CZ298892A3 - Derivatives of imidazolyl-propenoic acid - Google Patents
Derivatives of imidazolyl-propenoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298892A3 CZ298892A3 CS922988A CS298892A CZ298892A3 CZ 298892 A3 CZ298892 A3 CZ 298892A3 CS 922988 A CS922988 A CS 922988A CS 298892 A CS298892 A CS 298892A CZ 298892 A3 CZ298892 A3 CZ 298892A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- straight
- branched alkyl
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny -imidazol-propenové, způsobu jejich výroby a jejich použití jsko prostředků snižujících krevní tlak a antisklerotických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že proteolytický enzym renin, odštěpuje in vivo z -angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různá působení angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, Na+-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napětí sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II vlastnost zyšovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a hladkých svalů, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například při hypertonii, artherosklerose a srdešní insufficienci) více rostou a proliferují.
Jako možnost zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedle inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptorů .
V publikacích EP 324 377 , EP 403 158 a EP 403 159 jsou popsány imidazoly, u nichž rozsah významů polohy 2 (viz sloučeniny podle vynálezu -CH=CH-COgR3) zahrnuje propenové kyseliny a jejich estery a koncový fenylový kruh je substituován tetrazolovým kruhem, bez toho, že by byl podán odkaz na konkrétní látku toto vzoru substituce.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny imidazoly, u nichž je poloha 2 je substituována propenovou kyselinou, popřípadě esterem propenové kyseliny, a jejichž koncové fenylové kruhy jsou substituovány tetrazolovým kruhem, přičemž tyto sloučeniny vykazují překvapivě dobrý angiotensin-IIantagonistický účinek.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I
ve kterém značí
R^ přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se vždy až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R2 vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
R^ vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fe4 nylovou skupinu , a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Obvykle se zde jedná o soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli derivátů imidazol-propenových kyselin mohou být soli slou cenin podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je mošno rovněž uvést kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, ketré se vyskytují bučí jako obraz a zrcadlový obraz, nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereo měrní směsi známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluor methylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí
R^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R^ vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, R4 a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a
Rg vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecné ho vzorce I , ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu,
R^ vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R^, Rg a Rg vodíkový atom, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jeho solí, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
(II), ve kterém mají R1 , Rg, R4 a Rg výše uvedený význam, s estery kyseliny fosfonooctové obecného vzorce III (R O)2-P(O)-CH2-CO2R7 (iii), ve kterém
R7 má význam uvedený pro substituent Rg , ale neznačí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na slou čeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají R^ , R2, R^, Rg a R^ výše uvedený výz η&ιπ načež se tritylová skupina odštěpí pomocí kyseliny, a v případě kyseliny (Rg = H) se ester zmýdelní, a v případě, že Rg neznačí vodíkový atom, se alkyluje
Způsob podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
(C2H5O)2P(O)-CH2-CO2C2H5
2.) HCl
1
Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést tetrahydrof uran .
Jako base je možno pro způsob podle předloženého vynálezu použít všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát sodný nebo draselný, dále organické aminy /trialkyl(C^-Οθ)aminy/ , jako je například triethylamin, heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO),
1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné jako base použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.
2
Výhodný je hydrid sodný.
Base se obvykle používají v množství 0,05 až 10 mol, výhodně 1 až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °c , výhodně v rozmezí -10 °C až 60 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za přetlaku nebo za podtlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Jako kyseliny pro odštěpení trifenylmethylové skupiny jsou vhodné všeobecně organické kyseliny, popřípadě halogenované, s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je kyselina octová a kyselina trifluoroctová.
Odštěpování se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně 20 °C až 100°C a při normálním tlaku.
Jako base jsou pro zmýdelnění vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, methanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Ob1 3 zvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda, nebo pro zmýdelnění obvyklá organická rozpouštědla.
K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, a dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možné používat směsi uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se může také popřípadě provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá. Jako výhodnou je možno uvést kyselinu trifluoroctovou.
Zmýdelňování se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 80 °C .
Obvykle se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za podtlaku nebo za přetlaku (například 0,05 až 5 MPa) .
Při provádění zmýdelňování se base obvykle používá v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
4
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Při výrobě karboxylových kyselin se ukázalo jako výhodné okyselit basickou reakční směs pro zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Kyseliny se potom mohou běžným způsobem isolovat. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Alkylace se provádí obvykle pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonáty nebo diarylsulfonáty, přičemž jako výhodný je možno uvést methyl jodid nebo dimethylsulfát.
Alkylace se provádí obvykle v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 30 °C .
Aldehydy obecného vzorce II jsou o sobě známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz přihláška PCT č. WO 91/00277) .
Stejně tak jsou známé estery kyseliny fosfonooctové obecného vzorce III (viz Beilstein 4 /1/ 573).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se například vyrobit pomocí výše uvedeného způsobu.
Výše uvedené způsoby výroby jsou udávány pouze pro objasnění. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není na tyto způsoby omezena, každá modifikace těchto způsobů je stejně pro tuto výrobu použitelná.
Imidazolyl-propenové kyseliny podle předloženého vynálezu a jejich deriváty vykazují nepředpokládatel né cenné farmakologické spektrum účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, nebot kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické působení a efekty stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II . Kromě toho inhibuj proliferaci hladkých svalových buněk.
Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci při arteriální hypertonii a při artherosklerose. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při koronárních onemocněních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocněních mozku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně podmí něných onemocněních dýchacích cest, retenci sodíku a při otocích.
Zjištování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty
Králíci obojího pohlaví se omráčí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotisují Nembutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdělí se na prstencovité elementy o šířce asi 1,5 mm a jednotlivě se zpracuje při počátečním zatížení asi
3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetřeným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení :
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran hořečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitan sodný.
Kontrakce se zjištují isometricky za použití Statham UC2-Zellen přes mústkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisují se a vyhodnocují postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Munchen). Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonistů (DWK) se děje hodinově. Pro každou DWK se do lázně aplikují 3 , popřípadě 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutovém intervalu. Po ukončení DWK a následujícího vymývacíno cyklu (šestnácktát vždy ca. 5 sec/min výše uvedeným živným roztokem) se připojuje osmadvacetiminutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.
V normálním případě se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují při následujících DWK ve vždy vzestupných dávkách do lázně na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se při tom celodenně stimuluje vždy stejným antagonistem.
Antagonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :
KC1 | 22,7 i | 32,7 ·, | 42,7 | ? 52,7 | mmol/1 |
L-noradrenalin | 3 x 10“ g/ml | 9 i 3 | x 10“7 | i 3 x | 10~5 |
serotonin | 1OS , | IO“7 ; | 10“6 | i 10“5 | g/ml |
B-HT 920 | 10’7 f | 10“6 ; | io5 | g/ml | |
methoxamin | 1θ“7 ; | 10“6 ; 9 | 10“5 -8 | g/ml -8 | -7 |
angiotensin II | 3 x 10“ g/ml . | ; 10 | , 3 | x 10 | ·, 10 |
Pro | výpočet hodnoty | IC50 | (koncentrace, při | ||
které zkoušená | substance způsobuje | 50% inhibici) | se | ||
bere za základ | efekt vždy ná | 3. = submaximální končen- |
traci antagonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králíka, indukované angioten sinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vůbec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabě.
Tabulka A
Inhibice kontrakce cév na isolovaných prstencích aorty králíka in vivo
IC5Q (g/ml) proti kontrakcím, indukovaným :
př. č. A II
2,2 χ 10-8 g/ml
2,1 x 108 g/ml
Měření krevního tlaku u krys, kterým byl infundován angio tensin II
Samčí krysy kmene Wistar (Moellegraad, Kopenhagen, Danemark) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro měření krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokující ganglie, se nastartuje infuse angiotensinu II (0,3 /Ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovně aplikují se testované substance bud intravenosně nebo rálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem zkoušených substancí jsou uvedeny v tabulce jako střední hodnot
SEM .
Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krys
Orální antihypertensivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžena pomocí stříbrné sponky na světlou šířku 0,18 mm. Při této formě hypertonie je zvýšena aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arterielní krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových úsecích po podání substance bezktevně pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují v různých dávkách rozmíchané v suspensi tylosy intragastrálně (perorálně) pomocí jícnové sondy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krys v klinicky relevantních dávkách.
Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle předloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek
Kůra hovězích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvě odebrány a zbaveny zbytků pouzdra, se rozmělní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homo20 genisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálně rozdělí na membránové frakce.
Zkoumání vazby na receptory se provádí na parciálně vyčištěných membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivě parciálně vyčištěné membrá3 ny (50 az 80 ^ug) , H-angiotensin II (3 az 5 nl-l) , pufrovy roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , 5 mM MgCl2 , 0,25%
BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti se nenavázaná aktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtru ze skleněných vláken (Nhatman GF/C) a navázaná radioaktivita se po promytí proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 mM Tris/HCl, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se měří spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě
ICj-θ (K^ : hodnoty IC^q korigované pro použitou radioaktivitu ; IC5Q : koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici totální vazby radioligandů) .
Zkouška inhibice proliferace buněk hladkého svalstva působením sloučenin podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých svalů, které se získají z aort krys technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 1 72 , 1 971 ) . Buňky se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na destičky s 24 miskami a po dobu 2 až 3 dnů se kultivují v mediu 199 (7,5%
FCS a 7,5% NCS , 2 mil L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH
7,4 v 5% C02) při teplotě 37 °C . Potom se buňky odtahem séra po dobu 2 až 3 dnů synchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivují k růstu. Současně se přidávají testované sloučeniny. Po 15 až 20 hodinách se přidá 1 ^uCi 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA buněk, precipitovatelné TCA .
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými metodami převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit rozmíchá ním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popři pádě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeáovacího prostředku se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocná látka.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, předev šim orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo 'intravenosně.
V případě parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvláště 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od uváděných množství odstoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na individuálním chová ní vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu podávání. Tak může být v některých případech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimální množství výše uvedená, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení dávky na větší počet jednotlivých dávek přes den.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl -4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehyd
12,0 g (13,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trif enyl methy ltetrazol-5-y 1) bif eny 1-4-yl) methy 1/J-IH-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalkoholu se hydrogenuje při teplotě 25 °C za přítomnosti 1,2 g palladia na aktivním uhlí (5%) a 2,46 g (18,1 mmol) trihydrá tu octanu sodného po dobu 1,5 hodin a při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1) .
Výtěžek : 3,85 g (34 % teorie)
R- = 0,41 (Ethylacetát/petrolether =1:1).
Příklad II
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imi dazol-5-yl/-2-propenové
Pod atmosférou ochranného plynu se suspenduje 42 mg (1,2 mmol) hydridu sodného (80%) v 6 ml tetra hydrofuranu, při teplotě 25 °C se přikape 224 mg (1 mmol) triethylesteru kyseliny fosforečné, potom se směs po dobu jedné hodiny míchá při teplotě 25 °C a přikape se 460 mg (0,69 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1-methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C .
Po zahuštění se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodé ho síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromá tografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1 ) .
Výtěžek : 400 mg (79 % teorie)
Rf = 0,65 (ethylacetát/petrolether =1:1).
Příklad III
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenyl metnýltetrazol-5-y1)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-imidazol-4-yl/-2-propenové
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se vyrobí v názvu uvedená sloučenina, z 1,8 g (2,86 mmol) sloučeniny z příkladu I .
Výtěžek : 1,31 g (66 % teorie)
Rf = 0,37 (ethylacetát/petrolether =1:1).
Výrobní příklady
Příklad 1
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(te trazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-pro pěnové
122 mg (0,166 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 3,5 ml ledové kyseliny octové, načež se přidá 3,5 ml vody. Reakční směs se míchá míchat po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C a potom po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (8 : 1) .
Výtěžek : 52,4 mg (64 % teorie)
R^ = 0,55 (ethylacetát/methylalkohol = 4 : 1) .
Příklad 2
Kyselina (E)-3-/2-n-buty1-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenová
235 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 12 ml 1 N methanolického hydroxidu sodného, roztok se zahřeje po dobu 30 minut k varu a po dobu jedné hodiny se míchá při teplotě 25 °C. Potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 , přidá se 10 ml ethylesteru kyseliny octové a intensivně se míchá po dobu 15 minut. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové, methylalkoholu a amoniaku (3:2: 0,02).
Výtěžek : 87 mg (59 % teorie)
Rf = 0,33 (ethylacetát/methylalkohol/amoniak =2:1:
: 0,06) .
Příklad 3
Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl -4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenová
K roztoku 1,3 g (1,86 mmol) sloučeniny z příkladu III ve 25 ml tetrahydrofuranu se postupně při dá 5 ml vody a 5 ml kyseliny trifluoroctové, načež se tato směs míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se pH nastaví pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného na 14, extrahuje se diethyletherem, vodná fáze se okyselí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (5:1).
Výtěžek : 150 mg (19 % teorie)
Rf = 0,18 (dichlormethan/methylalkohol =5:1).
J V :
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKYZMf-qzΑΛ3Γ30 V λΖΞΊν,\'Λ/\ Oj č 6 xi ο εΟ2£θα8 Β Z S 5 01. Derivátykyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I (D, ve kterém značíR^ přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se vždy až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými at omy,R2 vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu ,4 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy aRg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
- 2. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značíR1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou sku32 pinu nebo cyklohexylovou skupinu,R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R^ a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aRg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
- 3. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značíR1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R^ a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu aRg vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
- 4. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značíR1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu,Rg vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu aR4, Rg a Rg vodíkový atom, a jejich soli.
- 5. Způsob výroby derivátů kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I (I), ve kterém značíR.] přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se vždy až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,R2 vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,R^ vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo35 vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy aRg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.vyznačující se tím, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II ve kterém mají R^ , R2 , R^ a R~ výše uvedený význam, s estery kyseliny fosfonooctové obecného vzorce III (r?o)2-p(o)-ch2-co2r? (III), ve kterémR7 má význam uvedený pro substituent Rg , ale neznačí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém mají R^, Rg, R^, Rg a R? výše uvedený význam, načež se tritylová skupina odštěpí pomocí kyseliny, a v případě kyseliny (Rg = H) se ester zmýdelní, a v případě, že Κθ neznačí vodíkový atom, se alkyluje.
- 6. Zůsob podle nároku 5 , vyznačující se t i ni , že sa reakce provádí při teplotě v rozmezí -30 až 100 °C .
- 7. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I pro potírání nemocí.
- 8. Léčiva, vyznačující se tím , že obsahují alespoň jeden derivát kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 .
- 9. Léčiva podle nároku 8 pro ošetření vysokého krevního tlaku a artherosklerosy.
- 10. Použití derivátů kyseliny imidazolyl-propenové pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4132631A DE4132631A1 (de) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Imidazolyl-propensaeurederivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ298892A3 true CZ298892A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6441873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS922988A CZ298892A3 (en) | 1991-10-01 | 1992-09-30 | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5294633A (cs) |
EP (1) | EP0535463A1 (cs) |
JP (1) | JPH05213938A (cs) |
KR (1) | KR930007936A (cs) |
AU (1) | AU646977B2 (cs) |
CA (1) | CA2079281A1 (cs) |
CZ (1) | CZ298892A3 (cs) |
DE (1) | DE4132631A1 (cs) |
FI (1) | FI924354A (cs) |
HU (1) | HUT62577A (cs) |
IL (1) | IL103291A0 (cs) |
MX (1) | MX9205436A (cs) |
NO (1) | NO923579L (cs) |
TW (1) | TW208701B (cs) |
ZA (1) | ZA927501B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
AT398202B (de) * | 1991-10-04 | 1994-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JP3883205B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2007-02-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンギオテンシン▲ii▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
DK0955294T3 (da) * | 1989-06-14 | 2004-02-02 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyre |
CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
ATE134368T1 (de) * | 1989-06-30 | 1996-03-15 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
WO1991000281A2 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
CA2027937A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | Richard M. Keenan | Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles |
GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-10-01 DE DE4132631A patent/DE4132631A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-14 TW TW081107193A patent/TW208701B/zh active
- 1992-09-15 NO NO92923579A patent/NO923579L/no unknown
- 1992-09-18 EP EP92115970A patent/EP0535463A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-21 US US07/947,869 patent/US5294633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 MX MX9205436A patent/MX9205436A/es unknown
- 1992-09-25 JP JP4279236A patent/JPH05213938A/ja active Pending
- 1992-09-25 IL IL103291A patent/IL103291A0/xx unknown
- 1992-09-28 CA CA002079281A patent/CA2079281A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 AU AU26023/92A patent/AU646977B2/en not_active Ceased
- 1992-09-29 FI FI924354A patent/FI924354A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-30 KR KR1019920017891A patent/KR930007936A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-30 ZA ZA927501A patent/ZA927501B/xx unknown
- 1992-09-30 CZ CS922988A patent/CZ298892A3/cs unknown
- 1992-10-01 HU HU9203124A patent/HUT62577A/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL103291A0 (en) | 1993-02-21 |
KR930007936A (ko) | 1993-05-20 |
AU2602392A (en) | 1993-04-08 |
EP0535463A1 (de) | 1993-04-07 |
ZA927501B (en) | 1993-05-03 |
US5294633A (en) | 1994-03-15 |
AU646977B2 (en) | 1994-03-10 |
CA2079281A1 (en) | 1993-04-02 |
NO923579L (no) | 1993-04-02 |
FI924354A (fi) | 1993-04-02 |
FI924354A0 (fi) | 1992-09-29 |
DE4132631A1 (de) | 1993-04-08 |
HUT62577A (en) | 1993-05-28 |
HU9203124D0 (en) | 1992-12-28 |
JPH05213938A (ja) | 1993-08-24 |
NO923579D0 (no) | 1992-09-15 |
TW208701B (cs) | 1993-07-01 |
MX9205436A (es) | 1993-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
CZ117294A3 (en) | Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
CZ32994A3 (en) | Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid | |
CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
CZ62494A3 (en) | Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use | |
CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
CZ282309B6 (cs) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu | |
CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
SK27593A3 (en) | Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
CZ16093A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 |