CN1058639C - 基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶在制备注射用人体内修复物中的应用 - Google Patents

基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶在制备注射用人体内修复物中的应用 Download PDF

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Abstract

提供一种生物相容性水凝胶，用于整容和治疗功能损伤(如，在***、声带、***等作内修复术)，提供延长作用的医用制剂的组织内贮藏部位，各种运用中如导电浸渍介质和终生堵塞空洞。它包含在作为分散介质的无热原水中的自由基聚合作用的引发剂存在时制备的丙烯酰胺基的聚合物。由于水凝胶含有交联聚丙烯酰胺，它是通过使用生物相容***联剂，如亚甲基-双-丙烯酰胺，并优选过硫酸铵和四甲基乙二胺的混合物作为聚合作用的引发剂而制备的，因而主要在内修复术的运用中达到增加弹性、形状恒定的能力和庞大植入物的稳定性以及相应的治疗和整容功效。水凝胶中的上述聚合物的优选浓度为3.5-9wt%。

Description

基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶在制备注射用人体内修复物中的应用
                      发明领域
本发明涉及医用的生物相容性水凝胶的配制，并且它可用于：
内修复术医疗中，即通过有目的的注射的方法，优选地治疗那些因形状和大小的创伤性的、先天性的或年龄性的变形、或者由于包括软组织在内的某些器官的形状失去稳定性而导致的人体内的损伤，如：
-矫正面部和身体其它部位的形状和大小的整形外科，特别地，如***成形术(优选***发育不全或乳腺过小的情形)。
-通过矫正声带形状和大小而治疗喉的耳鼻喉科医疗。
-男性病学(***软弱无力的情况)，即通过在***的海绵状血管中注入弹性介质以提高***能力；
与皮肤外科相结合的内修复术医疗中，即预先形成内修复术中间产品并将其植入手术部位；
长期治疗(如，脓肿或肿瘤)以便为受影响的器官的内部或附近的延长作用药物提供体内的贮藏部位；
塞住因各种疾病(如结核空洞)或损伤所致的空洞；
作为患者皮肤与电极之间的生理学上的中性导电浸渍介质，在此情况下：
-长期监测全身的电生理变量(如，心脏和大脑的活性)，
-经皮的电泳药物注射；
作为医用软膏的主要基质，水的分散介质。
对上述的整体形状和功能以及其它相似情况的改善的需求变得普遍了，且它通常是根据少数病人的需要来推理的。而且普遍的是要求电生理诊断，药物治疗，包括药物贮藏部位，和生物学上长期有效的堵塞各种空洞的作用。
那就是为什么上述运用的生物相容性物质应该满足某些几乎不一致的需求。最重要的需求为：
不论被手术患者的年龄，长时期(优选终生)保持已进行内修复术的器官的形状和大小；
最大可能的相容性，例如，没有致癌力，***反应(包括在身体中注射选择的物质或将其用于皮肤上，尤其是粘膜，之后立即出现的短时间的反应)，缺乏硬荚膜或内修复术的排斥反应，只提出几点，在放置生物相容性物质的部位提供无阻碍的代谢过程；
发生最小的创伤且最短可能地运用生物相容性物质，特别是大剂量(达1000ml)使用时。
对于本领域的普通技术人员来说单独地或以某些结合的方式来符合这些需求是毫无疑问的。
因此，甘油基的氟塑料(特氟隆)胶作为生物相容性物质用于喉的治疗产生相当稳定的临床效果(见：Beck Ch.L.Unsere Erfahrungen mitder intralaryngealen Tefloninjektion//Laryngol.Rhinol.Otol.-1980、-Bd.59，-N0 11.-S.715 718；Lewy  R.B.Teflon injection of the vocalcord：Complications，errors and precautions//Ann.Otol.-1983，V.52，No5，pp.1，473-474；Berghans A.Verfahren zu  Unterfitterung vonStimmlippen//H.N.O-1987，Bd.35，No 6，S.227-3)。
已知甘油较水具有较高的粘度，因而，此糊剂贮藏时相当稳定。而且注射时，甘油是有效的润滑剂。
由于甘油易溶于水且是一种含水液体的有机体，因而极易(几小时至一天)从手术部位去除。并且，特氟隆微粒被淋巴细胞和经过的血流进一步去除不是不可能的。这种去除导致修复术中的体积减少和实际上差的治疗效果。因此，尽管特氟隆在生化学上是无活性的，进行由特氟隆构成的内修复术的手术应该在临床上确定的时间间隔重复。
而且，由于特氟隆颗粒坚硬，它机械地损伤与最初进行的内修复术相连接的组织，实际上在所有情况中，产生的是明显的无菌炎性反应，以及偶而地，需紧急气管切开术的喉狭窄。
这就是为什么为了符合上述的使用需求，使用胶凝生物相容性物质是切实可行的。
事实上，通过将高度精练并特别地解聚的产品，牛胶原蛋白的水溶液，在37℃以下的温度下转变成弹性的力学上稳定的水凝胶，注射到已根据形状和大小治疗的器官中，达得产生最小的损伤和最短可能的运用实际上无致癌力且***反应最少的生物相容性物质(见Ford Ch.，MartinD.M.，Warner Th.F.Injectable collagen in laryngeal reabilitation//LARYNGOSCOPE，1984，94，pp.513-518)。
但是，作为蛋白质，胶原蛋白全在相当短的时间内(少于半年)完全被人体再吸收。
因此，它适用于内修复术医疗实践中，主要用在下面病例中，当完全代用***的内修复术可接受时，或者当根据医学适应症，患者需要暂时而准确的内修复术时。
还应注意到，由于牛胶原蛋白溶液的再吸收能力和其组织内与组织间的迁移，它用作医用制剂的贮藏是无效的，并且，由于它易受霉作用且导电性低，牛胶原蛋白实际上不适于用作浸渍介质。
考虑到上述情况，更为优选的是基于合成聚合物的胶凝生物相容性物质。
因此，大家知道将生物相容性胶凝生物以聚乙二醇和甲基丙烯酸的亲水酯的形式用于内修复术医疗实践(Kresa L.，Rems T.，WichterleO.Hydron gel implantat in vocal cord//Otolaryngol.Head Neck Surg.-1988，V.98，No 3，pp.242-245)。
通过一切面在整容或功能治疗的部位植入所需剂量的这种干燥物质，然后手术的伤口处被浸透了。此后，通过吸收相邻组织的水分，此物质变得肿胀，由此导致矫正器官体积的局部增大，例如声带。
这种生物相容性物质具有高度的生化稳定性、
然而，使用时，以伴有水肿和无菌炎症的创伤外科手术为代价可达到永久的治疗效果；它用作组织间药物贮藏部位的物质具有相当大的困难，并且它不可用作导电浸渍介质的主要成分。
因此，对于内修复术医疗和其它上述运用最有价值的是商用可注射的液体生物相容性胶凝物质。
作为含水不溶聚合物溶液的生物相容性胶凝物质，其中，例如，可列举无交联的丙烯腈聚合物或其共聚物，聚乙酸乙烯酯，丙烯酸2-羟乙基酯与丙烯酸甲基酯的线性或低支化聚合物或者共聚物，poly-n-vinyliminocarbonile和二甲基亚砜和其它易溶于水的极性有机溶剂(Stoy V.，Chvapil M.US Patent No.4,631,188；1986)。在获取共聚物时，可以使用附加的单体，例如丙烯酰胺(包括N-取代的)、丙烯酰肼(包括N-取代的)、丙烯酸和丙烯酸酯，戊二酰亚胺和乙烯砜；易溶于水的极性溶剂可以为甘油及其单或双乙酸酯，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，二甲基甲酰胺，二元醇和其它适合的溶剂。
这种物质用于处理小整容或功能损害非常有效，特别是嘴唇和面部的其它部分，上述的声带等。
然而，在使用内修复术堵塞大容积的空洞，或矫正***的形状和大小时，需要近1升的此种物质。在这些情况下，与胶凝聚合物一同注射的有机溶剂的量实际上超出了生理学上可允许的最小量，从而导致红斑和某些情况下的过敏性休克。同样，由于使用了线性结构的胶凝聚合物，发现内修复术具有形状稳定性低，容积越大、质量越差。
那就是为什么最佳的优选是不含变应原的商用水凝胶。
其中，与本发明最为接近的是含3％以丙烯酰胺为基的聚合物的生物相容性水凝胶，它是通过在分散介质如无热原的双蒸水中使用自由基的聚合作用引发剂(特别是过硫酸铵)而制成的(USSR Inventor’ssertificate 1,697,756)。
这种水凝胶事实上与人的组织和所有上面的液体是完全生物相容的，因此，它可以用相当大(近1升)的量，而不会产生明显的负面生化的和生物的后效应。在注射的范围中(实施内修复术，堵塞等)，它形成一种不仅被水、离子、氧且被低分子代谢物易于渗透的结构。带有受体的幼嫩纤维状组织的水凝胶植入物，以相当高的速率(5-6月)侵入。这一结果在喉的(小)异成形术中特别有价值。
然而这水凝胶粘度低，因而弹性差且流动性大。包含在水凝胶中的水与大分子的聚丙烯酰胺不稳定地结合在一起，且易于从植入物中去除，这就导致水凝胶明显收缩和整容或治疗效果的显著下降。那就是为什么，在实施容积大的(如，***内)内修复术、堵塞空洞以及提供长期的组织内药物贮藏部位的情况下，植入物表现为对外界变形负荷抵抗力差，并收缩为初始体积。
由于这种水凝胶的流动性大，它作为外用的导电浸渍介质效果差。
因此，本发明的目的是提供一种生物相容性水凝胶，该水凝胶通过改进聚丙烯酰胺的组成保证了庞大的植入物的弹性、保形性和稳定性，并提供更好的治疗和整容结果，优选用在实施内修复术的情况下。
通过提供一种含以丙烯酰胺为基的聚合物的生物相容性水凝胶上面的问题便得到解决，该聚合物是通过在作为分散介质的无热原水中使用自由基聚合作用的引发剂而制成，其中根据本发明，上述的聚合物是通过使用生物相容性的交联剂而制成的交联聚丙烯酰胺。
由于本发明水凝胶可被水、离子、氧和低分子代谢物渗透且适合注射使用，它具有更规则和更便利的结合水的结构，由此提供庞大的、高弹性的和形状恒定的植入物(如，***内的内修复术，支持在***的海绵状血管组织中的杆，堵塞肺空洞)以极低的速度(数月至数年)侵入柔软的高度血管化的***。如上所述，由于结构上的、生化的、解剖的和生理的优点，在内修复术医疗实践和堵塞运用时，它具有极好的整容和/或治疗效果，并且这些效果的持久性增加。
根据本发明的第一个特征，生物相容性水凝胶包括交联聚丙烯酰胺，该交联聚丙烯酰胺是通过使用亚甲基-双-丙烯酰胺作为交联剂，过硫酸铵和四甲基乙二胺的混合物作为聚合引发剂而制成。根据其组成和生物相容性两方面，亚甲基-双-丙烯酰胺是基本单体(丙烯酰胺)的类似物，而使用上述的聚合引发剂的混合物在聚丙烯酰胺链大分子的非常规则的交联中为形成适用于注射水凝胶的弹性空间网是有益的。
根据本发明的第二个特征，生物相容性水凝胶含3.5-9.0％(重量)的上述交联聚丙烯酰胺。这一浓度范围在内修复术医疗实践或堵塞的注射中可提供最佳的治疗或整容效果。低于3.5％的浓度使水凝胶变得不稳定，仅被用作医用软膏的基质或用于心动描记术或脑照相术的导电浸渍介质，而浓度大于9.0％时所使用的水凝胶的流动性实际上降为零，在某些情况下，在进行相对稳固、形状恒定、预备的内修复术时，需要一个手术入口以便有实施这种内修复术的地方。
根据本发明的第三个特征，生物相容性水凝胶含最好用作导电浸渍介质的生理学上可溶于水的中性盐。
根据本发明的第四个特征，生物相容性水凝胶含市场上可以买到的氯化钠作为所述的生理学上可溶于水的中性盐。
通过以下说明进一步公开本发明：
起始试剂，制备新的生物相容性水凝胶的方法，实施该方法的实施例，和对上述水凝胶实验室测试的结果的说明；
配制生物相容性水凝胶的实施例；
上述生物相容性水凝胶的化学、生化和医学研究的方法和结果的说明；
通过有目的地注射上述生物相容性水凝胶的方式以整容和矫正人体的功能损害的方法的说明；以及
有关实际运用的资料。
为制备上述生物相容性水凝胶，使用如下表1所示的试剂。
表1制备上述生物相容性水凝胶的试剂
  试剂和经验式 每100克水凝胶所消耗的克数   可控单位和极限
           1             2           3
  丙烯酰胺C3H5NO亚甲基-双-丙烯酰胺C5H10N2O2TMED，四甲基乙二胺C6H16N2过硫酸铵(NH4)2S2O8无热原二次蒸馏水          3.5-9.00.01-1.000.001-1.000.001-1.00平衡量         熔点℃，84.5±0.5密度，g/cm3，1.122基本成分，wt.％不少于98熔点℃，184±1.0基本成分，Wt.％不小于96密度，g/cm3，0.78基本成分，wt.％，不少于98密度，g/cm3，1.98分解点℃，120基本成分，wt.％不少于98折射率1.3329
除了双蒸水，本实验中使用了在商标名称REANAL(Hungary)下市场上可买到的试剂，即：白色晶体形式的丙烯酰胺和亚甲基-双-丙烯酰胺，呈白色油状液体的四甲基乙二胺和无色晶体形式的过硫酸铵。
习惯上，上述生物相容性凝胶是根据下面的方法制备的：
在无菌实验室条件下，将已计算数量的丙烯酰胺以及交联剂(亚甲基-双-丙烯酰胺)和聚合引发剂(过硫酸铵和四甲基乙二胺)的稀水溶液放置在消毒的玻璃容器中。这些试剂经彻底搅拌，然后用水(或者用生理溶液，或其它生理学上中性盐的水溶液，如醋酸钠)稀释；然后将此混合物过滤，使过滤液静置直至得到交联聚丙烯酰胺(以下称CLPAA)的水凝胶。
根据下面的特征控制制备的交联聚丙烯酰胺水凝胶：
目测外观(水凝胶应为透明、无色、不含杂质)；
折射率(应在1.334-1.350范围内)；
pH(应在7.0-9.0范围内)；
重金属含量(应少于0.001wt.％)，和
无菌。
通过阅读下面的实施例易于理解本发明。
实施例1.低浓度生物相容性水凝胶的制备
将20.3g丙烯酰胺，8.7ml 2％亚甲基-双-丙烯酰胺水溶液，7.5ml1％四甲基乙二胺水溶液和15ml 4％过硫酸钠水溶液在1升容量的玻璃容器中混合。然后加入水得到580ml总容积，通过玻璃过滤器将此混合物过滤，再将滤液静置至少20分钟直至形成3.5％交联聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例2.高浓度生物相容性水凝胶的制备
将34.2g丙烯酰胺，60ml 1％亚甲基-双-丙烯酰胺水溶液，6ml 1％四甲基乙二胺水溶液和25ml 0.48％过硫酸铵水溶液在1升容量的玻璃容器中混合。然后加入水使总容量为380ml，通过玻璃过滤器将混合物过滤，再将滤液静置至少20分钟直至形成9％的交联聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例3.中等浓度的生物相容性水凝胶的制备
将24g丙烯酰胺，50ml 1％亚甲基-双-丙烯酰胺水溶液，25ml 1％四甲基乙二胺水溶液和50ml 1.3％过硫酸铵水溶液在1升容量的玻璃容器中混合。然后加水得到350ml的总容积，经玻璃过滤器将混合物过滤，再将滤液静置至少20分钟直至形成5％的交联聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例4.低浓度导电生物相容性水凝胶的制备
除用生理溶液代替水外，按实施例1制备交联聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例5.高浓度导电生物相容性水凝胶的制备
除用0.9％醋酸钠水溶液代替水外，按实施例2制备交联聚丙烯酰胺水凝胶。
实验中，使用的交联聚丙烯酰胺水凝胶(以下称BCH)的配方如表2所示。
表2上述交联聚丙烯酰胺生物相容性水凝胶的具体配方的实施例
  成分                        配方和浓度，wt％
BCH1 BCH2 BCH3 BCH4 BCH5 BCH6 BCH7 BCH8 BCH9
交联聚丙烯酰胺   3.0   3.5    6.0    9.0    9.5    4.0   7.0   5.0   8.0
  氯化钠    -    -     -     -    -     -    -   0.9   0.9
  醋酸钠    -    -     -     -    -    0.9   0.9    -    -
    水                          平衡
从表2可以看出，配方BCH2，BCH3和BCH4，BCH6，BCH7，BCH8和BCH9在水凝胶中有优选的交联聚丙烯酰胺浓度，BCH2和BCH4与水凝胶中交联聚丙烯酰胺的可优选的极限浓度一致，而所有其他配方表现为中间浓度，即最为优选的浓度。相比之下，配方BCH1和BCH5代表水凝胶中交联聚丙烯酰胺的浓度，这些浓度值非常有限。
根据化学的、生化的、医学的和生物学的特性进行上述水凝胶的实验室研究。这些研究没有严格地划定界线，且实际上是依据惯用的方法和技术。
因此，研究干残余物以根据习惯测定真溶液或胶态溶液中物质的精确浓度。
然后，根据实施导论题为“分析丙烯酸酯和异丁烯酸酯的方法”，KHIMIA publishers，Moscow，1972中记载的技术按照USSR StateStandard GOST 15.013-86“Medical devices”研究干燥的残余物。
水凝胶中交联聚丙烯酰胺的精确浓度通常是从干燥残余物测得。这种方法包括称取水凝胶样品的重量并干燥至恒重(在35℃和剩余压力为12至15mmHg时约20小时)，接着按常规计算水凝胶中的交联聚丙烯酰胺的百分比。
此方法用于评价上述水凝胶的化学稳定性。
为此，制成水凝胶，它含有约5％计算浓度的相对不稳定交联的(通过加入丙烯酰胺重量的0.25％的亚甲基-双-丙烯酰胺)交联聚丙烯酰胺。
这种水凝胶的五个样品每个约20ml被用来进行如下四个次序实验：
实验1.在35℃以及剩余压力为12-15mmHg下称取样品的干重，直至达到恒重(约20小时)。
实验2.称取样品重量，浸渍在双蒸水中，烧沸15分钟，并如上干燥。
实验3.称取样品重量，浸渍在双蒸水中，使每例的量增至200ml，在水中浸湿7天，每天更换水，并按上述干燥。
实验4.称取样品重量，如实验3所述在水中浸湿7天，按照实验2烧沸15分钟，然后按上述干燥。
对所有样品按照常规方法计算毛重水凝胶中聚合物的百分比。结果如表3所示。
       表3根据上述交联聚丙烯酰胺生物相容性
          水凝胶的干残余物评价化学稳定性
    实验       样品平均重量，g(均值+/-标准差)
        实验前         实验后
    1234     20.84+/-0.9620.15+/-0.8720.65+/-0.8320.41+/-0.63     0.983+/-0.00480.951+/-0.00760.923+/-0.00650.913+/-0.0095
从表3可以看出，即使浸湿后烧沸也不会对水凝胶中的交联聚丙烯酰胺产生破坏，表明它可经热消毒(无论何时，只要需要的话)，且通过不稳定交联而具有稳定性。
接着，根据Ministry of Public Health of USSR，1987，P18-25“有关内修复术的聚合物的原料和设备的毒理学和卫生实验的导论”从本发明的(交联聚丙烯酰胺)水凝胶的基本成分在水介质中的稳定特性来测定丙烯酰胺迁移至生物组织的能力。
这种能力是通过高效液体色谱测定的，它包括使用LIQUOCHROM色谱(Hungary)测定在190-210nm范围内紫外线的吸收，特别是用于单体。
为此，通过在40℃温度下使水凝胶样品浸湿14至30天，且按100ml提取剂(双蒸水)比1ml水凝胶的比例，得到上述水凝胶的提取物。通过在室温和剩余压力为12-15mmHg下干燥5ml提取物的等分试样，并在充满Separon C18吸着剂的长为150mm直径为4mm的柱中，用2ml1∶1的水与甲醇的混合物以0.2ml/min的速度立即洗脱残余物，再将20微升洗脱液注入注射器环中，从而制得用于高效液相色谱的样品。
用高效液相色谱测得的丙烯酰胺的最小浓度为0.000001mg/l，且其来源于植入物的原料在水提取液中可允许的最大浓度为0.02mg/l。
用高效液相色谱在来源于由此所述方法制备的水凝胶的水提取物中没有发现有丙烯酰胺，表明总的来说本发明的交联聚丙烯酰胺和生物相容性水凝胶化学上是稳定的。
根据医学和生物学特征，在实验室条件下对由此所述方法制备的交联聚丙烯酰胺水凝胶的样品作以下测定：
生化和溶血活性，
胚胎毒活性，
诱变活性，和
致癌活性。
从分别为16只动物的实验组和对照组中的体重为300-350g的雄性Wistar系白化病大鼠中的血浆化学成分和血细胞成分的变异来评价交联聚丙烯酰胺水凝胶的生化和溶血活性。
实验前，将5ml剂量的5％本发明水凝胶经腹膜内注射到实验组每只被麻醉的大鼠中。
大鼠按常规喂养。
两周后，从大鼠中抽取血样并用KORNING生化分析仪(SWeden)测定Na+、K+、Ca2+和Cl-；尿素，血尿素氮和尿酸；肌酐和酶(淀粉酶，碱性磷酸酶，丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶，以下分别为AlAT和AsAT，乳酸脱氢酶，以下称为LDG，以及肌酐磷酸激酶)的含量。在此情况下，钾和尿素的含量是用LACHEMA bio-test(Czech republic)测定的。结果如表4所示。
表4生物相容***联聚丙烯酰胺水凝胶的植
入物对大鼠血浆中的生化成分的影响
    生化特征及其单位     实验结果
    对照组     实验组
             1     2     3
    钠，mmol/l钾，mmol/l钙，mmol/l氯化物，mmol/l尿素，mmol/l血尿素氮，mmol/l肌酐，mmol/l淀粉酶，mg％碱性磷酸酶，mmol/l天门冬氨酸转氨酶，mmol/l丙氨酸转氨酶，mmol/l乳酸脱氢酶(总)，mmol/l肌酐磷酸激酶，单位尿酸，mmol/l     1518.200.9797.54.82.20.0589.184.51334121759600.14     1486.820.90102.14.82.20.0583.3355.913051.718956850.10
从表4可以看出，离子交换的主要特点表明对细胞膜没有明显的破坏。腺苷三磷酸酶活性也正常。
氮交换的稳定性表明，人体内存在交联聚丙烯酰胺时的代谢正常，包括嘌呤交换与肌酐稳定性，泌尿生殖***的功能稳定性。
丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶的正常活性代表肝细胞的稳定性和心收缩的适合状态，它们没有遇到明显的超负荷，这是从肌酐磷酸酶的活性正常而判断的。
碱性磷酸酶的高度活性表明胆管内皮没有炎症。
同样，相同大鼠的血细胞计数如表5所示。表5生物相容***联聚丙烯酰胺水凝胶的植入物对大鼠血液成分的影响
    血细胞成分的特征及其单位               测定结果
    对照组     实验组
               1       2        3
    白细胞，thsd/mcl红细胞，mln/mcl血红蛋白，g/l血细胞比容，％红细胞平均直径，nm每个红细胞的血红蛋白平均含量，pg血小板，thsd/mcl血小板平均直径，nm     3.5+0.26.86+0.43125+1235.0+1.551.0+0.235.7+0.3992+128+1.5     5.47.02+0.31139+936.5+1.352.0+1.538.1+0.5694+5014.25+1.6
从表5可以看出，实验中，白细胞非必要地超过4.5×1000 Per cub.mm的正常含量，而红细胞和红细胞中的血红蛋白提示正常的血液氧合作用。根据血细胞比容，可以看出流体-和-电解质平衡接近正常。
可获得的数据间接地表明交联聚丙烯酰胺本身的生化稳定性和生物相容性是完全可接受的。
根据“关于新药物的实验和临床研究的导论”，Moscow，Ministry ofPublic Health of USSR，1975，p.42-48和“关于聚合物的毒理学和卫生实验以及内修复术器械的导论”，Moscow，Ministry of Public Health ofUSSR，1987测定交联聚丙烯酰胺水凝胶的胚胎毒活性。
实验中使用三组体重为180-200g的杂种白化病雌性大鼠，每组有16只动物。
给第一组大鼠腹膜内注射2ml的上述5％水凝胶，并在一周内使之交尾。
对第二组大鼠同样腹膜内注射2ml上述5％水凝胶，第三天怀孕。
怀孕而未用药的大鼠为第三组。
第一组有两只大鼠未怀孕。第一组的14只大鼠和第二和第三组所有16只大鼠产出键康的正常幼鼠，证明上述水凝胶是无胚胎毒的。
根据USSR Public Health Ministry的导论“用小核方法评价化学药品的诱变活性”Moscow，1984，14页，在各10只动物的两组中，在来源于两月龄的C3H1系小鼠(两性)的骨髓的网织红细胞上，测定交联聚丙烯酰胺水凝胶的诱变活性。
给实验动物注射30天0.01％wt.的水提取物，此提取物是在40℃温度下，按每1g 9％交联聚丙烯酰胺水凝胶中的凝胶比100ml提取剂的比例获得的。
通过转移脊髓在24小时内杀死实验和未用药的小鼠。而且，按常规制备用AB(IV)组的用新鲜未凝固的人血的血清稀释的股骨髓的涂片，以接着进行帕彭海姆染色。
在显微镜下计算涂片中有小核的网织红细胞的数。实验和未用药的两只小鼠的骨髓涂片中含1000个细胞的20个可见视野中的网织红细胞的变异数均未发现超过2.3％。它证明交联聚丙烯酰胺水凝没有任何诱变作用。
通过隐蔽肿瘤相关抗原的免疫检测评定交联聚丙烯酰胺水凝胶的致癌活性。
这种评定包括测定已固定的且经鞣质处理的红细胞的电泳迁移率(以下称EPM)，此红细胞被横纹肌肉瘤的肿瘤相关抗原以及隐蔽胚胎抗原敏化，当电泳迁移率实验阳性时，后一种抗原为肿瘤渐进生长的指示剂。通常，如果细胞指示剂的电泳迁移率降低20％或更多，则电泳迁移率实验为阳性。
实验中使用了12只体重为180-200g的非线性白化病雄性大鼠，组成实验组和对照组，每组含6只动物。
在局麻下给实验组大鼠的股骨肌中注射4ml 6％的交联聚丙烯酰胺水凝胶。然后，两组大鼠均保持它们的通常饮食18个月。以后，在从尾静脉抽出所有动物的血样中，从样本中分离出红细胞，并用上述的抗原敏化，以便进行电泳迁移率实验。
观察到敏化的红细胞的电泳迁移率较未被敏化的细胞下降，如下：
实验动物中横纹肌肉瘤抗原为4.17+/-1.58％，隐蔽胚胎抗原为1.67+/-0.95％，和
对照组中横纹肌肉瘤抗原为1.50+/-0.62％，隐蔽胚胎抗原为1.83+/-1.28％。
因此，两组大鼠的电泳迁移率实验的阴性，这表明上述的交联聚丙烯酰胺水凝胶没有呈现致癌活性。
适用于内修复术实践和堵塞空洞的上述交联聚丙烯酰胺生物相容性水凝胶的更详细的医学和生物学实验是在3-4岁龄体重为25-30kg的雄性杂种狗中进行的。对狗实施内修复术实验，在无菌条件下，接着用10％碘酊对******进行消毒和局部麻醉，其中：
有6只狗立即皮下注射5ml 3.5％交联聚丙烯酰胺水凝胶；
还有6只狗，在其对侧沿***的三个分段中筋膜内注射9％交联聚丙烯酰胺水凝胶，不包括被膜下的穿透术，数量为每个分段约1.5ml以使总量为8.0ml。
另外6只狗，在其对侧沿***的三个分段中空洞内注射6％交联聚丙烯酰胺水凝胶，包括被膜下的穿透术且主要是进入海绵体腔小梁中，但排除尿道损伤，每个分段数量为1.5ml以使总量为8.0ml。
第四组的三只狗被用作对照。
通过静脉内注射戊巴比妥钠将狗一只接一只地处死，其中为：
植入交联聚丙烯酰胺水凝胶后第1、7和14天以及第1、3和6月的实验动物；
第1、3和6月的对照组动物。
将狗的***、局部***和肺的整张横切面切片的切片部分与对照组切片一起在10和6％中性***与Carnoit液体中固定，在乙醇中脱水增加浓度，并涂以石蜡。
载片用苏木素和伊红染色，在染色溶液的不同PH时使用焦品红Van Gison染色、橡皮Weigert染色和甲苯胺蓝染色，然后用化学酶方法测定糖胺聚糖。
用McManus高碘酸希夫反应(以下为PAS-反应)测定糖蛋白和糖原，用Von KOSS方法测定钙盐，用Brachet方法(用核糖核酸酶)测定RNA。
研究了以下酶的活性，即：
苹果酸脱氢酶(以下为MDG)；
琥珀酸脱氢酶(以下为SDG)，使用Nachlass方法；
乳酸脱氢酶(以下为LDG)；
葡糖-6-磷酸脱氢酶(以下为G-6-PDG)，辅酶I黄递酶和辅酶II黄递酶，分别用Hess法，Scarpelli法和Pearce法；
碱性磷酸酶(以下为AP)，用Gomori法，以及腺苷三磷酸酶(以下为ATPase)，用Wachstein-Meisel法。
用Bielschowsky-Gross法使用硝酸银浸渗神经组织。
组化反应是根据E.Pearce“组织化学”手册中所介绍的而进行和控制的(rus.edition“TUCTOXUWU9”/transl.from the English/2ndEd.-Moscow.1962)。
本研究提示了：
A.在皮下注射交联聚丙烯酰胺水凝胶的情况下：
第二天，在注射部位观察到一些袖子样肿胀的柔软有弹性的变薄的皮肤(一只狗出现轻微的组织水肿和充血，植入物被已消退的小灶出血包围着，这对于第7天被认为是操作损伤)；
7天以后，没有出现可以看见的血流动力学的或/和炎性反应。组织学实验方面，植入物变成了浅蓝色的大液泡，它被分离交联聚丙烯酰胺水凝胶与***筋膜和***的***荚膜包围着。此荚膜包含周围可见少量胶原蛋白和弹性纤维的一层或两层幼稚成纤维细胞。嗜派洛宁性和氧化还原酶(琥珀酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶、辅酶I黄递酶和辅酶II黄递酶，乳酸脱氢酶)和碱性磷酸酶的增强活性是成纤维细胞中细胞浆的特点。葡糖-6-磷酸脱氢酶的增加表明戊糖途径代谢的激活。在接近水凝胶表面的层中发现白细胞和巨噬细胞的疏松渗透。荚膜含有中等量的被肿胀上皮细胞覆盖的新生长血管的外周颗粒组织，其腔局部增大并被血液有形成分充满。在苏氨酸小管的外膜发现增生的成纤维细胞、组织细胞和单个浆细胞。在所有情形中，没有观察到巨细胞反应。用甲苯胺蓝染色时，在使用的溶液的所有PH值中没有发现异染性病灶。被硝酸银浸渗的少数神经纤维出现各种变化如局部肿胀的轴索，纤维结构消失，空泡形成，静脉曲张，低浸透或浸透过度。当神经纤维周围或其末端有氧合血浆聚集时，观察到部分髓磷脂膜不平整，且***成长短片段。这些改变代表了适应代偿的再构成的神经纤维对来源于交联聚丙烯酰胺水凝胶中的液泡的压力的反应；
14天后，观察到邻接交联聚丙烯酰胺水凝胶植入物的组织中的巨噬细胞-白细胞反应显著增多；明显的成纤维细胞反应，包括液泡周围***荚膜的不断形成，荚膜局部出现随机排列的胶原蛋白和含幼稚成纤维细胞的弹性纤维，并在中间重新形成毛细管，而在其它部位，含有数排胶原蛋白和弹性纤维的更成熟***与增生的成纤维细胞并列排列着。细胞浆和核仁中的RNA含量以及氧化还原酶和水解酶的活性增加。成纤维细胞胞浆被浓缩在异染粒中，它在PH为2.8时用甲苯胺蓝可容易地发现，这表明糖胺聚糖的合成增加。包围荚膜的组织中的重新生长血管的数目明显减少，且生成糖胶聚糖的组织原型细胞和胶原蛋白占优势。巨细胞极少。神经纤维的改变如上所述。
注射一个月后，在交联聚丙烯酰胺水凝胶的周围出现成熟的***荚膜，含有循环排列的胶原蛋白和合成熟成纤维细胞的弹性纤维，在其中间包含中等量的RNA和在PH2.8时用甲苯胺蓝测得的高硫酸盐糖胺聚糖。纤维细胞胞浆中的氧化还原酶和水解酶的活性正常。有时，在水凝胶表面观察到表现为巨噬细胞和浆细胞的疏松弥散浸润的细胞反应。植入物周围的组织结构完全正常化，且与未用药动物的相同组织没有什么不同。第三性神经纤维的反应性变化开始减弱，且主要表现为轴索的不规则扩大或变薄，以及其病灶的低浸渗或浸渗过度。
三个月后，在同样变厚的交联聚丙烯酰胺水凝胶的周围观察到，嗜碱性细胞增多症增加，被包含胶原蛋白和弹性纤维及纤维细胞型细胞的***荚膜从相邻组织极明确地分离的植入物。未发现相邻组织的结构和组织学变化，而神经纤维的形状也正常。
六个月后，当注射交联聚丙烯酰胺水凝胶的开始24小时期间，实际上植入物的形状和大小保持不变。组织学上，植入物呈现完整的荚膜化极好的深蓝色液泡。此荚膜包括一组或两组纤维细胞和排列整齐的胶原蛋白以及弹性纤维，其中用Von Koss法未发现钙盐。包围植入物的组织没有出现反应性的、血流动力学的、营养不良的、坏死的、炎性的和其它改变，包括组织和细胞不规则。当用硝酸钙浸渗时，神经纤维表现正常。
B.在筋膜内注射交联聚丙烯酰胺水凝胶的情况下：
第二天和7天后，***出现均匀肿胀和弹性增加。狗的体温正常，注射部位的肤色正常，未发现局部炎症。组织学上，注射部位的植入物出现浅蓝色液泡。七天后，观察到交联聚丙烯酰胺水凝胶被薄壁荚膜包围着，此荚膜主要含有一层或两层幼成纤维细胞，和少数连接纤维以及包围成纤维细胞层的上述重新形成的毛细管，且在水凝胶表面发现有白细胞和巨噬细胞。胞浆和核仁中的RNA含量以及胞浆中的琥珀酸脱氢酸、苹果酸脱氢酶、辅酶I黄递酶和辅酶II黄递酶、乳酸脱氢酶和葡糖-6-磷酸脱氢酶的活性增加。包围荚膜的颗粒组织重新形成毛细管，此毛细管含有轻度扩大且充满血液的腔和肿胀的内皮。在血管外膜中发现增生的成纤维细胞和上述的浆细胞。组化反应表明在包围植入物且被植入物强行分开的筋膜组织中未发现营养不良的以及坏死的变化。因此，当用甲苯胺蓝在任一PH值时使载片染色时，没有发现对交联聚丙烯酰胺水凝胶有危害的异染性病灶。由于未发现高碘酸希夫反应阳性物质，血管的通透性保护正常，这种物质对于淀粉酶是稳定的且存在于血管周间隙及小血管和中等大小血管的管壁中，而微循环库的管壁中的碱性磷酸酶和腺苷三磷酸酶的活性保持低水平。在某些情况下，观察到用硝酸银浸渗并用Spielmeyer法检测的神经纤维表现为波形或螺旋状，而在其它情况下，它们最终变得肿胀。脱髓鞘部位少见，局部扩散的神经纤维出现环状结构也少见。观察到偶尔增生的过渡生长的Schwann’s细胞。这些变化被看作是神经纤维对植入物压迫的反应，等等；
14天后，植入物附近的巨噬细胞反应某种程度上更为增强，但未发现巨细胞。观察到特别的成纤维细胞反应以及液泡周围产生***荚膜；一些荚膜包含随机的胶原蛋白和含幼稚成纤维细胞的弹性纤维，其间细胞浆中的RNA含量高且酶的氧化还原活性增强。在其它部位发现含有数组胶原蛋白和弹性纤维以及成纤维细胞型细胞的更成熟的***。在荚膜相邻的颗粒组织中发现组原细胞数增加，而新生血管数减少。内皮和中间膜构成血管的外膜，当神经细胞的改变与上述前项一致时，血流动力学因子没有变化；
一个月后，出现含有成纤维细胞系的细胞成分的植入物荚膜，含中度嗜派咯宁性的胞浆的纤维细胞。在PH2.8时用甲苯胺蓝染色，在成纤维细胞中出现中等量的高硫酸糖胺聚糖。纤维细胞胞浆中酶活性与对照组一致。交联聚丙烯酰胺水凝胶的表面下层某些程度上被巨噬细胞和浆细胞浸润。在植入物相邻的组织中也没有发现血流紊乱、炎症、再生和坏死。神经纤维的改变，如前所述，仍然观察到；
注射后三个月，观察到交联聚丙烯酰胺水凝胶的嗜碱性增加。凝胶液泡被含胶原蛋白和中间有纤维细胞的弹性纤维的薄***很好地与筋膜分开。血管正常。没有发现***组织的反应(对于在对照组中，筋膜呈现完整，循环排列并与胶原蛋白和弹性纤维分离得很好，且没有微量和大量的钙固定，神经纤维正常)
六个月后，通过肉眼观察狗的***的形状和大小，与第二个七天时所观察的相似。组织学上，植入物呈现完整的荚膜化很好的深蓝色液泡。此荚膜包含一组或两组纤维细胞及有序排列的薄胶原蛋白和弹性纤维，且使用肉眼检查的或显微的Von koss法未发现钙盐。在植入物相邻的组织中，未发现反应性的、血流动力学的、再生的、坏死的、炎性的或包括组织和细胞不规则的其它变化。实验组动物和对照组动物中，用硝酸银浸渗的神经组织实际上是完全相同的。局部***中，***海绵体腔的腔内和腔间隙、***静脉和肺中，未发现水凝胶颗粒。
C.在空洞内注射交联聚丙烯酰胺水凝胶的情况下：
在第1天和第7天时，用苏木素和伊红染色，发现交联聚丙烯酰胺水凝胶呈现同源浅蓝色液泡，它在第7天时被薄的***荚膜包围着，这导致***海绵体腔的腔和被膜的移位和轻微压迫。此夹膜主要由薄的胶原蛋白、纤维和一组或两组成纤维细胞组成。荚膜相邻的***海绵体腔的腔的***的正常结构，用少量弹性纤维将平滑肌清楚地分离开，在组化或组织学检验中没有任何再生和坏死的迹象。在交联聚丙烯酰胺水凝胶植入物的表面观察到少量白细胞和巨噬细胞流入较少数的动静脉充满了中等量的血液且具有轻度增厚的管壁(主要地，是由于被膜中的内皮肿胀以及成纤维细胞、组织细胞和浆细胞的增生)。观察到荚膜被颗粒组织包围，此组织包括少量薄壁新生血管和不同的细胞，主要为组织源来源如成纤维细胞，组织细胞。当用Spielmeier法浸渗和检验时，一些神经纤维表现为轴索、髓磷脂膜和Schwann’s细胞的改变。由于去除了外来物质，没有发现巨细胞。观察到在神经组织中有扭转、局部肿胀和不规则增厚，以及轴索中静脉曲张和纤维结构消失，其末端球形和杆状扩大，及局部脱髓鞘。发现Schwann’s细胞反应性增生，其中一些肥大，等等；
14天后，交联聚丙烯酰胺水凝胶植入物周围的白细胞和巨噬细胞反应在某种程度上变得更为强烈，但未发现如上所述的，能去除外来物质的巨细胞。在某些情况中，植入物周围的***荚膜有少数是多孔的，且包括随机分布的胶原蛋白和弹性纤维及幼稚成纤维细胞，其中一些更好成熟且主要由包括弹性纤维和成纤维细胞成分的并行胶原纤维组成。病灶周的颗粒组织是由少数变平的新生血管和含中等量RNA和高硫酸糖胺聚糖颗粒的成纤维细胞组成。神经组织的变化表现为轴索局部肿胀、其纤维结构消失、空泡形成、静脉曲张、低浸渗和浸渗过度，以及偶而地，在氧合血浆局部聚集时，神经纤维周围或其末端，出现髓磷脂膜的部分粗糙，且***成长短片段，这些被认为是对压迫的代偿性适应反应。在局部***，海绵体腔的小梁间隙、***静脉和肺中，未发现交联聚丙烯酰胺水凝胶颗粒。
一个月后，交联聚丙烯水凝胶植入物被薄的成熟***荚膜包围，此荚膜包括循环排列的胶原蛋白和弹性纤维，组之间发现有成熟的成纤维细胞的成分。在邻近表面的植入物层中发现少量的弥散浸润的巨噬细胞和浆细胞。海绵体腔的***小梁在结构上与对照组没有不同，且被正常内皮覆盖着。在小梁间隙可见少量血液。海绵体腔动静脉的管壁没有出现可见的结构变化。与前一时期相比，神经纤维的反应性变化不明显，而主要表现为轴索中不规则的增粗或变细以及局部低浸渗或浸渗过度。
三个月后水凝胶变得更厚且变成嗜碱性的。薄壁荚膜将植入物与相邻组织分离，荚膜由并行的胶原蛋白和弹性纤维组成，其间有少量纤维细胞。植入物表面没发现细胞成分。血管的邻近组织结构正常。基本间隙物质中的糖胺聚糖、纤维形成和***的细胞成分实际上与对照组完全相同。未发现神经纤维的改变；
六个月后，根据肉眼观察，狗的***的形状和大小与第二个七天时所观察到的相似。组织学上，植入物呈现完整的荚膜化很好的深蓝色液泡。此荚膜包含一两组或两组纤维细胞和排列规则的薄胶原蛋白以及弹性纤维，且用内眼检查的或显微的Von Koss法来发现钙盐。在植入物相邻的组织中，没有观察到反应性的、血流动力学的、再生的、坏死的、炎性的及其它的变化，包括组织和细胞不规则。当用硝酸银浸渗时，实验组和对照组动物中的神经纤维的表现实际上完全相同。在局部***中，***的海绵体腔的小梁间阳和静脉中，以及肺中，没发现交联聚丙烯酰胺水凝胶颗粒。
临床实验得到相同的形态学数据。所使用的实验材料是在45岁男性健康志愿者体中取出的皮下细胞组织的活检样品，他在活检前6年已经真皮内注射了10ml含8％浓度交联聚丙烯酰胺的上述水凝胶。
将活检样品在10％***中固定，在乙醇中脱水以增加浓度，并包埋在石蜡中。载片用苏木素和伊红染色，用Van Gison法测定胶原纤维，用Weigert法测定含间苯二酚-品红的弹性纤维；使用所需的化学和酶控制，在不同PH值用甲苯胺蓝测定糖胺聚糖；用McManus法的高碘酸希夫反应的方式测定糖肽和糖原浓度。
肉眼检查，活检样品为卵圆形，柔软有弹性，浅粉色，没有任何可见的变化使它与相邻的组织区分。
显微检查时，所有制备表明用苏木素和伊红染成所需蓝色的交联聚丙烯酰胺水凝胶具有不同程度的强度。水凝胶植入物完全被血管化很好的柔软的***穿透，此***主要包含有序排列的胶原蛋白和弹性纤维以及包括相当数量细胞成分的基本物质(通常，如无活性的成纤维细胞，因为，当用甲苯胺蓝在PH2.8时染色，在这些成纤维细胞的胞浆中没有发现由于糖胺聚糖显示的异染现象的迹象，以及如单个单核-巨噬细胞)。
这种***含有形成-因且平整内皮不规则增厚的管壁的血管。
完全没有出现急慢性炎症的表现，如多形核白细胞，上皮细胞，可去除外来物质的巨细胞以及淋巴和组织细胞浸润，也没出现***反应表现，如淋巴细胞、巨噬细胞和组织细胞，以及血流动力学紊乱的表现，如血管过多，预停滞，止血，血栓形成，和恶变，例如细胞或组织不规则及细胞增生。肉眼观察或显微检查，载片中未发现钙盐。或者，例如发现营养不良或坏死的改变。
未观察到包围植入物的纤维荚膜。
使用上述交联聚丙烯酰胺生物相容性水凝胶矫正人体的整容或功能损伤的基本方法包括以下：
根据既往病史，对于需进行外科治疗的患者(尤其是对抗生素有个体反应)，实验和，若需要的话，实验室研究通常是可接受的，试验性的结论总结如下：
一首先，根据形状和大小或功能确定需治疗的器官，和
一其次，将来治疗的数量、顺序和形式(门诊病人或住院病人)；
注射上述水凝胶前，进行麻醉(通常，局部浸润)；
将另外用抗菌制剂使之饱和的无菌交联聚丙烯酰胺水凝胶以低速度(通常，在第二或三阶段)注射到需治疗的部位，其温度接近正常体温(36-37℃)。
此方法最适用于***成形术(优选，发育不全和乳腺过小的情况)和***成形术中，用于由于年龄或以前损伤而表现***无力的阳萎的情况中。
因此，在***成形术中，在第二或三阶段根据个体***解剖特点，交联聚丙烯酰胺水凝胶优选范围在3.5-6％的浓度，最佳优选范围在5.0-6.0％的浓度，***后、囊内和/或筋膜下注射，通常每阶段每***的量为40-160ml(但不超过200ml)。
在***成形术中，交联聚丙烯酰胺水凝胶优选范围为4.5-6.0％的浓度，最佳优选5.0％的浓度，通常将它经空洞内注射到沿***每一侧的三个小梁部分。一次***成形术手术所需的交联聚丙烯酰胺水凝胶的总量优选40-60ml。被注射的水凝胶的特殊用量是根据可接受的体积标准和***的弹性计算的，避免可能的尿道压迫。
对上述的生物相容性水凝胶进行临床实验。
特别地，它用于面部先天性损伤的整容矫正和女性***营养不良和乳腺过小的***成形术中。
病人记录，以实例的方式，记述如下：
(1)病人M.(病例记录号No.15D)出生，1965；
诊断：先天性右侧颅面的下颌骨-神经肌肉萎缩治疗(全身麻醉：静脉内和NLA)：
-第一阶段(11，1993)-两次肌内注射10ml 3.5％交联聚丙烯酰胺水凝胶；
-第二阶段(6，1994)-注射和水凝胶(15ml)同上述。
改善记录：脸的左右则为对称的。
(2)病人L(病例记录号No.12)，出生1967，经产妇
诊断：对称性***发育不全
三阶段中的治疗(局麻：0.5％盐酸普鲁卡因溶液，80ml)：
-第1阶段(1月，1991)-在双侧***中肌肉、***后和囊下注射140ml 6.0％交联聚丙烯酰胺水凝胶；
-第2阶段(3月，1991)-注射和水凝胶(40ml)同上述；
-第3阶段(5月，1991)-注射和水凝胶(60ml)同上述；
改善记录：病人的***的形状和大小与其体型一致；其弹性与本来的软组织相似。
(3)病人N。(病例记录号No.78)出生、1969，无经产史。
诊断：对称性乳腺过小。
治疗(局麻：0.5％盐酸普鲁卡因溶液，80ml)：
-第1阶段(2月，1993)-在双侧***中肌内、***后和囊下注射130ml 6.0％交联聚丙烯酰胺水凝胶；
-第二阶段(3月，1993)-注射和水凝胶(100ml)同上述。
改善记录同上面病例所述。
(4)病人K.(病例记录号No.17L)，出生1967，经产妇
诊断：对称性乳腺过小。
治疗(局麻：0.5％盐酸普鲁卡因溶液，80ml)：
-第一阶段(1月，1994)-在双侧***中肌内、***后和囊下注射130ml 6.0％交联聚丙烯酰胺水凝胶；
-第二阶段(7月，1994)-注射和水凝胶(60ml)同上述。
改善记录同上面病例所述。
在此情况下，治疗效果还可以在SIEMENS“SONATRONCR”X线体层照相机(Germany)上胸部计算机轴的X线体层照相术所得的数据来评定，即仰卧位时对所治疗的***每8mm深断面进行扫描。所照的许多照片中的两张X线体层照片如下所示：
图1举例说明进行畸形和大小矫正治疗后的左侧***；
图2举例说明右侧***相同形状和大小的矫正。
从举例说明中可以看出，由于治疗，发现双侧***位于正常的位置且形状规则。皮肤增厚不超过2.0mm，***和乳晕正常(无变形或萎缩)。双侧***的发育不全的腺组织被注射在***后间隙(腺组织的密度为+3.0至+4.0，水凝胶的密度为+4.6至+7.2，而皮下脂肪细胞组织的密度为-73至-95 Units Hu)的交联聚丙烯酰胺水凝胶(其密度与组织相比不同)从腹侧替换。
治疗后***腺的大小如下：
横向的左7.4cm和右8.0cm；
前后的约左右5.0cm。
局部***未增大，胸骨和肋骨的骨组织结构正常。
实验室中，实验和临床的数据可以作此结论，上述交联聚丙烯酰胺水凝胶的化学上和生物学上稳定的，惰性的，生物相容性的，且极适用于，作为内修复术的植入，堵塞空洞和形成延长作用的医学制剂的组织内贮藏部位。
在交联聚丙烯酰胺的浓度范围为4.0-8.0％的样品中上述的生物相容性水凝胶是作为长期心肌照相术和脑照相术的介质来实验的，并且在0.9％的氯化钠和醋酸钠水溶液中制备。
实验包括如下：
测定水凝胶的电阻，将水凝胶做成1mm的一层夹在电描记术的直径为9mm，厚为3mm的碟型电极(EKMK-6型)之间，它具有镀锌、镀铜或镀铝的接触表面，
根据其24小时稳定性测定电阻，以及
测定承受延长(第1，7，和15天观察)应用于医务人员志愿者包括两男两女的近时的前臂皮肤区域的能力。
BCH6和BCH7样品的电阻为8.0-9.0kohm/cm，BCH8和BCH9样口为10.0-20.0kohm/cm；且在24小时内每一样品电阻保持不变，对市场上可买到的SIEMENS AG的电极糊重复测定，具有约8.0kohm/cm的电阻。
在所有实验中，镀锌电极的极化度约为450mV，镀铜电极为150mV，镀铝电极为约700mV。测定电阻时未发觉寄生极化。
肉眼观察时，在上述的期间内，皮肤使用部位没有出现可见的刺激作用(变红或瘙痒)，以及更为严重的皮肤损伤(浸渍)。第15天时在一病例中，一名女志愿者的贴有使用水凝胶的膏药的皮肤周围变成粉红色。
在水平放置的测定电极之间的间隙外或从膏药下面，没有发现粘度为10-11泊的交联聚丙烯酰胺水凝胶的自发流动。
这些数据表明上述交联聚丙烯酰胺水凝胶可用作浸渍介质，监测人体器官的电生理学参数和经皮肤的电泳药物注射。

Claims (3)

1.基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶在制备注射用人体内修复物中的应用，其中所述的交联聚丙烯酰胺占生物相容性水凝胶总重量的3.5-6.0％，所述的基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶是通过自由基聚合反应用无热源水作分散介质，亚甲基—双—丙烯酰胺作交联剂，过硫酸铵与四甲基乙二胺混合物作引发剂制备的。
2.根据权利要求1所述的基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶在制备注射用人体内修复物中的应用，其中所述注射用人体内修复物是用于***成形术的人体内修复物。
3.根据权利要求1所述的基于交联聚丙烯酰胺的生物相容性水凝胶在制备注射用人体内修复物中的应用，其中所述注射用人体内修复物是用于***成形术的人体内修复物。
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