CZ296960B6 - Farmaceutický kombinovaný prípravek pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií obsahující prípravek na bázi erythropoetinu a prípravek na bázi zeleza - Google Patents

Abstract

Pouzití nízkodávkového erythropoetinového prípravku s obsahem EPO nízsím nez 2000 U a fyziologicky vhodného nízkodávkového prípravku na bázi trojmocného zeleza s ekvivalentním obsahem iontu trojmocného zeleza 1 az 30 mg, pro výrobu farmaceutického kombinovaného prípravku pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií, v nemz se pokracuje tak dlouho, dokud se nedosáhne normální hladiny ferritinu pod 500 .mi.g/l, pricemz erythropoetinový prípravek a prípravek na bázi zeleza se podává jak v korekcní, tak i v udrzovací fázi terapie zelezem bez úprav mnozství a pricemz týdenní mnozství je 5 az 30 mg trojmocného zeleza a 7000 az 15 000 U EPO.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití přípravku na bázi erythropoetinu a přípravku na bázi železa pro výrobu farmaceutického kombinovaného přípravku, kterého se používá zejména pro optimalizaci erythropoesy při léčení chorob, při níž se má stimulovat tvorba erythrocytů.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že anémií, a zejména anémii u hemodialyzovaných pacientů, zapříčiněnou transfuzí, je možno léčit rekombinantním erythropoetinem (rhEPO). Druhou světově nejčastější formou anémie je anémie u chronických chorob.

Snížená produkce nových erythrocytů je v popředí anémií, které jsou vyvolány sníženou erythropoesí v kostní dřeni nebo poruchami reutilizace železa. Pokud tvorba nových erythrocytů denně klesá o 1 %, anémie nemůže být klinicky diagnostikována dříve než po uplynutí 1 až 3 týdnů. Denní potřeba železa je v případě normální erythropoese 25 mg. Z tohoto množství pochází jen asi 1 mg ze stravy; zbývající potřeba je pokryta reutilizací železa z hemoglobinu po degradaci starých erythrocytů. Uvolňování železa z retikulámích buněk je značné sníženo u chronických chorob. Železo se zadržuje v retikuloendotheliálním systému a není nadále dostupné pro erythropoesi. Také se hovoří o „vnitřním deficitu železa“, u něhož jsou normální kompenzační mechanismy spouštěny nedokonale. Typickými znaky jsou retikulocytopenie a absence hyperplasie erythropoese, které by byly potřebné pro kompenzaci anémie. Snížená sekrece nebo aktivita erythropoetinu může také byt přídavným pathogenním faktorem. Významnou změnou v metabolismu železa je například absence kompenzačního zvýšení tvorby transferinu. Základní poruchou je tedy nedostatečné uvolňování železa ze zásobního železa (v retikuloendotheliálních buňkách) do plasmy (a tudíž také do erythronu), jehož důsledkem je, ze normální kompenzační mechanismy nejsou spouštěny. Podávání rekombinantního erythropoetinu se terapeuticky používá pro významné zvýšení poctu erythrocytů.

V klinické chemii se za účelem diagnózy anémie a poruch metabolismu železa stanovuje koncentrace feritinu v séru. Pokud se kromě anémie vyvolané chronickými chorobami vyskytuje skutečný nedostatek železa, potom nedochází ke zvýšení koncentrace feritinu (ta obvykle zůstává 90 až 95 ng/ml). Pokud jsou ve stejnou dobu přítomny klinické příznaky infekce, zánětu nebo maligní choroby, potom tato hodnota ukazuje na kombinaci nedostatku železa a anémie doprovázenou chronickou chorobou. Jelikož u těchto chorob může sérový feritin také reagovat ve smyslu proteinu akutní fáze, může být lépe diagnosticky využíván erythrocytový feritin.

Celková hmotnost železa je u mužů asi 3,5 g a u žen asi 2,5 g. Železo se aktivně metabolizuje a je přítomno v zásobních kompartmentech. V aktivním poolu u muže je průměrné 2100 mg přítomno v hemoglobinu, 200 mg v myoglobinu, 150 mg v tkáňových enzymech (hem a non-hem) a 3 mg v kompartmentu pro transport železa. Zásoby železa jsou uloženy intracelulárně v tkáních ve formě feritinu (700 mg) a hemosiderinu (300 mg).

Biodostupnost železa může být patofyziologicky narušena, což vede ke snížení absorpce železa v organismu. Z přibližně 10 mg, které jsou denně dostupné z potravy se u dospělých absorbuje asi 1 mg. Při deficienci železa se absorpce zvyšuje, ale zřídka nad 5 až 6 mg, pokud není dodáváno žádné další železo. Přesný mechanismus absorpce železa zatím nebyl objasněn. Při regulaci hrají rozhodující roli buňky sliznice tenkého střeva. Nejdůležitějším signálem pro střevní sliznici se

-1 CZ 296960 B6 zdá být celkové množství železa v organismu. Ukázalo se, že sérová koncentrace feritinu koreluje nepřímo úměrně s množstvím absorbovaného železa.

Železo je převáděno z buněk slizniční výstelky k transferinu. Tento transportní protein má dvě vazebná místa pro železo. Je syntetizován v játrech. Existuje tedy mechanismus, jímž je železo přijato buňkami (například sliznice tenkého střeva, makrofágy) a převáděno ke specifickým membránovým receptorům erythrocytů nebo buněk placenty nebo jater. Tento komplex transferin-železo-receptor se dostává dovnitř prekurzorových buněk erythrocytů endocytózou, kde železo přechází na mitochondrie. Zde z železa a protoporfyrinu vzniká hem.

Železo, které není potřebné pro eiythropoesi je transferinem převáděno do dvou typů zásobního poolu. Nej významnější zásobu představuje feritin. Jedná se o různorodou třídu proteinů, které obklopují železné jádro. Je rozpustný a představuje aktivní zásobní formu v játrech (hepatocyty), kostní dřeni, slezině (makrofágy), erythrocytech a séru (asi 100 ng/ml). Tkáňový pool feritinu je velmi labilní a rychle dostupný v případě, že nastane potřeba železa. Cirkulující sérový feritin pochází z retikuloendotheliálního systému a jeho cirkulační koncentrace odpovídají celkovému obsahu železa (každý ng/ml odpovídá 8 mg zásoby železa).

V případě hemodialyzovaných pacientů bylo zjištěno, že potřeba železa pacientů ošetřovaných rhEPO je docela značná. U těchto pacientů je přídavná terapie železem pravidlem, jelikož EPO může vyvinout optimální účinek pouze v případě, že jsou odpovídající rezervy železa v organismu co možná naplněny. Doposud se pro doplnění rezerv železa na nejvyšší úroveň obvykle podávaly vysoké dávky přípravků na bázi železa. Nadměrné dávky těchto přípravků však u pacientů také mohou vést k nežádoucím vedlejším účinkům. Fyziologicky bezpečné není zejména intravenózní podávání přípravků na bázi železa vzhledem k velmi vysoké toxicitě iontů železa. Před použitím určitých přípravků na bázi železa jsou obvykle varováni pacienti se známými alergickými reakcemi, například astmatici. Stav naplnění rezerv železa je možno určit stanovením proteinu, feritinu, a stanovením nasycení transferinu (M. Wick. W. Pingerra. P. Lehmann, „Eisenstoffwechsel, diagnose und Therapie der Anámien“, sír. 5 až 14, 38 až 55, 65 až 80, 94 až 98, třetí rozšířené vydání, září 1996, Springer publishers Wien. New York), přičemž nasycení transferinu představuje tok železa ze zásob do kostní dřeně, zatímco hodnota sérového feritinu je měřítkem zásobního železa.

Zásoby železa jsou považovány za „plné“, když je sérový feritin nad 150 pg/l a nasycení transferinu je nad 20 %. P. Grutzmacher et al. v Clinical Nephrology, sv. 38, č. 1, 1992, str. 92 až 97, popisují, že za těchto podmínek je možno předpokládat maximální odpověď na léčení EPO.

Při léčení železem se u dialyzovaných pacientů ošetřovaných EPO v současné době hovoří o „korekční fázi“ a „udržovací fázi“. V průběhu korekční fáze se podávají nejvyšší možné dávky přípravků na bázi železa, aby se co možná nejrychleji naplnily rezervy železa. V případě vhodných přípravků na bázi železa se účelně intravenózní injekcí podává bolus. Při udržovací fázi se zásoby železa udržují plné podáváním nízkých dávek železa. V této fázi se vhodné přípravky na bázi železa již nepodávají ve formě rychlého injekčního bolu, ale ve formě obvyklých infuzních přípravků nebo orálně.

Potřeba železa u hemodialyzovaných pacientů ošetřovaných rhEPO může být značně vysoká jak při korekční, tak i při udržovací fázi. V korekční fázi je pro syntézu 1 g/dl hemoglobinu potřebných 150 mg železa. Tato potřeba se pokryje z endogenních zásob železa nebo železo může být dodáváno z vnějšího zdroje. V udržovací fázi je potřeba železa rovněž zvýšená, jelikož u hemodialyzovaných pacientů při každém ošetření dochází k malým ztrátám krve. Roční ztráta železa se odhaduje na asi 1000 mg železa (3 mg/den). V dlouhodobém měřítku taková ztráta může být kompenzována pouze zevně. Pro dlouhodobé ošetřování jsou v zásadě dostupné formy pro orální a intravenózní podávání.

-2CZ 296960 B6

Jelikož je absorpce orálně podávaného železa pouze asi 1 mg/den, a při velmi vysokém dávkování (při orálním podávání asi 300 mg trojmocného železa za den) je méně než 3 mg/den, stále více se dává přednost intravenóznímu podávání relativně velkých množství železa. Na německém farmaceutickém trhu jsou v současné době dostupné dva přípravky na bázi železa, které lze podávat intravenózně. Těmito přípravky jsou léčiva „Ferrlecit“ a „Ferrum Vitis“. Ferrlecit je komplex glukonátu železitého, zatímco Ferrum Vitis je sacharátový komplex hydroxidu železitého.

Různým problémům při orálním léčení železem ve vysokých dávkách po dlouhou dobu je možno se poměrně jednoduše vyhnout intravenózním subkutánním podáváním fyziologicky kompatibilních železitých solí v průběhu hemodialýzy, jelikož v tomto případě existuje bezpečný intravenózní subkutánní přístup a injekce je pacientu možno podávat bez dalšího stresu. V posledních letech se tento postup stává stále rozšířenější, jelikož se má za to, že přípravky „Ferrlecit“ a „Ferrum Vitis“ jsou formami relativně bez vedlejších účinků. V souvislosti s léčením Ferrlecitem při autologní transfuzi krve se však nyní vedlejší účinky uvádějí a indikace pro parenterální terapii Ferrlecitem byly významně omezeny. Pozornost vyvolala možnost oběhových reakcí, dokonce včetně kolapsu, jakož i možnost výskytu anafylaktických reakcí. Kromě toho maximální přípustná denní dávka byla předepisována jako dvě ampule o 5 ml, což odpovídá 125 mg železa.

Intravenózní podávání obou přípravků na bázi železa tedy není triviální, jelikož při podávání těchto dvou léčiv může dojít k vedlejším účinkům, zejména v případě, kdy se mají relativně rychle injekčně podat relativně velká množství. Kromě toho, je-li dávka železa příliš vysoká nebo není optimalizována s dávkou EPO, může intravenózní podávání přípravků na bázi železa vyvolat problémy, dokonce včetně odpovědí akutní fáze.

Je zřejmé, že vysoké dávky železa, které je nutno podávat dialyzovaným pacientům ošetřovaným EPO, jsou nevýhodné. Zvyšuje se riziko infarktu myokardu a existuje také významné zvýšení rizika rozvinutí cirhózy z ukládání železa. V rámci léčení dialyzovaných pacientů má značnou terapeutickou užitečnost vhodná dodávka železa a také vhodný způsob stanovení koncentrace železa v tělesných tekutinách pro stanovení možného nedostatku železa, jelikož neadekvátní dostupnost železa je jednou z hlavním příčin neadekvátního účinku EPO nebo resistence k EPO.

Nadměrné dávky přípravků obsahujících železo také mohou vést k otravě železem. Elementární železo má toxický účinek na gastrointestinální trakt, kardiovaskulární a centrální nervový systém. Orální lethální dávka elementárního železa leží v rozmezí od 200 do 250 mg/kg. Nejčastěji užívanými tabletami obsahujícími železo jsou ferrosulfát (který obsahuje asi 20 % elementárního železa), ferrofumarát (který obsahuje asi 30 % elementárního železa) nebo ferroglukonát (který obsahuje asi 10 % elementárního železa).

Pro otravu železem jsou typická čtyři stádia: Stádium 1 (prvních 6 hodin po otravě): může se vyskytovat zvracení, diarrhoea, nadměrná dráždivost, bolest břicha, návaly, apatie a koma. Podráždění gastrointestinální sliznice může vést k hemorrhagické gastritis. Při vysokých hladinách železa v séru může dojít k tachypnoi, tachykardii, hypotenzi, šoku, komatu a metabolické acidose. Stádium II (10 až 14 hodin po otravě): během období latence, které může trvat až 24 hodin, dochází ke zdánlivému zlepšení. Stádium III (12 až 48 hodin po otravě): dochází k šoku, hypoperfusi a hypoglykémii. Hladina železa v séru může být normální. Může dojít k poškození jater se zvýšeným GPT, horečce, leukocytóze, poruchám koagulace. T-inverzi při EKG, poruchám orientace, nespavosti, apatii, sklonu k záchvatům komatu, šoku, acidose a smrti. Stádium IV (o 2 až 5 týdnů později): v popředí mohou být komplikace vyvolané obstrukcí pyloru, anthra, nebo jinými intestinálními obstrukcemi, jatemí cirhóza nebo poškození centrálního nervového systému.

-3 CZ 296960 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití nízkodávkového erythropoetinového přípravku s obsahem EPO nižším než 2000 U a fyziologicky vhodného nízkodávkového přípravku na bázi trojmocného železa s ekvivalentním obsahem iontů trojmocného železa 1 až 30 mg pro výrobu farmaceutického kombinovaného přípravku pro léčení hemodialyzovaných pacientů nebo pro léčení anémií, v němž se pokračuje tak dlouho, dokud se nedosáhne normální hladiny ferritinu pod 500 μg/l, přičemž erythropoetinový přípravek a přípravek na bázi železa se podává jak v korekční, tak i v udržovací fázi terapie železem bez úprav množství a přičemž týdenní množství je 5 až 30 mg trojmocného železa a 7000 až 15 000 U EPO.

Výhodná provedení zahrnují použití podle výše uvedeného základního provedení, kde

- přípravek na bázi železa obsahuje 5 až 20 mg iontů železa; a/nebo

- erythropoietinový přípravek obsahuje 250 až 2000 U EPO; a/nebo

- jako přípravku na bázi železa se používá komplexu o relativní molekulové hmotnosti 30 000 až 100 000, přednostně sacharátu železitého, jako glukonátu železitého.

Výše uvedený kombinovaný přípravek může být účelně ve formě jednotky farmaceutického balení, která obsahuje erythropoetinový přípravek obsahující méně než 2000 U EPO v jednotkové aplikační formě a fyziologicky vhodný přípravek na bázi železa obsahující 1 až 30 mg ekvivalentního množství iontů železa v jednotkové aplikační formě, přičemž uvedené jednotkové aplikační formy jsou jako integrovaná aplikační forma v jednom zásobníku nebo jako oddělené aplikační formy v oddělených zásobnících.

Výhodná jednotka farmaceutického balení obsahuje erythropoetinový přípravek a přípravek na bázi železa v oddělených aplikačních formách, jakožto roztoky pro injekce nebo infuse.

Za pomoci kombinovaného přípravku podle vynálezu je možné se vyhnout se výše uvedeným rizikům, zejména odpovědi akutní fáze. Kromě toho by u pacientů léčených rhEPO měl být dosažitelný optimální účinek EPO, jakož i zamezení EPO resistenci.

Do rozsahu pojmu „kombinovaný přípravek“ ve smyslu tohoto vynálezu nespadají pouze balení farmaceutických produktů, v nichž přípravek na bázi EPO a přípravek na bázi železa jsou přítomny vedle sebe v uzavíratelné obalové jednotce (tzv. kombinační balení), ale také taková balení farmaceutických produktů, která buď obsahují vhodné množství přípravku na bázi EPO, nebo vhodné množství přípravku na bázi železa ve formě jednotlivého přípravku, v němž jsou formulovány jednotlivé přípravky s ohledem na množství složek takovým způsobem, že mohou být podávány ve smyslu tohoto vynálezu spolu s druhým přípravkem pro kombinované podávání. V těchto případech výrobci farmaceutik nebo dovozci léčiv obvykle k přípravkům přikládají příbalový leták pro léčiva, jenž je v řadě zemí zákonným požadavkem, který obsahuje instrukce nebo informace o kombinovaném podávání jednotlivých přípravků. Kombinované kompozice mohou být přednostně v jediné formě pro současné podávání, v níž je v kontejneru vedle sebe přítomno odpovídající množství EPO a přípravků na bázi železa.

Ve smyslu tohoto vynálezu jako přípravky na bázi železa přicházejí v úvahu formy pro orální nebo parenterální podávání. Těmito formami mohou v zásadě být individuální přípravky, které obsahují fyziologicky kompatibilní sůl železa nebo komplexní sloučeninu železa, jako aktivní látku, nebo těmito formami mohou být kombinované přípravky, které kromě fyziologicky kompatibilního přípravku na bázi železa obsahují další aktivní látky, jako například vitaminy, kyselinu listovou, thiaminchlorid, riboflavin, pyridoxin, kyselinu askorbovou, nikotinamid, kalciumpantothenát atd.

-4CZ 296960 B6

Jako fyziologicky kompatibilní soli železa nebo komplexní sloučeniny železa lze například uvést síran železnatý, fumarát železnatý, citrát železitý, glukonát železitý, jantaran železnatý, chlorid železnatý, glycinsulfátový komplex dvojmocného železa, aspartát železnatý, sodnoželezitý glukonátový komplex, polymaltózový komplex hydroxidu železitého nebo ferri-sorbitol citrátový komplex. Přednostními přípravky na bázi železa jsou zejména komplexy trojmocného železa, zvláště s molekulovou hmotnostní od 30 000 do 100 000 D. Zvláštní přednost se dává sacharátu železitému. V tomto případě je možno použít přípravku dostupného na trhu „Ferrum Vitis“ (Neopharma Co., SRN). Nízká dávka železa podle vynálezu také umožňuje v kombinované kompozici použít labilních komplexů železa, jako je glukonát železa (molekulární hmotnost asi 1000 D; Ferrlecit), přestože tyto labilní komplexy železa uvolňují relativně velká množství ionizovaného železa, které by v případě intravenózního podávání velkých množství mohly vést k toxicitě.

Pokud se v následujícím textu uvádí množství přípravku na bázi železa, rozumí se jím množství ekvivalentní železitým iontům, které se má podávat. Tato standardizace umožňuje výpočet množství jakéhokoliv požadovaného přípravku na bázi železa na základě jeho známé molekulové hmotnosti. V případě dihydrátu glukonátu železitého je množství železa například 80,5 mg, podálí se 695 mg přípravku na bázi železa. Jestliže se podá například 280 mg bezvodého jantaranu železnatého, množství železa je 95,2 mg.

V souvislosti s tímto vynálezem jako vhodné přípravky na bázi erythropoetinu přicházejí v úvahu přípravky, které jsou co do fyziologického účinku srovnatelné s lidským EPO. Jako příklady vhodných přípravků na bázi EPO je například možno uvést rekombinantní lidský EPO (rhEPO; srovnej EP 0 205 564 a EP 0 411 678) a rovněž odpovídající modifikace takových proteinů. Tyto proteiny s relativní molekulovou hmotností vyšší nebo nižší než 34 000 (molekulová hmotnost urinárního EPO) přicházejí v úvahu jako modifikace a také isoformy enzymu nebo proteinů s odlišnou glykosylací. Zejména je také možno použít proteinů, které jsou chemicky modifikovány PEG (polyethylenglykolem). Kromě toho lze v podstatě také použít proteinů, které jsou odvozeny od aminokyselinové sekvence přírodního EPO s délkou 166 aminokyselin delecemi, substitucemi nebo prodloužením o jednu nebo několik aminokyselin. Takové proteiny mají fyziologické vlastnosti v podstatě srovnatelné s rhEPO. Takové proteiny zejména vykazují biologické vlastnosti, které indukují zvýšení produkce retikulocytů a červených krvinek buňkami kostní dřeně a/nebo zvýšení syntézy hemoglobinu nebo vstřebávání železa. Namísto takových proteinů je také možno použít nízkomolekulámích látek uváděných pod názvem EPO mimetika, které se vážou ke stejnému biologickému receptoru. U těchto mimetik se také může dávat přednost orálnímu podávání. Množství takových proteinů nebo mimetik, které se má podávat, se stanoví porovnáním biologického účinku EPO a těchto aktivních látek.

Kombinovaný přípravek podle vynálezu pro léčení hemodialyzovaných pacientů obsahuje přednostně 250 až 2000 U (pro označení mezinárodní jednotky lze namísto zkratky U také použít zkratky „IU“) přípravku na bázi EPO, výhodněji 500 až 2000 U. Přednost se dává množství 250 U, 500 U, 1000 U a 2000 U na jedinou dávku. Množství iontů železa je 1 až 30 mg, výhodněji 3 až 20 mg, přednostně 5 až 20 mg a zvláště přednostně asi 10 mg. Při léčení anemických pacientů je optimální dávka 500 až 2000 U, přednostně asi 1000 až 2000 U. I v tomto případě je množství iontů železa 1 až 30 mg, například 3 až 15 mg, zejména asi 5 mg.

Koncentrace přípravku na bázi EPO a komplexu železa podle vynálezu ve formě kombinace umožňuje optimální kontrolu a léčení hemodialyzovaných nebo anemických pacientů a u intravenózního léčení železem nevede k odpovědi akutní fáze.

Ošetření kombinovanou kompozicí se provádí jednou až pětkrát, přednostně až čtyřikrát, týdně, přičemž množství iontů železa na pacienta týdně při léčení hemodialyzovaných pacientů nepřekračuje 30 mg. Také při léčení anémie by celkové týdenní množství iontů železa nemělo překra

-5CZ 296960 B6 čovat 30 mg, s výhodou 20 mg. Zvláštní výhodou kombinované kompozice podle vynálezu v klinické praxi je, že se jí může používat v korekční i udržovací fázi, aniž by vyvolávala toxicitu. Dříve se podávala různá množství železa - nejprve se v korekční fázi ionty železa podávaly v dávkách, které byly ve srovnání s udržovací fází nižší. Toto rozdílné dávkování již překvapivě není nutné, pokud se použije kombinovaného přípravku podle vynálezu. Množství přípravku na bázi erythropoetinu a přípravku na bázi železa jsou v kombinovaném přípravku podle vynálezu tak optimálně vyvážena, že není nutno rozlišovat mezi udržovací a korekční dávkou. To zvyšuje bezpečnost při léčení pacientů, jelikož již nemůže dojít k chybnému určení optimální dávky přípravku na bázi železa.

Když se používá kombinovaného přípravku, je také možné podávat přípravek na bázi EPO a komplex železa ve formě tzv. fixní kombinace, tj. ve formě jediné farmaceutické kompozice, která obsahuje obě sloučeniny. Takovými kompozicemi například mohou být injekční roztoky, infuzní roztoky nebo lyofilizáty, které se například plní do ampulí. Výhodnost této formy podávání spočívá v tom, že přípravek na bázi EPO je během výroby a skladování této formy stabilizován komplexem železa. Fixní kombinace dvou účinných látek ve formě lyofilizátu vykazuje další výhodu, kterou je jednoduchá a bezpečná manipulace s touto kombinací. Lyofilizát se v ampuli rozpustí přídavkem standardního farmaceutického média pro injekce a podává intravenózně.

Přípravek na bázi EPO a komplex železa je také možno podávat ve formě oddělených farmaceutických přípravků, obvykle ve formě jediného balení, které obsahuje dva kontejnery, z nichž první představuje formu vhodnou pro podávání přípravku na bázi erythropoetinu (lyofilizát, roztok pro injekce nebo infuze) a druhý představuje formu vhodnou pro podávání přípravku na bázi železa. Balení také může obsahovat několik jednotlivých dávek přípravku na bázi erythropoetinu nebo přípravku na bázi železa, takže balení například obsahuje požadovaný počet jednotlivých dávkovačích forem pro určité období (například týdenní dávku).

Tato volná kombinace v jediném balení je výhodná v tom, že každému pacientu, který má být léčen, může být přiděleno přímo připsané množství přípravku na bázi EPO a přípravku na bázi železa. Takové kombinované kompozice mají další vyšší jistoty terapeutického úspěchu, jelikož v každém případu je pevně určeno množství jednotlivých přípravků, takže se do značné míry vyloučí možnost záměny, k níž může dojít za použití jiných přípravků dostupných na trhu, které poskytují různé dávky. V úvahu by se měla také brát skutečnost, že vzhledem k národním požadavkům jsou v různých zemích na trhu často farmaceutické kompozice s různými dávkami, takže existuje zvýšené riziko omylů vyplývajících z různých množstevních poměrů jednotlivých účinných dávek (přípravku na bázi EPO a komplexu železa). Kombinovaný přípravek podle vynálezu kromě toho minimalizuje riziko nechtěně vysoké dávky železa, ke kterému může dojít v případě, že se spolu s dávkou přípravku na bázi erythropoetinu používá obvyklých přípravků na bázi železa z oddělených farmaceutických balení. Kombinovaný přípravek podle vynálezu zajišťuje bezpečné léčení a jednoduchou manipulaci pro ošetřující personál nebo v souvislosti se samoléčením, které provádí pacient. V tomto případě je také možno poskytnout účinnou látku ve formě roztoku pro injekce a druhou aktivní látku (komplex železa) ve formě pro orální podávání.

V případě, že přípravek na bázi EPO má formu lyofilizátu, farmaceutické balení (kombinované balení) obsahuje vhodné množství přípravku na bázi EPO ve skleněných ampulích nebo karpulích. Přípravek na bázi železa může být v odděleném kontejneru v pevné formě (tablet, prášku, granulátu, lyofilizátu atd.) i v kapalné formě. Kombinované balení kromě toho přednostně obsahuje roztok pro rekonstituci, kterým se rozpustí lyofilizát účinné látky samotný nebo spolu s pevným přípravkem na bázi železa. Pokud je přípravek na bázi železa ve formě roztoku pro přímé použití, tento roztok může být v případě, že se zamýšlí společné podávání, smíšen s roztokem EPO. Přípravek na bázi železa v zásadě také může mít formu koncentrátu, který se přidává k obvyklým infuzním roztokům, což umožňuje jeho pomalejší podávání po dobu několika hodin.

-6CZ 296960 B6

V tomto případě se k injekčnímu roztoku pro přímé podávání o objemu asi 500 až 1000 ml přidává malý objem roztoku obsahujícího komplex železa (asi 0,5 až 10 ml).

Do rozsahu kombinovaných přípravků podle vynálezu také spadají balení, která jsou uzpůsobena tak, aby množství přípravku na bázi EPO a přípravku na bázi železa bylo optimální pro týdenní podávání. Týdně se podává s výhodou dávka 7000 až 15 000 U přípravku na bázi EPO. Tuto celkovou dávku je možno rozdělit na několik dílčích dávek pro denní podávání (tj. 7x týdně) nebo pro podávání 1 až 6 dávek týdně. Množství přípravku na bázi železa, které se má podávat týdně, je možno také popřípadě rozdělit na množství odpovídající celkové týdenní dávce nebo rovněž na několik dávek pro častější podávání za týden spolu s přípravkem na bázi erythropoetinu.

Dalším možné provedení kombinovaného přípravku podle vynálezu zahrnuje jednotlivé formy pro podávání přípravku na bázi erythropoetinu a přípravku na bázi železa, jako nezávislé farmaceutické přípravky, které jsou formulovány tak, aby obsahovaly požadované množství jednotlivých látek pro kombinaci přípravku na bázi EPO a komplexu železa podle vynálezu. Pravidlem je, že taková farmaceutická balení obsahují vložený příbalový leták, který obsahuje odpovídající informace o kombinovaném podávání spolu s přípravky na bázi EPO nebo železa v požadovaném množství. Odpovídající informace je také možno vytisknout na farmaceutický obal (sekundární obal) nebo primární obal (ampuli, blistr, strip atd.). U farmaceutických přípravků obsahujících EPO v množství pod 2000 U se tedy například uvádí, že se tento přípravek má zejména podávat spolu s přípravkem na bázi železa, který obsahuje 5 až 30 mg železa. V případě přípravků na bázi železa se naopak učiní odkaz na kombinované podávání s méně než 2000 U přípravku na bázi erythropoetinu.

Další možností jsou vhodné několikadávkové přípravky, které obsahují přípravek na bázi EPO v množství větším, než je jednotlivá dávka. Takové přípravky jsou vhodné zejména pro použití v nemocnicích, kde je denně ošetřena řada pacientů. Tyto několikadávkové přípravky obsahují přípravky na bázi EPO v dávkách až 500 000 U, zejména až 100 000 U nebo 50 000 U. Výhodou těchto několikadávkových přípravků je, že zdravotnickému personálu umožňují odebrat jakoukoliv požadovanou dávku přípravku na bázi EPO, například odejmutím vhodného objemu injekčního roztoku. To je zvláště výhodné při léčení pacientů, které vyžaduje různé dávky účinné látky nebo při léčení dětí, které potřebují nižší dávku přípravku na bázi EPO. Pro ošetření všech pacientů, kteří potřebují ošetření během dne je možno použít injekčního roztoku, přednostně připraveného za začátku tohoto dne, který obsahuje například 100 000 U přípravku na bázi EPO, bez nutnosti přípravy jednotlivých injekčních roztoků pro každého jednotlivého pacienta. To vede k významné úspoře času a snížení pracovní zátěže zdravotnického personálu. Jednotlivé dávky EPO se přednostně odebírají v rozmezí 250 U, 500 U, 1000 U a 2000 U.

Několikadávkové přípravky také mohou mít podobu roztoků, které jsou plněny do karpulí. Tyto karpule jsou vhodné pro použití v tzv. perech, která umožňují, aby si pacient odebíral a podával jednotlivé dávky sám. Takové karpule například obsahují přípravek na bázi EPO v množství nižším než 2000 U, takže vhodné nastavení odebíraného objemu umožňuje podávat dávku v intervalu například 250 U, 500 U, 1000 U a 2000 U.

Farmaceutické dávkovači formy se vyrábějí obvyklými postupy, které jsou v galenice známy, za použití standardních farmaceutických pomocných látek.

Při kombinační terapii za použití kombinované kompozice podle vynálezu se týdenní maximální dávka snadno stanoví určením diagnostických parametrů stavu železa, zejména hodnot železa, transferinu, nasycení transferinu a feritinu. Zjistilo se, že pacient v korekční a udržovací fázi je optimálně ošetřován, když koncentrace feritinu je: 100 až 300 pg/litr (což odpovídá 800 až 1200 mg depotního troj mocného železa) a hodnota nasycení tranferinu je: 20 až 40 %.

-7 CZ 296960 B6

Koncentrace feritinu je přednostně alespoň 125 pg/ /litr, zejména alespoň 150 pg/litr a maximálně až 270 pg/lit přednostně maximálně až 250 pg/litr. Koncentrace železa je přednostně 10 až 20 pmol/litr (což odpovídá asi 56 až 112 pg/dl) a koncentrace transferinu je 30 až 60 pmol/litr (což odpovídá asi 240 až 480 mg/dl). Nasycení transferinu je definováno jako poměr koncentrace železa v séru/plasmě ke koncentraci transferinu v séru/plasmě (násobeno korekčním koeficientem 1,41). Toto bezrozměrné číslo je nezávislé na stavu hydratace pacienta. Nasycení transferinu se vypočítá ze vzorce nasycení (železo [pg/dl] x 100) transferinu = ------------------------(%) (transferin [mg/dl] x 1, 41)

Optimálního ošetření pacienta se dosáhne, když poměr nasycení tranferinu (%) ke koncentraci feritinu (pg/litr) je v rozmezí od 5 do 40 %. Tento parametr je definován jako nasycení transferin/feritin (TfF nasycení) a vypočte se ze vzorce nasycení transferinu (%)

TfF nasycení = ----------------------- x 100 feritin (pg/litr)

Hodnota tohoto parametru leží přednostně v rozmezí 10 až 40, zejména 15 až 25 [%. 1/pg].

Tohoto parametru se používá při diagnostické kontrole optimálního ošetřování pacienta, například když se podává 1 až 6 ampulí, přednostně až 3, 4 nebo 5 ampulí týdně (jedna ampule obsahuje 500 až 7500 U rhEPO a 1 až 20 mg komplexu železa).

Aby se zajistilo vyloučení nežádoucích vedlejších účinků, měří se parametr akutní fáze CRP (5 mg/1 ± 100 %) (CRP = C-reaktivní protein). CRP je v současné době považován za nejlepší proteinový markér pro zánětlivé reakce. Kromě toho je také možno stanovit jaterní parametry GPT (glutamát-pyruvát transaminasa), GOT (glutamát-oxaloacetát transaminasa) a gamma-GT (gamma glutamyl transferasa), které by měly být v následujících rozmezích (stanovení při 37 °C): GPT: < 50 U/litr; GOT < 50 U/litr; gamma-GT < 40 U/litr. V současné době je v jaterní diagnostice primárním parametrem GPT.

Dále je možno popřípadě využít hematologických kontrolních parametrů, jako je hematokrit (podíl červených krvinek na celkovém objemu) nebo zvýšení hypochromatických erythrocytů. Pokud dojde k relativně velkému zvýšení kontrolních parametrů, musí se snížit týdenní dávka železa a potom by se měl přídavně podávat rhEPO. Jestliže jsou kontrolní parametry, především nasycení transferinu, nízké, týdenní dávka železa se musí zvýšit.

Dále se s překvapením zjistilo, a toto zjištění představuje další aspekt tohoto vynálezu, že individuální terapeutickou dávku EPO a iontů železa, která je optimální pro jednotlivého pacienta léčeného na anémii, je možno určit stanovením rozpustného TfR (receptoru transferinu). Optimální terapeutické dávky EPO a železitých iontů se dosáhne, když se koncentrace rozpustného TfR již nezvyšuje. Za účelem zajištění dostatečné mobilizace železa se střídavě zvyšuje intravenózní dávka železa a EPO, dokud se nedosáhne ustálené hodnoty. Ta odpovídá koncentraci TfR 1500 až 2000 pg/litr.

-8CZ 296960 B6

Při kombinační terapii za použití kombinované kompozice podle vynálezu se maximální týdenní dávka v případě léčení anémie velmi snadno určí stanovením diagnostických parametrů receptorů transferinu (TfR), feritinu a poměru TfR k feritinu. Zjistilo se, že pacient je v korekční a udržovací fázi optimálně ošetřován, když koncentrace feritinu je: 100 až 300 pg/litr (což odpovídá 400 až 1200 mg depotního trojmocného železa) a poměr T fR/feritin je: >15.

Koncentrace TfR je s výhodou 1500 až 2500 pg/litr. Poměr koncentrace TfR (pg/litr) k feritinu (pg/litr) leží zejména v rozmezí od 15 do 35, a přednostně je vyšší než 20.

Těchto parametrů se používá při diagnostické kontrole optimálního ošetřování pacienta, například když se podává 1 až 6 ampulí, přednostně až 3, 4 nebo 5 ampulí týdně (jedna ampule obsahuje například 3000 U rhEPO a 5 mg komplexu železa). Konkrétně se tento případ netýká hemodialyzovaných pacientů, ale spíše pacientů, kteří jsou léčeni pomocí přípravků na bázi EPO a/nebo železa na anémii různého původu.

Aby se zajistilo vyloučení nežádoucích vedlejších účinků, měří se parametr akutní fáze CRP (2 až 10mg/l) (CRP = C-reaktivní protein). Kromě toho je také možno stanovit jatemí parametr GPT (glutamát-pyruvát transaminasa), který by měl být při 37 °C < 50 U/litr (<30 U/litr při 25 °C). Dále je možno popřípadě využít hematologických kontrolních parametrů, jako je hematokrit (podíl objemu červených krvinek na objemu plné krve) nebo zvýšení hypochromatických erythrocytů. V tomto případě se retikulocyty mohou zvýšit na 15/1000 až 30/1000. Obvyklá koncentrace hemoglobinu je 12 až 18 g/dl. Pokud dojde k většímu zvýšení hodnoty rozpustného TfR, musí se týdenní dávka železa zvýšit až na 35 mg. Pokud dojde ke snížení hodnot rozpustného TfR, musí se zvýšit týdenní dávka EPO.

Stav železa se měří analýzou vzorků tělesných tekutin (krve, séra, moči apod.) od jednotlivých pacientů. Stav železa se zejména určuje stanovením koncentrace železa, transferinu, feritinu, receptoru transferinu, stanovením nasycení transferinu a nasycení transferin/feritin. V případě hemodialyzovaných pacientů se za použití obvyklých analytických postupů přednostně stanovují parametry železa, transferinu, feritinu a nasycení transferinu. Zvláště relevantní je stanovení hodnoty nasycení transferin/feritin. U pacientů s anémii, která nebyla vyvolána hemodialýzou se zejména stanovuje koncentrace feritinu a koncentrace receptoru transferinu. Zvláště relevantní je stanovení poměru receptoru transferinu k feritinu (hodnota nasycení receptor transferinu/feritin).

Optimální kombinovaný přípravek podle toho vynálezu pro léčení anemických pacientů obsahuje méně než 2000 U přípravku na bázi EPO a 1 až 30 mg, přednostně 5 mg iontů trojmocného železa, přednostně ve formě komplexu, přičemž přípravek na bázi EPO a komplex trojmocného železa v tomto kombinovaném přípravku mohou být přítomny ve formách pro oddělené podávání nebo v jediné formě pro společné podávání.

Formy podávání podle vynálezu také umožňují podávat přípravky na bázi železa 1 až 3 dny před podáváním EPO, aby zásoby železa byly před začátkem léčení pomocí EPO již doplněny.

V klinické chemii se metabolismus železa hodnotí pomocí stanovení koncentrace železa v krvi a vazebné kapacity železa. Měly by se provádět obě zkoušky, jelikož vzájemný vztah mezi naměřenými výsledky může být důležitý. Normální hladina železa v séru u mužů leží obvykle mezi 75 a 150 mg/dl a u žen mezi 60 až 140 mg/dl. Celková vazebná kapacita pro železo je 250 až 450 mg/dl. Hladina železa v séru během dne kolísá. Je snížena při nedostatku železa a anémiích vyvolaných chronickými chorobami a zvýšena při hemolýze a syndromech z předávkování železem (například hemochromatosa nebo hemosiderosa). Pacienti, který prodělali léčení orálně

-9 CZ 296960 B6 podávaným železem mohou mít normální hladinu železa v séru, ačkoliv ve skutečnosti mohou mít železa nedostatek. Celková vazebná kapacita pro železo (tj. transferin x 2) je zvýšena u nedostatku železa, zatímco u anémií vyvolaných chronickými chorobamije snížena.

Dále se stanovuje koncentrace feritinu v séru. Feritin je zásobním glykoproteinem pro železo.

V tkáni je obvykle přítomen ve formě isoferitinů, které je v séru možno stanovit imunologicky, například radioimunostanovením (RIA), a také turbidimetrickými postupy. Feritinová hodnota je měřítkem zásoby železa ve tkáni. Většinou se za normální hodnotu považuje rozmezí mezi 30 a 300 ng/ml a geometrický průměr u mužů je 88 a u žen 49. Hodnoty sérového feritinu jsou úzce spjaty s celkovou zásobou železa v organismu. Snížení hladiny sárového feritinu je tedy zjištěno pouze u nedostatku železa. Zvýšené hladiny se zjišťují u předávkování železem. Ke zvýšení hladiny feritinu v séru také dochází při poškození jater nebo ve spojení s některými neoplasiemi, kdy se feritiny také mohou vázat k proteinům akutní fáze. Sérový receptor transferinu je také možno stanovit enzymaticky aplifíkovanou imunoabsorpční zkouškou (enzymově spražené imunostanovení na pevném nosiči = ELISA). Při této zkoušce se používá monoklonální protilátky rozpustného receptoru. Srovnávací rozmezí je od 0,5 o 3 mg/litr. Hladina je zvýšena u případů mírného nedostatku zásobního železa. Za účelem charakterizace zásob železa je možno stanovit koncentraci specifických erythrocytových feritinů, zejména když nemůže být využit sérový feritin v případě tkáňových poškození nebo reakcí akutní fáze.

Kromě toho se při zkoušení metabolismu železa stanovuje hladina erythrocytového feritinu.

V heparinizované krvi se centrifugací oddělí erythrocyty od leukocytů a thrombocytů (které také obsahují feritin). Erythrocyty se poté lyžují a imunologicky se stanoví zásobní feritin. Erythrocytový feritin odráží stav zásob železa během posledních třech měsíců (což je životnost erythrocytů). Normální hodnoty jsou obvykle v rozmezí 5 až 48 attogramů (ag) na erythrocyt. Hodnoty < 5 se nacházejí u anémií z nedostatku železa a zvýšené hodnoty (často nad 100) u předávkování železem (například hemochromatosa). Podobnou hodnotu má stanovení protoporfyrinu zinku.

Klinické zkoušky

Pacienti se ošetřují týdenní dávkou 5 až 30 mg komplexu trojmocného železa a celkovou týdenní dávkou přípravku na bázi EPO 7000 až 15 000 U. Oba přípravky se ve všech případech podávají ve stejný den. Stav železa u pacientů se měří stanovením diagnostických parametrů transferinu, nasycení transferinu. CRP, GOT/GPT a gamma-GT. Pokud je hodnota ferritinu v normálním rozmezí méně 500 pg/litr, potom je pacient ošetřován optimálně.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Použití nízkodávkového erythropoetinového přípravku s obsahem EPO nižším než 2000 U a fyziologicky vhodného nízkodávkového přípravku na bázi trojmocného železa s ekvivalentním obsahem iontů trojmocného železa 1 až 30 mg, pro výrobu farmaceutického kombinovaného přípravku pro léčení hemodialyzovaných pacientů nebo pro léčení anémií, v němž se pokračuje tak dlouho, dokud se nedosáhne normální hladiny ferritinu pod 500 pg/l, přičemž erythropoetinový přípravek a přípravek na bázi železa se podává jak v korekční, tak i v udržovací fázi terapie železem bez úprav množství a přičemž týdenní množství je 5 až 30 mg trojmocného železa a 7000 až 15 000 U EPO.

2. Použití podle nároku 1, při němž přípravek na bázi železa obsahuje 5 až 20 mg iontů železa.

-10CZ 296960 B6

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž erythropoietinový přípravek obsahuje 250 až 2000 U EPO.

4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž se jako přípravku na bázi železa používá 5 komplexu o relativní molekulové hmotnosti 30 000 až 100 000, přednostně sacharátu železitého.

5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž se jako přípravku na bázi železa používá glukonátu železitého.