CZ298144B6 - Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu - Google Patents

Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu Download PDF

Info

Publication number
CZ298144B6
CZ298144B6 CZ20070123A CZ2007123A CZ298144B6 CZ 298144 B6 CZ298144 B6 CZ 298144B6 CZ 20070123 A CZ20070123 A CZ 20070123A CZ 2007123 A CZ2007123 A CZ 2007123A CZ 298144 B6 CZ298144 B6 CZ 298144B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
cyclopentene
hydroxymethyl
methanol
yield
Prior art date
Application number
CZ20070123A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernegger-Egli@Christine
Maria Urban@Eva
Petersen@Michael
Berchtold@Katja
Roduit@Jean-Paul
Breitbach@Holger
Brieden@Walter
Schöer@Josef
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of CZ298144B6 publication Critical patent/CZ298144B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu vzorcu XI a XII spocívá v tom, ze D- nebo L-vinan aminoalkoholu reaguje s N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin)-5-yl)formamidem vzorce XIII na (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chlor-5-formamido-4-pyrimidinyl)-amino]-2-cyklopenten-1-methanol vzorcu XIV a XV a ten se nakonec cyklizuje na konecný produkt.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu, jejich soli, nebo jejich D- nebo L-hydrogénvinanů, jakož i jejich další přeměny na (1S,4R)~ nebo (lR,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-210 cyklopenten.
Dosavadní stav techniky (lR,4S)-l-AminO“4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten je důležitým meziproduktem při výrobě karbocyklických nukleosidů jako např. CarbovirR (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602—4616).
Způsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu je popsán například 20 v Campbell et al. (ibid) a Park K. H. a Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59,394 - 399).
Tento postup využívá buď D-glukon-ó-lakton, nebo D-serin jako výchozí látku, přičemž je třeba cca 15 syntetických korků vedoucích k (lR,4S)-N-tcrc-butoxykarbonyl-4-hydroxymethyl-2-cyklopentenu, který je poté odstraněním převeden na (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxy25 methyl)-2-cyklopenten.
Oba tyto postupy jsou nákladné, zdlouhavé a v provozním měřítku neschůdné. Přihláška
WO 93/1.7020 popisuje způsob výroby (lR,4S)-l-amÍno-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu tak, že (lR,4S)-4-amino-2-cyklopenten-1-karboxylová kyselina je redukována lithiumalumi30 niumhydridem na požadovaný produkt.
Nevýhodou tohoto způsobu výroby je za prvé skutečnost, že dochází zároveň k redukci dvojné vazby cyklopentenového kruhu. Složitá je i samotná manipulace s lithiumaluminiumhydridem· a navíc je tento způsob velmi nákladný.
Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Adymetry Vol. 4, NO. 6, 1939, 1117-1128) popisují způsob výroby (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vycházející z (±)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-onu. Tato výchozí látka je nejprve pomocí mikroorganizmů druhu Pseudomonas solanacearum nebo Pseudomonas fluorescens převedena na (lR,4S)-2-azabicyklo40 [2.2.1]hept-5-en-3-on, který je dále převeden pomocí di-terc-buty Id i karbonátu na (1R,4S)-Nterc-butoxykarbonyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on a následně redukován natriumborohydridem s kyselinou trifluoroctovou na požadovaný produkt.
I tento postup je však příliš nákladný.
Dále popisují Martinéz et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) desetistupňovou stupňovou syntézu (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vycházející z diethylesteru dialkylmalonové kyseliny. Tento způsob výroby je ale rovněž zdlouhavý a v provozním měřítku neschůdný.
Dále je známo, že N-substituované (±)-2-azabicyklo[2.2.l]hept-5-en-3-ony, které nesou elektronegativní substituenty mohou být redukovány hydridem kovu na odpovídající N-substituované aminoalkoholy (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989,30,1645 - 1648; Taylor et al., ibid).
. i CZ 298144 B6
Naproti tomu je známo, že nesubstituovaný (±)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-on vzorce II
se lithiumaluminiumhydridem redukuje na (±)-2-azabicyklo[2.2.1]okten (Malpass and Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874 - 884), a že přímá redukce (+)-2-azabicyklo[2.2.2]hcpt-5-en-3-onu se odpovídající aminoalkohol byla do této doby považována za nemožnou (Katagiri et al., ibid; Taylor et al., ibid).
Je také popsáno štěpení racemického l“amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí kyseliny (-)-dibenzoylvinné (US 5 034 394). Nevýhodou této reakce je, že kyselina (-)-dibenzoylvinná je dráha a dělení musí probíhat za přítomnosti přesně definované směsi acetonitrilu a ethanolu. Tuto směs rozpouštědel nelze dělit a musí se tudíž spalovat.
Úlohou předkládaného vynálezu bylo poskytnout jednoduchý, ekonomický a nenákladný způsob výroby (1 R.4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcntcnu.
Podstata vynálezu
Překvapivě se zjistilo, že když se (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorce II
ve formě racemátu nebo jednoho ze svých optických izomerů redukuje hydridem kovu, získá se jednoduchým způsobem aminoalkohol vzorce I
(I).
ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů.
Výhodně je získáván racemický cis-aminoalkohol vzorce I,
Jak je v oboru běžné, aminoalkohol vzorce I může být převeden pomocí kyseliny na odpovídající soli, jako jsou například hydrohalogenidy. Vhodnými hydrohalogenidy jsou hydrobromidy a hydrochloridy.
Výchozí látku (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5~en-3-on lze vyrábět podle EP-A 0508 352.
Jako hydridy kovů mohou být použity hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemin, jakož i binární nebo komplexní hydridy kovů skupiny boru nebo aluminia, jako borohydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a aluminiumhydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Vhodnými hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jsou LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 nebo CaH2. Jako binární borohydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin mohou být použity NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAlH,, LiAlH4, KA1H4, Mg(BH4)2, Ca(BH)2, Mg(AlH4)2, Ca(AlH4)2. Komplexní hydridy kovů skupiny boru a aluminia mohou mít obecný vzorec mMHJ. kde n je celé číslo od 1 do 4 a m celé číslo od 4 do 4 mínus odpovídající číslo n, M1 je atom alkalického kovu, M2 bod nebo aluminium a L je Ci-4-alkyl, CM-alkenyl, CHalkoxy, CN nebo amin. Tyto komplexní hydridy kovů mohou mít též obecný vzorec M2HOLP, kde M2 má již zmíněný význam a O je celé číslo od 0 do 3 a p celé číslo od 3 do 3 mínus odpovídající číslo p. Jako MlM2HnLm mohou být použity LiBH(C2H;)3, LiBHx(OCH3)4.x, kde x je celé číslo od 1 do 3, LiAlH(OC(CH3)3)3, NaAlH2(OC2H4OCH3)2, NaAlH2(C2H5)2, nebo NaBH3CN. Výhodně se redukce provádí borohydridem kovu.
Jak je v oboru známo, mohou být zmíněny hydridy kovů jako např. LiBH4 také připraveny „in šitu. Obvyklou metodou příprav LiBH4 jsou kupříkladu reakce borohydridu alkalického kovu shalogenidem lithným (H.C. Brown et al., lnorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457), reakce LiH s B2O3 v přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru (EP-A 0 512 895), reakce LiH s (H3C2)OBF3 (DE-OS 94 77 02) a reakce LiH s B(OCH3)3 (US-A 2,534,533).
Účelně se používají hydridy kovů v molárním poměru 1 až 5 mol na 1 mol (±)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu.
Výhodně se používají hydridy kovů, zvláště NaBH4, s přídavky lithných solí. Jako lithné soli lze použít LiCI, LiBr, LiF, LiJ, Li2SO4, LiHSO4> Li2CO3, Li(OCH3) a LiCO3.
Účelně se redukce provádí pod inertní atmosférou jak například pod atmosférou argonu nebo dusíku.
Redukce může být provedena při teplotě od -20 do 200 °C, výhodně při teplotě od 60 do 150 QC.
Jako rozpouštědla jsou vhodná aprotická nebo protická rozpouštědla. Jako aprotická organická rozpouštědla mohou být použity ether nebo glykolether jako například diethylether, dibutylether, ethylmethylether, diizopropylether, terc-butylmethylether, anisol, dioxan, tetrahydrofuran, mono-glym, diglym a formaldehyddimethylacetal. Jako protická organická rozpouštědla jsou vhodné C^-alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, pentanol, terc-amylalkohol nebo hexanol jakož i jejich směsi s vodou. Jako protická organická rozpouštěla jsou rovněž vhodné směsi jednoho zjmenovaných etherů, glykoletherů s vodou nebo s jedním ze jmenovaných alkoholů jako směs C[_í-alkoholu s etherem nebo glykoletherem, zvláště pak směs methanolu, ethanolu nebo vody s diethyletherem, tetrahydrofuranem, dioxanem, glymem nebo diglymem. Výhodně se používá protícké organické rozpouštědlo jako směs C]_6-alkoholu nebo vody s etherem nebo glykoletherem.
V jednom z výhodných provedení se redukce provádí v přítomnosti přídavku jako v přítomnosti vody nebo jedno- či vícevalenčních Ct-6-alkoholů. Jako jednovalenční C]_6-alkoholy je možno použít methanol, ethanol, methoxyethanol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, terc-butanol a n-butanol. Jako vícevalenění alkoholy lze použít dioly jako butandiol a trioly jako glycerin. Zvláště se jako Ci_6-alkohol používá methanol a ethanol. Účelně se přitom používá Ci_6-alkohol v molárním poměru od 2 do 15 mol na 1 mol (±)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-onu.
Pokud je reakce provedena v přítomnosti jmenovaných alkoholů, může „in sítu“ dojít k tvorbě (meziprodukt) odpovídajícího esteru aminokyseliny. To znamená, že pokud se použije (+)-2azabicyklo[2.2,l]hept-5-en-3-on jako výchozí látka, může podle tohoto vynálezu dojít ke tvorbě odpovídajícího esteru (+)-aminokyseliny.
Pokud se použije (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on jako výchozí látka, může podle tohoto vynálezu dojít ke tvorbě odpovídající esteru (-)-aminokyselÍny jako meziproduktu.
Překvapivě se také zjistilo, že hydrolýzou derivátu cyklopentenu obecného vzorce III
HO
(IH), ve formě racemátu nebo jednoho ze svých optických aktivních ízomerů, kde R znamená Ci^r-alkyl, Cj_4-alkoxy, aryl nebo aryloxy, pomocí hydroxidu alkalického kovu, je jednoduchým způsobem získán aminoalkohol vzorce I
(I).
ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů.
Cm-Alkyl může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Substituovaný CM-alkylem rozumíme dále Ci_4-alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Jako atom halogenu může být použit F, Cl, Br nebo J. Příkladem C ^-alkylu jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, izopropyl, chlormethyl, brommethyl, dichlormethyl, dibrommethyl. Výhodně se jako CialkyI používá methyl, ethyl, propyl, butyl, izobutyl nebo chlormethyl.
Jako Ci-4-alkoxyskupina se může použít například methoxy, ethoxy, propoxy, nebo butoxy. Jako aryl může být například použit fenyl nebo benzyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Substituovaným fenylem nebo benzylem rozumíme dále fenyl nebo benzyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jako např. chlorbenzyl, dichlorbenzyl, bromfenyl nebo dibromfenyl. Jako aryloxy může být například použit benzyloxy nebo fenyloxy, substituované již popsanými substituenty nebo nesubstituované.
Jako hydrid alkalického kovu je možno použít hydroxid sodný nebo draselný.
V této variantě způsobu výroby je výhodná výroba derivát cyklopentenu obecného vzorce II redukcí odpovídajícího acyl-2-azabicyklo[2.2.l]hept-5-en-3-onu obecného vzorce IV
(IV), ve formě racemátu nebo jednoho ze svých optických aktivních izomerů, kde R má již jmenovaný význam, pomocí jednoho zjižjmenovaných hydridu kovu v bezvodém rozpouštědle,
Bezvodým rozpouštědlem mohou být protická nebo aprotická organická rozpouštědla, zvláště bezvodé protické rozpouštědlo jako je terciární alkohol. Jako terciární alkohol může být použit terc-butylalkohol nebo terc-amylalkohol.
Jak už bylo popsáno, také tato redukce se přednostně provádí v přítomnosti aditiva jako Ci_6-alkoholu jako methanol, zvláště v přítomnosti 2 mol methanolu na 1 mol acyl-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-onu (vzorec IV).
-4CZ 298144 B6
Účelně se tato reakce provádí při teplotě od 0 do 50 ĎC, výhodně od 15 do 30 °C.
Racemický, výhodně cis-racemický, aminoalkohol vzorce I je podle tohoto vynálezu převeden buď chemicky, pomocí opticky aktivní kyseliny vinné, nebo biotechnologicky, pomocí hydrolázy v přítomnosti acylačního činidla na (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten vzorců V, VI
popř. na jejich soli a/nebo na derivát (1S,4R)- nebo (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopentenu obecných vzorců VII, VIII
popř. na jejich soli, kde X a Y jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají acylovou skupinu nebo H, s výjimkou X=Y=H.
Jako hydrolázy mohou být použity lipázy, proteázy, amidázy nebo esterasy, účelně se používají lipázy.
Solemi dále rozumíme hydrohalogenidy jako hydrochloridy, hydrobromidy nebo vinany.
Jak je v oboru známo, acylace katalyzované hydrolázami, při kterých vznikají opticky aktivní sloučeniny, se provádí v přítomnosti vhodného acylačního činidla (Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Fabar, „Biotransformation in Organic Chemistry“, 2nd et., Berlin 1995,270-305).
Jako acylační činidla jsou obecně vhodné deriváty karboxylových kyselin jako amidy karboxylových kyselin. Jako estery karboxylových kyselin nebo estery karboxylových kyselin. Jako estery karboxylových kyselin mohou být například použity estery alkoxykarboxylových kyselin jako ethylester methoxyoctové kyseliny a izopropylester methoxyoctové kyseliny, estery C] ^-karboxylových kyselin jako butylester octové kyseliny, ethylester máselné kyseliny a ethylester hexanové kyseliny, glycerínestery jako tributyrin (glycerintributyrat), glykolestery jako glykoldibutyral a diethylester diglykolové kyseliny, estery dikarboxylových kyselin jako diethylester fumarové a malonové kyseliny, estery kyankarboxylových kyselin jako ethylester kyanooctové nebo cyklické estery jako například 6-kaprolakton.
Acyl ve vzorcích VII a VIII odpovídá podle toho kyselé složce použité derivátu karboxylové kyseliny.
Jako lipázy mohou být použity komerční lipázy jako například: Novo-Lipáze SP523 z Aspergillus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipáze SP524 z Aspergillus oryzae (Lipáze = Palatase 20000L od Novo), Novo-Lipáze SP525 zCandida antarctica (Lipáze B Novozym 435, imobilizovaná), Novo-Lipáze SP526 zCandida antarctica (Lipáze A = Novozym 735, imobilizovaná), lipázové kity od firmy Fluka (1 & 2), Amano P lipáza, lipáza zPseudomonas sp., lípáza zCandida cylindracea, lipáza z lipolytica, lipáza z Mucor miehei, lipáza z Candida antarctica, lipáza AH (Amano; imobilizovaná), lipáza P (Nagase), lipáza AY z Candida rugosa, lipáza G (Amano 50), lipáza F (Amano F-AP15), lipáza PS (Amano), lipáza AH (Amano), lipáza D (Amano), lipáza
-5CZ 298144 B6
AK z pseudomonas fluorescens, lipáza PS z Pseudomonas cepacia, Newlase 1 z Rhizopus niveus, lipáza PS-CI (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia).
Tyto lipázy, jak je z oboru známo, mohou být použity jako bezbuněčné enzymové extrakty nebo také v buňkách odpovídajících mikroorganizmů.
Jak proteázy mohou být použity taktéž komerční přípravky, například serinproteázy jako subtilisin. Jako subtilisin může být použita savinasa z Bacillus sp. alkalasa, subtilísin z Bacillus licheniformis jakož i proteázy z Aspargillus, Rhizopus, Streptomyces nebo Bacillus sp.
Účelně se biotechnologické štěpení racemátu provádí při teplotě od 10 do 80 °C a pH od 4 do 9.
Biotechnologické štěpení racemátu se účelně provádí v protickém nebo aprotickém organickém rozpouštědle. Vhodnými aprotickými organickými rozpouštědly jsou ethery jako je terc-butylmethylether, diizopropylether, dibutylether, dixan a tetrahydrofuran, dále alifatické uhlovodíky jako hexan, organické báze jako pyridin a estery karboxylových kyselin jako ethylacetát; Vhodnými protickými organickými rozpouštědly jsou již popsané Ci_6-alkoholy jako např. pentanol.
Deriváty (1 S,4R)- nebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu obecných vzorců VII a VIII připravené biotechnologickým štěpením racemátu podle předkládaného způsobu výroby se dále v závislosti na požadované cílové sloučenině (aminoalkoholy vzorců V nebo VI) hydrolyzují chemickým způsobem na aminoalkoholy vzorců V nebo VI. Chemická hydrolýza se účelně provádí ve vodném bazickém roztoku, nebo pomocí bazického iontoměniče. Jako vodný bazický roztok se stejně jako v již popsané hydrolýze derivátů cyklopentenu obecných vzorců III výhodně používá hydroxidu alkalického kovu. Jako bazický iontoměnič mohou být například použity Dowex 1 x 8 (OH-) a Duolit A147.
Chemické štěpení racemátu se provádí pomocí opticky aktivní kyseliny vinné jako je kyselina L-(+)-vinná.
Štěpení racemátu pomocí kyseliny D-(-)-vinné se účelně provádí ta, že se nechá nejprve zreagovat l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s kyselinou D-(™)-vinnou v přítomnosti C i^-alkoholu.
Vhodné C ^-alkoholy jsou stejné jako již popsané. Výhodně se používá methanol.
Reakce, která vede k tvorbě soli, se běžně provádí při teplotě mezi 20 °C a refluxní teplotou použitého rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě.
Pokud je třeba, může být takto vzniklý D-vinan l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcntenu dále čištěn rekrystalizací z C|^-alkoholu.
Štěpení racemátu pomocí kyseliny L-(+)-vinné se účelně provádí analogicky k štěpení pomocí kyseliny D-(-)-vinné. Tj., štěpení racemátu pomocí kyseliny L-(+)-vinné je možno rovněž provádět v přítomnosti Cj^-alkoholu a při teplotě mezi 20 °C a refluxní teplotou rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě. Po ochlazení se vylučuje krystalický (18,4R)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrogen-L-vinan. (lR,4S)-l-Amino-4-(hydroxymethyl}-2cyklopenten-hydroxy-L-vinan je zvláště obsažen v matečném roztoku.
Izolace, další čištění (uvolnění) jakož i reakce vedoucí k odpovídající soli (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l“amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu se provádí bází a následným kyselým zpracováním. Vhodnými bázemi jsou alkoholáty alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jako alkoholáty alkalických kovů mohou být použity alkoholát sodný nebo draselný. Jako uhličitan
-6UZ 278144 B6 alkalického kovu může být použit uhličitan draselný nebo sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo sodný a jako uhličitan kovu alkalických zemin uhličitan hořečnatý nebo vápenatý. Jako hydroxid alkalického kovu může být použit hydroxid sodný nebo draselný a jako hydroxid kovu alkalických zemin hydroxid vápenatý.
Příprava odpovídající soli se obvykle provádí pomocí minerální kyseliny jako kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny fosforečné, výhodně pomocí kyseliny chlorovodíkové.
(1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-Amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-D-vinan a(lR,4S)- nebo (1S,4R)-l-amino-4--(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-L-vinan jsou jako v literatuře doposud nepopsané sloučeniny také předmětem tohoto způsobu výroby.
Výhodně se chemické štěpení racemátu provádí pomocí kyseliny D—ý+)—vi nné z důvodu vyššího výkonu, technické schůdnosti a efektivnějšího štěpení racemátu.
Analogicky k racemickým aminoalkoholům mohou. samozřejmě být také opticky aktivní (1R,4S)— nebo (lS,4R)-l-amino-4~(hydroxymethyl)-2-cyklopenten převedeny pomocí kyseliny D-J-)- nebo LJ+)-vinné na odpovídající vinany.
Další součástí předloženého vynálezu je další reakce, acylace (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-
4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu na derivát (1 R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu obecného vzorce IX, X
přičemž substituent R má stejný význam jako u cyklopentenového derivátu obecného vzorce III.
Acylaci je možno uskutečnit pomocí halogenidu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVI,,.
(xvi), kde X je atom halogenu a R má jíž zmíněný význam, nebo pomocí anhydridu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVII,
(XVII), kde R má již zmíněný význam.
Jako halogen X lze použít F, Cl, Br, nebi I. Výhodně se používá Cl nebo F.
Příkladem halogenidu karboxylových kyselin jsou: acetylchlorid, chloracetylchloríd, chlorid kyseliny máselné, chlorid kyseliny izomáselné, fenylacetylchlorid, benzylester kyseliny chlormravenčí (CbzCl), propionylchlorid, benzoylchlorid, alkylester kyseliny chlormravenčí nebo terc-butoxykarbonylfluorid.
Příkladem anhydrídů karboxy lových kyselin jsou: terc^butoxykarbonylanhydrid, anhydrid kyseliny máselné, acetanhydrid nebo propionylanhydrid. Výhodně se acylace provádí pomocí anhydridu karboxylové kyseliny, zvláště pomocí terc-butoxykarbonylanhydridu.
Acylaci lze provádět bez rozpouštědla, nebo v aprotickém organickém rozpouštědle. Účelně se acylace provádí v aprotickém organickém rozpouštědle. Jako aprotická organická rozpouštědla jsou kupříkladu vhodné pyridin, aceton itril, di methyl formám id, diizopropylether, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid, N-methylpyrrolidon, triethylamin, chloroform, ethylacetáf acetanhydrid popř. směsi těchto rozpouštědel.
Účelně se tato acylace provádí při teplotě od -20 do 100 °C, výhodně od 0 do 80 °C.
Podle tohoto vynálezu se následná reakce (1 R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)2-cykIopentenhydrogen-D- nebo L-vinanu na (1 S,4R)- nebo (lR,4Sý442-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol, nebo jeho soli, vzorců XI, XII
(ΧΠ), ch2oh provádí tak, že se převede (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenhydrogen-D-nebo L-vinanu pomocí N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin)-5-yl)-formamidu vzorce XIII
(XIII), na (1S,4R)- nebo (lR,4S)-4-[(2-amino-6-chlor-5-formamido-4-pyrimidmyl)-amino]-2cyklopenten-l-methanol vzorců XIV, XV
a pak se známým způsobme cyklizuje na sloučenin vzorců XI a XII.
N-(2-amino-4,6-dichlorpyrimidin)-5-yl)formamid lze vyrobit podle WO 95/21 161.
Účelně se tato reakce provádí v přítomnosti báze. K tomuto účelu jsou vhodné stejné báze jako v případě již popsaných bází používaných k uvolnění (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu z odpovídajícího vinanu.
Účelně se tato reakce provádí v protickém rozpouštědle. Jako protické rozpouštědlo mohou být použity C] 6~alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol nebo izobutanol. Poté se (lS,4R)-nebo (lR,4S)-4-[(2-amino-6-chlor-5-fonnamido-4-pyrimidinyl)-amino]-2cyklopenten-1 -methanol vzorce XIV nebo VI cyklizuje známým způsobem podle WO 95/21 161 na konečný produkt vzorce XI nebo XII.
Obvykle se cyklizace provádí v roztoku s trialkyorthoformiaty v přítomnosti koncentrované vodné kyseliny. Jako trialkylorthoformiaty je možno použít například trimethyl- nebo triethylorthoformiat.
Jako vodnou kyselinu lze použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu methansulfonovou.
Další součástí vynálezu je celkový způsob výroby (lS,4R>4-(2-amino-6-chlor-9-H“purin-9yl)-2-cyklopenten-l-methanolu, popřípadě jeho soli, vzorce XII. Výchozí látkou je (-)-2azabicykl'o[2.2.1]hept-5-en-3-on nebo (-)-acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on vzorců II a IV,
(II)
(IV), kde R májiž jmenovaný význam, redukcí hydridem kovu nebo aminoalkohol vzorce I
(I), nebo na cyklopentenový derivát obecného vzorce III
kde R má již jmenovaný význam, a tyto jsou pak převedeny na odpovídající hydrogenhalogenidové soli. Tyto jsou pole reakcí s N-(2-amino-4,6-dichlorpyrímidin)-5-yl)formamidem vzorce XIII
NHCJIO
Cl (Χ1Π),
-9CZ 298144 B6 převedeny na (1 S,4R)-4-[(2-amino-6-chlor-5-fonnamido-4-pyrimidÍnyl)amino]-2-cyklopenten-1-methanol vzorce XV,
který je nakonec známým způsobem cyklízován na sloučeninu vzorce XII.
Tato varianta způsobu výroby má tu výhodu, že hydrogenhalogenidové soli, které se při něm tvoří, mohou být použity jako surová směs ve výrobě produktu vzorce XII.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Redukce acyl-nebo nesubstituovaného 2-azabÍcyklo[2.2.1]hept-5^en-3-onu
1.1 Výroba cis-(±)-acetyl-l-arnino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu v bezvodém protickém organickém rozpouštědle pomocí natřiumborohydridu
280 g 2-Methyl-2-butanolu (amylalkoholu) a 15,2 g natriumborohydridu (0,4 mol) bylo smícháno v sulfonační baňce při 20 °C. K této suspenzi byla postupně během 2 h při 20 °C přidána směs 907 g (±)-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (0,6 mol) v 37,5 g methanolu (2 ekvivalenty, vztaženo na (±)-acetyl-2-azabicyklo[2,2. l]hept~5-en-3-on). Poté byla reakční směs míchána ještě 3 h při 20 °C. Rozpouštědlo bylo co možná nejvíce odpařeno (40 °C). Za účelem odstranění boru bylo přidáno 280 g methanolu a 27,2 g kyseliny mravenčí. Tato směs byla zahřáta na 25 až 30 °C a při této teplotě byla oddestilován azeotrop methylborat/methanol (13 až 8 kPa). Vyloučený mravenčan sodný byl odfiltrován a filtrát byl odpařen. Bylo získáno
93,4 g surového produktu jako čirý viskózní olej, výtěžek surového produktu s obsahem: cca 84 až 85 %.
-10CZ 25*8144 B6
1.2 Výroba cis—(±)— 1 -amino-4—(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu
Suspenze (±)-2-azabícyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (10,00g, 91,6 mmol) a lithiumborohydridu (4,00 g, 183,7 mmol) v suchém dioxanu (100 ml) byla zahřívána pod inertní atmosférou (argonu) h při 110 °C za refluxní teploty. Po této době zreagovalo zhruba 20 až 25 % výchozí látky na produkt (GC-analýza s benzofenonem jako interním standardem po zpracování reakční směsi; zpracování 0,05 ml reakční směsi bylo smícháno s 0,1 ml 1M HC1 a poté přídavkem 0,2 ml 1M NaOH bylo pH upraveno na bazické prostředí). Struktura produktu byla ověřena pomocí H-NMR, GCaGC-MS.
1.3 Výroba cis-(+)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cykIopentenu (+)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (1,0 g, 9,2 mmol) a lithiumborohydrid (0,4 g,
18.4 mmol) v 10 ml dioxanu byly pod inertní atmosférou smíchány v 25 ml kulaté baňce a směs byla 3h refluoxována při 110 °C. Přebytečné redukční činidlo bylo rozloženo přídavkem cca. 5 ml polokoncentrované HC1 (nastaveno na pH 3). Okamžitě poté byl roztok pufrován na pH 8 pomocí přídavku cca. 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3. GC analýza ukázala tvorbu produktu. Celá reakční směs byla odpařena do sucha a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (gradient: hexan/ethylacetat /MeOH = 1:1:1 až MeOH). Tímto způsobem byl získán cis-(+)-2azabicyklo[2.2.,l]hept-5-en-3-on a odpovídající (+)-aminoalkohol.
1.4 Výroba cis—(—)— 1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (-)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (1,0 g, 9,3 mmol) a lithiumborohydrid (0,4 g,
18.4 mmol) v 10 ml dioxanu byly pod inertní atmosférou smíchány v 25 ml kulaté baňce a směs byla 3 h refluoxována při 110°C. Přebytečné redukční činidlo bylo rozloženo přídavkem cca.
ml polokoncentrované HC1 (nastaveno na pH 3). Okamžitě poté byl roztok pufrován na pH 8 pomocí přídavku cca. I ml nasyceného roztoku NaHCO3. GC analýza ukázala tvorbu produktu v 18% výtěžku. (GC standard je benzofenon). Celá reakční směs byla odpařena do sucha a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (gradient: hexan/ethylacetat/MeOH = 1:1:1 až MeOH). Tímto způsobem bylo zpět získáno 0,43 g (43 %) ci-(-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en3-onu a výtěžek odpovídajícího (-)-aminoalkoholu činil 0,04 g (4 %).
Pomocí HPLC bylo možno detekovat pouze (-)-enantiomer amínoalkoholu. Hodnota ee produktu je tímto > 98 %.
1.5 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu v alkoholu
V kulaté 100 ml baňce opatřené magnetickým míchadlem bylo pod inertní atmosférou smícháno 3,0 g (27,5 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu a 1,2 g (28,3 mmol) lithium borohydridu v 35 g 2-butanolu. Směs byla 3 h míchána při 60 °C. GC analýza vzorku (zpracování: 0,1 g vzorku bylo okyseleno pomocí 0,2 ml 1M HC1, poté rychle zalkalizováno pomocí 0,1 ml nasyceného NaHCO3) ukázala po této době tvorbu produktu ve výtěžku 12 %. (GC-standard je benzofenon).
1.6 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu ve směsi alkoholu /ether
V kulaté 10 ml baňce bylo pod inertní atmosférou smícháno 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu a 0,59 g (18,4 mmol) methanolu v 7,5 ml dioxanu (absolutní). Byl přidáno 0,21 g (9,2 mmol) lithiumborohydridu a směs byla zahřívána po dobu 4 h při 60 QC. Poté byla směs ochlazena na 5 ŮC pomocí ledové lázně a k reakční směsi bylo přidáno 10 ml polokoncentrované HC1 (bouřlivá reakce, tvorba plynů) čímž došlo ke vzniku čirého zažloutlého roztoku. Tato směs byla přímo analyzována kvantitativní iontovou chromatografií. Směs obsahovala 0,60 ml (13,1 %) cis-(±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (určen jako HCl-sůl
CZ ΖΉΜΦΙ odpovídající aminokyseliny, která je výsledkem kyselé hydrolýzy (±)-2-azabicyklo[2T2.1]hept-
5-en-3-onu) a 3,06 mmol produktu, odpovídajícího výtěžku 66,8 % aminoalkoholu.
1.7 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu v přítomností vody nebo růz5 ných alkoholů
V kulaté 10 ml baňce bylo smícháno 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2,l]hept-5-en-3-onu a 0,30 g (13,7 mmol) lithiumborohydridu v 7,5 ml absolutního dioxanu a. směs byla zahřáta na 60 °C.
Tabulka 1
1---------------------------------------- |Přiklad 1 r------- Přídavek Y í 1---------1-------- 1 X 1 X 1 '1 ' 1 1 T“-—-—— | (±)~2-azabi- | cykló[2.2.r]- | hept-5-en-3-on ~Γ~--------1 | amino- [ | álkóhol| 1. .1 1 1
[ L I 1 r | mmol 1 |· ekv. I | výtěžek % I ---------------------------1 1 1
1 I 11.7.1 1 I I 1 1 - 1 . .. . r i 1 - 1. 1 1 Ϊ5 1 Ί----------------1 1 52 I 1 1
1 1 11.7.2 | i 1 1. voda 1 I .17,1 1 1 1,25 Ί | 23,3 1 Ί---------------1 1 67,5 | 1 1
[ 1 11.7.3 | | ......... | 1 voda i- ... ....... 1 I 1 34,3 I 1 1 |- 2,5, I .. . 1 | 32,3 1 Ί 1 1 58,3 | 1 i
11.7.4 | 1 I 1 methano1 i . . . 1 1 1 34,3 I 1 1 1 1 2,5 | 1 4,5 I 1 I 1 83,1 1 -* 1
[ _ .. ... | |1.7.5 | I 1 ethanol 1 1 1 34,3 | 1 1 1 2,5 1 6,5 I .. 1 1 1 74,7 f 1 1
1. 1 11.7.6 | 1 1 isopropanol 1 1 1 34,3 I í 1 2,5 1 1 28,1 1 1 1 | 52,3 1 J 1
Při této teplotě bylo během 30 minut pomocí stříkačky přikapáno X mmol přídavku Y (alkohol 15 nebo voda). Směs byla dále míchána 2 h při 60 QC, ochlazena na cca. 20 °C a nalita do cca. 10 ml polokoncentrované HC1. Složení bylo poté přímo stanoveno pomocí kvantitativní iontové chromatografie (viz Tabulka 1).
1.8 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu s různým množstvím metha20 nolu
Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7, s výjimkou faktu, že místo přídavku Y byla reakce provedena v různých koncentracích methanolu. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2.
-12CZ 298144 B6
Tabulka 2
- |Příklad 1 I— ... “1 | wethano.l 1 1 -l —|----—-- | methanol 1 1 1' i i——-------- [ (+)-2-azabi- | cykló[2.2.1]- | hept-5-en-3-on I 1-------—l | amino- | | alkohol| 1 1 I 1
1 I 1 | mmol 1 - i 1 | ekvivalenty I 1 1 | výtěžek % 1 1 I 1
1 11,8.1 1 1 9,2 1 i 1 1 1 1 i [ 27,5 Γ —1 1 44,8 |
I-—— -H-- |----—H 1---H
|1.8.2 I | 18,3 | 1 2: ! I 1 [ 13,1 1 I..........1 1 66,8 I I I
1 11.8.3 I 1 1 27,5 1 1 -1 1 3 1 1 1 (. · 1 1’ 24,7 1 1 1 1 54,8 | 1' 1
1 |1.8.4 1 i---- 1. 36,6 i 1 4 1 '· ' .1 í- 5,7 | ......... 1 1 1 1 56,8 |
1 |1.8.5 1 ... 1 1 45,8 i i 1 5 | 1 · I 1 ' 12,0 . | r 1 58,3 | 1 1
1 [1.8.6 1 55,0 1-6: | 7,2 | 1 ! 33,0 |
i_____ X.. J 1 1 1
1.9 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu s různými rozpouštědly
Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1,7 s výjimkou faktu, že místo přídavku Y bylo přidáno 1,1, g methanolu a místo dioxanu byla reakce provedena v různých jiných rozpouštědlech (7,5 ml) a byl stanoven obsahem složek. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 3.
1.10 Výroba cis(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu s různými přídavky LiBH4 o
Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7 s výjimkou faktu, že místo přídavku Y bylo přidáno 2,5 mol methanolu a reakce byla provedena s různými LiBH4 koncentracemi.
-13Tabulka 3 |Příklad | rozpouštědlo | (±)-2-azabi- | amino-| | l | cyklo[2.2.1]“ 1 alkohol]
I | hépt-5-en-l-on ||
I------1----1-------------------------—L------1 | | I výtěžek %|
11.9.1 [ dioxán | 13,6 | 7.9.,8’
11.9.2 | diethyl,ether ·· | 10,8 | 68,6 ( l· —F---<-----—H—------11 |1.9.3 | tetrahydrofuran ] 22,4 | 67,6| |1.9.4 I dilsopropyl-ether | 12,6[51,3 |—. -------------------------------------------------1-----------------,-----------------1 ;-j1.9.5 | terc-butylmethyletheř | 10,0 | 71,3 í——I--------Π--“—--1--11.9.6 | mono-glým | 15,5 | 75,3 |1.9.7 | formaldehyddimethyl- [ 12,0 | 74,2| | | acetal | ||.
u__________ 1^__I_____________________________I_______:l' a byl stanoven obsah složek. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 4.
1.11 Výroba cis—(+)- nebo (-)-1-am i no-4-( hyd roxymethy l)-2-cy klopen ten u za přítomnosti různých alkoholů eventuálně za přítomnosti vody v různých rozpouštědlech.
V kulaté 10 ml bance opatřené magnetickým míchadlem bylo smícháno 0,5 g (4,5 mmol) io (+)- nebo (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu a 0,30 g (13,7 mmol) lithiumborohydridu v 6 ml různých rozpouštědel a tato směs byla zahřáta na 60 °C. Při této teplotě bylo během 30 minut přikapáno stříkačkou 34,3 mmol přídavku Y. Směs byla míchána 2 h při 60 °C, ochlazena na cca. 20 °C a nalita do cca. 10 ml polokoncentrované HCL Směs byla přímo analyzována kvantitativní iontovou chromatografií (Tabulka 5). Hodnota ee byla stanovena pomocí 15 HPLC. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 5.
-14CZ, ZVÍ144 bb
Tabulka 4
1 1 (Příklad 1 1 1 1 |! 1 ’ Γ 1 Li Blij [ 1 1 1 1— 1 líbh4 ----!---r | (±)“2-azabi- | | cyklo[2.2,1]“ | | hept-5-en-3-on | 1 amino- | alkohol, 1 1
1 i 1 1 1 . . 1 |: mmol | í | ekvivalenty 1--------------------------------- | výtěžek % 1 i 1
1 .1 li.io.i | i i 1 i 1 4,6 1 1 1 1 1 i 1 11,9 | 1 1- 1 47,9 | |
1 1 [1.10.2 j 1 1 1 1 6,9 | I 1,5 1 1 1 9,6 1 1 45,6 |
1 1 ,| 1.1Ó.3 I L______| Γ 9,2 | - 1 2 1 l ΐ 12,7 1 1 1 1 71,3 í |
f 1 11.10.4 I |l 1 11,5 | _ 2,5 1 1 1 13,3 I 1 1 1 74,5 .1 I
1 1 11.10.5 I 1 1 1 13,8 | . . I 3 1 1 1 12,8 1 f I 1 77,1 | 1
1 1 ,1.10.6 | L l 1 16,1 | 1 3,5 1 1 1 12,7 | 1 f 1 62,4 | .1
1.12 Výroba cis(±)-l-amino-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopentenu pomocí natři umborohydridu v různých alkoholech
Analogicky s příkladem 1.7 byla tato reakce provedena s různými přídavky (alkoholy nebo voda). Na rozdíl od příkladu 1.7 byl však použit natřiumborohydrid (0,51 g, 13,7 mmol) jako redukční činidlo. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.
-15Tabulka 5
1 -----------------------!--------------------------------------J 1--------------------1
|(-)-2- |(+)-2- i |amino- |
|-aža- |-aza- | [alkohol |
|bicyklo-|bicyklo-| 1 1
| [2.2.1J-I [2.2..1J-I 1 1
|hept-5- |hept-5- | 1 1
p.en-3- |-en-3- | 1 1
1-on I*οή I 1 1
1 r |Eří- I |klad | f 1 I I ee — —r |rozpou- |štědló 1 1 . ‘ n----- |pří(dávek 1 I...·: —1---- | výtě- | žek 1 (ic) I T—!—1 1 ee . | |hplc 1 1 1
i 1 fi.11,1, 1 1 1 1 98,0 | | 1 [.dioxan I 1 | voda 1 1 | 64,3 I |>99,of 1 .. 1
1 1 11.11.2 1 i 1 1. 98,0 | 1 1 1 glym ... 1 1 | voda | 1 168,0 I | |>99,0| 1 1
1 1 [1.11.3 | I I 1 75,9 ... 1 1 [dioxan 1 1 | voda | Γ |65,i t ~1 1 |76,0 | 1 ... . Ί
1 1 Γ1.11.4 1 1 1 I 75,9 | |. .. I Iglym i i ........ | voda I i |63,5 Γ π--------1 |75,6 | f I
1 1 11.11.5 1 I I 1 50,2 1 . í 1 | dioxan, .1 1 1 VQda i 1 |74,8. I 1 |51,4 | 1 1
1 1 11.11.6 1 I ΐ I 51,6 | 1 1 Iglym 1 1 | voda 4- 1 64 „1 I i —1 |53,0 | 1 1
i 1 11.11.7 I I - f 1 25,3 | - ’ 1 1 |dioxan . .. .... I . | voda 1 |61,1 | ii |30,4 | 1 1
1 I 11.11.8 1 I I 1 25,6 | 1 1 giy«> 1 1 voda _ 1 |61,0 1 1 12.9,6 1 1 1
1 I ]1.11.9 1 1 1 1 98,0 | I i..... |dioxan 1 i1 |methanol|83,1 I I 1: 1 |98,2 | 1 1
1 1 |1.11.10I 1, 98,0 | .· I 1 1 giym ....... I 1 I [methanol 18'1·,5 π 1 199,2 | 1 1
1 1 | í.ii.iil l—:--- 1 - 75,9 | l— 1 |dioxan ---—J |methanol|81,4 :!·. T j 17.8,0 | _l_______J
- 16£70144 DO |X.11.12[ 76,2I
F------4—F [1.11.13| 50,4| [glym [methanol|79,9 [78,6 ) [dioxan |methanol|81,3 |Š4,4 [
11.11.141 51,5 I |1.11.15| 24,8 |1.11.16| 27,8 | [glym |methanol|82,0 |55,2 |
h..............~4------H— I----1 [dioxan [methanol | 65,2 [, 27,4 |
I------1------1——I----1 [glym ,| methanol | 81,7 [32,2 |
11.11.. 17 | 98,0 | |dioxan [ethanol [80,8 [80,8 [
1.11.18) 98,0 [glym |ethanol [85,1 [85,1 |
11.11.19| 75,5 I [dioxan [ethanol [85,3 |78,2 )
11.11.201 75,6 | [glym [ethanol [83,.6 [78,4 | [ 1.11.21[ 50,7 |
1.11.22| 5.1,1 |dioxan [ ethanol J 76,3 | 54,4 [
1----4----4-----1—4 [glym [ethanol 17’1,3 )55,2 | [dioxan [ethanol [73.,0- |28,6 | |1.11.24| 25,5 | [glym [ethanol |75,0 |28,6 |
[——1---! i 1.11 . 2.5 1 L 1 I-——h-- | |dioxan I I 1---- | voda j —1----- | 62 ,0 I 1 1 |>99,0[ 1 1
r l |1.11.26| | I I 1 1 Igiym 1 1 1 | voda 1 I 15.9,5 1 1 |>99,01
r 1 |1.11.27| I _ 1:__________________________ 1 1 | [dioxan I) 1 | voda J 1 1.79,0 I 1 1 |52,2 | 1 I
1 1 1 11.11.281 1 1 : 1 1 1 Igiym I...... 1 1 | voda 1 1 |61,3 i 1 |52,0 1 Í .U. 1
I I 11.11.291 1 1 | [dioxan 1 1 -η - η [methanol|77,2 |... 1 1.......H 1>99,0| J I
1--------------------------------------1 |1 * 11 * 30| 1 1 1 Igiym t 1 |methanol[80,0 1 1 í >99,01
1------------------------1-------------------------- |1.11.311 * - 1 1---------4--------- | |dioxan 1 1 -1----------·---------1-------------- [methánol|80,8 i I ... . H------1 1*6,8 | 1- i
1 1 |1.11.32| 1—J-------- 1 1 1 Igiym j 1 i I |methanol|80,9 J I i 1 1*8,8 1 -J 1
Tabulka 6
1 |Příklad 1 1 1 1------------------------------------------------------- | Přídavek Y Γ 1 L T 1 x 1 1 1, 1 x 1 í t 1 | (±)-2-a3abi- | cyklo[2.2.1]- j hept-5-en~3~on 1’ i 1' | amino- | | alkohol| i 1 i _ 1
Γ 1. 1 i 1 1 1 | mmol í 1 1 ekv. i 1 výtěžek I % I
1 ! 11.12.1, 1- -1 1 | voda I 1 1, 17,1 I 1 1 I 1,25 1 1 75,4 1 - i 1 1 20,1 | 1 i.
1 11.12.2 1 — , , ______________1 1 | voda i. 1 | 34,3 I 1 1 1 2,5 1 1 71,9 t- 1 r 1 26,7 I
1 1 11.12.3 | í | methanol 1 1 34,3 1 1 2,5 1 1 39,2 1 1 1 22,2 1
I 1 1 i | 1 1 '1
1 1 1- 1 -Γ --------------------------------------------------------------------------1 r—-------1
í1.12.4 | 1 1 | ethanol í 1 34,3 1 .u 1 1 2,5 1 67/8 1 1 1 1 8,6 |
1 1 [1.12.5 | 1- 1 1· - 1 | ...: ... 1 - J 1 ....... .1 f | 62,2 1 ..... - . | 1 1 1 1 3,5 | 1
1.13 Výroba cis-ý±)-I-amino-4-(hydroxymethyl)-2~cyklopentenu pomocí NaBH3CN
V sulfonační 100 ml baňce opatřené mechanickým míchadlem byla přes noc po dobu 15 h při 110°C refluoxována směs 60 ml dioxanu a 8,6 ml (137 mmol) natři umkyanborhydridu spolu s 11,9 g (137 mmol) lithiumbromidu. Poté byla směs ochlazena na 60 °C a během 30 minut byl přikapán roztok 5,0 g (45,8 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu s 15 ml methanolu. Bílá suspenze byla míchána 3 h při 60 °C, ochlazena na cca 5 °C a nalita do cca 100 ml polokoncentrované HCL. Složení bylo pak přímo určeno pomocí kvantitativní iontové chromatografie. Výtěžek aminoalkoholu činil cca 4 %.
Příklad 2
Alkalická hydrolýza acetyl-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu
V 70 g vody bylo suspendováno (částečně rozpuštěno) 88,9 g acetyl-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (obsah 77,2 %). K této suspenzi bylo přidáno 84 g 30% vodného roztoku NaOH (1,1 ekvivalentu) a vzniklý roztok byl 3 h refluxován. Podle TLC byla hydrolýza dokončena. Vzniklý acetát byl odstraněn pomocí elektrodialýzy. Obdržený vodný roztok byl zahuštěn a zbytek vody byl odstraněn azeotropní destilací s butanolem. Odparek byl rozpuštěn
-18CZ 298144 B6 vmethanolu za účelem štěpení racemátu. Výtěžek hydrolýzy na (±)-l-amino-4-(hydroxymethyI)-2-cyklopenten činil 90 %.
Příklad 3
Výroba (1R,4S)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu
3.1 Štěpení racemátu pomocí hydroláz
3.1.1 Výroba (!R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí lipáz
3.1.1.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)~2-cyklopenten (25 ml) byl suspendován s 1000 jednotkami Novozymu 435 v 5 ml dioxanu při laboratorní teplotě. Jako acyldonor byl přidán ethyl methoxyacetát (25 mmol). Tvorbu N-methoxyacetylaminoalkoholu bylo možno jednoznačně potvrdit pomocí TLC, Konverze činila 50 % (odhadem podle TLC). Přitom docházelo k tvorbě (lR,4S)-l-aminO“4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu.
3.1.1.2
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (50 mmol) byl suspendován s 1000 jednotkami (U) Novozymu 435 v 5 ml tetrahydrofuranu. Ktéto suspenzi bylo přidáno 50 mM NaOH a 50 mmol ethyl methoxyacetatu. Inkubace probíhala při 30 °C. N-Methoxyacetylaminoalkohol bylo možno jednoznačně potvrdit pomocí TLC. Odhadovaná konverze činila 50 %. Přitom docházelo k tvorbě (lR,4S)~l~amino-4 jhydroxymethyl)-2-cyklopentenu.
3.1.1.3
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methy 1-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu (glycerintributyrat) a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po třech dnech byl podle HPLC získán eventiomemě čistý (lR,4S)-l-aminO“4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten ve výtěžku 43 %.
3.1.1.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methy 1-terc-butyletheru, 0,02 ml 6-kaprolaktonu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl získán (1 R,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 87 % ve výtěžku 49 % (HPLC).
3.1.1.5
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (100 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu, 0,3 ml tributyrinu a s 20U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandica antarctica). Po 1 týdnu byl získán (lR,4S)-l-amino-4—(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 77 % ee ve výtěžku 28 % (HPLC).
-19CZ. W1W BO
3.1.1.6
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (100 mg) byl získán při 30 °C s 1 ml terc-butanolu, 0,3 ml tributyrinu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida Antarctica). Po 1 týdnu byl získán (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 78 % ee ve výtěžku 15 % (HPLC).
3.1.1.7
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol methyl kapronátu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l“amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 68 % ee ve výtěžku 52 % (HPLC).
3.1.1.8
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol glykol-di-butyrátu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l~amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 89 % ee ve výtěžku 31 % (HPLC).
3.1.1.9
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcnten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol diethyl fumarátu a s 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)~l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten se 68 % ee ve výtěžku 26 % (HPLC).
3.1.1.10
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol diethyl malonátu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (IR, 4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 86 % ee ve výtěžku 21 % (HPLC).
3.1.1.11
Racemický cis-l~amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol tributyrinu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandica antarctica). Po 4 dnech byl obdržen enantiomemě čistý (1 R,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten ve výtěžku 15 % (HPLC).
3.1.1.12
Racemický cis-l~amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl fumarátu a se 40 U Novozymu 435 (mobilizovaná lipáza zCandica antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 88 % ee ve výtěžku 24 % (HPLC).
3.1.1.13
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchá při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl malonátu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandica antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-A(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 82 % ee ve výtěžku 14 % (HPLC).
-20V. A ZVOI44 ΒΟ
3.1.1.14
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl diglykolytu a se 40 Ό Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica), Po 4 dnech byl obdržen (IR, 4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 88 % ee ve výtěžku 7 % (HPLC).
3.1.1.15
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxyrnethyl)-2-cyklopenten (1 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml dibutyletheru, 0,2 mmol tributyrinu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandica antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (1R,4Sý-1 -amino-4-(hydroxymethy 1)—2— cyklopenten s 95 % ee ve výtěžku 13 % (HPLC).
3.1.1.16
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml pyridinu, 0,02 ml ethyl-2-mcthoxyacetatu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas fluorescens). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 84 % ee ve výtěžku 18 % (HPLC).
3.1.1.17
Racemický cis-i-amino-4-(hydroxyniethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol ethyl kyanácetátu as 10 mg lipázy PS (lipáza z Pseuedomonas cepacia). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 67 % ee ve výtěžku 40 % (HPLC).
3.1.1.18
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,2 mmol diethyl fumarátu as 10 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 86 % ee ve výtěžku 18 % (HPLC).
3.1.2 Výroba (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí proteáz .3.1.2,1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0, 2 mmol diethyl maleinátu a se 40 mg alkalázy (proteáza zBacillus licheniformis). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 28 % ee ve výtěžku 39 % (HPLC).
3.1.2.2
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,2 mmol diethyl fumarátu a se 40 ml savinázy (proteáza zBacillus sp.). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 32 % ee ve výtěžku 42 % (HPLC).
3.1.2.3
Racemický cis-l~amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg savinázy (proteáza z Bacillus 5 sp.). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 22 % ee ve výtěžku 39 % (HPLC).
3.1.2.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchá při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg subtilisinu (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 4 dnech byl obdržen (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten s 23 % ee ve výtěžku 36 % (HPLC).
3.1.3 Výroba (1 S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí proteáz
3.1.3.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní 20 teplotě s 1 ml hexanu, 0,06 ml tributyrinu a se 120 U savinázy (proteáza z Bacillus sp.). Po 3 až dnech byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcnten se 44% ee ve výtěžku 46% (HPLC).
3.1.3.2
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg alkalázy (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 3 až 6 dnech byl obdržen (!S,4R)-l-amÍno-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 44 % ee ve výtěžku 35 % (HPLC).
3.1.4. Výroba (lS54R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cykIopentenu pomocí lipáz
3.1.4.1
Racemický c i s-1-am i no-4-( hy droxy methy lý-2-cy klopen ten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s l ml 2-methyl-2-butanolu, 0,03 ml ethyl butyranu a s 20 mg newlázy F (lipáza zRhizopus niveus). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 39 % ee ve výtěžku 37 % (HLC).
3.1.4.2
Racemický cis-1 -amino—4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentcn (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml pyridinu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas Fluorescent). Po 1 týdnu byl obdržen (1 S,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s30% ee 45 ve výtěžku 10 % (HPLC).
3.1.4.3
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl}--2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní 50 teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,06ml tributyrinu a s 20 mg lipázy AY (lipáza z Candica rugosa). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2^cyklopenten s 32 % ee ve výtěžku 13% (HPLC).
-22CZ 278144 B6
3.1.4.4
Racemický cís-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy PS-CI (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 29 % ee ve výtěžku 16 % (HPLC).
3.1.4.5
Racemický cis-l-amino-4~(hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-]-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 24 % ee ve výtěžku 22 % (HPLC).
3.2 Štěpení racemátu pomocí kyseliny D-(-)-vinné
3.2.1
Při refluxní teplotě byla rozpuštěna směs 8g (70,6 mmol) racemického cis-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu a 10,6 g (70,6 mmol) kyseliny D-(-)-vinné ve 186 g methanolu. Poté byla tato směs během 2 h ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok očkován krystalem čistého (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxyrnethyl)-2-cyklopcntcn hydrogen-D-vinanu. Krystalický produkt byl odfiltrován a vysušen. Výtěžek: 8,49 g (45,6 % vztaženo na racemickou výchozí látku) (1 R,4S)-I-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogen-D-vinanu, hodnota ee:
91.1 %. Za účelem čištění bylo 8,49 g (32,25 mmol) hydrogenvinanu suspendováno ve 30 ml methanolu a k suspenzi byly přidány 2 ekvivalenty 30 % natriummethylátu. Vinan sodný byl odfiltrován a methanol oddestilován.
Destilační zbytek byl rozpuštěn ve 35 ml pentanolu, Do roztoku bylo zavedeno 1,5 g HC1 při 55 °C a roztok byl pomalu ochlazen. Při 40 °C byl roztok naočkován (lR,4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrochloridem. Poté byly přidány 45 ml acetonu a suspenze byla pomalu ochlazena na 0°C, filtrována a filtrační zbytek byl sušen. Bylo získáno 3,91 g (lR,4S)-l-amino-4”(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrochloridu s hodnotou ee > 98%, odpovídající výtěžku 37 % vztaženému na nasazený racemický (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten.
3.2.2
Směs 64 g racemického l-atnino-4-(hydroxymethyl)-2-cyk!opentenu (0,5 mol) a 75,2 g kyseliny D-(-)-vinné byla rozpuštěna při refluxní teplotě ve 1330 g methanolu a poté byla během dvou hodin ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok naočkován přidáním krystalů čistého 1 R,4S-enantiomeru. Vykrystalizovaný produkt byl odfiltrován a vysušen. Výtěžek: 63,2 g (48,0% vztaženo na racemický l-amino-4-(hvdroxymethyl)-2-cyklopcnten) (1R,4S)-1amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten hydrogenvinanu, hodnota ee: 91,1 %, Hodnota ee matečného roztoku činila 76,0 %.
3.2.3
Rekrystalizace lR,4S-(-4-amino-2-cyklopenten-l-yl)-methanol-D-hydrogenvmanu lR,4S-(-4-amino-2-cyklopenten-l-yl)-methanol-D-hydrogenvinan (61,84 g, 0,235 mol, hodnota ee 91,1 %) byl rozpuštěn v 752 g methanolu za refluxu. Roztok byl ochlazen na 20 °C během 90 minut. Poté byl produkt odfiltrován a promyt 64 g studeného methanolu. Po vysušení byl získán 1 R,4S-(-4-amino-2-cyklopenten-l-yl)-methanol-D-hydrogenvinan, hodnota ee
-23CZ Z98144 B6
99,4 % (výtěžek 88,2 %, 42,3 % vztaženo na racemický l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten). Tento produkt byl přímo použit pro syntézu chlorpurinu.
3.2.4. Štěpení racemátu bylo provedeno analogicky s příkladem 3.2.2, ale s 223 g methanolu 5 a očkování při 50 °C. Výtěžek činil 7,98 g (42,9 % vztaženo na použitý racemický (1R,4S)-1amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten).
3.3 Štěpení racemátu pomocí kyseliny L-(+)-vinné
3.3.1
Při refluxní teplotě byla rozpouštěna směs 8 g (70,6 mmol) racemického l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu a 10,6 g (70,6 mmol) kyseliny L-(+)-vinné ve 186 g methanolu. Poté byla tato směs během 2 h ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok očkován kiystaly čistého 15 (!S,4R)-l-ammo-^l-(hydroxymethyl)-2-cy klopen ten hydrogen-L-vinanu. Krystalický (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxyrnethyl)-2-cyklopenten hydrogen-L-vinan byl odfiltrován a vysušen, (Hodnota ee: 91,1%). K matečnému roztoku bylo přidáno 14 g 30% methanol ického roztoku methanolátu sodného. Methanol byl poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn ve 35 ml izobutanolu a nerozpustný vinan sodný byl odfiltrován. Do filtrátu byly při 55 °C zavedeny 2 g 20 plynného HC1. Poté bylo přidáno 38 ml acetonu a roztok byl ochlazen během 1 h na 10 °C. Po h byl (lR,4S)-l-amin-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrochlorid odfiltrován a promyt 8 ml acetonu. Po sušení ve vakuu byl získán (lR,4S)-l-ammo-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrochlorid ve výtěžku 34 g (31,6% vztaženo na racemický l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten) s hodnotu ee > 98 %.
Příklad 4: Výroba (!R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenhydrochloridu
4.1 Redukce (-)~2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu
Do 2 1 autoklávu (V4A) byl pod N2 nadávkováno 61,4 g natrimborohydridu 97,5 % (1,623 mol),
70,2 g lithiumchloridu 98,5 % (1,656 mol), 13,2 gCelitu a 1410 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, ohřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán při této teplotě po dobu 4,5 h (max. 800 kPa). Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCl, 35 NaBH4) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 353 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací na zhruba jednu polovinu v 1 1 skleněné míchačce (destilát 1: cca 710 g tetrahydrofuranu). Poté další destilací a proporčním přidáváním dohromady 936 g dioxanu byla výměna rozpouštědla dokončena (destilát 2; cca 1289 g tetrahydrofuran/dióxan).'
K suspenzi LiBH4 ochlazené na cca 60 °C bylo přidáno 56,7g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-on (96.7 %).
Při počáteční teplotě cca 60 °C bylo během přesně 1 h přidáno 132,5 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v rozsahu 58 až 62 °C. Reakce probíhala další hodinu při 60 °C. Poté bylo 45 přidáno dalších 397,0 g methanolu (vzorek obsahuje analytický výtěžek 70,5 %) a obsah skleněné míchačky byl ochlazen na 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 90,0 g HC1 (lehce exotermní) a směs byla dále míchána 1 h při cca 0 °C. Destilací za normálního tlaku (až k teplotě 75 °C na hlavě kolony) byly oddestilovány níže vroucí podíly (methanol, boráty) a cca 70% dioxanu (destilát 3: cca 1093 g). Poté byla pomocí vakuové destilace (cca 3 kPa)s 50 a proporčního přídavku celkem 282 g 1-pentanolu provedena výměna rozpouštědel (destilát 4: cca 240g dioxan/pentanol). Po přídavku dalších 302 g 1-pentanolu byla směs míchána 1 h při 50 °C a vyloučené soli, cca 39 g váha vlhké hmoty, byly odfiltrovány a promyty 200g 1-pentanolu. Poté bylo při cca 50 °C přidáno 236 g acetonu a reakční směs byla naočkována několika krystaly (lR,4S)-amino-4-(hydroxymetbyl)-2-cyklopentenu. během 1 hodiny byla
-24CZ 293144 B6 směs ochlazena na 5 °C a za účelem dokončení krystalizace byla směs dále míchána 6 hodin při teplotě 5 °C.
Krystaly byly odfiltrovány, promyty 63 g acetonu a při teplotě maximálně 50 °C vysušeny ve vakuové sušárně (1 kPa). Bylo získáno 83,5 g surového produktu* (obsah: 56,5 %).
To odpovídá výtěžku 61,4 % vztaženo na nasazený (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
4.2 Redukce (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
Do 21 autoklávu (V4A) bylo pod N2 nadávkováno 41,56 g natriumborohydridu 97,5% (1,071 mol), 51,48 g lithiumchloridu 98,5 % (1,196 mol), 9,30 g Celítu a 955,0 tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, ohřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán při této teplotě po dobu 6 hodin (max. 630 kPa).
Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCI, NaBH4) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 239,0 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací na zhruba jednu polovinu 1 1 skleněné míchačce (destilát 1: cca 590 g tetrahydrofuranu).
Poté další destilací a proporčním přidáváním dohromady 661,0 g dioxanu byla provedena výměna rozpouštědla (destilát 2: cca 685 g tetrahydrofuran/dioxan).
K suspenzi L1BH4 ochlazené na cca 60 °C bylo přidáno 36,0 g 2-azahicyklo[2.2.1]hcpt-5-en-3onu(97,5%).
Začínajíc při cca 60 °C bylo během přesně 1 hodiny přidáno 77,6 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v roztoku 58 až 62 °C. Reakce probíhala další hodinu při 60 °C. Poté bylo přidáno dalších 233,Og methanolu (vzorek obsahuje analytický výtěžek 70,5 %) a obsah skleněné míchačky byl ochlazen na 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 52,9 g HCI (lehce exotermní) a směs byla dále míchána 1 hodinu při cca 0 °C.
Destilací za normálního tlaku (až k teplotě 75 °C na hlavě kolony) byly oddestilovány lehce vroucí podíly (methanol, borester) a cca 70 % dioxanu (destilát 3: cca 700 g).
Poté byla pomocí vakuové destilace (cca 3 kPa) a proporčního přídavku celkem 169,4 g 1-pentanolu provedena výměna rozpouštědel (destilát 4: cca 183 g dioxan/pentanol). Po přídavku dalších 127,1 g 1-pentanolu byla směs míchána 1 hodinu při teplotě 50 °C a vyloučené soli, cca 41 g váha vlhké hmoty, byly odfiltrovány a promyty 63,5 g 1-pentanolu. Spojené filtráty byly pomocí další vakuové destilace (cca 2 kPa) odpařeny (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Poté bylo při cca 50°C přidáno 238,0 g acetonu a reakční směs byla naočkována několika krystaly aminoalkohol-hydrochloridu. Během 1 hodiny byla směs ochlazena na 5 °C a za účelem dokončení krystalizace byla směs dále míchána 6 hodin při teplotě 5 °C.
Krystaly byly odfiltrovány, promyty 61,0 g acetonu a při teplotě maximálně 50 °C sušena ve vakuové sušárně (1 kPa). Bylo získáno 50,0 g surového produktu* (obsah: 50% aminoalkoholhydrochloridu).
Toto odpovídalo výtěžku 52,0 % vztaženo na nasazený 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
Příklad 5: Výroba acylovaných aminoalkoholu
5.1 Výroba (lR,4S)-N-BOC-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (BOC = tercbutoxycarbonyl)
CL Μ 144 B6
K 75 g roztoku (1 R,4S)M-ammo-4-hy droxy methy 1-2-cyklopentenu, jehož pH bylo upraveno přidáním 30% NaOH na pH 8, bylo přidáno 6 g NaHCO3. Směs byla zahřáta na teplotu 52 °C. Za dobrého míchání bylo přidáno 60 ml diizopropyleetheru a poté během 2 hodin byl přikapán roztok 11,12 g BOC-anhydridu v 18,2 ml diizopropyletheru. Směs byla filtrována přes Celíte a fáze byla odděleny. Vodná fáze byla extrahována 65 ml diizopropyletheru. Spojené organické fáze byly promyty 45 ml vody. Poté byly odpařeny na zbytkovou hmotnost 37,5 g a zahřátý na teplotu 50 °C. K roztoku bylo přikapáno 37,5 g a zahřátý na teplotu 50 °C. K roztoku bylo přikapáno 31 ml n-hexanu. Po postupném ochlazení na teplotu 0°C (během 2 hodin) byla sloučenina uvedena v názvu filtrována, promyta 12 ml . směsi n-hexan/diizopropylether 1/1 a vysušena. Bylo získáno 6,75 g produktu. Výtěžek činil 71 %.
5.2 Výrobě (1 R,4S)-N-acetyI-l -amin o4-(hydroxy methy l)-2-cy klopen ten u (lR,4S)-l-Amino-4-hydroxymethyl-2-cyklopenten-hydrochlorid (25 g) by rozpuštěn ve 182 ml acetanhydridu a při teplotě 0 °C byl přidán roztok 18,25 g triethylaminu v 60 ml acetanhydridu. Směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu. Vzniklý triethylaminhydrochlorid byl odfiltrován a promyt 120 ml n-hexanu. Filtrát byl odpařen. K odparku bylo přidáno 300 ml toluenu a v přítomnosti 5,2 g aktivního uhlí a 13 g Celitu byla směs míchána po dobu 20 minut. Po filtraci a promytí filtračního zbytku (3 krát 40 ml toluenu bylo rozpouštědlo dokonale odpařeno. K odparku bylo přidáno 180 ml methanolu a 15,5 g K2CO3 a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 10 hodin. Suspenze byla odfiltrována a filtrát byl odpařen: Odparek byl suspendován v 750 ml izopropylacetatu a v přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí byla směs refluxována po dobu 1,5 hodiny. Po odfiltrování aktivního uhlí (70 až 80 °C) byl filtrát během noci ochlazen na teplotu 0°C. Sloučenina uvedená v názvu byla filtrována, promyta 80 ml studeného izopropylacetatu a vysušena ve vakuu. Bylo získáno 17,2 g produktu. Výtěžek činil 66 %.
5.3 Výroba (lR,4S)-N-butyryl-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu (lR,4S)-l-Amino-4-hydroxymethyl-2-cyklopenten-hydrochlorid (34,7 g) a 2 g Ν,Ν-4-dimethylaminopyridinu bylo rozpouštědno v 600 ml methylenchlorídu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Poté bylo přikapáno 52 g triethylaminu (5 minut). Směs byla ještě 30 minut míchána. Ke směsi byl během 1 hodiny a při teplotě 0 °C přikapán roztok 35,2 g butyrylchloridu v 60 ml methylenchlorídu. Směs pak byla ještě 1,5 hodiny dále míchána při teplotě 0 až 20 °C. Poté bylo ke směsi přidáno 600 ml vody. Po rozdělení fází byla vodná fáze extrahována pomocí 600 ml methylenchlorídu. Spojené organické fáze byly promyty 3 krát 500 ml 10% NaOH a poté dokonale odpařeny. Vysušená pevná látka byla poté rozpuštěna v 120 ml methanolu. K rožtoku bylo přidáno 5 g K2CO3 a tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hodin. Anorganické soli byly odfiltrovány a promyty 20 ml methanolu. Filtrát byl neutralizován 20 ml HCL Suspenze byla odfiltrována a filtrační zbytek byl promyt 20 ml methanolu. Filtrát byl dokonale odpařen, pevný zbytek byl vysušen a krystalizován ze 150 ml toluenu. Bylo získáno
28,5 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek činil 67 %.
Příklad 6: Výroba [4(R)-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en-l(S)-yl]methanolu
6.1 Výroba [4(R)-(2-aTnino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en-l(S)-y1]methanolu s 1R,4S(4-amino-2-cyklopenten-l-yl)methanol-D-hydrogenvinanu
47,4 g lR,4S-(4-Amino-2-cyklopenten-l-yl)methanol-D-hydrogenvinanu (0,18 mol, ee>98%) bylo rozpuštěno ve 200 ml ethanolu. Za laboratorní teploty bylo přidáno 54,6 g NaHCO3 (0,65 mol) a 37,3 g (0,18 mol) N-(2-amino-4,6-dichlor-4-pyrimidyl)formamidu. Směs byla refluxována po dobu 9 hodin a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Soli byly odfiltrovány a dále promyty 50 ml ethanolu. Filtrát byl zkoncentrován na 280 g na rotační odparce.
Do takto obdrženého roztoku bylo zavedeno 18,4 g plynného HC1 při teplotě < 25 °C. Poté bylo přidáno 95,5 g (0,9 mol) trimethylorthoformiatu a směs byla ohřátá na teplotu 40 °C (10 minut). Pří této teplotě byla směs naočkována chlorpurin hydrochloridem. Po 2 hodinách při teplotě 42 °C vykrystalizoval produkt. Suspenze byla ochlazena na teplotu 15 °C. Produkt byl filtrován a 3 krát promyt 50 ml ethanolu a nakonec byl produkt vysušen pod vakuem pří teplotě 50 °C. Výtěžek činil 41,9 g (75,8 %). Béžový prášek, obsah (HPLC): 95,0 %.
6.2 Výroba [4(R)-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en-l(S)-yl]methanolu z (-)-2azabicyklo[2.2,1 ]hept-5-en-3-onu
Do 2 1 autoklávu (V4A) bylo pod inertní atmosférou N2 nadávkováno 61,4 g natriumborohydridu, 97,5% (1,623 mol), 70,2 g lithiumchloridu 98,5% (1,656 mol), 13,2 g Celitu a 1410 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, vyhřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah míchán po dobu 4,5 hodiny při této teplotě (maximálně 800 kPa). Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCl, NaBH4) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 353 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací při normálním tlaku v 1 l skleněné míchačce na zhruba poloviční objem (destilát 1: oddestilována cca 710 g tetrahydrofuranu). Poté byla dalším oddestilováváním a proporčním přidáváním celkem 936 g dioxanu provedena výměna rozpouštědel (destilát 2: cca 1289 g tetrahydrofuranu/dioxanu).
K suspenzi LiBH4 vychlazené na cca 60 °C bylo přidáno 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5en-3-onu (97,5 % /0,507 mol). Při počáteční teplotě cca 60 °C bylo během přesně jedné hodiny přidáno 132,5 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v rozmezí 58 až 62 °C. Reakce probíhala další hodinu při teplotě 60 °C. Poté bylo přidáno dalších 397,0 g methanolu (vzorek obsahoval analytický výtěžek 70,5 %) a obsah míchačky byl ochlazen na teplotu 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 90,0 g HC1 (lehce exotermní) a míchaní pokračovalo další jednu hodinu při teplotě 0 °C. Roztok byl odpařen na rotační odparce za vakua a při teplotě 50 °C. Bylo přidáno 200 ml methanolu a methanol byl opět odstraněn (oddestilování methylboratu). Tento postup byl zopakován s dalšími 200 ml methanolu. Obdržený olej (253,4 g obsahuje 3,16% aminoalkoholu což odpovídá 0,360 mol) byl rozpuštěn ve 250 ml ethanolu a roztok byl přelit do 1 1 míchačky s dvojitou stěnou. Při laboratorní teplotě bylo přidáno 72,6 g NaHCO3 (0,86 mol) a 74,6 g (0,360 mol) N-(2-amino-4,6-dichlor-4-pyrÍmidyl)formamÍdu. Směs byla refluxována po dobu 9 hodin a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Soli byly odfiltrovány a promyty 100 ml ethanolu.
Filtrát byl zkoncentrován na 560 g na rotační odparce. Do takto získaného roztoku bylo zavedeno
63,34 g plynného HC1 při teplot T < 25 °C. Poté bylo přidáno 191,0 g (1,80 mmol) trimethylorthoformiatu a směs byla zahřáta na teplotu 40 °C (10 minut). Při této teplotě byla směs naočkována chlorpurin hydrochloridem a po nechána krystalizovat po dobu 2 hodin při teplotě 42 °C. Suspenze byla ochlazena na 15 °C. Produkt byl filtrován a 3 krát promyt 50 ml ethanolu a nakonec vysušen pod vakuem při teplotě 50 °C. Výtěžek činil 66,0 g (59,7 %). Béžový prášek, obsah (HPLC): 89,3 %.
To odpovídalo výtěžku 42,4 % vztaženo na nasazený Vince-laktam.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob výroby (1S,4R)- nebo (lR,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-vl)-2-cyklopenten-1 -methanolu nebo jeho solí, vzorců XI, XII (XIX)
CHjOH vyznačující se tím, že se (1R,4S)- nebo (lS:4R)-I-amino-4Jhydroxymethyl)-2cyklopentenhydrogen-D- nebo L-vinan převede pomocí N—(2-amino—4, 6-dichlorpyrimidin)-
5-yl)formamidu vzorce XIII (XIII) na (1S,4R)— nebo (!R,4S)-4-[(2-amino-6-chlor-5-formamido-4-pyrimidÍnyl)-amino]-2cykíopenten-1-methanol vzorců XIV, XV
C1J2O1I i
a nakonec cyklízuje známým způsobem na sloučeniny vzorců XI nebo XII.
2. (lR,4S)~l~amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrogen-D- nebo L-vinan.
3. (1 S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-hydrogen-L- nebo D-vinan.
CZ20070123A 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu CZ298144B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ298144B6 true CZ298144B6 (cs) 2007-07-04

Family

ID=27508776

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0381798A CZ298102B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu
CZ20070123A CZ298144B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
CZ20070124A CZ299083B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu
CZ20070122A CZ298913B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0381798A CZ298102B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070124A CZ299083B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu
CZ20070122A CZ298913B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (cs)
EP (5) EP1418170B1 (cs)
JP (4) JP4372873B2 (cs)
KR (4) KR100615370B1 (cs)
CN (4) CN1323057C (cs)
AT (4) ATE478073T1 (cs)
CA (4) CA2591571A1 (cs)
CZ (4) CZ298102B6 (cs)
DE (4) DE59810751D1 (cs)
DK (3) DK0926131T3 (cs)
ES (3) ES2312906T3 (cs)
HK (2) HK1070103A1 (cs)
HU (3) HU226473B1 (cs)
IL (5) IL160787A (cs)
NO (4) NO318697B1 (cs)
PL (2) PL207859B1 (cs)
PT (4) PT1508565E (cs)
SK (4) SK284594B6 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1141374E (pt) * 1998-12-23 2004-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de 1-amino-4-(hidroximetil)ciclopent-2-eno opticamente activos
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
IL160527A0 (en) * 2001-09-25 2004-07-25 Hoffmann La Roche Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3 (2-aminophenylsulfanyl)-propionic acid
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434450A2 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
WO1995021161A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 The Wellcome Foundation Limited Chloropyrimide intermediates

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
AU1271897A (en) * 1995-11-16 1997-06-05 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
IL127235A (en) * 1996-05-30 2003-04-10 Lonza Ag Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434450A2 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
WO1995021161A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 The Wellcome Foundation Limited Chloropyrimide intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
IL160787A (en) 2011-02-28
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
HU225895B1 (en) 2007-12-28
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
PT1657243E (pt) 2010-11-08
NO20044370L (no) 1999-05-28
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
NO20044368L (no) 1999-05-28
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
NO20044369L (no) 1999-05-28
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
PT1418170E (pt) 2006-10-31
PT1508565E (pt) 2008-11-24
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
IL127277A0 (en) 1999-09-22
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
CA2254693C (en) 2009-06-30
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
HU226473B1 (en) 2008-12-29
NO985511D0 (no) 1998-11-26
CA2591818C (en) 2010-08-03
CN1550500A (zh) 2004-12-01
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
NO985511L (no) 1999-05-28
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
CN1550553A (zh) 2004-12-01
CN1323057C (zh) 2007-06-27
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
PT926131E (pt) 2004-06-30
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
NO318697B1 (no) 2005-04-25
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
US7358073B2 (en) 2008-04-15
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
IL160787A0 (en) 2004-08-31
US7229981B2 (en) 2007-06-12
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
US6723868B1 (en) 2004-04-20
CN1550490A (zh) 2004-12-01
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
IL142622A (en) 2004-08-31
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
IL142623A (en) 2004-08-31
IL127277A (en) 2004-08-31
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
CN1277807C (zh) 2006-10-04
HU226475B1 (en) 2009-01-28
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
CN1259306C (zh) 2006-06-14
US7338945B2 (en) 2008-03-04
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
NO327575B1 (no) 2009-08-17
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
US6448402B2 (en) 2002-09-10
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
SK161598A3 (en) 2000-03-13
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
PL329989A1 (en) 1999-06-07
NO326251B1 (no) 2008-10-27
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
CA2591566C (en) 2010-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100672268B1 (ko) 아미노알콜 유도체의 제조 방법 및 이의(1ｒ,4ｓ)-4-((2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜테닐-1-메탄올로의 전화 방법
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol
KR20070027036A (ko) 입체선택적 4-하이드록시-2-피롤리디논의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121123