CZ299387B6 - Antivirové slouceniny - Google Patents

Antivirové slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ299387B6
CZ299387B6 CZ20002604A CZ20002604A CZ299387B6 CZ 299387 B6 CZ299387 B6 CZ 299387B6 CZ 20002604 A CZ20002604 A CZ 20002604A CZ 20002604 A CZ20002604 A CZ 20002604A CZ 299387 B6 CZ299387 B6 CZ 299387B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopropylphenyl
pyrid
urea
fluoro
derivative according
Prior art date
Application number
CZ20002604A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002604A3 (en
Inventor
Sahlberg@Christer
Noréen@Rolf
Högberg@Marita
Engelhardt@Per
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9800113A external-priority patent/SE9800113D0/xx
Priority claimed from SE9800116A external-priority patent/SE9800116D0/xx
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of CZ20002604A3 publication Critical patent/CZ20002604A3/cs
Publication of CZ299387B6 publication Critical patent/CZ299387B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Jsou popsány N-cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmocovinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sup.X.n. je kyanoskupina nebo brom; R.sup.1.n. je halogen; R.sup.2.n. je alkyl s 1 až 3 atomy uhllíku; a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Jsou také popsány farmaceutické prostredky obsahující HIV protivirový prostredek a farmaceuticky prijatelný nosic nebo redidlo, které jako HIV protivirový prostredek obsahují uvedený derivát a poprípade obsahují dále jednu až tri další antiretrovirove úcinné látky. Mocovinový derivát je urcen pro lécení resp.pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení nebo prevenci HIV.

Description

Antivirové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká antivirových sloučenin a zvláště inhibitorů HIV reverzní transkriptázy. Vynález popisuje nové sloučeniny, farmaceutické kompozice zahrnující tyto sloučeniny a způsoby, jakým jsou využívány pro inhibici HIV.
Dosavadní stav techniky
Léčiva, která vykazují klinickou aktivitu při inhibici HIV reverzní transkriptázy při léčení HIV, jsou většinou analogy nukleosidů, jako je AZT, ddl, ddC a D4T. Tyto analogy nukleosidů nejsou tak specifické, jak by bylo potřeba, a proto je nutné je dávkovat v relativně vysokých dávkách. Při těchto dávkách mohou být analogy nukleosidů poměrně toxické, což omezuje jejich dlouhodobé použití.
Pro překonání problémů se specifitou a toxicitou bylo připraveno množství nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy. Například TIBO, reverzní transkriptáza od Janssena inhibuje HIV v nanomolámích koncentracích a nevykazuje žádnou významnou klinickou toxicitu. Látka TIBO a nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy nevirapin rychle postupovaly k fázi II klinických testů na pacientech. Brzy však bylo zřejmé, že tyto nenukleosidové inhibitory rychle vytvářejí in vivo HIV mutanty, kteří jsou rezistentní vůči běžným dávkám příslušných inhibitorů. V případě nevirapinu byl po čtyřtýdenní terapii izolován z pacientova séra virus 100 krát méně citlivý k léčivu ve srovnání s virem izolovaným z neléčeného pacienta (Drug Design & Discovery 1992 8 str. 255-263). Stejné chování bylo zaznamenáno u ostatních nenukleosidových RT inhibitorů, u nichž začaly klinické zkoušky, u léčiva L-697661 firmy Merck a delavirdin firmy Upjohn (U-87201), a zvláště u léčiv, které in vitro slibovaly značnou aktivitu, se při jejich podávání pacientů projevil rychlý vznik mutantů rezistentních vůči HIV. Nehledě na tato negativa byly nevirapin a delavirdin nedávno registrovány pro klinické použití, jsou však limitovány pro speciální režimy ve snaze zabránit rozvoji rezistence.
Mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 95/06 034 popisuje sérii nových derivátů močoviny, které prokazují dobrou aktivitu in vitro vůči HIV reverzní transkriptáze a dobrou inhibici replikace HIV v buněčné kultuře. Praktická příprava sloučenin podle vynálezu WO 95/06 034 je ztěžována jejich nedostatečným farmakokinetickým účinkem. Navíc, stejně jako u mnoha nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, jsou sloučeniny uvedené v přihlášce vynálezu WO 95/06 034 překonávány jinými antivirovými programy v klíčových bodech, kterými jsou pomalý vznik rezistence a výhodný typ aktivity vůči HIV mutantům.
Poster Oberga et at na CAR v Santa Fe v roce 1995 popisoval kromě jiného racemickou sloučeninu v rozsahu výše zmíněné přihlášky vynálezu WO 95/06 034, která měla vzorec:
-1 CZ 299387 B6
V současnosti je výše uvedená sloučenina méně zajímavá, než její varianty s thiomočovinou, které mají methoxy/acetyl nesoucí fenolový kruh. Autoři vynálezu však zjistili, že jinak substituované typy projevují zvýšenou rezistenci ve srovnání se sloučeninami uvedenými v dosavadním stavu techniky, navíc mají dobré farmakokinetické účinky a prodloužený čas do vzniku rezistence virů. Vynález tedy popisuje inhibitory, které kombinují výtečnou specificitu nenukleosidových inhibitorů spolu s praktickým použití v klinické praxi, které neprojevují žádné dosud používané inhibitory.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu jsou vyráběny sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 je halogen;
R2 je C,-C3 alkyl;
Rx je kyanoskupina nebo brom;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli a prodrogy.
Vynález dále popisuje farmaceutické kompozice zahrnující sloučeniny obecného vzorce I ajejich 25 farmaceuticky přijatelné nosiče nebo rozpouštědla. Jako další popisuje vynález způsoby pro inhibici HIV, zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce I subjektům, nakaženým HIV.
Vynález rovněž zasahuje do použití sloučenin obecného vzorce I v terapii, jako je příprava léčiv pro léčení HIV infekcí.
Při léčení potíží způsobených HIV, jsou sloučeniny obecného vzorce I výhodně podávány v takovém množství, aby bylo dosaženo v plazmě úrovně od 10 do 1000 nM a výhodněji 100 až 500 nM. Tomu odpovídá množství, v jakém je podávána, což se odvozuje od biologické dostupnosti kompozice, která je 0,01 až 10 mg/kg/den, výhodněji 0,1 až 2 mg/kg/den. Obvykle se podává běžnému dospělému kolem 0,05 až 5 g za den, výhodně 0,1 až 2 g, což je 500 až 750 mg, v jedné až čtyřech dávkách za den.
Výhodný soubor sloučenin v rozsahu nároku 1, zvláště s přihlédnutím k jejich farmakokinetické účinnosti, má strukturu IA:
-2CZ 299387 B6 kde R1 a R2 byly definovány dříve, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a prodrog.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce, zvláště s ohledem na snadnost vytváření prodrog, zahrnuje sloučeniny, kde Rx je brom.
Výhodně je R1 chlor a ještě výhodněji fluor. Mezi vhodné R2 skupiny patří methyl, isopropyl, n-propyl a výhodně ethyl.
Jak je ukázáno výše, cyklopropylový kruh je v cis konfiguraci, což umožňuje dva enantiomery, 10 1S, 2S a IR, 2R (ve vynálezu SE 980016-7 a SE 9800113-4 jsou netradičně popisovány jako
2R,lSa2S,lR):
Každý z těchto enantiomerů má schopnost působit proti retrovirům, ačkoliv různé enantiomery vykazují jemné rozdíly ve fyziologických vlastnostech. Například enantiomery 1 S,2S a 1R.2R mají různý typ metabolismu v P450. Enantiomer 1 S,2S sloučenin, kde RX je kyanoskupina, je zvláště výhodný, protože má unikátní schopnost vyřadit klíčové komponenty systému P454. Jiná retrovirální činidla, jako je inhibitor HIV proteázy ritonaviru interagují silně se systémem P450, což vede ke vzniku nežádaných fyziologických odpovědí včetně silných změn metabolismu společně podávaných drog. To je zvláště problémem i léčiv podávaných při chronických infekcích, kde musí pacient očekávat, že bude používat léčivo roky i desítky let.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří:
(15.25) -N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina;
(1 S,2S)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-butyrylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina;
(15.25) -N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-acetylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-yl)močovina;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(lR,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina, (1 R,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-butyrylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina, (lR,2R)-N4cis-2-(6—fluor-2-hydroxyl-3-acetylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-yl)močovina, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
(15.25) -N-[cis-2-(2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-Nl-(5-brompyrid2-yl)-močovina;
-3CZ 299387 B6 (lR,2R)-N-[cis-2-(2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-brompyrid2-yl)-močovina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli organických karboxylových kyselin jako je octová, mléčná, glukonová, citrónová, vinná, maleinová, jablečná, pantothenová, isethionová, šťavelová, laktobionová a jantarová kyselina, organické sulfonové kyseliny jako jsou methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselo lina, p-chlorbenzensulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina; a anorganické kyseliny jako je chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová.
Podle současné praxe je při práci s HIV inhibitory výhodné podávat společně jednu až tři antivirové sloučeniny s cílem vyvolat synergickou odezvu a zajistit vzájemně se doplňující typy rezistence. Takovými doplňkovými antivirové prostředky mohou AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, bis-POC-PMPA, foscamet, hydroxymočovina, HoechstBayer HBY 097, efavirenz, trovirdin, nevirapin, delaviridin, PF A, H2G, ABT 606, DMP-450, lovirid, ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir (Vertex VX 478), nelfinavir a další, obvykle v molámích množstvích, které odpovídají jejich aktivitě a biologické dostupnosti. Obecně se toto množství pohybuje v rozmezí 25 : 1 až 1 : 25 vůči sloučenině obecného vzorce I.
Pokud je možné aktivní látku podávat samostatně, je výhodnější, když je součástí farmaceutické formulace. Tato formulace může zahrnovat aktivní látku, tak Jak byla definována dříve, spolu sjedním nebo více přijatelnými nosiči a případně dalšími terapeutickými složkami. Nosič nebo nosiče musejí být kompatibilní s ostatními složkami kompozice a pohodlné pro příjemce.
Formulace zahrnuje složky vhodné pro podávání orálně, rektálně, nasálně, místně (včetně bukálně a sublinguálně), vaginálně nebo parenterálně (včetně podávání subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního). Formulace může být pohodlně podávávána v pevné lékové formě, např. jako tablety a kapsle s pomalým uvolňováním a mohou být připraveny podle běžných postupů, známých ve farmacii.
Tyto běžné postupy zahrnují krok, při němž se výše definované aktivní látky spojují s nosičem. Obecně jsou formulace připravovány standardizovaným a důkladným propojením aktivní látky s kapalným nosičem nebo jemně zrnitým pevným nosičem nebo oběma, a dále vytvářením konečného produktu, pokud je to třeba.
Formulace pro orální podávání podle vynálezu mohou být samostatnými jednotkami, jako jsou například kapsle, sáčky nebo tablety, z nichž každá obsahuje definované množství aktivní látky ve formě pudru nebo granulí, dále může být podávána aktivní látka ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; a nebo jako tekutá emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji nebo jako je kaolin atd.
U kompozice pro orální podávání, (tj. tablety nebo kapsle), zahrnuje termín „vhodný nosič“ vehi45 kula, jako jsou obecně známé excipienty, tj. pojivá jako je např. sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragakant, polyvinylpyrrolidon (Povidon), methylcelulóza, ethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, sacharóza a škrob; plnidla a nosiče, jako jsou např. kukuřičný škrob, želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, manitol, fosforečnan vápenatý, chlorid sodný a kyselina alginová; a mazadla jako jsou stearát horeč50 natý a další stearáty kovů, kyselina stearová, silikonová tekutina, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý. Rovněž mohou být použita ochucovací přísady, jako jsou máta, olej hruštiček, višňová příchuť a další. Může být žádoucí přidávat barviva s cílem snadné rozpoznatelnosti pevné lékové formy. Tablety jsou rovněž dobře známými postupy pokrývány povrchovou vrstvou.
-4CZ 299387 B6
Vhodné nosiče pro orální použití zahrnují kapalné formulace ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, případně běžnými postupy zapouzdřené nebo jinak realizované ve formě pevné lékové formy Výhodné formulace jsou arabská guma/TWEEN/voda, TWEEN/voda, propylenglykol, rostlinný olej (jako je podzemnicový, slunečnicový olivový apod.) s 10 až 20 % ethanolu, rostlin5 ný olej /Capmul MGM, Capmul MCM/propylenglykol, methylcelulóza/voda, rostlinný olej/stearoylmonoester glycerolu, rostlinný olej/nenasycený mono ester mastné kyseliny a glycerolu apod.
Tableta může být připravena lisováním nebo tvářením, případně s jednou nebo více dalšími složio kami. Lisované tablety mohou být lisovány ve vhodném zařízení, kde je aktivní látka ve formě volně pohyblivé látky, jako je pudr nebo granule, případně smíchána s vázacím činidlem, mazadlem, inertním ředidlem, konzervačním činidlem, povrchově aktivním nebo disperzním činidlem.
Tvářené tablety mohou být připraveny v odpovídajícím zařízení tvářením směsi práškových sloučeniny navlhčených inertním ředidlem. Tablety mohou být případně pokryty povrchovou vrstvou nebo vroubkovány a mohou být připraveny tak, aby bylo zajištěno pomalé nebo řízené uvolňování aktivní složky.
Formulace vhodné pro místní aplikaci zahrnují karamely obsahující aktivní složku v ochucené bázi, obvykle sacharóza a arabská guma tragantu; pastilky obsahující aktivní látku v inertní bázi, jako je želatina nebo glycerin, nebo sacharóza a arabská guma; ústní vody zahrnující aktivní látku ve vhodném kapalném nosiči.
Formulace vhodné pro místní aplikaci na kůži představují masti, krémy gely a pasty zahrnující aktivní látku a farmaceuticky aktivní nosič. Příkladem systému pro povrchovou aplikace je transdermální mast obsahující aktivní látku. Další formulace pro místní aplikaci zahrnují antiseptické obklady, které uvolňují aktivní látku do kůže a jsou používány místo invazivních postupů jako je injekční podávání nebo dávkování do krevního řečiště. Tyto obklady neutralizují HIV v krvi nebo séru, díky tomu nejsou nutné invazivní postupy, čímž se snižuje nebezpečí přenosu HIV na zdravotnické pracovníky v případě píchnutí kontaminovanou jehlou. Tyto obklady obsahují sterilní chirurgický gázový polštářek nasáknutý v roztoku aktivní látky v těkavém rozpouštědle, jako je ethanol a jsou jednotlivě baleny v odstranitelném obalu.
Formulace pro rektální nebo vaginální podávání představují vaginální nebo rektální čípky s vhodnou bází, kterou je například kakaové máslo nebo salicylát. Dalšími vaginálními prostředky mohou být tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, které obsahují kromě aktivní látky nosiče, známé a používané podle současného stavu techniky.
Formulace vhodné pro podávání nosem, kde nosičem je pevná látka, zahrnují hrubší pudr s velikostí části například v rozmezí od 20 do 500 mikronů, který je podáván tak, že se šňupe, tj.
rychlou inhalací ze zásobníku pudru, drženého blízko u nosu. Vhodnými formulacemi tam, kde je nosič kapalný, jsou například nosní sprej nebo nosní kapky, včetně vodných nebo olejovitých roztoků aktivní látky.
Formulace vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné nebo nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufiy, bakteriostatika a látky, které zajišťují, aby byla formulace isotonická s krví příjemce, dále vodné a nevodné sterilní suspense, které mohou zahrnovat suspenzní činidla a zahušťovadla. Formulace jsou v balení pro jednu nebo více dávek, například v uzavřených ampulkách nebo lahvičkách, a mohou být skladovány vysušené za mrazu (lyofilizované), což umožňuje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, okamžitě před použitím. Nouzově se dají připravit injekční roztoky a suspenze ze sterilních prášků, granulí a tablet, popsaných dříve.
Dalšími aspekty vynálezu jsou způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I zvláště cis enantiomerů, zahrnující Curtiův přesmyk sloučeniny vzorce:
-5 CZ 299387 B6
OH následovaný kopulací sloučeniny obecného vzorce h2n
N
R2 a odstranění chránící skupiny, přičemž R1, R2 a Rx mají význam, jak byly definovány dříve a PG je skupina chránící hydroxyskupinu.
-6CZ 299387 B6
Enantiomemí sloučeniny obecného vzorce mohou být připravovány podle uvedeného reakčního schématu:
EPropíonyl chlorid 2. A1C13
F.
.OMe
1. Ethylen glykol
3. Mel
2. BuLi, DMF
EDA 4 ekviv.
Chirái, ligand a CuOTf 5 mol % ►
0e,4h
1. HCI
2. LiOH -
1. DPPA, Et3N
2. +120 eC
......*1 .............-.......*·
3.2-amino-5-kyanopyridin
Výše uvedené schéma ilustruje přípravu (IS, 2S) sloučeniny podle vynálezu, kde RX je kyano, 5 R1 je F a R2 je ethyl, ale odpovídající metoda je použitelná na varianty s jinými Rx, R1 a R2.
Chirálním ligandem uvedeným ve čtvrtém kroku může být například sloučenina vzorce:
Pro přípravu IR, 2R enantiomerů se použije zrcadlově obrácený chirální ligand. Alternativně může být chirální ligand vynechán, čímž se získá racemická směs.
-7CZ 299387 B6
Přehled obrázků na výkresech
Jednotlivá provedení vynálezu budou dále popsána prostřednictví příkladů s odkazy na příklady a nákresy, které však neomezují rozsah vynálezu, kde:
obr. 1 ukazuje poměr vzniku rezistence vůči času pro sloučeninu podle vynálezu ve srovnání s dříve známou sloučeninou, jak popsáno v Biologickém příkladu 2;
obr. 2 ukazuje závislost času na množství látky v plazmě po orálním podání sloučeniny podle ío vynálezu krysám ve srovnání se s dříve známou sloučeninou, jak popsáno v Biologickém příkladu 5;
obr. 3 ukazuje kinetiku vazby reverzní transkriptázy sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s dříve známou sloučeninou, jak bylo testováno s metodou resonance povrchového plazmonu, popsanou v Biologickém příkladu 8.
Příprava meziproduktů
Příklad 1
3- [ 1,1 -(Ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxybenzaldehyd
Do roztoku 3-fluorfenolu (22,4 g, 0,2 mol), pyridinu (24 ml, 0,3 mol) a dichlormethanu (200 ml) bylo při teplotě místnosti v průběhu 5 min přidáno 20 ml (0,225 mol) propionylchloridu. Reakce byla exotermní. Roztok byl míchán dalších 30 min. Po přidání dichlormethanu byla organická fáze promyta nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou, vysušena MgSO4 a zahuštěna pod vakuem. Bylo získáno 33,8 g (100%) 3-fluor-l-propionyloxybenzenu. Tato sloučenina se nechala reagovat s 33,3 g (0,25 mol) A1CI3 při 150 °C po dobu 10 min. Po opatrném zalití vodou byla reakční směs extrahována třikrát etherem. Etherová fáze byla vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku 29,5 g (0,176 mol, 88 %) produktu přesmyku. Tento meziprodukt byl rozpuštěn v 200 ml acetonu a byly přidány K2CO3 (42 ml, 0,3 mol) a Mel (25 ml, 0,4 mol). Reakční směs byla zahřívána na 40 °C po dobu 12 h. Reakční směs byla filtrována a aceton byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a etherová fáze byla promyta 0,5 M roztokem NaOH a vodou. Vysušením (MgSO4) a odpařením bylo získáno 31,2 g (0,17 mol, souhrnný výtěžek třech kroků = 86 %)
4- fluor-2-metho-xypropiofenonu.
Do roztoku 4-fluor-2-methoxypropiofenonu (31,2g, 0,171 mol) a ethylenglykol (10,5 ml, 0,188 mol) v benzenu (300 ml) byl přidán 1 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs byla refluxována v Dean—Stárkově přístroji po 12 h. Po ochlazení byla organická fáze promyta několikrát M roztokem NaOH a vysušena (Na2SO4 a K2CO3). Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 38 g acetalu. Jeho čistota dosahovala podle kapilární GC 88 % a jako nečistota zde byl přítomen především nezreagovaný keton. Do roztoku acetalu v THF (450 ml) při -65 °C a v dusíkové atmosféře bylo přidáno po kapkách 128 ml (0,32 mol) 2,5 M η-BuLi. Zatímco byla teplota udržována na přibližně -65 °C, byl přidán roztok DMF (25 ml, 0,32 mol) v THF (50 ml). Reakční směs byla ponechána, aby zvolna dosáhla teplotu místnosti a podle analýz GC po 30 min v ní nezůstal žádný vstupní materiál. Po další hodině byla reakční směs zalita nas. roztokem NH4C1 a extrahována třikrát etherem. Po vysušení (Na2SO4) byl zbytek vyčištěn na silikagelové koloně (silikagel 60 firmy Merck, velikost částic 0,04-0,063 mm) eluce soustavou EtOAc/hexany
1 : 9 za vzniku 10 g (25 %) titulní sloučeniny.
'NMR (CDC13) δ 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,0-1,15 (m, 2H), 6,9 (t, IH), 7,7-7,8 (m, IH), 10,4 (s, IH).
-8CZ 299387 B6
Příklad 2
3-[ 1, l-(Ethylendioxylpropyl]-6-fluor-2-methoxystyren
Do suspenze methyltrifenylfosfoniumbromidu (14,3 g, 40 mmol) v THF (250 ml) bylo při teplotě místnosti a v dusíkové atmosféře přidáno 16 ml (40 mmol) 2,5 M n-BuLi. Do většiny získaného roztoku byl pak přidán 3-[l,l-(ethylendioxy)-propyl]-6-fluor-2-methoxybenzaldehyd (10 g, 39,5 mmol) v THF (30 ml). Reakční směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 2 h a nalita do směsi hexanů a solanky. Organická fáze byla promyta dvakrát solankou a jedenkrát ío vodou. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek filtrován přes nálevku naplněnou aluminou (oxid hlinitý 90 acc. Brockmann od firmy Merck) a eluován soustavou EtOAc/hexany 1 : 9 s cílem odstranit vzniklý trifenylfosfoniumoxid. Odpařením organického rozpouštědla byl získán zbytek, který byl nakonec vyčištěn na silikagelu s eluci soustavou EtOAc/hexany 1 : 9 za vzniku 6,9 g (70 %) titulní sloučeniny s čistotou 94,5 %, stanovenou kapilární GC.
'NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,85 (t, 3H), 2,1 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,0-A,l (m, 2H), 5,55-5,65 (m,lH), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,37,4 (m, 1H).
Příklad 3 (1 S,2R)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl-karboxylová kyselina
Ethylester (1 S,2R)-cis-2-[3-( 1,1 -ethylendioxy)ethyl-6-fluor-(2-methoxyfenyl)cyklopropyl25 karboxylové kyseliny byl připraven z 3-[l,l-(ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxystyrenu (19,4 g, 69 mmol) a ethyldiazoacetátu (29 ml, 275 mmol) s použitím asymetrické cyklopropanační reakce katalyzované Cu(I)triflate (679 mg, 1,35 mmol) a chirálním ligandem ([2,2'-isopropylidenbis((4R)-4-terc.-butyl-2-oxazolin)J (794 mg, 2,7 mmol) obecně popsaným v Evans et al v J.Am.Chem.Soc. 1991, 113, 726-728. Po silikagelové chromatografii bylo získáno 9,4 g (40,5 %) ethylesteru. Přebytek enantiomeru byl 99 %, což bylo prokázáno HPLC na chirální koloně. Ester byl rozpuštěn v 150 ml dioxanu a bylo přidáno 30 ml 6 M HCI. Reakční směs byla míchána přes noc a rozdělena mezi ether a solanku. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku 19 g surového produktu. Tento produkt byl rozpuštěn v methanolu (250 ml) a vodě (75 ml) a bylo přidáno 6 g (250 mmol) LiOH. Reakční směs byla zahřívána na 90 °C po 24 h a byla odpařena většina rozpouštědla. Zbylá směs byla okyselena a extrahována třikrát dichlormethanem. Odpařením rozpouštědla bylo získáno 11,2 g titulní sloučeniny.
'NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,15 (t, 3H), 1,59 (t, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 3,80 (st, 3H), 6,82 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 11,30 (široký s, 1H).
Příklad 4 (1 R,2S)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl-karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla připravena z 3-[l,l-ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxystyrenu jak bylo popsáno v případě kyseliny v příkladu 3. Byl použit chirální ligand 2,2'-isopropylidenbis[(4S)-4-terc.-butyl-2-oxazolin].
'H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 7,48 (q, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (q, 1H), 2,14 (q, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
-9CZ 299387 B6
Příprava sloučenin obecného vzorce I a II
Příklad 5 (±)N-[cis-2-(2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-ylmočovina
Roztok 3-[l,l-(ethylendioxy)propyl]-6-fluor-2-methoxy-styrenu (32,4 g, Příklad 2) akompleio xu bromid-dimethylsulfidu s mědí (0,30 g) v dichlorethanu (200 ml) byl zahříván v dusíkové atmosféře na 80 °C. V průběhu 7 hodin byl přidán ethyldiazoacetát (54 ml) v dichlorethanu (600 ml). Po dokončení přidávání bylo ukončeno zahřívání. Po 16 h bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl vyčištěn na silikagelu, eluován ethylacetátem a hexany za vzniku cis-esteru (6,5 g).
Tento cis-ester (3,7 g, 10,9 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a KOH (1,8 g, 2,7 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztoky byly spojeny a zahřívány pod refluxem po dobu 3 h. Byla přidána voda (30 ml) a roztok byl několikrát promyt hexany (20 ml). Vodní fáze byla ochlazena v ledové lázni a okyselena zředěnou HCI. Roztok byl extrahován třikrát toluenem. Toluenová fáze byla vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku 1,9 g (±)—cis—2—[3—(1,1-ethylendioxypropyl)20 6-fluor-2-methoxyfenyl]cyklopropylkarboxylové kyseliny.
Do roztoku kyseliny (120 mg, 0,39 mmol) v suchém toluenu byl přidán triethylamin (59 pl, 0,43 mmol) a difenylfosforylazid (92 μΐ, 0,43 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 h a potom byl zahříván na 120 °C. Po 1 h byl přidán 2-amino-5-kyanopridin (51 mg,
0,43 mmol). Zahřívání bylo udržováno po další 3 h. Po 16 h bylo rozpouštědlo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml), promyt zředěnou HCI, vysušen (MgSO4) a odpařen za vzniku 152 mg. Tento produkt byl rozpuštěn v dioxanu a bylo přidáno HCI (6N, 1 ml). Po 2 h byla směs odpařena, rozpuštěna v dichlormethanu (25 ml), promyta vodou (10+10 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku 117 mg látky. Zbytek byl vyčištěn na silikagelu, eluován ethyl30 acetátem a hexany za vzniku 37 mg 2-methoxyfenylového meziproduktu.
Roztok 1M bromidu boritého v dichlormethanu (194 μΐ, 0,194 mmol) byl při -60 °C přidán do roztoku meziproduktu 2-methoxyfenylu (37 mg, 0,097 mmol) v dichlormethanu. Po 10 min byla chladicí lázeň odstraněna a míchání pokračovalo po 2 h. Roztok byl zředěn dichlormethanem, promyt zředěným NaHCO3 a vodou, vysušen (MgSO4) a odpařen. Zbytek byl rekrystalizován z MeCN, bylo získáno 17 mg titulního produktu.
'NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,16 (m,4H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,84-7,90 (m, 1H), 7,97-8,48 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 9,83 (s, 1 Η), 13,2 (d, 1H).
Příklad 6 (1 R,2R)-N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)~cyklopropyl)-N'-(5-(kyanopyridy2-yl)-močovina
Triethylamin (0,85 ml, 6,1 mmol) a difenylfosforylazid (1,72 g, 6,1 mmol) byly přidány do roztoku kyseliny připravené v příkladu 4 (1,47 g, 5,5 mmol) v suchém toluenu (15 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti pod argonem po dobu 30 min a potom zahříván na 120 °C. Po 15 min byl přidán roztok 2-amino-5kyanopyridinu (0,99 g, 8,9 mmol) v DMF (3 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu 4 h. Toluen byl odpařen a směs byla zředěna diethyletherem (100 ml) a ethylacetátem (50 ml) a promyta 1 M HCI, H2O a solankou. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn mžikovou kolonovou chromatografií na
-10CZ 299387 B6 silikagelu s eluci soustavou ethylacetát/n-hexan od 1 : 10 do 1 : 1 za vzniku 1,6 g (66%) 2-methoxyfenylového meziproduktu.
1M roztok chloridu boritého v CH2CI2 (11,0 ml, 11,0 mmol) byl přidán do roztoku 2-methoxy5 fenylového meziproduktu (1,40 g, 3,66 mmol) vCH2Cl2 (80 ml) při -72 °C pod argonem. Po 10 min byla odstraněna chladicí lázeň a míchání pokračovalo po dobu lh 15 min. Roztok byl zředěn CH2C12 a promyt vodným roztokem NaHCO3, H2O a solankou.. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a koncentrována. Vysrážením ze soustavy acetonitril/H2O 1 : 1 bylo získáno 0,62 g čisté titulní sloučeniny. Zbytek byl koncentrován a chromatografií s eluci soustavou ethylacetát/n-hexan 1 : 10 až 1 : 1 a ethylacetátem, a poté bylo krystalizací z acetonitrilu získáno 0,2 g titulního produktu. Výtěžek byl 0,82 g (61 %). E.e. byl 95 % Jak bylo stanoveno HPLC na chirální koloně [a]D 22 -171,2° (c= 0,50, CH2C12).
'NMR (250 MHz. CDC13) δ 13,35 (d, 1H), 10,02 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,03 (m,lH), 1,55 (m, 1H), 1,29 (m, 4H).
Příklad 7 (15.25) -N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl)-N'-(5-kyanopyrid-2yl)-močovina
Triethylamin (670 ml, 4,8 mmol) a difenylfosforylazid (1,05 ml, 4,9 mmol) byly přidány v dusíkové atmosféře do roztoku kyseliny připravené v příkladu 3 (1,2 g, 4,5 mmol) v suchém toluenu (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 30 min a potom byl zahříván na 120 °C. Po 15 min byl přidán roztok 2-amino-5-kyanopyridinu (0,80 g, 6,7 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu 4 h. Roztok byl zředěn diethyletherem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a koncentro30 vána. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (gradientova eluce začínala soustavou n-hexan:ethylacetát 1:1, končila čistým ethylacetátem), čímž byl získán poněkud znečištěný 2-methoxyfenylový derivát (0,93 g). Opakovanou chromatografií, stejnou jak bylo popsáno, byl získán čistý 2-methoxyfenylový derivát (0,70 g, 41 %).
1M roztok chloridu boritého v methylenchloridu (5,5 ml, 5,5 mmol) byl přidán do roztoku
2-methoxyfenylového meziproduktu (700 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu při -60 °C. Po 10 min byla chladicí lázeň odstraněna a míchání pokračovalo 2 h. Roztok byl zředěn methylenchloridem a promyt vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a koncentrována a byl zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (gradient, n-hexan:ethylacetát 2:1,1:1,1:2. ethylacetát:methanol (8 : 1)) byla získána titulní sloučenina (500 mg, 74 %).
[a]D 22 + 165,0° (C = 0,5, CH2C12).
’Η NMR (DMSO-dó) δ 1,10-1,ld (m, 4H, CH3, CH2-cyklopropyl), 1,45 (dd, 1H, CH2-cyklopropyl), 1,96 (q, 1H, CH-cyklopropyl), 3,10-3,19 (m, 3H, CH-cyklopropyl, CH2), 6,85 (t, 1H, Ar), 7,43 (d, 1H. Ar), 7,86-8,07 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,22 (s, 1H, Ar-OH).
Příklad 8 (15.25) -N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl)-N'-(5-brompyrid-2yl)-močovina
-11 CZ 299387 B6 (lS,2R)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropylkarboxylová kyselina (3,0 g, 11,3 mmol), triethylamin (1,58 ml, 11,3 mmol) a difenylfosforylazid (2,44 ml, 11,3 ml) byly rozpuštěny v suchém toluenu (8 ml) při teplotě místnosti a pod argonem. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min a poté byla teplota zvýšena na 120 °C a udržována na této úrovni po dalších 15 min. Potom byl přidán 2-amino-5-brompyridin (2,08 g, 12 mmol) a reakční směs byla míchána při 120 °C po dobu 2,5 hodin. Byly přidány benzen a roztok 1M HC1 a organická fáze byla odpařena. Zbytek byl vyčištěn na silikagelu s použitím soustavy hexany:ethylacetátem 1 : 1 jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny a bylo tak získáno 5,0 g (1 S,2S)-N-(cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl)-N'-(5-bromío pyrid-2-yl)-močoviny. Tato sloučenina byla rozpuštěna v dichlormethanu (100 ml) a roztok byl udržován pod argonem a ochlazen na -65 °C. Potom byl přidán 1M roztok chloridu boritého v dichlormethanu (30 ml, 30 mmol) a reakční směs byla ponechána, aby přes noc dosáhla teploty místnosti. Byly přidány dichlormethan a nas. hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze byla odpařena a zbytek vyčištěn na silikagelu s použitím soustavy ethylacetát: methanol 9 : 1 jako eluentu. Bylo získáno 1,96 g (41 %) titulní sloučeniny.
Analýza: Vypočteno: C 51,2, H 4,1, N 9,9. Nalezeno: C 51,5, H 3,7, N 9,5. Teplota tání: 198-199 °C. [a]D 22 + 149,8° (c = 0,50, CH2C12) 'NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,28 (t, 3H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,17-3,20 (m, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (široký s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,83 (široký s, 1H) 8,53 (široký s, 1H), 13,32 (d, 1H).
Příklad 9 (lR,2R)-N-(cis-2-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenl)-cyklopropy)-N'-(5-brompyridyl-2-yl)močovina
Asymetrická cyklopropanační reakce, popsaná v příkladu 3, byla použita na sloučeninu popsanou v příkladu 2 s použitím chirálního ligandu 2,2'-isopropylidinbis(4S)-4-terc,-butyl-2-oxazolin (obchodně dostupný u firmy Aldrich). Získaná (IR,2S)-cis-2-(6-fluor-2-methoxy-3-propionylfenyl)cyklopropylkarboxylová kyselina byla potom použita způsobem podobným Příkladu 8 za vzniku titulní sloučeniny.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,15 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,90 (q, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (q, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (široký s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 9,41 (široký s, 1H), 13,20 (s, H). [a]D 22 -153,8° (c = 0,50, CH2C12)
Biologický příklad 1
Rezistenční model
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na antivirovou účinnost proti řadě kmenů HIV, včetně divokého typu a známých mutantů vyrůstajících při použití jiných nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, jak jsou popsány v článku: Schinazi et al, International Antiviral News. vol, 4, no. 6, pp 95-107 (1996). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
- 12CZ 299387 B6
Tabulka 1
kmen HIV Příklad 5 Příklad 6 Příklad 7 Dosavadní stav*
divoký typ 0,0012 ± 0,0004 0,0008 ± 0,0004 0,0007 ± 0,0002 0,0056 ± 0,004
divoký typ 0,01 0,006 0,007 0,023
50% sérum + 0,009 ± 0,003 ± 0,001 ± 0,011
K103N 0,05 ± 0,04 0,017 ± 0,008 0,037 ± 0,007 0,13 ± 0,060
K103N 0,38 0,17 -0,39 0,9
50% sérum i 0,31 ± 0,07- ± 0,31 ± 0,6
Y 181 C 0,017 ± 0,018 0,006 ± 0,002 0,006 ± 0,001 0,13 ± 0,02
Y 181 C 0,10 0,08 0,08 0,13
50% sérum ± 0,06 ± 0,05 ± 0,06 ± 0,07
Y188L 0,13 ±0,07 0,08 ± 0,06 0,06 ±0,02 0,17 ± 0,03
Y188L 1,5 0,9 1,0 1,9
50% sérum ± 0,9 ± 0,05 ± 0,05 ±1,51
L100l,Y181C ND ND 0,34 ± 0,06 1,0
L100I ND ND 0,009 ± 0,001 0,026 ±0,009
SI >41 600 22 500 87 000 5 900
SI 5C% sérum ND 8 834 4 285 800
Bylo provedeno několik testů XTT na buňkách MT-4 (Weislow et al.. J. Nat. Cancer Inst. 1989, vol. 81 no, 8, str. 577 a dále) včetně testů za přítomnosti 50% lidského séra, aby se zjistilo, jaký je vliv vázajícího proteinu. Hodnoty ED50 jsou uvedeny v pg/ml. Získané hodnoty jsou také uváděny po přepočtu na terapeutický index (SI), který je definován jako dávka, produkující 50 % toxicity v odpovídající buňce bez HIV, dělená ED50. Sloučenina podle dosavadního stavu, uvedená shora, je od 1995 ICAR Santa Fe.
ío Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu, zejména enantiomery, mají hodnoty ED50 zřetelně nižší než dosud známé sloučeniny, a to i co se týče hodnot proti známým problematickým mutantům K103N a Y181C, a stejně tak L100I a dvojitý mutant L100I, Y181C. Kromě toho jsou terapeutické indexy pro enantiomery 5 až 10 krát větší, než sloučenina podle vynálezu. Tyto výsledky je třeba vidět v kontextu terapie HIV, kdy mohou pacienti očekávat, že budou brát po mnoho let, jestli ne po celý zbytek života, léky proti notoricky rezistentním klonům viru HIV. Tudíž je potřebná vysoká hodnota SI, aby se předešlo kumulativní toxicitě, při čemž se zároveň musí umožnit stálé dostatečné dávkování, aby se udržel dostatečný terapeutický tlak a aby se předešlo spontánnímu vzniku řady rezistentních kmenů HIV.
Biologický příklad 2
Doba potřebná k vzniku rezistence
2 x 104 MT4 buněk na jednu jamku v mikrotitrové plotně bylo infikováno 5-10 TCID5o
HIV-Iiiib. Testované sloučeniny byly přidány v koncentracích kolem hodnoty ED50 přičemž bylo
- 13 CZ 299387 B6 použito 8 opakování pro každou koncentraci. Po 6 dnech inkubace při pokojové teplotě byla změřena aktivita v 10 pl supematantu.
Každý týden se pak s kulturami opakovala následující procedura: Virus, získaný kultivací při 5 určité koncentraci testované sloučeniny, který vykazoval aktivitu > 50 % aktivity viru z neošetřených infikovaných buněk při pokojové teplotě (tato koncentrace se označuje zkratkou SIC Starting Inhibitory Concentration) se přenese na čerstvé MT4 buňky. 15 μΐ supematantu z každého z osmi opakování se přenese na buňky bez testované sloučeniny (kontrola) a na buňky s testovanou sloučeninou při stejné koncentraci a poté ještě při dvojnásobně a pětinásobně vyšší ío koncentraci. (Viz Tabulka 2 dále).
Pokud se virus množil i při vyšších netoxických koncentracích (5 až 40 μΜ), byly spojeny 2 až 4 paralelní jamky a jejich obsah byl namnožen tak, aby poskytl materiál pro analýzu sekvence a na křížovou rezistenci.
- 14CZ 299387 B6
Tabulka 2
Význam druhů písma: Růst viru inhibován
Růst viru umožněn
125 x SIC
125 x SIC 25 x SIC x SIC 5 x SIC x SIC 5 x SIC žádná sloučenina x SÍC 5 x SIC žádná sloučenina
UC x SIC
SIC žádná sloučenina
SIC žádná sloučenina
Průchod 1 Průchod 2 Průchod 3 Průchod 4 Průchod 5
Obrázek 1 znázorňuje nárůst rezistence viru vůči sloučenině podle vynálezu (Příklad 8) v závislosti na čase. Též jsou vyneseny odpovídající křivky pro nejbližší Santa Fe sloučeninu, která je ío uvedena shora. Je vidět, že sloučeniny podle vynálezu vykazují signifikantně pomalejší vývoj rezistence.
-15CZ 299387 B6
Biologický příklad 3
Metabolismus P450
Metabolismus sloučeniny podle vynálezu přes hlavní isoformy lidského cytochromového systému P450 byly stanoveny na baculovirem infikovaných hmyzích buňkách s lidským cytochromem P450 cDNA (supersomy), Gentest Corp. Woburn USA.
io Testované sloučeniny v koncentracích 0,5, 5 a 50 μΜ byly inkubovány při dvou opakováních za přítomnosti supersom v průběhu exprese různých isoforem cytochromu P450, mezi které konkrétně patřily CYP1A2 + p450 reduktáza, CYP2A6 + P450 reduktáza, CYP2C9-Argl44 + P450 reduktáza, CYP2C19 + P450 reduktáza, CYP2D6-Val 374 + p450 reduktáza and CYP3A4 + p 450 reduktáza. Inkubáty obsahovaly fixní koncentraci cytochromu P450 (např.
50 pmol) a inkubace trvala přes 1 hodinu. Uplatnění jednotlivých isoforem při metabolismu testované sloučeniny se sledovalo chromatograficky pomocí UV HPLC, stanovením úbytku původní sloučeniny.
Po testu tří koncentrací po dobu 7,5 minut ukázal obsah zbylých látek, že CYP3A4, 1A2, 2C19 a 2A6 se na metabolismu sloučeniny podle příkladu 7 podílejí. Podobné sestavy isoforem P450 se také podílejí na metabolismu známé Santa Fe halogenpyridinylové sloučeniny.
Překvapivě nebyl zjištěn signifikantní metabolismus sloučeniny z příkladu 8 působením jakéhokoliv izomeru p450 s, z čehož vyplývá, že tato sloučenina je in vivo stabilní a že možnost rušení metabolismu společně podávaných účinných látek odpovídajícím způsobem nízká.
Biologický příklad 4
Farmakokinetika
Uvolnění sloučeniny vzorce I z orálně podávané prodrogy vzorce II bylo zjišťováno u krys. Sloučenina z příkladu 7 byla upravena přídavkem propylenglykolového vehikula a orálně podávána zpárovaným málo najedeným samcům krys plemene Sprague Dawley v dávce, odpovídající
0,027 mmol/kg. Ve stanovených časových intervalech bylo z katetru, implantovaného krysám v canis jugularis odebráno 0,2 ml krve, tento vzorek byl odstředěn a zmražen pro pozdější analýzu. Uvolněná sloučenina vzorce I (z příkladu 6) byla ve vzorcích hledána pomocí HPLC. Alikvotní podíly, obsahující 40 až 100 μΐ plazmy z každého vzorku byly smíchány se stejným objemem acetonitrilu (10 sekund, Vibrofex). Tyto vzorky byly odstředěny (2 min, 14 000 ot/min) a 30 μΐ získaného supemantantu bylo injekční jehlou vstříknuto do HPLC systému, jak je popsán dále.
Vstupní kolona: RP-18, 7 pm, 15 x 3,2 mm
Kolona: YMC basic, 3 pm, 150 x 3 mm
Mobilní fáze: 60% acetonitril v 3 mM octanu amonném, pH 6,4
Průtok: 0,4 ml/min
Detekce: UV, 250 nm
- 16CL 299387 B6
Tabulka 3
doba (min) hladina původní sloučeniny v plasmě
(pg/ml)
30 0,24, 0,35
60 0,18, 0,28
120 0,13, 0,17
240 0,07, 0,12
360 0,05, 0,07
Z tabulky 3 je jasné, že orální podávání prodrog vzorce II uvolňuje in vivo klinicky průkazná množství sloučenin vzorce I.
Biologické příklady 5 a 6
i) Příprava
Krysy, používané ve farmakokinetických příkladech byly samci plemene Sprague-Dawley, s hmotností asi 200-250 g. Krysy byly 16 hodin před experimentem ponechány bez potravy, přičemž měly volný přístup k vodě. Den před experimentem byly krysy anaestetizovány pomocí směsi Efranu®. rajského plynu a kyslíku a do jejich véna jugularis byl zaveden katetr. V den experimentu byly zjištěny jejich hmotnosti a zaznamenány. Zvířata byla před orální či injekční dávkou látky iv, která byla podávána do zad nebo do krku, krátce anestetizována. Každá dávka byla dána dvěma krysám.
Opice byly vyhladověny 12 hodin před podáním orální dávky, ale měly přístup k vodě. Testovaná sloučenina byla podána nasogastrickou trubičku pro krmení malých dětí. Po 6 hodinách dostaly opice jablko.
ii) Příprava dávky
Vhodná množství aktivních složek popsaných, popsaných v následujících příkladech, byly rozpuštěny/suspendovány v roztoku propylenglykolu nebo v roztoku 10% Arabské gumy a 1% Tweenu ve vodě pro orální podávání. Pro intravenosní aplikaci byly sloučeniny rozpuštěny v DMSO.
iii) Odebírání vzorků krve
Vzorky krve (obvykle 0,6 ml od jedné krysy, 2 ml od jedné opice) byly odebrány na počátku a pak ve stanovených časových intervalech, jak je uvedeno v grafu, po podání látky. Opicím byly odebírány vzorky z femorální vény do trubic, obsahujících EDTA. Vzorky krve byly odstředěny, infekční agens neutralizováno pomocí 1 % SDS/64°/20 min a plazma uložena při -20 °C.
- 17CZ 299387 B6 iv) Bioanalýza
Vzorky plazmy se připravují následovně: 40 až 100 μΐ plazmy se smíchá se stejným objemem acetonitrilu (10 sekunds Vibrofex). Takto získané vzorky se odstředí (2 min, 14 000 ot./min.) a 30 μΐ supemantantu se vstříkne do HPLC systému, popsaného dále.
Vstupní kolona: RP-18,7 pm, 15 x 3,2 mm
Kolona: YMC basic, 3 pm, 150 x 3 mm
Mobilní fáze: 60 % acetonitril v 3 mM octanu amonném pH 6,4 ío Průtok: 0,4 ml/min
Detekce: UV, 250 nm
Biologický příklad 5
Srovnání s nejbližší sloučeninou známou z dosavadního stavu techniky
Stabilita in vivo a vhodnost sloučeniny vzorce 1 byly srovnávány s nejbližší Santa Fe sloučeninou, jmenovitě (±)-N-(cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)-cyklopropyl)-N'-(5-chloro20 pyridyl-2-yl)-močovinou, přičemž byly podávány dávky 0,024 mmol/kg každé sloučeniny v DMSO jako vehikulu. Obrázek 2 je graf závislosti hladiny testované sloučeniny (n=2 v každém uváděném případě) na čase. Z tohoto grafu je vidět, že křivky pro srovnávací sloučeninu se podobají známým křivkám, zatímco sloučenina podle vynálezu má AUC (0 až 4 h) a 1,5 větší ve srovnání s AUC (0 až 4h) nejbližší sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky. Jinými slovy, sloučeniny podle vynálezu poskytují in vivo o 50 % vyšší účinek než dosud popsané deriváty, přestože je teprve třeba zjistit, zda to je důsledek pomalejšího odbourávání nové sloučeniny podle vynálezu nebo lepší vazby na tkáň oproti známé sloučenině a pod..
Biologický příklad 6 - antivirová aktivita
Sloučeniny vzorce I byly testovány na účinnost proti HIV-1 divokého typu HIVHib arezistenčním mutantům, s a bez přítomnosti 50% lidského séra pomocí XTT-formazanového testu, při kterém se inhibice cytopatogenních efektů zkouší na buňkách MT4. Ve všech případech se indikuje EC50 v μΜ.
Tabulka 4
HN kmen Příklad 8 Příklad 8 50% sérum Příklad 9 Příklad 9 50% sérum
divoký typ 0,01 0,06 0,009 0,05
L100I 0,05 0,33 0,09 0,95
K103N 0,38 2,4 0,09 2,0
Y181C 0,09 0,4 0,07 3,3
Sloučeniny vzorce I jsou proti různým kmenům HIV tak silně aktivní při koncentracích, dosažitelných in vivo.
- 18CZ 299387 B6
Biologický příklad 7-antivirová aktivita
Sloučeniny podle vynálezu také byly porovnány se sloučeninou podle nejbližšího stavu techniky pomocí testu na kultuře buněk, známého z dosavadního stavu techniky, při kterém se kultivují lidské T buňky genetické linie MT4 v kultivačním prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % totálního telecího séra, penicilinu a streptomycinu naočkované do 96 jamkových mikrodesek (2.1044 buněk/jamku) při infekci 10-20 TCID50 viru HlV-IinB (divoký typ) nebo mutantního viru nesoucího RT Ile 100, Cys 181 nebo Asn 103 mutace. Postupně zřeďované testované sloučeniny byly přidány do zmíněných jamek a kultura byla inkubována při 37 °C v atmosféře obohacené
CO2 a po pěti až šesti dnech byla hodnocena životaschopnost buněk pomocí XTT vitálního barviva. Výsledky jsou dále vyneseny ve formě průměrů z více získaných hodnot. Výsledky se uvádějí jako ED50 v uM.
Tabulka 5
Příklad divoký typ divoký typ 50% sérum Ile 100 Cys 181 Asn 103
Známé Santa Fe 0,027 nd 0,220 0,340 0,350
Příklad 8 0,012 0,056 0,053 0,095 0,358
Příklad 9 0,008 0,058 0,100 0,069 0,080
Příklad 7 0,003 0,019 0,021 0,019 0,086
Příklad 6 0,002 0,016 0,064 0,018 0,046
Sloučeniny podle vynálezu mají signifikantně zlepšenou účinnost proti divokému typu a zejména klinicky významným mutacím vznikajícím při léčení pomocí NNRTI.
Biologický příklad 8 Kinetika napojování
Rychlost napojování a rozpojování NNRTI s cílovým enzymem se dá přímo testovat na povrchovém plazmonu resonanční metodou, při které se imobilizuje reverzní transkriptáza na povrchu čipu a navázání nebo odštěpení putativního inhibitoru se monitoruje pozorováním změn v indexu lomu, způsobených doprovodným růstem nebo zmenšováním hmoty čipu. Sloučenina podle vynálezu (Příklad 7) byla porovnávána při tomto testu s nejpodobnější známou sloučeninou ze
Santa Fe, jak je uvedeno shora. Experimenty byly provedeny na Biacore 2000 (Biacore AB, Uppsala, Sweden), s použitím softwaru BIAevaluation (verze 3.0) pro vyhodnocení získaných dat. Vazba malých analytů (NNRTI) na mnohem větší enzym vyvolává odezvu v rozmezí 10-20 RU. Malý rozdíl v souhrnném indexu lomu mezi samotným pufrem a s přidaným vzorkem způsobuje, že po vstříknutí vzorku se data vyhodnocují obtížně. V průběhu disociační fáze je však signifikantní změna v souhrnném indexu lomu, a proto vazba byly pro jednotlivé sloučeniny hodnocena při této fázi.
Imobilizace: Enzym a srovnávací protein byly imobilizovány přímým napojením na primární aminy na čip CM5 (Markgren et al., 1998). Jako srovnávací protein byly použity protilátky k Fc g (Biacore BR-1000-57) a látky byly imobilizovány podle instrukcí výrobce. HIV reverzní transkriptáza (Unge et al., 1990) byla přenesena z 3M (NH4)2SO4 do 5 mM Hepes, pH 7,6 obsahujícího 4 mM MgCl2, pomocí odstředivých zahušťovačů Nanosept 10K (Pall Filtron, MA, U.S.A), na
-19CZ 299387 B6 senzorový chip byla imobilizována množství RT, odpovídající 6800-9700 RU. Senzorový povrch byl deaktivován injekcí 35 ml 0,5M pufru Tris pH 7,6; 4 mM MgCl2; 0,5M KC1. Imobilizace byla prováděna při 33 °C.
Interakce s inhibitory: Zásobní roztoky inhibitorů (1 mg/ml v DMSO) byly rozpuštěny v RT nosném pufru (10 mM Hepes pH 7,6; 4 mM MgC12; 0,25 mM spermin; 40 mM KC1; 0,5% Triton X-100; 3% DMSO; 0,5% fetální telecí sérum) na koncentraci 10 mM. Vazba látky na RT byla analyzována vstříknutím 200 ml zředěné substance, průtok byl 20 ml/min a teplota 25 °C. Po každém vstříknutí byl systém promyt vstříknutím 120 ml 10% DMSO v RT nosném pufru.
Výsledky jsou znázorněny na obr. 3. Je vidět, že sloučenina podle vynálezu a sloučenina známé mají odlišnou kinetiku interakce, a to tak, že sloučenina podle vynálezu disociuje méně, což indikuje účinnější vazbu na enzym.
Odkazy:
Unge T, Ahola H, Bhikhabhai R, Backbro K, Lovgren S, Fenyo EM, Honigman A, Panet A, Gronowitz JS, Strandberg B, :
Expression, purifícation, and crystallization of the HIV-1 reverze, transcriptase (RT). AIDS Res Hum Retroviruses 1990 Nov; 6(11 ):str. 1297-303
Markgren P-O, Hamalainen M, Danielson UH, Screening of compounds interacting with H1V-1 proteinase using optical biosenzor technology. Analytical Biochemistry 1998, vol 265, v tisku.
Ačkoliv byly různé aspekty a provedení podle vynálezu ilustrovány s odkazy na konkrétní příklady, srovnávací příklady a obrázky, je zřejmé, že vynález není v žádném směru na tato provedení omezen, ale jeho rozsah zahrnuje celou myšlenku vynálezu a je vyjádřen připojenými nároky.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1- N-Cyklopropylfenyl-N' -pyrid-2-ylmočovinový derivát obecného vzorce I ve kterém
    40 Rx je kyanoskupina nebo brom;
    R1 je halogen;
    R2 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
    -20CZ 299387 B6
  2. 2. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, kde R1 je fluor.
  3. 3. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, kde R2 je ethyl.
  4. 4. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, který obsahuje alespoň 60 %, výhodně alespoň 90 % 1S,2S enantiomemí formy, přičemž zbytek do 100 % tvoří 1 R,2R enantiomemí forma.
    ío
  5. 5. N-Cyklopropylfenyl-N’-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, kde Rx je kyanoskupina.
  6. 6. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, jenž tvoří
    15 (1 S,2S)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-eyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yljmočovina, (lR,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2yl)močovina, (lS,2S)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionylfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-brompyrid-220 yl)močovina a (lR,2R)-N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxyl-3-propionyIfenyl)-cyklopropyl]-N'-(5-brompyrid-2yljmočovina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle nároku 6, kterým je (1S,2S)— N-[cis-2-(6-fluor-2-hydroxy-3-propionylfenyl)cyklopropyl]-N'-(5-kyanopyrid-2-yl)močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    30
  8. 8. Farmaceutický prostředek obsahující HIV protivirový prostředek a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, vyznačující se tím, že HIV protivirovým prostředkem je N-cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.
    35
  9. 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje dále jednu až tři další antiretrovirově účinné látky.
  10. 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že další antiretrovirově účinná látka je vybrána ze souboru, do kterého patří AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, adefovir, adefovir dipivo40 xil, abacavir, bis-POC-PMPA, foscamet, hydroxymočovina, efavirenz, trovirdin, nevirapin, delavirdin, PFA, H2G, ABT 606, ritonavir, sakvinavir, indinavir, amprenavir (Vertex VX 478), Mitsubishi MKC-442 a nelfinavir.
  11. 11. N-Cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7
    45 pro použití pro léčení.
  12. 12. Použití N-cyklopropylfenyl-N'-pyrid-2-ylmočovinového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci HIV.
CZ20002604A 1998-01-16 1999-01-15 Antivirové slouceniny CZ299387B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9800113A SE9800113D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals II
SE9800116A SE9800116D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002604A3 CZ20002604A3 (en) 2001-05-16
CZ299387B6 true CZ299387B6 (cs) 2008-07-09

Family

ID=26663191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002604A CZ299387B6 (cs) 1998-01-16 1999-01-15 Antivirové slouceniny

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6486183B1 (cs)
EP (1) EP1054867B1 (cs)
JP (1) JP4488621B2 (cs)
KR (1) KR100566445B1 (cs)
CN (2) CN1522698A (cs)
AR (1) AR016169A1 (cs)
AT (1) ATE264305T1 (cs)
AU (1) AU739766B2 (cs)
BR (1) BR9906933A (cs)
CA (1) CA2318694C (cs)
CZ (1) CZ299387B6 (cs)
DE (1) DE69916425T2 (cs)
DK (1) DK1054867T3 (cs)
EA (1) EA003327B1 (cs)
ES (1) ES2220039T3 (cs)
HK (1) HK1036280A1 (cs)
HU (1) HU228886B1 (cs)
IL (1) IL137196A0 (cs)
MY (1) MY129292A (cs)
NZ (1) NZ505543A (cs)
PL (1) PL191832B1 (cs)
PT (1) PT1054867E (cs)
SK (1) SK285779B6 (cs)
TR (1) TR200002058T2 (cs)
TW (1) TW470645B (cs)
WO (1) WO1999036406A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036406A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-22 Medivir Ab Antivirals
WO1999051613A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
SE0100733D0 (sv) 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0102867D0 (sv) 2001-08-28 2001-08-28 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2550187C (en) * 2004-01-08 2012-08-07 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR20080053317A (ko) * 2005-08-31 2008-06-12 씨아이피엘에이 엘티디. 라미부딘, 스타부딘 및 네비라핀을 포함하는 약학적 조합물
US7302330B1 (en) * 2006-09-01 2007-11-27 Gm Global Technology Operations, Inc. Torque converter clutch dynamic control
GB0623258D0 (en) 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
JP6054868B2 (ja) * 2010-07-29 2016-12-27 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
WO2013132208A1 (en) 2012-03-05 2013-09-12 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral combinations comprising lamivudine, festinavir and nevirapine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006034A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
WO1999036406A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-22 Medivir Ab Antivirals

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006034A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses

Also Published As

Publication number Publication date
EP1054867A1 (en) 2000-11-29
DE69916425D1 (de) 2004-05-19
TR200002058T2 (tr) 2001-05-21
DE69916425T2 (de) 2005-05-19
HK1036280A1 (en) 2001-12-28
US6486183B1 (en) 2002-11-26
CN1292781A (zh) 2001-04-25
WO1999036406A1 (en) 1999-07-22
CA2318694A1 (en) 1999-07-22
AU2445099A (en) 1999-08-02
JP4488621B2 (ja) 2010-06-23
ATE264305T1 (de) 2004-04-15
EP1054867B1 (en) 2004-04-14
HUP0100432A3 (en) 2002-12-28
ES2220039T3 (es) 2004-12-01
MY129292A (en) 2007-03-30
AU739766B2 (en) 2001-10-18
TW470645B (en) 2002-01-01
HU228886B1 (en) 2013-06-28
CA2318694C (en) 2009-10-27
SK10332000A3 (sk) 2002-04-04
KR20010034194A (ko) 2001-04-25
CN1522698A (zh) 2004-08-25
PT1054867E (pt) 2004-09-30
HUP0100432A2 (hu) 2001-07-30
EA003327B1 (ru) 2003-04-24
KR100566445B1 (ko) 2006-03-31
PL191832B1 (pl) 2006-07-31
EA200000770A1 (ru) 2000-12-25
DK1054867T3 (da) 2004-08-09
IL137196A0 (en) 2001-07-24
AR016169A1 (es) 2001-06-20
NZ505543A (en) 2002-09-27
SK285779B6 (sk) 2007-08-02
CN1158261C (zh) 2004-07-21
PL341819A1 (en) 2001-05-07
JP2002509137A (ja) 2002-03-26
US7148243B2 (en) 2006-12-12
BR9906933A (pt) 2001-11-27
CZ20002604A3 (en) 2001-05-16
US20030119881A1 (en) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6790007B2 (ja) グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト
US8673970B2 (en) HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
JP2009514837A (ja) グルコキナーゼ調節物質としてのトリシクロ置換アミド
WO2010108187A2 (en) Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
EP2771332B1 (en) Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
CN101687798B (zh) 制备用于调节激酶级联的组合物的过程及其使用方法
KR100326621B1 (ko) 인체면역결핍바이러스및관련바이러스를억제하는화합물및방법
US7405310B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CZ299387B6 (cs) Antivirové slouceniny
US6207688B1 (en) Phenethyl-thiourea compounds and use
CZ20033204A3 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors
US6469034B1 (en) Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds for inhibiting HIV reverse transcriptase
JP2005505553A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしての尿素およびチオ尿素誘導体
JPH05246996A (ja) ５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン−１１−オキシム類
TW202317093A (zh) 具有hiv複製抑制作用之縮合雜環衍生物
JPH07103089B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤
JPH03170477A (ja) プロテインキナーゼｃ阻害剤として有用なピリジニルオキサゾール―２―オン類
KR20020084777A (ko) 신규한 카테콜 ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140115