CZ297126B6 - Endoprotéza v kapalném prostredku obsahující hydrogel, endoprotéza pro injekcní podání, injekcní stríkacka a pouzití biokompatibilního hydrogelu pro prípravu injikovatelné endoprotézy - Google Patents
Endoprotéza v kapalném prostredku obsahující hydrogel, endoprotéza pro injekcní podání, injekcní stríkacka a pouzití biokompatibilního hydrogelu pro prípravu injikovatelné endoprotézy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297126B6 CZ297126B6 CZ0022497A CZ22497A CZ297126B6 CZ 297126 B6 CZ297126 B6 CZ 297126B6 CZ 0022497 A CZ0022497 A CZ 0022497A CZ 22497 A CZ22497 A CZ 22497A CZ 297126 B6 CZ297126 B6 CZ 297126B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogel
- endoprosthesis
- acrylamide
- polyacrylamide
- injection
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Endoprotéza v kapalném prostredku obsahující hydrogel, který je zalozen na akrylamidu a obsahuje 3,5 az 9 % hmotnostních polyakrylamidu, pricemz polyakrylamid je získaný radikálovou polymerací a zesítovaný pouzitím methylen-bis-akrylamidu. Tato endoprotéza je vhodná k uzpusobení pro injekcní podání. Injekcní stríkacka obsahující hydrogel. Pouzitíbiokompatibilního hydrogelu pro prípravu injikovatelné endoprotézy pro lécení kosmetického nebo funkcního defektu, kde biokompatibilní hydrogel je zalozen na akrylamidu a obsahuje 3,5 az 9 % hmotnostních polyakrylamidu, pricemz polyakrylamid je získaný radikálovou polymerací a zesítovaný pouzitím methylen-bis-akrylamidu.
Description
Endoprotéza v kapalném prostředku obsahující hydrogel, endoprotéza pro injekční podání, injekční stříkačka a použití biokompatibilního hydrogelu pro přípravu injikovatelné endoprotézy
Oblast techniky
Vynález se týká složení biokompatibilních hydrogelů pro lékařské použití a které mohou být použity:
v endoprotetické praxi cestou funkčních injekcí pro výhodné napravení těch defektů u lidí, které jsou následkem traumatických, vrozených nebo stářím způsobených deformací tvaru a rozměrů nebo následkem ztráty tvarové stálosti někteiých orgánů, tvořených měkkými tkáněmi, např.:
v plastické chirurgii na korigování tvaru a rozměrů obličeje a ostatních částí těla a specificky v plastické chirurgii prsu (výhodně v případě aplazie nebo hypomastie),
- v otolaryngologické praxi pro ošetřování larynxu při nápravě tvaru a objemu hlasivek,
- v mužské sexuologů (v případě chabé erekce) pro zlepšování potence pomocí injikování elastického média do houbovité vaskulární tkáně penisu;
v endoprotetické praxi kombinované s kožní chirurgií, při předtvarování endoprotetických pomocných produktů a při jejich implantaci na operované místo;
v dlouhodobé terapii (např. abscesů nebo nádorů) pro poskytnutí místa uvnitř těla pro ukládání dlouhodobě působících léků uvnitř nebo blízko léčeného orgánu;
pro tamponáž kavit, vzniklých po různých onemocněních (např. tuberkulózové kaverny) nebo zraněních;
jako fyziologicky neutrální elektrovodivé imerzní médium mezi pacientovou tkání a elektrodami v případě:
- dlouhodobého monitorování systémových elektrofyziologických proměnných (např. kardiakální a cerebrální aktivity),
- perkutánních elektroforetických injekcí léčiv;
jako základ pro zejména medicinální masti, jejichž disperzním médiem je voda.
Dosavadní stav techniky
Požadavky na zlepšení tvaru tělesných orgánů a funkčnosti, tak, jak bylo uvedeno shora a i v jiných podobných případech se staly široce rozšířenými a jsou často zdůvodňovány jen pacientovým přáním. Rovněž rozšířené jsou požadavky na elektrofyziologickou diagnostiku, léčbu léky, včetně míst pro ukládání léku a na konzervační fyziologicky efektivní tamponáž různých kaveren.
Z toho důvodu by měly biokompatibilní materiály pro shora uvedené aplikace vyhovovat určitým požadavkům, které jsou jen stěží slučitelné. Mezi nej důležitější požadavky patří:
dlouhodobé (výhodně po celý život) zachování tvaru a rozměrů orgánu, do kterého byla endoprotéza vložena, nehledě na stáří operovaného pacienta.
maximálně možná biokompatibilita, tj. absence karcinogenity, alergických reakcí (včetně krátkodobých, následujících ihned po injikování vybraného materiálu do těla nebo po jeho aplikaci na kůži a, zejména, slizovou membránu), absence tvrdých pouzder nebo odmítání
-1 CZ 297126 B6 endoprotéz, tamponů nebo míst pro ukládání léků, aby bylo uvedeno jen několik příkladů, zajištění ničím nezatížených metabolických pochodů na místě, kde je biokompatibilní materiál umístěn;
minimální výskyt traumatu a nejkratší možné zavádění biokompatibilního materiálu, zejména ve velkých aplikačních dávkách (až do 1000 ml).
Pro odborníka není problém vyhovět těmto požadavkům, jsou-li kladené jako samostatné nebo v některých kombinacích.
Tak fluoroplastová (teflonová) pasta na bázi glycerolu jako biokompatibilní materiál pro léčení larynxu dává značně stabilní klinický efekt (viz: Beck C.L. Unserse Erfahrungen mít der intralaryngealen Tefloninjektion - Naše zkušenosti s intralaryngeálním injikováním teflonu
- Laryngol. Rhinol. Otol. - 1981, sv. 59, č. 11, str. 715-718; Lewy R.B. Teflon injektion of the vocal cord: Complications, errors and precautions - Teflonová injekce hlasivek: komplikace, chyby a příčiny - Ann. Otol. - 1983, sv. 52, č. 5 str. 1, 473-474; Berghans A. Verfahren zur Unterfitterung von Stimmlippen- Postup léčení hlasivek - H.N.O - 1987, sv. 35, č. 6, str. 223-3).
O glycerolu je známo, že má vyšší viskozitu než voda a z toho důvodu je pasta při skladování dosti stabilní. Ale je-li injikován, tak glycerol působí jako mazivo.
Jelikož je dobře rozpustný ve vodě a v kapalinách s obsahem vody, tak je v krátké době (během několika hodin až jednoho dne) odstraněn z operovaného místa. A dále, není nemožné, aby teflonové mikročástečky byly odtamtud postupně odplaveny lymfatickým a krevním oběhem. Takovéto odstraňování má za následek zmenšení objemu protézy a podstatně malou terapeutickou účinnost. Proto, ačkoliv teflon je biochemicky neaktivní, tak by operace, kterými jsou vkládány endoprotézy z teflonu, musely být v klinicky stanovených intervalech opakovány.
Rovněž částečky teflonu, protože jsou tvrdé, mechanicky poškozují tkáň, která je v kontaktu s endoprotézou a vyvolávají, prakticky ve všech případech, manifestační aseptickou zánětlivou reakci a případně laryngostemózu s naléhavě nutnou tracheotomií.
Z důvodu vyhovět shora uvedeným požadavkům je praktické používat gelující biokompatibilní materiály.
Skutečně minimální výskyt traumatu a nekratší možné zavádění biokompatibilního materiálu, absence karcinogenity a minimální alergická reakce jsou dosažena použitím ve vodě rozpustného hovězího kolagenu, který je vysoce vyčištěným a částečně depolymerizovaným produktem, měnícím se při teplotě pod 37 °C na elastický a mechanicky stálý hydrogel, injikovaný do ošetřovaného orgánu, aby tak vytvořil žádaný tvar a objem (viz Ford Ch., Martin D.M., Warner Th. F Injactable collagen in laryngeal rehabilitation - Injikovatelný kolagen v laryngeální léčbě
- LARYNGOSCOPE, 1984, 94, str. 513-518).
Jelikož kolagen je protein, tak se však v poměrně velmi krátké době (za méně než půl roku) v pacientově těle zcela resorbuje.
Z toho důvodu je proto jeho použití vhodné v endoprotetické praxi zejména v případech, kdy je přijatelná kompletní substituce endoprotézy spojovací tkání nebo jestliže pacient, podle lékařské indikace, potřebuje jen dočasnou endoprotézu.
Rovněž je třeba poznamenat, že hovězí kolagenový roztok, následkem své resorpční schopnosti a intra- a intertkáňové migrace, není účinný pro ukládání léčebných preparátů a ježto je náchylný k enzymovému ataku a má nízkou elektrickou vodivost, je prakticky nevhodný pro aplikace jako imerzní médium.
-2CZ 297126 B6
Po zvážení shora uvedeného vyplývá, že gelovací biokompatibilní materiály, založené na syntetických polymerech, jsou výhodnější.
Tak biokompatibilní gelovací materiál ve formě hydrofílních esterů polyglykolů a kyseliny methakrylové je známý pro aplikaci v endoprotetické praxi (Kresa L,., Rems T., Wichterle O. Hydrol gel implantát in vocal cord - Hydrogelový implantát pro hlasivky - Otollaryngol. Hed Neck Surg. - 1988, sv. 98, č. 3, str. 242-245).
Požadovaná dávka takovéhoto suchého materiálu se přes řez implantuje do oblasti kosmetického nebo funkčního ošetření a potom se operativní rána saturuje. Následně materiál nabobtná absorbcí vody z okolní tkáně a tak se zajistí lokální zvětšení objemu korigovaného orgánu, např. hlasivek.
Tento biokompatibilní materiál je charakterizován vysokou biochemickou stálostí.
Při aplikaci je však trvalý terapeutický efekt dosažen na úkor traumatického chirurgického zásahu, spojeného s edémy a aseptickými záněty; jeho použití pro místo pro intratkáňové ukládání léčiva přináší značné obtíže a jeho nepoužitelný jako základ pro vodíkové imerzní médium.
Proto pro endoprotetickou praxi a pro jiné shora uvedené aplikace jsou nej slibnější komerční injikovatelné kapalné biokompatibilní gelovací materiály.
Jako příklad může posloužit biokompatibilní gelovací materiály jako roztok obsahující ve vodě rozpustné polymery, mezi nimi nezesíťované akrylonitrilové polymery nebo jejich kopolymery, polyvinylacetaty a lineární nebo nízce rozvětvené polymery nebo kopolymery 2-hydroxyethylakrylatu a methylakrylatu, poly-n-vinyliminokarbonylu v dimethylsulfoxidu nebo jiná polární, s vodou dobře mísitelná rozpouštědla (Stoy V., Chvapil M. Patent US 4 631 188; 1986). Při získávání kopolymerů mohou být využity další monomery jako akrylamid (včetně N-substituovaného), akrylhydrazid (včetně N-substituovaného), kyselina akrylová a akrylaty, glutarimid a vinylsulfon; a polárně s vodou ochotně mísitelná rozpouštědla mohou být glycerol a jeho mono- nebo diacetaty, methanol, ethanol, propanol a 2-propanol, dimethylformamid, glykoly a jiná vhodná rozpouštědla.
Tento materiál je velmi efektivní při ošetřování menších kosmetických nebo funkčních defektů, speciálně rtů a jiných částí obličeje, shora zmíněných hlasivek, atd.
Avšak při tamponáži objemných kaveren nebo při korekci prsních tvarů a objemů pomocí endoprotéz může být potřeba až 1 litr materiálu. V takových případech množství organického rozpustidla, injikovaného spolu s gelovacím polymerem podstatně překračuje fyziologicky přípustné minimum s následkem erytému a v některých případech i alergického šoku. Rovněž následkem lineární struktury použitého gelovacího polymeru se zjišťuje, že endoprotézy mají nízkou stálost tvaru, větší objemovou, menší co do jakosti.
Proto nejvýhodnější jsou takové komerční hydrogely, které neobsahují alergeny.
Mezi nimi, nejúžeji se dotýkající vynálezu, je biokompatibilní hydrogel, kteiý obsahuje 3,0 % hmotnostní polymeru na bázi akrylamidového produktu při použití volnoradikálového polymerizačního iniciátoru (specificky persulfat amonný) v disperzním médiu, jako je apyrogenická redestilovaná voda (vynálezecký certifikát SSSR 1 697 756).
Tento hydrogel je ve skutečnosti plně biokompatibilní s lidskými tkáněmi a kapalinami ve všech shora uvedených aspektech a proto může být aplikován ve značných (až do 1 litru) množstvích, přičemž nepůsobí vyloženě negativní biochemické a biologické následné efekty. V oblasti injikování (vkládání endoprotéz, tamponování atd.) vytváří strukturu ochotně propustnou nejenom pro vodu, ionty, kyslík, ale rovněž i pro nízkomolekulámí metabolity. Hydrogelové implantáty jsou
-3 CZ 297126 B6 napadány značně velkou rychlostí (za 5 až 6 měsíců) mladou vláknitou tkání příjemce. Tento důsledek je zejména cenný v (mikro)alloplastii larynxu.
Tento hydrogel však má nízkou viskozitu a proto nízkou pružnost a vysokou pohyblivost. Voda obsažená v hydrogelu je volně vázaná s makromolekulami polyakrylamidu a je snadno odstranitelná z implantátu, což se projevuje jejich smršťováním a značným snížením kosmetického nebo terapeutického efektu. Proto v případě vkládání objemných (např. vnitroprsních) endoprotéz, tamponovaných kaveren a při poskytování dlouhodobých intra-tkáňových míst ukládání léčiv vykazují implantáty nízkou odolnost vůči vnějším deformačním zatížením a smrštitelnost na jejich původní objem.
Po svou vysokou tekutost je tento hydrogel málo efektivní jako elektrovodivé imerzní médium pro vnější aplikace.
Podstata vynálezu
Proto je předmětem vynálezu poskytnout biokompatibilní hydrogel, který by zlepšením polyakrylamidového prostředku zajišťoval pružnost, udržování tvaru a stálost objemných implantátů a nabízel lepší terapeutické a kosmetické výsledky, výhodně v případě vkládání endoprotéz.
Shora uvedený problém byl vyřešen poskytnutím biokompatibilního hydrogelu, obsahujícího polymer na bázi akrylamidu, připravený s použitím iniciátoru radikálové polymerizace v apyrogenické vodě jako disperzním médiu, ve kterém v souladu s vynálezem řečený polymer je zesíťovaný polyakrylamid, připravený pomocí biokompatibilního zesíťovacího činidla.
Pro vodu, ionty, kyslík a nízkomolekulámí metabolity propustný a pro aplikace injikováním vhodný hydrogel podle vynálezu má pravidelnější a výhodnější strukturu vázající vodu, následkem čehož může poskytovat objemné, vysoce pružné a tvar udržující implantáty (např. vnitroprsní endoprotézy, podpůrná tělesa v houbovité vaskulámí tkáni penisu, tampony v plicních kavernách), které jsou napadány měkkou vysoce vaskularizovanou propojovací tkání extrémně pomalou rychlostí (měsíce až roky). Zásluhou strukturálních, biochemických, anatomických a fyziologických výhod, tak, jak byly popsány shora, je existence podstatného kosmetického a/nebo rovněž terapeutického efektu v endoprotetické praxi a při tamponačních aplikacích a zvýšení trvanlivosti takovýchto efektů.
Podle prvního dále charakterizujícího rysu vynálezu obsahuje biokompatibilní hydrogel zesíťované polyakrylamidy, připravené použitím methyl-bis-akiylamidu jako zesíťovacího činidla a směsi persulfatu amonného a tetramethylendiaminu jako iniciátoru polymerizace. Methylen-bisakrylamid je analogem základního monomeru (akrylamidu) jak svým složením, tak biokompatíbilitou, zatímco použití směsi polymerizačních iniciátorů je příznivé pro zcela pravidelné zesíťování polyakrylamidových řetězcových molekul pro zajištění pružné prostorové sítě, vhodné pro injikování hydrogelu.
Podle druhého dále charakterizujícího rysu vynálezu obsahuje biokompatibilní hydrogel od 3,5 do 9,0 % hmotnostních zesíťovaného polyakiylamidu. Toto rozmezí koncentrací poskytuje maximum terapeutického a kosmetického efektu v injekční endoprotetické praxi nebo tamponování. Koncentrace pod 3,5 % hmotnostního činí hydrogel nestabilním, použitelným jen jako základ pro medicinální mast nebo elektrovodivé imerzní médium pro kardio- a encefalografíi, zatímco koncentrace nad 9 % hmotnostních snižuje tekutost hydrogelu prakticky na nulu, použitelnou pro použití, v některých případech, pro předpřípravu endoprotéz, které vyžadují operační přístup do oblasti vložení takovéto endoprotézy.
-4CZ 297126 B6
Podle třetího dále charakterizujícího rysu vynálezu obsahuje biokompatibilní hydrogel fyziologicky neutrální, ve vodě rozpustnou sůl, nejvýhodněji použitelnou jako elektrovodivé imerzní médium.
Podle čtvrtého dále charakterizujícího rysu vynálezu obsahuje biokompatibilní hydrogel komerčně dostupný chlorid sodný jako fyziologicky neutrální, ve vodě rozpustnou sůl.
Vynález tímto odhaluje:
popis výchozích reagencií, způsobu přípravy nového biokompatibilního hydrogelu, příklady provedení způsobu a výsledky laboratorních zkoušek hydrogelu;
příklady formulací biokompatibilního hydrogelu;
popis způsobů a výsledky chemických, biochemických a lékařských studií nového biokompatibilního hydrogelu;
popis cest nápravy kosmetických a funkčních defektů lidského těla pomocí funkčních injekcí s novým biokompatibilním hydrogelem a informace o jeho praktických aplikacích.
Příklady provedení vynálezu
Pro přípravu nového biokompatibilního hydrogelu byly použity reagencie, uvedené v Tabulce 1.
Tabulka 1
reagencie a empirický vzorec | spotřeba v g na 100 g hydrogelu | kontrolovatelné jednotky a meze |
akrylamid C3H5NO | 3,5 až 9,5 | teplota tání: 84,5 Z 0,5 °C hustota; 1,222 g/cm3 základní složka: ne menší než 98 % hmotnostních |
methylen-bid-akrylamid C5H10N2O2 | 0,1 až 1,0 | teplota tání: 184 Z 1,0 °C základní složka: ne menší než 96 % hmotnostních |
TMED tetramethylethylendiamin c6h16n2 | 0,001 až 1,00 | hustota: 0,78 g/cm2 základní složka: ne menší než 98 % hmotnostních |
persulfat amonný (NH4)2S2O8 (peroxodisíran amonný) | 0,001 až 1,00 | hustota: 1,98 g/cm2 teplota rozkladu: 120 °C základní složka: ne menší než 98 % hmotnostních |
redestilovaná apyrogenická voda | dováženo | index lomu: 1,3329 |
Kromě redestilované vody byly v pokusech použity pod obchodním názvem REANAL (Maďarsko) komerčně dostupné reagencie a to: akrylamid a methylen-bis-akrylamid ve formě bílých krystalů, tertramethylethylendiamin jako bílá olejovitá kapalina a persulfata amonný ve formě bezbarvých krystalů.
Obecně se nový biokompatibilní gel připravuje následujícím způsobem:
Za aseptických laboratorních podmínek se vloží do sterilní skleněné nádoby vypočítaná množství akrylamidu a zředěných vodných roztoků zesíťovacího činidla (methyl-bis-akrylamidu) a iniciátoru polymerace (persulfatu amonného a TMED). Tyto reagencie se důkladně promíchají, potom se zředí vodou (alternativně fyziologickým roztokem, alternativně jiným zředěným vodným roztokem fyziologicky neutrální soli, např. octanem sodným); směs se potom přefiltruje a filtrát se nechá stát až do získání zesíťovaného polyakrylamidu (nadále zde označovaného jako CL PAA).
U připraveného CL PAA hydrogel se kontrolují následující hodnoty:
- vzhlede (hydrogel by měl být transparentní, bezbarvý, bez nečistot);
-5CZ 297126 B6
- index lomu (má být v mezích 1,334 až 1,350);
- pH (má být v mezích 7,0 až 9,0);
- obsah těžkých kovů (má být menší než 0,001 % hmotnostních) a
- sterilita.
Vynález bude snadno pochopen po přečtení následujících příkladů.
Příklad 1 Příprava biokompatibilního hydrogelu o nízké koncentraci
20,3 g akrylamidu, 8,7 ml methylen-bis-akrylamidového vodného roztoku o koncentraci 2 %, 7,5 ml vodného roztoku TMED o koncentraci 1 % a 15 ml vodného roztoku persulfatu amonného o koncentraci 4 % se smísí v litrové skleněné nádobě. Potom se přidá voda do dosažení celkového objemu 580 ml, směs se přefiltruje přes skleněný filtr a filtrát se nechá stát nejméně 20 minut do vytvoření hydrogelu CL PAA o koncentraci 3,5 %.
Příklad 2 Příprava biokompatibilního gelu o vysoké koncentraci
34,2 g akrylamidu, 60 ml vodného roztoku methylen-bis-akrylamidu o koncentraci 1 %, 6 ml vodného roztoku TMED o koncentraci 1 % a 25 ml persulfatu amonného o koncentraci 0,48 % se smísí v jednolitrové nádobě. Potom se přidá voda do dosažení celkového objemu 380 ml, směs se přefiltruje přes skleněný filtr a filtrát se nechá stát nejméně 20 minut do vytvoření hydrogelu CL PAA o koncentraci 9 %.
Příklad 3 Příprava biokompatibilního gelu o střední koncentraci g akrylamidu, 50 ml vodného roztoku methylen-bis-akrylamidu o koncentraci 1 %, 25 ml vodného roztoku TMED o koncentraci 1 % a 50 ml roztoku persulfatu amonného o koncentraci 1,3 % se smísí v jednolitrové nádobě. Potom se přidá voda do dosažení celkového objemu 350 ml, směs se přefiltruje přes skleněný filtr a filtrát se nechá stát nejméně 20 minut, dokud vytvoření hydrogel CL PAA o koncentraci 5 %.
Příklad 4 Příprava elektrovodivého biokompatibilního hydrogelu o nízké koncentrací
Hydrogel CL PAA se připraví jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že místo vody je použit fyziologický roztok.
Příklad 5 Příprava elektrovodivého biokompatibilního hydrogelu o vysoké koncentraci
Hydrogel CL PAA se připraví jako v příkladu 2 s tou výjimkou, že místo vody je použit vodný roztok octanu sodného o koncentraci 9 %.
V pokusech byly použity formulace CL PAA biokompatibilního hydrogelu (dále označován BCH), jak ukazuje Tabulka 2.
-6CZ 297126 B6
Tabulka 2
Příklady specifických formulací nového biokompatibilního hydrogelu CL PAA
složky | ormulace a koncentrace, % hmotnostní | ||||||||
BCH1 | BCH2 | BCH3 | BCH4 | BCH5 | BCH6 | BCH7 | BCH8 | BCH9 | |
CL PAA | 3,0 | 3,5 | 6,0 | 9,0 | 9,5 | 4,0 | 7,0 | 5,0 | 8,0 |
chlorid sodný | - | - | - | - | - | - | - | 0,9 | 0,9 |
octan sodný | - | - | - | - | - | 0,9 | 0,9 | - | - |
voda | dováženo |
Jak je možno vidět z Tabulky 2, tak formulace BCH2, BCH3 a BCH4, BCH6, BCH7, BCH8 a BCH9 mají v hydrogelu výhodné koncentrace CL PAA, BCH2 a BCH4 jsou ve shodě s výhodnými mezerami koncentrací CL PAA vhydrogenu, zatím co všechny ostatní formulace odvážejí mezilehlé koncentrace a nejvýhodnější koncentrace. Na rozdíl od toho, formulace BCH1 a BCH5 představují koncentrace CL PAA v hydrogelu, které jsou použitelné ve velmi omezeném počtu aplikací.
Laboratorní studie nového hydrogelu byly prováděny ve vztahu k chemickým, biochemickým a lékařským a biologickým vlastnostem. Tyto studie nebyly přísně vymezeny a prakticky se opíraly o konvenční metody a techniky.
Tak byl studován suchý zbytek, aby se stanovila přesná koncentrace substance v pravém nebo koloidním roztoku.
Potom byl suchý zbytek studován ve shodě se státním standardem SSSR GOST 15.013-86 „Medical devices - Lékařská zařízení“ podle techniky stanovené v praktické směrnici, nazvané „Metody analiza akrilatov i metakrilatov“ - Metody analýzy akrylatů a metakrylatů - nakladatelství Chimia, Moskva, 1972.
Přesná koncentrace CL PAA v hydrogelu je obvykle stanovována ze suchého zbytku. Tato metoda zahrnuje zvážení vzorku hydrogelu a potom sušení vzorku do konstantní hmotnosti (20 hodin při 35 °C a zbytkovém tlaku 1,5 až 1,9 kPa) a následný konvenční výpočet procent CL PAA v hydrogelu.
Tato metoda byla použita pro vyhodnocení chemické stálosti nového hydrogelu.
Za tím účelem byl připraven hydrogel, obsahující poměrně volně zesíťovaný (použitím 0,25 % methylen-bis-akrylamidu na hmotnost akrylamidu) CL PAA s vypočtenou koncentrací 5 %.
Pět vzorků, každý o objemu 20 ml, takovéhoto hydrogelu bylo podrobeno čtyřem po sobě jdoucím zkouškám a to:
Zkouška 1. Vzorky se zváží a suší při 35 °C a zbytkovém tlaku 1,5 až 1,9 kPa až do dosažení konstantní hmotnosti (20 hodin).
Zkouška 2. Vzorky se zváží, ponoří se do redestilované vody, váží se 15 minut a suší se jako při zkoušce 1.
Zkouška 3. Vzorky se zváží, ponoří se do redestilované vody, objem se vždy doplní na 200 ml u každého vzorku, nechají se nasakovat 7 dní, voda se mění každý den a suší se jako u zkoušky 1.
Zkouška 4. Vzorky se zváží, nasakují se vodou po 7 dní jako při zkoušce 3, váží se 15 minut jako při zkoušce 2 a potom se suší jako při zkoušce 1.
Procenta polymeru v hrubé hmotě hydrogelu byla pro všechny vzorky počítána konvenčními metodami. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Vyhodnocení chemické stálosti nového biokompatibilního hydrogelu CL PAA na základě suchého zbytku.
zkouška | průměrná hmotnost vzorku, g (průměr ± stř. odchylka) | |
před zkouškou | po zkoušce | |
1 | 20,84 ± 0,96 | 0,983 ± 0,0048 |
2 | 20,1510,87 | 0,951 ±0,0076 |
3 | 20,65 ± 0,83 | 0,923 ± 0,0065 |
4 | 20,41 ± 0,63 | 0,913 ± 0,0095 |
Jak je možno z Tabulky 3 vidět, dokonce ani nasakování s následným vařením nezpůsobujícím destrukci CL PAA v hydrogelu ukazuje, že může být tepelně sterilizován (kdykoliv tátu potřeba vznikne) a charakterizuje stálost, navzdory volnému zesíťování.
Dále byl akrylamid zkoumán co do své schopnosti migrovat do biotkání, přičemž se vycházelo z charakteristik stálosti základního (CL PAA) hydrogelu podle vynálezu ve vodném médiu v souladu s „Rukovodjaščije metodičeskije matěriali po toksikologo-gigijeničeskim issledovanijam polimernych matěrialov i izdělij dlja endoprotezipovanija“ - Směrné metodické materiály pro toxikologicko-hygienická studia polymemích materiálů a výrobků pro endoprotetiku Ministerstvo zdravotnictví SSSR, 1987, str. 18-25.
Tato schopnost byla stanovována metodou HPLC (highly performance liquid chromatography - vysokoúčinné kapalinové chromatografíe) využitím detekce absorpce UV záření v oboru 190 až 210 nm, typickým pro moment a s použitím chromatografu LIQUOCHROM (Maďarsko).
Za tím účelem byly extrakty žňového hydrogelu získávány nasákáváním vzorku po dobu 14 až 30 dní při teplotě 40 °C a poměru a poměru 100 ml extraktantu (redestilované vody) na 1 ml hydrogelu. Vzorky po metodu HPLC se připravovaly sušením podílů 5 ml extraktu při teplotě místnosti a zbytkovém tlaku 1,5 až 1,9 kPa a jednou eluováním zbytku rychlostí 0,2 ml/min 2 ml směsi 1:1 vody a methanolu ve 150 mm dlouhé koloně o průměru 4 mm, naplněné sorbentem Separon Cl8 a zavedením 20 mikrolitrů eluatu do vstřikovací smyčky.
Minimum detekované koncentrace akrylamidu metodou HPLC bylo 0,000001 mg/1, zatím co jeho maximální přípustná koncentrace ve vodném extraktu z materiálu z implantátu byla 0,02 mg/1.
Akrylamid nebyl metodou HPLC ve vodných extraktech z hydrogelu metodou zde popsanou detekován, což značí, že vcelku jak CL PAA, tak i biokompatibilní hydrogel podle vynálezu jsou chemicky stálé.
Ve vztahu k lékařským a biologickým vlastnostem byly vzorky CL PAA hydrogelů, připravené zde popsanou metodou, zkoušeny v laboratorních podmínkách na:
biochemickou a hemolytickou aktivitu, embryotoxickou aktivitu, mutagenní aktivitu a karcinogenní aktivitu.
-8CZ 297126 B6
Biochemická a hemolytická aktivita CL PAA hydrogelů byla vyhodnocována z variací chemického složení plazmy a krevních buněk samečků bílých krys linie Wistar, tělesné hmotnosti 300 až 350 g zkušebních a kontrolních skupin po 16 živočiších.
Před pokusem byla do každé krysy ze zkušební skupiny vpravena injekcí intraperitoneálně dávka 5 ml 5% hydrogelů podle vynálezu.
Krysy byly normálně krmeny.
Po dvou týdnech byly krysám odebrány vzorky krve a byly zkoumány na obsah iontů Na, K, Ca a Cl; močoviny, dusíku krevní močoviny a kyseliny močové; kreatininu a enzymů (amylasy, alkalické fosfatasy, alanin- a aspartátaminotransferasy (dále označovaných jako A1AT a AsAT), laktátdehydrogenasy (dále označované jako LDG) a kreatininfosfokinasy) pomocí biochemického analyzátoru KORNING (Švédsko). V těchto případech byly obsah draslíku a močoviny stanovovány bio-testem LACHEMA (Česká republika). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 4.
Tabulka 4
Vliv implantátů z biokompatibilního hydrogelů CL PAA na biochemické složení krevní plazmy krys
biochemické veličiny a jejich jednotky | Výsledky zkoušek | |
kontrolní | zkušební | |
sodík, mmol/1 | 151 | 148 |
draslík, mmol/1 | 8,20 | 6,82 |
vápník, mmol/1 | 0,97 | 0,90 |
chloridy, mmol/1 | 97,5 | 102,1 |
močovina, mmol/1 | 4,8 | 4,8 |
dusík krevní močoviny, mmol/1 | 2,2 | 2,2 |
kreatinin, mmol/1 | 0,05 | 0,05 |
amylasa, mg% | 89,1 | 83,33 |
alkalická fosfatasa, mmol/1 | 84,5 | 55,9 |
AsAT, mmol/1 | 133 | 130 |
A1AT, mmol/1 | 41 | 51,7 |
LDG (celkem), mmol/1 | 217 | 189 |
kreatininfosfokinasa, jednotky | 5960 | 5685 |
kyselina močová, mmol/1 | 0,14 | 0,10 |
Jak je možno vidět z Tabulky 4, tak hlavní veličiny výměny iontů ukazují, že nedochází k manifestačnímu poškození buněčných membrán. Aktivita ATPásy je rovněž normální.
Stálost veličin dusíkové výměny ukazuje normální metabolismus včetně purinové výměny a, společně s reatinovou stálostí, funkční stálost urogenitálního systému v přítomnosti CL PAA v lidském těle.
Normální aktivit A1AT a asAT představují stálost hepatocytů a náležitý stav myokardu, které, usuzujíce z aktivity kreatininfosfokinetasy, jenž je normální, nejsou vystaveny měřitelnému přetížení.
Dostatečná aktivita alkalické fosfatasy je důkazem, že v endotheliu v žlučníkových kanálcích není zánět.
U těchže krys bylo rovněž provedeno sčítání krevních buněk, jak je uvedeno v Tabulce 5.
-9CZ 297126 B6
Tabulka 5
Vliv implantátů z biokompatibilního hydrogelu CL PAA na složení krve krys
veličiny složení krevních buněk a jejich jednotky | Výsledky zkoušek | |
kontrolní | zkušební | |
leukocyty, 103/mm3 (thsd/mcl) erythocyty, 106/mm3 (mln/mcl) hemoglobin, g/1 hematokrit, % erytrocyty střední průměr, nm hemoglobin průměrný obsah per erytrocyt, pg thrombocyty, 103/mm3 (thsd/mcl) thrombocyty střední průměr, nm | 3,5 + 0,2 6,86 + 0,43 125 + 12 35,0+1,5 51,0 + 0,2 35,7+0,3 992+12 8+1,5 | 5,4 7,02 + 0,31 139 + 9 36,5+1,3 52,0+1,5 38,1+0,5 694+50 14,25+1,6 |
Jak je vidět z Tabulky 5, tak leukocyty při pokusu nepodstatně překračují normální obsah, který je 4,5+100/m3, zatímco eiytrocyty a hemoglobin v erytrocytech naznačují normální okysličování, Z hlediska hematokritu je možno tvrdit, že tekutinová-a-elektrolytová rovnováha je přibližně normální.
Data, která jsou dostupná nepřímo, naznačují, že biochemická stálost a biokompatibilita CL PAA jako takové jsou dobře přijatelné.
Embryotoxická aktivita hydrogelů CL PAA byla stanovována podle „Rukovodjaščije metodičeskije matěriali po eksperimentalnomu i kliničeskomu izučeniju nových lekarstvennym sredstv“
- Směsné metodické materiály pro experimentální a klinické studium nových lékařských prostředků - Ministerstvo zdravotnictví SSSR, 1987.
V pokusu byly použity tři skupiny, každá skupina o 16 zvířatech, samic hybridních bílých kiys o tělesné hmotnosti 180 až 200 g.
Krysám v první skupině bylo intraperitoneálně injikováno 2 ml nového 5% hydrogelu a byly za týden spářeny.
Krysám ve druhé skupině byly rovněž injikovány 2 ml nového 2% hydrogelu ve třetím dnu březosti.
Březí intaktní krysy tvořily třetí skupinu.
U dvou krys první skupiny se březost neprojevovala. 14 krys v první skupině a všech 16 krys ve druhé a ve třetí skupině vrhlo normální zdravá mláďata jako důkaz, že nový hydrogel není embryotoxický.
Mutagenní aktivita hydrogelů CL PAA byla zjišťována podle směrnic ministerstva zdravotnictví SSSR „Ocenka mutagennoj aktivnosti chimičeskich veščestv mikrojademym metodom
- Vyhodnocení mutagenní aktivity chemických látek mikrojademou metodou“, Moskva 1984, s. 14, na retikulocytech z kosterního morku myší linie C3H1 (obou pohlaví) ve stáří dvou měsíců ve dvou skupinách, z nichž v každé bylo 10 zvířat.
Pokusným zvířatům bylo injikováno 0,01 % tělesné hmotnosti z 30denního vodného extraktu, získaného při teplotě 40 °C a poměru 100 ml extraktantu na 1 g gelu z 9% hydrogelu CL PAA.
Po 24 hodinách byly pokusné a intaktní myši usmrceny zlomením míchy. V dalším byly roztěry femorálního morku, zředěné sérem čerstvé nestabilizované lidské krve skupin AB (IV), konvenčně preparovány pro následný test zbarvení podle Pappenheima.
-10CZ 297126 B6
Pod mikroskopem byly v nátěru spočítány retikulocyty s mikronukleem. Bylo zjištěno, že odchylky v počtu retikulocytů, napočtených v morkových roztěrech, jak experimentálních, tak i intaktních myší, vzorných polích, z nichž každé obsahovalo 1000 buněk, nepřekračují 2,3 %. To je důkaz, že hydrogel CL PAA se neprojevuje mutagenně.
Karcinogenní aktivita hydrogelu CL PAA byla vyhodnocována imunodetekcí nedostupných s nádorem spojených antigenů.
Tento typ vyhodnocování zahrnuje stanovení elektroforézní pohyblivosti (electrophoretic mobility - nadále jen EPM) stabilizovaných a taninem ošetřených erytrocytů, které jsou senzibilované na antigen rhabdomiosarkomu a spojený s nádorem, kromě toho, že nepřítomný embryonální antigen, přičemž tento posledně jmenovaný je indikátorem progresivního nádorového růstu, když EPM-test je pozitivní. EPM-testy jsou obvykle pozitivní, jestliže elektroforézní pohyblivost buněk-indikátorů se sníží o 20 % nebo více.
V pokusu bylo použito 12 neliniových samců bílých krys o tělesné hmotnosti 180 až 200 g, tvořících zkušební skupinu a kontrolní skupinu, z nichž každá měla 6 zvířat.
Krysám ve zkušební skupině bylo injekčně při lokální anestezi vpravo po 4 ml 6% hydrogelu CL PAA do femorálního svalu. Potom byly krysám obou skupin živeny 18 měsíců normální dietou. Potom byly všem odebrány vzorky krve z ocasní vény, ze vzorků byly izolovány erytrocyty a senzibilovány shora uvedenými antigeny pro provedení EPM-testů.
Bylo zjištěno následující snížení EPM senzibilovaných erytrocytů ve srovnání s nesenzibilovanými:
4,17 ± 1,58 % pro rhabdomiosarkomový antigen a l,67±0,95 % pro nepřítomný embryonální antigen u testovaných zvířat a
1,50+0,62 % rhabdomioblastomový antigen a 1,83+1,28 % pro nepřítomný embryonální antigen u kontrolní skupiny.
Z toho důvodu se zkouška EPM jevila jako negativní pro krysy obou skupin, což ukazuje na skutečnost, že nový hydrogel CL PAA neprojevuje karcinogenní aktivitu.
Podrobnější lékařský a biologický výzkum použitelnosti nového biokompatibilního hydrogelu CL PAA v endoprotetické praxi a pro tampování byl prováděn na hybridních psích samcích tělesné hmotnosti 25 až 30 kg, starých tři až čtyři roky. Psi byli za sterilních podmínek podrobeni zkoušce vložení endoprotéz, následující po dezinfekci pokožky kryjící penis 10% jodovou tinkturou a lokální anestezi, z čehož:
psů dostalo subkutánně jednou injekci 5 ml 3,5 % hydrogelu CL PAA;
rovněž 6 psů dostalo endofasciálně, s vyloučením penetrace pod tunica albuginea, injekce 9% hydrogelu CL PAA do tří segmentů po délce penisu na protilehlých stranách v množství do 1,5 ml na segment do celkového objemu 8,0 ml a dalších 6 psů dostalo injekce intrakavemálně, včetně penetrace pod tunica lbuginea a hlavně do trabecula corporum cavemosum, ale s vyloučením poranění močové trubice, 6% hydrogelu CL PAA do tří segmentů podél penisu na protilehlých stranách v množství do 1,5 ml na segment do celkového množství 8,0 ml.
Čtvrtá skupina o třech psech byla jako skupina kontrolní.
Psi byli postupně jeden po druhém utraceni intreavenozní nembutalovou injekcí takto:
testovaná zvířata po 1, 7 a 14 dnech a 1, 3 a 6 měsících od implantace hydrogelu CL PAA;
-11 CZ 297126 B6 kontrolní po 1, 3 a 6 měsících.
Excidované kousky celoprůřezových plátků penisu, lokální místní uzliny a plíce psů, společně s kontrolními plátky byly fixovány v 10 a 6% neutrálním formalinu a v Camoitově kapalině, dehydratovány v alkoholu vzrůstající koncentrace a byly pokryty parafinem.
Preparáty byly obarveny hematoxylinem a eosinem, metodou van Gison pyrofuchsinem, metodou Weigert na elasticitu a toluidinovou modří při různých pH barvicího roztoku pro následnou detekci glykosaminoglykanů chemickými a enzymatickými metodami.
Glykoproteiny a glykogen byly detekovány McManus- periodickou kyselinou Schiffovou reakcí (v dalším jako PAS-reakce), soli vápníku byly detekovány von Kossovou metodou, RNA (nukleové kyseliny) byly detekovány Brachetovou metodou (pomocí ribonukleasy).
Studována byla aktivita následujících enzymů:
malátdehydrogenasy (dále j en MDG);
- sukcinátdehydrogenasy (dále jen SDG) metodou Nachlass;
- laktátdehydrogenasy (dále j en LDG);
- glukoso-6-fosfátdehydrogenasy (dále jen G-6-PDG), NAD a NADPdiaforasy metodami Hesse, resp. Scarpelliho a resp. Pearce;
- alkalické fosfatasy (dále jen P) Gomoriho metodou a adenosintrifosfatasy (dále jen ATPase) metodou Wachstein-Meisel.
Nervové tkáně byly impregnovány dusičnanem stříbrným metodou Bielschowsky-Gross.
Histochemické reakce byly prováděny a řízeny podle doporučení v příručce Pearce E.: Histochemistry - histochemie (ruské vydání Gístochimija, překlad z anglického, 2. vyd., Moskva 1962).
Studie odhalily, že:
A. V případě subkutánní injekce hydrogelu CL PAA:
následující den byl na místě vpichu injekcí pozorován otok tvaru rukávu měkce elastické konzistence s určitým zeslabením kůže (u jednoho psa se vyvinul zanedbatelný edém a hyperémie tkání obklopujících implantát s malou fokální hemoragií, která se rozpouštědla, takže sedmý den byla považována za manipulační zranění;
po 7 dnech neexistovaly vizuálně znatelné hemodynamické, změnu působící a zánětlivé reakce. Při histologickém zkoumání se implantát jevil jako velká světlemodrá vakuola, obklopená pouzdrem tenké spojovací tkáně, oddělují hydrogel CL PAA a fascii penisu a kožní povlak. Pouzdro se skládalo ze dvou vrstev mladých fibroblastů s jemnými kolagenovými a elastickými vlákny, která byla vidět kolem. Pyroninofilie a zvýšená aktivita redox enzymů (SDG, MDG, NAD- NADpdiaforás, LDG) a AP jsou typické pro cytoplazmu ve fibroblastech. Zvýšená aktivita G-6-PDG odhalila aktivaci pentosového metabolismu. Volná infiltrace leukocytů a makrofágů byla pozorována ve vrstvě blízko povrchu hydrogelu. Pouzdro mělo periferii granulované tkáně mírného počtu nově narostlých cév, pokrytých zduřelými epitelovými buňkami, jejichž lumeny byly lokálně zvětšené a naplněné krev tvořícími elementy. Proliferační fibroblasty, histiocyty a osamocené plazmatické buňky byly detekované v advanticii cév. U žádného z případů nebyla pozorována reakce abnormálně velkých buněk. Při žádné hodnotě pH použitých roztoků nebyla po zbarvení toluidinovou modří detekována žádná metachromatická ohniska. Malý počet nervových vláken, impregnovaných dusičnanem stříbrným, vykazoval různé změny, jako lokální zduření oxanů, ztrátu jejich vláknité struktury, vakuolizaci, varikózitu, hypo- nebo hyperimpregnaci. Občas byla pozorována akumulace exoplazmy kolem nervových vláken nebo
- 12CZ 297126 B6 na jejich koncích, částečná nerovnoměrnost myelinové membrány a její rozklad na krátké a dlouhé fragmenty. Tyto změny jsou typické pro nervová vlákna při jejich kompenzačněadaptivním restrukturování jako odezva na tlak pouzdra na hydrogel CL PA A;
po 14 dnech makrofágo-leukocytová reakce v tkáních v okolí implantátu hydrogelu CL PAA nevýznamně vzrostla; byla pozorována vysloveně fibroblastová reakce, včetně pokračující tvorby propojovacího tkáňového pouzdra kolem vakuoly, pouzdro se lokálně jevilo jako náhodně uspořádaná kolagenová a elastická vlákna, mající mladí fíbroblasty a mezi tím nově vytvořené kapiláry, zatímco na ostatních místech jako zralejší spojovací tkáň, skládající se z několika řad kolagenových a elastických vláken uspořádaných vedle sebe a rovněž proliferačních fíbroblastů. Obsah RNA v cytoplazmě a nukleu se zvýšil a rovněž aktivita redox a hydrolytických enzymů. Fibroblastová cytoplazma se obohatila o metachromatické granule, které jsou snadno detekovatelné toluidinovou modří při pH 2,8 jako důkaz zvýšení syntézy glukosminoglykanů. Počet nově narostlých cév se ostře snížil v tkanině obklopující pouzdro a buňky hystiogenního typu, produkující glykosoaminglykany a kolagen, převažovaly. Abnormálně velké buňky se vyskytovaly extrémně málo. Změny nervových vláken byly takové, jak již bylo shora uvedeno;
jeden měsíc po injekcích se okolo vakuoly hydrogelu CL PAA vyvinulo pouzdro zralé propojovací tkáně, skládající se z kruhově uspořádaných kolagenových a elastických vláken a mezi tím s dozrálými fíbroblasty, obsahujícími mírné množství RNA a vyšších sulfatoglykosaminoglykoanů, detekovaných toluidinovou modří při pH 2,8. Aktivita redox a hydrolytických enzymů ve fíbrocytové cytoplazmě byla normální. Občas byla pozorována na povrchu hydrogelu reakce buněk, která se jevila jako volná difuzní infiltrace makrofágu a plazmatických buněk. Struktura tkáně obklopující implantát byla zcela normalizována a nebyla rozdílná od podobné tkáně intaktních zvířat. Reaktivní změny v citlivých nervových vláknech se začaly snižovat a objevovaly se hlavně jako nepravidelná zvětšení nebo zeslabení axonů a v jejich fokální hyponebo hyperimpregnaci;
o 6 měsíců později zůstávaly tvar o rozměry implantátu prakticky takové, jako byly během prvních 24 hodin po injikování hydrogelu CL PAA. Histologicky se implantát jevil jako integrálně dobře zapouzdřená tmavomodrá vakuola. Pouzdro se skládalo z jednoho nebo dvou polí fíbrocytů a řádně uspořádaných kolagenových a elastických vláken, ve kterých nebyly von Kossovou metodou detekovány žádné soli vápníku. Tkáně obklopující implantát nejevily žádné reaktivní, hemodynamické, dystrofícké, nekrotické, zánětlivé nebo jiné změny ani tkáňové a buněčné nepravidelnosti. Po impregnaci dusičnanem stříbrným se nervová vlákna jevila jako normální.
B. V případě endofasciální injekce hydrogelu CL PAA:
následující den a po 7 dnech se penis jevil rovnoměrně zduřelý a vykazoval zvýšenou resilienci. Tělesná teplota psů byla normální, zbarvení kůže na místech vpichu injekcí bylo obvyklé, lokální zánět nebyl pozorován. Histologicky se implantáty na místech vpichu injekcí jevily jako světlemodré vakuoly. Po sedmi dnech bylo pozorováno uzavření vakuol hydrogelu CL PAA do tenkostěnných pouzder, skládajících se hlavně z jedné nebo dvou vrstev malých fíbroblastů, a jemných propojujících vláken a stejně nově vytvořených kapilár, obklopujících fíbroblastové vrstvy, zatímco leukocyty a makrofágy byly pozorovány na povrchu hydrogelu. Obsah RNA v cytoplazmě a nukleu se zvýšil a rovněž se zvýšila aktivita SDG, MSG, NAD- a NADTdiaforásy, LDG a G-6-PDG v cytoplazmě. Granulační tkáň, obklopující pouzdro měla nově vytvořené kapiláry se slabě rozšířenými, krví naplněnými lumeny a zduřelým endotheliem. V adventicii krevních cév byly nalezeny proliferační fíbroblasty a některé plazmatické buňky. Histochemické reakce potvrdily, že dystrofícké, nadto ani nekrobiotické změny ve fasciální tkáni, obklopující implantát a implantátem vytlačené, nebyly detekovány. Takto, po zbarvení preparátů roztokem toluidinové modři při libovolném pH, nebyla zjištěna metachromatická ohniska, která by ukazovala na destrukci hydrogelu CL PAA. Permeabilita cév zůstala normální, neboť nebyl detekován PAS-pozitivní materiál, který je stabilní vůči amylase a v perivaskulámích prostorech, a rovněž ve stěnách malých a středně velkých cév, zatímco aktivita AP- a ATPasy ve stěnách mikrooběhového lůžka zůstávala nízká. V některých případech bylo zjištěno, že nervová vlákna,
-13 CZ 297126 B6 impregnovaná dusičnanem stříbrným a zkoušená Spielmeyerovou metodou, byla vlnovitého nebo spirálovitého tvaru a, v jiných případech, byla na koncích zduřelá. Demyelinační místa se vyskytovala málo, stejně jako řídké bylo lokální rozšíření nervových vláken, tvořících smyčkové struktury. Byla pozorována nečetná proliferace hypertrofíckých Schwannových buněk. Změny je třeba brát jako odezvu nervových vláken na tlak, vyvolaný implantátem;
po 14 dnech reakce makrofágu poblíž implantátů byla poněkud intenzivnější, ale mimořádně velké buňky nebyly pozorované. Byla pozorována zřetelná fíbroblastová reakce a růst pouzder propojovací tkáně kolem vakuol; některá pouzdra, skládající se z náhodně uspořádaných kolagenových a elastických vláken s mladými fíbroblasty mezi nimi a vysokým obsahem RNA v cytoplazmě a zvýšená redox aktivita enzymů. Na jiným místech byla zjištěna zralejší propojovací tkáň, skládající se z několika polí kolagenových a elastických vláken a buněk fibroblastového typu. V granulační tkáni, sousedící s pouzdry, byl pozorován zvýšený počet histiogenních buněk a snížený počet nově narostlých cév. Endothelium a střední membránová struktura adventicie cév a hemodynamické faktory se nezměnily, zatímco změny nervových buněk byly takové, jak bylo popsáno v předchozím;
po měsíci se implatátová pouzdra skládala z buněčných elementů fibroblastových řád, fíbrocyty s mírně pyroninofilní cytoplazmou byly převládající. Obarvení methylenovou modří při pH 2,8 ukázalo ve fibroblastech mírný počet výše sulfátových glycosaminoglykanů. Enzymová aktivita ve fibrocytové cytoplazmě souhlasila s kontrolní. Podpovrchová vrstva hydrogelu CL PAA byla do určitého stupně infiltrována makrofágy a plazmatickými buňkami. Nebylo pozorováno ani porušení krevního toku, zánět, degenerace ani nekróza tkání, sousedících s implantáty. Ještě byly pozorovány změny v nervových vláken, jak byly zmíněny dříve;
měsíce po injikování bylo pozorováno zvýšení basofilie hydrogelu CL PAA. Gelové vakuoly byly od fascie dobře definované tenkým pouzdrem propojovací tkáně kolagenových a elastických vláken s fíbrocyty mezi tím. Krevní cévy byly normální. Nebyla pozorována žádná odezva tkání penisu (fascie, jako u kontrolních, se jevila jako kruhovitě uspořádaná, dobře definovaná kolagenová a elastická vlákna bez ztráty integrity a bez kalcifikace mikro- i makrohladin, nervová vlákna byla normální);
po 6 měsících byl penis psů co do tvaru a rozměrů při vizuální prohlídce podobný tomu, co bylo pozorováno druhý až sedmý den. Histologicky se implantáty jevily jako integrální, dobře zapouzdřené tmavomodré vakuoly. Pouzdra se skládala z jednoho nebo dvou polí fibrocytů a správně uspořádaného tenkého kolagenu a elastických vláken a nebyly zjištěny žádné soli ani makroskopickou nebo mikroskopickou von Kossovou metodou. Ve tkáni sousedící s implantátem nebyla zjištěna žádná reaktivní, hemodynamická, degenerativná, nekrotická, zánětlivá nebo jiná změna, ani tkáňové nebo buněčné nepravidelnosti. Nervové tkáně, impregnované dusičnanem stříbrným, byly jak u pokusných, tak u kontrolních zvířat virtuálně identické. V místních lymfatických uzlinách, intra-trabeculámích a trabeculámích místech corpus carvemosum penisu, penisových cévách a v plicích nebyly zjištěny částečky hydrogelu.
C. V případě intrakavemových injekcí hydrogelu CL PAA:
po 1 a 7 dnech obarvení hematoxylinem a eosinem odhalilo hydrogel CL PAA, vypadající jako homogenní světlemodré vakuoly, které, během sedmi dnů, byly obklopeny tenkými pouzdry propojovací tkáně, které způsobovaly posunutí a lehkou kompresi trabeculí corporum cavemosum penisu tuniky albuginea. Pouzdra se skládala z tenkých, většinou kolagenových vláken a jednoho nebo dvou polí fíbroblastů. Propojovací tkáně trabeculů corporum cavemosum penisu sousedící s pouzdry byly obvyklé struktury, mající jasně definované hladké svaly s malým počtem elastických vláken bez jakýchkoliv známem degenerace nebo nekrózy při histochemické a histologické kontrole. Na povrchu implantátů hydrogelu CL PAA byly pozorovány méně významné shluky leukocytů a makrofágů. Intra-trabeculámí místa byla vyplněna méně významným množstvím krve a endothelium bylo lehce zduřelé. Menší arterie a vény byly mírně naplněny krví a měly lehce zesílené stěny (primárně následkem zduření endothelia a proliferací fíbroblastů, histiocytů a plazmatických buněk v adventiciálních membránách). Bylo zjišťováno, že
-14CZ 297126 B6 pouzdra jsou obklopena granulační tkání, skládající se z malého počtu tenkostěnných, nově narostlých cév a různých buněk, hlavně histiogenního původu, jako fíbroblastů, histiocytů. Některá nervová vlákna po impregnování a zkoumání Spilmeyerovou metodou vykazovala změny axonu, myelinové membrány a Schwannových buněk. Nebyly pozorovány žádné mimořádně veliké buňky jako následek rozkladu cizí látky. Pozorováno bylo zkroucení, lokální zduření a nepravidelné tloušťky nervových tkání, jakož i varikózita a ztráta vláknité struktury v axonu, sférická a kyjovitá zvětšení a jejich koncích a lokální demyelinace. Byla zjištěna reaktivní proliferace Schwannových buněk, z nichž některé byly hypertrofované;
po 14 dnech leukocytové a makrofágové reakce kolem implantátů hydrogelu CL PA poněkud zintenzivněly, ale mimořádně velké buňky, schopné rozkládat cizí látku, jak již bylo zmíněno, nebyly zjištěny. Propojovací tkáně pouzder kolem implantátů byly, v některých případech, lehce porézní a skládaly se z náhodně uspořádaného kolagenu a elastických vláken a mladých fibroblastů a některé z nich se jevily jako zralejší a skládaly se hlavně ze souběžných kolagenových vláken, včetně elastických vláken a fibroblastických elementů. Perifokální granulační tkáň se skládala z malého počtu zploštělých, nově narostlých cév a fíbroblastů, obsahujících mírné množství RNA a granulí vysoce sulfatovaných glykosaminoglykanů. Změny v nervových tkáních probíhaly jako lokálně zduřelé axony, ztráta vláknité struktuiy v nich, vakuolizace, varikózta, hypo- a hyperimpregnace a, případně, lokální nahromadění oxoplazmy, buď podél nervových vláken, nebo na jejich koncích, částečně zhrubnutí myelinové membrány a její dezintegrace na krátké a dlouhé fragmenty, což lze považovat za kompenzačně-adeptivní odezvu na kompresi. V místních lymfatických uzlinách intertrabeculámích místech corporum cavemosum, vénách penisu a v plicích nebyly detekovány částečky hydrogelu CL PAA;
po měsíci byly implantáty hydrogelu CL PAA obklopeny tenkými, zralými pouzdry propojovací tkáně, skládajícími se z kruhově uspořádaných kolagenových a elastických vláken s dozrálými fibroblastovými elementy, které byly zjištěny v jejich polích. Nevýznamná difúzní infiltrace makrofágů a plazmatických buněk byla pozorována ve vrstvách implantátů sousedících s jejich povrchem. Trubacule propojovací tkáně corporum cevamosum nebyly strukturně odlišné od kontrolních a byly pokryty normálním endotheliem. V inter-trabeculámích prostorech bylo možno zjistit malé množství krve. Stěny vén a artérií corporum cevamosum nejevily viditelné strukturální změny. Reaktivní změny v nervových vláknech, ve srovnání s předchozích obdobím, byly méně výrazné a projevovaly se jako nepravidelné zesílení nebo zeslabení axonů a lokální hypo- nebo hyperimpregnace;
po třech měsících byl hydrogel hustší a stal se basofilním. Implantáty byly odděleny od okolních tkání tenkostěnnými pouzdry souběžných kolagenových a elastických vláken s malým počtem fíbrocytů mezi nimi. Na povrchu implantátů nebyly pozorovány buněčné elementy. Sousední tkáně s krevními cévami měly normální strukturu. Glykosaminoglykany v základní intersticiální substanci, vláknité formace a buněčné elementy propojovací byly virtuálně identické s kontrolními. Změny v nervových vláknech nebyly pozorovány;
po 6 měsících měl penis psů tvar a rozměiy podle vizuálního porovnání podobné, jako byly pozorovány druhý až sedmý den. Histologicky se implantáty jevily jako integrální, dobře zapouzdřené, tmavomodré vakuoly. Pouzdra se skládala z jednoho nebo dvou polí fíbrocytů a pravidelně uspořádaných tenkých kolagenových a elastických vláken a žádné soli vápníku nebyly zjištěny ani makroskopickou, ani mikroskopickou von Kossovou metodou. V tkáni sousedící s implantátem nebyly pozorovány žádné reaktivní, hemodynamické, degenerativní, nekrotické, zánětlivé a jiné změny, včetně tkáňových a buněčných nepravidelností. Po impregnaci dusičnanem stříbrným se nervová vlákna ukázala být virtuálně identická u pokusných i kontrolních zvířat. V místních lymfatických uzlinách, v inter-trabeculárních místech corporum cevamosum a ve vénách penisu a rovněž ani v plicích nebyly zjištěny částečky hydrogelu CL PAA.
Podobná morfologická data byla získána klinickým pokusem. Jako zkušební materiál byl použit biotopický vzorek hypodermatické buněčné tkáně, odebrané zdravému 451etému mužskému dobrovolníkovi, kterému 6 let před biopsií bylo intradermálně injikováno 10 nl nového hydrogelu o koncentraci 8 % CL PAA.
-15 CZ 297126 B6
Biotopický vzorek byl fixován v 10% formalínu, dehydratován v alkoholu vzrůstající koncentrace a byl vložen do parafinu. Preparáty byl obarveny hemotoxylinem a eosílem; kolagenová vlákna byla stanovena ven Gisonovou metodou a elastická vlákna resorcin-fuchsinem Weigertovou metodou; glykosaminoglykany byly stanoveny roztoky toluidinové modři při různých hodnotách pH použitím požadované chemické a enzymatické kontroly; koncentrace glykoproteinu a glykogenu byly stanovovány pomocí PAS-reakce metodou McManus.
Makroskopicky byl biotopický vzorek oválného tvaru, měkce elastický, světle růžové barvy, bez jakýchkoliv viditelných změn, které by ho odlišovaly od sousedních tkání.
Při mikroskopickém zkoumání všechny vzorky po obarvení hematoxylinem a eosinem nabyly modré barvy různého stupně intenzity. Hydrogelový implantát byl prostoupen dobře cévně prokrvenou jemnou propojovací tkání, skládající se hlavně z řádně uspořádaných kolagenových a elastických vláken a základní substance, která obsahovala nevýznamné množství buněčných prvků (zpravidla jako enaktivní fibroblasty, protože při obarvení toluidinovou modří při pH 2,8 žádné stopy metachromasy, prokazované glykosaminglykany, nebyly detekovány v cytoplazmě těchto fibroblastů a například solitámích mononukleámích makrofágů).
Tato propojovací tkáň měla cévy situované jako skupiny a se stěnami nepravidelné tloušťky se zploštělým endotheliem.
Znaky akutního a chronického zánětu, například polymorfonukleámí leukocyty, epitheloidní buňky, abnormálně velké buňky, schopné rozrušovat cizí materiál a lymfatické i histiocytové infíltráty se vůbec nevyskytovaly, absentovaly i příznaky alergických reakcí, například lymfocyty, makrofágy a histiocyty, a rovněž příznaky hemodynamických poruch, jako pletora cév, prestáza, hemostáza, trombóza a malignita, např. buněčné nebo tkáňové nepravidelnosti a buněčná proliferace. Soli vápníku nebyly v preparátech detekované ani makro-, ani mikroskopicky. Alternativní, tzv. dystrofické nebo nekrotické změny nebyly zjištěny.
Nebylo pozorováno vláknité pouzdro, obklopující implantát.
Základní metoda nápravy kosmetických nebo funkčních vad lidského těla s použitím nového biokompatibilního hydrogelu CL PAA spočívá v následujícím:
na základě anamnézy, prohlídek a, je-li třeba, na základě laboratorních studií obecně přijatelných pro pacienty, kteří mají být ošetřeni chirurgicky (zejména na individuální odezvu na antibiotika), se načrtnou předběžné následující závěry:
- za prvé, definuje se orgán, který má být ošetřen co do jeho tvaru, rozměrů a funkční působnosti a
- za druhé, rozsah, taktika a forma (ambulantní nebo hospitalizace) budoucího ošetřování;
před injikováním nového hydrogelu se navodí anestézie (zpravidla lokální infiltrace);
Sterilní hydrogel CL PAA, doplňkově saturovaný antibakteriální preparací, se vstřikuje pomalu (obvykle nadvakrát nebo natřikrát) do místa, které má být ošetřeno, při předběžně normální tělesné teplotě (36 až 37 °C).
Tato metoda je nejčastěji amplikovatelná v plastické chirurgii prsu (výhodně v případě aplazie nebo hypomastie) a v plastické chirurgii penisu v případě impotence manifestované chabou erekcí následkem staří nebo po úrazu.
Tak v plastické chirurgii prsu se hydrogel CL PAA, který má výhodně koncentraci v mezích 3,5 až 6,0% a nejvýhodněji v mezích 5,0 až 6,0%, injikuje retromammalně, intrakapsulámě
-16CZ 297126 B6 a/nebo subfasciálně ve dvou nebo třech stupních v závislosti na individuální anatomii prsu, obvykle v množství 40 až 160 ml (ale nikoliv více než 200 ml) najeden prs a stupeň.
V plastické chirurgii penisu se hydrogel, který má výhodně koncentraci 4,5 až 6,0 % a nej výhodněji 5,0 % zpravidla intrakavemálně injikuje do třech trabeculámích segmentů z obou stran podél penisu. Celkové množství hydrogelu CL PAA, potřebné pro jednu faloplastickou operaci, je výhodně v mezích 40 až 60 ml. Specifické množství hydrogelu, které se má injikovat, se vypočítává z kritéria přijatelného objemu a resilience penisu, s vyloučením možné komprese močové trubice.
Nový biokompatibilní hydrogel byl klinicky vyzkoušen.
Specificky byl aplikován pro kosmetické opravy faciálních vrozených vad a v plastické chirurgii prsu v případech aplazie a hypomastie u žen.
Na příkladech jsou předloženy následující zprávy pacientů:
(1) Pacient M. (zpráva o případu č. 15D), nar. 1965.
Diagnóza: Vrozená pravostranná mandibulo-neuro-muskulámí craniofacialní mikrosomie.
Ošetření: (celková anestézie: intravenózně v NLA) první stupeň (listopad 1993):
dvě injekce 10 ml 3,5% hydrogelu CL PAA intramuskulámě; druhý stupeň (červen 1994):
injekce a hydrogel (15 ml) jako v prvním stupni.
Zaznamenané zlepšení: pravá a levá strana obličeje se jeví symetrické.
(2) Pacientka L (zpráva o případu č. 12), nar. 1967, rodila
Diagnóza: Symetrická aplasie prsů.
Ošetření: ve třech stupních (lokální anestézie: 0,5% roztok novokainu, 80 ml):
první stupeň (leden 1991):
intramuskulární, retromammámí a subcapsulámí injekce 140 ml 6,0% CL PAA do obou prsů; druhý stupeň (březen (1991):
injekce a hydrogel (40 ml) jako v prvním stupni; třetí stupeň (květen 1991):
injekce a hydrogel (60 ml) jako v předchozích stupních.
Zaznamenané zlepšení: prsy pacientky mají tvar a rozměr odpovídající postavě; jejich pružnost je podobná přírodním měkkým tkáním.
(3) Pacientka N. (zpráva o případu č. 78), nar. 1969, nerodila
Diagnóza: Symetrická hypomastie.
Ošetření: (lokální anestézie: 0,5% roztok novokainu, 80 ml):
první stupeň (únor 1993):
intramuskulární, retromammámí a subcapsulámí injekce 130 ml 6,0% CL PAA do obou prsů; druhý stupeň (březen 1993): injekce a hydrogel (100 ml) jako v prvním stupni.
Zaznamenané zlepšení: prsy pacientky mají tvar a rozměr odpovídající postavě; jejich pružnost je podobná přírodním měkkým tkáním.
(4) Pacientka K. (zpráva o případu č. 17L), nar. 1967, rodila.
- 17CZ 297126 B6
Diagnóza: Symetrická hypomastie.
Ošetření: (lokální anestézie: 0,5% roztok novokainu, 80 ml):
první stupeň (leden 1994): intramuskulární, retromammámí a subcapsulámí injekce 130 ml 6,0% CL PAA do obou prsů;
druhý stupeň (červenec 1994): injekce a hydrogel (60 ml) jako v prvním stupni.
Zaznamenané zlepšení: prsy pacientky mají tvar a rozměr odpovídající postavě; jejich pružnost je podobná přírodním měkkým tkáním.
Efekt ošetření v tomto případě byl kromě toho vyhodnocován z dat, která byla získána počítačovou axiální tomografií hrudi na tomografu SIEMENS „SONATTRON CR“ (Německo) skanováním sekcí po 8 mm hloubky ošetřeného prsu v poloze vleže naznak. Dva tomogramy z mnohých, které byly sejmuty, jsou zde reprodukovány jako:
Obr. 1 ilustruje levý prs po ošetření malformace a korekce velikosti;
Obr. 2 ilustruje nápravu tvaru a velikosti pravého prsu.
Jak je možno na vyobrazeních vidět, oba prsy po ošetření byly shledány v normálním stavu a mají pravidelný tvar. Tloušťka kůže nepřekračuje 2,0 mm, bradavky a areoly jsou normální (nedeformované a nezatažené). Hypoplastická žlaznatá tkáň obou prsů je ventrálně posunuta hydrogelem CL PAA (rozdílná hustota ve srovnání s hustotou tkáně) injikovaným do retromammamího prostoru (hustota žláznaté tkáně je +3,0 až +4,0, hustota hydrogelu je +4,6 až +7,2 a hustota hypodermní tukové buněěné tkáně je -73 až -95 jednotek Hu).
Rozměry glandula mammiria po ošetření jsou následující: příčně: 7,4 cm pravostranně a 8,0 cm levostranně;
předozadně: 5,0 cm pravostranně a levostranně.
Místní lymfatické uzliny nejsou zvětšené, kostní tkáně prsních kostí a žeber jsou orálně strukturované.
Laboratorní, pokusná a klinická data umožňují učinit závěr, že nový hydrogel CL PAA je chemicky a biologicky stálý, inertní, biokompatibilní a perfektně vhodný pro implantace endoprotéz, pro tamponování kaveren a pro vytvoření vnitrotkáňových míst pro ukládání lékařských preparátů s prodlouženou dobou působnosti.
Nový biokompatibilní hydrogel byl zkoušen jako médium pro dlouhodobou kardio- a encefalografii na vzorcích, majících koncentrací CL PAA v mezích 4,0 až 8,0 % a připravených z 0,9% vodného roztoku chloridu sodného a octanu sodného.
Zkoušky zahrnovaly následující:
měření elektrického měrného odporu hydrogelu, uspořádaného jako 1 mm vrstva mezi elektrografickou elektrodou typu (typ EKMK-6) o průměru 9 mm tloušťce 3 mm s pocínovanou, poměděnou nebo pohliníkovanou kontaktní plochou, měření elektrického odporu co do jeho 24hodinové stability a stanovení schopnosti snášet prodlouženou (1,7a 15denní pozorování) aplikaci v oblasti kůže na předloktí blízko lokte na skupině dobrovolníků z lékařského personálu, skládající se ze dvou mužů a dvou žen.
Elektrický měrný odpor byl od 8,0 do 9,0 kOhm/cm u vzorků BCH6 a BCH7 a od 10,0 do 20,0 kOhm/cm u vzorků BCH8 a BCH9; a zůstával nezměněn u každého ze vzorků po dobu
-18CZ 297126 B6 hodin, měření byla opakována s komerční elektrodovou pastou od firmy SIEMENS AG, která má elektrický měrný odpor 8,0 kOhm/cm.
Ve všech zkouškách byla polarizovatelnost pocínovaných elektrod 450 mV, poměděných elektrod 150 mV a pohliníkovaných elektrod 700 mV. Při měření elektrického měrného odporu nebyla pociťována parazitní polarizace.
Při vizuálním pozorování žádné z aplikačních míst na kůži během sledovaných časových úseků nevykazovalo viditelné podráždění (zčervenání na svědění), a co více, ani poranění kůže (maceraci). 15. den vjednom případě u jedné ženy kůže kolem náplasti, kryjící hydrogelovou aplikaci zrůžověla.
Spontánní vytékání hydrogelu CL PAA sviskozitou 1 až 1,1 Pa.s (10 až 11 poise), z prostoru mezi horizontálně uspořádanými měřicími elektrodami nebo zpod náplastí nebylo pozorováno.
Tato data ukazují, že nový hydrogel CL PAA je aplikovatelný jako imerzní médium pro monitorování elektrofyziologických parametrů lidského organismu a pro elektroforetické injikování léků přes kůži.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
1. Endoprotéza v kapalném prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje hydrogel, který je založen na akrylamidu a obsahuje 3,5 až 9 % hmotnostních polyakrylamidu, přičemž polyakrylamid je získaný radikálovou polymerací a zesíťovaný použitím methylen-bis-akrylamidu.
2. Endoprotéza vhodná pro injekční podání, vyznačující se tím, že obsahuje hydrogel, kteiý je založen na akrylamidu a obsahuje ob 3,5 až 9 % hmotnostních polyakrylamidu, přičemž polyakrylamid je získaný radikálovou polymerací a zesíťovaný použitím methylen-bisakrylamidu.
3. Injekční stříkačka, vyznačující se tím, že obsahuje hydrogel, který je založen na akrylamidu a obsahuje 3,5 až 9 % hmotnostních polyakrylamidu, přičemž polyakrylamid je získaný radikálovou polymerací a zesíťovaný použitím methylen-bis-akrylamidu.
4. Použití biokompatibilního hydrogelu, který je založen na akrylamidu a obsahuje 3,5 až 9 % hmotnostních polyakrylamidu, přičemž polyakrylamid je získaný radikálovou polymerací a zesíťovaný použitím methylen-bis-akrylamidu, pro přípravu injikovatelné endoprotézy pro léčení kosmetického nebo funkčního defektu.
5. Použití podle nároku 4, kde biokompatibilní hydrogel obsahuje 3,5 až 9 % hmotnostních polyakrylamidu a dále apyrogenní vodu.
6. Použití podle nároku 4, kde defekt je kterýkoliv z požadavků na mamoplastiku, faloplastiku nebo na kosmetické defekty.
7. Použití podle nároku 4, kde defekt je aplazie nebo hypomastie.
8. Použití podle nároku 4, kde defekt je obličejový defekt.
9. Použití podle nároku 6, kde defekt je mandibuloneuromuskulární kraniofaciální mikrosomie.
-19CZ 297126 B6
10. Použití podle nároku 1, kde léčení je intramuskulámí injekcí, retromamámí injekcí nebo subkapsulární injekcí.
11. Použití podle nároku 4, kde léčení je subkapsulární injekcí.
12. Použití podle nároku 4, kde léčení je subfaciální injekcí.
13. Použití podle nároku 4, kde léčení je intravenózní injekcí.
14. Použití podle nároku 4, kde léčení obsahuje podání injekce o množství 1,5 až 200 ml biokompatibilního hydrogelů.
15. Použití podle nároku 4, kde hydrogel obsahuje 3,5 až 6 % hmotnostních polyakrylamidu.
16. Použití podle nároku 5, kde hydrogel dodatečně obsahuje fyziologicky neutrální ve vodě rozpustnou sůl.
17. Endoprotéza podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek dále obsahuje apyrogenní vodu nebo fyziologicky neutrální ve vodě rozpustnou sůl.
18. Endoprotéza podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrogel dále obsahuje apyrogenní vodu nebo fyziologicky neutrální ve vodě rozpustnou sůl.
19. Injekční stříkačka podle nároku 3, vy z n a ě uj í c í se tím, že hydrogel dále obsahuje apyrogenní vodu nebo fyziologicky neutrální ve vodě rozpustnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
UA94086726A UA10911C2 (uk) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | Біосумісhий гідрогель |
PCT/UA1994/000022 WO1996004943A1 (fr) | 1994-08-10 | 1994-08-12 | Hyrogel biocompatible |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ22497A3 CZ22497A3 (en) | 1997-07-16 |
CZ297126B6 true CZ297126B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=21689009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0022497A CZ297126B6 (cs) | 1994-08-10 | 1994-08-12 | Endoprotéza v kapalném prostredku obsahující hydrogel, endoprotéza pro injekcní podání, injekcní stríkacka a pouzití biokompatibilního hydrogelu pro prípravu injikovatelné endoprotézy |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5798096A (cs) |
EP (1) | EP0742022B1 (cs) |
JP (1) | JP3359036B2 (cs) |
KR (1) | KR100316212B1 (cs) |
CN (1) | CN1058639C (cs) |
AT (1) | ATE190508T1 (cs) |
AU (1) | AU696773B2 (cs) |
BG (1) | BG62915B1 (cs) |
BR (1) | BR9408609A (cs) |
CA (1) | CA2195957C (cs) |
CZ (1) | CZ297126B6 (cs) |
DE (1) | DE69423520T2 (cs) |
DK (1) | DK0742022T3 (cs) |
ES (1) | ES2145841T3 (cs) |
FI (1) | FI970315A0 (cs) |
GR (1) | GR3033694T3 (cs) |
HU (1) | HU9603434D0 (cs) |
NO (1) | NO310446B1 (cs) |
PT (1) | PT742022E (cs) |
RU (1) | RU2067873C1 (cs) |
UA (1) | UA10911C2 (cs) |
WO (1) | WO1996004943A1 (cs) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA10911C2 (uk) | 1994-08-10 | 1996-12-25 | Мале Впроваджувальне Підприємство "Іhтерфалл" | Біосумісhий гідрогель |
US5658329A (en) * | 1995-02-14 | 1997-08-19 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
US5941909A (en) * | 1995-02-14 | 1999-08-24 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
US6800278B1 (en) | 1996-10-28 | 2004-10-05 | Ballard Medical Products, Inc. | Inherently antimicrobial quaternary amine hydrogel wound dressings |
BG102375A (en) * | 1997-08-26 | 1999-11-30 | Пегас Оод | Inoculation biocompatible hydrophilic gel, method for its preparation and application |
USRE38614E1 (en) | 1998-01-30 | 2004-10-05 | Synthes (U.S.A.) | Intervertebral allograft spacer |
US6660301B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
ES2217796T3 (es) | 1998-08-03 | 2004-11-01 | Synthes Ag Chur | Separador de injerto intervertebral. |
FR2784580B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2004-06-25 | Biosepra Inc | Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci |
US6025538A (en) * | 1998-11-20 | 2000-02-15 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Compound bone structure fabricated from allograft tissue |
CN1068612C (zh) * | 1999-01-15 | 2001-07-18 | 吉林富华医用高分子材料有限公司 | 医用交联聚丙烯酰胺水凝胶的制备方法 |
CA2361563A1 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Ljubov Leonidovna Mironova | Use of polyacrylamide gel for forming a connective-tissue capsule in a mammal for cultivating allogenic or xenogenic cells |
WO2001049336A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Progen S.R.L. | Biocompatible hydrogel and method of its production |
AU2001249221A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-03 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
CN1430505A (zh) * | 2000-03-24 | 2003-07-16 | 生物领域医疗公司 | 用于主动栓塞术的微球体 |
US20030212022A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-11-13 | Jean-Marie Vogel | Compositions and methods for gene therapy |
CN1116321C (zh) * | 2000-04-21 | 2003-07-30 | 郑永碧 | 一种医用聚丙烯酰胺水凝胶的提纯测试方法 |
ES2362583T3 (es) | 2000-08-25 | 2011-07-07 | Contura A/S | Hidrogel de poliacrilamida y su uso como una endoprótesis. |
US7186419B2 (en) | 2000-08-25 | 2007-03-06 | Contura Sa | Polyacrylamide hydrogel for arthritis |
MY130475A (en) | 2000-08-25 | 2007-06-29 | Contura As | Polyacrylamide hydrogel and its use as an endoprosthesis |
ATE381356T1 (de) | 2001-09-28 | 2008-01-15 | Biopharma Dev Ltd | Polyfunktionales biokompatibles hydrogel und herstellungsverfahren dafür |
EP1498142B1 (de) * | 2002-04-10 | 2007-03-21 | Obschestvo S Organichennoy Otvetstvennostyu "Vitagel" | Polyfunktionales biokompatibles hydrogel und verfahren zu seiner herstellung |
US7632291B2 (en) | 2003-06-13 | 2009-12-15 | Trivascular2, Inc. | Inflatable implant |
WO2005014073A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Contura Sa | Implantable hydrogel with resorbable shell for use as an endoprothesis |
JP4210231B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2009-01-14 | 株式会社資生堂 | 皮膚のシワを改善する美容方法及びシワ改善具 |
US20050226936A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
US7641688B2 (en) | 2004-09-16 | 2010-01-05 | Evera Medical, Inc. | Tissue augmentation device |
US7244270B2 (en) | 2004-09-16 | 2007-07-17 | Evera Medical | Systems and devices for soft tissue augmentation |
CN104815331A (zh) | 2005-05-09 | 2015-08-05 | 生物领域医疗公司 | 使用微球和非离子型造影剂的组合物和方法 |
US20070048249A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Purdue Research Foundation | Hydrophilized bactericidal polymers |
CN1322032C (zh) * | 2005-10-20 | 2007-06-20 | 北京科技大学 | 一种采用波聚合技术制备多孔水凝胶的方法 |
WO2007090130A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Surgica Corporation | Porous intravascular embolization particles and related methods |
WO2007090127A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Surgica Corporation | Compressible intravascular embolization particles and related methods and delivery systems |
US8043377B2 (en) | 2006-09-02 | 2011-10-25 | Osprey Biomedical, Inc. | Implantable intervertebral fusion device |
WO2008111073A2 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Bioprotect Ltd. | Prosthetic devices and methods for using same |
WO2008134814A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Perth Bone & Tissue Bank | A method for treating inflammation and controlled-release material capable of providing same |
HU228872B1 (hu) * | 2007-05-31 | 2013-06-28 | Univ Szegedi | N-izopropil-akrilamid, akrilamid és akrilsav polimerizációjával szintetizált hidrogélek rétegszilikátokkal készült nanokompozitjai, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásuk ozmotikusan aktív hidrogél szövettágító expanderekben bõr nyerésére |
CN101230135B (zh) * | 2007-08-27 | 2010-09-22 | 重庆大学 | 一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料及用途 |
US20090198329A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Kesten Randy J | Breast implant with internal flow dampening |
EP2249877B1 (en) * | 2008-02-22 | 2012-12-19 | Battelle Memorial Institute | Absorbent protein meal base hydrogels |
EP2172236A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-07 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Breast pump system |
US20110212179A1 (en) * | 2008-10-30 | 2011-09-01 | David Liu | Micro-spherical porous biocompatible scaffolds and methods and apparatus for fabricating same |
EP2263710A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-22 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | An insert for a breast pump |
RU2457792C1 (ru) * | 2011-04-27 | 2012-08-10 | Игорь Леонидович Бабанин | Способ эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса |
RU2514093C2 (ru) * | 2011-08-09 | 2014-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России) | Средство для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
WO2013057566A2 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Ortho-Space Ltd. | Prosthetic devices and methods for using same |
RU2470589C1 (ru) * | 2011-10-27 | 2012-12-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Иммерсионная среда для проведения объемной эхографии орбиты при анофтальме и субатрофии глаза и способ проведения объемной эхографии орбиты при анофтальме и субатрофии глаза |
EP2703018A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Ludwig Boltzmann Gesellschaft GmbH | One step method for casting hydrogels for tissue engineering |
RU2523879C2 (ru) * | 2012-11-23 | 2014-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Кардиоплант" | Способ модификации биоткани для протезирования |
CN103583512B (zh) * | 2013-11-14 | 2016-05-11 | 大连民族学院 | 植物标本保存凝胶及其制作方法和用途 |
LT6227B (lt) | 2014-01-17 | 2015-10-26 | Oleksiiovych Ivan Zavgorodnii | Biologiškai suderinamas poliakrilamido hidrogelis ir jo gavimo būdas |
CN103977458B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-10-05 | 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 | 多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺 |
US10959761B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-03-30 | Ortho-Space Ltd. | Intramedullary fixated subacromial spacers |
RU2622430C1 (ru) * | 2016-01-27 | 2017-06-15 | Майя Валерьевна УСПЕНСКАЯ | Способ получения нанокомпозитного сорбента для засушливых почв |
EP3573806A4 (en) | 2017-01-30 | 2019-12-11 | Ortho-Space Ltd. | MACHINING MACHINE AND METHOD FOR PROCESSING DIVING MADE ARTICLES |
EP3629731A1 (en) | 2017-05-27 | 2020-04-08 | Poly Group LLC | Dispersible antimicrobial complex and coatings therefrom |
WO2018232417A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Poly Group LLC | Polymeric antimicrobial surfactant |
RU2681212C1 (ru) * | 2018-07-09 | 2019-03-05 | Давид Севанович Давтян | Способ получения полиакриламидных гидрогелей путем непрерывной фронтальной полимеризации |
FR3089115B1 (fr) | 2018-11-30 | 2020-11-20 | Nvd | Hydrogel biocompatible, procede de preparation et utilisation dans un systeme de visco-supplementation mecanique |
KR102166153B1 (ko) * | 2020-01-20 | 2020-10-15 | 박형준 | 조직수복용 폴리아크릴아마이드 하이드로겔의 제조방법 |
CN113461979A (zh) * | 2021-07-19 | 2021-10-01 | 吉林大学 | 一种通过血红蛋白催化交联的仿贻贝类水凝胶的制备方法 |
CN114246983B (zh) * | 2021-12-31 | 2022-11-18 | 华南理工大学 | 一种双层结构***白膜修复补片及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1320233A (en) * | 1969-10-23 | 1973-06-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Method of manufacturing objects designed for repeated or long term contact with live tissues |
GB2114578A (en) * | 1979-11-06 | 1983-08-24 | Ki Med I | Polyacrylamide gel for medical and biological application and method of its preparation |
US4540568A (en) * | 1982-10-14 | 1985-09-10 | Trager Seymour F | Injectionable viscoelastic ophthalmic gel |
US4631188A (en) * | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
WO1989007455A1 (fr) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Zaepffel Brigitte | Copolymere hydrophile reticule a usage medical et paramedical |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE742022C (de) | 1940-03-30 | 1943-11-20 | Boehmische Waffenfabrik Ag | Patronenmagazin, bei dem ein von einer Triebkraft belasteter Patronenstoessel eine Patronenreihe in kreisfoermigen oder spiralfoermigen Fuehrungen verschiebt und die Fortbewegungsbahn der Patronen im Magazin erfolgt |
GB727232A (en) | 1949-10-13 | 1955-03-30 | Stin | Improvements in or relating to railway interlocking apparatus |
JPS56160992A (en) * | 1980-05-17 | 1981-12-11 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Enzymic pharmaceutical of sustained release type |
JPS6060548A (ja) * | 1983-09-14 | 1985-04-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電気泳動用媒体 |
GB8418772D0 (en) * | 1984-07-24 | 1984-08-30 | Geistlich Soehne Ag | Chemical substances |
US4746551A (en) * | 1985-11-20 | 1988-05-24 | Micro-Map, Inc. | Rehydratable polyacrylamide gels |
US4873086A (en) * | 1986-03-03 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogels with increased organic solvent soluble active agent loading capacity, their preparation and the use thereof |
IE60941B1 (en) * | 1986-07-10 | 1994-09-07 | Elan Transdermal Ltd | Transdermal drug delivery device |
US5244799A (en) * | 1987-05-20 | 1993-09-14 | Anderson David M | Preparation of a polymeric hydrogel containing micropores and macropores for use as a cell culture substrate |
SU1697756A1 (ru) | 1988-06-20 | 1991-12-15 | Киевский Научно-Исследовательский Институт Отоларингологии Им.Проф.А.Коломийченко | Способ лечени заболеваний гортани со стойким несмыканием голосовых складок |
JP3071926B2 (ja) * | 1992-01-28 | 2000-07-31 | 第一化学薬品株式会社 | ポリアクリルアミド系電気泳動用ゲルプレートの製造方法 |
US5344451A (en) * | 1992-06-24 | 1994-09-06 | Dayton Michael P | Synthetic reconstructive implant device |
US5482719A (en) * | 1992-10-30 | 1996-01-09 | Guillet; James E. | Drug delivery systems |
US5589104A (en) * | 1993-12-30 | 1996-12-31 | Bambeck; Gregory S. | Electrophoresis separation gel and a method for preparing an electrophoresis separation gel |
UA10911C2 (uk) | 1994-08-10 | 1996-12-25 | Мале Впроваджувальне Підприємство "Іhтерфалл" | Біосумісhий гідрогель |
US5941909A (en) | 1995-02-14 | 1999-08-24 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
US5658329A (en) | 1995-02-14 | 1997-08-19 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
BG102375A (en) | 1997-08-26 | 1999-11-30 | Пегас Оод | Inoculation biocompatible hydrophilic gel, method for its preparation and application |
-
1994
- 1994-08-10 UA UA94086726A patent/UA10911C2/uk unknown
- 1994-08-12 PT PT94928547T patent/PT742022E/pt unknown
- 1994-08-12 EP EP94928547A patent/EP0742022B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 AU AU77940/94A patent/AU696773B2/en not_active Ceased
- 1994-08-12 CZ CZ0022497A patent/CZ297126B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 US US08/776,731 patent/US5798096A/en not_active Ceased
- 1994-08-12 DK DK94928547T patent/DK0742022T3/da active
- 1994-08-12 CA CA002195957A patent/CA2195957C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 US US09/648,586 patent/USRE38913E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 AT AT94928547T patent/ATE190508T1/de active
- 1994-08-12 DE DE69423520T patent/DE69423520T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 ES ES94928547T patent/ES2145841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 JP JP50724296A patent/JP3359036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 CN CN94195147A patent/CN1058639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 HU HU9603434A patent/HU9603434D0/hu unknown
- 1994-08-12 BR BR9408609A patent/BR9408609A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-12 WO PCT/UA1994/000022 patent/WO1996004943A1/ru active IP Right Grant
- 1994-08-12 KR KR1019970700490A patent/KR100316212B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-25 RU RU9595100525A patent/RU2067873C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-24 NO NO19970330A patent/NO310446B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 FI FI970315A patent/FI970315A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-02-20 BG BG101251A patent/BG62915B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-15 GR GR20000401384T patent/GR3033694T3/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1320233A (en) * | 1969-10-23 | 1973-06-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Method of manufacturing objects designed for repeated or long term contact with live tissues |
GB2114578A (en) * | 1979-11-06 | 1983-08-24 | Ki Med I | Polyacrylamide gel for medical and biological application and method of its preparation |
US4540568A (en) * | 1982-10-14 | 1985-09-10 | Trager Seymour F | Injectionable viscoelastic ophthalmic gel |
US4631188A (en) * | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
WO1989007455A1 (fr) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Zaepffel Brigitte | Copolymere hydrophile reticule a usage medical et paramedical |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297126B6 (cs) | Endoprotéza v kapalném prostredku obsahující hydrogel, endoprotéza pro injekcní podání, injekcní stríkacka a pouzití biokompatibilního hydrogelu pro prípravu injikovatelné endoprotézy | |
Lotz et al. | Cross-linked collagen hydrogel matrix resisting contraction to facilitate full-thickness skin equivalents | |
Sun et al. | Functional neovascularization of biodegradable dextran hydrogels with multiple angiogenic growth factors | |
DE69731959T2 (de) | Implantierbares acrylamidcopolymer-hydrogel für therapeutische anwendungen | |
Gong et al. | 3D‐engineered GelMA conduit filled with ECM promotes regeneration of peripheral nerve | |
Shin et al. | Polydeoxyribonucleotide-delivering therapeutic hydrogel for diabetic wound healing | |
Yen et al. | Novel electrospun poly (ε-caprolactone)/type I collagen nanofiber conduits for repair of peripheral nerve injury | |
Carleton et al. | Methacrylic acid-based hydrogels enhance skeletal muscle regeneration after volumetric muscle loss in mice | |
Doǧan et al. | Controlled release of EGF and bFGF from dextran hydrogels in vitro and in vivo | |
KR20200115342A (ko) | 마이크로채널 네트워크가 형성된 하이드로젤 구조체 | |
CN114452436B (zh) | 一种胶原基可注射自修复水凝胶及其制备方法 | |
CN115501393A (zh) | 用于修复神经缺损的水凝胶及其制备方法和用途 | |
Liu et al. | bFGF-chitosan scaffolds effectively repair 20 mm sciatic nerve defects in adult rats | |
KR100675459B1 (ko) | 다관능 생체적합 친수성 젤 및 그 제조방법 | |
Liang et al. | Ropivacaine microsphere-loaded electroconductive nerve dressings for long-acting analgesia and functional recovery following diabetic peripheral nerve injury | |
Li et al. | Highly adhesive self-reinforce hydrogel for the amelioration of intervertebral disc degeneration: Eliminating reactive oxygen species and regulating extracellular matrix | |
CN113827775B (zh) | 一种人工羊膜骨滑膜及其制备方法 | |
Lee et al. | Subcutaneous toxicity of a dual ionically cross-linked atelocollagen and sodium hyaluronate gel: Rat in vivo study for biological safety evaluation of the injectable hydrogel | |
RU2122438C1 (ru) | Способ получения полимерного гидрогеля | |
PL176486B1 (pl) | Biokompatybilny hydrożel | |
kumar Reddy et al. | Curcumin And Chitosan Loaded Nano Scaffold For Targeting Chronic Wounds Through Tissue Engineering In Regenerative Medicine | |
Zhou et al. | Hemostatic sponge based on easily prepared crosslinked gelatin and sodium alginate for wound healing | |
CN118063698A (zh) | 一种导电低共熔凝胶及其制备方法和在制备治疗烧伤的制剂中的应用 | |
Wei et al. | Enhancing the Repair of Substantial Volumetric Muscle Loss by Creating Different Levels of Blood Vessel Networks Using Pre‐Vascularized Nerve Hydrogel Implants | |
Cui et al. | Polydopamine-coated polycaprolactone/carbon nanotube fibrous scaffolds loaded with basic fibroblast growth factor for wound healing |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130812 |