KR20000076259A - 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 - Google Patents
에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000076259A KR20000076259A KR1019997008355A KR19997008355A KR20000076259A KR 20000076259 A KR20000076259 A KR 20000076259A KR 1019997008355 A KR1019997008355 A KR 1019997008355A KR 19997008355 A KR19997008355 A KR 19997008355A KR 20000076259 A KR20000076259 A KR 20000076259A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- iron
- formulation
- combination
- erythropoietin
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, 에리트로포이에틴 제제와 Fe(III) 착물이 별개의 투약 형태 또는 단일 투약 형태로 존재하는, 250-20,000U의 개인 형태의 에리트로포이에틴 제제와 5-20mg Fe(III) 착물을 포함하는 약학 조합제제에 관한 것이다.
약학 제제는 빈혈 또는 혈액 투석 환자 치료에 사용된다.
Description
본 발명의 주제는, 에리트로포이에틴 제제와 철 제제가 별개의 투여 형태 또는 단일 투여 형태로 존재하는, 250-20,000U의 에리트로포이에틴 제제와 1-40mg 당량 철 이온의, 생리학적으로 허용되는 철 제제를 포함하는 약학 조합제제에 관한 것이다.
빈혈, 특히 수혈에 의한 혈액투석 환자의 빈혈은 재조합 에리트로포이에틴 (rhEPO)로 치유될 수 있다. 만성 질환으로의 빈혈은 전 세계적으로 두 번째로 빈도가 높은 빈혈 형태이다.
새로운 적혈구 생성의 감소는, 골수 내의 적혈 구조혈 감소 또는 철의 재사용 혼란에 의해 야기되는 빈혈의 주요원인이다. 새로운 적혈구 생성이 매일 1%씩 감소하는 경우, 빈혈은 1-3 주 후에야 임상 진단될 수 있다. 정상적인 적혈구 조혈을 위한 일일 철 요구량은 25mg이다. 이 중, 약 1mg만이 음식에서 유도되고, 대부분의 요구량은 노화된 적혈구의 분해 이후 헤모글로빈 철의 재사용에 의해 보통 이루어진다. 만성 질환의 경우, 망상세포로부터의 철 배출이 현저하게 감소한다. 철은 세망내피조직내에 유지된 채로 더 이상 적혈구 조혈을 위해 사용되지 않는다. 따라서 혹자는 정상적인 보충 메커니즘이 불완전하게 개시되는 "내부 철 결핍"으로 또한 언급하기도 한다. 망적혈구감소증 및 빈혈을 보상하기 위해 필요한 적혈구조혈 과형성 (過形成; hyperplasia)의 결핍이 일반적이다. 에리트로포이에틴 분비 또는 활성의 감소는 추가의 병리학적 인자가 될 수 있다. 철 대사의 중요한 변화의 일례로, 트랜스페린 (transferrin) 형성의 보상적 증가의 결핍이 있다. 따라서, 내재된 질환으로, 정상적인 보상 메커니즘이 개시되지 않은 결과로써, 철 저장소 (망상세포 내의)로부터 혈장 (따라서, 또한 적혈구조직계로)으로의 철 배출의 결핍이 있다. 재조합 에리트로포이에틴의 투여는 적혈구의 수를 현격히 증가시키기 위한 치료로서 사용된다.
임상 화학에서, 빈혈 및 철 대사의 이상을 진단하기 위해 혈청 페리틴 (ferritin)의 농도를 측정한다. 만성 질환의 빈혈 이외, 실재의 철 결핍이 발생하면, 페리틴이 증가하지 않는다 (보통 90-95ng/ml 이하로 유지된다). 만약, 동시에 감염, 염증 또는 악성 질환의 임상 징후가 있으면, 상기의 값은 만성 질환에 수반된 빈혈과 철결핍의 조합을 나타낸다. 이러한 질환에 있어서 혈청 페리틴은 또한, 급성 상태 단백질의 의미로 반응할 수 있으므로, 적혈구 페리틴은 진단학적으로 보다 잘 사용될 수 있다.
신체의 총 철은 남자의 경우 약 3.5g, 여자의 경우 약 2.5g이다. 철은 활발히 대사되어 저장 구획에 존재한다. 남자의 활성 푸울 (pool)에는 평균 2100mg이 헤모글로빈 내에, 200mg은 미오글로빈 내에, 150mg은 조직 효소 내에 (헴 또는 비-헴), 및 3mg은 철 전달 구획에 존재한다. 철은 페리틴 (700mg) 및 헤모시데린 (300mg)으로 조직 내에서 세포 내에 저장된다.
철의 생유용성이 병리생리학적으로 교란되면 신체 내에서 철 흡수가 감소된다. 식이를 통하여 섭취되는 약 10mg의 일일 유용량 중에서 성인은 약 1mg만을 흡수한다. 철 결핍의 경우, 흡수가 증가되나, 추가의 철이 공급되지 않는 한 5-6mg을 넘지는 못한다. 철 흡수의 정확한 메커니즘은 아직 규명되지 않았다. 소장의 점막 세포는 그 조절에 있어서 결정적인 작용을 한다. 점막에 대한 가장 중요한 신호는 신체 내의 총 철 함량이다. 혈청 페리틴 농도와 흡수되는 철의 양은 역비례하는 것으로 밝혀져 있다.
철은 장의 점막 세포로부터 트랜스페린으로 전달된다. 철 전달 단백질은 두 개의 철 결합 부위를 가진다. 이는 간에서 합성된다. 따라서 철이, 세포 (예로써, 소장 점막, 대식구)에 의해 수용되어 적혈구, 태반세포 또는 간 세포의 특정 막 수용체로 전달되는 메커니즘이 존재한다. 트랜스페린-철-수용체 복합체는 엔도사이토시스 (endocytosis)에 의해 적혈구 전구 세포의 내부에 도달하여, 철이 미토콘드리아로 전달된다. 여기에서, 철 및 프로토포르피린으로부터 헴이 형성된다.
적혈구 조혈에 필요치 않은 철은, 트랜스페린에 의해 두 종류의 저장 푸울로 전달된다. 페리틴이 가장 중요한 저장소이다. 이는 철 핵을 둘러싸는 비균일의 단백질 패밀리이다. 이는 수용성이며, 간 (간 세포), 골수 , 비장 (대식구), 적혈구 및 혈청 (약 100 ng/ml)의 활성 저장 형태를 대표한다. 조직의 페리틴 푸울은 매우 반응적이어서, 철이 필요할 때 곧 사용 가능하게된다. 순환 혈청 페리틴은 세망내피조직계에서 유도되어, 신체의 총 철 농도에 비례하는 순환농도를 가진다 (각 ng/ml 는 8mg의 철 저장에 해당).
혈액투석 환자의 경우, rhEPO로 치료한 환자의 철 요구량이 상당히 높은 것으로 알려져 있다. 관습적으로, 추가의 철 처방이 이들 환자에게 실행되는데, 이는 EPO가 해당하는 신체 내의 철의 저장이 가능한 최대일 때, 최적의 활성을 수행할 수 있기 때문이다. 지금까지, 철 저장을 가능한 최대로 채우기 위한 고 투여량의 철 제제가 통상 투여되어왔다. 그러나, 철 제제의 과다한 투여량은 바람직하지 못한 부작용을 환자에게서 또한 일으킬 수 있다. 특히, 철 제제의 정맥 내 투여는, 철 이온의 맹독성 때문에 생리학적으로 안전하지 못하다. 특정 철 제제의 사용은 공지의 알레르기 반응, 예로써 천식을 가진 환자에 대해서 일반적으로 경고되어진다. 단백질 페리틴을 측정하고, 트랜스페린 포화를 측정함으로써 철 저장의 충전 상태를 측정할 수 있으며 (M. Wick, W. Pingerra, P. Lehmann "Eisenstoffwechsel, Diagnose und Therapie der Anamien", 5-14, 38-55, 65-80, 94-98 면; 3차 증판, 1996년 9월, Springer publishers Wien, New York), 혈청 페리틴 값이 저장된 철의 측정임에 반하여, 트랜스페린 포화는 저장소로부터 골수로의 철의 흐름을 나타낸다.
철 저장은, 혈청 페리틴이 150 μg/l 초과이며, 트랜스페린 포화가 20% 초과일 때, "꽉 찬" 것으로 여겨진다. 문헌에서는 이러한 조건에서 EPO 치료에 대한 최대 반응을 상정할 수 있음을 개시하고 있다 (P. Grutzmacher 등, Clinical Nephrology, Vol. 38, No. 1, 1992, 92-97면).
본 발명은 에리트로포이에틴 (erythropoietin)과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제에 관한 것이다. 본 제제는 적혈구 생성을 자극하도록 고안되어, 질환 치료에 있어 적혈구 조혈을 최적화하는데 특히 사용된다.
EPO-치료된 투석 환자의 철 치료에서, "보정 단계"와 "유지 단계"가 언급된다. 보정 단계에서는, 철 제제의 최대 가능 투여량이 투여되어 철 저장을 가능한 한 빨리 충전하도록 한다. 이 경우에서, 적합한 철 제제는 정맥내 괴상 주사로 적절하게 투여된다. 유지 단계에서는, 저 투여량의 철로서 철 저장이 채워진 상태로 유지된다. 이 단계에서는 적합한 철 제제를 더 이상 급속 괴상 주사로 투여하지 않고, 통상의 주입 제제 또는 구강 투여 형태로 투여한다.
rhEPO로 치료하는 혈액투석 환자의 철 요구량은, 보정 및 유지 단계에서 모두 상당량일 수 있다. 보정 단계에서는 1g/dl의 헤모글로빈을 합성하기 위해 150mg의 철이 요구되고, 이들은 모두 내재하는 철 저장에 의해 공급되거나, 외부에서 공급되어야한다. 유지 단계에서도 철의 요구량이 증가하는데, 이는 혈액 투석 환자에 있어 각 치료 때마다 소량의 혈액 손실이 일어나기 때문이다. 철 손실은 일년의 기간 동안 약 1000mg의 철 (3mg/day)인 것으로 추산된다. 장기간으로는, 이러한 손실은 외부 공급에 의해서만 보충될 수 있다. 이를 위해서는, 원칙상으로, 구강 및 정맥내의 투여 형태가 가능하다.
구강 철 흡수는 단지 약 1mg/day 및, 지극히 과량의 투여 (약 300 mg Fe(III)/day의 구강 투여)의 경우에도 3mg/day 미만이므로, 상대적으로 많은량의 철을 정맥 내 투여하는 것이 점차 선호되고 있다. 독일 약품 시장에서, 정맥 내 투여 가능한 것으로 현재 두 종류의 철 제제가 사용 가능하다. 이들 약품은 "펠레싯 (Ferrlecit)" 및 "페럼 비티스 (Ferrum Vitis)" 이다. 펠레싯은 철(3) 글루코네이트 착물이며 페럼 비티스는 철(3) 하이드록사이드 사카레이트 착물이다.
고-투여량, 장-기간의 구강 철 치료의 각종 문제는 혈액 투석 치료 동안 생리학적으로 적합한 철 (III) 염을 정맥 내 피하 투여함으로써 상대적으로 간단히 우회할 수 있는데, 이는 이 경우에 있어 안전한 정맥 내 피하 접근 및 환자에게 더 이상의 스트레스 없이 주사를 실행할 수 있기 때문이다. 근년에 이르러, 이러한 방법이 점점 더 넓게 퍼지고 있는데 이는 "펠레싯" 및 "페럼 비티스" 제제가 상대적으로 부작용이 없는 투여 형태로 가정되고 있기 때문이다. 그러나, 자가 수혈의 펠레싯 치료와 관련된 부작용이 보고되고 있고, 비경구의 펠레싯 치료를 위한 지시는 매우 제한되고 있다. 아나필락틱 (anaphylactic) 반응의 발생가능성 및 허탈 (collapse)까지 포함하는 순환 반응 가능성이 주목되고 있다. 나아가, 일일 최대 가능 투여량은 125mg의 철에 해당하는, 5ml 앰퓰 두 개로 처방되고 있다.
이들 철 제제의 정맥 내 투여는, 두 개의 약물이 투여될 때, 특히 상대적으로 많은량이 상대적으로 신속하게 주사될 때 부작용이 일어날 수 있어서, 일반적인 것은 아니다. 나아가, 철 제제의 정맥 내 투여는, 철 투여량이 매우 높거나 또는 투여량이 EPO 투여량과 적절하게 부합되지 않는 경우, 급성 상태 반응까지도 포함하는 문제를 야기할 수 있다.
EPO-치료된 투석 환자에게 투여될, 철의 고 투여량이 불리하다는 것은 자명하다. 심근 경색의 위험이 증가하며, 철 경변증으로 발전할 상당한 위험 역시 증가한다. 투석 환자를 치료하는 계획 내에서, 철의 적절한 공급 및 철 결핍의 가능성 측정을 위해 체액 중 철의 농도를 측정하는 적절한 방법은, 치료상 매우 유용한 것인데, 이는 철 유용량의 부족이 EPO의 불충분한 작용 또는 EPO 저항성의 주 원인의 하나이기 때문이다.
철 함유 제제의 과(過)투여 역시 철 중독을 일으킬 수 있다. 철 원소는 위장관, 심장 혈관 및 중추 신경계에 독성 효과를 가진다. 철 원소의 구강 치사 투여량은 200 내지 250mg/kg 사이의 변이를 가진다. 가장 빈번히 사용되는 철 정제는 페로설페이트 (약 20%의 철 원소 함유), 페로푸마레이트 (약 30%의 철 원소 함유) 또는 페로글루코네이트 (약 10%의 철 원소 함유)이다.
철 중독에는 일반적으로 4 개의 단계가 있다: 단계 I (중독 후 초기 6 시간 이내): 구토, 설사, 과민감응성, 복부 통증, 발작, 무감각 및 혼수 발생 가능. 위장 점막의 자극은 출혈성 위염을 일으킬 수 있다. 혈청 철 수준이 높은 경우, 빈(頻)호흡, 빈박 (頻搏), 저혈압, 쇼크, 혼수 및 대사성 산성증이 일어날 수 있다. 단계 II (중독 후 초기 10-14 시간 이내): 24 시간까지 지속 될 수 있는 잠복기에서는 외관상의 개선이 일어난다. 단계 III (중독 후 12-48 시간): 쇼크, 하이포퍼퓨젼 (hypoperfusion), 저혈당증이 일어난다. 혈청 철 수준은 정상일 수 있다. 제고된 GPT를 수반한 간 손상, 열, 백혈구과다증, 응집 이상, ECG에서의 T-역전, 방향 교란, 불안정감, 무감각, 발작 경향, 혼수, 쇼크, 산성증 및 사망이 발생 가능하다. 단계 IV (2-5 주 이후): 유문 (幽門), 강 (腔) 또는 기타 장의 막힘에 의한 합병증 가능, 간 경변 또는 중추 신경계의 손상이 생길 수 있다.
본 발명의 목적은 철 대사의 문제를 치유하기 위해, EPO와 철이온의 최적 조화량이 함유된, 에리트로포이에틴 제제와 철 제제를 포함하는 조합제제를 제공하는 것이다. 특히, 이러한 조합제제에 의하면, 상기의 위험, 특히 급성 상태의 반응을 피할 수 있게 된다. 나아가, rhEPO로 치료된 환자에 있어서, EPO 저항의 회피와 EPO의 최적 작용이 달성 가능하게된다.
본 발명에 따른 조합제제는 250-20,000U의 에리트로포이에틴 제제와 1-40mg 당량 철 이온의 생리학적으로 허용되는 철 제제, 특히 Fe(II)와 Fe(III)의 착물 형태를 포함하는 약학 조합제제에 관한 것으로, EPO 제제와 철 제제가 조합제제로 존재하는 것이다. 본 발명의 의미 내에서, 이러한 EPO 제제는 일례로 2,000U 미만의 양, 또는 EPO 제제 7,000U 이상의 양인 것을 사용한다.
본 발명의 의미 내에서, "조합제제"라는 용어는 EPO 제제와 철 제제가 밀봉된 포장 단위 (소위 조합 팩) 내에 나란히 제조되어 존재하는 약학 생성물의 팩 뿐만 아니라, 성분의 양에 있어서, 본 발명 의미 내에서의 조합제제를 위한 각 제제와 함께 투여될 수 있도록 개별제제로 제제화된, 개별제제 형태의 적당량의 EPO 제제 또는 적당량의 철 제제를 포함하는 약학 생성물 팩으로 이해되어져야한다. 이들 경우에서, 약물 제조업자 또는 약품 수입자는 약품을 위한 개별 제제의 조합 투여에 관한 안내문 및 정보를 포함하는 포장 삽입물을 제제와 함께 동봉하는데, 이는 많은 나라에서 법적으로 요구되고 있다. 조합제제는 바람직하게는 단일 투여 형태인 것으로서, EPO와 철 제제의 각 량이 용기 내에 나란히 존재하는 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 철 제제로는 구강 또는 비경구 투여 형태가 고려되어진다. 이들은 원칙상으로, 생리학적으로 상용되는 철염 또는 철 착물 화합물을 활성 물질로 함유하는 개별 제제이거나, 또는 생리학적으로 상용되는 철 제제 이외에, 예로써 비타민, 엽산, 티아민 클로라이드, 리보플라빈, 피리독신, 아스코르브산, 니코틴아마이드, 칼슘 판토테네이트 등과 같은 활성 물질을 추가로 함유하는 조합제제일 수 있다.
생리학적으로 상용되는 철염 또는 철 착물 화합물은 예로써, 철(II) 설페이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 글루코네이트, 철(II) 숙시네이트, 철(II) 클로라이드, 철(II) 글리신-설페이트 착물, 철(II) 아스파르테이트, 소듐-철(III) 글루코네이트 착물, 철(III)-하이드록사이드-폴리말토스 착물 또는 페리-소르비톨 시트레이트 착물이 있다. 바람직한 철 제제는 철(III) 착물로, 특히 분자량 30,000 내지 100,000D를 가지는 것이다. 철(III) 사카레이트가 특히 바람직하다. 이러한 경우, 시판되는 제제로 "페럼 비티스" (Neopharma Co. Germany)를 사용할 수 있다. 불안정한 철 착물이 상대적으로 많은 량의 이온화 철을 배출하여, 과량을 정맥내로 투여하는 경우 독성을 유발할 수 있음에도 불구하고, 본 발명에 따른 저 투여량은 철 글루코네이트 (분자량 약 1000D; 펠레싯)와 같은 불안정한 철 착물도 조합제제 내에서 사용 가능하게 한다.
이하에서 철 제제의 양에 관한 언급시, 이는 철 이온들, 투여될 철(II) 또는 철(III) 이온들의 당량을 의미한다. 이러한 표준화는, 공지의 분자량을 기초로 하여, 임의의 목적 철 제제 양의 계산을 가능하게한다. 철(III) 글루코네이트 x 2H2O 의 경우, 일례로 695mg 양의 철 제제가 투여되면 철의 양은 80.5mg 이다. 일례로 280mg의 무수 철 (II)숙시네이트가 투여되면, 철의 양은 95.2mg이다.
본 발명의 의미 내에서, 생리작용 면에서 인간 EPO에 상응하는 적합한 에리트로포이에틴 제제로, 활성 물질이 고려된다. 적합한 EPO 제제의 예로는 재조합 인간 EPO (rhEPO; 유럽 특허 문서 EP 0,205,564 및 EP 0,411,678 참조)와 이러한 단백질의 적절한 변형이 있다. 분자량이 34,000Da (소변 EPO의 분자량) 초과 또는 미만의 단백질이 변형으로 여겨지며, 상이한 글리코실화를 가지는 효소 또는 단백질의 이성체 또한 고려된다. 특히, PEG (폴리에틸렌 글리콜)로 화학 변형된 단백질 또한 사용 가능하다. 나아가, 166개 아미노산 길이의 천연 EPO 아미노산 서열에서, 단일 또는 다수 아미노산을 제거, 치환 및 신장시켜 유도된 단백질 또한 기본적으로 사용 가능하다. 이러한 단백질은, rhEPO에 기본적으로 상응하는 생리 특성을 가진다. 특히 이러한 단백질은, 골수 세포가 망상 적혈구와 적혈구 세포의 생산을 증가시키고 및/또는 헤모글로빈의 합성 또는 철 흡수를 증가시키도록 유도하는 생물학적 특성을 가진다. 이러한 단백질 대신에, EPO 유사물로 불리면서 동일한 생물 수용체에 결합하는 저 분자량 물질을 또한 사용할 수 있다. 이러한 유사체를 또한 바람직하게 구강 투여할 수 있다. 투여될 이들 단백질 또는 유사물의 양은 EPO 및 이들 활성 물질의 생활성을 비교하여 결정한다.
혈액투석 환자의 치료를 위해, 본 발명의 조합제제는 특히 250 내지 15,000U ("U"라는 약호 대신, 국제 단위를 나타내는 "IU" 또한 사용 가능하다), 특히 500 내지 10,000U의 EPO 제제를 포함한다. 바람직한 투여량은 단일 투여당 250U, 500U, 1000U, 2000U, 5000U, 7500U 및 10,000U이다. 철 이온의 양은 바람직하게는 30mg 이하, 특히 3-20mg, 바람직하게는 5-20mg 이며 특히 바람직하게는 약 10mg이다. 빈혈 환자 치료를 위한 최적 투여량은 500 내지 10,000U, 바람직하게는 약 1000 내지 3000U 이다. 이러한 경우, 철 이온의 양은 바람직하게는 30mg 이하, 일례로 3-15mg, 특히 약 5mg이다.
본 발명에서 허용하는 EPO 제제와 철 제제의 농도는, 조합으로서, 혈액 투석 또는 빈혈 환자의 최적 조건 및 치료와 정맥 내 철 치료의 경우, 급성 상태 반응을 일으키지 않는다.
조합제제를 이용한 치료는 주당 1회 내지 5회, 바람직하게는 4회까지 실행하여, 환자당 철 이온의 총량이 주당 100mg을 초과하지 않도록 한다. 혈액 투석 환자를 치료할 때, 주당 철 이온 총량은 80mg, 특히 60mg을 넘지 않도록 한다. 빈혈 치료 시에 철이온 총량은 바람직하게 주당 40mg, 특히 20mg을 초과하지 않도록 한다. 본 발명 조합제제의 임상 실무상의 특별한 이점은, 독성을 유발시키지 않으면서도 혈액 투석 환자 철 치료의 보정 및 유지 단계에서 사용될 수 있다는 것이다. 이전에는, 상이한 양의 철을 투여하였는데, 유지 단계의 투여량에 비해 저 투여량의 철 이온을 보정 단계에서 먼저 투여한다. 본 발명의 조합제제 사용 시에는, 놀랍게도, 이러한 상이한 투여량이 더 이상 필요하지 않다. 본 발명의 조합제제에서, 에리트로포이에틴 제제와 철 제제의 양은 최적으로 맞추어져서, 유지 투여와 보정 투여를 구분할 필요가 없게 되었다. 이는 철 제제의 최적 투여량에 관한 혼동 가능성이 없기 때문에 환자 치료의 안정성을 높이게된다.
조합 제제를 사용하면, EPO 제제와 철 착물을 소위 고정 제제, 즉 양 화합물 모두를 포함하는 단일 약학 제제에 또한 투여할 수 있게 된다. 일례로 이들은, 예로써 앰퓰에 충전되는 주사 용액, 주입 용액 또는 동결 건조물들이다. 이러한 투여 형태는, EPO제제가 철 착물에 의해 투여 형태의 제조 및 저장에 있어 안정화되는 이점을 가진다. 두 활성 물질이 동결 건조물 형태인 고정제제는, 또한 간편하고 취급이 안전한 이점이 있다. 동결 건조물은, 표준 약학 주사 매질을 가하여 앰퓰 내에서 용해시켜 정맥내로 투여한다.
EPO 제제와 철 착물을 별개의 약학 제제 형태로 제공할 수도 있다. 원칙상으로, 이는 에리트로포이에틴 제제 투여에 적당한 형태 (동결 건조물, 주사 또는 주입 용액)의 제 1 용기와 철 제제 투여에 적당한 형태의 제 2 용기의 두 용기를 포함하는 단일 포장 단위 형태에 의해 이루어진다. 포장 단위는 또한 에리트로포이에틴 제제 또는 철 제제 각각의 다수 투여 제제를 또한 포함할 수 있는데, 따라서 하나의 포장 단위는 예로써 특정 기간에 걸쳐 각 투여 형태의 필요 개수를 함유하게된다 (일례로, 일 주 투여량).
단일 포장 단위 (약학 팩)로 제공될 수 있는 이러한 자유 조합은, 치료될 각 환자에게 EPO 제제와 철 제제의 직접적으로 기인하는 양이 각각 할당될 수 있다는 이점을 가진다. 이러한 조합제제는, 각 경우에 있어 개별 제제의 최적 부합량이 고정되어 있고, 각종 투여량으로 제공되는 기타 시판 개별 제제와 혼동되는 것을 대부분 막을 수 있어서, 보다 확실한 치료의 성공이라는 추가의 이점을 지닌다. 또한, 상이한 투여량의 약학 제제가 국가 요건에 따라 여러 국가에서 종종 시판될 수 있으므로, 개별 활성 물질 (EPO 제제 및 철 제제)의 다양한 함량 비율의 증가된 오차 위험성이 존재함을 명심하여야한다. 나아가, 본 발명에 따른 조합제제는, 개별 약학 팩의 통상 철 제제가 에리트로포이에틴 제제 투여와 함께 사용될 때 발생할 수 있는, 철의 우연한 고 투여량 위험을 감소시킨다. 본 발명의 조합제제는 안전한 치료와, 자가 투약의 의미에서 또는 보조원의 간편한 조작이 확실하다. 본 경우에 있어서, 예로써, 활성 물질은 주사 용액으로 하고 다른 활성 물질 (철 착물)은 구강 투여를 위한 투여 형태로 제공하는 것이 가능하다.
EPO 제제가 동결 건조물로 제공되는 경우, 약학 팩 (조합 팩)은 적당량의 EPO 제제를 유리 앰퓰 또는 카퓰(carpoule)에 포함한다. 철 제제는 별개의 용기 내에서 고형 (정제, 분말, 과립, 동결 건조물 등) 또는 액체 형으로 존재할 수 있다. 또한 조합 팩은, 바람직하게는 활성 물질 동결 건조물을 단독으로 또는 고체 철 제제와 함께 용해시키기 위한 재구성 용액을 포함한다. 철 제제가 곧바로 사용(ready-to-use)되도록 준비되어있고, EPO와 철 제제를 함께 투여하도록 고안되어 있으면, 용액을 EPO 용액과 혼합할 수 있다. 원리상으로는, 철 제제는 통상의 주입 용액에 가하기 위한 농축액으로 제공될 수 있고, 그 결과 수 시간에 걸쳐 보다 천천히 투여할 수 있게 된다. 이 경우, 철 착물을 포함하는 작은 부피의 용액 (약 0.5-10ml)을 곧바로 사용하는 주사 용액 약 500-1000ml에 가한다.
본 발명 의미 내의 조합제제는 또한, EPO 제제와 철 제제의 양이 매주 투여에 최적으로 조절된 포장단위이다. EPO제제의 주당 투여량 5,000-50,000U가 유리하게 투여된다. 이러한 총 투여량은 일일 투여 (즉, 주당 7회), 또는 주당 1-6 회의 투여를 위해 수 개의 부분 투여로 나뉘어질 수 있다. 주당 투여될 철 제제의 양 또한, EPO 제제와 함께 전체 투여량에 해당하는 양, 또는 주당 수회 투여를 위한 수개의 분량으로 나뉘어질 수 있다.
본 발명 의미 내의 다른 가능성으로는, 독립적인 약학 제제로서의 에리트로포이에틴 제제의 투여와 철 제제의 투여를 별개의 형태로 제공하는 것으로, 각각의 제제는 본 발명에 따른 EPO제제와 철 착물 조합을 위한 각각의 물질 함량을 포함하도록 제제화된 것이다. 원칙적으로, 약학 팩은, 필요한 양의 EPO 또는 철 제제의 조합 투여에 대해 해당하는 안내문을 포함하는 처방된 포장 삽입물을 포함한다. 또한 적절한 안내문이 약학 팩 (2차 포장) 또는 1차 포장 (앰퓰, 블리스터 스트립 등)에 인쇄될 수 있다. 따라서, EPO 250-20,000 단위의 EPO 함유 약학 제제의 경우, 일례로, 제제는 1-40mg, 바람직하게는 5-30mg의 철을 함유하는 철 착물 제제와 함께 특히 투여되어야한다. 반면에 철 제제의 경우, 에리트로포이에틴 제제 250-20,000U와 함께인 조합 투여를 참조한다.
EPO 제제를 제공할 수 있는 다른 가능성으로, 개인 투여량에 비해서 과량의 EPO 제제를 포함하는 적절한 다중 투여 제제를 제공하는 것이있다. 이러한 제제는 많은 환자를 매일 다루고 있는 병원에서 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 다중 제제는 EPO제제를 500,000U까지, 특히 100,000U 또는 50,000U의 투여량까지 포함할 수 있다. 다중 투여 제제의 이점은, 의료진이 임의의 원하는 투여량의 EPO 제제를 덜어낼 수 있는 것, 즉 일례로 주사 용액의 적정 부피량을 덜어내는 것이다. 이는 특히, 활성 물질의 투여 요구량이 상이한 환자 또는 저 투여량의 EPO제제만이 요구되는 아동을 치료할 때 유리하다. 주사 용액은 바람직하게는 하루의 시작과 더불어 신선하게 준비하여, 일례로 각 환자에 대한 별개의 주사용액을 준비하지 않고도, 100,000U의 EPO제제를 이용하여 당일 치료를 필요로 하는 모든 환자를 치료할 수 있다. 이는 의료진의 업무 부담 감소 및 막대한 시간 감축을 유도한다. 개별 EPO 투여량은 바람직하게는 250U, 500U, 1000U, 및 10,000U의 범위 내이다.
다중 투여 제제는 카퓰에 충전되는 용액 형태로 또한 존재할 수 있다. 이러한 카퓰은, 환자 자신에 의해서 개별적으로 투여량을 뽑아내어 투여할 수 있도록 하는 소위 펜의 사용에 적합하다. 일례로 이러한 카퓰은, EPO 제제를 10,000U 또는 20,000U의 양으로 포함하고, 추출 부피를 적절히 조절함에 따라 일례로 250U, 500U, 1000U, 및 2000U인 투여량 간격을 얻을 수 있다.
투여의 약학 형태는, 표준 약학 보조 물질을 사용하여, 갈렌 기술 공지의 통상 기술에 의거 제조된다.
본 발명의 조합제제를 이용하여 조합 치료를 실시하면, 특히 철, 트랜스페린, 트랜스페린 포화 및 페리틴 변수와 같은 철 상태 진단 변수를 측정함으로써 주당 최대 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 환자는 보정 및 유지 단계에서 하기의 조건에서 최적으로 조절됨으로 알려졌다:
페리틴; 100-300μg/l (800-1200mg의 저장 철 (III)에 해당)과
트랜스페린 포화; 20-40%.
페리틴 농도는 바람직하게는 125μg/l 이상, 특히 150μg/l 이상이며, 최대 270μg/l, 특히 최대 250μg/l이다. 철 농도는 바람직하게는 10-20μmol/l (56-112 μg/dl에 해당)이며, 트랜스페린 농도는 30-60μmol/l (240-480mg/dl에 해당)이다. 트랜스페린 포화는 혈청/혈장 철 농도 대 혈청/혈장 트랜스페린 농도의 비율로 정의된다 (보정 인자 1.41을 곱한 것). 이는 무단위의 값으로, 환자의 수화 (水化) 상태에 무관하다. 트랜스페린 포화는 하기 식에 의해 계산된다.
트랜스페린 포화 (%) = (철[μg/dl] x 100)/(트랜스페린[mg/dl] x 1.41)
환자의 최적 조절은 트랜스페린 포화 (%) 대 페리틴 농도 (μg/l)의 비율이 5-40% 범위인 경우 얻어진다. 이 변수는 트랜스페린/페리틴 포화 (TfF 포화)로 정의한다. 이는 하기 식으로부터 계산된다:
TfF-포화 = (트랜스페린 포화%) x 100/(페리틴[μg/l])
이 변수의 값은 바람직하게는 10 내지 40 범위, 특히 15-25[% x 1/μg]이다.
이 변수는 예로써, 1-6의 앰퓰을, 바람직하게는 주당 3,4, 또는 5 앰퓰 (하나의 앰퓰은 500-7,500U의 rhEPO와 1-20mg의 철 착물 포함)을 투여하는 환자의 최적 조절을 진단 체크함에 사용된다.
불필요한 부작용 제거를 확실히하기 위해, 급성 상태 변수 CRP (5mg/l±100%)를 측정하는데 [CRP = C-reactive protein; C-반응성 단백질], CRP는 여기에서 염증 반응의 최적 단백질 표지로 받아들여진다. 또한, 간 (肝) 변수 GPT (glutamate-pyruvate transaminase), GOT (glutamate-oxaloacetate transaminase), 및 γ-GT (gamma glutamyl transferase) 또한 측정될 수 있는데, 이들은 하기의 범위 내여야 한다 (37℃에서 측정): GPT: 〈 50U/l; GOT: 〈 50U/l; γ-GT: 〈 40U/l. 여기에서 GPT가 간 진단의 제 1 변수이다.
나아가, 헤마토크리트 (hematocrit: 전체 부피의 비율로서의 적혈구 세포)와 같은 혈액 조절 변수 또는 하이포크로믹 (hypochromic) 적혈구의 증가를 임의로 사용할 수 있다. 조절 변수의 상대적으로 큰 증가가 있다면, 주당 철 투여량은 감소되어야하고, 이후 rhEPO를 추가로 투여하여야만 한다. 트랜스페린 포화에도 불구하고, 조절 변수치가 낮으면, 주당 철 투여량은 증가되어야한다.
나아가, 본 발명의 의미 내에서, 환자의 빈혈 치료에 적합한 EPO와 철 이온의 개별 치료 투여량은 가용성 TfR (트랜스페린 수용체)을 측정함으로써 측정 가능하다. EPO와 철 (III)의 최적 치료 투여량은 가용성 TfR의 농도가 더 이상 증가하지 않을 때 얻어진다. 이동성 철이 충분함을 확인하기 위해서, i.v. 철 투여량 및 EPO 투여량을 정점에 이를 때까지 교대로 증가시킨다. 이는 1,500-2,000 μg/l TfR 농도에 해당한다.
본 발명의 조합제제를 이용하여 빈혈 치료를 위한 조합치료를 실시할 때, 진단 변수인 트랜스페린 수용체 (TfR), 페리틴 및 TfR 대 페리틴의 비율을 측정함으로써 주당 최대 투여량을 결정하는 것은 매우 간단하다. 환자는 보정 및 유지 단계에서 하기의 조건에서 최적으로 조절되는 것으로 알려졌다:
페리틴; 100-300μg/l (400-1200mg의 저장 철 (III)에 해당)과
TfR/페리틴; 〉 15.
TfR 농도는 1500-2500μg/l 사이가 유리하다. TfR (μg/l) 대 페리틴 (μg/l)의 농도 비율은 특히 15-35 범위이고, 바람직하게는 20 이상이다.
예로써, 주당 1-6의 앰퓰을, 바람직하게는 3,4, 또는 5 앰퓰 (하나의 앰퓰은 3000U의 rhEPO와 5mg의 철 착물 포함)을 투여할 때 이들 변수를 사용하여 환자의 최적 조절을 진단 체크한다. 이 경우에, 이들은 특히 혈액 투석 환자가 아니라, 다른 기원의 빈혈로 EPO 및/또는 철 제제 치료를 받고 있는 환자에 대한 것이다.
불필요한 부작용 제거를 확실히 하기 위해, 급성 상태 변수 CRP (2-10mg/l)[CRP = C-reactive protein; C-반응성 단백질]를 측정한다. 또한, 간 변수 GPT (glutamate-pyruvate transaminase)를 측정할 수 있는데 이는 37℃에서 〈 50U/l이어야한다 (25℃에서 〈 30U/l). 또한 헤마토크리트 (전체 부피의 비율로서의 적혈구 세포) 또는 하이포크로믹 적혈구의 증가와 같은 혈액 조절 변수를 임의로 사용할 수 있다. 이 경우에, 망상 적혈구는 15/1000-30/1000의 수치까지 증가할 수 있다. 일반적인 헤모글로빈 농도는 12-18g/dl이다. 만약 가용성 TfR 값이 크게 증가하면, 주당 철 투여량은 35mg까지 증가되어야 한다. 만약 가용성 TfR 값이 감소하면, 주당 EPO 투여량이 증가되어야 한다.
철 상태는, 각 환자의 체액 (혈액, 혈청, 소변 등) 샘플을 분석하여 측정한다. 특히 철, 트랜스페린, 페리틴, 트랜스페린 수용체의 농도, 트랜스페린 포화 및 트랜스페린/페리틴 포화를 측정하여 철 상태를 측정한다. 혈액 투석 환자의 경우는 철, 트랜스페린, 페리틴, 트랜스페린 포화의 변수를 통상의 분석법으로 바람직하게 측정한다. 트랜스페린/페리틴 포화 수치의 측정이 특히 연관되어 있다. 혈액 투석으로 빈혈이 생기지 않은 빈혈 환자에서, 페리틴 농도와 트랜스페린 수용체 농도를 특히 측정한다. 트랜스페린 수용체 대 페리틴의 비율 (트랜스페린 수용체/페리틴 포화 수치) 측정이 특히 관계된다.
이러한 의미에서, 빈혈 환자 치료를 위한 본 발명의 최적 조합제제는 500-10,000U, 특히 2,000-4,000U의 EPO제제 및 3-10mg, 바람직하게는 5mg의 철 제제를 포함하고, 바람직하게는 Fe(III) 착물이며, EPO제제와 Fe(III) 착물은 개별 투여 형태 혹은 단일 투여 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 투여 형태는 또한 EPO 치료 개시 전에 철 저장을 미리 채워 놓기 위해 EPO 투여 1 내지 3일전 철 제제 투여를 가능하게한다.
본 발명은 또한 혈액투석 환자의 치료를 위한 조합제제의 생산을 위한,100-10,000U의 에리트로포이에틴 제제와 5-20mg의 생리학적으로 허용되는 철 제제의 철 이온의 사용에 관한 것이다.
임상 화학에서, 철 대사를 측정하기 위해서는 혈액 내의 철 농도와 철 결합 정도를 검사한다. 측정값의 상관관계가 중요하므로 언제나 양 시험 모두 수행되어야한다. 정상 혈청 철 수준은, 남자의 경우 보통 75 내지 150mg/dl 이며, 여자의 경우 보통 60 내지 140mg/dl 이다. 총 철 결합 정도는 250 내지 450mg/dl 이다. 혈청 철 수준은 하루 내에서도 가변이다. 이는 철 결핍 및 만성 질환에 의한 빈혈의 경우 감소한다. 이는 용혈과 철 과적 증후군 (예로써, 혈색소증 또는 헤모시데린침착증)에서 증가한다. 구강 철 투약을 받는 환자는, 실제로 철 결핍을 소지하고 있으면서도 정상의 혈청 철 수준을 가질 수 있다. 총 철 결합 정도 (= 트랜스페린 x 2)는 철 결핍에 따라 증가하고, 만성 질환 과정의 빈혈에 있어서 감소한다.
혈청 페리틴 수준을 또한 측정한다. 페리틴은 철 저장 당단백질로서, 혈청내에서 면역학적으로, 예로써 방사능면역측정법 (RIA) 및 또한 혼탁도법으로 측정될 수 있는 조직 일반의 이소페리틴이 존재한다. 페리틴 수치는 조직 내의 철 저장의 척도이다. 대부분의 실험실에서, 정상 범위는 30 내지 300ng/ml이며, 기하평균은 남자의 경우 88, 여자의 경우 49이다. 혈청 페리틴 수치는 신체의 총 철 저장과 밀접히 연관되어있다. 따라서, 감소된 혈청 페리틴 수준은 철 결핍에서만 발견된다. 수준 증가는 철 과적에서 발견된다. 증가된 혈청 페리틴 수준은 또한 간 손상, 또는 페리틴이 급성 상태 단백질에 또한 결합할 수 있는 신형성 (neoplasias)에 관련되어 발견된다. 혈청 트랜스페린 수용체는 또한 효소-증폭 면역-흡착 시험 (enzyme-amplified immuno-absorption test; enzyme-linked immunosorbent assay = ELISA)에 의해 측정될 수 있다. 이 방법에서, 수용성 수용체에 대한 모노클로날 항체가 사용된다. 참고 범위는 0.5-3mg/l이다. 철 저장이 약간 결핍되면 이 수준은 증가한다. 철 저장을 검증하기 위해, 특히 조직 손상 또는 급성 상태 반응에서 혈청 페리틴이 사용될 수 없는 경우, 특정 적혈구 페리틴의 농도를 측정할 수 있다.
나아가, 철 대사를 측정하기 위해 적혈구 페리틴 수준을 또한 측정할 수 있다. 헤파린화된 혈액 적혈구를 원심분리에 의해 백혈구 및 혈소판 (페리틴을 또한 함유함)으로부터 분리한다. 적혈구를 용리시켜, 저장된 페리틴을 면역학적으로 측정한다. 적혈구 페리틴은 마지막 3 개월간 (즉, 하나의 적혈구의 수명 동안)의 철 저장 상태를 나타낸다. 정상치는 보통 적혈구 당 5 내지 48 아토그램 (ag) 사이이다. 철 결핍 빈혈에서는 5 미만의 수치가, 철 과적 (일례로, 혈색소증)에서는 증가 수치 (종종 100 초과)가 발견된다. 아연 프로토포르피린 측정도 유사치를 가진다.
임상 연구:
주당 투여량 5-30mg의 철 (III) 착물과, 주당 투여량 총 7,000-15,000U의 EPO 제제로 환자를 치료한다. 양 제제 모두 각각의 경우에 있어 동일자에 투여한다. 환자의 철 상태는 트랜스페린, 트랜스페린 포화, CRP, GOT/GPT 및 γ-GT의 진단 변수를 측정하여 검증한다. 페리틴 수치가 정상 범위인 500μg/l 미만이면 환자는 최적으로 조절된 것이다.
Claims (14)
- 하기를 포함하는 약학 조합제제a) 활성 물질 250-20,000U 양의 개별 투여에 적합한 개별 투여 형태의 에리트로포이에틴 제제 및,b) 1-40mg 철 이온 당량에 해당하는 생리학적으로 허용되는 철 제제.
- 제 1 항에 있어서, 개별 투여에 적합한 2000 초과이면서 7000U 미만의 에리트로포이에틴 제제를 포함하는 조합제제.
- 제 2 항에 있어서, 500 - 2000U의 에리트로포이에틴 제제를 포함하는 조합제제.
- 제 1 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1-30mg 철 이온 당량의 철 제제를 포함하는 조합제제.
- 제 4 항에 있어서, 5 - 20mg의 철 이온을 포함하는 조합제제.
- 제 1 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 철 제제가 분자량 30,000-100,000D 사이의 착물, 바람직하게는 Fe(III)사카레이트인 조합제제.
- 제 1 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 철 제제가 Fe(III)글루코네이트인 조합제제.
- 제 1 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 투석 환자의 치료를 위한 조합제제.
- 제 1 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 빈혈 치료를 위한 조합제제.
- 개별 투여 형태인 250-20,000U의 에리트로포이에틴 제제와, 1-40mg 철 이온 당량의 생리학적으로 허용되는 철 제제가 함께 제제화되거나, 또는 통상의 약학 담체 또는 부가 물질들과 함께 별도로 제제화되어, 조합제제 형태로 제공되는, 청구항 1 내지 9 항에서 청구된 약학 조합제제의 제조 방법.
- 1-40mg 철 이온 당량의 생리학적으로 허용되는 철 제제와 함께 조합 투여를 위하여, 개별 투여 형태인 250-20,000U의 에리트로포이에틴 제제를 함유하는 조합제제 제조를 위한, 에리트로포이에틴 제제의 용도.
- 250-20,000U의 에리트로포이에틴 제제와 함께 조합 투여를 위하여, 개별 투여 형태인 1-40mg 철 이온 당량의 생리학적으로 허용되는 철 제제를 함유하는 조합제제 제조를 위한, 철 제제의 용도.
- 개별 투여 형태인 250-20,000U의 에리트로포이에틴 제제와 1-40mg 철 이온 당량의 생리학적으로 허용되는 철 제제를, 한 용기 내의 단일 투여 형태 또는 독립된 용기 내의 독립적인 투여 형태로 함유하는 약학 포장 단위.
- 제 13 항에 있어서, 에리트로포이에틴 제제와 철 제제가, 주사 또는 주입 목적을 위한 용액 형태의 독립된 투여 형태로 각각 존재하는 포장 단위.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019997008355A KR20000076259A (ko) | 1999-09-14 | 1997-03-18 | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019997008355A KR20000076259A (ko) | 1999-09-14 | 1997-03-18 | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000076259A true KR20000076259A (ko) | 2000-12-26 |
Family
ID=54774398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019997008355A KR20000076259A (ko) | 1999-09-14 | 1997-03-18 | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20000076259A (ko) |
-
1997
- 1997-03-18 KR KR1019997008355A patent/KR20000076259A/ko not_active Application Discontinuation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100478573B1 (ko) | 류마티스 질환 치료용 약학 조합제제 제조를 위한에리트로포이에틴과 철 제제의 용도 | |
AU724623B2 (en) | Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
CA2284910C (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
KR20010014075A (ko) | 에리트로포이에틴 및 개질된 헤모글로빈을 함유하는 약학복합제제 | |
EP1085900B1 (en) | Use of erythropoietin for the treatment of primary haemochromatoses | |
RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
MXPA00001172A (en) | The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
CN1248920A (zh) | 含***和铁制剂的药物联合制剂 | |
MXPA99011664A (en) | Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and modified haemoglobins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20020710 Effective date: 20040430 |
|
J2X1 | Appeal (before the patent court) |
Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL |
|
J302 | Written judgement (patent court) |
Free format text: JUDGMENT (PATENT COURT) FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20040604 Effective date: 20050623 |