CZ300598B6 - Farmaceutický prostredek s obsahem antioxidantu a použití antioxidantu ke stabilizaci tohoto prostredku - Google Patents
Farmaceutický prostredek s obsahem antioxidantu a použití antioxidantu ke stabilizaci tohoto prostredku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300598B6 CZ300598B6 CZ20002557A CZ20002557A CZ300598B6 CZ 300598 B6 CZ300598 B6 CZ 300598B6 CZ 20002557 A CZ20002557 A CZ 20002557A CZ 20002557 A CZ20002557 A CZ 20002557A CZ 300598 B6 CZ300598 B6 CZ 300598B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- antioxidant
- ethyl
- tocopherol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 16
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 42
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 38
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 24
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 24
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 20
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 9
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 9
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCCO.OCC(O)CO YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek, obsahující (S)-N-ethyl-3-[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methyl-fenyl-karbamát ve forme volné báze nebo adicní soli s kyselinou, a antioxidant. Farmaceutické prostredky podle vynálezu mohou být podávány pacientovi s použitím prípravku pro transdermální aplikaci.
Description
(57) Anotace:
Farmaceutický prostředek, obsahující (S)-N-ethyl-3-[( 1dimethylamino)ethyl]-N-methyl-fenyl-karbamát ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, a antioxidant. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány pacientovi s použitím přípravku pro transdermální aplikaci.
Farmaceutický prostředek s obsahem antioxidantu a použití antioxidantu ke stabilizaci tohoto prostředku
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro systém ické podávání fenylkarbamátu, například transdermálni aplikací. Zvláště se tento vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího fenylkarbamát - (S)-N-ethyl-3-[( 1 -dimethy lam ino)—ethyl ]-N-methyl-íényl-karbarnát (dále io nazývaný sloučenina A) - ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, jak je popsáno v U.K. patentové přihlášce GB 2 203 040, na kterou zde odkazujeme.
Dosavadní stav techniky 15
Sloučenina A je užitečná při inhibici acetylcholinesterázy v centrálním nervovém systému, například pro léčbu Alzheimerovy choroby.
Transdermálni prostředek ve formě náplasti je popsán v příkladu 2 spisu GB 2 203 040, podle 20 něhož se sloučenina A smíchá se dvěma polymery a změkčovadlem, čímž vznikne viskózní hmota. Tato hmota se nanese na fólii, která se nastřihá na náplastě.
Podrobné studie nyní ukázaly, že sloučenina A podléhá degradaci, zvláště v přítomnosti kyslíku. Bylo zjištěno, že transdermálni prostředek popisovaný ve spise GB 2 203 040, podléhá degradací, pravděpodobně oxidativní degradaci, i když je sloučenina A okludována v polymemí matrici a uchovává se ve vzduchotěsném balení.
Podstata vynálezu
Nalezli jsme nyní, zeje možno získat stabilní farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu A, které nevykazují významnou degradaci během dlouhé doby, například během dvou let, jak ukazují standardní testy, například stresové testy.
Jedna aplikace vynálezu se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu A ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, a antioxidant.
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu vykazují ve stresových testech stability snížené množství degradačních produktů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat velká množství sloučeniny A, například od 1 do 40 % hmotnostních, například 10 až 35 %, zvláště 20 až 35 %, například 30 %.
Sloučenina A může být okludována v kterémkoliv z velkého množství farmaceutických ředidel nebo nosičů, používaných v této oblasti. Toto ředidlo nebo nosič může obsahovat stopová množství volných radikálů, aniž by to ovlivňovalo stabilitu farmaceutického prostředku podle vynálezu.
Jako ředidlo nebo nosič se použije s výhodou jeden nebo více polymerů, nejlépe hydrofilní polymer nebo polymery. V preferované variantě vynálezu se jako ředidlo nebo nosič použije alespoň jeden polymer, zvolený z akiylátových polymerů a z polymethakrylátových polymerů. Průměrná molekulová hmotnost polymerů se s výhodou pohybuje od přibližně 50 000 do přibližně 300 000, například 100 000 až 200 000. Je výhodné, aby polymery tvořily film a byly tak kompatibilní s kůží.
- 1 CZ 300598 B6
Jako polymer je možno zmínit zvláště akrylátový kopolymer, například kopolymery butylakrylátu, ethy Ihexyl akrylátu a vinylacetátu. Výhodný je síťovaný polymer. Preferovaný akrylátový polymer je ze série Durotak od firmy National Starch and Chemical Company, Zutphen, Holandsko, například Durotak 87-2353 (v dalším označovaný jako polymer A), 387-2051 nebo 387—2052 (dále označovaný jako polymer D).
Ředidlo nebo nosič je s výhodou přítomno v množství až do 90 %, lépe 70 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Polymer, pokud je to hydrofilní polymer, může dobře přijímat vodu a je vůči ní permeabiiní (může například propouštět vlhkost z kůže), i když sám může být ve vodě nerozpustný. Polymer může bobtnat a může uvolňovat velké množství farmakologicky účinné látky, což vede k vysokému koncentračnímu gradientu farmako logicky účinné látky mezi povrchem kůže a stratům corneum při pH od 4 do 7, s výhodou při pH kůže, například okolo 5,5. Pokud je to žádoucí, mohou takové polymery být rozpustné v organických rozpouštědlech.
Příklady vhodných polymerů zahrnují polyakrylamid a jeho kopolymery, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetát/vinylalkoholové kopolymery, polyvinylalkohol (PVA) a deriváty, ethylcelulózu a jiné deriváty celulózy a škrobu.
Preferované polymery jsou hydrofilní polyakryláty. Polyakryláty mohou být substituované, například mathakryláty. Mohou to být komerčně dostupné akiylát/mathakrylátové kopolymery. Některé nebo všechny kyselinové skupiny mohou být esterifikované, například alkylovými skupinami o jednom až deseti atomech uhlíku, zvláště alkylovými skupinami obsahujícími jeden až čtyři atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina.
Mezi příklady komerčně dostupných polymerů tohoto typu patři následující:
1) Polymery methakrylátu, obsahující esterové skupiny s alkyly o jednom až čtyřech atomech uhlíku. Polymerní matrice je s výhodou směs akrylátového polymeru a mathakrylátového polymeru, například v hmotnostním poměru od 5:1 do 1:1, například 4:1 až 2:1, například 3:1, například butyl methy lakry lát a methylmethakrylát o molekulové hmotnosti 20 000, například Plastoid B od firmy Rohm, Darmstadt, Německo (v dalším polymer B).
2) Polymery akrylátových a methakrylátových esterů, obsahující neutrální methylesterové a ethylesterové skupiny a kationtové trimethy lam inoethy lesterové skupiny. Chloridové ionty mohou být přítomny. Průměrná molekulová hmotnost 150 000 Daltonů. Viskozita (20 °C) maximálně 15.10“3 Pa.s, index lomu 1,380 až 1385, hustota 0,815 až 0,835 g/cm3. Poměr kationtových esterových skupin k neutrálním alkylovým skupinám 1:20, číslo alkality 28,1 mg KOH na gram polymeru (Eudragit RL 100® od firmy Rohm), nebo 1:40, číslo alkality 15,2 mg KOH na gram polymeru (Eudragit RS 100®, rovněž od firmy Rohm).
3) Polymery methakrylátových esterů, obsahující trimethy lam inoethy lově kationtové esterové skupiny a jiné neutrální esterové skupiny, tvořené alkylovými skupinami o jednom až čtyřech atomech uhlíku. Chloridové ionty mohou být přítomny. Průměrná molekulová hmotnost 150 000 Daltonů. Viskozita (20 °C) 10.10 3 Pa.s, index lomu 1,38, hustota 0,815. Číslo alkality 180 mg KOH na gram polymeru (Eudragit E 100®, rovněž od firmy Rohm; v dalším polymer C).
Pokud je to žádoucí, farmaceutický prostředek může obsahovat další přísady, jako zvláčňovadla nebo změkčovadla, zvláště tenzidy, kompatibilní s kůži, například aby farmaceutický prostředek získal flexibilitu, anebo aby se sloučenina A Částečně nebo úplně rozpustila.
Mezi takové přísady patří například:
1) Ethery polyoxyethylenu s mastnými alkoholy. Takovými alkoholy mohou být například alkoholy, obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku. Hodnota HLB se může pohybovat například
-2CZ 300598 B6 od 10 do 18. Výhodný je například polyoxyethvlen { 10) oleyl ether. Vhodný ether může mít viskozitu přibližně 100.10“3 Pa.s (25 °C), teplotu tuhnutí přibližně 16 °C, hodnotu HLB 12,4 a číslo kyselosti maximálně 1,0 (Brij 97®, od firmy Atlas Chemie, Německo).
2) Estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin. Mastná kyselina může být například kyselina obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku. Hodnota HLB může být například od 10 do 18. Výhodný je například monooleát polyoxyethylen-(20)-sorbitanu, například Tween 80®, od firmy Atlas Chemie, Německo.
io 3) Estery po ly oxvethy len u-( 5-40) a kyseliny stearové, například Myrj® od firmy Atlas Chemie, Německo.
4) Ethery polyoxyethylenglykolu s mastnými alkoholy, například polyethv lengly kol-( 6—25) cetylether, glycerinpolyethylenricinoleát, glycerinpolyethy lengly kol stearát (typ Cremophor® od ís firmy BASF, Německo).
5) Polyoxyethylenglykoly o molekulové hmotnosti od 200 do 600 Daltonů, například 300 nebo 400 Daltonů.
6) Estery poly(2-7)ethylenglykolglycerol etheru, obsahující alespoň jednu hydroxylovou skupinu a alifatickou karboxylovou kyselinu o šesti až dvaceti dvou atomech uhlíku, například polyethylenglykol-(7)glycerylkokoát, například Cetiol HE® od firmy Henkel, Německo.
7) Nižší alkyl estery kyseliny adipové, například di-n-butyladipát a diisopropyladipát.
8) Glycerinpolyethylenglykolricinoleát, například produkt ze 35 molů ethylenoxidu a ricinového oleje, například typ Cremophor EL® od firmy BASF, Německo.
9) Triacetin-(1,2,3).
10) Mastná kyselina, například mastná kyselina obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku.
11) Mastný alkohol, například alkohol obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku.
Množství a typ požadované přísady může záviset na mnoha faktorech, například na hodnotě HLB tenzidu a na flexibilitě požadovaného farmaceutického přípravku. Množství přísady neovlivňuje významně schopnost polyakrylátu tvořit film. Obvyklý hmotnostní poměr tenzidu k polymeru se může pohybovat od přibližně 1:10 do 5:1, například 1:10 až 1:3.
Je vsak lepší, když není přítomna žádna přísada, neboje přítomna jen v mnoz.5tvi menším nez 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Farmaceutický prostředek může obsahovat promotory penetrace kůži, jako například 1—dodecylazacykloheptan-2-on (azon) a N,N-diethyl-m-toluamid (DEET).
Množství a typ promotoru penetrace anebo přítomných přísad může záviset na mnoha faktorech. Obvykle je hmotnostní poměr promotoru penetrace k hydrofilnímu polymeru přibližně od 1:1 do 1:10. Množství tenzidu anebo promotoru penetrace může být od přibližně 3 do přibližně 50 %, s výhodou 20 až 40 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.
Je však lepší, když není přítomna žádná přísada, nebo je přítomna jen v množství menším než 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Pokud je to žádoucí, farmaceutický prostředek může obsahovat hydrofobní elastomer, například 55 syntetickou pryskyřici. Takové pryskyřice jsou běžné při přípravě náplasti. Vhodné pryskyřice
-3 CZ 300598 B6 mohou být nebobtnající akrylátové pryskyřice. Je-li to žádoucí, tyto mohou tyto pryskyřice mít adhezivní vlastnosti. Hmotnostní poměr polymeru, například hydrofilního polymeru, k pryskyřici se může pohybovat například od 1:0,5 do 1:10. Pryskyřice může obsahovat modifíkátory, plnidla o teplotě měknutí například přibližně 50 až 100 °C. Taková plnidla mohou mít adhezivní nebo změkčovací vlastnosti. Příklady takových pln idei zahrnují pryskyřičné kyseliny a glycerylové nebo ftalátové estery pryskyřičných kyselin.
Preferovaný farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu obsahuje:
a) (S)-N-Ethyl-3-[( 1 —dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylkarbamát jako sloučeninu A ve formě volné báze v množství 20 až 40 % hmotnostních,
b) polymathakrylát v množství od 10 do 30 % hmotnostních,
c) akrylátový kopolymer v množství 40 až 60 % hmotnostních, a
d) α-tokoferol v množství mezi 0,05 a 0,3 % hmotnostními, přičemž celková hmotnost farmaceutického prostředkuje 100 %.
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu se ke stabilizaci farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu A, používá antioxidant.
Předtím, než předkladatel tohoto vynálezu nalezl, že v prostředcích podle vynálezu je nezbytná přítomnost antioxidantu, mělo se zato, že tato přítomnost není nutná.
Předkladatel nalezl, že účinného stabilizačního efektu se dosáhne, když se antioxidant zvolí ze skupiny látek, obsahující tokoferol nebo jeho estery jako například tokoferolacetát, askorbylpalmitát, kyselinu askorbovou, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanísol nebo propylgallát, s výhodou α-tokoferol nebo askorbyl palmitát. Antioxidant může být přítomen v množství od přibližně 0,01 do přibližně 0,5%, například 0,05 až 0,20, například 0,15%, obzvláště 0,1 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Tak například farmaceutické prostředky podle vynálezu, připravené analogicky jako je popsáno v příkladu 1 (viz dále) a obsahující 0,1 % tokoferolu, vykazují po dvou měsících při 60 °C ve stresovém testu pouze 1,3 % degradačních produktů oproti 4,46 % degradačních produktů ve stejném prostředku, který neobsahuje tokoferol. Farmaceutické prostředky podle vynálezu, připravené analogicky podle přikladu 1 (víz dále) a obsahující 0,15 % tokoferolu například vykazují v tříměsíčních stresových testech při 40 °C a 75% vlhkosti pouze 0,25 % degradačních produktů oproti 1,09 % degradačních produktů v prostředcích, neobsahujících tokoferol.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu se s výhodou používá pro transdermální aplikaci.
Jiný aspekt vynálezu se týká transdermálního přípravku pro aplikaci sloučeniny A, sestávajícího z farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu A, z podkladové vrstvy, sloužící jako podklad pro farmaceutický prostředek, z lepidla pro připevnění farmaceutického prostředku k podkladové vrstvě, a z odstranitelné ochranné vrstvy, která je přitisknuta k tomuto lepidlu.
Farmaceutický prostředek může být s výhodou obsažen v samostatné tenké vrstvě, jejíž horní a dolní povrch může být potažen vrstvou lepidla, přidržujícího vrstvu k podkladové vrstvě a k odstranitelné ochranné vrstvě.
Farmaceutický prostředek, obsažený v této samostatné vrstvě, může obsahovat sloučeninu A a jiné přísady v polymerní matrici, přičemž tato matrice může obsahovat zřeďovadlo nebo nosič, jak jsou uvedeny výše. Pokud je to žádoucí, sloučenina A se může dispergovat nebo rozpustit v této polymerní matrici.
Transdermální přípravek může mít též jednodušší konstrukci, a to tehdy, jestliže polymerní matrice s farmaceutickým prostředkem obsahuje ještě lepidlo. Protože v takovém případě je poly-4CZ 300598 B6 měrní matrice s látkou A sama o sobě lepivá, není již zapotřebí zmíněná vrstva lepidla, které by prostředek drželo na podkladové vrstvě na jedné straně a přidržovalo odstranitelnou ochrannou vrstvu na straně druhé.
Tloušťka vrstvy, obsahující farmaceutický prostředek, může v transdermálním přípravku být řádově od 20 do 100 pm, s výhodou 60 až 100 pm.
Podkladová vrstva se s výhodou připraví z poly(ethylentereftalátové) (PET) fólie. Musí být dostatečně tlustá, aby se nekrabatila při dlouhém skladování a při pohybech pacientovy kůže.
io Typická tloušťka podkladové vrstvy je například 10 až 15 pm.
V preferované variantě vynálezu tvoří podkladovou vrstvu dvojitá vrstva, složená z vrstvy výšezmíněného PET a z vrstvy EVA, například Scotch Pack 1012.
Odstranitelná ochranná vrstva je určena k jednorázovému použití a jejím účelem je chránit farmaceutický prostředek až do té doby, kdy je aplikován. Typická ochranná vrstva je vyrobena z materiálu, který není propustný pro sloučeninu A, a z lepidla. Tato vrstva se může snadno oddělit od lepidla. Výhodnou ochrannou vrstvou je fólie z poly(ethylentereftalátu) (PET). Farmaceutický prostředek se pokryje takovou PET fólii o tloušťce například přibližně 50 až
250 pm, například 100 pm.
Odstranitelná ochranná vrstva může být potažena silikonem. Takový potah je možno vytvořit z jakékoliv fluorsilikonové sloučeniny, která se běžně v oboru používá, jako je například polyfluoralkylsiloxan.
Zvláště výhodné je použít takový fluorsilikonový potah, když lepidlo, použité k připevnění farmaceutického prostředku k ochranné vrstvě, není silikonové lepidlo.
Použité lepidlo může být jakékoliv lepidlo, vhodné pro kontakt s kůži, s výhodou lepidlo, ve kterém se sloučenina A alespoň částečně rozpouští. Výhodné je kontaktní lepidlo, používané v samolepicích páskách. S výhodou se volí ze silikonových samolepicích lepidel stálých vůči aminům, které jsou v oboru používány, například lepidla BIO-PSA, vyráběná firmou Dow Corning Corporation, zvláště BIO-PSA Q7-4302.
Při velmi jednoduchém uspořádání transdermálního přípravku může jako lepidlo sloužit přímo polymer polymerní matrice.
Další varianta vynálezu se týká transdermálního přípravku, který se skládá z podkladové vrstvy, z vrstvy obsahující sloučeninu A v polymerní matrici, z odstranitelné ochranné vrstvy, a kteiý mezi vrstvou obsahující sloučeninu A v polymerní matricí a ochrannou vrstvou obsahuje samostatnou vrstvu adhezivního materiálu, pomocí které je možno dočasně přilepit řečený transdermální přípravek k pacientově kůži.
Adhezivní materiál je s výhodou silikonový adhezivní materiál, zvolený z výšeuvedených silikonových samolepicích materiálů, resistentních vůči aminům.
Typický transdermální přípravek podle této další varianty vynálezu obsahuje:
a) pólymathakrylátovou podkladovou vrstvu,
b) sloučeninu A ve formě volné báze v akrylátovém kopolymerů,
c) adhezivní vrstvu silikonu BIO-PSA Q7—4302
d) odstranitelnou ochrannou vrstvu.
-5 CZ 300598 B6
Výroba transdermálních přípravků podle vynálezu může být obecně jednoduchá. Pro uvedené přípravky je možno použít metodu odpařování rozpouštědla, to znamená, že se všechny složky farmaceutického prostředku smíchají v rozpouštědle, jako je například aceton, ethylacetát nebo hexan, a nanesou se na substrát, který může sloužit jako podkladová vrstva nebo jako odstrani5 telná ochranná vrstva.
Uvedený transdermální přípravek se může snadno připravovat kontinuálně v pásech, které se pak rozstříhají na náplasti žádané šířky a žádaného tvaru. V takto připravených proužcích náplasti je však laminátová vrstva, obsahující účinnou látku, vystavena na vnějších okrajích náplasti vlivu atmosféry.
V alternativní variantě vynálezu však v náplastech, připravených z transdermální ho prostředku, během skladování nebo aplikace k vystavení farmaceutického prostředku vlivu atmosféry nedochází. Takové náplasti dále snižují pravděpodobnost, že se sloučenina A vystaví oxidativním vlivům. Transdermální přípravek může například sestávat z kontinuální podkladové vrstvy a kontinuální odstranitelné ochranné vrstvy, přičemž mezi těmito dvěma vrstvami jsou v oddělených porcích umístěny dávky farmaceutického prostředku. Podkladová vrstva je přizpůsobena tak, aby mohla být odstranitelně spojena s ochrannou vrstvou a aby tak neprodyšně uzavřela tento farmaceutický prostředek v kapse, tvořené vnitřním povrchem podkladové vrstvy a vnitřním povrchem ochranné vrstvy. Tato varianta se může nazývat krycí náplast.
Zmíněná kapsa se s výhodou naplní lepidlem, aby se oddělená dávka farmaceutického prostředku zcela obalila. Preferovaným lepidlem je silikonové samolepicí lepidlo, jakje popsáno výše.
Všechny výšepopsané transdermální přípravky mohou popřípadě obsahovat vrstvu lepidla mezi farmaceutickým prostředkem a ochrannou vrstvou. Její primární funkci je přilepit ochrannou vrstvu ke zbytku soustavy, a tak chránit farmaceutický prostředek až do doby použití. Jestliže však toto lepidlo je silikonové lepidlo, pak může jeho vrstva navíc působit jako membrána, skrze kterou sloučenina A prochází řízenou rychlosti přes kůži do pacientova těla. Aniž bychom se chtěli uchylovat k nějaké určité teorii, zřejmě sloučenina A, dispergovaná v polymerní matrici, nemá velkou tendenci k migraci do silikonového lepidla během skladování. V silikonové vrstvě je tudíž relativně malá koncentrace sloučeniny A. Při použití však může pacientova kůže vykazovat mnohem větší afinitu ke sloučenině A než silikonová vrstva, a do pacientova těla přechází pouze počáteční nízká koncentrace sloučeniny A. Silikonová vrstva překvapivě zabraňuje tomu, aby při aplikaci pacient náhle dostal vysokou dávku sloučeniny A, a místo toho umožňuje postupný vzrůst její koncentrace v pacientově těle.
Transdermální přípravek ve formě krycí náplasti se může připravit jako kontinuální náplast nebo tkanina, která může být před použitím rozstříhána nebo roztržena podél zeslabených částí, oddělujících jednotlivé náplasti, í když tyto přípravky mohou existovat též ve formě samostatných náplastí.
Účinný povrch pro kontakt farmaceutického prostředku s kůží pacienta je u transdermálních přípravků podle vynálezu všeobecně například od přibližně 1 do 80 cm2, s výhodou přibližně
10 cm2, a měly by se aplikovat jednou denně po dobu 1 až 7 dnů, s výhodou 1 až 3 dny.
Sloučenina A je dobře tolerována v dávce 36 mg volné báze v až 80 cm2 náplastech podle vynálezu, obsahujících 36 mg sloučeniny A, ze kterých je absorbováno 12 mg. Sloučenina A se může aplikovat například v dávce 8 mg v náplasti o ploše přibližně 10 cm2 jednou denně. Náplast může být aplikována na břicho, na bok, za uchem, nebo na rameno či paži.
Farmaceutický prostředek, popřípadě ve formě transdermální ho přípravku, podle předloženého vynálezu je vhodný pro tytéž indikace jako známé prostředky, obsahující sloučeninu A. Přesná množství sloučeniny A, která se mají aplikovat, závisí na mnoha faktorech, například na charakteristice uvolňování léčiva z prostředku, na rychlosti penetrace léčiva, zjištěné v testech in vitro a in vivo, na požadované době působení, na formě sloučeniny A, a u transdermálních
-6CZ 300598 B6 přípravků také na velikosti kontaktní plochy a na částí těla, na které je náplast připevněna. Množství a například velikost kontaktní plochy prostředku, atd. je možno určit rutinními testy biologické dostupnosti, při kterých se hladiny účinné sloučeniny v krvi po aplikaci sloučeniny A v prostředku podle vynálezu na neporušenou kůži porovnávají s hladinami sloučeniny A, naleze5 nými po orálním podání terapeuticky účinné dávky této sloučeniny.
Při orálním podání je sloučenina A dobře tolerována v počáteční dávce 1,5 mg dvakrát denně a tato dávka může být v druhém týdnu zvýšena až na 3 mg dvakrát denně. Jsou možné i vyšší dávky, jako například 4,5 mg dvakrát denně a dokonce 6 mg dvakrát denně. Pro transdermální io přípravek se tolerance zdá být ještě lepší, při absorpci 24 mg během 24 hodin.
Vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředek se připraví z následujících složek (% hmotnostní)
| (I) | (II) | |
| Sloučenina A | 30% | 30% |
| Polymer | 20 % (A) | 20 % (D) |
| Methakrylát | 49,85 % (B) | 49,85 % (C) |
| a-Tokoferol | 0,15% | 0,15% |
Složky se přidají do ethylacetátu a smísí se za tvorby viskózní hmoty. Ta se nanese na 100 pm trasparentní PET fólii tak, aby vznikl film o tloušťce 60 pm. Na zaschlou hmotu se přitiskne PET ochranná fólie o tloušťce 15 pm. Pás se rozstřihá na náplasti o ploše 10, 20,30 nebo 40 cm2. Ochranná vrstva se před aplikací na kůži odstraní.
Prostředky a přípravky podle tohoto vynálezu poskytují systémy, které jsou stabilní při skladování. Při skladování až 6 měsíců při teplotě místnosti byla pozorována jen nepatrná degradace.
Příklad 2
Přípravek se připraví jak je uvedeno v příkladu!, ale místo α-tokoferolu se použije askorbylpalmitát. Při skladování po dobu přinejmenším 4 měsíce při teplotě místnosti bylo zjištěno jen nepatrné množství degradačních produktů.
Příklad 3
Přípravek se připraví jak je uvedeno v příkladu 1, ale místo samotného α-tokoferolu se použije směs askorbylpalmitátu a α-tokoferolu. Při skladování po dobu přinejmenším 4 měsíce při teplotě místnosti bylo zjištěno jen nepatrné množství degradačních produktů.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYI. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu A, kterou je (S)-N-ethyt-3-[(l-dimethy lamino )ethyl]-N-methyIfenyIkarbamát ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, a antioxidant.io
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje 1 až 40 % hmotnosti sloučeniny A, kterou je (S)-N-ethy 1—3—[(1 -dimethylamino)ethyl]-N-methyIfeny 1karbamát ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako antioxi15 dant obsahuje tokoferol, estery tokoferolu, kyselinu askorbovou, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo propylgallát, výhodně a -tokoferol nebo askorbylpalmitát.
- 4. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že obsahuje antioxidant v množství 0,01 až 0,5 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost farma20 ceutického prostředku.5. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že jako antioxidant obsahuje tokoferol v množství 0,1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje (a) sloučeninu A, kterou je (S )-N-ethy l-3-[( 1 —d imethy lam i no)ethyl]-N-methy Ifeny Ikarbamát ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou v množství 20 až 40 % hmotnosti, (b) polymethakrylát v množství 10 až 30 % hmotnosti, (c) akrylátový kopolymer v množství 40 až 60 % hmotnosti a30 (d) α-tokoferol v množství 0,05 až 0,3 % hmotnosti, přičemž celková hmotnost farmaceutického prostředkuje rovna 100 % hmotnosti.7. Použití antioxidantu pro stabilizaci farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu A, kterou je (S)-N-ethyl-3-[( 1 -dimethy lam i no)ethyl]-N-methy Ifeny Ikarbamát ve formě volné35 báze nebo adiční soli s kyselinou.8. Použití podle nároku 7, při kterém je antioxidantem tokoferol, estery tokoferolu, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo propylgallát, výhodně a-tokoferol nebo askorbylpalmitát.9. Použití podle nároku 7, při kterém je antioxidant přítomen v množství 0,01 až 0,5 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.10. Použití podle některého z nároků 7 až 9, při kterém je antioxidantem tokoferol obsažený45 v množství 0,1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.II. Transdermální přípravek pro aplikaci farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 6.50 12. Transdermální přípravek, vyznačený tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 1, podkladovou vrstvu sloužící jako podklad pro farmaceutický prostředek, lepidlo pro kontakt a upevnění farmaceutického prostředku k podkladové vrstvě a odstranitelnou ochrannou vrstvu přitisknutou k uvedenému lepidlu.-8CZ 300598 B613. Transdermálni přípravek, vyznačený tím, že obsahuje podkladovou vrstvu, vrstvu obsahující (S)-N-ethyl-3-[( 1 -dimethy lamino)ethyl]-N-methylfenylkarbamát a antioxidant v polymemí matrici a odstranitelnou ochrannou vrstvu, přičemž mezi vrstvou obsahující (S)-Nethyl—3—[(1 —dimethylamino)ethyl]-N~methylfenylkarbamát a antioxidant v polymemí matrici a
- 5 ochrannou vrstvou je umístěna samostatná vrstva adhezivního materiálu umožňující dočasně připevnit transdermálni přípravek k pokožce pacienta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800526.7A GB9800526D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002557A3 CZ20002557A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ300598B6 true CZ300598B6 (cs) | 2009-06-24 |
Family
ID=10825116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002557A CZ300598B6 (cs) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Farmaceutický prostredek s obsahem antioxidantu a použití antioxidantu ke stabilizaci tohoto prostredku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335031B1 (cs) |
| EP (1) | EP1047409B1 (cs) |
| KR (1) | KR100569051B1 (cs) |
| CN (1) | CN1129427C (cs) |
| AT (1) | ATE223711T1 (cs) |
| AU (1) | AU745661B2 (cs) |
| BR (1) | BR9906920A (cs) |
| CA (1) | CA2315784C (cs) |
| CZ (1) | CZ300598B6 (cs) |
| DE (1) | DE69902875T2 (cs) |
| DK (1) | DK1047409T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184408T3 (cs) |
| GB (1) | GB9800526D0 (cs) |
| HK (1) | HK1034036A1 (cs) |
| HU (1) | HU227159B1 (cs) |
| ID (1) | ID27503A (cs) |
| IL (1) | IL137100A (cs) |
| MX (1) | MXPA00006438A (cs) |
| NO (1) | NO328390B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505650A (cs) |
| PL (1) | PL201328B1 (cs) |
| PT (1) | PT1047409E (cs) |
| RU (1) | RU2219926C2 (cs) |
| SK (1) | SK284622B6 (cs) |
| TR (2) | TR200001688T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999034782A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69923200T2 (de) * | 1998-10-01 | 2005-12-22 | Novartis Ag | Neue oral anzuwendende arzneizubereitungen für rivastigmine mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
| FR2793689B1 (fr) * | 1999-05-19 | 2001-08-24 | Pf Medicament | Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives |
| RU2266735C2 (ru) * | 1999-11-29 | 2005-12-27 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Трансдермальные терапевтические системы с повышенной стабильностью и способ их получения |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
| FR2881653A1 (fr) * | 2005-02-04 | 2006-08-11 | Frederic Khodja | Dispositif permettant l'administration en continu d'une dose physiologique controlee d'au moins un mineral ou une vitamine |
| TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| WO2009022345A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
| PE20110591A1 (es) | 2008-07-28 | 2011-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica estabilizada a base de un compuesto no peptidico |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| JP6083734B2 (ja) | 2009-12-22 | 2017-02-22 | リュイェ ファーマ アーゲーＬｕｙｅ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ | リバスチグミンまたはその誘導体を投与するための経皮治療システム |
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| SG10201505658RA (en) | 2010-07-21 | 2015-09-29 | 3M Innovative Properties Co | Transdermal adhesive compositions, devices, and methods |
| ES2545094T3 (es) * | 2010-12-14 | 2015-09-08 | Acino Ag | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo |
| KR101788802B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2017-10-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
| KR20120126898A (ko) * | 2011-05-13 | 2012-11-21 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물 |
| KR20120130073A (ko) * | 2011-05-20 | 2012-11-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| WO2012161489A2 (ko) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| JP6153135B2 (ja) | 2012-06-12 | 2017-06-28 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
| EP2893927A4 (en) * | 2012-09-03 | 2016-03-09 | Nipro Patch Co Ltd | SKIN PATCH |
| KR20140038237A (ko) | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| WO2014051128A1 (ja) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| CN106413695B (zh) * | 2014-04-08 | 2019-12-10 | 帝国制药美国公司 | 利伐斯的明透皮组合物及其使用方法 |
| JPWO2015174502A1 (ja) | 2014-05-15 | 2017-05-25 | ニチバン株式会社 | リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体 |
| KR20200025883A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
| KR20200025888A (ko) | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611707A1 (fr) * | 1987-03-04 | 1988-09-09 | Sandoz Sa | Nouveau carbamate de phenyle, sa preparation et son utilisation comme medicament |
| WO1998030243A1 (en) * | 1997-01-08 | 1998-07-16 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| WO1998031356A1 (en) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease |
-
1998
- 1998-01-12 GB GBGB9800526.7A patent/GB9800526D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-08 ES ES99902525T patent/ES2184408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 TR TR2000/01688T patent/TR200001688T2/xx unknown
- 1999-01-08 PT PT99902525T patent/PT1047409E/pt unknown
- 1999-01-08 MX MXPA00006438A patent/MXPA00006438A/es active IP Right Grant
- 1999-01-08 RU RU2000120951/15A patent/RU2219926C2/ru active
- 1999-01-08 DK DK99902525T patent/DK1047409T3/da active
- 1999-01-08 NZ NZ505650A patent/NZ505650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 PL PL341347A patent/PL201328B1/pl unknown
- 1999-01-08 ID IDW20001301A patent/ID27503A/id unknown
- 1999-01-08 EP EP99902525A patent/EP1047409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 WO PCT/EP1999/000078 patent/WO1999034782A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-08 TR TR2001/01021T patent/TR200101021T2/xx unknown
- 1999-01-08 CN CN99802092A patent/CN1129427C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 BR BR9906920-2A patent/BR9906920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 KR KR1020007006433A patent/KR100569051B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-01-08 SK SK1053-2000A patent/SK284622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 IL IL13710099A patent/IL137100A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 CA CA002315784A patent/CA2315784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 DE DE69902875T patent/DE69902875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 AU AU22785/99A patent/AU745661B2/en not_active Expired
- 1999-01-08 CZ CZ20002557A patent/CZ300598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 HU HU0004300A patent/HU227159B1/hu unknown
- 1999-01-08 AT AT99902525T patent/ATE223711T1/de active
- 1999-04-14 US US09/291,498 patent/US6335031B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 NO NO20003472A patent/NO328390B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-20 HK HK01102834A patent/HK1034036A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611707A1 (fr) * | 1987-03-04 | 1988-09-09 | Sandoz Sa | Nouveau carbamate de phenyle, sa preparation et son utilisation comme medicament |
| WO1998030243A1 (en) * | 1997-01-08 | 1998-07-16 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| WO1998031356A1 (en) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300598B6 (cs) | Farmaceutický prostredek s obsahem antioxidantu a použití antioxidantu ke stabilizaci tohoto prostredku | |
| FI114782B (fi) | Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi | |
| ES2670227T3 (es) | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina o sus derivados | |
| KR101842309B1 (ko) | 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템 | |
| US5364628A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| PL175083B1 (pl) | Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę | |
| EP0155229B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0138551A2 (en) | A system for the transdermal delivery of nitroglycerin | |
| US6316023B1 (en) | TTS containing an antioxidant | |
| KR20220128273A (ko) | 로티고틴 함유 경피 흡수 제제 | |
| ES2897449T3 (es) | Sistema terapéutico transdérmico transparente que contiene nicotina | |
| CN111372575B (zh) | 基于粘合性增塑剂聚合物基质的tts | |
| JP3820103B6 (ja) | 抗酸化剤含有ｔｔｓ | |
| JP2002500178A5 (cs) | ||
| DK175236B1 (da) | Farmaceutisk præparat | |
| EP0315217A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190108 |