CZ298385B6

CZ298385B6 - Lécivo pro lécbu kolitidy vepru obsahující derivát pleuromutilinu a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ298385B6
Application number: CZ0438198A
Authority: CZ
Inventors: George Sidney Burch@David; Howard Ripley@Paul; Zeisl@Erich
Original assignee: Biochemie Gesellschaft M. B. H.
Priority date: 1996-07-04
Filing date: 1997-07-03
Publication date: 2007-09-19
Also published as: AU718701B2; IL127299A; EP1810672A1; EP1808171A1; CZ438198A3; SK285857B6; SK2799A3; CN1223576A; EP0910363A1; PL330726A1; SK286431B6; ES2364414T3; GB9614017D0; ES2360813T3; NO986198L; NO986198D0; PL189204B1; PT1813272E; HUP9903103A2; DE69740162D1

Abstract

Použití slouceniny vzorce I ve forme volné báze nebo veterinárne prijatelné soli výhodne ve forme hydrochloridové adicní soli s kyselinou, k prípraveléciva pro lécbu kolitidy vepru spojené s infekcíSerpulina pilosicoli a zpusob prípravy takového léciva smícháním terapeuticky úcinného množství slouceniny vzorce I ve forme volné báze nebo veterinárne prijatelné soli dohromady s alespon jedním veterinárne prijatelným nosicem nebo redidlem.

Description

Léčivo pro léčbu kolitidy vepřu obsahující derivát pleuromutilinu a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátů pleuromutilinu. Předmětem vynálezu je veterinární použití sloučeniny vzorce I

tj. 14-O-[ 1 -((R)-2-aniino-3-methylbutyrylamino]-2-niethylpropan-2-ylthioacetyl]mutirmu, ve formě volné báze nebo veterinárně přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu kolitidy vepřů spojené s infekcí Serpulinapilosicoli, což se dále stručně označuje jako „použití vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina obecného vzorce 1 ve formě volné báze nebo ve formě veterinárně přijatelné soli (Econor“) se níže stručně nazývá „činidlo podle vynálezu. S výhodou sc vyskytuje ve formě soli, zejména hydrochloridu. V této formě je tato látka známá pod názvem hydrochlorid valnému! inu.

Termín „léčba znamená použití pro profylaxi a také pro léčbu.

Sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě chemoterapcuticky nebo veterinárně přijatelné soli, je známá například z EP 153 277 a jejích ekvivalentů, například US 4 675 330, zejména v příkladu 12 zde uvedeném.

Odtud je dále známa:

• inhibíční aktivita proti různým bakteriím in vitro, při koncentraci asi 0,008 až 25 μρ/πιΐ;

• inhibíční aktivita in vitro proti mykoplasmám a chlamydii obecně, při koncentraci asi 0,008 až 0.5 pg/ml;

• inhibíční aktivita in vivo u myší, s využitím různých kmenů bakterií, a u slepic, s využitím kmenů mykoplasmy, v dávkách asi 12 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti:

• antiparazitální aktivita, zejména in vivo proti kokcidii u slepic, v dávkách 20 až 150 mg/kg krmivá; a • aktivita podporující růst u slepic a vepřů in vivo, při dávkách 10 až 50 mg/kg krmivá, r -¾ Λ21 . r. í· ... v../. DO z čehož vyplývá. že sloučenina je vhodná jako antibakteriálně účinné antibiotikum obecně a, jako veterinární činidlo, zejména pro chemotcrapeutickou léčbu kokcidiózy u slepic, stejně jako činidlo podporující růst u slepic a vepřů.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že činidlo podle předkládaného vynálezu je zvláště účinné při léčbě veterinárních onemocnění, jejichž exprese se zvyšuje při rostoucí hustotě chovu, jako je kolitida vepřů (zánět tlustého střeva) spojená s infekcí Serpulina pilosicoli.

Dále se ještě překvapivěji zjistilo, že indukce odolnosti k léčivu je extrémně nízká.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká veterinárního použití definovaného výše.

Dále se předkládaný vynález týká způsobu přípravy léčiva, jak jc definováno výše, který zahrnuje smísení činidla podle předkládaného vy nálezu s nejméně jedním veterinárně přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Léčivo připravené podle vynálezu lze použít při způsobu léčby výše uvedené kolitidy vepřů, jejíž exprese se zvyšuje při rostoucí hustotě chovu, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství činidla podle vynálezu živočichům v případě, že takovou léčbu potřebují,

Zvířata trpící veterinárními onemocněními, jejichž exprese se zvyšuje při rostoucí hustotě chovu, mohou například být léčena antibakteriálně činidlem podle vynálezu a již nemusí dostávat činidlo podle vynálezu pro podporu růstu.

Kolitida vepřů spojená s infekcí Serpulina pilosicoli

Kolitida může být zjišťována běžným způsobem, například jak jc popsáno ve veterinární příručce, jako od faylor. D. .1., v Pig Descases, šesté vyd. (1995), vyd. D. J. Taylor, Glasgow, VB na stranách 148-149. Výhodnost aktivity činidla podle předkládaného vynálezu při tomto použití se určí například následujícím způsobem:

I, Hodnoty MÍC:

Devět polních izolátů WBHS z epidemie dysenteric vepřů bylo získáno od skupin s a bez průjmu a ATCC 29796 (Serpulina innocens, skupina 3) (Fellstrom C., Rcs. Vet. Sci. 59 [1995] M. Identifikace je založena na vzoru homolýzy na TSA („Tryticase“ sojovém agaru) s 5% hovězí krve a na testu produkce indolu a hydrolýzy hipurátu (Rosco Diagnostic Tablets. Taaslrup. DK). Z devíti slabě beta hcmolytických spirochel byla jedna označena jako skupina 2. čtyři jako skupina 3 a pět jako skupina 4 (Fellstrom, výše). Bakterie sc přenesly z desek agaru do 0.9% solného roztoku a zákal se upravil na 1,0 podle McFarlandovy stupnice, potom se 10 μ| každého izolátu inokulovalo na desky agaru s dvojnásobnými koncentracemi následujících antimikrobiálních látek: hydrochlorid linkomycinu a ty losin. Růst a hemolýza se zaznamenaly po 4 dnech anaerobního růstu a MÍC sc určilo jako nejnižší koncentrace antibiotik, při které spirochcty nerostou.

Výsledky určení MÍC pro WBHS jsou uvedeny v tabulce 1. Obecně bylo WBHS citlivé na všech pět antimikrobiálních činidel. Pro všechny testované anti mikrobiální látky nebyl zjištěn žádný rozdíl v citlivosti mezi třemi skupinami WBHS. Hodnoty MIC získané pro valnemulin jsou na nejnižší hodnotě pro 9 z 10 kmenu, zatímco pro všechny 4 uvedené sloučeniny jsou tyto hodnoty daleko vyšší pro velkou většinu kmenů.

Vysoká citlivost valnemulinu na obě WBHS jej činí zajímavým pro použití při léčbě klinických případů nakažených skupin.

v

CZ 2oJo3 dú

Tabulka 1

Hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro 10 slabé beta hemolytických spirochet

Antimikrobiální činidlo¹¹
MIC (pg/ral)	Valnemulin (ch)	Tismulin (hfu)	Dímetrida- zol	Lincomycin	Tylosin
0,0156	9	4
0,0312	-	2
0,0625	-	3	2
0,125		-	4
0,250		-	4
0,500		-	-	4
1	1	1	-	1
2			-		2
4
8			-		1
16			-
32				1
64			-	1
128				3	-
>128				-	7
¹¹ číslice	je počet slabě beta	hemolyt ických	spirochet, υ	kterých se
zjistilo,	že máji takovou	hodnot u	MIC
ch - hydrochlorid,· hfu =	hydrogenfumarát

Činidlo podle předkládaného vynálezu je tedy vhodné při léčbě kolitidy vepřu spojené s infekcí Serpulina pilosicoli. Pro toto použití se bude samozřejmě účinné množství měnit v závislosti na konkrétní použité soli, způsobu podávání, velikosti a věku zvířete a na požadovaném účinku; například pro profylaktickou léčbu se bude podávat relativně malé množství dlouhou dobu. io Avšak obecně bylo dosaženo uspokojivých výsledků, když se činidlo podávalo v denní dávce

I mg/kg až 5 mg/kg hmotnosti zvířete, vhodně podávané v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo libovolně v krmivu nebo vodě nebo ve formě s pomalým uvolňováním. Pro většinu zvířat se celková denní dávka pohybuje mezi 10 mg až 400 mg, například 10 mg až 200 mg při prevenci nebo mezi 20 mg až 400 mg při léčbě, při podávání libovolně v krmivu nebo vc vodě υ nebo jednou nebo dvakrát denně.

Výhodné dávky v pitné vodě se pohybují mezi 0,001 až 0,05 % hmotnost/objem, zvláště 0,001 až 0,005 % a v krmivu 20 až 100 g/mctrickou tunu, s výhodou 20 až 75 g/metrickou lunu.

Pro použití podle vynálezu může být sloučenina použita ve formě volné báze nebo ve formě veterinárně přijatelné soli, například kvartemí soli, nebo, zejména, vc formě adiční soli s kyselinou. Tyto solné formy mají stejný druh účinku jako sloučenina ve formě volné báze. Příklady vhodných adičních solí s kyselinou jsou hydrogcnfumarát. fumarát, naftalen-l,5-sulfonát a, zejména, hydrochlorid.

Činidla podle předkládaného vynálezu mohou být podávána orálně, místně nebo parenteráíně ave směsi s běžné ehemoterapeuticky přijatelnými ředidly a nosiči a, popřípadě, jinými přísadami a mohou být podávána ve formě tablet, tobolek nebo prostředku pro injekční podávání.

- .3 UZ 298385 Bó

Také tvoří vynikající přísady pro krmné směsi (předem připravené) neboje možné je přidávat do pitné vody.

Mezi výhodné veterinárně přijatelné nosiče patří například běžně používané farmaceutické přísady jako je cukr, kukuřičný škrob, laktóza, celulóza, stejně jako nosné systémy ze zrní a vedlejších produktu ze zrní jako rýžové slupky, pšeničné zbytky a sojová moučka: dále pevná ředidla, jako je vápenec, síran sodný, uhličitan vápenatý a kaolin, nebo kapalné látky, jako veterinárně přijatelné oleje (rostlinné oleje nebo minerální oleje), propylenglykol a polyethylenglykok Vhodně se tyto prostředky podávají zvířatům orálně, s výhodou ve směsi s krmivém vc formě medikované moučky nebo médi kované píce.

Pro podávání v pitné vodě sc použijí roztoky ve vodě s nebo bez rozpouštědel, jako jsou ethanol. propylenglykol, polyethylenglykok osvědčené povrchově aktivní látky a sorbitol.

Například pro mezisvalovou injekci se prostředek typicky připraví jako je roztok ve vodě, který může obsahovat rozpouštědla, jako je ethanol nebo propylenglykol nebo vc veterinárně přijatelném oleji. Příklady přijatelných olejů jsou sezamový olej, triglyceridy se středním řetězcem (například Miglyoi). izopropyl myristát a ethyloleát. Prostředky mohou obsahovat konzervační látky, pufry a jiné běžné přísady.

Veterinární prostředky pro použiti podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny smísením složek v příslušných poměrech. Prostředky se potom balí do nádob vhodných pro podávání.

Příkladv provedení vynálezu Předkládaný vynález ilustruje následující přiklad:
Složka	Množství (g/100 μΐ)
hydrochlorid valnému 1 i ni:	10, 0
fenol	0, 5
Miglyoi 840	do 100 inl

Činidlo podle předkládaného vynálezu je dobře snášenlivé. Akutní toxicita sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochloridu u krys byla určena při jednotlivé dávce 1000 mg/kg a 2000 mg/kg při orálním podávání 5 samcům a 5 samicím krys ve skupině. K úmrtí došlo za 1-8 dní. Hodnota LD₅₀ je >1000 mg/kg p.o.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny vzorce I (I) ve formě volné báze nebo veterinárně přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu kolitidy vepřů spojené s infekcí Serpulinapilosicoli.
2. Použití podle nároku 1, při němž je sloučenina vzorce 1 ve formě hydrochloridovc adiční soli s kyselinou.
3. Způsob přípravy léčiva z nároku I, vy z n a č u j i c í se t í m . že se smísí terapeuticky

15 účinné množství sloučeniny vzorce 1 ve formě volné báze nebo veterinárně přijatelné soli dohromady s alespoň jedním veterinárně přijatelným nosičem nebo ředidlem.