CZ300238B6 - Tableta obsahující nízkou dávku úcinné látky, tabletovací predsmes a zpusob prípravy tablety - Google Patents

Abstract

Tableta obsahující nízkou dávku úcinné látky tvorená z mikrogranulí obsahujících prímo stlacitelné rozpouštedlo se vyznacuje tím, že prímo stlacitelné rozpouštedlo je složeno pouze z neutrálních mikrogranulí a úcinná látka tvorí obal neutrálních mikrogranulí a není obalena cinidlem ovlivnujícím její uvolnování nebo maskující její chut. Tabletovací predsmes urcená pro prímé stlacování obsahuje 99 až 100 % hmotn. neutrálních mikrogranulí a 0 až 1 % hmotn. lubrikantu. Zpusob prípravy tablety spocívá v tom, že se získá tableta prímým tabletováním tabletovací predsmesi za použití stlacovací síly mezi 5 a 50 kN, s výhodou mezi 10 a 30 kN.

Description

Tableta obsahující nízkou dávku účinné látky, tabletovací předsměs a způsob přípravy tablety

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické tablety obsahující nízké dávky účinné látky, tabletovací předsměsi a způsobu přípravy tablety.

Dosavadní stav techniky

Dávkovači nehomogenita v tabletách je jedním z hlavních problémů, s nimiž je možné se setkat u přípravků obsahujících nízkou dávku účinné látky. U látek s nízkým terapeutickým prahem vede aplikace nízkých dávek k terapeutické neúčinnosti a aplikace vysokých dávek může zase skončit vedlejšími toxickými účinky.

Tablety jsou složeny z jedné či více účinných látek, zexcipientů, mezi něž patří rozpouštědla, pojidla, lubrikanty a činidla působící rozpad tablety. Účinná látka a excipienty jsou většinou pos20 kytovány ve formě prášků, které jsou podrobeny tabletování, a to bud’ s, nebo bez předchozí Úpravy.

Různé procesy pro výrobu tablet, jmenovitě granulace za sucha, přímé tabletování a granulace za vlhka jsou uvedeny v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 16^th Ed., 1980, Mack Publ. Co. of

Easton, PA, USA, pp. 1553-1576“.

Granulace za sucha je určena pro specifické typy výroby, mezi něž patří výroba tablet obsahujících účinné látky, jež jsou rozpustné ve vodě nebojsou citlivé na teplo či vlhkost. Tato technika je v případě nízkých dávek účinné látky nevhodná, a to díky obtížnosti získat homogenní směsi suchých prášků.

Přímé tabletování nezahrnuje fázi granulace, čímž umožňuje významnou úsporu času. Jelikož většina účinných látek je špatně stlačitelná neboje dávce obsažena v malém množství (nebo obojí zároveň), je pro podrobení přímému tabletování nutno tyto látky nejprve smísit s excipienty, jež jsou přímo stlačitelné ajsou slučitelné s účinnou látkou.

Přímé tabletování je uskutečňováno pomocí vysokoiychlostních rotačních strojů. Přívodní zařízení, které je obecně poháněno gravitací, je velmi citlivé na aglomeraci prášků nebo na jejich tvrdnutí. Rheologie směsi prášků určených k tabletování je proto určujícím faktorem při zajištění jednotné hmotnosti tablet a vyrovnanosti jejich obsahů.

Další velkou nevýhodou přímého tabletování je riziko separace prášků nebo jejich „demixování“. „Demixování“ vede ke vzniku tablet s nehomogenním složením.

Použití techniky přímého tabletování vede tedy ke špatné distribuci účinné látky v excipientech a k separaci účinné látky a excipientů při procesu míšení, ale hlavně během všech procesů přenášení, což vede k odchylkám ve váze tablet a obsahu účinné látky. Spatná tekutost práškové směsi je dalším přitěžujícím faktorem. Separace účinné látky a excipientů v práškové směsi před tabletováním je sledována zejména v případě velkého rozdílu velikosti částic účinné látky a excipientů.

Přímé tabletování je tedy stejně jako granulace za sucha nevhodné pro tablety obsahující nízké dávky účinné látky.

-1 CZ 300238 B6

Přímé tabletování není také vždycky žádoucí, a to zejména v případě toxicity účinné látky. Za takovéto situace je žádoucí snížit tvorbu prachu, což lze uskutečnit aglomerací jednotlivých složek granulací za vlhka..

Granulace za vlhka zahrnuje rozprášení roztoku obsahujícího pojidlo na práškovou na směs účinné látky (nebo účinných látek) a excipientu (nebo excipientů) a následnou granulaci vlhké směsi. Granulace za vlhka má mnoho výhod.

Tvorba jader omezuje riziko segregace prášků složených z částic různých velikostí a tvarů a je tedy více pravděpodobné, že výsledná tableta bude v celém svém objemu homogenní. Dále, přeměna prášku v zrna snižuje pravděpodobnost tvorby prachu. Posílen je průtok směsi komůrkou, ve které dochází ke tvorbě tablet, což zajišťuje že hmotnost tablet bude shodná. A konečně, zvýšení hustoty prášku zjednodušuje následné tabletování.

Je však také pravdou, že přesun účinné látky do granulí může probíhat i při fázi vysoušení. Tento jev je ještě posílen v případě když je účinná látka rozpustná v granulaěním excipientu. Další problém se vyskytuje v případě krystalických účinných látek, které vykazují určitý stupeň polymorfizmu. Celkové nebo částečné rozpuštění účinné látky během granulace následované srážením během sušení mění rozměry částic účinné látky a případně i jejích krystalografický stav. Tako20 véto modifikace mají přímý vliv na rozpouštění a biologickou dostupnost účinné látky.

V předchozím době bylo popisováno mnoho postupů, které řešily problém nehomogenity tablet obsahujících nízké množství účinné látky. Mezi takovéto postupy patří třeba smísení účinné látky se specifickou směsí excipientů, která zabraňovala demixování, a která umožňovala mikronizaci, či atomizaci účinné látky nebo její aglomeraci s přímo stlačitelným excipientem.

US 3 568 828 popisuje rozpuštění směsi estrogenu a progesteronu v chloroformu použitím granulace za vlhka. Postup zahrnuje i následné nastříkání roztoku na mikrokrystalickou celulózu, sušení směsi, přidání laktózy a lubrikantu ke směsi a tabletování konečné směsi. Použití těkavých rozpouštědel představuje hlavní nevýhodu, a to jak z hlediska bezpečnosti výroby, tak i z důvodu obsahu zbytkových množství v tabletách,

US 4 4S9 026 popisuje tablety obsahující méně než 10 pg účinné látky na tabletu. Tyto tablety jsou získávány pomocí velmi pomalého nastříkávání účinné látky rozpuštěné v těkavém roz35 pouštědle na velmi jemně rozdělený prášek vysoce absorbujícího excipientu, který je rozpouštědle nerozpustný. Excipient je buď laktóza, škrob, uhličitan vápenatý, TiO₂, nebo mikrokrystalická celulóza. Proces popsaný v tomto dokumentu je pomalý a zahrnuje použití těkavých rozpouštědel.

Thiel et al. (J. Pharm. Pharmacol, 1986, 38, 335-343) popisuje techniku granulace za použití fluidního vzduchového lože. Účinná látka je mikronizována a smíšena s práškovými excipienty. Směs je v zařízení s fluidním vzduchovým ložem nastříkána na roztok pojidla.

Michael et al. (Pharmaceutical Technology, June 1988, pp. 68-84) popisuje postup sestávající z nastříkání vodného roztoku PVP na excipient složený z částic o relativně velkém rozměru (např. laktóza). Účinná látka, která je složena z částic o malém rozměru, je následně nastříkána na povrch zvlhčených částic excipientu, na kterém účinná látka ulpívá. Problémy související se sušením a s nízkou tekutostí účinné látky však zůstávají.

WO 97/04 750 popisuje postup zahrnující přidání (v granulátoru) 1% vodného roztoku účinné látky k přímo stlačitelnému excipientu, jenž je přítomen nejlépe ve formě roztoku. Voda se bez zahřívání vypařuje působením proudu vzduchu. Granule jsou následně tabletovány. Tento proces je použitelný pouze pro účinné látky rozpustné ve vodě.

-2CZ 300238 B6

Několik dříve publikovaných dokumentů popisuje přípravu tablet s nízkou dávkou účinné látky metodou přímého tabletování.

EP 503 521 popisuje smíšení velmi jemných částic účinné látky s malým množstvím excipientů s následným přidáním zbytku excipientů. Tato metoda je založena na elektrostatické adhezi jemných částic účinné látky k větším částicím excipientů. Tato velmi zdlouhavá metoda je použitelná pouze pro určité účinné látky a je vysoce závislá na povrchovém stavu částic účinné látky a excipientů.

io Tablety popisované v EP 503 521 obsahují mikronizovaný steroid a atomizovaný polyol, jako třeba laktózu, mannitol, sorbitol, celulózu, xylitol, dextrózu, fruktózu nebo sacharózu, nejlépe však laktózu. Každá 60 mg tableta obsahuje 180 pg účinné látky. Odchylka v obsahu účinné látky je menší než 0,5 %.

Greaves F. C. et al. (Pharmaceutical Technology, January 1995, pp. 60-63) a WO 95/17 169 popisují tablety získané přímým tabletováním, které obsahují méně než 10 mg mikronizovaného estradiolu. Estradiol je smíšen s aglomerovaným (a neatomizovaným) mannitolem, s mikrokrystalickou celulózou a se sodnou karamelózou.

S předkládaným vynálezem souvisí fakt, že přihlašovatel uspěl při vývoji tablet získaných přímých tabletováním neutrálních mikrogranulí.

Důvodem je to, že přihlašovatel objevil, že neutrální mikrogranule jsou přímo stlačitelné.

Aby excipient mohl být použit pro přímé tabletování musí být dostatečně tekutý, nesmí samovolně aglomerovat, musí při působení vhodné stlačovací síly tvořit tabletu s dobrou mechanickou nebo kohezní silou a musí být schopna se rozpadnout v přiměřeném čase. Bylo vyvinuto množství přímo stlačitelných rozpouštědel a pojidel. Excipíenty pro přímé tabletování zůstávají drahé, protože vyžadují pracné přípravné procesy nebo přidávání četných přísad.

Cukry a uhlohydráty pro svou příjemnou chuť při přípravě tablet používány jako pojidla a činidla působící rozpad tablety. Nicméně jsou v krystalické formě a ne vždy vykazují dobré vlastnosti pro přímé tabletování a takto vznikající prášky nejsou také moc tekuté, z čehož plyne, že proto, aby byly přímo stlačitelné je nutná úprava jejich povrchu nebo použití v kombinaci se specific35 kým i přísadami.

Ačkoli není s některými účinnými látkami slučitelná, je přímo stlačitelná laktóza je jedním ž nejvíce používaných excipientů při přímém tabletování.

Přímo stlačitelný škrob (nebo preželatinovaný škrob) je za účelem předejití agregace škrobových zrn vystaven.chemické nebo mechanické úpravě. Takový škrob tvoří z 5 % amylóza, z 15 % amylopektin a z 80 % nemodifikovaný škrob a je používán jako pojidlo (ve formě roztoku), jako rozpouštědlo nebo jako činidlo působící rozpad tablety.

Přímo stlačitelná sacharóza obsahuje něco mezi 95 a 98 % sacharózy a přídavné látky jako třeba škrob, maltodextrin, invertovaný cukr nebo lubrikant. Tato sacharóza je používána jako pojidlo, ale hlavně jako rozpouštědlo.

Jiné excipíenty přímého tabletování zahrnují mannitol, mikrokrystal ickou celulózu a dikalcium50 fosfát. Pro přímé tabletování vyvinuty také granule, které vykazují dobrou tekutost, a které jsou vytvořeny na bázi fruktózy, laktitolu nebo xylitolu; příprava těchto granulí probíhá atomizací nebo aglomerací.

-3CZ 300238 B6

V předchozích pracích jsou neutrální mikrogranule používány pro přichycení povlaku účinné látky a jsou většinou obaleny polymerickým filmem, čímž se modifikuje uvolňování účinné látky.

Lékopis Spojených států (United States Pharmacopoeia, USP XVII, 1990) popisuje neutrální mikrogranule jako v podstatě kulovité granule obsahující 62,5 až 91,5% sacharózy, přičemž zbytek tvoří hlavně škrob. Lékopis Spojených států požaduje také nízké rozdíly ve velikosti částic s ohledem na uvedené rozmezí (například 425 až 500, 500 až 600, 710 až 850 nebo 1000 až 1400 mikrometrů), což znamená, že průměr neutrálních mikrogranulí je tak rovnoměrný. Rozio pustnost neutrálních mikrogranulí se liší podle obsahu sacharózy. Neutrální mikrogranule jsou připravovány obalením krystalické sacharózy suspenzí škrobu v cukrovém sirupu. Obecně platí, že čím je větší průměr neutrálních mikrogranulí, tím je větší množství škrobu. Neutrální mikrogranule o velikosti mezi 200 a 2000 μηι mohou být získány komerčně.

V předchozích pracích bylo vykonáno mnoho tabletovacích studií pojednávajících o neobalených inertních granulích, ale nebyla vykonána žádná studie pojednávající o neutrálních mikrogranulích.

Studie, pojednávající o tabletování jader připravených technologiemi extruze -sferonizace začí20 nající od mikrokrystalické celulózy, laktózy nebo dikalciumfosfátu odhalila, že mikrokrystalická celulóza je plastický, materiál, že laktóza se spojuje dohromady fragmentací a pak plastickou deformací, a že dikalciumfosfát se spojuje dohromady zásadně fragmentací. U prášku mikrokrystalické celulózy je známo, zeje vysoce stlačitelný, avšak tato studie ukazuje, že zrna mikrokrystalické celulózy získaná technologiemi extruze-sferonizace stlačitelná nejsou a dávají vznik25 nout měkkým tabletám. Zrna tvořená směsí mikrokrystalické celulózy a laktózy jsou více stlačitelná a více křehká než zrna samotné mikrokrystalické celulózy. A konečně, zrna tvořená směsí d i hydrátu dikalciumfosfátu a mikrokrystalické celulózy jsou snadněji přístupná plastickým deformacím než oba předchozí typy jader a mají vyšší stupeň koheze a jsou více stlačitelná (Schwartz J. B., Nguyen N. H. and Schnaare R. L., Compaction Studies on Beads; Compression and Consolidation Parameters, Drug Dev. Ind. Pharm., 1994, 20 (20), 3105-3129).

Obdobných výsledků bylo dosaženo se zrny laktózy a mikrokrystalické celulózy (Wang C. et al., Drug Dev. Pharm., 1995, 21 (7), 753-779). Toto je způsobeno tím, že tato zrna mají odlišné stlačovací a konsolidační vlastnosti než prášky stejného složení. Nízká stlačítelnost jader bohatých na mikrokrystalickou celulózu je přisuzována ztrátě plasticity celulózy během procesu granulace.

Vlastnosti granulí složených ze směsi dikalciumfosfátu a mikrokrystalické celulózy (80/20) byly studovány také (Johannson B., Nicklasson F. and Alderborn G., Tabletting properties of pellets of varying porosity consisting of dicalcium phosphate and microcrystalline cellulose, Pharm. Res.,

1995, 12(9),8-164).

Mechanismus stlačení jader složených z mikrokrystalické celulózy samotné nebo jako směsi s

10% laktózou, s propanololem nebo s dikalciumfosfátem byl porovnáván s mechanismem stlačování prášků stejného složení. Stlačítelnost mikrokrystalické celulózy po přidání laktózy, di45 kalciumfosfátu nebo propanololu klesla (Maganti L. and Celík M., Compaction studies on pellets,

I. Uncoated pellets, Int. J. Pharm., 1993, 95, 29-42; Celik M., Compaction of multiparticulate oral dosage forms, in Multiparticulate Oral Drug Delivery, New York, Marcel Dekker, 1994, 181-215).

Zrna mikrokrystalické celulózy obsahující teofylin jsou připravena technologiemi extruze-sferonizace za použití směsi vody a ethanolu o různých poměrech. Voda způsobuje vznik tvrdších a méně porézních jader, která jsou proto méně stlačitelná. Zrna připravená s ethanolem jsou více křehká, během tabletování se lámou a vytvářejí nové povrchy pro spojování (Mdlili G. P. and Schwartz J. B., The strenght of microcrystalline cellulose pellets, The effects of granulating with water ethanol mixtures, Drug Dev. Ind. Pharm., 1990, 16(8), 1411-1426).

-4CZ 300238 B6

Ze studií prováděných na granulích vytvořených z inertních excipientů plyne, že tabletovací ' vlastnosti jader jsou velmi odlišné od vlastností pozorovaných u prášků, a že je proto nemožné předpovědět chování jader při tabletování z mechanických vlastností prášků použitých pro jejích přípravu.

V souvislosti s předkládaným vynálezem přihlašovatel vyvinul farmaceutickou tabletu obsahující nízké množství účinné látky.

Dokumenty WO 97/25 028, US 4 684 516, EP 361 874 a WO 98/10 762 popisují tablety obsahující nízká množství účinné látky, a ve kterých je účinná látka obsažena v granulích s modifikovaným uvolňováním. Tyto granule jsou složeny z neutrálních jader obalených vrstvou obsahující účinnou látku a polymerovou vrstvou, která má zpomalovat uvolňování účinné látky. Tato polymerová vrstva propůjčuje granulím stlačitelnost a tabletovací chování, jenž se naprosto liší od těch, které mají neutrální granule obalené pouze vrstvou účinné látky.

Poznatky z těchto dokumentů proto nemohou být aplikovány pro tablety obsahující nízká množství účinné látky, u kterých je účinná látka neobalena,

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tableta obsahující nízké množství účinné látky tvořená z mikrogranulí obsahujících přímo stlačitelné rozpouštědlo, která se vyznačuje tím, že přímo stlačitelné roz25 pouštědlo je složeno pouze z neutrálních mikrogranulí, které jsou obaleny vrstvou účinné látky, přičemž žádná další vrstva modifikující uvolňování účinné látky nebo maskující chuť není přítomna.

V souvislosti s předkládaným vynálezem jsou termínem „neutrální mikrogranule“ míněny zásad30 ně kulovité granule složené ze sacharózy a škrobu. V souvislostí s tímto vynálezem jsou zvláště ceněné neutrální mikrogranule složené z méně než 91,5% sacharózy.

Mikrogranule přítomné v tabletách tohoto vynálezu jsou složeny z neutrálních mikrogranulí, které jsou obaleny účinnou látkou. Jelikož tablety obsahují nízké množství účinné látky, není nutné během obalování neutrálních mikrogranulí účinnou látkou přidávat excipienty. Mikrogranule jsou složeny nejlépe z neutrálních mikrogranulí, na jejichž povrch je adsorbována účinná látka.

I když se prokáže, že excipienty jsou při připojování obalu účinné látky výhodnější, volba jejich složení a jejich podíl bude zvolen tak, aby nijak zásadně nepozměnil tabletovací vlastnosti neutrálních mikrogranulí.

Předkládaný vynález výhodně využívá sférické částice, čímž zaručuje dobrou tekutost a dobrou homogenitu směsi určené k tabletování.

Vynikající Theologické vlastnosti neutrálních mikrogranulí je dělají dobrými kandidáty na excipienty pro přímé tabletování. Průtok neutrálních mikrogranulí za testovacích podmínek popsaných v Lékopisu je mnohem kratší než 10 sekund. Tato vlastnost umožňuje velmi účinné napájení tabletovacího lisu. Neutrální mikrogranule mají také velmi malý objem stlačení.

Neutrální mikrogranule také výhodně tvoří přímo stlačitelný excipient, který netvoří prach. A konečně, čas rozpadu neutrálních mikrogranulí je mnohem kratší než 15 min.

Předkládaný vynález se také umožňuje vyvarovat problémům demixování, které jsou obecně pozorovány při přímé tabletování všech částic, jenž mají stejnou velikost.

-5CZ 300238 B6

Objem či hmotnost tablet může být pro nízké dávky libovolně přizpůsobena, jelikož problémy demixování (které jsou při běžných procesech limitujícím faktorem) jsou eliminovány. Při použití tohoto postupu jsou zachovány také tvar, možnost popisu a rytí tablet.

A konečně, tableta může být podle tohoto vynálezu použita výhodně i jako placebo tableta, a to zvláště při technických zkouškách, mezi něž patří třeba provozní kvalifikace tabletovacích zařízení, kvalifikace výkonu, zkoušky přístroje po změně formátu a ověření nastavení přístroje.

io Neutrální mikrogranule mají rozměry mezi 200 a 2000 pm, nejlépe však mezi 200 a 600 pm nebo mezi 200 a 400 pm.

Jednotlivé tablety předkládaného vynálezu vykazují odchylky v hmotnosti mnohem menší než 5 %, přičemž u tablet s hmotnostmi mezi 300 a 500 mg jsou tyto odchylky 1 %. Tablety dále vykazují oděr menší než 1 %, čas rozpadu menší než 15 minut a tvrdost řádově od 0 do 200 N. Tyto charakteristiky mohou být upraveny ovlivněním parametrů tabletování.

Tableta je složena nejlépe z účinné látky přichycené jako obal k neutrálním mikrogranulím a z tabletovacích excipientů v množství menším než 1 % hmotnosti celé tablety.

Tableta může dodatečně obsahovat lubrikant, a to v množství menším než je 1 % celkové hmotnosti, lépe však mezi 0,125 a 0,75 % celkové hmotnosti tablety, ale nejlépe mezi 0,25 a 0,5 % celkové hmotnosti tablety.

Lubrikant umožňuje snížit tření mezi částicemi a mezi částicemi a formou lisu. Lubrikant také umožňuje snížit adhezi jader k raznicím a dosažení lesku. Lubrikantem může být například stearan horečnatý, stearan zinečnatý, stearan vápenatý, křemičitan horečnatý, Aerosil®, kyselina stearová a PEGs (polyethylenglykoly).

Účinná látka může být steroid, neuroleptikum nebo jiná účinná látka, která působí v centrálním nervovém systému, činidlo pro ochranu kardiovaskulárního systému, hormon nebo homeopatická účinná látka.

Množství účinné látky je nejlépe menší než 40 mg/g a ještě lépe menší než 10 mg/g celkového materiálu určeného k tabletování a je upravováno podle typu účinné látky, metody připojení obalu a jeho účinků na mechanické vlastnosti celkového materiálu určeného k tabletování.

Připojení obalu účinné látky na něutřální mikrogranule je prováděno'podle běžných metod, mezi něž patří třeba připojení obalu vycházeje z roztoků nebo suspenzí, a to v misce nebo ve íluidním vzduchovém loži, přičemž případně mohou být ve stříkacím rozpouštědle přítomny i pojící činidla. Množství pojidel je upraveno podle povahy a množství účinné látky, která má být připojena jako obal.

Rozpouštědlo používané pro připojení obalu je nej častěji voda nebo jakékoli jiné rozpouštědlo schválené pro příslušný vysoušeči krok.

Podle předkládaného vynálezu mohou být tablety obaleny filmem, a to jak pro vylepšení jejich vzhledu nebo pro zamaskování jejich barvy nebo pro ochranu účinné látky před světlem, vlhkostí nebo kyslíkem ze vzduchu.

Podle předkládaného vynálezu mohou být tablety obaleny také gastroresistentním filmem nebo filmem, který modifikuje uvolňování účinné látky.

-6CZ 300238 B6

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je tabletovací předsměs, který obsahuje 99 až 100 % hmotn. neutrálních mikrogranulí obalenými účinnou látkou a 0 až 1 % hmotn. rubrikantu, přičemž tabletovací předsměs je určena pro přímé tabletování.

Účinná látka představuje pokud možno méně než 4 % hmotn. neutrálních mikrogranulí.

A konečně, předkládaný vynález popisuje postupy pro přípravu tablet tohoto vynálezu. Podle tohoto postupuje síla stlačení nejlépe mezi 5 a 50 kN, přičemž stlačovací plocha je 1 cm² (tj. 50 až 500 MPa), ještě lépe však 10 až 30 kN.

io

Předkládaný vynález je vysvětlen v následujících příkladech, což ale neznamená, že je jimi omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tabletovací vlastnosti neutrálních mikrogranulí bez připojeného obalu na alternujícím lisu Neutrální mikrogranule byly získány od NP-Pharm.

Vlastnosti byly studovány na třech šaržích: A (500 až 600 gm), B (200 až 250 gm) a C (250 až

300 gm). Šarže A byla studována při dvou hladinách lubrikace: 0,25 % (Al) a 0,5 % (A2) stearanu hořečnatého. Šarže B a C byly studovány pří hladině lubrikace 0,25 %. 100 g neutrálních mikrogranulí z každé šarže bylo naváženo, přičemž podle hladiny lubrikace bylo následně přidáno 0,25 nebo 0,5 g lubrikantu. Míchání bylo prováděno po jednu minutu na přístroji Turbula (48 rpm).

Každá šarže byla na alternujícím lisu (Frogerais OA; raznice 1 cm²; výška formy standardizována na 1 cm, tj. pracovní objem byl 1 cm³) testována při 3 různých úrovních stlačovací síly (10, 15 a 20 kN).

Tyto různé soustavy byly testovány na alternujícím tabletovacím lisu vybaveném senzory měřícími sílu (tenzometry) a senzory měřícími posun horních a dolních raznic. U získaných tablet byla diametrickým stlačením s maximální silou 200 N (Schleunigerův typ) testována tvrdost.

Během tabletování byly síly měřeny ve dvou raznicích. Sila horní raznice (UPF) byla zahrnutím povrchu raznice přepočítána na tlak (MPa). Z poměru sil dolní a horní raznice bylo získáno procento přenosu síly.

Během dekompresní fáze se je výtlaěek vystaven náhlé expanzi, která souvisí s obnovou jeho elasticity, následované pravděpodobně viskoelastickým chováním během vypuzování. Tato fáze může být studována na základě dvou parametrů: residuální síly a ejekční síly. Monitorování této fáze také umožňuje popsat problémy přilnavosti k mechanickým součástkám.

Residuální síla byla v dolní raznic i měřena v okamžiku, když síla vyvinutá horní raznicí přestala působit, a když ještě nezačalo vypuzování. Optimální podmínky byly pro tabletování neutrálních mikrogranulí získány při hodnotě menší než 250 N.

Ejekční síla odpovídá síle dolní raznice, nezbytné pro vypuzení tablety z formy. Z důvodu vyvarování se problémů během tabletování je obecně přijímáno, že tato síla musí být menší nebo odpovídající 500 N.

-7CZ 300238 B6

Index koheze byl spočítán podle následujícího vzorce:

t = Tvrdost (N) x 10⁵

Síla stlačení (N)

Hmotnost a tloušťka tablety byly měřeny také. Získané výsledky jsou popsány v tabulce 1.

Tabulka 1

Q

	OJ Λ	00. o			o	s	θ'	o
8	O- OJ	tn a	o Tf m	o· tn	00 PM	tn	Oj 00 «-Η	m 00
m	00 00 <n	IO . 0\	o yj pl	Os Tf	θ' Ol f 4	00 o- • *» *n	8 00	1
o 1—4	os. oo ,—,	yj yj ď os	3 Ol	OS 00	O; θ' O-	y> o. . o yj.	OJ m 00	OJ tn yj
8	00 i-H r—4l CN	θ'. c> tn Ch	o ?	Tf O-	O o SJ	tn yj Λ. tn	1—* rs Ol r—1 00	O o o
					Ογ
	*n	OJ o-		tn so		Tf oo.	rn	tn o·
tn r“l	OO m i—1	3	o m rn	00 Ol	• o tn	1-^ 00	00
							i—1
O		m yj VY	Os	o	o	tn o,	o 00	SĎ O: OO
		Os	Tf OJ		os	SO	K0
	Tf n	o o				Λ0	OO	ry
O	o·	Tf	O	m		OO	00	Tf
Ol		Gh	m	o	r>	tn	Tf
	CN oo	00 rn	O:	t>	OJ	o T”*	yj OJ 00	SO O- m
tn	m	rn	OO.	Ό	rn
		Os	OJ	SD		OJ n θ'. Ol 00
o lH	O\ »“Ή	o- Tf rn OS	O O)	OO Tf	O OJ	Ol m so	m so Ol
	co	00					rn
o	3	00, rn	00 yj	t—t	OJ	OJ b-	oo i—l	i—H tn m
Ol	oj .	os	Tf	(—t	θ'		00
		Ol OO	m SO m		o.	o	tn
«η	oo so t—t	rn Os	Tf 00	$	so	3 op	m tn m
	Os	00				Os	*+*
o	8	os, oí	1 1 1 <	V) V)	<n o-	Γ1 O	rn	Jň 00
		Os	OJ	Ol		00	Ol

w

O c

I lx

Om cn

G.

2Ž o

ur '33' tu tí i

t— s

S

W) §

G á

g

TJ.

a vypočítáno na základě tvrdosti o hodnotě 200 N.

Předchozí výsledky umožnily studovat vlastnosti neutrálních mikrogranulí bez připojeného obalu jako funkci jejich velikosti a stupně lubrikace.

-8CZ 300238 B6

- Porovnání 500 až 600 gm neutrálních mikrogranulí (šarže A) lubrikovaných 0,5 % (šarže A2) a 0,25 % (šarže Al) stearanem hořečnatým.

Hladina stearanu hořečnatého je důležitým faktorem, jelikož může ovlivnit rozpouštění a uvolňo5 vání účinné látky (hydrofobní charakteristiky lubrikantu).

Rozdíly v tvrdosti tablet jsou u 500 až 600 gm neutrálních mikrogranulí v případě použití 0,25 % nebo 0,5 % stearanu hořečnatého velmi malé.

Procento přenosu síly, známé také jako „lubrikační index“ zůstává v obou případech velmi vysoké (okolo 93 %).

Poměr síly horní raznice (UPF) a ejekční síly se mění lineárně s korelačním koeficientem o hodnotě 0,99 a umožňuje tak odhad (extrapolací) hranic vhodné ejekční síly, která má pro šarže Al a

A2 velikost mezi 230 a 260 MPa.

Na základě těchto výsledků se zdá, že 0,25 % množství stearanu hořečnatého je dostatečné.

- Porovnání neutrálních mikrogranulí o různých rozměrech (šarže Al, B a C) lubrikovaných

0,25 % stearanu hořečnatého.

S rostoucí velikostí mikrogranulí velmi významně klesá tvrdost tablet. Při shodných hladinách vzrůstající síly roste tvrdost rychleji u menších částic.

Ejekční sílaje nej nižší u šarže C. Šarže Al a B jsou v podstatě shodné, přičemž jejich ejekční síla 25 je mírně vyšší. Ejekční síla dosáhne přijatelné hranice 50 daN vyvinutím tlaku okolo 250 MPa (Al a Β). V případě šarže C se jedná o tlak přesahující 300 MPa (zjištěno extrapolací),

Jasně viditelné je, že index koheze klesá s rostoucím rozměrem mikrogranulí. Optimální index koheze excipientu pro přímé tabletování se pohybuje okolo 1000; tato hodnota je dosažena nebo skoro dosažena u malých neutrálních mikrogranulí (šarže B).

Závěr

V případě neutrálních mikrogranulí o rozměrech 500 až 600 gm se zdá, že 0,25% lubrikace je pro 35 vznik dostatečné schopnosti tabletování a uspokojivého rozsahu tvrdostí dostatečná. Hranice možnosti tabletování související s ejekční silou by bylo dosaženo při tlaku okolo 230 až

260 MPa. Poměr přenosu sil, který je vždy větší než 90 %, je dosažen ve všech těchto případech.

Stlačitelnost vzrůstá s klesajícím rozměrem mikrogranulí. Index koheze o přibližné hodnotě 1000 40 (což je považování za vynikající hodnotu) je fakticky dosahován u mikrogranulí o přibližné velikosti 200 až 300 gm. Kohezní vlastnosti soustav s malými až středně velkými mikrogranulemi jsou nehledě na nepřítomnost obalu velmi dobré.

Příklad 2

Tabletovací vlastnosti neutrálních mikrogranulí s připojeným obalem z molsídominu na přístrojově řízeném alternujícím tabletovém lisu

Za použití neutrálních mikrogranulí o rozměrech mezi 200 a 300 gm byly připraveny následující šarže neutrálních mikrogranulí s připojeným obalem. Stupeň lubrikace byl nastaven na 0,25 %.

Účinnou látkou, která byla připojena jako obal k neutrálním mikrogranulím byl molsidomin, přičemž výchozím materiálem byl jeho vodný roztok, případně roztok pojidla (Pharmacoat 603).

Kvantitativní poměry jsou uvedeny v následující tabulce:

-9CZ 300238 B6

Šarže	Stupeň přichycení obalu	% pojidla
Ma	6,3 mg/g
Mb	11,4 mg/g	-
Mc	5,9 mg/g	0,14%
Md	ll,2mg/g	0,27%

Postup je prováděn stejně jako v příkladu 1 a šarže jsou vystaveny působení tří úrovní stlačovací 5 síly mezi 7,5 a 26 kN (tj. mezi 75 a 260 MPa, vyjádřeno jako tlak).

U tablet je stejně jako v příkladu 1 testována tvrdost; měřena je i jejich hmotnost. Výsledky jsou popsány v tabulce 2.

-10CZ 300238 B6

Tabulka 2

os

tJ-

Tf

1-^

r-

<0 CŠ S?

o

o

tn

r-

o*

v

rti

m

CS

m

t—»

«—1

cs m *-<

cs

m

CS

f—<

ČS

T—4

N V

B

B

Ή

B

B

B

B B' B

B

B

B

B

B

B

’ΰ

KO

oo

O

*n

cS.

oo O tn

KO

tn

Γ-

m

cs

M“

3

»G

Γ-

00

r-

CS

o

oo OS

00

tn

tn

σκ

O

r-

os

ok '

m

4 M- M-

tn

>n

’Φ

tn

<n

o £

β £

a

W) £

Ή

OK

CS

rH

tn.

tn

M·

η—C

r-*+

tn

KO-

CS

CS

m

CS

B

B

++

B

B

B

B

B'

B

-H

-H

+1

B

B

CS

O

m

tn

TČ

KO<

m

σκ

<n

tn

Ch

ko

OS

00

Tt

KŤ

00

ťh

O-

O

„**4

1—4

>n

ko

tn

tn

KO

r-

00

oo.

rs

Γ-

00

00

00-

00

r*

r·

r*

r-

r-

va O' -β			rň	Γ	Či
	^r	B	B
H	€	B '00· tn	o i—4	m Γ- t—I	B KO

<n

B

Tt

B os

P'

ó		KO B		00	00			tn
	B	tn	B	B	CS	Μ-	+1
+1	O	o-	B	O	CS	Ή	Η	O
o	O.:	m	r-·	CS	Μ-	o	O	tn
r>	r-t	i—‘	<n		♦—d	tn	Os

*

<1

> 2 ns

o

»n

00

Ό O

Ό

O t—<

O f-l

O

o

o

co

oó

« Ž?

»n

O

vo

B

B

·<

B'

B

CS

+1

Ή

tn

o

Ή

£ τ'

+1

+1

B

+1

ko

O

B:

O

0

B

o

O

B

B

c-

ΓΠ

O

s5

CS

1

tn,

O

CS

κο

o

CS

<O

o

o

N β

m

00

00

00

i-í

1—í

O\

^-ř

cs

í

00

tň *««

C δ* ř

ca

G

O o	o CS	.©' .O' o
es tn	r-
+1 +1	+1	+1 +1'	B	Ψ) -H
o o	o	o o	O:	O o
Γ M-	CS	»n σκ	m	O, Tt
CS	m	n- »n	r-	tfr tn

o	o	O	o	co	o	O
.tn	tn	m	CS	00	CS
+f	+f	+1	+1	-H	-H	+1
o	o	o	o	r-	o	o-
^4	CS	r<	o.	KO	f6	oo
	m	'Ť	to	CS	rl-	tn

O W

r-t ·—*

CS

ΓΊ ,-t

CS.

°1;

CS

CS

CS,

CS

^4,

CS

' 3. V)

o

θ', θ'

θ'

ο a

θ'

θ'

cT

o

θ'

o

o

o

o

s

-H

-Η -H

-H

Ή -H

-H

+1

-H

-H

-H

+1

Ti

-H

Ή

<υ ς>

O fl

tn oo n r>

cn

Ok to

es;

rn

csm

tn

M;

00

om

o

u

rn

R- rř

TT tF

Tt

'tř

tn

vT

Tf

tn

u.

<?K

O\ OK

o\

σ\ σκ

OK

QK

OK

OS

OK

Os

OS

Os

fa

fa.

rt fa ε

*8 fa fa ř=>

CS

B tn r-

CS

m

Γ-

CS o

m

00 —'

^4

00

00

KO

CS

tn

KO

-H

-H

+1

+t.

-H

Ή

H

+f

-H

+1

-B

+i

+1

-H

o

«n

m

o

CS

CS

tn

CS

00.

tn

tn

r-H

tn

cS

CS

r-

C-'

tT.

f-~

tn

o

Ό

tn

o

tn

1—4

tn

i—1

^4

i·

CS

CS

r-1

CS

CS

r—t

CS

CS

—·

CS

ě* μ» (ň s

ČS 00 r- —· oo tn oo - N d •η o ‘Ό Tf O tn —< CS CS —¹ cs cs r- tn — <S

3·

Q· fa ‘£

« >N'	•s	§s
>Oí	1	rS O CS Λ s-'

1' £

Tablety získané z neutrálních mikrogranulí, které jsou obaleny účinnou látkou byly porovnávány s tabletami, jež byly získány ze stejných neutrálních mikrogranulí (stejný rozměr), ale neměly obal z účinné látky. Tyto testy umožnily studovat vliv obalení neutrálních mikrogranulí molsido5 minem na jejich tabletovací vlastnosti.

Neutrální mikrogranule bez připojeného obalu poskytovaly při podobné velikosti použitých částic stejné výsledky jako v příkladu 1.

io Získané tvrdosti byly i při použití relativně slabé stlačovací síly (75 MPa) dostačující a rapidně se spolu se.vzrůstající stlačovací silou zvyšovaly. Vysoké tvrdosti (okolo 170 N) byly získány při stále relativně slabých stlaěovacích silách (18 kN, tj. 180 MPa). Kohezní indexy dosahovaly vynikajících hodnot o velikosti 900.

U soustav s připojeným obalem byly při použití shodných stlaěovacích sil úrovně tvrdosti nižší. Tyto úrovně tvrdosti jsou však pro stlačovací síly o velikostech mezi 15 a 25 kN bohatě dostačující. Kohezní indexy byly nižší než u neutrálních mikrogranulí bez obalu, ale stále dosahovaly vysoce uspokojivých hodnot pohybujících se od 400 do 500. Vliv množství připojené účinné látky nebyl u těchto soustav nijak patrný. Na druhou stranu bylo však možné vidět vliv postupu připojení obalu účinné látky, protože soustavy, u ve kterých byl obal účinné látky připojen za účasti pojidla se ukázaly být více kohezní než soustavy vycházející z roztoků bez pojidla.

Ve všech případech byly res i duál ní síly po stlačení velmi slabé a pro testované stlačovací síly byly vždy menší než 150 N.

Ejekční síly byly celkově přijatelné, ale při zvýšení stlaěovacích sil na 25 kN tíhly k mezním hodnotám od 500 a 600 N.

U připravovaných tablet nebylo pozorováno žádné slepování, uváznutí nebo uzavírání. Mírně větší úroveň lubrikace umožňovala snížit ejekční síly u nejvyšších tlaků. Tyto procesy vykazovaly velmi možnost rozsáhlého ovlivňování mezi přípravkem a jeho výrobou (dvojice produkt/tlak)

Poměry přenosu sil byly ve všech případech vynikající (93 až 95 %).

Hmotnost tablety byla velmi stabilní, s náhodnými odchylkami od průměrné hmotnosti tablety, které dosahovaly v nejhorších případech hodnot menších než 1,5 %.

Závěr

Soustavy neutrálních mikrogranulí s připojeným obalem z účinné látky vykazovaly vysoce výhodné stlačovací vlastnosti. Koheze těchto soustav byla velmi dobrá, a to dokonce i v případech, kdy byl k povrchu neutrálních mikrogranulí připojen obal s účinnou látkou, Přenos síly a rovnoměrnost hmotností jsou dvě hlavní výhody těchto systémů.

Příklad 3

Vlastnosti neutrálních mikrogranulí bez připojené obalu na rotačním lisu v závislosti na úrovni lubrikace

Tento test se skládal z tabletování neutrálních mikrogranulí bez připojeného obalu a při různých množstvích stearanu hořeěnatého na rotačním lisu, a to za účelem zjištění minimální úrovně lubrikace nutné pro získání tablet s dostačujícími vlastnostmi.

- 12CZ 300238 B6

Množství studovaného stearanu horečnatého byla 0,125, 0,25 a 0,75 %.

Velikost neutrálních mikrogranulí se pohybovala mezi 315 a 400 μιη.

Pro předběžné smísení bylo použito poloviční množství mikrogranulí a poloviční množství stearanu hořečnatého, a to za použití míchacího přístroje Turbula (1 min).

Takto získaná směs byla spolu se zbývajícím množstvím mikrogranulí a stearanu hořečnatého promíchána na míchacím přístroji Erweka po 5 min.

¹⁰

Objem tabletovací formy byl přizpůsoben za účelem získání tablet o hmotnosti 350 mg. Úroveň stlačení byla přizpůsobena za účelem získání výlisků s tvrdostí dostačující každé úrovni lubrikace. Přizpůsobení předběžného stlačení bylo nastaveno na 4 a nebylo měněno.

Po optimalizaci přizpůsobení hmotnosti a tvrdosti, a po 30 až 60 sekundách provozu bylo každých 30 sekund po 5 minut odebíráno 20 tablet.

Následně byly měřeny jejich čtyři charakteristiky: tvrdost, hmotnost, oděr, a.čas rozpadu.

- Tvrdost: účelem tohoto testu bylo za definovaných podmínek u tablet určit odolnost vůči zlo20 mění, měřenou jako sílu nutnou vyvinout pro jejich zlomení diametrickým stlačením. Toto bylo u tablet měřeno za použití přístroje Erweka.

- Hmotnost: hmotnost byla měřena u 10 tablet za použití vah Sartorius.

Oděr: účelem tohoto testu bylo za definovaných podmínek určit u neobalených tablet oděr, což je jev, při kterém byl povrch tablet po mechanickém působení či opotřebení poškozen nebo vykazo25 val znaky odření nebo zlomení. Toto bylo u 10 tablet měřeno za použití přístroje Erweka.

- Čas rozpadu: účelem tohoto testu bylo určit schopnost tablet rozpustit se časem v kapalném médiu. Toto bylo u 6 tablet měřeno ve vodě při 37 °C za použití přístroje Erweka.

Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.

-13CZ 3UU238 B6

Tabulka 3 os.

sn ©

o σι σι <n στ m o 00' oo

S0 2

3^r'° στ ^<*2 S - °

Os

UT l/T

VT

o o cS	00· l/T στ	oo r-	©	--.στ XT. so .oo; o σι	OS· v/T . l/T O στ
	Tf	t““*.	<n	°\.oo. στ
O X ťS	sď l/T στ	VT op	©'	cs Lí-i £oo,o	© os. — STi SO στ P
	00	CO	©	στ 00 ©	nso 2
o CS	Tr VT στ	στ' os.	©	£ 00 °n £ ©

ov.

00; X o

sn so στ

©.

©' sb

X so θ **^· °° o' izs ° στ o

oo

O

VT

CS 2

R S o στ os 2 sn _ r Φ & © στ ^w

OS in.

:στ O\ * iq <zv O0- O erý 't, —

X’A VT' sn στ so' όt>· oo

M oo; .^

O.

CS •n ln —< στ oo o· cb, i/Y ° §g T στ. ⁰⁰ O .o ._, VT (-T.cn •«t.2-g§

VT r-n O °

X„ Os- Ov ťS vn -O

SQ in o o

OS x 'Λ 3 VT m « στ oo ©

I>

<n .£ Ι/Ϊ ΓΊ „ στ. oo ό o

so w

d >o

®._Λ 00 oo ‘Λ os 00' o· στ so- x

Ov OS ©* £ 2 σι o . so so στ l/T x o

στ

				vr . VT
r< στ χ	sb	στ So ©“2	Ί/Γ?.CS
sn oo —-	ví	Tt VT1
σν ' o-	σι	r- ©	στ
			στ oo ©2 ©	στ
VT Λ OS oo £ čf © £ OO	Sb c? m	Cl σί rrS	Os’OS' x in στ

O íli

XEAO

		m	VŤ
P cd		CS
2 3	c-t-V s?		CS^
tL> <U b ’S-<	©	©*'
co- o

in ©

vr

ΓČI £

H >s

3' c

¹ s

£·

Ό cjCL

N·

O

X.

to .d ’Q o

-Qí >o o

4b cl ,.ο. to - = oS

00'. VT oo QS

CN CS .

sn rs	m	O	in
!—|	CS	sn	r-·
O	θ'	o	ό

- 14CZ 300238 B6

Závěr

- Hmotnost: Francouzský Lékopis doporučuje mezní odchylku od průměrné hmotnosti tablety o velikosti 5 %. Při různých hladinách stearanu horečnatého kolísaly hodnoty na obě strany od průměru a jejich rozdělení bylo tedy náhodné. Odchylky u všech šarží byly mnohem menší než jsou hranice stanovené u Lékopisu.

- Oděr: podle Francouzského Lékopisu považováno za maximální přijatelnou ztrátu 1 % hmotio nosti testovaných tablet. Při různých hladinách stearanu horečnatého byly odchylky u všech šarží byly mnohem menší než jsou hranice stanovené v Lékopisu a různé šarže tak byly odpovídající.

- Tvrdost: Francouzský Lékopis nevymezuje žádné hranice tvrdosti. Při všech hladinách stearanu horečnatého bylo dosaženo výsledků v rámci vymezených hodnot a různé šarže tak byly odpovídající.

- Čas rozpadu: Francouzský Lékopis stanovuje podmínky rozpadu podle typu tablet. Pro holé nebo neobalené tablety musí být tento čas menší než 15 minut. Dosažené výsledky byly takto ve shodě se standardy v Lékopisu. Výjimkou byla pouze šarže s 0,75 % stearanu hořeČnatého, kde při použité síle stlačení byl čas rozpadu 22 minut,

Tabletovací charakteristika neutrálních mikrogranulí na rotačním lisu dosahovala vynikajících parametrů. Za zmínku stojí i to, že vynikající byly i výtěžky: násypka se bez jakékoli vnější pomoci vyprazdňovala do posledního zrna. Pozoruhodná je i absence tvorby prachu v lisu a během celého procesu,

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tableta obsahující nízkou dávku účinné látky tvořená z mikrogranulí obsahujících přímo stlačitelné rozpouštědlo, vyznačující se tím, že přímo stlačitelné rozpouštědlo je složeno pouze z neutrálních mikrogranulí a účinná látka tvoří obal neutrálních mikrogranulí a není obalena činidlem ovlivňujícím její uvolňování nebo maskující její chuť.
2. 2. Tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že velikost neutrálních mikrogranulí je mezi 100 a 2000 pm, výhodně mezi 200 a 600 pm.
3. 3. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že velikost neutrálních mikrogranulí

   40 je mezi 200 a 400 pm.
4. 4. Tableta podle kteréhokoliv z předchozích nároků laž 3, vyznačující se t í m , že její tvrdost je mezi 0 a 200 N.

   45 5. Tableta podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že její oděr je mezi 0 a 1 %.

   6. Tableta podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že čas jejího rozpaduje menší než 15 minut.

   7. Tableta podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, vy značu j íc í se tí m , že účinná látka tvoří obal neutrálních mikrogranulí a stlačovací excipienty jsou přítomny v množství menším než 1 % hmotn. vzhledem k hmotnosti tablety.

   -15CZ 300238 B6

   8. Tableta podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že dále obsahuje lubrikant v množství menším než 1 % hmotnosti tablety.

   9. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsah lubrikantu je mezi 0,125 a
5. 5 0,75 % hmotn., výhodně 0,25 % hmotn.
6. 10. Tableta podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že množství účinné látky je menší než 40 mg/g systému určeného pro tabletování, s výhodou menší než 10 mg/g.

   io
7. 11. Tabletovací předsměs pro přípravu tablety podle nároků 1 až 10, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje 99 až 100 % hmotn. neutrálních mikrogranulí obalených účinnou látkou a 0 až

   I % hmotn. lubrikantu, přičemž tabletovací předsměs je určena pro přímé stlačování.

   15
8. 12. Tabletovací předsměs podle nároku ll,vyznačující se tím, že obal neutrálních mikrogranulí tvořený účinnou látkou představuje méně než 4 % hmotnosti neutrálních mikrogranulí.
9. 13. Způsob přípravy tablety podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se

   20 t í m , že se tableta získá přímým tabletováním tabletovací předsměsi podle kteréhokoliv z nároků

   II a 12 za použití stlačovací síly mezi 5 a 50 kN, s výhodou mezi 10 a 30 kN.