CZ297180B6 - Zpusob výroby implantovatelné intraokulární planární/ konvexní, bikonvexní, planární/ konkávní nebokonvexní/ konkávní cocky, otevrená forma k provádení tohoto zpusobu a cocka vyrobitelná tímto zpusobem - Google Patents

Abstract

Vynález se týká zpusobu výroby implantovatelné intraokulární cocky z kapalného prekurzoru polymeru v otevrené forme, pri kterém se do otevrené formy odmerí kapalný prekurzor polymeru v mnozství, pri kterém se okraj hladiny kapalného prekurzoru, pricházející do styku s vnitrní stenou otevrené formy,nachází pod ostrou kruhovou hranou (7) otevrené formy nebo dosahuje k této ostré kruhové hrane (7),nacez se otevrenou formou, obsahující kapalný prekurzor polymeru, otácí okolo její vertikální osy rychlostí, pri které okraj hladiny kapalného prekurzoru, polymeru dosahuje k ostré kruhové hrane (7) otevrené formy. Dále se kapalný prekurzor polymeruvystaví podmínkám, pri kterých probíhá jeho prechod do stavu cirého pevného polymeru polymerací nebo/a zesítením, az do doby, kdy se dosáhne uvedeného prechodu, nacez se implantovatelná intraokulárnícocka z otevrené formy vyjme. Vynález se rovnez týká otevrené formy pro provádení uvedeného zpusobua cocky vyrobitelné tímto zpusobem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby implantovatelné intraokulární planární/konvexní, bikonvexní, planární/konkávní nebo konvexní/konkávní čočky, otevřené formy k provádění tohoto způsobu a čočky vyrobitelné tímto způsobem.

Dosavadní stav techniky

Intraokulární čočky jsou čočky implantovatelné do oka za účelem změny korekce. Mohou být implantovány do různých částí oka, jakými jsou přední komora, zadní komora nebo stroma. Intraokulární čočky jsou vyrobeny z materiálů různé tuhosti. U tvrdých materiálů, jakými jsou některé poly(alkylmethakryláty), zejména polymethylmethakrylát, nebo dehydratované hydrogely, uváděné jako xerogely, je nejobvyklejší výrobní metodou soustružení s následným leštěním. Měkké intraokulární čočky jsou zpravidla vyráběny odléváním ve vhodných formách. Odlévání spočívá v naplnění formy kapalným prekurzorem polymeru, tvořeným například směsí specifických monomerů, taveninou polymeru nebo kapalným předpolymerem schopným zesítění, a v následném převedení tohoto materiálu do pevného stavu, známém jako solidifíkace. Tato solidifíkace v případě měkkých materiálů pro intraokulární čočky zpravidla zahrnuje zasítění, tj· vytvoření trojrozměrné kovalentní sítě, která stabilizuje tvar čočky. Tato síť může být vytvořena např. kopolymerizací dvoj funkčních monomerů s vícefunkčními síťujícími komonomery, zaváděnými jako síťovací činidla neboli síťovadla, nebo dodatečným zesítěním kapalného polymeru.

Přechod z kapalného do pevného skupenství je doprovázen větší či menší objemovou kontrakcí, která velmi komplikuje odlívání výrobků, u kterých je požadována vysoká tvarová přesnost, jako je tomu u intraokulárních čoček.

Odlévací proces může být relativně snadno realizován u kapalných prekurzorů, u kterých dochází při síťování k malé objemové kontrakci. Příkladem takových kapalných prekurzorů jsou silikonové pryže.

Většina současných intraokulárních čoček je však založena na zesítění akrylových či methakrylových polymerech, které jsou zpravidla vyráběny síťující kopolymerací směsi akrylových a/nebo methakrylových monomerů. Taková monomemí směs obsahuje alespoň jeden typ monomeru s jednou polymerovatelnou dvojnou vazbou, představující základní monomer nebo monomery, a alespoň jeden typ monomeru se dvěma nebo více kopolymerovatelnými dvojnými vazbami, představující síťující komonomer nebo komonomery.

Základní monomery vytvářejí v průběhu polymerace hlavní polymerní řetězec, zatímco síťující komonomery tvoří kovalentní můstky mezi řetězci. Výsledkem takového kopolymerace je vytvoření trojrozměrní sítě, která je netavitelná a nerozpustná v jakémkoliv rozpouštědle. Uvedený postup je často využíván u hydrogelů.

Je-li například základní monomer 2-hydroxyethylmethakrylát kopolymerován s malým množstvím, činícím zpravidla nejvýše 2 % molámí, ethylendimethakrylátu ve funkci síťovadla, vznikne zesítěný poly(hydroxyethylmethakrylát). Takové hydrogely jsou popsány například v patentech US 2 976 576 a US 3 220 960 a jsou základem pro mnohé kontaktní čočky a různé implantáty, včetně intraokulárních čoček.

- 1 CZ 297180 B6

Oční čočky se vyrábějí různými tvářecími postupy, například polymerací v uzavřených formách. Uzavřené formy však nejsou příliš vhodné pro síťující kopolymerizaci, která je doprovázena značnou objemovou kontrakcí činící až 20 % objemu. Pokud je objem dutiny uzavřené formy konstantní, pak kontrakce vede k poklesu tlaku uvnitř formy, což má mnohé nežádoucí důsledky, mezi které patří zejména tvorba dutin, bublinek, vakuol a povrchových defektů. Kontrakce během tuhnutí je obvyklý problém při tváření plastů, který se řeší různými způsoby, například postupným dodáváním dalšího kapalného prekurzoru, čímž se kompenzuje ztráta tlaku kontrakcí, jako je tomu u injekčního vstřikování termoplastů.

Tato technika je však prakticky nepoužitelná u síťující kopolymerace, neboť bodu gelace, což je stav, při kterém se právě vytvoří trojrozměrná síť a tečení kopolymerovaného produktu se zastaví, se zde dosáhne již při velmi nízkých konverzích. K podstatné míře kontrakce zde takto dochází ve stavu, kdy již není možno dodávat další kapalný prekurzor.

Tyto obtíže při síťující polymerizaci v uzavřených formách vedly k hledání alternativních odlévacích technologií. Odlévání optických komponent, jakými jsou oční čočky, vyžaduje velmi dobrou definici tvaru, výbornou kvalitu povrchu a homogenitu materiálu, tedy vlastnosti, které nelze docílit, pokud se neudrží přetlak v dutině uzavřené formy. V patentové literatuře bylo navrženo mnoho řešení tohoto problému. Jedním z nich je odlévání za rotace formy, které je známé pod původním označením „spincasting“ a které bylo navrženo pro výrobu hydrogelových kontaktních čoček například v patentech US 3 660 545, US 4 517 138, US 4 517 139, US 4 517 140 a US 4 551 086. Tato technika používá pro výrobu kontaktních čoček otevřenou konkávní formu ohraničenou ostrým okrajem. Do formy se nadávkuje malý objem monomemí směsi, který je podstatně menší než objem konkávní dutiny formy. Hladina kapalné monomemí směsí se v tomto případě nachází vždy hluboko pod rovinou, ve které leží ostrý kraj formy. V důsledku otáčení formy podle vertikální osy symetrie dutiny formy se kapalná monomemí směs rozprostře do konkávního tvaru, který se blíží paraboloidu. Výsledkem je konvexní/konkávní čočka, jejíž centrální tloušťka je velmi malá, což znamená, že je výrazně menší než sagitální hloubka dutiny formy. Tento tvar je obzvláště vhodná pro hydrogelové kontaktní čočky. Rychlosti otáčení formy pro výrobu kontaktních čoček leží typicky mezi 300 a 500 otáčkami za minutu, při průměru dutiny formy v úrovni jejího ostrého okraje typicky mezi 13 a 17 mm.

Jiným známým použitím rotačního odlévání je tvorba parabolických zrcadel pro dalekohledy a jiné přístroje vyžadující přesné fokusování. Cílem v těchto případech je vytvoření parabolických optických povrchů s jediným ohniskem pro koaxiální paprsky a bez sférické aberace.

V patentu US 3 691 263 je popsána odlišná metoda rotačního odlévání, při které se odlévání kontaktních čoček provádí bez použití forem. Jde o polymerací kapalných monomerů na hladině rotující nosné kapaliny, která je nemísitelná s polymerovanými kapalnými monomery, která má vyšší specifickou hmotnost než polymerovatelné kapalné monomery a kterou je například rtuť nebo koncentrovaný roztok solí.

Jiná modifikace tohoto procesu využívá polymerací monomerů na rozhraní dvou rotujících nemísitelných kapalin, z nichž jedna má vyšší a druhá nižší specifickou hmotnost než výchozí monomer a výsledný polymer.

V patentu US 4 806 287 se popisuje způsob výroby čoček z hydrofilních gelů. Tato metoda spočívá v solidifikaci kapky monomeru pod nemísitelnou kapalinou, jakou je olej, přičemž alespoň optická zóna čočky je tvarována mezi formou a vhodně tvarovaným razníkem. Jako jedna z možností je zmíněna i rotace formy s tím, že rotace formy neovlivňuje tvar optické zóny čočky, která je definována tvarem razníku, nýbrž ovlivňuje pouze tvar periferní části odlitku. Z tohoto důvodu tato metoda nemůže být považována za rotační odlévání čoček.

Rotačním odléváním lze na hladinách kapalin s vysokou specifickou hmotností odlévat také přesné trubice ze síťovaných polymerů, jak je to popsáno v patentu CZ 153763.

-2CZ 297180 B6

Rotační odlévání nebylo dosud využíváno pro výrobu intraokulámích čoček z několika důvodů. Především většina doposud vyráběných intraokulámích čoček má relativně velmi malý průměr, který je zpravidla roven nejvýše 6 mm. Předpokládalo se, že odstředivé lití by mělo u tak malých průměrů pouze omezený vliv na tvarování čočky, neboť odstředivá síla roste se čtvercem vzdálenosti od osy rotace. Kromě toho jsou intraokulámí čočky zpravidla bikonvexními nebo v krajním případě planámími/konvexními čočkami a rotační odlévání bylo prozatím u neintraokulámích čoček vždy výhradně využito pro výrazně konvexní/konkávní čočky, jako je tomu v případě konkávních čoček. Konečně současně vyráběné intraokulámí čočky mají většinou složité tvary nekruhového půdorysu s optickou zónou a integrálními haptiky pro centraci čočky v oku. Takové tvary s nekruhovým půdorysem se pro rotační odlévání v otevřených formách nehodí. Z výše uvedených důvodů bylo až dosud rotační odlévání intraokulámích čoček považováno odbornou veřejností za nereálné.

Intraokulámí čočky byly až dosud zejména vyráběny statickým odléváním v otevřených formách, kde meniskus vytvořený kapalným monomerem tvořil jedni u optických ploch. Tyto postupy jsou popsány v patentech US 4 971 732, US 4 846 832 a US 5 674 283. Podle patentu US 4 971 732 se kapalná monomemí směs dávkuje do konkávní dutiny formy ohraničené ostrým okrajem. Materiál, ze kterého je forma vytvořena, je kapalnou monomemí směsí špatně smáčitelný. Objem kapalné monomemí směsi dávkované do formy musí být rovný nebo s výhodou větší než objem dutiny formy, aby hladina kapalné monomemí směsi dosahovala k ostrému okraji dutiny formy. Pokud je množství kapalné monomemí směsi v tomto ohledu nedostatečné, stáhne se náplň dutiny formy od ostrého okraje v důsledku polymerační kontrakce, takže nelze v tomto případě získat kvalitní výrobek. Je tedy výhodné zvýšit dávkovaný objem kapalné monomemí směsi a dosáhnout tak vyššího menisku. Objemová přebytek monomeru vzhledem k objemu dutiny formy a tudíž také výška menisku ovlivňují optickou mohutnost výsledné čočky. Z tohoto důvodu lze v jednom typu formy vytvořit čočky různých dioptrických hodnot jednoduše tím, že se do dutiny formy dávkují různé objemy kapalné monomemí směsi.

Typickým produktem tohoto postupu je bikonvexní intraokulámí čočka s průměrem větším než 9 mm, středovou tloušťkou 2.5 až 6.3 mm, předním optickým povrchem ve tvaru plochého elipsoidu se středovým poloměrem od 7.5 do 15 mm, rotačně symetrickým zadním optickým povrchem se středovým poloměrem od 5 do 8 mm a torickou přechodovou zónou mezi oběma optickými povrchy.

Tento typický produkt má několik nevýhod. Předně, středová tloušťka a celkový objem čočky jsou příliš velké pro implantaci malým řezem, který je vyžadován současnými chirurgy. Za druhé, přední optický povrch ve tvaru plochého elipsoidu není výhodný, neboť má vysokou sférickou aberaci. Tento povrch je navíc často nepravidelně deformován tím, jak polymerizace v různých částech monomemí směsi postupovala různou rychlostí, takže nedošlo ke zcela rovnoměrné kontrakci. Toto je všeobecná nevýhoda statického polymeračního odlévání v otevřených formách.

Patent US 4 846 832 popisuje měkkou bikonvexní intrakamerální čočku se zadním konvexním povrchem tvořeným ztuhnutím kapalného menisku, zatímco přední povrch má centrální konvexní zónu o průměru 4 až 8 mm. Centrální zóna je obklopena konkávním povrchem poměrně tenké okrajové zóny. Přední strana čočky je tedy tvořena obtiskem formy s konkávní optickou středovou zónou a ostrým kruhovým okrajem. Jelikož zadní strana je tvořena ztuhlým meniskem kapaliny, má pravděpodobně rovněž tvar plochého elipsoidu a tudíž má rovněž vysokou sférickou aberaci. Intraokulámí čočky mohou být vyrobené tímto postupem buďto ze silikonové pryže nebo ze zesítěného hydrogelu s poměrně vysokým indexem lomu činícím 1.42 až 1.43.

Patent US 5 674 283 popisuje intraokulámí čočku ve tvaru talíře s bikonvexní optickou zónou podobnou produktu předešlého postupu, ale vyrobenou jiným způsobem. Hlavní rozdíl je to, že u čočky vyrobené způsobem podle patentu US 5 674 283 je zadní strana čočky tvarovaná dutinou

-3CZ 297180 B6 formy zatímco přední strana čočky je tvarována meniskem hladiny monomeru, jako je tomu u čočky vyrobené způsobem podle patentu US 4 971 732, a opačně, než je tomu u čočky vyrobené způsobem podle patentu US 4 846 832. Tato metoda je modifikací způsobu podle patentu US 4 846 832 s tím, že tvorba optického povrchu pomocí menisku je využita pouze ve středové části čočky. Tento způsob používá dvoudílnou formu, kde horní díl má centrální kruhové okénko, ve kterém se formuje meniskus kapalného monomeru. Průměr optické zóny je podstatně menší než průměr celé čočky.

Cílem vynálezu je zlepšit výrobu intraokulámích čoček, která byla až dosud prováděna stacionárním litím v otevřených formách, popsaným v patentech US 4 971 732, US 4 846 832 a US 5 674 283, a docílit tak širšího výběru dosažitelných tvarů a optických mohutností, zlepšené optické kvality a zvýšení výtěžku výroby intraokulámích čoček. V rámci vynálezu byl překonán technický předsudek podle kterého bylo odstředivé lití považováno technickou veřejností za nepoužitelné pro výrobu intraokulámích čoček, a s překvapením bylo naopak zjištěno, že za podmínek definovaných vynálezem lze odstředivým litím vyrábět intraokulámí čočky požadované kvality. I když je v rámci vynálezu využito rotačního odlévání, které bylo původně vyvinuto pro kontaktní čočky, jsou podmínky způsobu výroby intraokulámích čoček podle vynálezu a dosud používané podmínky způsobu výroby kontaktních čoček odstředivým litím zcela odlišné a vzájemně neodvoditelné,. neboť podmínky, které jsou vhodné pro intraokulámí čočky, jsou nepoužitelné pro čočky kontaktní, a naopak. Způsob podle vynálezu se liší od dosavadního stavu techniky i technickými problémy, které řeší. Zatímco implantovatelných intraokulámích čoček vynález řeší vylepšení stacionárního odlévání v otevřených formách a odstranění některých jeho nedostatků, nevycházelo známé odstředivé lití kontaktních čoček ze stacionárního lití v otevřených formách, neboť kontaktní čočky stacionárním litím v otevřených formách nelze vůbec vyrábět a odlévání za rotace u kontaktních čoček takto neřešilo technické problémy stacionárního lití, nýbrž řešilo technické problémy zcela odlišné, kterými jsou problémy spojené s kontrakcí v uzavřených formách. V rámci vynálezu bylo zjištěno, že implantovatelné intraokulámí čočky lze výhodně vyrábět odléváním za rotace za dále definovaných podmínek, přičemž výsledkem způsobu podle vynálezu je navíc implantovatelná intraokulámí čočka unikátní konfigurace a užitečných vlastností.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby implantovatelné intraokulámí planámí/konvexní, bikonvexní, planární/konkávní nebo konvexní/konkávní čočky z kapalného prekurzoru polymeru, který je schopen přejít do stavu čirého pevného polymeru polymerací nebo/a zesítěním v otevřené formě, jejíž funkční tvarující vnitřní sténaje oproti zbývajícímu povrchu otevřené formy vymezena okrajovou ostrou kruhovou hranou a jejíž povrch ve stacionárním stavu otevřené formy nesmáčí nebo omezeně smáčí kapalný prekurzor polymeru, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) do otevřené formy odměří kapalný prekurzor polymeru v množství, při kterém se okraj hladiny kapalného prekurzoru, přicházející do styku s vnitřní stěnou otevřené formy, nachází pod okrajovou ostrou kruhovou hranou otevřené formy nebo dosahuje ktéto okrajové ostré kruhové hraně a alespoň část hladiny kapalného prekurzoru polymeru vybíhá nad rovinu, kterou probíhá okrajová ostrá kruhová hrana otevřené formy, nebo alespoň část hladiny kapalného prekurzoru leží v této rovině nebo celá hladina kapalného prekurzoru polymeru leží pod touto rovinou, přičemž v tomto případě se do otevřené formy odměří množství kapalného prekurzoru polymeru, které je vždy větší než množství kapalného prekurzoru polymeru potřebné pro získání kontaktní oční čočky stejného průměru,

b) načež se otevřenou formou, obsahující kapalný prekurzor polymeru, otáčí okolo její vertikální osy rychlostí, při které okraj hladiny kapalného prekurzoru polymeru dosahuje k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy, kapalný prekurzor polymeru je ve styku s celou vnitřní stě-4CZ 297180 B6 nou otevřené formy a hladina kapalného prekurzoru polymeru se nachází v rovině, kterou probíhá okrajová ostrá kruhová hrana otevřené formy nebo se nachází nad nebo pod touto rovinou,

c) načež se kapalný prekurzor polymeru vystaví podmínkám, při kterých probíhá jeho přechod do stavu pružného, čirého pevného polymeru polymeraci nebo/a zesítěním,

d) a v otáčení otevřené formy se pokračuje při uvedené rychlosti alespoň do doby, kdy okraj hladiny polymerovaného nebo/a zesilovaného kapalného prekurzoru polymeru dosahuje k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy i při zpomaleném nebo přerušeném otáčení formy,

e) potom se případně otáčení otevřené formy zpomalí nebo přeruší

f) a ve vystavení obsahu otevřené formy podmínkám, při kterých dochází k jeho přechodu do stavu čirého pevného polymeru polymeraci nebo/a zesítěním, se pokračuje alespoň až do doby, kdy se dosáhne uvedeného přechodu,

g) načež se implatovatelná intraokulámí čočka z otevřené formy vyjme.

Výhodně kapalný prekurzor polymeru obsahuje alespoň jeden monomer s alespoň jednou dvojnou vazbou polymerovatelnou radikálovou polymeraci pomocí volných radikálů.

Výhodně se radikálová polymerace iniciuje rozkladem iniciátoru obsahujícího peroxidovou vazbu nebo azo-vazbu.

Výhodně se radikálová polymerace uskuteční pomocí volných radikálů vytvořených působením radioaktivního nebo elektromagnetického záření nebo působením urychlených elektronů.

Monomery s alespoň jednou dvojnou vazbou polymerovatelnou radikálovou polymeraci jsou výhodně tvořeny deriváty kyseliny akrylové nebo/a methakrylové.

Alespoň jeden z derivátů kyseliny akrylové nebo/a methakrylové je výhodně tvořen esterem polyhydrické sloučeniny s alespoň dvěmi molekulami kyseliny akrylové nebo methakrylové.

Alespoň jeden z derivátů kyseliny akrylové nebo/a methakrylové je výhodně tvořen solí kyseliny akrylové nebo methakrylové.

Výhodně alespoň jeden z monomerů s alespoň jednou dvojnou vazbou polymerovatelnou radikálovou polymeraci obsahuje funkční skupinu schopnou absorbovat elektromagnetické záření v oblasti mezi 190 a 500 nm, výhodně mezi 300 a 400 nm.

Výhodně je funkční skupina schopná absorbovat elektromagnetické záření odvozena od benzofenonu nebo bentriazolu.

Předmětem vynálezu je rovněž otevřená forma k provádění výše definovaného způsobu, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje otevřenou konkávní dutinu, vymezenou funkční tvarující konkávní vnitřní stěnou, ukončenou okrajovou ostrou hranou e tvaru kružnice, která leží v rovině kolmé k vertikální ose otevřené konkávní dutiny a má průměr 5 až 10 mm.

Výhodně roste poloměr zakřivení otevřené konkávní dutiny od nejnižší hodnoty v blízkosti vertikální osy otevřené konkávní dutiny směrem k okrajové ostré kruhové hraně otevřené konkávní dutiny.

Výhodně má funkční tvarující konkávní vnitřní stěna otevřené konkávní dutiny tvar definovaný rotací úseku kuželosečky podle vertikální osy otevřené konkávní dutiny.

-5 CZ 297180 B6

Výhodně je kuželosečka definovaná rovnicí Y = -a + (a/b). (b² + X²)⁰’⁵, ve které a = Rc. (1+h), přičemž R_c je středový poloměr zakřivení a h je parametr definující asferitu, který je zvolen z intervalu od -1 do + nekonečna.

Výhodně je parametr definující asferitu h zvolen z intervalu od -0,75 do +1.

Výhodně je středový poloměr zakřivení Rc zvolen z intervalu od 2 do 20 mm, výhodněji z intervalu od 2,5 do 5 mm.

Výhodně má okrajová ostrá hrana tvar kružnice, která má průměr 7 až 9 mm.

Výhodně otevřená konkávní dutina přechází v horní části otevřené formy přes mezilehlou kruhovou hranu, mající tvar kružnice ležící v rovině, která je rovnoběžná s rovinou, ve které kružnice ležící v rovině, která je rovnoběžná s rovinou, ve které leží okrajová ostrá kruhová hrana, do přechodové otevřené válcové nebo komolokuželové dutiny vymezené mezi okrajovou ostrou kruhovou hranou a mezilehlou kruhovou hranou.

Výhodně je výška přechodové otevřené válcové nebo komolokuželové dutiny rovna 0,01 až 0,2 mm, výhodněji 0,03 až 0,08 mm.

Výhodně je objem otevřené konkávní dutiny, případně společný objem otevřené konkávní a přechodové otevřené válcové nebo komolokuželové dutiny roven 15 až 175 μιη, výhodněji 25 až 55 μιη.

Výhodně je otevřená forma podle vynálezu vytvořena z plastu, který nesmáčí nebo omezeně smáčí kapalný prekurzor polymeru.

Výhodně je otevřená forma podle vynálezu vytvořena z polyolefinu.

Předmětem vynálezu je také implantovatelná intraokulámí planámí/konvexní, bikonvexní, planární/konvexní nebo konvexní/konkávní čočka vyrobitelná výše definovaným způsobem podle vynálezu nebo vyrobitelná ve výše definované otevřené formě podle vynálezu.

Přehled obrázků na výkresech

Na připojených výkresech obr. 1 znázorňuje řez výhodným provedením otevřené formy podle vynálezu, jejíž dutina je tvořena kombinací otevřené konkávní dutiny a přechodové otevřené válcové dutiny; obr. 2 znázorňuje částečný řez dalším výhodným provedením otevřené formy podle vynálezu, jejíž dutina je tvořena kombinací otevřené konkávní dutiny a přechodové otevřené komolokuželové dutiny; obr. 3A až 3C schematicky znázorňují rotační lití v otevřené formě podle vynálezu při různé míře plnění otevřené formy kapalným prekurzorem polymeru; obr. 4 schematicky znázorňuje rotační lití v otevřené formě podle vynálezu při různých rychlostech otáčení otevřené formy; obr. 5 znázorňuje výhodné specifické provedení otevřené formy podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Způsobem podle vynálezu mohou být vyrobeny intraokulámí čočky z různých zesítěných polymerů. Výhodnými polymery jsou v rámci vynálezu polymery, jejichž teplota změkčení v rovnovážném stavu s nitroočními kapalinami je nižší než tělesná teplota. Takovými polymery mohou být polymery na bázi silikonů, které jsou například popsané v patentu US 5 519 070. Dále těmito polymery mohou být hydrofobní a hydrofilní akrylové či methakiylové polymery, polyurethany

-6CZ 297180 B6 nebo polymočoviny, které jsou popsané v patentu US 6 165 408. Obzvláště výhodné jsou hydrogely vhodné pro oftalmatická použití, které jsou například popsané v patentech US 2 976 576, US 3 220 960, US 5 224 957, US 4 775 731, US 4 994 083, US 4 997 441,

US 5 002 570, US 5 158 832, US 5 270 415, US 5 910 519, US 5 698 636, US 5 391 669,

US 5 674 283, US 5 158 832 a US 6 372 815. Z nich jsou pak obzvláště výhodné kovalentně zesítěné kopolymery obsahující akrylovou a/nebo methakrylovou kyselinu a jejich deriváty, jako jsou estery, amidy nebo soli. Především jsou výhodné zesítěné kopolymery hydrofílních metakrylátů.

Alespoň část kopolymerů je tvořena kopolymerovatelným monomerem schopným absorbovat záření při vlnových délkách mezi 290 a 500 nanometry, s výhodou mezi 300 a 400 nanometry. Takové monomery například na bázi derivátů benzofenonu nebo benztriazolu jsou dobře známy odborníkům v daném oboru. Příkladem jsou ultrafialové záření absorbující kopolymery popsané v patentu US 5 133 745.

Solidifikace kapalného prekurzoru může být provedena polymerací směsi základních a síťujících monomerů. Tato polymerizace je výhodně radikálová a je iniciována bud’ pomocí obvyklých iniciátorů, nebo mechanismem fotoiniciace. Radikálová polymerace může být iniciována elektromagnetickým zářením z různých oblastí spektra, například z oblasti viditelného záření, ultrafialového záření, rentgenového záření nebo záření gama. Volné radikály mohou být případně vytvořeny i absorpci volných elektronů z beta-záření nebo elektronů urychlených elektrickým polem. Solidifikace může být také provedena zesítěním kapalných polymemích prekurzorů, jakými jsou například reaktivní silikonové předpolymery nebo roztoky polyvinylalkoholu. Obzvláště výhodnými metodami jsou foto-iniciovaná polymerizace nebo zesítění, které jsou popsané například v patentech US 6 190 603 a US 5 224 597. Je žádoucí, aby dávkování bylo provedeno s přesností lepší než 1 mg, a s výhodou s přesností lepší než 0.1 mg. Otáčení otevřené formy obsahující kapalný prekurzor polymeru může být prováděno různými technikami za použití různých zařízení, která jsou popsána v patentech US 3 660 454, US 4 517 138, US 4 517 139, US 4 517 140 a US 4 551 086. Pokud jsou některé složky prekurzoru polymeru poměrně těkavé, lze omezit odpařování tím, že forma s kapalným prekurzorem polymeru je během solidifikace udržována v uzavřeném systému s velmi malým prostorem pro plynnou fázi. Takové metody a zařízení vhodné pro rotační odlévání čoček z těkavých monomerů jsou popsané v patentu US 4 680 149.

Výhodné provedení otevřené formy pro provádění způsobu podle vynálezu je zobrazeno na obr. 1. Otevřená forma 1 obsahuje jednak otevřenou konkávní dutinu 2, která je vymezena funkční tvarující konkávní vnitřní stěnou 3 a mezilehlou kruhovou hranou 4, a jednak přechodovou otevřenou válcovou dutinu 5, vymezenou funkční tvarující válcovou vnitřní stěnou 6, mezilehlou kruhovou hranou 4 a okrajovou ostrou kruhovou hranou 7. Jak mezilehlá kruhová hrana 4, tak i okrajová ostrá kruhová hrana 7 leží v rovinách, které jsou kolmé k vertikální ose 8 dutiny otevřené formy 1. Vzdálenost těchto vzájemně rovnoběžných rovin určuje výšku Hv přechodové otevřené válcové dutiny 5; vzdálenost roviny, ve které probíhá okrajová ostrá kruhová hrana 7, od průsečíku vertikální osy 8 dutiny otevřené formy 1 s funkční tvarující konkávní vnitřní stěnou 3 určuje sagitální hloubku S dutiny otevřené formy 1 a průměr kružnice, kterou tvoří okrajová ostrá kruhová hrana 7, určuje okrajový průměr D dutiny otevřené formy 1. Tělo otevřené formy může být vyrobeno z různých materiálů, avšak výhodně je vyrobeno z plastu. Z plastů jsou nejvýhodnější polyolefiny, jaký jsou polyethylen nebo polypropylen. Materiál, ze kterého je otevřená forma vyrobena, je zvolen tak, aby nebyl dobře smáčen kapalným prekurzorem polymeru. Smáčecí úhel má být výhodně vyšší než 30°, a ještě lépe vyšší než 90°. Otevřená forma může být výhodně určena pro jedno použití a vyrobena injekčním vstřikováním.

Funkční tvarující stěna dutiny otevřené formy nemusí být nutně symetrická. Může mít v podstatě libovolný tvar za předpokladu, že mezilehlá kruhová hrana 4 a okrajová ostrá kruhová hrana 7 jsou skutečně kruhové. Dutina otevřené formy může být například tvořena kombinací kulové a válcové plochy, jak je potřeba pro kompenzaci astigmatismu. Nejobvyklejší jsou však plochy

-7CZ 297180 B6 rotačně symetrické podle osy symetrie totožné s vertikální osou 8 dutiny otevřené formy. Nejvýhodnější jsou plochy vzniklé rotací části kuželosečky, tvořené kruhem, elipsou, parabolou, hyperbolou nebo jejich různými kombinacemi. Různé části funkční tvarující stěny dutiny otevřené formy mohou být tvořeny rotací různých křivek. Takto může být například ventrální část vnitřní tvarující stěny dutiny otevřené formy tvořena kulovou plochou, zatímco zbytek vnitřní tvarující stěny dutiny otevřené formy může být tvořen směrem k okraji komolokuželovou plochou. Jiným příkladem jsou plochy složené z koncentrických segmentů s různým zakřivením, umožňující vytvoření bifokální nebo polyfokální intraokulární čočky.

V rámci vynálezu jsou však nej výhodnější hladké plochy vzniklé rotací jediné spojité křivky, která má nejmenší poloměr zakřivení v blízkosti vertikální osy 8 dutiny otevřené formy a jejíž poloměr zakřivení se postupně zvyšuje s rostoucí vzdáleností od uvedené vertikální osy 8. Takováto výhodná plocha koordinátách X a Y, aproximována rovnicí

Y= -a+(a/b). (b²+X²)^{0 5}, kde a = R_c.(l+h)² b = R_c.(l+h) přičemž R_c je středový poloměr zakřivení a h je parametr definující asféricitu povrchu. Parametr h může být zvolen v intervalu od -1 do + nekonečna. Křivka popsaná rovnicí (1) se blíží přímce, když h se blíží k -1, a blíží se kružnicí, když h se blíží k + nekonečnu. V rámci vynálezu jsou nej výhodnější hodnoty h mezi -0.75 a +1, kdy je vzniklá plocha výrazně asférická a její optická mohutnost klesá od své maximální středové hodnoty ke své minimální okrajové hodnotě. Intraokulární čočka vytvořená za těchto podmínek je tedy polyfokální. Asféricita a polyfokalita se zvýrazňují s klesající hodnotou parametru h. Formy pro rotační odlévání kontaktních čoček mají zpravidla dutinu ve formě kulového vrchliku a hodnota parametru h se u nich blíží k nekonečnu. To dokazuje, že známé formy pro kontaktní čočky a formy implantovatelné intraokulární čočky podle vynálezu nejsou vzájemně zaměnitelné ani z tohoto hlediska.

Hodnota středového poloměru zakřivení Rc je zvolena z intervalu od 2 do 20 mm, výhodně od 2,5 do 5 mm. Je třeba opětovně zdůraznit, že forma s dutinou takového tvaru by byla zcela nepoužitelná pro odlévání kontaktních čoček, přičemž zase naopak, tvary dutin otevřených forem používané u kontaktních čoček jsou nepoužitelné pro výrobu intraokulámích čoček způsobem podle vynálezu.

Tvar okraje dutiny otevřené formy podle vynálezu je důležitý jak pro výrobní proces, tak i pro funkci výsledné implantovatelné intraokulární čočky. Výhodný tvar okraje dutiny otevřené formy 1 podle vynálezu je zobrazen na obr. 2, který znázorňuje částečný řez okrajem otevřené formy. Z obr. 2 je patrné, že dutina otevřené formy 1 je v tomto případě tvořena jednak otevřenou konkávní dutinou 2, vymezenou funkční tvarující konkávní vnitřní stěnou 3 a mezilehlou kruhovou hranou 4, a jednak přechodovou otevřenou komolokuželovou dutinou 9, vymezenou mezi mezilehlou kruhovou hranou 4, okrajovou ostrou kruhovou hranou 7 a funkční tvarující komolokuželovou stěnou 10. Sklony funkční tvarující konkávní vnitřní stěny 3 a funkční tvarující komolokuželové vnitřní stěny 10 jsou na obr. 2 definované úhly oci a a₂, přičemž úhel cti se výhodně pohybuje mezi 75° a 175°, výhodněji mezi 90° a 145°, zatímco úhel a₂ se výhodně pohybuje mezi 60° a 135°, výhodněji mezi 75° a 105°. Výška Hkk přechodové otevřené komolokuželové dutiny 9 je výhodně rovna 0,01 až 0,2 mm, výhodněji rovna 0,03 a 0,08 mm. Okrajový průměr D dutiny se pohybuje od 5 do 10 mm, výhodně od 7 do 9 mm. Sagitální hloubka S dutiny se výhodně pohybuje od 0,75 do 5 mm, výhodněji od 1 do 2,3 mm.

-8CZ 297180 B6

Opět je třeba zdůraznit, že otevřené formy těchto rozměrů jsou zcela nevhodné pro rotační odlévání kontaktních čoček vzhledem ktomu, že okrajový průměr forem pro výrobu kontaktních čoček se zpravidla pohybuje mezi 13 a 17 mm. Objem dutiny V_c otevřené formy může být vypočten jako objem prostoru vymezeného funkční tvarující vnitřní stěnou dutiny otevřené formy a rovinou, ve které probíhá okrajová ostrá kruhová hrana otevřené formy. Tento objem dutiny V_c se v případě otevřené formy podle vynálezu výhodně pohybuje mezi 15 a 175 μΐ, výhodněji mezi 25 a 55 μΐ. Otevřené formy pro výrobu kontaktních čoček mají objem dutiny V_c daleko větší, zpravidla mezi 200 a 600 μΐ.

Dávkovaný objem V) kapalného prekurzoru polymeru lze měnit v širokém rozsahu v závislosti na geometrii formy, ale zpravidla se pohybuje v rozmezí od asi do asi 100 mg. Pokud je V]< V_c, potom kapalný prekurzor polymeru ve stacionární formě nedosahuje k okrajové ostré kruhové hraně dutiny otevřené formy. Rotace otevřené formy je v tom případě nutná k tomu, aby byla smočena celá funkční tvarující vnitřní stěna dutiny otevřené formy. Kontrakce prekurzoru polymeru během solidifíkace, která zpravidla činí přibližně 20 % objemu, by však opět způsobila oddálení náplně otevřené formy od okrajové ostré kruhové hrany a tudíž následné zhodnocení tvaru intraokulámí čočky. Tomuto nežádoucími jevu lze zabránit rotací otevřené formy při dostatečně vysoké rychlosti otáčení. Kontrakce při solidifíkaci může být charakterizována kontrakčním faktorem C který je dán poměrem specifických hmotností prekurzoru polymeru před a po solidifíkaci (d_m a d_p): C = d_m/d_p.

Hodnota kontrakčního faktoru C se může měnit v širokých mezích od přibližně 0.8 do hodnoty blízké 1. Všeobecně je žádoucí, aby dávkovaný objem V) kapalného prekurzoru polymeru byl v určitém poměru ku objemu dutiny V_c. Tento plnicí poměr Z = Vi /V_c se pohybuje mezi 0.75 a 2, s výhodou pak mezi 0,95 a 1.5. Pro srovnání, u kontaktních čoček se používá plnicí poměr Z « 0.5, typicky v intervalu hodnot od 0,05 do 0,2. Lze tedy říci, že hodnoty plnicího poměru jsou u implantovaných čoček podle vynálezu daleko vyšší, než jaké mohou být použity při výrobě kontaktních čoček daleko vyšší, než jaké mohou být použity při výrobě kontaktních čoček rotačním odléváním, přičemž naopak, hodnoty plnicího poměru obvyklé pro kontaktní čočky jsou nepoužitelné pro způsob výroby intraokulámích čoček podle vynálezu.

Kvalita povrchu polymerů vytvořených v otevřených stacionárních formách je často špatná díky nerovnoměrnému průběhu polymerizace, který vede k nerovnoměrné kontrakci a tím i k deformaci povrchu. Toto je problém zvláště u síťující polymerizace, kde se polymerační rychlost výrazně zvyšuje s viskozitou, tedy s mírou konverze reakce. Toto urychlení je obzvláště výrazné v oblasti, kde se začíná tvořit spojitá trojrozměrná polymemí síť, což je označováno jako takzvaný Trommsdorfův efekt. Tento nežádoucí jev je výrazně omezen rotací formy, a to i při velmi malých rychlostech rotace. Na jedné straně se vyrovnává rychlost iniciace v různých oblastech dutiny, a na druhé straně rotace pomáhá stabilizovat tvar povrchu kapaliny. Oba vlivy způsobují, že kvalita povrchu výrobku je daleko lepší za rotace než při stacionárním odlévání. Odstředivá síla vyvolaná rotací formy rozprostře kapalný prekurzor polymeru směrem od vertikální osy dutiny otevřené formy k okraji otevřené formy, až okraj hladiny kapalného prekurzoru polymeru dosáhne k okrajové ostré kruhové hraně dutiny otevřené formy a zůstane ve styku s okrajovou ostrou kruhovou hranou až do solidifíkace prekurzoru polymeru, to znamená do dosažení viskozíty náplně otevřené formy, při které již prekurzor prakticky neteče a zůstává ve styku s okrajovou ostrou kruhovou hranou i v příkladě, kdy by došlo zastavení otáčení formy. U síťující polymerizace tento stav nastává již při nižších stupních konverze, například při stupni konverze 3 až 5 %.

Toto je schematicky znázorněno na obr. 3A až obr. 3C, na kterých je zobrazena otevřená forma podle vynálezu, která již byla detailně popsána v souvislosti s obr. 1. Dutina této otevřené formy je tvořena kombinací otevřené konkávní dutiny a přechodové otevřené válcové dutiny.

-9CZ 297180 B6

Obr. 3 A ukazuje situaci při plnicím poměru Z < 1, kdy objem dutiny V_c otevřené formy je větší než dávkovaný objem Vi kapalného prekurzoru polymeru. Kapalný prekurzor polymeru zaujímá stacionární hladinu S při otevřené formě v klidové poloze a rotační hladinu R při rychlosti otáčení otevřené formy, při které hladina kapalného prekurzoru dosahuje k okrajové ostré kruhové hraně. Jak je patrné z obr. 3A, změní se původně konvexní meniskus kapaliny na konkávní. Pokud Z = Vi/V_c < 1, musí být rychlost otáčení otevřené formy poměrně vysoká a přední povrch vyrobené intraokulámí čočky bude konkávní s negativní dioptrickou mohutností. S rostoucí rychlostí rotace otevřené formy, s rostoucím okrajovým průměrem D dutiny otevřené formy, s klesajícím kontrakčním faktorem C a se zmenšujícím se plnicím poměrem Z = Vi/V_c se bude zvyšovat konkávnost přední strany vyrobené intraokulámí čočky a tím se také bude snižovat celková positivní optická mohutnost čočky.

Obr. 3B ukazuje situaci při plnicím poměru Z= 1, tedy když dávkovaný objem VJ kapalného prekurzoru polymeru je pravě roven objemu dutiny V_c otevřené formy. V tomto případě se ve stacionární otevřené formě vytvoří planámí stacionární hladina S. Za mírné rotace otevřené formy podle vertikální osy má rotační hladina R kapalného prekurzoru ve středu hladiny mírně konkávní meniskus a u okrajů hladina mírně převyšuje okrajovou ostrou kruhovou hranu otevřené formy. Rotační hladina R má v tomto případě inflexní body. Rychlost otáčení otevřené formy je zvolena tak, aby se docílil zaručený styk okraje hladiny kapalného prekurzoru polymeru s okrajovou ostrou kruhovou hranou otevřené formy a aby se přitom kapalný prekurzoru polymeru přes okrajovou ostrou kruhovou hranu otevřené formy nepřelil. Zvolená rychlost otáčení otevřené formy bude záviset na řadě parametrů, mezi které zejména patří objem dutiny V_c, dávkovaný objem Vi kapalného prekurzoru polymeru, specifická hmotnost kapalného prekurzoru před a po solidifíkaci, povrchové napětí kapalného prekurzoru, smáčecí úhel mezi kapalným prekurzorem polymeru a funkční tvarující vnitřní stěnou dutiny otevřené formy. V průběhu polymerace se působením kontrakce konkavita hladiny prohloubí a vznikne tak mírně konvexní/konkávní implantovatelná čočka.

V případě, že plnicí poměr Z = Vi/V_c > Z.C = 1, potom se při nízkých rychlostech otáčení otevřené formy získá intraokulámí planámí/konvexní čočka s dioptrickou mohutností přední strany přibližně nulovou. Zvýšením rychlosti otáčení otevřené formy se získá konkávní přední strana intraokulámí čočky s negativním příspěvkem k celkové optické mohutnosti. Tyto podmínky jsou specifické pro intraokulámí čočky, neboť při výrobě kontaktních čoček se vyskytovat nemohou.

S rostoucí rychlostí otáčení otevřené formy, s rostoucím okrajovým průměrem D dutiny, s klesajícím kontrakčním faktorem C a se zmenšujícím se plnicím poměrem Z = V]/V_c se bude zmenšovat konvexnost a případně zvyšovat konkávnost přední strany vyrobené intraokulámí čočky a tím se také bude snižovat positivní optická mohutnost čočky.

Obr. 3C ukazuje situaci, při které je plnicí poměr Z> 1, a tedy kdy je dávkovaný objem Vj kapalného prekurzoru polymeru větší než objem dutiny V_c otevřené formy. Pokud je povrch formy nesmáčivý nebo alespoň nedokonale smáčivý kapalným prekurzorem polymeru, potom ani v tomto případě kapalný prekurzor polymeru nepřeteče přes okrajovou ostrou kruhovou hranu otevřené formy a vytvoří se zde konvexní meniskus a kapalný prekurzor polymeru vytvoří stacionární hladinu S. Pokud je zachována podmínka Z.C > 1, pak vznikne polymerizací a/nebo zesítěním kapalného prekurzoru polymeru bikonvexní intraokulámí Čočka. Při rotaci otevřené formy podle vertikální osy se hladina kapalného prekurzoru polymeru zploští a vytváří rotační hladinu R, přičemž případně při vyšší rychlostí otáčení otevřené formy dojde k vytvoření planámí nebo dokonce i mírně konkávní středové oblasti. V tomto případě je hladina kapalného prekurzoru polymeru při nízkých rychlostech otáčení otevření formy, stejně jako při nulové rychlosti otáčení otevřené formy, tvořena v podstatě plochým elipsoidem, který má, jak již bylo uvedeno, vysokou sférickou aberaci. Zvýšením rychlosti otáčení otevřené formy se dosáhne snížení konvexnosti středové oblasti intraokulámí čočky, případně i planarity nebo konkávnosti středové

-10CZ 297180 B6 oblasti intraokulární čočky. Tím se v této kritické středové optické oblasti sníží sférická aberace čočky.

Toto je schématicky znázorněno na obr. 4, na kterém je zobrazena otevřená forma, která již byla v podstatě popsána v souvislosti s obr. 2 a jejíž dutina je tvořena kombinací otevřené konkávní dutiny a přechodové otevřené komolokuželové dutiny. Hladiny kapalného prekurzoru polymeru zaujme při nízkých rychlostech otáčení otevřené formy rotační hladinu R1, při středních rychlostech otáčení otevřené formy rotační hladinu R2 a při vysokých rychlostech otáčení otevřené formy rotační hladinu R3. Nejvyšší použitelná rychlost otáčení otevřené formy je omezena hodnotou odstředivé síly na okraji dutiny otevřené formy, která nesmí převýšit soudržnost sílu kapalného prekurzoru polymeru vyvolanou povrchovým napětím. Překročí-li se tato nejvyšší použitelná rychlost otáčení otevřené formy, dojde k přelití kapalného prekurzoru polymeru přes okrajovou ostrou kruhovou hranu otevřené formy a ke znehodnocení náplně otevřené formy. Rychlost otáčení otevřené formy, při které právě dochází k přelití kapalného prekurzoru přes okrajovou ostrou kruhovou hranu otevřené formy, představuje kritický parametr, jehož hodnota je specifická pro každou danou konkrétní otevřenou formu a pro každý daný konkrétní prekurzor polymeru.

Rotace při odlévání v otevřených formách poskytuje řadu výhod. Především zlepšuje plnění otevřené formy kapalným prekurzorem polymeru v oblasti mezilehlé kruhové hrany. Protože materiál, ze kterého je otevřená forma zhotovena, není dobře smáčen kapalným prekurzorem polymeru a tato špatná smáčivost je žádoucí pro udržení positivního menisku okrajovou ostrou kruhovou hranu, má oblast otevřené formy v okolí mezilehlé kruhové hrany při statickém odlévání tendenci zadržovat bublinky vzduchu, což brání vytvoření souvislé ostré mezilehlé hrany vyrobené intraokulární čočky. Tato mezilehlá hrana, která je vytvořena mezilehlou kruhovou hranou dutiny otevřené formy, je důležitá pro funkci intraokulární čočky, neboť zabraňuje migraci buněk podle čočky a omezuje výskyt jevu, který je označován zkratkou PCO (Posterior Capsule Opacification; zakalení zadní kapsule po implantaci) a který bude podrobněji vysvětlen dále. Rotace otevřené formy vytváří odstředivou sílu, která působí proti funkční tvarující vnitřní stěně dutiny a která takto pomáhá vytěsnit vzduch kapalným prekurzorem v této oblasti. Z toho důvodu je možné rotačním odléváním vytvářet ostřejší mezilehlou hranu intraokulární čočky než je tomu u čoček vyrobených stacionárním litím. Formy pro kontaktní čočky nemají mezilehlou kruhovou hranu vůbec, neboť u kontaktní čočky by byla odpovídající ostrá mezilehlá hrana čočky vysoce nežádoucí.

Rotace otevřené formy kromě toho zlepšuje kvalitu okrajové hrany intraokulární čočky, která je vytvořena okrajovou ostrou kruhovou hranou dutiny otevřené formy a která je žádoucí pro biokompatibilitu intraokulární čočky. Kapalné prekurzory polymerů mají často tendenci nedosáhnout úplně k krajové ostré kruhové hraně otevřené formy, k čemuž dochází zejména při nižších hodnotách plnicího poměru Z a při malé smáčivosti materiálu, ze kterého je otevřená forma zhotovena. To vede k vytváření nepravidelné, zubaté okrajové hraně intraokulární čočky, který je pro požadovanou funkci intraokulární čočky nepřípustný. Odstředivá síla vyvolaná rotací formy a působící proti funkční tvarující vnitřní stěně dutiny otevřené formy dotlačí celý okraj hladiny kapalného prekurzoru polymeru i při nízkých rychlostech otáčení otevřené formy k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy, což rozhodující měrou přispívá k dosažení požadované kvality okrajové hrany intraokulární čočky.

Rotace otevřené formy také příznivě ovlivňuje tvar menisku tím, že přesunuje část kapalného prekurzoru polymeru ze středové do okrajové oblasti a tím zplošťuje středovou optickou zónu přední strany intraokulární čočky. Tím se dosáhne zmenšení sférické aberace přední strany intraokulární čočky a to zejména v kritické středové optické zóně.

Rotace otevřené formy mění středové zakřivení přední strany intraokulární čočky a tím mění i její optickou mohutnost. Díky tomu lze v jednom typu otevřené formy vyrábět intraokulární čočky o různé celkové optické mohutnosti a snížit tak celkové výrobní náklady.

-11 CZ 297180 B6

Rotace otevřené formy rovněž zlepšuje optickou kvalitu přední strany čočky tím, že vytváří pravidelnější podmínky pro iniciaci, zejména pro fotoiniciaci, a zabraňuje tak nepravidelným kontrakcím náplně otevřené formy, které vedou k povrchovým nepravidelnostem vyrobené intraokulární čočky.

Rychlosti otáčení otevřené formy mohou být různé v různých fázích odlévacího prostoru. Tak například, rotace může být na počátku pomalejší a osa rotace nemusí být vertikální, čímž se docílí pravidelnějšího smočení funkční tvarující vnitřní stěny dutiny otevřené formy kapalným prekurzorem polymeru a jeho pravidelné rozprostření po funkční tvarující vnitřní stěně dutiny otevřené formy. Rotace může potom být buď zrychlena k dosažení požadovaného tvaru menisku, nebo zpomalena a případně i úplně zastavena v případě, že celý okraj hladiny kapalného prekurzoru polymeru dosáhl okrajové ostré kruhové hrany otevřené formy a že tato poloha okraje hladiny kapalného prekurzoru polymeru je již stabilizována zvýšením viskozity kapalného prekurzoru polymeru v důsledku jeho polymerace nebo/a zesítění.

Rotační odlévání může být prováděno v různých typech otevřených forem a v modifikovaných zařízeních pro rotační lití kontaktních čoček, které jsou například popsané v patentech US 4 517 138, US 4 517 139, US 4 517 140, US 5 300 262, US 5 435 943, US 5 395 558, US 5 922 249 a US 5 674 283.

Po proběhnutí solidifikace kapalného prekurzoru polymeru je výroba intraokulámí čočky v podstatě dokončena. Na rozdíl od jiných výrobních způsobů výroby intraokulárních čoček nejsou v případě způsobu podle vynálezu zapotřebí mechanické operace, jakými jsou soustružení, frézování, broušení a leštění získané intraokulámí čočky. Intraokulámí čočka podle vynálezu může být v podstatě vyrobena v jediném provozním stupni a bez dotyku lidské ruky. Toto je podstatná výhoda způsobu podle vynálezu, neboť se tím zlepšuje její biokompatibilita a snižuje se možnost poškození povrchu a kontaminace intraokulámí čočky.

Materiál, ze kterého je otevřená forma zhotovena, může být vybrán tak, aby měl nízkou adhezi k výslednému zesítěnému polymeru. V tom případě lze vyrobené intraokulámí čočky vyjmout z otevřené formy bez předcházející hydratace. Tím se ale riskuje poškození intraokulámí čočky, zvláště pak jejích jemných okrajů, které se při křehkosti dehydratovaného materiálu mohou snadno poškodit. Výhodné je proto hydratovat vyrobenou intraokulámí čočku přímo v otevřené formě, ve které byla intraokulámí čočka vyrobena. Hydratace změkčí intraokulámí čočku a dále sníží adhezi k funkční tvarující vnitřní stěně dutiny otevřené formy formě, takže se intraokulámí čočka od otevřené formy oddělí samovolně.

Intraokulámí čočka může být následně extrakcí zbavena zbytkových monomerů a jiných nečistot běžnými způsoby, které byly vyvinuty pro různé typy implantovatelných materiálů. Intraokulámí čočka může být také povrchově chemicky modifikována, aby se dále zlepšily její vlastnosti, jakými jsou zejména biokompatibilita a adheze ke tkáním. Jednou z možností takové povrchové modifikace je částečná povrchová hydrolýza za použití zásaditých nebo kyselých katalyzátorů, popsaná například v patentech US 3 895 169, US 4 997 441, US 5 080 683, US 5 158 832 a US 5 939 208.

Intraokulámí čočka se nakonec zabalí a sterilizuje vhodnou metodou, jakou je například parní sterilizace.

Způsob podle vynálezu může být použit pro výrobu různých typů implantovatelných intraokulárních čoček, jakými jsou intraokulámí čočky určené k implantaci do zadní komory oka, intraokulární čočky určené pro implantaci do přední komory oka nebo intraokulámí čočky určené pro implantaci do stromatu. Takové intraokulámí čočky mohou být vyrobeny z různých typů zesítěných polymerů. Obzvláště výhodná implantovatelná čočka, která dokonale využívá výhod

-12CZ 297180 B6 poskytovaných způsobem podle vynálezu a poskytuje tak zároveň velké výhody pacientům, je charakterizována alespoň některými z následujících znaků.

Optická zóna o velkém průměru, typicky mezi 6 a 9 mm. Velká optická zóna je velkou výhodou pro vidění obzvláště v noci, kdy je zornice roztažená a okraj malé optické zóny se u intraokulárních čoček spadajících do dosavadního stavu techniky dostává do optické dráhy a způsobuje odlesky, oslnění, ztrátu kontrastu a jiné nežádoucí efekty.

Asférická polyfokální optika a maximální positivní optickou mohutností ve středu, postupně klesající směrem k okrajům. Tento typ optiky kompensuje sférickou aberaci, má velkou hloubku ostrosti a způsobuje pseudoakomodaci, především přizpůsobení vidění do dálky za špatných světelných podmínek.

Hladká a kontinuální konvexní zadní strana intraokulámí čočky dobře zapadá do zadní kapsule původní čočky. To pomáhá udržovat zadní kapsuli přirozeně vypnutou a tím se snižuje četnost zakalení zadní kapsule po implantaci.

Celý povrch intraokulámí čočky je vyjma okrajové hrany a případně mezilehlé hrany intraokulámí čočky kontinuální, tj. bez zlomů a hran. To zlepšuje jak optickou kvalitu, tak i biologickou snášenlivost čočky.

Ostrá a nepřerušovaná mezilehlá hrana intraokulámí čočky ve styku se zadní kapsuli omezuje migraci buněk do prostoru mezi čočkou a kapsuli a snižuje tak zakalení zadní kapsule po implantaci.

Axiální deformabilita intraokulámí čočky. Díky svému tvaru může být intraokulámí čočka deformována předozadním tlakem nitroočních struktur, mezi které zejména patří cilliámí těleso, zonule a sklívec, a tím měnit zakřivení svých povrchů a umožnit tak napodobení přirozené akomodace oka. Intraokulámí čočky jiných tvarů spadající do dosavadního stavu techniky nemají tuto schopnost a musí spoléhat na posun optické zóny v předozadním směru, takže schopnosti pseudoakomodace jsou u nich výrazně horší.

Poměrně vysoký obsah vody v rovnovážném stavu s nitroočními kapalinami. Obsah vody je za těchto podmínek vyšší než 30 % hmotnosti a výhodně vyšší než 40 % hmotnosti. Vysoký obsah vody umožňuje dehydrataci během deformace a tím vznik gradientu indexu lomu, který dále zvyšuje optickou mohutnost a přispívá k pseudoakomodaci. Vysoký obsah vody také snižuje povrchovou odrazivost čočky, zvyšuje její biokompatibilitu a umožňuje její implantaci menším operačním řezem, a to v částečně nebo zcela dehydratovaném stavu.

Hydrogel typu poyl(hydroxyethylmethakryláru) s obsahem karboxylových skupin, především zesítěné kopolymery obsahující 2-hydroxyethylmethakrylát a kyselinu methakrylovou. Obsah karboxylových skupin je s výhodou mezi 0.25 a 7 % mol., a obzvláště výhodně mezi 0.5 a 3 % mol. Ačkoliv se často udává, že methakrylová kyselina je v kontaktních nebo intraokulárních čočkách nežádoucí, neboť váže ionty Ca²⁺ a způsobuje kalcifikaci, byl v rámci vynálezu zjištěn pravý opak. Zdá se totiž, že karboxylové skupiny potlačují kalcifikaci, kterou lze někdy u hydrogelů pozorovat, a všeobecně zlepšují biokompatibilitu hydrogelu. Karboxylové skupiny lze do hydrogelu zavést v průběhu jeho přípravy kopolymerizací základního monomeru s kyselinou akrylovou nebo methakrylovou, nebo generovat v již hotovém hydrogelu částečnou hydrolýzou esterových skupin. Hydrolýza může být katalyzována jak kyselinami, tak i bázemi.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

-13 CZ 297180 B6

Příklad 1 (srovnávací)

Pro výrobu intraokulámí čočky byla použita otevřená forma, která je schematicky v řezu zobrazena na obr. 5 a která má následující parametry:

okrajový průměr D - 7,75 mm, sagitální hloubka S = 1,34 mm, středový poloměr zakřivení Rc = 3,50 mm, mimostředový poloměr zakřivení Rmc = 9,10 mm, výška přechodové otevřené válcové dutiny Hv = 0,05 mm, úhel μΐ = 135°, úhel μ2 = 90°, objem dutiny Vc = 37,1 μΐ, a monomerní směs mající následující hmotnostní složení:

2-hydroxyethylmethakrylát 98,6 %, ethylenglykoldimethakrylát 0,25 %, diethylenglykoldimethakrylát 0,15 %, triethylenglykoldimethakrylát 0,1 %, kyselina methakrylová 0,4 % a diisopropylperkabonát 0,5 %.

Tato základní monomerní směs se smísí s glycerinem v poměru 9 hmotnostních dílů monomerní směsi na 1 hmotnostní díl glycerinu. Získaná monomerní směs se probublává argonem po dobu 2 min, načež se do dutiny výše definované otevřené formy odměří 45 μΐ uvedené monomerní směsi. Otevřená forma s monomerní směsí se potom bez otáčení otevřenou formou a pod inertní dusíkovou atmosférou zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 6 hodin. Získaná tvrdá xerogelová intraokulámí čočka se kontroluje ještě před vyjmutím z otevřené formy. Středová část jejího menisku je zčásti vtažena dovnitř vlivem kontrakce a poněkud zvlněna. Zvlnění je nepravidelné a má formu buďto soustředných kruhů, nebo varhánků. Okraj intraokulámí čočky je poněkud nepravidelný a zčásti deformovaný s inkorporovanými bublinkami. Intraokulámí čočka se v otevřené formě zbotná 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se z otevřené formy vyjme a následně lOx pere v přebytku 0.9% roztoku chloridu sodného. Obsah vody v intraokulámí čočce po posledním praní činí 42 % hmotnosti a rovnovážně zbotnalé rozměry intraokulámí čočky jsou následující: průměr 8.9 mm, středová tloušťka 1.4 mm. Optická mohutnost intraokulámí čočky byla změřena na přístroji NIKON PL 2, přičemž intraokulámí čočka byla ponořena v kapalinové komůrce obsahující fyziologický roztok a mající průměr měřicího okénka 3 mm. I po zaostření intraokulámí čočky byl měřicí kříž neostrý v důsledku deformace optické plochy intraokulámí čočky a měření proto nemohlo být provedeno dostatečně přesně. Nej lepší odhad optické mohutnosti byl +15 dioptrií.

Příklad 2 (podle vynálezu)

Postup podle příkladu 1 se opakuje s tím, že se k základní monomerní směsi nepřidá glycerol a otevřenou formou s monomerní směsí se první hodinu polymerace otáčí rychlostí 30 otáček za minutu, načež se otáčení formy zastaví a v polymeraci se pokračuje za stacionárních podmínek po dobu dalších 6 hodin. Meniskus monomerní směsi polymerizací ztuhnu v hladkou, mírně konkávní plochu již po jedné hodině a nezmění se ani po následujícím dopolymerování bez otáčení otevřenou formou. Okraje získané intraokulámí čočky jsou ostré a přesně definované, bez defektů viditelných při 20x zvětšení. Intraokulámí čočka má hydratovaný průměr 9.4 mm při středové tloušťce 1.6 mm. Optická mohutnost intraokulámí čočky je dobře měřitelná při ostrém a zřetelném měřicím obrazci. Její hodnota činí +14.75 dioptrií.

-14CZ 297180 B6

Příklad 3 (podle vynálezu)

Monomemí směs z příkladu 1 se modifikuje tak, že obsah glycerinu se zvýší na 20 % hmotnosti a do dutiny otevřené formy se odměří 35 μΐ této směsi. Rychlost otáčení otevřené formy se nejdříve nastaví na 5 otáček za minutu při teplotě místnosti a odklonu osy rotace od vertikály 30°, načež se tato rychlost rotace udržuje po dobu 5 minut. Potom se teplota zvýší na 70 °C, osa rotace se přesune vertikálního směru a rychlost rotace se zvýší na 360 otáček za minutu. Okraj hladiny monomerní směsi vystoupí až k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy a otevřenou formou s monomerní směsí za těchto podmínek otáčí po 6 hodin pod ochrannou dusíkovou atmosférou. Ostatní kroky postupu jsou stejné jako odpovídající kroky uvedené v příkladu 1. Takto získaná hydratovaná intraokulámí čočka má konvexní/konkávní tvar, průměr 8,5 mm, sagitální hloubku 1,2 mm a dioptrickou hodnotu +12.5 dioptrií.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (22)

1. Monomemí směs z příkladu 1 se modifikuje tak, že obsah glycerinu se zvýší na 20 % hmotnosti a do dutiny otevřené formy se odměří 35 μΐ této směsi. Rychlost otáčení otevřené formy se nejdříve nastaví na 5 otáček za minutu při teplotě místnosti a odklonu osy rotace od vertikály 30°, načež se tato rychlost rotace udržuje po dobu 5 minut. Potom se teplota zvýší na 70 °C, osa rotace se přesune vertikálního směru a rychlost rotace se zvýší na 360 otáček za minutu. Okraj hladiny monomerní směsi vystoupí až k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy a otevřenou formou s monomerní směsí za těchto podmínek otáčí po 6 hodin pod ochrannou dusíkovou atmosférou. Ostatní kroky postupu jsou stejné jako odpovídající kroky uvedené v příkladu 1. Takto získaná hydratovaná intraokulámí čočka má konvexní/konkávní tvar, průměr 8,5 mm, sagitální hloubku 1,2 mm a dioptrickou hodnotu +12.5 dioptrií.

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby implantovatelné intraokulámí planární/konvexní, bikonvexní, planámí/konkávní nebo konvexní/konkávní čočky z kapalného prekurzoru polymeru, který je schopen přejít do stavu čirého pevného polymeru polymerací nebo/a zesítěním v otevřené formě, jejíž funkční tvarující vnitřní sténaje oproti zbývajícímu povrchu otevřené formy vymezena okrajovou ostrou kruhovou hranou a jejíž povrch ve stacionárním stavu otevřené formy nesmáčí nebo omezeně smáčí kapalný prekurzor polymeru, vyznačený tím, že se

   a) do otevřené formy odměří kapalný prekurzor polymeru v množství, při kterém se okraj hladiny kapalného prekurzoru, přicházející do styku s vnitřní stěnou otevřené formy, nachází pod okrajovou ostrou kruhovou hranou otevřené formy nebo dosahuje k této okrajové ostré kruhové hraně a alespoň část hladiny kapalného prekurzoru polymeru vybíhá nad rovinu, kterou probíhá okrajová ostrá kruhová hrana otevřené formy, nebo alespoň část hladiny kapalného prekurzoru leží v této rovině nebo celá hladina kapalného prekurzoru polymeru leží pod touto rovinou, přičemž v tomto případě se do otevřené formy odměří množství kapalného prekurzoru polymeru, které je vždy větší než množství kapalného prekurzoru polymeru potřebné pro získání kontaktní oční čočky stejného průměru,

   b) načež se otevřenou formou, obsahující kapalný prekurzor polymeru, otáčí okolo její vertikální osy rychlostí, při které okraj hladiny kapalného prekurzoru polymeru dosahuje k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy, kapalný prekurzor polymeru je ve styku s celou uvnitřní stěnou otevřené formy a hladina kapalného prekurzoru polymeru se nachází v rovině, kterou probíhá ostrá kruhová hrana otevřené formy nebo se nachází nad nebo pod touto rovinou,

   c) načež se kapalný prekurzor polymeru vystaví podmínkám, při kterých probíhá jeho přechod do stavu čirého pevného polymeru polymerizací nebo/a zesítěním,

   d) a v otáčení otevřené formy se pokračuje při uvedené rychlosti alespoň do doby, kdy okraj hladiny polymerovaného nebo/a zesíťovaného kapalného prekurzoru polymeru dosahuje k okrajové ostré kruhové hraně otevřené formy i při zpomaleném nebo přerušeném otáčení formy,

   e) potom se případně otáčení otevřené formy zpomalí nebo přeruší

   f) a obsah otevřené formy se vystaví podmínkám, při kterých dochází k jeho přechodu do stavu pružného, čirého pevného polymeru polymerizací nebo/a zesítěním, se pokračuje alespoň až do doby, kdy se dosáhne uvedeného přechodu,

   g) načež se implantovatelná intraokulámí čočka z otevřené formy vyjme.

   -15 CZ 297180 B6
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že kapalný prekurzor polymeru obsahuje alespoň jeden monomer s alespoň jednou dvojnou vazbou polymerovatelnou radikálovou polymerizací pomocí volných radikálů.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že radikálová polymerace se iniciuje rozkladem iniciátoru obsahujícího peroxidovou vazbu nebo azo-vazbu.
4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že radikálová polymerace se uskuteční pomocí volných radikálů vytvořených působením radioaktivního nebo elektromagnetického záření nebo působením urychlených elektronů.
5. 5. Způsob podle nároků 2a 3, vyznačený tím, že monomery s alespoň jednou dvojnou vazbou polymerovatelnou radikálovou polymerací jsou tvořeny deriváty kyseliny akrylové nebo/a methakrylové.
6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačený tím, že alespoň jeden z derivátů kyseliny akrylové nebo/a methakrylové je tvořen esterem polyhydrické sloučeniny s alespoň dvěma molekulami kyseliny akrylové nebo methakrylové.
7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že alespoň jeden z derivátů kyseliny akrylové nebo/a methakrylové je tvořen solí kyseliny akrylové nebo methakrylové.
8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že alespoň jeden z monomerů s alespoň jednou dvojnou vazbou polymerovatelnou radikálovou polymerací obsahuje funkční skupinu schopnou absorbovat elektromagnetické záření v oblasti mezi 190 a 500 nm, výhodně mezi 300 a 400 nm.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že funkční skupina schopná absorbovat elektromagnetické záření je odvozena od benzofenonu nebo benzotriazolu.
10. 10. Otevřená forma k provádění způsobu podle nároku 1, obsahující otevřenou konkávní dutinu (2), vymezenou funkční tvarující konkávní vnitřní stěnou (3), vyznačená tím, že funkční tvarující konkávní vnitřní stěna (3) je ukončena okrajovou ostrou hranou (7) ve tvaru kružnice, která leží v rovině kolmé k vertikální ose (8) otevřené konkávní dutiny (2) a má průměr 5 až 10 mm.
11. 11. Otevřená forma podle nároku 10, vyznačená tím, že poloměr zakřivení otevřené konkávní dutiny (2) roste od nejnižší hodnoty v blízkostí vertikální osy (8) otevřené konkávní dutiny (2) směrem k okrajové ostré kruhové hraně (7) otevřené konkávní dutiny (2).
12. 12. Otevřená forma podle nároku 10, vyznačená tím, že funkční tvarující konkávní vnitřní stěna (3) otevřené konkávní dutiny (2) má tvar definovaný rotací úseku kuželosečky podle vertikální osy (8) otevřené konkávní dutiny.
13. 13. Otevřená forma podle nároku 12, vyznačená tím, že kuželosečka je definována rovnicí Y = “a + (a/b)*(b²+X²)⁰’⁵, ve které a = Rc. (1 +h)² a b = R_c. (1+h), přičemž Re je středový poloměr zakřivení a h je parametr definující asferitu, který je zvolen z intervalu od -1 do + nekonečna.
14. 14. Otevřená forma podle nároku 13, vyznačená tím, že parametr definující asferitu h je zvolen z intervalu od -0,75 do +1.
15. 15. Otevřená forma podle nároku 13,vyznačená tím, že středový poloměr zakřivení Rc je zvolen z intervalu od 2 do 20 mm, výhodně od 2,5 do 5 mm.

    -16CZ 297180 B6
16. 16. Otevřená forma podle nároku 10, vyznačená tím, že okrajová ostrá kruhová hrana (7) má tvar kružnice, která má průměr 7 až 9 mm.
17. 17. Otevřená forma podle nároku 10, vyznačená tím, že otevřená konkávní dutina (2) přechází v horní části otevřené formy přes mezilehlou kruhovou hranu (4), mající tvar kružnice ležící v rovině, která je rovnoběžná s rovinou, ve které leží okrajová ostrá kruhová hrana (7), do přechodové otevřené válcové dutiny (5) nebo přechodové otevřené komolokuželové dutiny (9) vymezené mezi okrajovou ostrou kruhovou hranou (7) a mezilehlou kruhovou hranou (4).
18. 18. Otevřená forma podle nároku 17, vyznačená tím, že výška přechodové otevřené válcové dutiny (5) nebo přechodové otevřené komolokuželové dutiny (9) je rovna 0,01 až 0,2 mm, výhodně 0,03 až 0,08 mm.
19. 19. Otevřená forma podle nároků 10a 17, vyznačená tím, že objem otevřené konkávní dutiny (2), případně společný objem otevřené konkávní dutiny (2) a přechodové otevřené válcové dutiny (5) nebo přechodové otevřené komolokuželové dutiny (9) je roven 15 až 175 μΐ, výhodně 25 až 55 μΐ.
20. 20. Otevřená forma podle nároků lOal 7, vyznačená tím, že je vytvořena z plastu, kteiý nesmáčí nebo omezeně smáčí kapalný prekurzor polymeru.
21. 21. Otevřená forma podle nároku 20, vyznačená tím, že je vytvořena z polyolefinu.
22. 22. Implantovatelné intraokulární planámí/konvexní, bikonvexní, planární/konvexní nebo konvexní/konkávní čočka vyrobitelná způsobem podle některého z nároků 1 až 9.