CZ296911B6 - Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi - Google Patents

Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ296911B6
CZ296911B6 CZ0201599A CZ201599A CZ296911B6 CZ 296911 B6 CZ296911 B6 CZ 296911B6 CZ 0201599 A CZ0201599 A CZ 0201599A CZ 201599 A CZ201599 A CZ 201599A CZ 296911 B6 CZ296911 B6 CZ 296911B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
pyridyl
pyrimidine
fluorophenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0201599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9902015A3 (cs
Inventor
D. Spohr@Ulrike
J. Malone@Michael
B. Mantlo@Nathan
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ9902015A3 publication Critical patent/CZ9902015A3/cs
Publication of CZ296911B6 publication Critical patent/CZ296911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jsou popsány urcité substituované pyrimidiny, jejich medicínské aplikace a farmaceutické prostredkyna jejich bázi. Tyto pyrimidiny jsou vhodné pro pouzití pro profylaxi nebo lécbu chorob vyvolaných TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 a/nebo IL-8 a jiných chorob, vcetne bolesti a diabetes. Tak napríklad se hodí pro profylaxi a lécení revmatické artritidy, Pagetovy choroby, osteoporózy, násobného myelomu,uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce bunek .beta., osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy zpusobené dnou, zánetu streva, syndromu respiracní úzkosti udospelých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, ulcerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalu, kachexie, Reiterova syndromu, diabetu typu I a typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranení; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického soku; syndromu toxického soku; horecky a myalgie zpusobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chripky, adenoviru, herpetického viru a pásového oparu u savcu.

Description

Substituovaný pyrimidin, jeho použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrimidinových sloučenin a jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Předkládaný vynález zahrnuje novou třídu sloučenin užitečných při léčbě nemocí, jako jsou nemoci a choroby vyvolané TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8, jako jsou bolest a diabet. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu nemocí nebo stavů zahrnující zánět. Vynález se také týká meziproduktů a způsobů užitečných kpřípravě takových sloučenin.
Interleukin-1 (IL—1) a Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) jsou pro-zánětlivé cytokiny vylučované různými buňkami, zahrnujícími monocyty a makrofágy, jako odezvu na řadu zánětlivých stimulů (například lipopolysacharid - LPS) nebo vnější buněčný stres (například osmotický šok a peroxid).
Zvýšené úrovně TNF-α a/nebo IL-1 nad bazální úrovně způsobují vyvolání nebo zjitření řady chorobných stavů, včetně revmatické artritidy; Pagetovy choroby; osteoporézy; násobného myelomu; uveititidy; akutní a myelogenní leukemie; pankreatické destrukce buněk β; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; alergické rinitidy; ulcerativní kolitidy; anafylaxie; kontaktní dermatitidy; astma; degenerace svalů; kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; reakce mezi transplantátem a hostitelem; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobení infekcí. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipka, heptický virus (zahrnující HSV-1 a HSV-2) a pásový opar znovu vzplanou TNF-a.
Bylo uvedeno, že TNF-a hraje roli při poranění hlavy, mrtvici a ischemii. Například u zvířecích modelů s poraněním hlavy (krysa) zvýšené úrovně TNF-α v pohmožděné hemisféře (Shohami a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). U krysího modelu ischemie, kde střední cerebrální artérie okludovala, úrovně TNF-α mRNA odvozené od TNF-a se zvýšily (Feurstein a kol., Neuosci. Letí. 164, 125 (1993)). Bylo popsáno, že podání TNF-α do krysího mozku vede k podstatné neutrofílní akumulaci ve vlásečnicích a přilnavosti v malých krevních cévách. TNFα podporuje infiltraci dalších cytokinů (IL-1 β, IL—6) a také chemokinů, které podporují neutrofílní infiltraci do míst postižených infarktem (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF-α také hraje roli u diabetů typu II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; a Endocrinol. 136,1474-1481, 1995).
TNF-α také hraje roli při podpoře určitých virových životních cyklů a chorobných stavů s nimi spojených. Například FNF-α vylučovaných monocyty indukovanými zvýšenými úrovněmi exprese HIV v chronicky infikovaných klonech T buněk (Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdervirta a kol., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) diskutovali úlohu TNF-α v HIV asociovaných stavech kachexie a svalové degradace. TNF-α leží výše v cytokinové kaskádě zánětu. Jako výsledek, zvýšené úrovně TNF-α mohou vést ke zvýšeným úrovním ostatních zánětlivých a prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6 a IL-8.
Zvýšené úrovně IL—1 nad bazální úrovně byly implikovány při vyvolání nebo novém vzplanutí řady chorobných stavů, včetně revmatické artritidy; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS); pso
-1 CZ 296911 B6 riázy; Crohnovy nemoci; ulcerativní kolitidy; anafylaxie; degenerace svalů; kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; sepse; septického šoku; a syndromu toxického šoku. Viry citlivé na inhibici TNF-α, například HIV-1, HIV-2, HIV-3 jsou také ovlivněny IL-1.
TNF-α a IL—1 hrají úlohu při pankreatické destrukci buněk β a diabetů. Pankreatické buňky β produkují inzulín, který pomáhá vyvolávat krevní glukózovou hemeostázu. Zhoršení pankreatických buněk β často doprovází diabet typu I. Pankreatické β buněčné funkční abnormality se také mohou vyskytovat u pacientů s diabetem typu II. Diabet typu II je charakterizován funkční rezistencí k inzulínu. Dále, diabet typu lije také často doprovázen zvýšením hladiny plasmového glukagonu a zvýšenými rychlostmi produkce hepatické glukózy. Glukagon je regulační hormon, který tlumí jatemí glukoneogenázovou inhibici inzulínem. Glukagonové antagonisty byly nalezeny v játrech, ledvinách a tukových tkáních. Tak jsou glukogonové antagonisty užitečné pro zmírnění hladin glukózy (WO 97/16442, uváděná zde jako odkaz). Má se za to, že antagonizací glukonových receptorů citlivost inzulínu v játrech se zlepší, čímž dojde ke zmenšení glukoneogenéze a snížení rychlosti v produkci rychlosti hepatické glukózy.
V revmatických artritidových modelech u živočichů, vedou násobné intraartikulámí injekce ID-1 k akutním a destruktivním formám artritidy (Chandrasekhar a kol., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990). Ve studiích, používajících kultivovaných revmatických synoviálních buněk, je IL-1 silnější induktor stromelysinu než je TNF-α (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). Na místech lokální injekce byla pozorována neutrofílní, lymfocytové a monocytové vycestování. Toto vycestování je přisuzováno indukci chemokinů (například IL—8) a lepšené regulaci adheze molekul (Dinarello, Eur. Catokine Netw. 5, 517-531 (1994)).
IL-1 také hraje úlohu při podpoře některých virových životních cyklů. Například cytokinem zavedené zvýšení exprese HIV v chronicky infikované makrofágové linii je spojováno s původním a selektivním zvýšením při produkci IL-1 (Folks a kol, J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler a kol. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) diskutovali úlohu IL-1 vkachexii. Baracos a kol. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) diskutovali úlohu IL-1 při degeneraci svalů.
Při revmatické artritidě, jak IL—1 tak TNF-α indukují synoviacyty a chondrocyty v produkci kolagenázy a neutrálních proteáz, které vedou ke tkáňové destrukci v artritických kloubech.
V modelu artritidy (kolagenem indukovaná artritida (CIA) u krys a myší), intraartikulámí podání TNF-α před nebo po indukci CIA vede ke zrychlenému počátku artritidy a mohou vážnějšímu průběhu nemoci (Brahn a kol., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); a Cooper, Clin. Exp. Immuno. 898, 244 (1992)).
IL-8 hraje úlohu při aktivaci neb příčinách řady chorobných stavů, ve kterých je důkladná neutrofílní infiltrace na místa zánětu nebo poranění (například ischemie) vyvolána chemotaktickou povahou IL-8, zahrnující, nikoliv však s omezením následující: astma, zánětlivé nemoci střev, psoriázu, syndrom respirační úzkosti a u dospělých, srdeční a reneální reperfuzní poranění, trombózu a glomerulonefritidu. Vedle chemotaxického účinku na neutrofily, IL-8 má také schopnost aktivovat neutrofily. Tak snížení hladin IL-8 může vést ke zmenšení neutrofílní infiltrace.
Byly provedeny některé kroky k blokování účinku TNF-α. Jeden z těchto kroků zahrnuje použití rozpustných receptorů pro TNF-α (například TNFR-55 nebo TNFR-75), které demonstrovaly účinnost na chorobné stavy vyvolané TNF-α u živočišných modelů. Druhý krok spočívají k neutralizaci TNF-α za použití monoklonální protilátky specifické k TFN-α, cA2 a demonstruje zlepšení u oteklého kloubu ve II fázi lidské revmatoidní artritidy (Feldmann a kol., Immunological Reviews, str. 195-223 (1995)). Tyto kroky blokují účinky TNF-α a IL-1 buď proteinovou sekvestrací nebo receptorovým antagonismem.
-2CZ 296911 B6
Bennet a kol. (J. Med. Chem. 21, 623 (1978) připravili řadu pyrimidinů obecného vzorce:
kde Ra’ je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, Ra 2 je H, methyl, nebo fenyl a Ra 3 je H, amino. Uvádějí, že žádná z těchto sloučenin testovaných proti pomocnou látkou zavedenému otoku u krys nevykázala účinnost dostatečnou k ospravedlnění dalšího zkoumání a že další testování prokázalo, že sloučeniny představovaly řadu klamných kladů u karrageenenem zavedeném modelu otoku.
Ife a kol. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 543 (1995)) uvádí, že další pyrimidin (Ra’ = 2-methylfenyl, Ra 2 - 2-pyridyl, a Ra3 = n-propyl, kde Ra’, R2 2 a Ra 3 mají význam uvedený ve vzorci i shora), má několikrát nižší H7K+-ATP inhibiční účinnost než příbuzné 4-(2-pyridyl)-5-fenylthiazolové sloučeniny.
WO 97/33883 popisuje substituované pyrimidinové sloučeniny užitečné při léčby cytokinem vyvolaných nemocí.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje novou třídu sloučenin užitečných při profylaxi a léčbě nemocí, jakou jsou nemoci vyvolané NTF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8 a ostatních chorob, jako je bolest diabet. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu nemocí nebo stavů zahrnujících zánět. Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny, způsob profylaxe a léčby nemocí vyvolaných TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8, jako jsou bolest a diabet, za použití sloučenin a prostředků podle vynálezu a meziprodukty a postupy užitečné k přípravě sloučenin podle vynálezu.
Předmětem vynálezu je a) substituovaný pyrimidin obecného vzorce:
R-2
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde kde Ri je -Z-Y, stím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v Ri je 0 až 3;
Z je (1) vazba (2) C1-C4 alkylová nebo C2-C5 alkylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupina amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C]-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými arylovými nebo heteroCZ 296911 B6 arylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, Ci~C4 alkylamino, di-(Ci-C2)alkylamino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C]-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, halo, C]-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyljamino, (C]-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cj-C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio nebo C1-C4 alkylovými skupinami; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C]-C2 alkyl)amino, Q-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C]-C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio, kyano, halo, Ci-C4 alkyl nebo trifluromethylovými skupinami;
Y je (1) atom vodíku;
(2) atom halogenu;
(3) skupina -C(O)-R20 nebo -C(NR5-NR5R2i;
(4) skupina -OR2i, -O-C(O)-R2i nebo -O-C(O)-NR5R2i;
(5) skupina -SR2i, -S(0)-R2o, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R21; nebo (6) skupina —NR5R21, —NR22—C(Oj—R2b —NR22—C(O)—OR2o, NR22—C(Oj—NR3R2i, —NR22—C(NR5)—NR5R2i, —NR22—S(Oj—R2o nebo —NR22—S(O)2—NRsR2i;
každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) Ci-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2-alkyljamino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-Cj-Cfy-alkyl, heteroaryl-Ci-C2-alkyl, heterocyklyl-Ci-C2-alkyl nebo
C3-C6-cykloalkyl-Ci-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci~C2-alkyl)amino, hydroxy, Cj-C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio, methoxy, methylthio, Ci-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R20 je nezávisle (1) Ci-C8 alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C]-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxyjkarbonylamino, N-((Ci-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Ci-C4 alkyljamino, aminokarbonylamino, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, C]-C4 alkylsulfínyl, Cj-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C]-C4-alkoxy, aryl-Ci-C4-alkylthio, aryl-Ci-C4-alkylsulfonyl, C3-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, Ci~C4 alkylamino di-(Ci_C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino (Ci-C4 alkoxyjkarbonylamino, C]-C4 alkylsulfonylamino, C1-C5 alkanoyl, hydroxy, C]-C4 alkoxy, Cj-C4 alkylthio, halo, Cj-C4 alkyl nebo CiC2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, Ci-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino, (Cj-C4 alkoxyjkarbonylammo, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio nebo Ci-C4 alkyl; nebo
-4CZ 296911 B6 (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
C1-C4 alkylamino, di-(Ci~C4 alkyl)amino, C1-C5 alkylamino, (Ci-C4 alkoxyl)karbonylamino,
Ci-C4 alkylsulfonylamino, (C]-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C]-C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C]-C4 alkyl nebo Ci-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina;
R2 je vodík, Ci-C4 alkyl, halo, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C2 haloalkoxy s 1 až 3 atomy halogenu, thiol, Ci-C4 alkylthio, aminosulfonyl, Cj-C4 alkylaminosulfonyl, di-(Ci-C4 alkyljammosulfonyl, amino Cj-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, Q-Cs alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, C]-C4 alkylsulfonylamino nebo C]-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
Rn je arylová skupina a Rí2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina —C(Oj—R3o, —C(O)—OR29, — C(O)—NR3,R32 nebo —C(NR3ij—NR3]R32; nebo (4) skupina —OR29, —SR29, —S(O)—R3o, — S(0)2R3o, —S(O)2—NR3jR32, —NR3jR32 nebo —NR33—C(O)-R29;
s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém Rn a Ri2 je 0 až 1;
každé R30 je nezávisle (1) Ct-C4= alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyljamino, acetamido, hydroxy, Cj—C2 alkoxy, halo, Ci~C4 alkyl nebo triíluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami z amino, di-(Ci-C4 alkyljamino, acetamido, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, halo, Ci-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R30;
každé R3] je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) Cj-G, alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, Ci_C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxyjkarbonylamino, hydroxy, C]-C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, kyano, Ci-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R32 je nezávisle
-5CZ 296911 B6 (1) atom vodíku;
(2) Ci-C4 alkylová skupina nebo C]-C4 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C|-C2 alkoxy, C]-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C]-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Ct-C4 alkoxy, C]-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R33 je nezávisle vodík nebo methylová skupina; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 2 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusí, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 2 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný.
Ve výhodném provedení b) je předmětem vynálezu pyrimidinová sloučenina podle provedení a) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Ri je —Z—Y—, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v Ri je 0 až 2;
Z je nezávisle (1) vazba (2) C]-C4 alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(C]-C2 alkyl)amino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C]-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C2)alkylamino, acetamido, (Cj-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci~C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(3) arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, acetamido, (C,-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
Y je (1) atom vodíku;
(2) skupina -C(O)-R20;
(3) skupina -OR21, -SR2b -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NR5R2b -NR22-C(O)-R2i, -NR22-C(0)-OR2o, -NR22-C(O)-NR5R2b -NR22-S(O)2—R2o nebo —NR22—S(O)2—NRsR2i ;
každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
-6CZ 296911 B6 (2) Ci-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) fenyl-Ci-C2-alkyl nebo heteroaryl-Ci-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo trifluormethyly;
každé R2o je nezávisle (1) Cj-Cg alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C]-C4 alkylamino, di-(C]-C4 alkyl)amino, U-C5 alkanoylamino, (C]-C4 alkoxy)karbonylamino, N—((Cj·—C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Ci-C4)alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C]-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfínyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-Ci-C4-alkoxy, aryl-Ci-C4-alkylthio, aryl-Ci-C4-alkylsulfonyl, C3-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, Ci_C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C1-C5 alkanoyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cj-C4 alkylthio, halo, Ci-C4 alkyl nebo C]-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C]-C4 alkyl)amino, (C]-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Ci-C4 alkylamino, di-(Ci~C4 alkyl)amino, acetamido, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, (Ci_C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Ci~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
R2 je atom vodíku, Ci~C4 alkyl, halo, hydroxy, C1-C4 alkoxy, trifluormethoxy, thiol, Ci-C4 alkylthio, amino, C]-C4 alkylamino, di-(C]-C4 alkylamino), C1-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, Ci_C4 alkylsulfonylamino nebo trifluormethylovými skupinami;
Rn je arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupinami; nebo (3) skupina -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32 nebo -NR33-C(O)-R29;
s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných nebo každém Rn a R]2 je 0 až 1;
každé R30 je nezávisle (1) Cj—C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R30;
každé R31 je nezávisle atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina nebo Ci-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethyovými skupinami;
Ve zvláště výhodném provedení c) je předmětem vynálezu pyrimidinová sloučenina podle provedení b) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Rn arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina —C(O)—NR3jR32, —OR29, —SR29, — S(O)—R3o, —S(0)2R3o, —S(O)2—NR3iR32, —NR3iR32 nebo -NR33-C(O)-R29; a
Rí2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina —C(O)—NR3]R32, —OR29, —SR29, —NR3iR32 nebo —NR33—C(O)R29;
s tím, že celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém Rn a RI2 je 0 až 1;
R30 je nezávisle (1) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
-8CZ 296911 B6
R.29 je arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
R32 je nezávisle (1) atom vodíku nebo C]-C4 alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
V ještě výhodnějším provedení d) je předmětem vynálezu pyrimidinová sloučenina podle provedení c) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Ri je -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v Ri je 0 až 1.
Z je (1) vazba (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Q-C4 alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, Ci~ C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R5 je nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina;
každé R2o j e nezávisle (1) Ci_C8 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((Ci-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Ci-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkythio, C1-C4 alkylsulfínyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo C3-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, Cj-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C|-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy, C]-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (C]-C4 alkoxy)karbonyl, amino, C1-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R2o;
R2 je atom vodíku, methyl, ethyl, fluor, chlor, hydroxy, methoxy, trifluormethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino nebo trifluormethyl;
Rn je arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
-9CZ 296911 B6
R12 je heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethyl.
Ve ještě výhodnějším provedení e) je předmětem vynálezu pyrimidinová sloučenina podle provedení d) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Z je (1) vazba; nebo (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terc.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogen;
Y je (1) atom vodíku;
(2) skupina -C(O)-R20;
(3) skupinami -OR2i, -SR2b -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R2i; nebo (4) skupina -NR5R2i, -NR22-C(O)-R2i nebo -NR22-S(0)2-R2o;
R5 je atom vodíku;
každé R2o je nezávisle (1) Ci-C6 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylamino, N-((terc.butoxy)karbonyl)-N-(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy nebo Cj-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina;
Rn je nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
R12 je 4-pyridylová skupina, 4-chinolinylová skupina, 4-imidazolylová nebo 4-pyrimidinylová skupina případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
Ve ještě výhodnějším provedení f) je předmětem vynálezu pyrimidinová sloučenina podle provedení e) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
-10CZ 296911 B6
Y je (1) skupina-C(O)-R20;
(2) skupina -OR2i, -SR2i, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R2i; nebo (3) skupina -NR5R2j, -NR22-C(O)-R2i nebo -NR22-S(0)2-R2o; každé R20 je nezávisle (1) Ci-C6 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylamino, N-((terc.butoxy)karbonyl)-N-(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfínyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo triflourmethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20.
Y ještě výhodnějším provedení g) je předmětem vynálezu pyrimidinová sloučenina podle provedení f) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Y je skupina -OR21, -SR21 nebo -NR5R21;
každé R20 je nezávisle (1) Ci-C6 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami, amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
Rn je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
R12 je 4-pyridylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
Jako výhodné konkrétní pyrimidinové sloučeniny podle základního provedení a) vynálezu je možno uvést (provedení h)):
5-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-4-(4-pyridyljpyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-methylthiazol)-4-(4—pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin,
-11 CZ 296911 B6
2-(2-diethylaminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(4-aminobutylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4~pyridyl)pyrimidin,
2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2,6-dimethylfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-methoxyfenylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(4-fluorfenylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-fenylthiomethyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2-(4-aminofenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyriniidin,
2-(2-(2-chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2-(4-chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2-(3-chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4—fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2-(4-bromfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethylamino)—4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(3-methoxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyndyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((4-fenylbutyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-morfolino-4-(4—pyridyl)pyrimidin,
5-(4- fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-pynOlidinoethylamino)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(3-(2-pyrrolidmon)-l-yl)propy lamino)—4- (4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
5-(4—fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4-pyridyl)hydroxypyrimidin,
2-(2-aminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(3-aminopropylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)pyridin,
-12CZ 296911 B6
2-(benzylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4- (4—pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino)H- (4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)“-2-(2-hydroxy~2~fenylethyl)amino)~4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(4—fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-((2(S)-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pynOlidinopyridin,
5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -piperazmyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4—pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyriinidin,
5-(4-fluorfenyl)~2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
2-(2-(2-chlorfenyl)ethylamino)--5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4—hydroxypyrimidin,
5-(4—fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
2-(2-(2-chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
2-((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-((S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-((S)-2-N,N~dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4--pyridyl)pyrimidin,
2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-((3-ammo-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-((3-amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
-13CZ 296911 B6
2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-((2-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-((3-hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((2S,3S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-(((2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4—(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-((S)-3-benzylpiperazinyl-4—(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
4- (4-pyridyl)-2-(((S)tetrahydroizochinon-3-ylmethylen)amino)-5-(3-trifluormethylfenyl)- pyrimidin,
5- (3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethyl)amino)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-izopropylammo-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(4-fluorfenyl)-2-((3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)^4- (4—pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4—fluorfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(3-izopropylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
5-(3-acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4—chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin,
-14CZ 296911 B6
2-(((S)-2—ammo-3-fenylpropyl)ammo)-5-(2-naftyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin nebo
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl
Předmětem vynálezu se dále také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje pyrimidinovou sloučeninu podle některého z provedení a) až h) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro profylaxi nebo léčení zánětu.
Předmětem vynálezu je také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro profylaxi nebo léčbu revmatické artritidy, Pagetovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, ulcerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy, mozkového traumatu; násobné sklerózy, cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky amyalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenoviru, herpetického viru a pásového oparu u savců.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro snížení koncentrace TNF-a nebo IL-1 nebo obou těchto koncentrací v plazmě.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro snížení koncentrace IL-6 nebo IL-1 nebo obou těchto koncentrací v plazmě.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro profylaxi nebo léčení diabetů u savců produkcí glukagon antagonistického účinku.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro profylaxi nebo léčení bolestivých poruch.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití pro snížení produkce prostaglandinů u savce.
Předmětem vynálezu je dále také pyrimidinová sloučenina podle některého z provedení a) až h), jakož i odpovídající farmaceutický prostředek s jejím obsahem, pro použití účinku enzymu cyklooxygenázy, zejména COX-2, u savce.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat obecně několik asymetrických center a jsou typicky zobrazeny ve formě racemických směsí. Vynález zahrnuje racemické směsi, částečně racemické směsi a jednotlivé enantiomery a diastereomery.
- 15CZ 296911 B6
Další výhodné sloučeniny jsou uvedeny v příkladech dále.
Výrazy uvedené v dokumentu se používají v následujícím významu:
„Alkyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 atomů uhlíku (C1-C15), výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku (Ci-C8), ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku (C-C6), ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku (C1-C4), ještě výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku (C]-C3) a nejvýhodněji 1 až 2 atomy uhlíku (Ci-C2)· Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl, oktyl apod.
„Hydroxyalkyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, kde alespoň jeden atom vodíku je nahrazen hydroxylovou skupinou, výhodně 1 až 3 atomy vodíku jsou nahrazeny hydroxylovými skupinami, výhodněji 1 až 2 atomy vodíku jsou nahrazeny hydroxylovými skupinami a nejvýhodněji je jeden atom vodíku nahrazen hydroxylovou skupinou. Příklady takových skupin zahrnují hydroxymethyl, 1-, 2-hydroxyethyl, 1-, 23-hydroxypropyl, l,2-dihydroxy-2-propyl, 1,3-dihydroxybutyl, 1,2,3,4,5,6-hexahydroxy-2hexyl apod.
„Alkenyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně 1 až 2 dvojné vazby, výhodněji jednu dvojnou vazbu a obsahující 2 až 15 atomů uhlíku (C2-C]5), výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku (C2C8), ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku (C2-C6), ještě výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku (C2-C4) a ještě výhodněji 2 až 3 atomy uhlíku (C2-C3). Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, 2-methylpropenyl, 1,4—butadienyl apod.
„Alkoxy“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-O-„, kde „R“ znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a „O“ znamená atom kyslíku. Příklady takových alkoxylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy apod.
„Alkoxykarbonyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-O-C(O)-“, kde „R-O-“ znamená alkoxylovou skupinu jak je definována shora a „C(O)‘‘ znamená karbonylovou skupinu.
„Alkoxykarbonylamino“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-O-C(O)-NH-“, kde „R-O-C(O)“ znamená alkoxykarbonylovou skupinu jak je definováno shora, kde aminová skupina může být případně substituována alkylem, arylem, arylkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem apod.
„Alkylthio“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-S-“, kde „R“ znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a „S“ je atom víry. Příklady takových alkylthiových skupin zahrnují methylthio, ethylthio, n-propylthio, izopropylthio, n-butylthio, izobutylthio, sek-butylthio, terc-butylthio apod.
„Alkylsulfiny“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu ,,R-S(O)-“, kde „R“ znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a ,,S(O)“ znamená monookysličený atom síry. Příklady takových alkylsulfinylových skupin zahrnují methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, izopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, izobutylsulfinyl, sek-butylsulfinyl, terc-butylsulfinyl apod.
„Alkylsulfonyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-S(O)2-“, kde „R“ znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a „S(O)2“ znamená diokysličený atom síry. Příklady takových alkylsulfonylových skupin zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propyl
- 16CZ 296911 B6 sulfonyl, izopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, izobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl, terc.butylsulfonyl apod.
„Aryl“ samotná nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu, která je případně benzo kondenzovaná nebo heterocyklo kondenzovaná a která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, azido, nitro, kyano, haloalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, cykloalkyl, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, oxo apod. Příklady takových skupin zahrnují fenyl, o-tolyl, 4-methoxyfenyl, 2-(terc.butoxy)fenyl, 3-methyl-4-methylfenyl, 2-CF3-fenyl, 2-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-acetamidofenyl, 2-amino-3-(aminomethyl)fenyl, 6-methyl-3-acetamidofenyl, 6-methyl-2-aminofenyl, 6-methyl-2,3-diaminofenyl, 2-amino-3-methylfenyl, 4,6-dimethyl-2-aminofenyl, 4—hydroxyfenyl, 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 4-(2-methoxyfenyl)fenyl, 2-amino-l-naftyl, 2-naftyl, 3-amino-2-naftyl, l-methyl-3amino-2-naftyl, 2,3-diamino-l-naftyl, 4,8-dimethoxy-2-naftyl apod.
„Aralkyl“ a „arylalkyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, ve které je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy vodíku nahrazen arylovou skupinou jak je definována shora, například benzyl, 1-, 2-fenylethyl, dibenzylmethyl, hyydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, dichlorfenylmethyl, 4-methoxyfenylmethyl apod.
„Aralkoxy“, samotný nebo v kombinaci, znamená alkoxy skupinu jak je definováno shora, ve které je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy vodíku nahrazen arylovou skupinou, jak je definována shora, například benzyloxy, 1-, 2-fenylethoxy, dibenzylmethoxy, hydroxyfenylmethoxy, methylfenylmethoxy, dichlorfenylmethoxy, 4-methoxyfenylmethoxy apod.
„Aralkoxykarbonyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-O-C(O)-“, kde „R-O-„ znamená aralkoxylovou skupinu jak je definována shora a ,,-C(O)-„ znamená karbonylovou skupinu.
„Alkanoyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-C(O)-,„ kde „R“ znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a ,,-C(O)-„ znamená karbonylovou skupinu. Příklady takových alkanoylových skupin zahrnují acetyl, trifluoracetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylfaleryl apod.
„Alkanoylamino“, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu „R-C(O)-NH-“, kde ,,R-C(O)-“ znamená alkanoylovou skupinu jak je definována shora, kde aminová skupina může být případně substituována skupinami jako je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl apod.
„Aminokarbonyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená aminovou skupinu substituovanou karbonylovou (karbamoyl) skupinou, kde aminová skupina může být případně mono- nebo di-substituována, skupinami, jak je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkanoyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl apod.
„Aminosulfonyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená amin substituovaný sulfonylovou skupinou.
„Benzo“, samotný nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu C6H4 = odvozenou od benzenu. „Kondenzovaný benzo!“ tvoří kruhový systém, ve kterém má benzenová a cykloalkylová nebo arylová skupina dva atomy uhlíku společně, například tetrahydronafitalen apod.
-17CZ 296911 B6 „Bicyklický“, jak se zde používán, znamená jak kondenzované kruhové systémy, jako je naftyl a β-karbolinyl, tak substituované kruhové systémy, jako je bifenyl, fenylpyridyl a difenylpiperazinyl.
„Cykloalkyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou nebo částečně nasycenou, výhodně s jednou dvojnou vazbou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou karbocyklickou alkylovou skupinu, výhodně monocyklickou, obsahující výhodně 5 až 12 atomů uhlíku (C5C12), výhodněji 5 až 10 atomů uhlíku (C5-C10), ještě výhodněji 5 až 7 atomů uhlíku (C5-C7), která je případně benzo kondenzovaná nebo heterocyklo kondenzovaná a která je případně substituovaná jak je uvedeno v definici arylové skupiny. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, dihydroxycyklohexyl, ethylendioxycyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, tatrahydronaftyl, oktahydrochinolinyl, dimethoxytetrahydronaftyl, 2,3-dihydroΙΗ-indenyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl apod.
„Heteroatomy“ znamenají heteroatomy dusíku, kyslíku a síry.
„Heterocyklo kondenzovaný“ tvoří kruhový systém, ve kterém heterocyklylová nebo heteroarylová skupina s 5 až 6 členy a cykloalkylová nebo arylová skupina mají dva atomy uhlíku společné, například indol, izochinolin, tetrahydrochinolin, methylendioxybenzen apod.
„Heterocyklyl“ znamená nasycenou nebo částečně nenasycenou, výhodně s jednou dvojnou vazbou, monocyklickou nebo bicyklickou, výhodně monocyklickou, heterocyklickou skupinu, obsahující alespoň jeden, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry jako členy kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů v každém kruhu, výhodněji 5 až 8 členů v každém kruhu a ještě výhodněji 5 až 6 členů v každém kruhu. „Heterocyklyl“ také zahrnuje sulfonové a sulfoxidové deriváty v případě síry jako člen kruhu a N-oxidy terciárního atomu dusíku jako člena kruhu a karbocyklické kondenzované, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, výhodněji 5 až 6 atomy uhlíku v kruhu a benzo kondenzované kruhové systémy. „Heterocyklylová“ skupina může být případně substituovaná alespoň na jednom, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidino, N-alkylamidino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino apod., a/nebo na sekundárním atomu dusíku hydroxy, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, alkoxykarbonylem, heteroaralkylem, arylem nebo aralkylem. Výhodně je „heterocyklyl“, samotný nebo v kombinaci, monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 8 členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je výhodně částečně nenasycený benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioxo skupinami. Příklady takových heterocyklylových skupin zahrnují pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, 4benzyl-piperazin-l-yl, pyrimidinyl, tetrahydrofuryl, pyrazolidonyl, pyrazolinyl, pyridazinonyl, pyrrolidonyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, 2,3-dihydroindonyl, tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, 1,2,3,4-tetra-l-oxoizochinolinyl, 2,3dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, methylendioxyfenyl, ethylendioxyfenyl apod.
„Heteroaryl“ znamená monocyklickou nebo bicyklickou, výhodně monocyklickou, aromatickou heterocyklickou skupinu, mající alespoň jeden, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku a síry jako členy kruhu a mající výhodně 5 až 6 členů v každém kruhu, která je případně nasycená a karbocyklický kondenzovaná a obsahuje 3 až 4 atomy uhlíku (C3-C4) za vzniku 5 až 6 členů v kruhu a která je případně substituována jak je uvedeno shora pro definici arylové skupiny. Příklady takových heteroarylových skupin zahrnují imidazolyl, l-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, 3-(2-methyl)pyridyl, 3-(4-trifluormethyljpyndyl, pyrimidinyl, 5-(4-trifluormethyl)pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, chinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl apod.
„Heteroaralkyl“ a „heteroarylalkyl“, samotný nebo v kombinaci znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora, kde je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy nahrazeny hetero-18CZ 296911 B6 arylovou skupinou jak je definována shora, jak je 3-furylpropyl, 2-pyrrolyl propyl, chlorochinolinylmethyl, 2-thienylethyl, pyridylmethyl, 1-imidazolylethyl apod.
„Halogen“ a „halo“, samotný nebo v kombinaci, znamená fluor, chlor, brom a jod.
„Haloalkyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora a která má alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 3 atomy vodíku nahrazeny halogenem, výhodně fluorem nebo chlorem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují 1,1,1-trifluorethyl, chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, bis(trifluormethyl)methyl apod.
„4(3H)-pyrimidinon“ (A) a „4-hydroxypyrimidin (B) jsou názvy dvou tautomerů téže sloučeniny, které se mohou použit zaměnitelně. Použití jednoho ztermínů zahrnuje ostatní.
(A) (B) „Farmakologicky přijatelná sůl“ znamená sůl připravenou známými způsoby, které jsou odborníkovi známé. „Farmakologicky přijatelné soli“ zahrnují bazické soli anorganických nebo organických kyselin, zahrnující, nikoliv však s omezením soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou jablečnou, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mandlovou apod. Jestliže sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou funkci, jako je karboxylová skupina, vhodné farmaceuticky přijatelné kationtové páry pro karboxylovou skupinu jsou odborníkům známé a zahrnují kationty alkalických kovů, alkalických zemin, kvartérní amoniové kationty alkalických kovů, alkalických zemin, kvartérní amoniové kationty apod. Další příklady „farmaceuticky přijatelných solí“ viz dále a Berge a kol., J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
„Cytokin“ znamená vylučovaný protein, který působí na funkci ostatních buněk, zejména pokud se týká modulace interakce mezi buňkami imunitního systému nebo buňkami zahrnutými v zánětlivé odezvě. Příklady cytokinů zahrnují, nikoliv však s omezením, interleukin 1 (IL—1), výhodně IL—1β, interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL—8) a TNF, výhodně TNF-α (tumor necrosis factor-a).
„TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 vyvolané nemoci nebo chorobné stavy“ znamenají všechny chorobné stavy, kde hraje TNF, IL—1, IL-6 a/nebo IL-8 roli buď přímo jako TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 samotný nebo TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 indukující jiný cytokin který se uvolní. Například chorobný stav, ve kterém Ib-1 hraje důležitou úlohu, ale kde produkce nebo působení IL-1 je výsledkem TNF je považován jako za vyvolaný TNF.
„Oštěpujíc se skupina“ se obecně týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, jako je aminový, thiolový nebo alkoholový nukleofil. Takové odštěpující se skupiny jsou dobře známé ve stavu techniky. Příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty apod. Výhodné odštěpující se skupiny jsou na vhodných místech indikovány.
-19CZ 296911 B6 „Chrániči skupina“ se obecně týká skupin, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a které se používají k ochraně vybraných skupin, jako jsou karboxy, amino, hydroxy, merkapto, apod. od nežádoucích reakcí, jako nukleofílní, elektrofilní, oxidační redukční apod. Výhodné chránící skupiny jsou indikovány na příslušných místech. Příklady amin chránících skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, silyl apod. Příklady aralkylu zahrnují, nikoliv však s omezením, benzyl, o-methylbenzyl, trityl abenzhydryl, které mohou být případně substituovány halogenem, alkylem, alkoxy, hydroxy, nitro, acylamino, acylem apod. a soli, jako jsou fosfoniové a amonné soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, indanyl, antracenyl, 9-(9-fenylfluorfenyl), fenantryl, durenyl apod. Příklady cykloalkenylalkylové nebo substituované cykloalkenylalkylové skupiny výhodně obsahují 6 až 10 atomů uhlíku a zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklohexenylmethyl apod. Vhodné acylové, alkoxykarbonylové a aralkoxykarbonylové skupiny zahrnují benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl apod. Rovněž mohou být použity směsi k ochraně stejné aminoskupiny, například primární aminoskupina může být chráněna jak aralkylovou skupinou, tak aralkoxykarbonylovou skupinou. Amin chránící skupiny mohou také tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou vázány, například l,2-bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl apod. a tyto heterocyklické skupiny mohou obsahovat arylové a cykloalkylové kruhy. Dále, heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo trisubstituované, jako je nitroftalimidyl. Aminové skupiny také mohou být chráněny proti nežádoucím reakcím, jako je oxidace tvořením adičních solí, jako jsou soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny toluensulfonové a kyseliny trifluoroctové apod. Řada amin chránících skupin je také vhodná pro chránění karboxy, hydroxy a merkaptoskupin. Například aralkylové skupiny. Alkylové skupiny, jako je terc.butyl jsou také vhodné skupiny pro ochranu hydroxy a merkaptoskupin.
Silylové chránící skupiny jsou atomy křemíku případně substituované jednou nebo více alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami. Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují, nikoliv však s omezením, trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, l,2-bis(dimethylsilyl)benzen, l,2-bis(dimethylsilyl)ethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminoskupin poskytuje mono- nebo di-silylaminové skupiny. Silylace aminoalkoholových sloučenin může vést k Ν,Ν,Ο-tri-silylových derivátů. Odstranění silylové funkce z silyl etherové funkce se snadno provede působením například s hydroxidem kovu nebo fluoridem amonným, buď jako diskrétním reakční stupeň nebo in šitu během reakce s alkoholovou skupinou. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terc.butyl-dimethylsilylchlorid, fenyldimethylsilylchlorid, difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo DMF. Způsoby silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin je velmi dobře známé odborníkům. Způsoby přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, amidů aminokyselin nebo esterů aminokyselin jsou rovněž známé odborníkům v organické chemii včetně odborníků zabývajících se chemií aminokyselin, esterů aminokyselin nebo aminoalkoholů.
Chrániči skupiny se odstraní za podmínek, které nepůsobí na zbývající část molekuly. Tyto metody jsou dobře známé odborníkům a zahrnují hydrolýzu, hydrogenolýzu apod. Výhodný způsob zahrnuje odstranění chránící skupiny jako je odstranění benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenolýzou za použití palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je alkohol, kyselina octová apod. nebo jejich směsi, terč. Butoxykarbonylová chránící skupina může být odstraněna za použití anorganické nebo organické kyseliny, jako je HC1 nebo kyselina trifluoroctová ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je dioxan nebo methylenchlorid. Výsledná aminová sůl může být snadno neutralizována za získání aminová sůl může být snadno neutralizována za získání volného aminu. Karboxyl chránící skupina, jako je methylová, ethylová, benzylová, terc.butylová, 4-methoxyfenylmethylová apod. skupiny se mohou odstranit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, které jsou odborníkům známé.
Symboly používané shora mají následující významy:
-20CZ 296911 B6
-CRxRy- =
-C(O)~
-NRxRy =
Ry
-C(NR) -
-NR- -
-S(O)2- =
O. Q %//
Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty prekurzory léčiv sloučenin podle vynálezu. Prekurzor léčiv je aktivní nebo neaktivní sloučenina, která je chemicky modifikována in vivo fyziologickým působením, jako je hydrolýza, metabolismus apod. na sloučeninu podle vynálezu následující podání prekurzoru pacientovi. Způsoby a techniky používané při přípravě a použití prekurzorů léčiv jsou odborníkům dobře známé. Obecná diskuse prekurzorů léčiv zahrnující estery je uvedena ve Svensson a Tunek Drug Metabolism Reviews (1988) a Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Příklady maskovaných aniontů zahrnují různé estery jako je alkyl (například methyl, ethyl), cykloalkyl (například cyklohexyl), aralkyl (například benzyl, p-methoxybenzyl) a alkylkarbonyloxyalkyl (například pivaloyloxymethyl). Amin jsou maskovány jako arylkarbonyloxymethylové substituované deriváty, které jsou štěpeny esterázou in vivo na uvolňování deriváty, které jsou formaldehydy (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Rovněž prekurzory léčiv obsahují kyselé NH skupiny, jako jsou imidazol, imid, indol apod. jsou maskovány Nacyloxymethylovými skupinami (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxylované skupiny jsou maskovány jako estery a ethery. EP 039 051 (Sloan and Little, 4/11/81) popisuje prekurzory léčiv na Mannichově bázi kyseliny hydroxamové, jejich přípravu a použití.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle jedné nebo více z následujících způsobů. Je třeba uvést, že obecné postupy jsou uvedeny ve vztahu ke sloučeninám majícím nespecifikovanou stereochemii. Nicméně tyto postupy jsou aplikovatelné pro sloučeniny se specifickou stereochemií, například kde je stereochemie skupiny (S) nebo (R). Dále, sloučeniny mající jednu stereochemii (například (R)) mohou být často použity při přípravě sloučenin majících opačnou stereochemii (tj. (S)) za použití známých metod, například inverze.
Pyrimidiny:
Obecný způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje kondenzaci 1,3-dikarbonylového meziproduktu IV se strukturou obsahující N-C-N jako je amidin V, guanidin VI nebo močovina VII (Schéma 1; přehled syntetických metod viz D.J. Brown, Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, kapitola 3, 1994, John Wiley & Sons).
-21 CZ 296911 B6
Schéma 1
Dále, 1,3-dikarbonylová sloučenina, b-dimethylamino-a,b-nenasycený keton IX může reagovat s amidinem V nebo guanidinem VI jak je popsáno (G. B. Bennett a kol, J. Med. Chem. 21, 5 623-628, 1978). (Schéma 2). Tak b-dimethylamino-a,b-nenasycené ketony IX se mohou připravit aminoformylací aktivního methylenketonu VII s Bredereckovým činidlem, zejména bis(dimethylamino)methoxymethanem (H. Bredereck a kol., Chem. Ber. 101, 41-50 (1968); G.B. Bennet a kol., J. Org. Chem. 43,221-225 (1977)).
Schéma 2
VIII
-22CZ 296911 B6
Schéma 3
Schéma 3 zobrazuje konverzi 2-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridyljethanonu (VIII; Sheldrake, Synthetic Communications 23, 1967 (1993)) na enamin IX. Meziprodukt IX může kondenzovat s řadou amidinů V a guanidinů VI za poskytnutí 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridylj-pyrimidinů I.
Dále ketony VIII se mohou připravit (například podle Sheldrake, Synthetic communications 23, 1967-1971 (1993)), použitím ostatních heteroarylových karboxaldehydů jako výchozího materiálu, jako je 2-methylpyridin-4-karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyridin-4-karboxaldehyd (Mathes a Sauremilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955), chinolin-4-karboxaldehyd, 6-methylpyrimidin-^k-karboxaldehyd, 2-methylpyrimidin-4—karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxaldehyd (Breedereck a kol., Chem. ber. 9Ί, 3407-3417 (1964)). Dále, 2-nitropyridin-4-karboxaldehyd se může připravit z 2-nitro-4-methylpyridinu (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)) oxidací methylové skupiny (Venemalm a kol., Tet. Lett. 34, 5495-5496 (1993)). Jeho další konverze přes keton povede k 2-nitro-4-pyridylovému derivátu I (Schéma 4). Katalytická redukce nitroskupiny na aminoskupinu poskytne derivát I s R12 představovaným 2-amino-4-pyridylovou skupinou. Konvenční acylací aminové skupiny se pak získá 2-acetamido-4—pyridylový derivát.
-23CZ 296911 B6
Schéma 4
Jak je zobrazeno ve schématu 5, meziprodukt IX také může kondenzovat s močovinou VII a získá se 2 (lH)-pyrimidininový derivát X. X se potom převede na chlorid XI reakcí 5 s halogenačním činidlem jako je oxychlorid fosforečný. Zpracováním chloridu XI s primárními a sekundárními aminy, thioláty nebo alkoholáty se získá další pyrimidiny I s R1 představovaným substituovanými N, S nebo O skupinami, jak je uvedeno shora. Podobně, hydraziny mohou reagovat s chloridem XI za poskytnutí 2-hydrazino substituovaných pyrimidinů I.
Schéma 5
NHj
-24CZ 296911 B6
Schéma 6
R
= NH2 = NR22C(O)R21
Palladiem nebo niklem katalyzované křížová kopulace chloridu XI s arylboronovou kyselinou nebo arylzinkovými halogenidy poskytne sloučeniny vzorce I, kde R1 je aryl nebo heteroaryl.
Schéma 6 zobrazuje reakci meziproduktu IX s guanidinem VI za vniku 2-amino substituované sloučeniny I. Tato sloučenina je užitečným meziproduktem pro další acylace a sulfonylace 2-aminové skupiny za vzniku acylamidových a sulfonamidových derivátů.
Příprava 4-hydroxy-pyrimidinů lije zobrazena ve schématu 7 (přehled syntetických metod viz.: D.J. Brown, heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, shora). Tento krok zahrnuje cyklizační reakci mezi esterem kyseliny akrylové XII dihydropyrimidinonu ΧΙΠ za vzniku II.
Schéma 7
Pro přípravu 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4—hydroxypyrimidinů II (Schéma 8), disubstituovaný ester kyseliny akrylové XII se může připravit konvenčně kondenzací pyridin-4-karboxaldehydu s 4-fluorfenyloctovou kyselinou následovanou esterifikaci. XII může reagovat s řadou amidinů V za zvýšené teploty. Jako dehydrogenační činidlo pro konverzi XIII na lije vhodný dusitan sodný/kyselina octová.
Další sloučeniny vzorce II, kde R12 je kterýkoliv jiný heteroarylový kruh v rámci definice R12, se mohou připravit vhodným výběrem výchozího materiálu. Tyto výchozí materiály zahrnují, nikoliv však s omezením 2-methylpyridin-4-karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyridin-4-karboxaldehyd (Mathes a Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), chinolin-4-karboxaldehyd, pyrimidin-4-karboxaldehyd, 6-methylpyrimidin-4-karboxaldehyd, 2-methylpyrimidin-4-karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyrimidin-4—karboxaldehyd (Bredereck a kol., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). Použití 2-nitropyridm-4-karboxaldehydu povede k derivátu vzorce II sR12 představovaným 2-nitro-4-pyridylovou skupinou. Katalytická redukce nitro na aminoskupinu poskytne 2-25 CZ 296911 B6 amino—4—pyridylový derivát II. Tento krok zobrazený ve schématu 8 je aplikovatelný k použití jiných aryloctových kyselin vedoucích ke sloučenině II s různými arylovými skupinamiR11.
Schéma 8
Další krok (schéma 9), vedoucí k 5,6-diaryl^4-hydroxy-pyrimidinům zahrnuje cyklizaci b-keto esteru XIV s thiomočovinou, za vzniku thiouracilového derivátu XV. XV se může S-monomethylovat na XVI. Reakcí XVI s primárními a sekundárními amidy se získá 2-amino substituo10 váné 4-hydroxypyrimidiny II. Další 2-thioetherové deriváty Π sR1 = SR21 se mohou získat například alkylací XV s alkylhalogenidy. Zpracování XV nebo XVI Raneyovým niklem a H2 se získají sloučeniny vzorce II, kde R1 znamená H.
-26CZ 296911 B6
Schéma 9
XXV
XV
XVI
XI
21
II R ~ SR
Ačkoliv schéma 9 ilustruje přípravy, ve kterých R12 znamená 4-pyridyl, tento krok se může také aplikovat u jiných heteroarylových kruhů v rámci definice R12 výběrem vhodného výchozího 5 materiálu. Takový výchozí materiál zahrnuje, nikoliv však s omezením, ethyl 2methylizonikonát (Efimovsky a Rumpf, Bull, Soc. Chim. FR. 648-649 (1954)), methyl pyrimidin-4-karboxylát, methyl 2-methylpyrimidin-4-karboxylát, methyl 6-methylpyrimidin4-karboxylát a methyl 2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxylát (Sakasi a kol., Heterocycles 13, 235 (1978)). Podobně může reagovat methyl 2-nitroizonikotinát (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 10 (1957) s esterem kyseliny aryloctové a potom následuje cyklizace vzniklého b-esteru s thiomočovinou analogicky ke schématu 9. Následnou katalytickou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu se získá
4-hydroxypyrimidin II, kde R12 představuje 2-amino-4-pyridylovou skupinu (Schéma 10).
-27CZ 296911 B6
Schéma 10
Dále, methyl 2-acetamidoizonikonát (schéma 11) může reagovat analogicky podle schématu 9 po vhodné ochraně amidového dusíku, například s terc.butyldimethylsilyloxymethylovou skupinou (Beneche a kol., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), terc.butyldimethylsilylovou skupinou, benzyloxymethylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo pod. (Pi).
Schéma 11
Odstraněním chránící skupiny Pj u vzniklého pyrimidinu II vhodným činidlem (například tetrabutylamoniumfluoridem) v příkladě kdy Pije terc.butyldimethylsilyloxymethyl) se získá pyrimidin II s R12 představovaným 2-acetamido-4-pyridylovou skupinou. Samozřejmě, ethyl p-fluorfenylacetát může být substituován jakýmkoliv erylacetátem v postupu ilustrovaném ve schématu 9 a poskytuje tak sloučeniny vzorce II s různými R11 arylovými substituenty.
V dalším postupu se sloučeniny pyrimidinů II mohou připravit kopulací vhodného derivátu XVHI (L je odcházející skupina, jako je atom halogenu apod., a P3 je chránící skupina, jako je benzyl apod.) s vhodným arylovým ekvivalentem.
O
XVIII
Takové aryl/heteroaryl kuplování je odborníkům velmi dobře známé a zahrnuje organokovovou složku pro reakci s reaktivním derivátem, například halogenovým derivátem druhé sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru. Organokovová složka může být poskytnuta buď pyrimidinonem, kdy arylová složka poskytuje reaktivní halogenové ekvivalent, nebo pyrimidinon může být ve formě reaktivního 5-halogenového derivátu pro rekci s organokovovou arylovou sloučeninou. Podle toho 5-brom a 5-jod deriváty XVIII (L = Br, I) mohou být zpracovány aryalkylovými sloučeni
-28 CZ 296911 B6 námi cínu, například trimethylcínbenzenem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je di(trifenylfosfin)palladium(II)dichlorid. (Peters a kol., J. Heterocyclic Chem. 27, 2165-2173 (1990). Alternativně, halogenový derivát XVII může být převeden na trialkylcínový derivát (L = Bu3Sn) reakcí například s tributylcínchloridem, následovanou lithiací s butyllithiem a potom může reagovat s arylhalogenidem v přítomnosti katalyzátoru (Sandosham a Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989)). Oba kroky povedou k pyrimidinům II, kde R11 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu.
Jak je uvedeno v literatuře (Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); DE patent 1271116 (1968)) a zobrazeno ve schématu 12, 5-aryl-2,6-dipyridyl-4—hydroxy-pyrimidiny Π se mohou připravit v jednostupňové syntéze reakcí kyanopyridinu s arylacetylesterem, jako je ethylfenylacetát v přítomnosti methoxidu sodného.
Schéma 12
OH
II
Analogicky, jak je uvedeno (Kabbe, shora) a zobrazeno ve schématu 13, 4-amino-5-(aryl)-2,6dipyridylpyrimidiny XIX se získají v jednostupňové syntéze reakcí kyanopyridinu s akrylacetonitrilem, jako je 4-fluorfenylacetonitril.
Schéma 13
Modifikace 4 polohy (R2 vzorce I) pyrimidinu II je možná konverzí na chlorderivát XX reakcí s oxychloridem fosforečným (Schéma 14). 4-alkoxyderivát XXI se může připravit z chlorderivátu XX nukleofílní substitucí s alkoxidy. Alternativně, místo chloru se mohou požít jiné odštěpující se skupiny, jako jsou tosyláty, mesyláty apod. Takové odštěpující se skupiny mohou být také nahrazeny amino, thioláty, alkoholáty a podobnými nukleofíly. Například chlorderivát XX může být redukován katalyticko hydrogenací za vzniku pyrimidinu I, kde R znamená H, nebo může reagovat s alkyl nebo aryl boronovou kyselinou nebo alkylem nebo aryl halogenidem zinečnatým za poskytnutí pyrimidinu I, kde R znamená alkyl nebo aryl.
-29CZ 296911 B6
Schéma 14
XX R2 = Cl XXX R2 = OMe I R2 = H
Ve schématu 15 se sloučenina podle vynálezu vzorce XXX snadno může připravit rekcí methylthio meziproduktu XXXI s aminem NHR5R21, například zahříváním směsi výhodně na teplotu vyšší než 100 °C, výhodněji 150 až 210 °C. Alternativně, sloučeniny XXX se mohou snadno připravit reakcí methylsulfonylového meziproduktu XXXII s aminem NHR5R21, například zahříváním směsi výhodně na teplotu větší než 40 °C, výhodněji na teplotu 50 až 210 °C.
Schéma 15
XXXI XXX XXXII
Aminy vzorce NHR5R21 jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit odborníkem z komerčně dostupných výchozích materiálů. Například amid, nitro nebo kyano skupina může být redukována při redukčních podmínkách v přítomnosti redukční činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid apod., za vzniku odpovídajícího aminu. Alkylace a acylace aminokyselin je velmi dobře známá ve stavu techniky. Chirální a achirální substituované aminy se mohou připravit z chirálních amidů aminokyselin (například alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkylalkyl a pod substituovaného glycinu, β-alaninu apod.) za použití způsobů velmi dobře známých ve stavu techniky, jako jsou H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger a h. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-34, 1990; M. Freiberger a R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Domow a Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima aj. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler a D. O Bannon, Joumal of Labelled Compounds and Radiopharmeceuticals XXXI, 306, 1992; a S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara a I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný postup přípravy 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidinů
-30CZ 296911 B6
a. 3-(Dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-propen-l-on:
(Podle Bennetta a kol., J. Org. Chem. 43, 221 (1977)).
Směs 2-(4-fluorfeny )-1-(4-pyridinyljethanonu (300 mg, 1,39 mmol) a bis(dimethylamino)methoxymethanu (300 ml, 1,95 mmol) se zahřívá na 110 °C po dobu 1,5 hodiny pod argonem. Směs se odpaří a žlutý, krystalický zbytek se suší ve vakuu a použije se v následující reakci. MS (M/z): 270,8 (M+H)+; C16Hi5FN2O požadováno 270,3. 'H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,25 io (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,36 (s, 1H, CH=), 7,13, 6,99 (2m, každý 2H, PhF), 3,00 (bs, 6H, 2CH3).
b. Obecný postup:
(Podle Bennetta a kol., J. Med. Chem. 21, 623 (1978)).
Roztok 3-(dimethylamino)-2-(4- fluorfenyl)-l-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu (1,39 mmol) v asol. ethanolu (9 ml) se převede do roztoku R1-C(NH)NH2 (1,67 mmol) v ethanolu (2 ml) připravený ze sodíku (1,67 mmol) a amidin nebo guanidin hydrochloridu (1,67 mmol). Po zahřívání pod refluxem po dobu 1,5 až 24 hodin se směs odpaří a vzniklý materiál se zpracuje buď přímo 20 na koloně silikagelu (1 až 5% methanol/dichlormethan) nebo se převede do dichlormethanu a následuje promytí vodou, sušení organického roztoku a odpaření před sloupcovou chromatografií.
Následující pyrimidiny se připraví podle tohoto obecného postupu reakcí 3-(dimethylamino)-225 (4-fluorfenyl)-l-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu s amidiny:
1-1 5-(4-Fluorfenyl)-2-methyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 266,0 (M+H)+; C16H12FN3 požadováno 265,3. Ή-NMR (CDC13): d 8,70 (d, 1H, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,20-7,00 (m, 4h, PhF), 2,88 (s, 3H, CH3).
Ri = CH31-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-izopropyl-4—(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 294,4 (M+H)+;
Ci8H16FN3 požadováno 293,4. 'H-NMR (CDC13): d 8,73 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,35 (2m, 35 každý 2h, Pyrid.), 7,20-7,04 (m, 4H, PhF), 3,37 (m, 1H, (CH3)2), 1,50, 1,47 (2s, každý 3H, 2CH3).
-31 CZ 296911 B6
Ri = (CH3)2CH1-3 2-terc.Butyl-5-(4-fluorfenyl)^l-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 307,8 (M+H)+; C19H]8FN3 požadováno 307,4. 'H-NMR (CDC13): d, 8,72 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,38 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,21-7,06 (m, 4H, PhF), 1,52 (s, 9H, 3CH3).
R, = (CH3)3C1-4 2-(l-Chlor-2-methoxyethyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C18H15C1FN3O požadováno 343,8. 'H-NMR (CDC13): d, 8,81 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,61, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,22-7,08 (m, 4h, PhF), 5,29 (dd, 1H, CHCI), 4,31, 4,04 (2dd, každý 1H, CH2O), 3,47 (s, 3H, CH3O),
R] = CH3OCH2CH(C1)1-5 2-(Cyklopropyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 292,0 (M+H)+; Ci8Hi4FN3 požadováno 291,3. 'H-NMR (CDC13): d 8,60 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,57, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,16-7,00 (m, 4H, PhF), 2,32 (m, 1H, -CH-), 1,2, 1,1 (2m, každý 2H, 2CH2).
R1
1-6 2-(Adamant-l-yl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 386,0 (M+H)+; C25H24FN3 požadováno 385,5. 'H-NMR (CDC13): d. 8,76 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,61, 7,51 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,22-7,08 (m, 4H, PhF), 1,9-1,5 (br., 15H, CH2CH).
R1
1-7 2-Benzyl-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 342,2 (M+H)+;
C22H16FN3 požadováno 341,4. 'H-NMR (CDC13): d 8,71 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,48 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,42-7,04 (m, 9H, PhF, Ph), 4,42 (s, 2H, CH2Ph).
R1
1-8 2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 410,2 (M+H)+; C22H14C12FN3 požadováno 410,3. 'H-NMR (CDC13): d 8,68 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,57, (d, 2H, Pyrid.), 7,44-7,03 (m, 9H Pyrid., PhF, PhCl2), 4,93 (s, 2H, CH2).
Cl
R1
Cl
1-9 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenoxymethyl-4-(4-pyridyl)pyrimidm: MS (m/z): 358,2 (M+H)+; C22H16FN3O požadováno 357,4. 'H-NMR (CDC13). d 8,83 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60 (m, 2H, Pyrid.), 7,36-6,98 (m, 11H, Pyrid., PhF, Ph), 5,43 (s, 2H, CH2).
-32CZ 296911 B6
1-10 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenylthiomethyl-4-(4-pyridinyl)pyrimidin: MS (m/z): 374,2 (M+H)+; C22H16FN3S požadováno 373,5. Ή-NMR (CDC13): d 8,72 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,56,
7,49 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,32-7,02 (m, 9H, PhF, Ph), 4,50 (s, 2H, CH2).
1-11 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 328,2 (M+H)+;
C21H14FN3 požadováno 327,4. Ή-NMR (CDC13): d, 8,85 (s, 1H, H-6, Pyrim.) 8,63, 7,4 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,56, 7,6-7,5, 7,25-7,05 (m, 9H, PhF, Ph).
R1
1-12 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)^4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C21H14FN3O požadováno 343,4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 10,2 (bs, 1H, OH) 8,90 (s, 1H, H-6, Pyrim., Pyrim.), 8,60, 7,42 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,35, 7,40-6,92 (m, 8h, PhF, PhOH).
R1 =
HO
1-13 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-aminofenyl)-4-(pyridyl)-pyrimidin: MS (m/z): 343,2 (M+H)+; C2iH]5FN4 požadováno 342,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,75 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,41 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40, 7,22-6,79 (m, 8H, PhF), Ph), 4,00 (bs, 2H, NH2).
R1 h2
1-14 5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-pyridyl)~4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 329,0 (M+H)+; C20H13FN4 požadováno 328,4. ’Η-NMR (CDC13): d 9,80 (bs, H-2, 3-Pyrid.), 8,90 (s, 1H, H-6, Pyrim), 8,84, 8,80 (2m, každý 1H, 3-Pyrid.), 8,66, 7,45 (2m, každý 2H, 4-Pyrid.), 7,50 (m, 1H, 3-Pyrid.), 7,28-7,10 (m, 4H, PhF).
R1
1-15 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-pyridyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 329,0 (M+H)+; C20H13FN4 požadováno 328,4. Ή-NMR (CDC13): d 9,01 (s, 1H, H6, Pyrim.), 8,92, 8,66, 7,94, 7,48 (4m, každý 1H, 2-Pyrid.), 8,66, 7,47 (2m, každý 2H, 4-Pyrid.), 7,26, 7,14 (2m, každý 2H, PhF).
R1
-33CZ 296911 B6
1-16 5-(4-Fluorfenyí) -2 (2 -pyrazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 330,2 (M+H)+;
C19H12FN5 požadováno 329,3. ’Η-NMR (CDC13): 9,84 (m, 1H, H-3, Pyraz.), 9,01 (s, 1H, H-6,
Pyrim.), 8,84, 8,76 (2m, každý 1H, H-5, H-6, Pyraz.), 8,65, 7,44 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,26,
7,13 (2m, každý 2H, PhF).
1-17 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-methylthiazoM-yl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 349,0 (M+H)+; Ci9H13FN4S požadováno 348,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,90 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,63, 7,42 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,32 (s, 1H, H-5, Thiaz.), 7,22, 7,10 (2m, každý 2H, PhF), 2,8 (s, 3H, CH3).
N
1-18 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin: MS (m/z): 334,2 (M+H)+; C19H12FN3S požadováno 333,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,74 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,63, 7,41 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,13, 7,55 (2m, každý 1H, Thioph.), 7,20 (m, 3H, PhF, Thioph.), 7,10 (m, 2H, PhF).
Následující pyrimidiny se připraví podle obecného postupu reakcí 3-(dimethylamino)-2-(4fluorfenyl)-l-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu s guanidiny:
1-19 2-Amino-5-(4-fluorfenyl)^4—(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 267,0 (M+H)+; Ci5HuFN4 požadováno 266,3. ’Η-NMR (DMSO-d6): d 8,54, 7,26 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,35 (s, 1H, H-6, Pyrim), 7,22-7,12 (m, 4H, PhF), 6,97 (s, 2H, NH2).
R1 = NH21-20 2-Ethylmino-5-(4-fluorfenyl)^4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 295,0 (M+H)+; Ci7Hi5FN4 požadováno 294,3. ’Η-NMR (CDC13): d 8,56, 7,32 (m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,12-6,9 (m, 4H, PhF), 5,33 (nerozliš. t, 1H, NH), 3,58 (m, 2H, CH2), 1,32 (t, 3H, CH3).
R1 = CH3-CH2-NH1-21 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-sulfoethylamino)pyrimidin: MS (m/z): 375,2 (M+H)+; Ci7Hi5FN4O3S požadováno 374,4, ‘H-NMR (DMSO-d6): d 8,51, 7,25 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,32 (t, 1H, NH), 7,2-7,1 (m, 4H, PhF), 3,62 (q, 2H, CH2N), 2,72 (t, 2H, CH2).
R1 = HO3S-CH2-CH2-NH1-22 2-(2-Diethylaminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
365,8 (M+H)+; C21H24FN5 požadováno 365,5. ‘H-NMR (CDC13): d 8,55, 7,28 (2m, každý 2H,
-34CZ 296911 B6 pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,01 (2m, každý 2H, PhF), 5,95 (bs, 1H, NH), 3,60 (q,
2H, CH2N), 2,76 (t, 2H, CH2), 2,65 (q, 4H, 2CH2CH3), 1,08 (t, 6H, 2CH3).
R1 = (CH3CH2)2NCH2CH2NH1-23 (4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(thioureido)pyrimidin: MS (m/z): 326,2 (M+H)+; C^HjFNjS požadováno 325,4. ‘H-NMR (DMSO-d6): d 10,84, 10,11, 9,20 (3s, každý 1H, NH, SH). 8,75 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,28, 7,21 (2m, každý 2H, Ph) F.
S
N
H
1-24 2-(2,6-Dichlorfenylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
410,8 (M+H)+; C2iHI3C12FN4 požadováno 411,3. ‘H-NMR (CDC13): 8,54, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,45 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,45 (d, 2H, PhCl2), 7,21 (t, 1H, PhCl2), 7,12, 7,04 (2m, každý 2H, PhF).
R1 =
1-25 2-(2,6-Dimethylfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidm: MS (m/z): 371,0 (M+H)+; C23H19FN4 požadováno 370,4. ‘H-NMR (CDC13): d, 8,56, 7,32 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,20 (s, 3H, PhCl2), 7,11, 7,04 (2m, každý 2H, PhF), 6,66 (s, 0211H, NH), 2,20 (s, 6H, 2CH3).
1-26 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 373,0 (M+H)+; C22Hi7FN4O požadováno 372,4. ‘H-NMR (CDC13): d 8,62, 7,40 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,60 (m, 1H, PhOMe), 8,52 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,99 (s, 1H, NH), 7,18-6,94 (m, 7H), PhF, PhOMe), 3,96 (s, 3H, CH3O).
1-27 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fluorfenylammofy4-(4-pyridyl)pyrimidm: MS (m/z): 361,0 (M+H)+; C21H14F2N4 požadováno 360,4. Ή-NMR (CDC13). d. 8,58, 7,32 (m, 2H, Pyrid.), 8,46 (s, 1H, H-6, Pyrim), 7,62 (m, 2H, PhF), 7,24 (bs, 1H, NH), 7,13-7,00 (m, 6H, PhF).
-35CZ 296911 B6
1-28 2-(4-Ethylfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,2 (M+H)+; C23H19FN4 požadováno 370,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,61, 7,41 (2m, každý 2H, Pyrid.),
8,49 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,60, 7,23 (2d, každý 2H, PhEth), 7,28 (NH), 7,13, 7,06 (2m, každý
2H, PhF), 2,67 (q, 2H, CH2), 1,27 (t, 3H, CH3).
1-29 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(3-trifluormethylfenylamino)pyrimidin: MS (m/z): 411,0 (M+H)+; C22Hi4F4N4 požadováno 410,4. 1 H-NMR (CDC13): d 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,52 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,23, 7,73, 7,46 (s, dd, t, každý 1H, PhCF3), 7,44 (s, 1H, NH), 7,31 (dd, 1H, PhCF3), 7,13, 7,05 (2m, každý 2H, PhF).
cf3
1-30 2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-pyrimidin: MS (m/z): 357,0 (M+H)+; C22H17FN4 požadováno 356,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,55, 7,28 (2m, každý 2H, pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,44-7,28 (m, 5H, Ph), 7,09 (2m, každý 2H, PhF), 5,71 (t, 1H, NH), 4,75 (d, 1H, CH2).
1-31 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4~pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,0 (M+H)+; C23H19FN4 požadováno 370,4. Ή-NMR (CDC13): d 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,38-7,22 (m, 7H, pH, Pyrid.), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,32 (t, 1H, NH), 3,80 (q, 2H, CH2N), 2,92 (t, 2H, CH2).
* 0^“'
1-32 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinopyrimidin: MS (m/z): 321,2 (M+H)+; Ci9H17FN4 požadováno 320,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,54, 7,32 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,06, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 3,68, 2,05 (2m, každý 4H, 4CF0.
ri = O-36CZ 296911 B6
1-33 5-(4-Fluorfenyl)-2-morfolino4(4pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 337,2 (M+H)+;
C19H17FN4O požadováno 336,4. 'H-NMR (CDC13): d, 8,56, 7,31 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,10 (7,03 (2m, každý 2H, PhF), 3,94, 3,83 (2m, každý 4H, 40¾).
1-34 2-(3,5-Dimethylpyrazolyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 346,0 (M+H)+; C20H16FN5 požadováno 345,4. Ή-NMR (CDC13): d, 8,80 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,18, 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 6,08 (s, 1H, Pyraz.), 3,70, 2,30 (2s, každý 3H, 2CH3).
R1 =
1-35 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2“(3,5-bis(trifluormethyl)benzensulfamoyl)pyrimidin: MS (m/z): 542,8 (M+H)+; C23Hi3F7N4O2S (požadováno 542,4. 1H-NMR (DMSO-d6): d 8,63 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,49, 8,43 (2s, 2H, 1H, Ph(CF3)2), 7,26-7,15 (m, 6H, PhF, Pyrid.).
1-36 2-(4-Aminobenzensulfamoyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
421,8 (M+H)+; C21H16FN5O2S požadováno 421,5. ’Η-NMR (DMSO-d6): d 8,58 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,575 (m, 2H, Pyrid.), 7,64, 6,56 (2d, každý 2H, PhNH2), 7,28-7,15 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 5,99 (s, 2H,NH2).
R1 =
1-37 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-5-(4-fluorfenyl)—4-(4-pyridyl)pyrimidin se připraví podle obecného postupu reakcí 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4—pyridinyl)-3-propen1-onu s S-(2-dimethylaminoethyl)izothiomočovinou. MS (m/z): 355,2 (M+H)+; C19H!9FN4S požadováno 354,5. 'H-NMR (CDC13): d 8,59, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,58 (s, 1H, H-6, Pyrim). 7,16, 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 3,40, 2,76 (2m, každý 2H, 2CE^), 2,37 (s, 6H, 2CH3).
R1 = (CH3)2NCH2CH2S-37CZ 296911 B6
Příklad 2
Obecný postup přípravy 2-N substituovaných 2-amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů
a. 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2(lH)-pyrimidinon
NH-
Močovina (0,67 g, 11,15 mmol) se přidá k míchanému 0,62 N roztoku ethoxidu sodného (15 ml). Potom se přidá ethanolický roztok (60 ml) 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu (9,29 mmol) a směs se refluxuje přes noc. Směs se potom odpaří a následuje sloupcová chromatografie (5% methanol/dichlormethan do 100% methanolu). Krystaly (pravděpodobně močovina) získané zpracováním výsledného produktu s dichlormethanem/methanolem se odfiltrují. Filtrát se odpaří a zbytek se znovu chromatografuje na koloně silikagelu (chloroform/methanol/voda = 70:20:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nažloutlá pěna.
MS (m/z): 268,2 (M+H)+; C15H10FN3O požadováno 267,3. Ή-NNR (DMSO-d6): d 8,55, 7,24 (2m, každý 2H, Pyrid.). 8,22 (bs, 1H, H-6, Pyrim.), 7,20-7,10 (m, 4H, PhF).
Směs 5-(4-fluorfenyl)-4-(pyridyl)-2-(lH)-pyrimidinonu (2,41 mmol) a oxychloridu fosforu (3 ml) se zahřívá pod refluxem 45 minut. Směs se potom odpaří do sucha v lázni o teplotě vyšší než 50°C. Nádoba se ochladí v ledové lázni a přidá se ledová voda. Jestliže je pH ještě kyselé, směs se neutralizuje vodným 5% hydroxidem amonným. Směs se extrahuje dichlormethanem a následuje promytí organického roztoku vodným chloridem sodným, sušením a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu jako nažloutlá pěna, která se použije bez dalšího čištění.
MS (m/u): 286,1 (M+H)+; C15H19C1FN3 požadováno 285,7. ’Η-NMR (CDC13): d 8,68 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,62, 7,42 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,23-7,10 (m, 4H, PhF).
Alternativně se připraví 2-chlor-5-(3-methylfenylfy4-(4-pyridyl)pyrimidin (MS (m/z): 282 (M+H)+; C]6Hi2C1N3 požadováno 281,7) a 2-chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)
-38CZ 296911 B6 pyrimidin (MS (m/z): 336,0 (M)+; Ci6H12C1N3 požadováno 281,7) a 2-chlor-4-(4-pyridyl)-5(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin (MS(m/z): 336,0 (M)+; Ci6H9ClF3N3 požadováno 335,7) stejnou reakční reakcí, ale vychází se z 2-(3-methylfenyl)-l-(4-pyridinyl)ethanonu (připraven podle: I. Lantos a kol., J. Org. Chem. 53, 4223-4227, 1998) a l-(4—pyridinyl)-2-(3-trifluromethylfenyl)ethanonu (připraven podle: P.W. Sheldrake, Synth. Commun. 23 (24), 1967-1971, 1993); a WO 97/12876). Rovněž thionylchlorid/N,N-dimethylformamid (přebytek/3 ekvivalenty, reflux) se mohou použít místo oxychloridu fosforu.
c. Obecný postup
Směs 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (50-120 mg, 0,18-0,42 mmol) a aminu, HNR5R21, (0,5-5,5 mmol) se zahřívá na 50 až 100 °C po dobu 5 až 60 hodin (kontrola chromatografie v tenké vrstvě). Směs se aplikuje přímo do kolony silikagelu a chromatografuje se směsí dichlormethan/methanol nebo dichlormethan/methanol/konc. hydroxid amonný.
Alternativní postup, používající ethanol jako rozpouštědlo se použil v příkladech 2-6, 2-11, 2-12, 2-20 a 2-26 jak je popsáno.
Následující pyrimidiny se připraví podle tohoto postupu za použití vhodného aminu a substituovaného 2-chlorpyrimidinu:
2-1 Hydrochlorid 2-(2-aminoethylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4—(4—pyridyl)pyrimidinu:
MS (m/z): 310,2 (M+H)+; C17Hi6FN5-HC1 požadováno 309,4+36,5. ’Η-NMR (CD3OD): d 8,84, 8,10 (2m, každý 2H, Pyrid), 8,58 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,28, 7,15 (2M, každý 2H, PhF), 3,83 (t, 2H, CH2), 3,27 (t, 2H, CH2).
2-2 Hydrochlorid 2-(3-ammopropylamino)-5-(4-fluorfenyl)^l—(4-pyridyl)pynmidinu:
MS (m/z): 324,0 (M+H)+; C18H18FN5-HC1 požadováno 323,4+36,5. ’Η-NMR (CD3OD): d 8,85, 8,10 (m, 2H, Pyrid), 8,54, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,27, 7,14 (2m, každý 2H, PhF), 3,84, 3,68 (2t, každý 2H, 2CH2N), 2,18 (m, 2H, CH2).
R1 =NH2CH2CH2CH2NH2-3 Hydrochlorid 2-(4-aminobutylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu):
MS (m/z): 338,0 (M+H)+; C19H2OFN5-HC1 požadováno 337,4+336,5. ’Η-NMR (CD3OD): d,8,80, 8,05 (2m, každý 2H, Pyrid), 8,50 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,25, 7,14 (2m, každý 2H, PhF), 3,58 (bt, 2H, CH2), 3,02 (bt, 1H, CH2), 1,80 (m, 4H, 2CH2)
R1 = NH2CH2CH2CH2CH2NH2-4 Hydrochlorid 2-(2-dimethylaminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 338,2 (M+H)+; C19H20FN5 požadováno 337,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,57, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid). 8,37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,30 (2m, každý 2H, PhF), 6,00 (t, 1H, NH), 3,66 (q, 2H, CH3), 2,71 (t, 2H, CH2), 2,41 (s, 6H, 2CH3).
R1 = (CH3)2NCH2CH2NH-39CZ 296911 B6
2-5 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethylarnino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
386 (M+H)+; C23H20FN5 požadováno 385,5. 'H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,28 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,18 (t, 2H, Ph), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 6,73 (t, 1H, pH), 6,64, (d,
2H, Ph), 5,62 (bt, 1H, NH), 3,80 (q, 2H, CH2), 3,47 (t, 2H, CH2).
H
2-6 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4—fluorfenylamino)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
Roztok 2-chlor-5-(4-íluorfenyl)^4-(4-pyridyl)pyrimidinu (103 mg, 0,36 mmol) a N-(4-fluorfenyl)ethylendiaminu (1 ml) v ethanolu (1 ml) se zahřívá při refluxu 3 hodiny. Po odpaření následuje sloupcová chromatografie (3% methanol/dichlormethan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nažloutlá pevná látka. MS (m/z): 404,2 (M+H)+; C23Hi9F2N5 požadováno 403,4. ’Η-NMR (CDC13): 8,60, 7,31 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,11-7,02 2m, každý 2H, PhF), 6,90, 6,60 (t, dd, každý 2H, PhF), 5,62 (t, 1H, NH), 3,82 (q, 2H, CH2), 3,44 (t, 2H, CH2).
2-7 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-methylbenzylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,2 (M+H)+; C23H19FN4 požadováno 370,4. ’Η-NMR (CDC13): d 8,55, 7,34 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,30, 7,18 (2d, každý 2H, PhMe), 7,08, 7,02 (2M, každý 2H, PhF), 5,69 (bs, 1H, NH), 4,69 (d, 2H, CH2), 2,36 (s, 3H, CH3).
2-8 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
389,2 (M+H)+; C23H18F2N4 požadováno ’Η-NMR (CDC13): d 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,32-7,20, 7,12-6,98 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid.), 5,37 (bt, 1H, NH), 3,79 (q, 2H, CH2N), 2,97 (t, 2H, CH2).
R1 =
H
2-9 2-(2-(4-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 405,0 (M+H)+; C23H18CLFN4 požadováno 404,9. ’Η-NMR (CDC13): d 8,56 (bs, 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,29 (m, d, 4H, Pyrid., PhCl), 7,20 (d, 2H, PhCl), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,35 (t, 1H, NH, 3,78 (q, CH2N), 2,96 (t, 2H, CH2).
R1 =
2-10 2-(2-(4-Bromfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
449,0 (M+H)+; C23H18BrFN4 požadováno 449,3. ’Η-NMR (CDC13): d 8,58, 7,47 (m, 2H, Pyrid.),
-40CZ 296911 B6
8,37, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,29, 7,17 2d, každý 2H, PhCl), 7,10, 7,02 (2d, každý 2H, PhF), 5,34
2-11 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4—hydroxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
Směs 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (61 mg, 0,21 mmol), pyraminchloridu (186 mg, 1,01 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (90 mg, 1,07 mmol) ve vodném ethanolu (1 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a následnou sloupcovou chromatografíí (5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. (MS (m/z): 387,2 (M+H)+; C23Hi9FN4O požadováno 386,4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 9,12 (bs, 1H, OH), 8,54, 7,26 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,52 (t, 1H, NH), 7,20-7,10 (m, 4H, PhF), 7,05, 6,69 (2d, každý 2H, PhOH), 3,52 (q, 2H, CH2N), 2,78 (t, 2H, CH2).
2-12 2-(2-(4-Aminofenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
Roztok 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (71 mg, 0,25 mmol) a 2-(4aminofenyl)ethylaminu (0,5 ml, 3,80 mmol) v ethanolu (1,5 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 20 minut. Odpařením a následnou chromatografíí na koloně silikagelu (2% methanoldichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý sirup. MS (m/z): 386,4 (M+H)+; C23H20FN5 požadováno 385,5. Ή-NMR (CDC13): d 8,56, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,12-6,99 (m, 6H, PhF, PhNH2), 6,68 (d, 2H, PhNH2), 5,37 (t, 1H, NH), 3,75 (q, 2H, CH2N), 2,88 (t, 2H, CH2).
2-13 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
389,2 (M+H)+; C23H18F2N4 požadováno 388,4. Ή-NMR (CDC13): 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,35 (s. 1H, H-6, Pyrim.), 7,34-7,20, 7,14-7,00 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid.), 5,42 (bt, 1H, NH), 8,32 (q, 2H, CH2N), 3,05 (t, 2H, CH2).
2-14 2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylammo)-5-(4-fluorfenyl)—4-(4—pyridyl)pyrimidm: MS (m/z), 405,0 (M+H)+; C23H18C1FN4 404,9. Ή-NMR (CDC13): d 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,40-7,00 (m, 10H, PhF, PhCl2, Pyrid.), 5,44 (bt, 1H, NH), 3,84 (q, 2H, CH2N), 3,15 (t, 2H, CH2).
-41 CZ 296911 B6
2-15 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-methoxy fenyl)ethylamino)-4—(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/): 401,2 (M+H)+; C24H21FN4O požadováno 400,5 'H-NMR (CDC1): d 8,56, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,24, 7,08, 7,02, 6,92 (4m, každý 2H, PhF,
PhOMe), 5,50 (bt, 1H, NH), 3,87 (s, 3H, CH3), 3,78 (q, 2H, CH2N), 3,02 (t, 2H, CH2).
2-16 2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 439,0 (M+H)+; C23H17C12FN4 požadováno 439,3. ‘H-NMR (CDC13): 8,56 (bs, 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,37 (s, 1H, PhCl), 7,30 (bd, 2H, pyrid.), 7,22-7,15 (m, 2H, PhCl), 7,08, 7,05 (2m, každý 2H, PhF), 5,40 (t, 1H, NH). 3,80 (q, 2H, CH2N), 3,10 (t, 2H, CH2).
H
2-17 2-(2-(2,6-Dichlorfenyl)ethylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 439,0 (M+H)+; C23HI7C12FN4 požadováno 439,3. 'H-NMR (CDC13): 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,35 (d, 2H, PhCl), 7,11 (m, 3H, PhF, PhCl), 7,03 (m, 2H, PhF), 5,45 (t, 1H, NH), 3,86 (q, 2H, CH2N), 3,38 (t, 2H, CH2).
2-18 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(3-methoxyfenyl)ethylamino)^l-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 401,2 (M+H)+; C24H21FN4O požadováno 400,5 'H-NMR ,CDC1): d 8,56, (m, 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,32-7,22, 7,11-6,98, 6,98-6,77 (3m, 10H, PhF, PhOMe, Pyrid.), 5,38 (t, 1H, NH), 3,82 (m, 5H, CH2N, CH3), 2,96 (t, 2H, CH2).
Rl =
H
2-19 2-(2-(3-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
405,4 (M+H)+; C23H18C1FN4 404,9. ‘H-NMR (CDC13): d 8,60 (d, 2H, Pyrid.), 8,38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,32-7,24 (m, 5H, Pyrid., PhCl), 7,18 (m, 1H, PhCl), 7,11, 7,04 (2m, každý 2H, PhF), 5,35 (t, 1H, NH), 3,83 (q, 2H, CH2N), 3,00 (t, 2H, CH).
H
2-20 5-(4-Flourfenyl)-2-((2-hydroxy-2-fenyl)ethylammo)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)—4-(4-pyridyl)pyrimidinu (87 mg, 0,31 mmol) a 2-amino-l-fenylethanolu (300 mg, 2,19 mmol) v ethanolu (2 ml) se zahřívá k refluxu o dobu 2 hodin. Odpařením
-42CZ 296911 B6 a následnou chromatografíí na koloně silikagelu (4% methanol/dichlormethan) se získá sloučenin uvedená v názvu jako žlutá pěna. MS (m/z): 387,0 (M+H)+; C23H]9FN4O požadováno 386,4.
'H-NMR (CDCI3): d, 8,58 (d, 2H, Pyrid.), 8,38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,47 (d, 2H, Ph), 7,41 (t, 2H, Ph), 7,34 (t, 1H, Ph), 7,28 (d, 2H, Pyrid.), 7,10, 7,02 (2m, 2H, PhF), 5,72 (t, 1H, NH), 5,06 (m, CHOH)), 4,02-3,92 (m, 2H, OH, 1CH2), 3,72 (ddd, 1H, 1CH2).
2-21 5-(4-Fluorfenyl)-2-(methyl-(2-fenylethyl)amino-4—(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m, z): 385,0 (M+H)+; C24H21FN4 požadováno 384,5. 'H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,34-7,21 (m, 5H, Ph), 7,10, 7,03 (2m, každý 2H, PhF), 3,96 (t, 2H, CH2N), 3,23 (s, 3H, CH3), 3,00 (t, 2H, CH2).
Rl =
2-22 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 385,2 (M+H)+; C24H21FN4 požadováno 384,5. 'H-NMR (CDC13): d, 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,34-7,20 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7,08, 7,01 (2m, každý 2H, PhF), 5,38 (t, 1H, NH), 3,58 (q, 2H, CH2N), 2,78 (t, 2H, CH2), 2,03 (m, 2H, CH2).
2-23 5-(4-Fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 399,0 (M+H)+; C25H23FN4 požadováno 398,5. 'H-NMR (CDC13): d, 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,32 (s, 1H, H-6, Pyrim), 7,32-7,17 (m, 7H, Pyrid., Ph), 7,09-7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,16 (d, 1H, NH), 4,28 (m, 1H, CH), 2,77 (m, 2H, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,34 (d, 3H, CH3).
2-24 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino-4—(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 375, (M+H)+; C21H)9FN6 požadováno 374,4. 'H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,26 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,56 (s, 1H, hnid.), 7,16-6,96 (m, 6H, PhF, Imid.), 5,38 (bt, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, CH2N), 3,56 (q, 2H, CH2NH), 2,20 (m, 2H, CH2).
2-25 5-(4-Fluorfenyl)-2-((4-fenyl-n-butyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 399,0 (M+H)+; C25H23FN4 požadováno 398,5. 'H-NMR (CDC13): d 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,33-7,17 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,3 (bt, 1H, NH), 3,56 (q, 2H, CH2N), 2,71 (t, 2H, CH2), 1,76 (m, 4H, 2CH2).
-43CZ 296911 B6
2-26 5-(4-Fluorfenyl)-2-(l-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor-5-(4fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (71 mg, 0,25 mmol) a piperazinu (214 mg, 2,48 mmol) v ethanolu (1 ml) se zahřívá pod refluxem 5 minut. Odpařením a následnou chromatografií na koloně silikagelu (5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. MS (m/z): 336,2 (M+H)+; Ci9H18FN5 požadováno 335,4. ‘H-NMR (CDC13): d8,54, 7,29 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,37 (s, 1H, H-6, Pyrim). 7,08, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 3,95 (t, 4H, 2CH2), 3,01 (t, 4H, 2CH2).
2-27 5-(4-Fluorfenyl)-2-(l-piperidinyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin: MS (m/z):
335,2 (M+H)+; C20H19FN4 požadováno 334,4. ‘H-NMR (CDC13): d 8,55, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 -(s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,01 (2m, 2H, PhF), 3,91 (t, 4H, 2CH2N), 1,74, 1,68 (2m, 6H, 3CH2).
R1 = ( N—
2-28 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 350,0 (M+H)+; C20H20FN5 požadováno 349,4. ‘H-NMR (CDC13): d 8,58, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s 1H, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,04 (2m, každý 2H, PhF), 4,00 (t, 4H, 2CH2), 2,57 (t, 4H, 2CH2), 2,42 (s, 3H, CH3).
/----\ R1 ~ h3c~n n—
2-29 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 412,2 (M+H)+; C25H22FN5 požadováno 411,5 ‘H-MR (CDC13) d 8,58 (bd, 2H, Pyrid.), 8,42 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,38-7,30 (m, 4H, Pyrid., Ph), 7,15-7,00 (m, 6H, PhF, Ph), 6,94 (t, 1H, Ph), 4,13 (t, 4H, 2CH2), 3,33 (t, 4H, 2CH2).
2-30 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
380,4 (M+H)+; C2iH22FN5O požadováno 379,4. ‘H-MR (CDC13): d, 8,58, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,03 (2m, každý 2H, PhF), 5,91 (bs, 1H, NH), 3,79 (bs, 4H, 2CH2), 3,66 (bs, 2H, CH2), 2,71 (bs, 2H, CH2), 2,59 (bs, 4H, 2CH2).
2-31 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
378,2 (M+H)+; C22H24FN5 požadováno 377,5. ‘H-MR (CDC13): d 8,54, 7,27 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,34 (s, 1H, H-6, Pyrim), 7,06, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 6,04 (bt, 1H, NH), 3,66 (q, 2H, CH2NH), 2,74 (t, 2H, CH2), 2,61 (bs, 4H, 2CH2), 1,68 (m, 4H, 2CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
-44CZ 296911 B6
2-32 5-(4-Fluorfenyl)^l-(4-pyridyl)-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pyrirnidin: MS (m/z):
364,0 (M+H)+; C21H22FN5 požadováno 363,4 Ή-NMR (CDC13): d 8,55, 7,28 (2m, každý 2H,
R1
Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 6,28 (t, 1H, NH), 3,86 (q, 2H, CH2NH), 3,18 (t, 2H, CH2N), 3,10 (bs, 4h, 2CH2N), 2,02 (bs, 4H, 2CH2).
R1
2-33 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinopropylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
394,2 (M+H)+; C22H24FN5O požadováno 393,5. Ή-MR (CDC13): d 8,54, 7,27 (2d, každý 2H,
Pyrid.), 8,33 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,06, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 6,00 (t, 1H, NH), 3,76 (t, 4H, 2CH2O), 3,60 (q, 2H, CH2NH), 2,52 (t, 2H, CH2N), 2,50 (m, 4H, CH2N), 1,86 (m, 2H, CH2).
N— H
2-34 5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylamino-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 392,2 (M+H)+; C22H22FN5O požadováno 391,5. Ή-MR (CDC13): d 8,58, 7,30 (m, 2H,
Pyrid.), 8,36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,04 (m, 2H, PhF), 5,88 (t, 1H, NH), 3,56 (q, 2H, CH2NH), 3,48, 3,45 (2t, každý 2H, 2CH3), 2,46 (t, 2H, CH2), 2,08 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 2H, CH2).
R1
2-3 5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4—fluorfenyl)-4—(4—pyri- dyl)pyrimidinu: MS (m/z): 400,1 (M+H)+; C24H22FN5 požadováno 399,5 (volná báze).
2-3 6 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4—pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-triflurmethylfenyl)pyrimidin a (S)—1,2— benzylethylendiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (70 °C po dobu 75 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 450,4 (M+H)+; C25H22F3N5 požadováno 449,5 (volná báze).
2-3 7 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyljpyrimidinu: 2-chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-l,2-benzylethylendiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100°C po dobu 20 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 396,2 (M+H)+; ΰ25Η25Ν5 požadováno 395,5 (volná báze).
-45CZ 296911 B6
2-38 (((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: 2-Chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-2-N,N-diethylamino-3fenylpropylamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 45 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/): 427,8 (M+H)+; C26H26FN5 požadováno 427,5.
2- 39 2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: 2-Chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-2-N,N-diethylamino-
3- fenylpropylamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 424,2 (M+H)+; C27H29FN25 požadováno 423,6.
2-40 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimídinu: 2-Chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a l-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/u): 4001. (M+H)+; C24H22FN5 požadováno 399,5 (volná báze).
2-41 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a l-fenyl-1,3propandiamin reagující podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 1 hodiny) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 450,3 (M+H)+; C25H22F3N5 požadováno 449,5 (volná báze).
2-42 Hydrochlorid 2-((3-amino-2-fluorfenyl)propyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluromethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a l-(2fluorfenyl)-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 468,4 (M+H)+; C25H2iF4N5 požadováno
467,5 (volná báze).
2-43 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: 2-Chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a l-fenyl-l,3-propandiamin
-46CZ 296911 B6 reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. SM (m/z): 396,1 (M+H)+; C25H25N5 požadováno 395,5 (volná báze).
2-44 Hydrochlorid 2-((2-amino-2-methyl-3-fenylpropyl-amino-5-(3-methylfenyl)-4-(4pyridyl)pyridinu: 2-Chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a 2-amino-2-methyl-3fenylpropylamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 410,2 (M+H)+; C25H27N5 požadováno 409,5 (volná báze).
2-45 2-((3-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: 2-Chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a 3-hydroxy-fenylpropylamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 397,2 (M+H)+; C25H24N4O požadováno 396,5
2H6 Hydrochlorid 2-(((2R,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor—4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluromethylfenyl)pyrimidin a (lR,2R)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupně C (50 °C po dobu 1 hodiny) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 464,4 (M+H)+; C26H24F3N5 požadováno 463,5 (volná báze).
2-47 Hydrochlorid 2-(((2S,3S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)-5(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidm a(lS,2S)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupně C (90 °C po dobu 45 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 464, 1 (M+H)+; C26H24F3N5 požadováno 463,5 (volná báze).
2-48 Hydrochlorid 2-((S)-3-benzylpiperazinyl)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a (S)-2-benzylpiperazin reagují podle obecného postupu, stupně C (70 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 475,5 (M+H)+; C27H24F3N5 požadováno 476,1 (volná báze).
-47CZ 296911 B6
2—49 Hydrochlorid 4—(4—pyridyl)—2—(((S)—tetrahydroizochinol—3—ylmethylen)amino)—5—(3— trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4—pyndyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-pynmidin a (S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylamin reagují podle obecného postupu, stupně C (50 °C po dobu 1,5 hodiny) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 462,4 (M+H)+; C26H22F3N5 požadováno 461,5 (volná báze).
R1
2-50 Hydrochlorid 5-(3-methylfenyl)-4-(4—pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylen)amino)pyrimidinu: 2-ChIor-5-(3-methylfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylamin reagují podle obecného postupu, stupně C (100 °C po dobu 45 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 408,2 (M+H)+; C26H25N5 požadováno 407,5 (volná báze).
Příklad 3
Obecný postup přípravy 2-acylamino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidinů
Chlorkarbonyl R-C(O)C1 (0,57 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-5-(4-fluorfenyl)-
4-(4-pyridyl)pyrimidinu (0,38 mmol) v pyridinu (3 ml) při teplotě ledové lázně. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, sleduje se chromatografíí na tenké vrstvě, vlije se do ledové vody, extrahuje se dichlormethanem, suší se a odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan-aceton) a rekrystaluje se z vhodného rozpouštědla jako je ethylacetát.
Následující sloučeniny se připraví podle tohoto postupu za použití příslušného chloridu kyseliny
3-1 2-Acetamido-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 309,0 (M+H)+; C17H13FN4O požadováno 308,3. 'H-NMR (CDC13): d 8,63 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,29 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,26 (bs, 1H, NH), 7,14, 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 2,58 (s, 3H, CH3CO).
R = CH3-
3-2 2-Butylamido-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 337,2 (M+H)+;
Ci9H17FN4O požadováno 336,4. 'H-NMR (CDClj): d 8,64 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,31 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,17 (bs, 1H, NH), 7,14, 7,08 (2m, každý 2h, PhF), 2,80 (t, 2H, CH2CO), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,06 (t, 3H, CH3).
R = CH3CH2CH2-48CZ 296911 B6
3-3 5-(4—Fluorfenyl)-2-pivaloylamino-4-(4—pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 351,0 (M+H)+;
C2oH19FN40 požadováno 350,4. ‘H-NMR (CDC13): d 8,69 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,25 (bs, 1H, NH), 7,15, 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 1,4 (s, 9H, 3CH3).
R = (CH3)3C-
3-4 2-Benzamido-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,0 (M+H)+;
C22H15FN4O požadováno 370,4. Ή-NMR (CDC13): d 8,75 (s, 2H, NH, H-6, Pyrim.), 8,61, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid). 8,00, 7,63, 7,55 (d, t, t, 2H, 1H, 2H, Ph), 7,18, 7,10 (2m, každý 2H, PhF).
3-5 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenylamcetamido-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 385,0 (M+H)+; C23H17F4O požadováno 384,4. ‘H-NMR (CDC13): d, 8,66 (s, 1H, H-6, Pyrim), 8,59, 7,28 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,21 (bs, 1H, NH), 7,43-7,30 m, 5H, Ph), 7,14, 7,08 (2M, každý 2H, PhF), 4,13 (s, 2H, CH2).
3-6 5-(4-Fluorfenyl)-2-hydroxycinnammamido-4-(4-pyridyl)-pyrimidin: MS (m/z):
399,2 (M+H)+; C24H19FN4O požadováno 398,4. ‘H-NMR (CDC13): d 8,60 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8,54, (m, 2H, Pyrid.), 8,20 (bs, 1H, NH), 7,31-7,18 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7,11, 7,05 (2m, každý 2H, PhF), 3,20, 3,09 (2t, každý 2H, 2CH2).
Příklad 4
Obecný postup přípravy 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl-4(3H)pyrimidonů
-49CZ 296911 B6
a. 2-(4-Fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylová kyselina: Směs 4-fluorfenyloctové kyseliny (9 g, 58,4 mmol), 4-pyridinkarboxaldehydu (5,6 ml, 58,6 mmol), pyridinu (6 ml) a anhydridu kyseliny octové (6 ml) se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 1 hodiny a potom následuje odpaření a kodestilace s vodou. Vzniklý materiál se krystaluje za přidání ethanolu. Pevná látka se filtruje a promyje ethanolem a ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 244,0 (M+H)+; C14H10FNO2 požadováno 243,2 ’Η-NMR (DMSO-d6): d 8,43, 6,98 (2d, každý 2 H, Pyerid), 7,73 (s, 1H, CH=), 7,21 (d, 4H, PhF).
b. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-(4—pyridyl)akrylát: K suspenzi 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylové kyseliny (6,7 g, 27,5 mmol) v ethanolu (120 ml) se opatrně přidá koncentrovaná kyselina sírová (2,2 ml) a směs se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu a organický roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a následuje sušení a odpaření. Mžikovou chromatografíi na silikagelu (hexan-aceton = 2:1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 271,8 (M+H)+; Ci6HI4FNO2 požadováno 271,3 ’Η-NMR (CDC13): 8,44, 6,88 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,72 (s, 1H, CH=), 7,16, 7,06, (2m, každý 2H, PhF), 4,28 (q, 2H, CH2), 1,28 (t, 3H, CH3).
c. Obecný postup: Míchaná směs ethyl 2-(4—fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylátu (357 mg, 1,38 mmol), hydrochloridu amidinu (2,61 mmol) a methoxidu sodného (250 mg, 4,62 mmol) v ethanolu (5 ml) se zahřívá v utěsněné trubici na 120 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a odpaří. Zbytek se přenese do kyseliny octové (25 ml) a zpracuje se dusitanem sodným (670 mg, 9,71 mmol) při 44 °C po dobu 20 minut. Po odpaření se vzniklý produkt přenese do dichlormethanu a roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a suší se a odpaří. Produkt se čistí rekrystalizací z methanolu. Jestliže je surový produkt suditanové oxidace ve vodě rozpustný, jako je to v případě 5-(4—fluorfenyl)-2-methyl6-(4-pyridyl)—4(3H)-pyrimidinonu, žádné další zpracování vodou se neprovádí, ale materiál získaný odpařením se zpracuje sloupcovou chromatografíi na silikagelu (5% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace.
Následující sloučeniny se připraví shodně za použití příslušného hydrochloridu amidinu.
4-1 5-(4-Fluorfenyl)-2-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrirnidinon: MS (m/z): 282,2 (M+H)+; Ci6H12FN3O požadováno 281,3 ’Η-NMR (DMSO-d6): d 8,46 (m, 2H, Pyrid.), 7,2-7,3 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2,38 (s, 3H, CH3).
Rl = CH3-
4—2 5-(4—Fluorfenyl)-2-izopropyl-6-(4—pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 310,0 (M+H)+; Ci8Hi6FN3O požadováno 309,4 Ή-NMR (DMSO-d6): d 8,45 (m, 2H, Pyrid.), 7,21-7,03 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2,90 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,26, 1,24 (2s, každý 3H, 2CH3).
Rl = (CH3)2CH-
4—3 2-(2,6-Dichlorfenyl)-5-(4—fluorbenzyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 426,0 (M)+; C22H14C12FN3O požadován 426,3 ’Η-NMR (DMSO-d6): d 8,37 (m, 2H, Pyrid.), 7,50 (d, 2H, PhCl2), 7,35 (t, 1H, PhCl2), 7,18-7,08 (m, 4h, PhF), 6,96 (m, 2H, Pyrid.), 4,36 (s, 2H, CH2).
-50CZ 296911 B6
4-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenyl-6-(4—pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C21H14FN3O požadováno 343,4 *H-NMR (DMSO-d6): d 8,49 (d, 2H, Pyrid.), 8,20 (d, 2H, Ph), 7,66-7,50 (m, 3H, Pyrid., Ph). 7,32-7,11 (m, 6H, PhF, Ph).
4-5 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Ethyl 2-(4fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát (293 mg, 1,02 mmol), 4-fenylbutankarboxamidin (315 mg, 1,79 mmol) a pyridinium p-toluensulfonát (10 mg) se suspenduje vp-xylenu (10 ml). Za účinného míchání se směs zahřívá při refluxu za použití Dean Stárkovy aparatury s kontinuálním odstraněním vody. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace z acetonu. MS (m/z): 400,3 (M+H)+; C25H22FN3O požadováno 399,5.
R1 = Ph(CH2)4Příklad 5
Obecný postup přípravy 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thioalkyl-4(3H)pyrimidinonů
Stupeň A: Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát
(Podle Legranda a Loraza, Bull. Soc., Chim. Fr., 79-81 (1955)).
Směs ethyl 4-fluorfenylacetátu (13 g, 71,5 mmol) ethyl izonikotinátu (10,7 ml, 71,4 mmol) a sodíkových kuliček (1,64 g, 71,34 mmol) se zahřívá po argonem na teplotu 90 až 95 °C. Směs začne refluxovat a postupně tuhne. Po 2,5 hodinách se směs neutralizuje zředěnou kyselinou octovou za chlazení a následuje extrakce dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou, suší se a odpaří. Mžikovou chromatografií na silikagelu (hexan-aceton = 4:1, 3:1, 2:1) se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej. MS (m/z): 287,8 (M+H)+; Ci6H14FNO3 požadováno 287,3 'H-NMR (CDCls), (ketomenolu = 1:0,33): d 13,50 (s, 0,3H, OH-E), 8,81 (m, 2H, Pyrid. -K), 8,48 (m, 0,66H, Pyrid. -E). 7,22 (m, 2H, Pyrid. -K), 7,38 (m, 2H, PhF-K), 7,14-7,04 (m 2H, PhF-K; 0,65H, Pyrid. -E; 0,65H, PhF-E), 6,96 (t, 0,64H, PhF-E), 5,51 (s, 1H, CH-K), 4,23-4,2 (m, CH2-K,E), 1,26 (t, CH3-K,E).
Stupeň B. 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracil:
-51 CZ 296911 B6
Míchaná směs ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionátu (22,3g, 77,6 mmol) a thiomočoviny (5,9 g, 77,6 mmol) reaguje při 190 °C pod argonem 40 minut. Reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti, přenese se do acetonu a sraženina se odfiltruje a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 300,2 (M+H)+; Ci5H10FN3OS požadováno 299,3 Ή-NMR (DMSO-d6): d 12,74, 12,65 (2s, 2H), 8,51 (m, 2H, Pyrid.) 7,09 a 7,03 (2m, každý 2H, PhF).
Alternativně se za účinného míchání suspenduje ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát (2,97 g, 10 mmol) a thiomočovina (2,28 g, 30 mmol) v bezvodém p-xylenu (50 ml). Ke směsi se přidá p-toluensulfonát (100 mg) a směs se zahřívá při refluxu 12 až 16 hodin za použití. Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody (0,2 ml). Reakční směs se ochladí a tmavohnědá pevná látka se odfiltruje za použití Buchnerovy nálevky. Sebraná pevná látka se suspenduje v acetonu (25 ml) a filtruje se. Acetonem promytý produkt obsahuje stopy thiomočoviny, které se odstraní triturací s horkou vodou (20-30 ml). Produkt se filtruje a suší na vzduchu.
Stupeň C. Obecný postup
Aralkylbromid (0,36 mmol) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (100 mg, 0,33 mmol) a uhličitanu draselného (46 mg, 0,33 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4,6 ml). Míchání pokračuje 3 hodiny a následuje odpaření. Mžikovou chromatografií na silikagelu (hexan-aceton = 3:2, 2:1, 1:1) arekrystalizací zhorkého methanolu se získá cílová sloučenina.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny za použití příslušného arylalkylbromidu:
5-1 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 402,4 (M+H)+; C23H18FN3OS požadováno 403,4. ’Η-NMR (DMSO-d6). d 13,08 (bs, 0,7H), 8,49 (m, 2H, Pyrid.), 7,30-7,06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3,41 (dd, 2H, CH3S), 3,00 (t, 2H, CH2).
r,=
5-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 418,0 (M+H)+; C24H2oFN3OS požadováno 417,5. Ή-NMR (DMSO-d6): d 13,10 (bs, 0,7H), 8,47 (m, 2H, Pyrid.), 7,29-7,06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3,18 (t, 2H, CH3S), 2,71 (t, 2H, CH2Ph), 2,03 (m, 2H, CH2)
5-3 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 420,0 (M+H)+; C23H18FN3O2 požadováno 419,5. Ή-NMR (DMSO-<16): d 13,20 (bs, 0,7H), 8,46 (m, 2H, Pyrid.), 7,24-7,07 (m, 8H, Pyrid., PhF), 6,95 (d, 2H, Ph), 6,92 (t, překrytí, 1H, Ph), 4,30 (t, 2H, CH2O), 3,58 (t, 2H, CH2S).
5-4 5-(4—Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 419,0 (M+H)+; C23H19FN4OS požadováno 418,5, Ή-NMR (DMSO-d6): d 13,20
-52CZ 296911 B6 (bs, 0,8H), 8,48, 7,22 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,16, 7,10 (2M, každý 2H, PhF), 6,89 (t, 2H, Ph),
6,54 (d, 2H, Ph), 6,48 (t, 1H, Ph), 5,90 (bs, 0,6H, NH), 3,43-3,25 (m, 2CH2).
H
Příklad 6
Obecný postup přípravy 2-N substituovaných 2-amino-5-(4—fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinonů
Stupeň A. 5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4—pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
Methyljodid (90 ml, 1,44 mmol) se přidá po kapkách při teplotě ledové lázně k míchané směsi
5-(4—fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (430 mg, 1,44 mmol) a uhličitanu draselného (198 mg, 1,43 mmol) v N,N-dimethylformamidu (13 ml). Po 40 minutách se směs odpaří a surový produkt se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (hexan-aceton = 2:1, 1:1, 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. MS (m/z): 314,2 (M+H)+; Ci6Hi2FN3OS požadováno 313,3. 'H-NMR (DMSO-d6): d 13,10 (bs), 8,47, 7,22 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,16, 7,10 (2m, každý 2H, PhF), 2,56 (s, 3H, CH3).
Stupeň B. Obecný postup
Směs 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (100 mg, 0,32 mmol) a aminu HNR5R21 (1 mmol) se zahřívá při 180 °C po dobu 2 hodin. Vzniklý produkt se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (hexan-aceton nebo methanol-dichlormethan nebo dichlormethan-methanol-konc. hydroxid amonný) a získá se cílová sloučenina.
Za použití obecného postupu uvedeném shora a příslušného aminu se připraví následující sloučeniny:
6-1 2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 421,2 (M+H)+; C23HI8C1FN4O požadováno 420,2. 'H-NMR (DMSO-d6): d 11,24 (bs), 8,44, 7,16 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,43, 7,38 (2dd, každý 1H, PhCl), 7,30, 7,26 (2dt, každý 1H, PhCl), 7,107,00 (m, 2H, PhF), 6,74 (bs, 1H, NH), 3,60 (q, 2H, CH2N), 3,03 (t, 2H, CH2).
-53 CZ 296911 B6
6-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)-amino)-6-(4—pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 401,2 (M+H)+; C24H2iFN4O požadováno 400,5. ’Η-NMR (DMSO-d6): d 11,16 (bs),
8,44, 7,14 (2m, každý 2Η, Pyrid.), 7,32-7,01 (m, 9H, Ph, PhF), 6,78 (bs, NH), 3,36 (q, 2H,
CH2N), 2,67 (t, 2H, CH2Ph), 1,89 (m, 2H, CH2).
6-3 5-(4-Fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)-amino)-6-(4-pyridyl)—4(3H)- pyrimidinon: Reakční doba 15 hodin při 180 °C. MS (m/z): 415,0 (M+H)+; C25H23FN4O požadováno 414,5. ’Η-NMR (CDCIj): d 8,48 (m, 2H, Pyrid.), 7,28-7,08 (m, 9H, Pyrid., Ph, PhF), 6,94 (m, 2H, PhF), 5,67 (bs, 1H, NH), 4,08 (m, 1H, CHCH3), 2,61 (t, 2H, CH2Ph), 1,67 (m, 2H, CH2), 1,08 (d, 3H, CH3).
6-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)-amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 391,0 (M+H)+; C21Hi9FN6O požadováno 390,4. ’Η-NMR (DMSO-d6): d 11,24 (bs), 8,42, 7,12 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,62, 7,18 (2s, každý 1H, Imid.), 7,08-6,99 (m, 4H, PhF), 6,88 (s, 1H, Immid.), 4,02 (t, 2H, CH2N), 3,28 (překryto vodním signálem, CH2NH), 2,00 (m, 2H, CH2).
6-5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyridinonu: Reakce se provede při 170 °C po dobu 7 hodin. MS (m/z): 416,1 (M+H)+; C26H22FN5O požadováno 415,5.
Příklad 7
5-(4—Fluorfenyl)-2-hydrazino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
Směs 5-(4—fluorfenyl)-6-(4—pyridyl)-2-thiouracilu (500 mg, 1,66 mmol) a hydrazinhydrátu (800 ml, cca 14 mmol) se zahřívá na 120 °C po dobu 60 minut. Směs se potom odpaří a reakční produkt se rekrystaluje z horkého methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 298,0 (M+H)+; C15H12FN5O požadováno 297,3. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8,41, 7,12 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,05, 7,00 (2M, každý 2H, PhF).
R’ = NH-NH2
-54CZ 296911 B6
Příklad 8
Obecný postup přípravy 5-aryl-2,6-dipyridyl-(3H)-pyrimidinonů
Tyto sloučeniny se připraví podle literatury (Kabbe, shora, DE patent 1271116 (1968)), následovně:
Míchaná směs ethylfenylacetátu (3,13 mmol), kyanopyridinu (6,24 mmol) a methoxidu sodného (3,5 mmol) v n-butanolu (1,2 ml) se zahřívá na 110 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje a rozpustí se ve vodě (4 ml) a následuje přidání vodného nasyceného roztoku chloridu amonného (2 ml). Sraženina se filtruje a rekrystaluje se z horkého methanolu.
Následující sloučeniny se připraví podle tohoto postupu za použití příslušných výchozích materiálů:
8-1 5-Fenyl-2,5-bis-(4-pyridyl)-4-(3H)pyrimidinon: MS (m/z): 327,2 (M+H)+;
C20Hi4N4O požadováno 326,4. ‘H-NMR (DMSO-d6): d 8,78, 8,47, 8,13, (3m, každý 2H, Pyrid.), 7,40-7,14 (m, 7H, Ph, Pyrid.).
-55CZ 296911 B6
8-2 5-(4—Fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)^(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 345,2 (M+H)+;
C20H13FN4O požadováno 344,4. 'H-NMR (DMSO-d6): d 8,90, 8,49, 8,13 (3m, každý 2H,
Pyrid.), 7,40-7,08 (m, 6H, PhF, Pyrid.),
8-3 2,5,6-Tris-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon se připraví podle obecného postupu reakcí ethyl 4-pyridylacetátu a 4-kyanopyridinu v přítomnosti methoxidu sodného. MS (m/z) 328,2 (M+H)+; C19Hi3N5O požadováno 327,4 'H-NMR (DMSO-d6): 8,65, 8,45, 8,35, 8,18, 7,25, 7,13 (6m, každý 2H, Pyrid.).
8-4 5-(4-Fluorfenyl)-2,6-bis-(3-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon: MS (m/u): 345,2 (M+H)+; C20H13FN4O požadováno 344,4 'H-NMR (DMSO-d6): d 9,34, 8,77, 8,54, 8,48, 7,78, 7,60, 7,34 (7m, 3xlH, 2H, 3xlH, Pyrid.), 7,26, 7,15 (2m, každý 2H, PhF).
Příklad 9
4-Amino-5-(4-Fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidin
4-ammo-5-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidin se připraví podle literatury (Kabbe, shora):
Methoxid sodný (180 mg, 3,33 mmol) se přidá k míchanému roztoku 4-kyanopyridinu (650 mg, 6,24 mmol) a 4—fluorfenylacetonitrilu (375 ml, 3,12 mmol) v n-butanolu. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a potom se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se ethanol (2,5 ml). Sraženina se odfiltruje a rekrystaluje se ze směsi kyselina octová/voda (3,5/10 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C20H14FN5 požadováno 343,4 'H-NMR (DMSO-d6): 8,76, 8,47, 8,22 (3m, každý 2H, Pyrid.), 7,4-7,16 (m, 6H, PhF, Pyrid.).
Příklad 10
4—Methoxy-5-fenyl-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidin
Směs 5-fenyl-2,6-bis-(4-pyridyl)--4-(3H)-pyrimidinonu (360 mg, 1,10 mmol) a oxychloridu fosforečného (2 ml) se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1,5 hodiny. Zpracování se provede jak je popsáno pro přípravu 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidinu. K roztoku surového
-56CZ 296911 B6
4-chlor-5-fenyl-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidinu (250 mg, 0,73 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá methanolický 0,5 N methoxid sodný (1,45 ml, 0,73 mmol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny. Po odpaření se získaný materiál rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se provede vodou, suší se a odpaří. Chromatografií surového produktu na sloupci silikagelu (ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 341,2 (M+H)+; C2iHi6N4O požadováno 340,4 'H-NMR (CDC13): 8,82, 8,54, 8,40 (3m, každý 2H, Pyrid.), 7,40-7,18 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 4,15 (s, 3H, CH3O).
Příklad 11
Postup přípravy 5-(4—fluorfenyl)-2,4-bis-(4-pyridyl)pyrimidinu
Stupeň A: 4-Chlor-5-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidin:
Směs 5-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (760 mg, 2,21 mmol) v oxychloridu fosforečném (3 ml) se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny. Zpracování se provede jak je popsáno pro přípravu 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin. Část (290 mg) vzniklého produktu (495 mg) se čistí mžikovou chromatografií (ethylacetát, stopy triethylaminu) na silikagelu. MS (m/z): 363,2 (M+H)+; C2OH12C1FN4 požadováno 362,8 'H-NMR (CDC1): d 8,84, 8,60, 8,38, 7,30 (4m, každý 2H, Pyrid.), 7,22, 7,13 (2m, každý 2H, PhF).
Stupeň B:
Míchaná směs 4-chlor-5-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidinu (99 mg, 0,27 mmol) a 10% palladia na uhlíku (70 mg) v ethanolu se hydrogenuje pod atmosférou vodíku po dobu 28 hodin. Filtrace a odpaření rozpouštědla následuje mžiková chromatografie (ethylacetát) na sloupci silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 329,2 (M+H)+; C2oHi3FN4 požadováno 328,4. 'H-NMR (CDC13): d 8,91 (s, 1Η, H-6, Pyrim.), 8,83, 8,65, 8,40, 7,4 (4m, každý 2H, Pyrid.), 7,30-7,06 (m, 4H, PhF).
Příklad 12
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)5-(3-trifluorfenyl)pyrimidinu
-57CZ 296911 B6 f3c
12-1 Hydrochlorid 2-(((s)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3trifluormethylfenyl)pyrimidinu: Ethylchlorformiát (86 μΐ, 0,901 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně k míchané směsi N-(terc.butoxykarbonyl)glycinu (160 mg, 0,911 mmol) a 4-methylmorfolinu (110 μΐ, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 40 minutách se přidá při teplotě ledové lázně roztok 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyridinu (409 mg, 0,911 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Během 1 hodiny se teplota směsi nechá upravit na teplotu místnosti. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným a následuje sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklý materiál se čistí na sloupci silikagelu (5% methanol/dichlormethan), potom se rozpustí v methanolu (2 ml)a přidá se 4 N roztok chlorovodík/dioxan (2 ml). Po jedné hodině se při teplotě místnosti směs odpaří a zbytek se převede do dichlormethanu a následuje promytí vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušení organického roztoku a odpaření. Sloupcovou chromatografíí na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 95 : 5 : 0; 90 : 10 : 0,6) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na hydrochlorid přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu (85μΐ) do jeho methanolického roztoku (3 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 507,4 (M+H)+; C27H25F3N6O požadováno 506,5 (volná báze).
Následující sloučeniny se připraví za použití shora uvedeného postupu a příslušných výchozích materiálů:
12-2 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-glycylaminu-3-fenylpropyl)-amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 453,2 (M+H)+; C27H28N6O požadováno 452,6 (volná báze).
Příklad 13
Postup přípravy (S)-l,2-benzylethylendiaminu
(S)-1,2-Benzylethylendiamin: Diamin se připraví podle literatury (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Triittiger a H. Schoeneberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35—44 (1990) redukcí amidu L-fenylalaninu s lithiumalummiumhydridem. (R)-enantíomer se připraví stejným způsobem z amidu D-fenylalaninu.
Příklad 14
Postup přípravy 2-(((S)-2-acetamido-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4— pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
-58CZ 296911 B6
2-(((S)-2-acetamido-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidino:
Roztok 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)4(3H)-pyrimidinonu (25 mg, 0,058 mmol) a anhydridů kyseliny octové (200 ml) v methanolu (2 ml) se udržuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Odpaření následované chromatografíí vzniklého produktu na sloupci silikagelu (10% methanol/dichlormethan) vede ke sloučenině uvedené v názvu. MS (m/z): 472,3 (M+H)+; C27H26FN5O2 požadováno 471,5.
Příklad 15
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu
15-1 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)—4—(4-pyridyl)-5(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: Triacetoxyborohydrid sodný (184 mg, 0,868 mmol) se přidá k míchané směsi 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)—4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu (300 mg, 0,668 mmol) a acetonu (50 μΐ, 0,675 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml). Po 16 hodinách se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Chromatografíí na sloupci silikagelu (5% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na monohydrochlorid přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (73 μΐ) kjeho methanolickému roztoku (3 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 491,7 (M)+; C28H28F3N5 požadováno 491,6 (volná báze).
Následující sloučeniny se připraví za použití shora uvedeného postupu a příslušných výchozích materiálů:
15-2 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)-amino)-4-(4-pyridyl)5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: MS (m/z): 532,0 (M+H)+; C3iH32F3N5 požadováno 531,6 (volná báze).
-59CZ 296911 B6
15-3 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-izopropylamino-3—fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 439,1 (M+H)+; C28H31N5 požadováno 437,6 (volná báze).
15-4 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-butylamino-3-fenylpropyl)-amino)-5-(3-methylfenyl)-4(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 452,1 (M+H)+; C29H33N5 požadováno 451,6 (volná báze).
15-5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 478,3 (M+H)+; C3iH35N5 požadováno 477,7 (volná báze).
Rl
15-6 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 442,1 (M+H)+; C27H28FN5 požadováno 441,6 (volná báze).
15-7 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-((3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4—(4pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 442,2 (M+H)+; C27H28FN5 požadováno 441,6 (volná báze).
Rl
Příklad 16
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu
-60CZ 296911 B6
Stupeň A: 4-(4-Pyridyl)-2-(lH)-pyrimidinu: Směs 4-acetylpyridinu (25 ml, 226,0 mmol) a bis(dimethylamino)methoxymethanu (44 ml, 293,8 mmol) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 30 minut a následuje odpaření do sucha a získá se pevný 3-(diethylamino)-l-(4-pyridyl)-3propen-l-on. Jeho ethanolický roztok (200 ml) se převede do ethanolického 1,13 N ethoxidu sodného (200 ml) obsahující močovinu (16,3 g, 271 mmol). Směs se zahřívá na teplotu refluxu přes noc, potom se ochladí na teplotu ledové lázně. Sraženina se filtruje, rozpustí se v minimálním množství vody a vodný roztok se promyje dichlormethanem. Sloučenina uvedená v názvu se vysráží z vodného roztoku neutralizací 6N kyselinou chlorovodíkovou a filtruje se. Více materiálu se získá z původního reakčního filtrátu, který se koncentruje, zředí se minimálním množstvím vody a promyje se dichlormethanem. Vodný roztok se neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se filtruje. MS (m/z): 174,1 (M+H)+; C9H7N3O požadováno 173,2.
Stupeň B: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)pyrimidin: V ledem chlazené lázni se spojí pod argonem
4-(4-pyridyl)-2-(lH)-pyrimidinon (13,45 g, 77,7 mmol) a thionylchlorid (92 ml). Pomalu se přidá N,N-dimethylformamid (13,2 ml, 170,5 mmol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a destiluje se s toluenem. Při 0 °C se ke zbytku přidá voda a potom 10% hydroxid amonný do neutrální reakce a následuje extrakce dichlormethanem. Organický roztok se suší a potom se odpaří a vzniklá krystalická látka se rekrystaluje z acetonu. MS (m/z): 192,1, 194,0 (M+H)+; C9H6C1N3 požadováno 191,6.
Stupeň C: 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor4-(4-pyridyl)pyrimidinu (4,5g, 23,7 mmol) a (S)—1,2-benzylethylendiaminu (8,0 g, 53,3 mmol) se zahřívá při 100 °C po dobu 25 minut. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 95 : 5 : 0,4) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z) 306,5 (M+H)+; Ci8Hi9N5 požadováno 305,4.
Stupeň D: 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-brom-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Brom (787 μΐ, 15,28 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4(4-pyridyl)pyrimidinu (2,33 g, 7,64 mmol) v chloroformu (25 ml). Míchání pokračuje 2 dny. Směs se potom rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organický roztok se promyje solankou, suší se a odpaří. Vzniklý produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 92 : 8 : 0,6). MS (m/z): 384,0, 386,0 (M+H)+; Ci8H18BrN5 požadováno 384,3.
Stupeň E: Hydrochlorid 2-((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-íluorfenyl)4-(4-pyridyl)pyrimidinu: Směs 2-((2)(S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-brom-4—(4pyridyl)pyrimidinu (204 mg, 0,53 mmol), vodného uhličitanu sodného (1,66 ml, 3,32 mmol) a 3chlor-4-fluorbenzen borové kyseliny (103 mg, 0,637 mmol) v toluenu (5 ml) se míchá po dobu
-61 CZ 296911 B6 minut pod argonem. Směs se důkladně odplyní (desetkrát) a přidá se tetrakis (trifenylfosfín) palladium(O) (18 mg, 0,016 mmol). Po zahřívání při teplotě refluxu po dobu 16 hodin se reakční směs zředí toluenem a promyje se solankou. Organický roztok se suší a odpaří. Následnou sloupcovou chromatografíí na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 95 : 5 : 0,4) se získá sloučenina uvedená v názvu, která se převede na hydrochlorid přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (64 μΐ) do jeho methanolického roztoku (2 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 434,1 (M)+; C24H2iClFN5 požadováno 433,9 (volná báze).
Následující sloučeniny se připraví podle stupně E tohoto postupu za použití příslušné kyseliny boronové a 5-brompyrimidinu:
16-2 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)-4-(4-pyridyljpyrimidinu: MS (m/z): 400,1 (M+H)+; C24H22FN5 požadováno 399,5 (volná báze).
16-3 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-izopropylfenyl)-4-(4— pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 424,2 (M+H)+; C27H29N5 požadováno 423,6 (volná báze).
16—4 Hydrochlorid 5-(3-acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 439,1 (M+H)+; C26H26N6O požadováno 438,5 (volná báze).
16-5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 416,3 (M+H)+; C24H22C1N3 požadováno 415,9 (volná báze).
16-6 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 438,3 (M+H)+; C26H23N5S požadováno 437,6 (volná báze).
16-7 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(naftyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 432,5 (M+H)+; C^H^Ns požadováno 431,5 (volná báze).
Příklad 17
Postup přípravy (S)-2-benzylpiperazinu
(S)-2-Benzylpiperazin: Lithiumaluminiumhydrid (1,6 g, 41,16 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně po částech k míchané směsi (S)-2-benzylpiperazin-3,6-dionu (3,0 g, 14,70 mmol) a tetrahydrofuranu (80 ml). Po 30 minutách se směs při teplotě ledové lázně refluxuje za míchání 4 hodiny. Reakční směs se ochladí přidáním po částech dekahydrátu síranu sodného a methanolu dokud nepřestane vývoj vodíku. Směs se potom filtruje a pevné látky se promyjí několikrát dichlormethan. Spojené filtráty se odpaří a získá se pevná látka. MS (m/z): 177,1 (N+H)+; CiiH]6N2 požadováno 176,3.
Příklad 18
Postup příprava (S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropylaminu
-62CZ 296911 B6
(S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropylamin: Triacetoxychlorid sodný (13,0 g, 61,3 mmol) se přidá k míchané směsi amidu fenylalaninu (3,6 g, 21,9 mmol) a 37% roztoku formaldehydu (4,4 ml, 58,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (77 ml). Po míchání po dobu 2 hodin se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidají pelety hydroxidu draselného a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklý (S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropylamid se redukuje lithiumaluminiumhydridem podle literatury (H-Bruner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger a H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 19
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4fluorfenyl-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(H)-pyrimidinonu
Stupeň A: 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinonu (400 mg, 1,22 mmol) a OxonuR (peroxymonosulfát draselný, 2,3 g, 3,74 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (45 ml) se míchá 13 hodin.
Rozpouštědlo se koncentruje na přibližně 50 ml a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklá bílá pevná látka se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
Stupeň B: Hydrochlorid 2-(((S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (430 mg, 1,19 mmol) a (S)-2N,N-dimethylamino-3-fenylpropylaminu (600 ml, cca 3,4 mmol) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se krátce ohřeje na 50 °C. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (3 až 5% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na monohydrochlorid přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (160 ml, 0,64 mmol) do jeho methanolického roztoku (4 ml) a následně se provede odpaření. MS (m/z): 458,0 (M+H)+; C27H28FN5O požadováno 457,5 (volná báze).
-63CZ 296911 B6
Příklad 20
5-(4-(Fluorfenyl)-6-(4—(2-acetamido)pyridyl-2-thioalkyl-4(3H)-pyrimidinony
Stupeň A: Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido)pyridyl))/?ropzowá/.·
Roztok 2-chlorizonikotinové kyseliny (25,0 g, 0,16 mmol) v 65 koncentrovaného hydroxidu amonného se zahřívá na teplotu 205 °C po dobu 72 hodin v ocelové bombě. Po ochlazení na 23 °C se roztok okyselí na pH 1 za použití 6N HC1 a následně se filtruje k odstranění nezreagovaných výchozích materiálů. Roztok se koncentruje na jednu čtvrtinu původního objemu (přibližně 200 ml) ve vakuu a opatrně se upraví pH na 6 za použití IN NaOH. Zakalený roztok se uchová při teplotě 0 °C po dobu 20 hodin a žádaná 2-aminoizonikotinová kyselina se odfiltruje. K suspenzi 2-aminoizonikotinové kyseliny v ethanolu (600 ml) se ethanolu (600 ml) se přidá 47,1 ml 4 N bezvodé HC1 v dioxanu. Po zahřívání na teplotu refluxu 20 hodin se přidá dalších 47,1 ml 4 N bezvodé HC1 v dioxanu a reakční směs se dále zahřívá na teplotu refluxu po dobu dalších 20 hodin. Koncentraci v proudu dusíku v digestoři následuje další koncentrace ve vakuu a zbylá pevná látka se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem (200 ml), extrahuje se ethylacetátem (2x200 ml) a suší se (Na2SO4). Po koncentraci ve vakuu se získá žádaný ethyl 2-aminoizonikotinát. K roztoku ethyl 2-aminoizonikotinové kyseliny v pyridinu (45 ml) se při 0 °C, pod argonem a po kapkách přidá v průběhu 5 minut acetylchlorid. Po 2 hodinách při 0 °C se reakční směs vlije do přebytku ledu 300 g, extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml), promyje se vodou (2 x 100 ml) a následně solankou (2 x 100 ml) a suší se (Na2SO4). Po koncentraci ve vakuu se zbytek čistí mžikovou chromatografií (gradient ethylacetát : hexanu 1:4a potom ethylacetát : hexanu 1 : 1) a získá se ethyl 2-acetamidoizonikotinát.
K roztoku diizopropylaminu (14,15 ml, 101 mmol) a THF (400 ml) se při -78 °C přidá po kapkách v průběhu 5 minut n-butyllithium (38,1 ml, 95 mmol). Po 10 minutách se přidá ethyl 4-fluorfenylacetát (17,3 g, 95 mmol) v 40 ml suchého THF. Po 10 minutách se přidá ethyl 2-acetamidosonikotinát (6,0 g, 29 mmol) v 200 ml suchého THF. Reakční směs se nechá ohřát na 23 °C přes noc a potom se přidá kyselina octová (95 ml) v jedné dávce. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a potom se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan (200ml) a ether (300 ml), spojené bikarbonátové vrstvy se neutralizuj 10% kyselinou citrónovou a extrahují ethylacetátem (2 x 300 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4), koncentruje ve vakuu a získá se ethyl 2-(4fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido)pyridyl)propionát.
Stupeň B: 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-(2-acetamido)pyridyl))-2-2-thiouracil:
Ethyl 2-(4—fluorfenyl)-3-oxo-3-(4—(2-acetamido)pyridyl)propionát (1,3 g, 3,78 mmol) a thiomočovina (863 mg, 11,3 mmol) se suspenduje vbezvodém p-xylenu (15 ml) za účinného míchání. Potom se přidá ke směsi pyridinium p-toluensulfonát (38 mg) a směs se zahřívá při teplotě refluxu 12 až 16 hodin za použití Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody (0,1 ml). Reakční směs se ochladí a tmavohnědá pevná látka se filtruje za použití Buchnerovy nálevky. Sebraná pevná látka se suspenduje v acetonu (25 ml) a filtruje se. Acetonový promývací produkt obsahuje stopy thiomočoviny, která se odstraní triturací s horkou vodou (20 až 30 ml). Produkt se filtruje a suší na vzduchu a následuje azeotropická destilace s toluenem.
Příklad 21
Postup přípravy (S)-2-N-ethylamino-3-fenylpropylaminu
-64CZ 296911 B6
(S)-2-N-Ethylammo-3-fenylpropylamin: Anhydrid kyseliny octové (1,2 ml, 12,7 mmol) se přidá k míchanému roztoku amidu L-fenylalaninu (1,0 g, 6,10 mmol) v methanolu (25 ml). Po 1,5 hodině, při teplotě místnosti směs odpaří sušením ve vakuu. Vzniklý amid L-N-ethylfenylalaninu (6,1 mmol) se redukuje aluminiuumhydridem (570 mg, 15,0 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) při teplotě 55 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem a sušení odpařením Sloupcovou chromatografíí na silikagelu (chloroform : methanol : triethylamin: 90:7:3) se získá amin jako nažloutlý olej. MS (m/z): 179,1 (M+H)+; CnH18N2 požadováno 178,3.
Příklad 22
Postup přípravy 2~amino-2-methyl-3-fenylpropylaminu
2-Amino-2-methyl-3-fenylpropylamin: Roztok komerčně dostupného D,L-a-methyl fenylalanin methylesteru (5,0 g, 25,7 mmol) ve vodném 28% hydroxidu amonném (50 ml) se udržuje při teplotě místnosti 3 dny. Vzniklá bílá sraženina amidu D,L-a-methyl fenylalaninu se filtruje a suší (2,5 g). Tento materiál (2,0 g, 11,22 mmol) se redukuje aluminiumhydridem (1,3 g, 34,26 mmol) ve vroucím tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí přidáním dekahydrátu síranu sodného při teplotě ledové lázně. Soli se odfiltrují a následným odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej: MS (m/z): 165,1 (M+H)+; Ci0H16N2 požadováno 164,2. Alternativní postup přípravy popsal M. Freiberger a R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960).
Příklad 23
Postup přípravy 2-methyl-3-fenylpropylaminu
2-Methyl-3-fenylpropylamin: Směs komerčně dostupného 2-methyl-3-fenylpropylamidu (4,32 g, 26,5 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (1,3 g, 34,3 mmol) v tetrahydrofuranu (184 ml) se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se vlije do vodného nasyceného síranu sodného a extrahuje se dichlormethanem a následujícím sušením organického roztoku a odpařením se získá amin jako olej. Další syntézy popsali například Domow a Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Příklad 24
Postup přípravy hydrochloridu 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6^-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
-65CZ 296911 B6
Hydrochlorid 5-(4-íluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)ammo)-6-(4-pyridyl)4(3H)-pyrimidinonu
Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)H(3H)-pyrimidinonu (520 mg, 1,45 mmol) a 2-methyl-3-fenylpropylaminu (1,5 g, 10,1 mmol) se zahřívá na 150 °C po dobu 30 minut. Sloupcová chromatografií na silikagelu (2-5% methanol/dichlormethan; hexan-aceton = 2 : 1) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 429,4 (M+H)+; C26H25FN4O požadováno 428,5 (volná báze).
Příklad 25
Postup přípravy l-fenyl-l,3-propandiaminu
l-Fenyl-l,3-propandiamin: 3-Fenyl-3-aminopropionová kyselina (S. G. Cohen a S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964) se převede na l-fenyl-l,3-propandiamin jak je uvedeno v literatuře (M. Kojima a J. Fujita, Bull, Chem. Cos. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
Analogicky se připraví l-(2-fluorfenyl)-l,3-propandiamin, l-(2-methylfenyl)-l,3-propandiamin a l-(2-chlorfenyl)-l,3-propandiamin za použití shora uvedeného postupu a příslušného výchozího materiálu.
Příklad 26
Postu přípravy 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
3-Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Ethylbromid (600 ml, 8,03 mmol) se přidá při teplotě místnosti k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (l,8g, 5,97 mmol) vhydridu sodného (60% olejová suspenze, 320 mg, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml). Potom se přidá po 2 a 3,5 hodinách další ethylbromid (2x 600 ml, 2,8,03 mmol). Po 8 hodinách se reakční směs
-66CZ 296911 B6 neutralizuje kyselinou octovou a odpaří se. Zbytek se převede do dichlormethanu, organický roztok se promyje vodou, suší a odpaří. Mžikovou chromatografíí na silikagelu (hexan-aceton = 3:1, 2:1) se získá další hlavní frakce sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.
Příklad 27
Postup přípravy 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Směs 3-ethyl5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4—pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (300 mg, 0,88 mmol) v OxonuR (peroxymonosulfonát draselný, 2,54 g, 4,14 mmol) v methanolu (71 ml) a vody (33 ml) se míchá 14 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje na přibližně 35 ml a následuje extrakce dichlormethanem, sušení a odpaření. Vzniklá bílá pevná látka se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Příklad 28
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)4(3H)-pyrimidinonu: Směs 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (150 mg, 0,44 mmol) a (S)-l,2-benzylethylendiaminu (200 ml, cca 1,3 mmol) se zahřívá na 190 °C po dobu 4,5 hodiny. Sloupcovou chromatografii na IatrobeadsR (chloroform : methanol : triethylamin = 90 : 7 : 3) se získá sloučenina uvedená v názvu, která se převede na krystalizující monohydrochlorid přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (165 ml, 0,33 mmol) a methanolu (1,5 ml). Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 444.0 (M+H)+; C26H27FN5O požadováno 443,5 (volná báze).
Příklad 29
Postu přípravy hydrochloridu 3-ethyl-5-(4-fhiorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu:
-67 CZ 296911 B6
Hydrochlorid 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)~ 4(3H)-pyrimidinonu (320 mg, 0,89 mmol) a 2-methyl-3-fenylpropylaminu (600 ml, cca 4 mmol) se zahřívá na 60 °C po dobu 2 hodin. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan-aceton = 2 : 1; 2-5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 443,2 (M+H)+; C27H27FN4O požadováno 442,5.
Příklad 30
Postup přípravy 3-(2-methylfenyl)propylaminu
3-(2-Methylfenyl)propylamin: Diethyl kyanomethylfosfonát (5,0 ml, 30,9 mmol) se přidá pod argonem k míchané suspenzi hydridu sodného (60% olejová suspenze, 1,24 g, 31 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 30 minutách se přidá 2-methylbenzaldehyd (3,6 ml, 31,1 mmol) a míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se ochladí přidáním vody a extrahuje se dichlormethanem a následuje sušení a odpaření organického roztoku. Sloupcovou chromatografií (hexan; hexan : ethylacetát = 3 : 1) se získá 2-(2-methylfenyl)akrylonitril jako olej. Tento materiál (3,8g), 10% palladium na uhlíku (3,8 g) a 12 N kyselina chlorovodíková (11,8 ml, 142 mmol) v methanolu (125 ml) se hydrogenuje vodíkem při atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý materiál se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje 10 N hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem a následuje sušení a odpaření. Vzniklý materiál se čistí na silikagelové kolně (chloroform : methanol : triethylamin = 85 : 10 : 5) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej.
Přiklad 31
Postup přípravy 2-amino-3-(2-fluorfenyl)propylaminu
Stupeň A. Methyl 2-amino-3-(2-fluorfenyl)propionát: 5 g (27,3 mmol) (D,L)-(2-fluorfenyl)alaninu se suspenduje v 50 ml methanolického HCI a míchá se při teplotě místnosti 3 dny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a sušením se získá žlutý olej. MS (m/z): 198 (M+H)+; CioHI2FN02 požadováno 197,2.
-68 CZ 296911 B6
Stupeň B: 2-Amino-3-(fluorfenyl)propionamid: Methyl-2—amino-3-(fluorfenyl)propionát se suspenduje v 50 ml hydroxidu amonného a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se filtruje, promyje se studenou vodou a 2-amino-3-(2-fluorfenyl)propoinamid se sebere jako bílá pevná látka. MS (m/z): 183,1 (M+H)+; C9HnFN2O požadováno 182,2.
Stupeň C: 2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propylamin: 2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propionamid se přidá opatrně k ochlazené (5 °C) směsi LAH (1,0 g, 26,3 mmol) a 20 ml THF pod argonem. Reakční směs se potom zahřívá při teplotě refluxu 10 hodin. Reakční směs se ochladí na 5 °C a opatrně se zpracuje Na2SO4.10 H2O. Vzniklá směs se míchá 16 hodin a filtruje se k odstranění pevných látek. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se jantarový olej. MS (m/z): 169 (M+H)+; C9H13FN2 požadováno 168,19.
Příklad 32
Postup přípravy (1 R,2R)-2-methyl-2-methyl-l-fenyl-l ,3-propandiaminu ~ Ph
^H2
Stupeň A: Methyl (2S,3R,aS)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionát se připraví jak je uvedeno pro 2R,3R,aR-enantiomer (S). G-Davies a I.A.S. Walters, J. Ccem. Soc. Perkin Trans. I. 1129-1139 (1994).
Stupeň B: Methyl (2S,5S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionát: Směs methyl (2S,3R,aS)3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionátu (13,0g, 33,5 mmol) a 10% palladium na uhlíku (13,0 g) v ledové kyselině octové (260 ml) se hydrogenuje pod vodíkem 24 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a odpařením s toluenem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. MS (m/z): 194,2 (M+H)+; ΟηΗι5ΝΟ2 požadováno 193,3.
Stupeň C: (2S,3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropionamid: Roztok methyl (2S,3R)-3amino-2-methyl-3-fenylpropionátu (6,3 g, 33 mmol) v 2N methanolickém amoniaku (20 ml) a hydroxidu amonném (28-30%, 40 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 4 dnech se směs odpaří a následuje chromatografíe na krátké koloně silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný - 93 : 7 : 0,7; 90 : 10 : 0,8) a získá se amid jako bílá pevná látka. MS (m/z): 179,2 (M+H)+; C10H14N2O požadováno 178,2.
Stupeň D: (lR,2R)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiamin: Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g,
60,60 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně po částech k míchanému roztoku (2S,3R)-3amino-2-methyl- 2-methyl-3-fenylpropionamidu (2,6 g, 14,59 mmol) v tetrahydrofuranu (54 ml). Po 45 minutách se směs zahřívá při teplotě refluxu 16 hodin. Za chlazení v ledové lázni se k reakční směsi přidá dekahydrát síranu sodného a methanol dokud neskončí vývoj vodíku. Pevná látka se odstraní filtrací a promyje se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se
-69CZ 296911 B6 odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 165,2 (M+H)+; C10H16N2 požadováno 164,3.
Analogicky se připraví enantiomer (lS,2S)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiaminu z methyl (2R,3S,aR)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionátu. MS (m/z): 165,3 (M+H)+; Ci0Hi6N2 požadováno 164,3.
Analogicky se připraví enantiomery (lS,2R)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiaminu a (1R,2S)-
2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiaminu zterc.butyl (2S,3S,aR)_, a (2R,3R,aS)-3-(N-benzyl-Na-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionátu (Davies a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993).
Příklad 33
Postup přípravy 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)^(3H)-pyrimidinon: Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-
3-oxo-3-(4—pyridyl)propionát (293 g, 1,02 mmol), 4-fenylbutankarboxamidin (315 mg, 1,79 mmol) a pyrimidinium p-toluensulfonátu (10 mg) se suspendují vp-xylenu (10 ml). Za účinného míchání se směs zahřívá při teplotě refluxu za použití Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace z acetonu. MS (m/z): 400,3 (M+H)+; C25H22FN3O požadováno 399,5.
Příklad 34
Postup přípravy 5-(4-fluorfenyl)-2-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino)-6-(4-pyridyl)—4(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidino se připraví za použití postupů popsaných shora. MS (m/z): 401,2 (M+H)+; C24H2iFN4O požadováno 400,5.
Příklad 35
Sloučeniny uvedené v tabulkách I—II se mohou připravit za použití postupů z příkladů 1-33.
-70CZ 296911 B6
Tabulka I
F
-71 CZ 296911 B6
-72CZ 296911 B6
Tabulka I - pokračování
-73CZ 296911 B6
Tabulka II
-74CZ 296911 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad 36
Biologické zkoušky
K charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNF-α a IL-1-β se použily následující zkoušky. Druhá zkouška měřila inhibici TNF-α a/nebo IL l-β u myší po orálním podání testovaných sloučenin. Třetí in vitro zkouška, inhibice vazby glukagonu se použila k charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat glukogonovou vazbu. Čtvrtá in vitro zkouška, inhibice aktivity enzymu cyklooxygenázy (COX-1 a COX-2) se použila k charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat COX-1 a/nebo COX-2.
Zkouška na produkci TNF monocytem aktivovaným lipopolysacharidem
Izolace monocytů
Testované sloučeniny byly hodnoceny in vitro na schopnost inhibovat produkce TNF monocyty aktivovanými bakteriálním lipopolysacharidem (LPS). Čerstvý reziduální zdroj leukocytů se získal z místní krevní banky a periferní krevní mononukleární buňky (PBMCs) se izolovaly
-75CZ 296911 B6 odstřeďováním v hustotním gradientu na Ficol—Paque Plus (Pharmacia). periferní krevní mononukleámí buňky se suspendovaly v 2 x 106/ml vDMEM doplněném na obsah 2% FCS, ÍOmM, 0,3 mg/ml glutamátu, 100 U/ml penicilinu G a 100 mg/ml streptomycinu sulfátu (kompletní prostředí). Buňky byly očkovány na Falconově plotně, 96 jamkové kultivační plotny (200 μΐ/jamku) a kultivovány přes noc při 37 °C a 6 % CO2. Neadherentní buňky byly odstraněny promytím čerstvým médiem s 200 μΐ/jamku. Buňky obsahující adherentní buňky (70 % monocytů) byly doplněny 100 μΐ čerstvého média.
Příprava zásobních roztoků testované sloučeniny
Testované sloučeniny se rozpustily v DMZ. Zásobní roztoky sloučeniny se připravily v počátečních koncentracích 10 až 50 μΜ. Zásobní roztok se na počátku zředily na 20 až 200 μΜ v kompletním médiu. Potom se připravilo pro každou sloučeninu devět roztoků o dvojnásobné koncentraci pro každou sloučeninu v kompletním médiu.
Ošetření buněk testovanými sloučeninami a aktivace produkce TNF s lipoolysacharidem
Jedna setina mikrolitru každé testované sloučeniny se vložila do jamky obsahující adherentní monocyty a 100 μΐ kompletního média. Monocyty se kultivovaly testovanými sloučeninami 60 minut, a do každé jamky se po této době přidalo 25 μΐ kompletního média obsahující 30 ng/ml lipopolysacharidu z E. coli K532. Buňky se kultivovaly další 4 hodiny. Kulturní supematanty se potom odstranily a přítomnost TNF v supematantech se stanovila za použití ELISA.
TNF ELISA
Plotna s 96 jamkami Coming High
Binding ELISA se potáhla přes noc (4 °C) 150 μΐ/jamku 3 pg/ml myším antihumánním TNF-a MAB (R&D Systems #MAB210). Jamky se potom nechaly 1 hodinu při teplotě místnosti s 200 μΐ/jamku pufru ELISA bez CaCl2 doplněné na obsah 20 mg/ml BSA (standardní ELISA pufr: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0,15 mM thimerosal, pH 7,4). Plotny se potom promyly a doplnily 100 μΐ testovaných supernatantů (zředěny 1:3) nebo standartů. Standarty obsahovaly jedenáct 1,5 násobných zředění ze zásobního roztoku 1 ng/ml rekombinantního lidského TNF (R&D Systems). Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v orbitálním šejkru (300 ot./min.), promyly se a zředily 100 μΐ/jamku s 0,5 pg/ml kozím antihumánním TNFα (R&D systems #AB-210-NA) biotinylovaném v poměru 4:1. Plotny se inkubovaly 40 minut, promyly se a doplnily na 100 μΐ/jamku streptavidinem konjugovaným s alkalickou fosfatázou (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) při 0,02 pg/ml. Plotny se inkubovaly 30 minut, promyly se a doplnily na 200 μΐ/jamku 1 mg/ml p-nitrofenylfosfátem. Po 30 minutách byly plotny odečteny při 405 nm na plotnovém čtecím zařízení Vmax.
Analýza dat
Standardní data byla proložena do polynomu druhého řádu a neznámé koncentrace TNF-α byly určeny z jejich OD řešením rovnice pro koncentraci. TNF koncentrace byly potom vyneseny proti koncentracím testované sloučeniny za použití polynomu druhého řádu. Tato rovnice byly použita ke kalkulaci koncentrace testovaných sloučenin, způsobujících 50% inhibici v produkci TNF.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují schopnost inhibovat LPS-inkubované uvolnění IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 z monocytů, což bylo prokázáno měřením koncentrací IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 metodami, které jsou odborníkům známé. Podobným způsobem, jak je uvedeno shora u zkoušky zahrnující PLS indukované uvolnění TNF-α z monocytů, sloučeniny podle vynálezu vykazují také schopnost inhibovat LPS indukované uvolnění IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8
-76CZ 296911 B6 z monocytů měřením koncentrací IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 metodami, které jsou odborníkům známé. Tak mohou sloučeniny podle vynálezu snižovat zvýšené úrovně TNF-α, IL-1, IL-6 a IL-8. Snížení zvýšených úrovní těchto zánětlivých cytokinů na bazální úrovně nebo níže je příznivé při regulaci, snížení postupu a léčbě řady chorobných stavů. Všechny tyto sloučeniny jsou užitečné ve způsobech léčení chorobných stavů, kde TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a IL-8 hrají úlohu u chorob vyvolaných TNF-α zde popsaných.
Inhibice LPS indukované produkce TNF-α u myší
Samcům DBA/1LACJ myší byla podána dávka vehikula nebo testované sloučeniny ve vehikulu (vehikulum obsahovalo 0,5% tragakant v 0,03 N HC1) 30 minut před injekcí lipolysacharidu (2 mg/kg, intravenózně). 90 minut po LPS injekci se krev sebrala a sérum se analyzovalo pomocí ELISA pro úrovně TNF.
Následující sloučeniny vykazují účinnosti v monocytové zkoušce (LPS indukované TNF uvolnění) s hodnotami IC50 20 μΜ nebo méně:
5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-methylthiazol)-4—(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-thienyl)pyrimidm 2-(2-Diethylaminoethylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(3-Aminopropylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(4-Aminobutylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimídm 2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin 2-(2,6-Dichlorfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(2,6-Dimethylfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pynmidm 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-methoxyfenylammo)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fluorfenylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenylthiomethyl-4—(4-pyridyl)pyrimidin 2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)^4-(4-pyridyl)pyrimidm 5-(4-Fluorfenyl)-2-(methyl-(2-fenylethyl)amino)-4- (4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-((2-hydroxy-2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino)^4-(4-pyridyl)pyrímidin 2-(2-(4-Aminofenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)^l-(4-pyridyl)pyridin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylammo)-4-(4-pyridyljpyrimidin
-77 CZ 296911 B6
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(4-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(3-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrirnidin
2-(2-(4-Bromfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(3-methoxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4—Fluorfenyl)-2-(fenylaminoethylamino)—4~(4—pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-A-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((4-fenylbutyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-4-(4—pyridyl)-2-pyrrolidinopyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-morfolino-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-( 1 -piperazmyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(pyrrolidinoethylamino)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4—pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)^(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4—pyridyl)-4(3H)-pyrimidmon
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
-78CZ 296911 B6
5-(4-Fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)^(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin
2-((S)-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((3-Ammo-3-(2-fluorfenyl)propyl)ammo)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((2-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyriniidin
2-((3-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((2S,3S)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4—(4—pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((2R,3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((S)-3-Benzylpiperazinyl-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
4— (4—Pyridyl)-2-(((S)tetrahydroizochinol-3-ylmethylen)amino)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
5- (3-Methylfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethyl)amino)pyridin
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)^4-(4—pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)—4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)^-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)^-(4-pyridyl)pyrimidin
-79CZ 296911 B6
5-(4-fluorfenyl)-2-((3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)^4-(4—pyridyljpyrimidin
2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-izopropylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(3-Acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4—chlorfenyl)-4—(4—pyridyljpynmidm
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(2-naftylfy4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Ammo-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)^l(3H)pyrimidinon.
Následující sloučeniny vykazují účinky u monocytové zkoušky (LPS) indukovaný uvolněním TNF) s IC50 hodnotami menšími než 5 μΜ nebo menší:
2-(2-Aminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-Aminopropylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidm
2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4—Fluorfenyl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-Fluorfenyl)ethylamino)^l—(4-pyridyljpyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylammo))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidm
2-(2-(4-Chlorfenyl)ethylamino))“5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyljpyrimidin
2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4—fluorfenylj^l·- (4-pyridyljpyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
-80CZ 296911 B6
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethylamino)H—(4—pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-3-(3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl-2-pyrrolidinopyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(l-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4—pyridyl)-4(3H)-pyrnnidinon
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(l-methyl-3-fenylpropyl)amino-6-J4-pyridyl)H(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidm
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyriniidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluomethylfenyl)pyrimidm
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)H-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((2~Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((2S,3S)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4—pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((2R,3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trífluormethylfenyl)pyrimidin
2-((S)-3-benzylpiperazinyl)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyriinidin
4- (4-Pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethyl)amino)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
5- (3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylen)amino)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-4—(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
-81 CZ 296911 B6
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropylamino)^4- (pyridyl)pyrimidin
5—(4—Fluorfenyl)-2-((3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluomethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-izopropylfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin 5-(3-Acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-chlorfenyl)^l— (4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4—(4—pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(naftyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)ammo)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)^4-(3H)pyrimidmon.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují protizánětlivé vlastnosti u zvířecích modelů zánětu, zahrnující karagenanový otok tlapky, kolagenem zavedenou artritidu a adjuvantní artritidu, jako je model karagenanového otoku tlapky (C. A. Winter, a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. (1962), díl 111, str. 544; K. F. Swingle, a R. A. Scherrer a M. W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, díl 13-Π, Academie, New York, 1974, str. 33) a kolagenem zavedená artritida (D. E. Trentham a kol. J. Exp. Med. (1977), díl 146, str. 857;
J. S. Courtenay, Nátuře (New Biol.), (1980), díl 283, str. 666).
125I-Glukagonová vazebná clona s buňkami CHO/hGLUR
Zkouška je popsána ve WO 97/16442, je zde uváděna jako odkaz.
Reakční složky
Reakční složky se mohou připravit následovně: (a) připraví se čerstvý 1M o-fenantrolin (Aldrich), (198,2 mg/mol ethanolu); (b) připraví se čerstvý 0,5M DTT (Sigma); (c) proteázová inhibiční směs (Protease Inhibitor Mix) (1000X): 5 mg leupeptin, 10 mg benzamidin, 40 mg bacitracin a 5 mg inhibitor trypsinu na bázi sojových bobů na ml DMSO a podíly se uchovají při -20 °C; (d) 250 μΜ lidského glukagonu (Peninsula): solubilizuje se 0,5 mg lékovka v 575 μΐ 0,1Ν kyseliny octové (1 μΐ výtěžek 1 μΜ konečné koncentrace ve zkoušce pro nespecifickou vazbu) a podíly se uchovají při -20 °C; (e) zkušební pufr: 20mM Tris (pH 7,8), 1 mM DTT
-82CZ 296911 B6 a 3 mM o—fenantrolin; (f) zkušební pufr s 0,1% BSA (pouze pro zředění označeného; 0,01 % finální koncentrace ve zkoušce): 10 μΐ 10% BSA (ínaktivován teplem) a 990 μΐ zkušební pufr; (g) 135I-Glukagon (NEN, receptorová čistota 2200 Ci/mmol): zředí se na 50 000 cpm/25 μΐ ve zkušebním pufru s BSA (okolo 50pM finální koncentrace ve zkoušce).
Sklizeň buněk CHO/hGlur pro zkoušku
1. Médium se odstraní z nádoby, potom se vypláchne jednou vždy sPBS (prosto Ca, mg) a disociační kapalinou bez enzymů (Speciality Media, lne.).
2. Přidá se 10 ml enzymu prosté disociační kapaliny a teplota se udržuje okolo 4 min. na 37 °C.
3. Jemně se odčerpá kapalina, trituruje se, odebere se podíl pro vyhodnocení a zbytek se centrifuguje při 1000 ot./min.
4. Pelety se znovu suspendují ve zkušebním pufru při 75000 buňkách na 100 μΐ.
Membránové preparáty CHO/hGLUR buněk se mohou použít v místě celých buněk ve stejném zkušebním objemu. Finální koncentrace membránového preparátu se stanoví na dávkovém základě.
Určení inhibice glukagonové vazby se může provést měřením redukce I125-glukagonové vazby v přítomnosti sloučenin vzorce I. Reakční složky se kombinují následovně:
Sloučenina/vehikulum 250 pm Glukagon 125I-Glukagon CHO/hGLUR Buňky
Celková vazba —/5 μΐ — 25 μΐ 100 μΐ
+ Sloučenina 5 μΐ/— — 25 μΐ 100 μΐ
Nespecifická vazba — / 5 μΐ 1 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
Směs se inkubuje 60 minut při 22 °C v šejkru při 275 ot/min. Směs se filtruje přes předem napuštěný (0,5% polyethylimin (PEI)) GF/C filtrační materiál za použití Innotechova nebo Tomtecova sklízeče se čtyřmi promytími ledem chlazeného 20mM Tris Pufru (pH 7,8). Radioaktivita na filtrech se stanoví gamascintilačním čítačem.
Tak je prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu také inhibují vazbu glukagonu ke glukagonovým receptorům.
Zkouška aktivity enzymu cyklooxygenázy
Lidská monocytická leukemická buněčná linie, THP-1, diferenciovaná vystavením phorbolovým esterům exprimuje pouze COX-1; lidská osteosarkomová buněčná linie 143B exprimuje především COX-2. Buňky THP-1 jsou běžným způsobem kultivovány v RPMI kompletním médiu doplněném 10% FBS a lidské osteosarkomové buňky (HOCS) jsou kultivovány v minimálním základním médiu doplněném 10% fetálním hovězím sérem (MEM-10% FBS); všechny buněčné kultivace se provádějí při 37 °C ve vlhkém prostředí obsahující 5% CO2.
COX-1 zkouška
Při přípravě pro zkoušku COX-1 se buňky THP-1 nechají růst do shluku, rozštěpí se 1:3 do RPMI obsahující 2% FBS a 10 mM phorbol 12 myristát 13-cetát (TPA), a inkubují se 48 hodin v šejkru aby se zabránilo spojení. Buňky se peletují a znovu se suspendují v Hankově pufrovaném fyziologickém roztoku při koncentraci 2,5 x 106 buněk/ml a očkují se
-83CZ 296911 B6 v 96-jamkových plotnách při hustotě 5 x 105 buněk/ml. Testované sloučeniny se zředí vHBS a přidají se do žádané finální koncentrace a inkubují se další 4 hodiny. Přidá se kyselina arachídonová do finální koncentrace 30 mM, buňky se inkubují 20 minut při 37 °C a enzymová aktivita se stanoví jak je uvedeno dále.
COX-2 zkouška
Pro zkoušku COX-2 jsou subkolfluentní HOSC tripsinizovány a resupendovány při x 106 buněk/ml vMEM-FBS obsahující 1 ng lidského IL-lb/ml, očkují se v 96 jamkových tkáňových kulturních plotnách při hustotě 3 x 104 buněk na jamku, inkubují se v šejkru 1 hodinu k rovnoměrné distribuci buněk a následuje další 2 hodinová statická inkubace k dosažení spojení. Médium se potom nahradí MEM obsahujícím 2% FBS (MEM-2%FBS) a 1 ng lidského IL-lb/ml a buňky se inkubují 18 až 22 hodin. Po náhradě média 190 ml MEM, se přidá 10 ml testované sloučeniny zředěné vHBS kdosažení žádané koncentrace a buňky se inkubují hodiny. Supematanty se odstraní a nahradí se MEM obsahujícím 30 mM arachidonové kyseliny, buňky se inkubují 20 minut při 37 °C a enzymová aktivita se stanoví jak je popsáno dále.
Stanovení aktivity COX
Po inkubaci s arachidonovou kyselinou se reakce zastaví přidáním 1 N HC1, následuje neutralizace 1 N NaOH a odstředění do peletové buněčné zhmožděné tkáně. Aktivita enzymu cyklooxygenázy jak v HOSC, tak THP-1 buněčných supernatantech se stanoví měřením koncentrace PGE2 za použití komerčně dostupné ELISA (Noegen # 404110). Ke kalibraci se použije standardní křivka PGE2 a komerčně dostupné inhibitory COX-1 a COX-2 se použijí jako standardní kontroly.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceutické prostředky jsou užitečné pro profylaxi a léčbu revmatické artritidy; Pagetovy choroby; osteoporézy; násobného myelomu; uveititidy; akutní a myelogenní leukemie; pankreatické destrukce buněk β; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; sandrom respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; alergické rinitidy; ulcerativní kolitidy; anafylaxi; kontaktní dermatitidy; astma; degenerace svalů; kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; reakce mezi transplantátem a hostitelem; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobené infekcí. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenoviru, herpetického viru (zahrnující HSV-1 a HSV-2) a pásového oparu a všechny, které jsou citlivé na inhibici TNF-α a/nebo IL-1 nebo antagonismus glukagonu mohou být rovněž pozitivně ovlivněny sloučeninami a způsoby podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují analgetické vlastnosti a mohou být užitečné pro léčbu bolestivých chorob, jako je hyperalgezie způsobená přebytkem IL-1. Sloučeniny podle vynálezu mohou také zabránit produkci prostaglandinů inhibici enzymů v humánních cestách arachidonová kyselina/prostaglandin, zahrnující cyklooxygenázu (WO 98/03387, uváděné zde jako odkaz.
Vzhledem ke schopnosti snižovat koncentrace TNF-α a IL-1 nebo inhibovat glukagonové vazby kjeho receptoru, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečným nástrojem pro výzkum nebo studium fysiologie spojené s blokováním těchto účinků.
Způsob podle vynálezu zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny podle vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceutického prostředku subjektu (tj. živočichovi, výhodně savci, nej výhodněji člověku) v případě potřeby snížení úrovně TNF-α, IL-1, IL-6, a/nebo úrovně IL-8 a/nebo snížení úrovně glukózy v plazmě a/nebo jestliže je subjekt postižen revmatickou artritidou; Pagetovou chorobou; osteoporézou; násobným myelomem; uveititidou; akutní a myelogenní leukémií; pankreatickou destrukcí buněk β; osteoartritidou; revmatickou spondylitidou; artritidou
-84CZ 296911 B6 způsobené dnou;, zánětem střeva; syndromem respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázou; Crohnovou nemocí; alergickou rinitidou; ulcerativní kolitidou; anafylaxií; kontaktní dermatitidou; astmatem, degenerací svalů; kachexií; Reiterovým syndromem; diabetem typu I a typu II; resorpcí kostí; reakcí mezi transplantátem a hostitelem; ischemickým reperfuzním poraněním; aterosklerózou, mozkovým traumatem; Alzheimerovou nemocí, mrtvicí, infarktem myokardu, násobnou sklerózou, cerebrální malárií; sepsí; septickým šokem; syndromem toxického šoku; horečkou a myalgií způsobenou infekcí nebo jestliže je subjekt infikován HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirem (CMV), chřipkou, adenovirem, herpatickým virem (zahrnující HSV-1 a HSV2) a pásovým oparem.
V dalším aspektu vynález zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu akutních nebo chronických stavů vyvolaných TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8, včetně těch, které byly popsány shora. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě analgetických léčiv a léčiv pro léčbu bolestivých stavů, jako je hyperalgezie. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě léčiv k prevenci k tvorbě prostaglandinů inhibici enzymů v humánní cestě arachidonová kyselina/prostaglandin.
Ještě další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující účinné množství snižující TNF-α, IL-1 β, IL-6 a/nebo IL-8 a nebo účinné množství snižující úroveň glukózy v plazmě, sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a je-li to žádoucí, ostatní složky. Sloučeniny podle vynálezu jsou podávány jakoukoliv vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutického prostředku upraveného pro takovou cestu a v dávce, účinné k požadované léčbě. Terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu potřebné k zachránění postupu nebo prevenci poškození tkáně spojené s nemocí jsou snadno určeny odborníkem.
Pro léčbu nemocí vyvolaných TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a IL-8 a nebo hyperglykemie se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v dávkových formulacích obsahujících konvenční, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikuly. Výraz parenterální jak se zde používá zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intrasternální, infuzní techniky nebo intraperitoneálně.
Dávkový režim pro léčbu nemocí vyvolaných TNF-α, IL-1, IL-6 a IL-8 a/nebo hyperglykemie sloučeniny podle vynálezu a/nebo prostředky podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, zahrnující typ nemoci, věk, hmotnost, pohlaví, stav pacienta, vážnosti stavu, cestě podání a použité sloučenině. Dávkový režim se může velmi měnit, může však být obecně stanoven za použití obvyklých metod. Dávkové úrovně jsou od přibližně 0,01 mg až 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od přibližně 0,25 mg do 10 mg/kg, výhodně od přibližně 0,25 mg do 1 mg/kg.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovat konvenčními metodami farmacie za účelem přípravy lékařských činidel pro podání pacientům, včetně lidem a ostatním savcům.
Pro orální podání jsou farmaceutické prostředky ve formě například kapslí, tablet, suspenzí nebo kapalin. Farmaceutický prostředek se výhodně připraví ve formě dávkové jednotky obsahující dané množství aktivní složky. Například může obsahovat množství aktivní složky v rozsahu přibližně 1 až 2000 mg, výhodně od přibližně 1 do 500 mg, výhodněji od přibližně 5 do 150 mg. Vhodná denní dávka pro lidi nebo jiné savce se může lišit v závislosti na stavu pacienta a na ostatních faktorech, ale může být určena za použití obvyklých metod.
Aktivní složka může být také podávána injekcí, jako prostředek s vhodnými nosiči, jako je například fyziologický roztok dextróza nebo voda. Denní parenterální dávka bude od přibližně 0,1 do přibližně 30 mg/kg celkové hmotnosti, výhodně od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg a výhodněji od přibližně 0,25 mg do 1 mg/kg.
-85CZ 296911 B6
Injektovatelné preparáty, jako sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze mohou být formulovány za použití známých vhodných disperzačních nebo smáčecích činidel nebo suspenzačních činidel. Sterilní injektovatelný preparát může také být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1-butandiolu. Mezi akceptovatelná vehikula a rozpouštědla mohou být zahrnuta voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo suspendační roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo suspenzační médium se obvykle používají sterilní, vázané oleje. Pro tyto účely může být použit jakýkoliv směsný vázaný olej, včetně mono- nebo diglyceridů. Dále, pro přípravu injektovatelných prostředků se také mohou použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Čípky pro rektální podání léčiva se mohou připravit smícháním léčiva s vhodným, nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykol, takže jsou pevné při normální teplotě ale kapalné při teplotě rekta a budou proto roztavené v rektu a uvolňovat léčivo.
Vhodná topická dávka aktivní složky sloučeniny podle vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podaná jednou až čtyřikrát, výhodně jednou nebo dvakrát cenně. Pro topické podání aktivní složka může obsahovat 0,001 % až 10 % hmotn./hmotn., například od 1 % hmotn. do 2 % hmotn. formulace, ačkoliv může obsahovat více než 10 % hmotn./hmotn., výhodně však ne více než 5 %/hmotn., výhodněji 0,1 až 1 % hmotn. formulace.
Formulace vhodné pro topické podání zahrnuje kapalné nebo polokapalné preparáty vhodné pro penetraci kůží (například mazání, umyvadla, masti, krémy nebo pasty) a kapky vhodné pro podání do očí, uší nebo do nosu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou pro podání kombinování s jednou nebo více pomocnými látkami vhodnými pro určenou cestu podání. Sloučeniny mohou být smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, kyselinou stearovou, talkem, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, akácií, želatinou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem a/nebo polyvinylalkoholem a mohou být tabletovány nebo zapouzdřeny pro konvenční podání. Alternativně, sloučeniny podle vynálezu mohou být rozpuštěny ve fyziologickém roztoku, vodě, polyethylenglykolů, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, arašídovém oleji, bavlníkovém oleji, sezamovém oleji, tragakantové gumě a/nebo různých pufrech. Ostatní pomocné látky a způsoby podání jsou velmi dobře známé v oboru farmacie. Nosiče nebo ředidla nebo zahrnovat zpožďovací materiál, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo ve vosku, nebo ostatní materiály známé ve stavu techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být provedeny v pevné formě (zahrnující granule, prášky nebo čípky) nebo v kapalné formě (například roztoky, suspenze nebo emulze).
Farmaceutické prostředky mohou být podrobeny konvenčním farmaceutickým operacím, jako je sterilizace a/nebo mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufry apod.
Pevné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat kapsle, tablety, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou obsahovat i další látky, jiné než inertní ředidla, například mazadla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet nebo prášků, dávkové formy mohou také zahrnovat pufry. Tablety nebo pilulky mohou bt dále připraveny s enterickými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, a elixíry obsahující inertní ředidla, obvykle používaná v oboru, jako je
-86CZ 296911 B6 voda. Takové prostředky také mohou obsahovat pomocné látky, například smáčedla, sladidla, aromáty a parfémy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a jsou proto schopné existovat ve formě optických izomerů a rovněž ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické izomery mohou být získány rozštěpením racemických směsí podle konvenčních způsobů, například tvorbou diastereoizomemích solí, zpracováním s opticky aktivní kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu vinnou, diacetylvinnou, benzoylvinnou, ditoluoylvinnou a kafřsulfonovou kyselinu a potom následuje oddělení směsi diastereoizomerů krystalizací následovanou uvolnění opticky aktivních bází z těchto solí. Různé postupy pro separaci optických bází z těchto solí. Různé postupy pro separaci optických izomerů zahrnují použití chirální chromatografie, vybrané tak, aby bylo dosaženo maximální separace enantiomerů. Další vhodný způsob zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomemích molekul reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky čistou kyselinou v aktivní formě nebo s opticky čistým izokyanátem. Syntetizované diastereoizomery se mohou oddělit konvenčními způsoby, jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace a potom se hydrolyzují k získání enantiomericky čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž získat použitím aktivních výchozích materiálů. Tyto izomery mohou být ve formě volné kyseliny, bolné báze nebo soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Soli zahrnují, nikoliv však s omezením, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensulfát, butyrát, kafroát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentinpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 2-fenylpropionát, pikrát, pivalát, pektinát, persulfát, 2-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát. Rovněž bazické skupiny mohou být kvartémizovány takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, jako jsou fenethylbromidy a ostatní. Takto se získají ve vodě nebo v oleji dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které se mohou použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny, jako kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Ostatní příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jak oje sodík, draslík, vápník, hořčík nebo s organickými bázemi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako samotná aktivní farmaceutická činidla nebo mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami nebo ostatními činidly. Jestliže se podávají v kombinaci, terapeutická činidla mohou být formulována jako oddělené prostředky, které jsou podány ve stejnou nebo různou dobu nebo terapeutická činidla tvoří jeden prostředek.
V předcházejícím jsou uvedeny praktické příklady postupů přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu a jejich použití pro farmaceutické prostředky, přičemž tyto příklady mají význam pouze ilustrativní a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ani definici předmětu vynálezu, která je následuje po těchto příkladech.

Claims (27)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) R30;
    (1) Rao;
    (1) R30;
    (1) Rso;
    1. Substituovaný pyrimidin obecného vzorce:
    R2 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde kde R] je -Z-Y, stím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v Ri je 0 až 3;
    Z je (1) vazba (2) C1-C4 alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C]-C4 alkylamino, di-(C1-C2)alkylamino, C]-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C]-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
  2. 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl
    2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(2-naftyl)H—(4-pyridyl)pyrimidin nebo
    2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-chlorfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(3-izopropylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)H—(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    -98CZ 296911 B6
    2-(((S)-2-N-butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidm,
    2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)arnino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4~pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)—4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-((S)-3-benzylpiperazmyl-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-(((2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluonnethylfenyl)pyrimidin,
    2-(((2S,3S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-((3-hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4—pyridyl)pyrimidin,
    2-((2-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyriniidin,
    2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)^4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((3-amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-(2-(2-chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4—pyridyl)—4-hydroxypyrimidin,
    2-(2-(2-chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    -97 CZ 296911 B6
    2-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    2-((2(S)-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(3-aminopropalamino)-5-(4--fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin,
    2-(2-aminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
    2-(2-(4-bromfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin,
    2-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(3-chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(4-chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(2-chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin,
    2-(2-(4-aminofenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin,
    2-(2,6-dimethylfenylamino)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4-pyridyljpyrimidin,
    2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(4—fluorfenyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin,
    2-(4-aminobutylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-diethylaminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4—pyridyljpyrimidin,
    (2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20.
    (2) skupina -OR2b -SR2b -S(0)-R2o, -S(0)2-R2o nebo -S(O)2-NR5R2b nebo (3) skupina -NR5R2b -NR22-C(O)-R2i nebo -NR22-S(O)2-R20; každé R20 je nezávisle (1) C]-C6 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylamino, N-((terc.butoxy)karbonyl)-N-(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfínyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo triflourmethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy nebo Ci-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R2o;
    každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina;
    Rn je nesubstituované fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfínyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    R12 je 4-pyridylová skupina, 4-chinolinylová skupina, 4-imidazolylová nebo 4-pyrimidinylová skupina případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    (2) skupina -C(O)-R20;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio nebo Ct-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (Ci-C4 alkoxyjkarbonyl, amino, Ci-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyljamino, hydroxy, Cj-C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Cj-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
    R2 je atom vodíku, methyl, ethyl, fluor, chlor, hydroxy, methoxy, trifluormethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino nebo trifluormethyl;
    Rn je arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    Ri2 je heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethyl.
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo triflouormethylovými skupinami;
    R29 je arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    R32 je nezávisle (1) atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    -92CZ 296911 B6 (3) skupina C(O) NR3iR32, — OR29, —SR29, —S(O)~R30, — S(O)2R30, —S(O)2—NR31R32, —NR31R32 nebo -NR33-C(O)-R29; a
    R]2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (2) Ci-C4 alkylová skupina nebo Ci-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R30;
    každé R31 je nezávisle atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupinami; nebo (3) skupina — C(O)—NR3iR32, —OR29, —SR29, —S(O)—R3o, — S(0)2R3o, — S(O)2—NR3iR32, —NR3iR32 nebo —NR33—C(O)—R29;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných nebo každém Rn a Ri2 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C]-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C]-C4 alkyljamino, (C1-C4 alkoxyjkarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, acetamido, (C]-C4 alkoxyjkarbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, (C1-C4 alkoxyjkarbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    -91 CZ 296911 B6 každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
    R2 je atom vodíku, Ct-C4 alkyl, halo, hydroxy, C]-C4 alkoxy, trifluormethoxy, thiol, C]-C4 alkylthio, amino, Ci-C4 alkylamino, di-(C]-C4 alkylamino), Ci-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, C]-C4 alkylsulfonylamino nebo trifluormethylovými skupinami;
    Rn je arylová skupina a Rí2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) fenyl-Ci-C2-alkyl nebo heteroaryl-C]-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo trifluormethyly;
    každé R20 je nezávisle (1) Ci-Cs alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cj-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino, (C]-C4 alkoxyjkarbonylamino, N-((Ci-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Ci-C4)alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, Cj-Q alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-Ci-C4-alkoxy, aryl-Ci-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, C3-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C]-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C]-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxyjkarbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, C1-C5 alkanoyl, hydroxy, C,-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, halo, Cj-C4 alkyl nebo Ci-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) skupina -C(O)-R20;
    2. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Ri je -Z-Y-, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R] je 0 až 2;
    -90CZ 296911 B6
    Z je nezávisle (1) vazba (2) C1-C4 alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyljamino, (C1-C4 alkoxyjkarbonylamino, hydroxy, C]-C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C2)alkylamino, acetamido, (C1-C4 alkoxyjkarbonylamino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, Ci~C2 alkylthio, halo, C]-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) C]-C4 alkylová skupina nebo Ci-C4 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(C!-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C]-C2 alkoxy, Ci~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Cj-C2 alkyljamino, acetamido, hydroxy, C]-C4 alkoxy, C]-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R33 je nezávisle vodík nebo methylová skupina; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 2 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusí, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 2 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný.
    (2) C]-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C]-C4 alkoxyjkarbonylammo, hydroxy, C]-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, kyano, Ci-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) trifluormethylová skupina (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami z amino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R30;
    každé R3i je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, Ci-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxyjkarbonylamino, hydroxy, C]-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio nebo Ci-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Ci_C4 alkylamino, di-(Cj-C4 alkyljamino, C]-C5 alkylamino, (Ci-C4 alkoxyljkarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, (Ci~C4 alkoxyjkarbonyl, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Ci-C4 alkyl nebo C]-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R20;
    každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo Ci-C4 alkylová skupina;
    R2 je vodík, C]-C4 alkyl, halo, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C2 haloalkoxy s 1 až 3 atomy halogenu, thiol, C]-C4 alkylthio, aminosulfonyl, Ci-C4 alkylaminosulfonyl, di-(Ci-C4 alkyljaminosulfonyl, amino C]-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino, (C]-C4 alkoxyjkarbonylamino, Ci~C4 alkylsulfonylamino nebo C]-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    Rn je arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (2) Ci-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2-alkyljamino, hydroxy, C]-C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-Ci-C2-alkyl, heteroaryl-C]-C2-alkyl, heterocyklyl-Ci-C2-alkyl nebo
    C3-C6-cykloalkyl-Ci-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2-alkyl)amino, hydroxy, C]-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio, methoxy, methylthio, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2o je nezávisle (1) Ci-C8 alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((Ci-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Ci-C4 alkyljamino, aminokarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfínyl, C]-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-Ci-C4-alkoxy, aryl-C]-C4-alkylthio, aryl-Ci-C4-alkylsulfonyl, C3-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C]-C4 alkylamino di-(Ci-C4 alkyljamino, C]-C5 alkanoylamino (Cj-C4 alkoxyjkarbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, C1-C5 alkanoyl, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, halo, Ci~C4 alkyl nebo Ci-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) atom halogenu;
  3. (3) skupinami -OR2[, -SR2i, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R2i; nebo (4) skupina -NR5R21 , -NR22-C(O)-R2i nebo -NR22-S(O)2-R20;
    R5 je atom vodíku;
    každé R2o je nezávisle (1) Ci-C6 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylamino, N-((terc.butoxy)karbonyl)-N-(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methyl-94CZ 296911 B6 sulfonyl, halo nebo C5-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (3) skupina —C(O)~NR3]R32, —OR29, —SR29, —NR31R32 nebo —NR33—C(O)R29;
    s tím, že celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém Rn a RI2 je 0 až 1;
    R30 je nezávisle (1) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo triflourmethylovými skupinami;
    3. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Rn arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethyovými skupinami;
    (3) skupina -OR2b -SR21, -S(0)-R2o, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NR5R2b -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R2b -NR22-S(O)2—R2o nebo —NR22—S(O)2—NR5R21;
    každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (3) arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci~C2 alkyljamino, acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    Y je (1) atom vodíku;
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR3]R32 nebo -C(NR3i)-NR31R32; nebo
    -89CZ 296911 B6 (4) skupina -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2R30, -S(O)2-NR3IR32, -NR31R32 nebo -NR33-C(O)-R29;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém Rn a R!2 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyljamino, acetamido, hydroxy, Cj-C2 alkoxy, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (3) skupina -C(O)-R20 nebo -C(NR5)-NR5R2i ;
    (3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, (C]-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci~C2 alkoxy, C]-C2 alkylthio nebo C1-C4 alkylovými skupinami; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C]-C2 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, Ci-C2 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluromethylovými skupinami;
    Y je (1) atom vodíku;
  4. 4- (4-pyridyl)-2-(((S)tetrahydroizochinon-3-ylmethylen)ammo)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    4. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Ri je -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v RI je 0 až 1.
    Z je (1) vazba (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl)amino, (C1-C4 alkoxyjkarbonylammo, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, C]C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C]-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R5 je nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina;
    -93CZ 296911 B6 každé R20 je nezávisle (1) Ci-C8 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C]-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyljamino, Ci-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((Ci-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C]-C4 alkyljamino, aminokarbonylamino, hydroxy, Cj-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, Ci-C4 alkylsulfinyl, Ci-C4 alkylsulfonyl, halo nebo C3-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di-(C]-C4 alkyljamino, Cj-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxyjkarbonylamino, Ci_C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C)-C4 alkoxy, C]-C4 alkylthio, halo, Ci-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (4) skupina -OR2i, -O-C(O)-R2i nebo -O-C(O)-NR5R2);
  5. 5-(3-acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, 2_(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5- (3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethyl)amino)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(l-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinopyridin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyriinidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4~fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4-pyridyl)hydroxypyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl)—4-hydroxypyrimidin,
    5-(4—fluorfenyl)-2-(3-(2-pyrrolidinon)-l-yl)propylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4—(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-morfolino-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((4-fenylbutyl)amino)-4-(4—pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4—pyridyl)pynmidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(3-methoxyfenyl)ethylamino)^4- (4-pyridyl)pyrimidin,
    -96CZ 296911 B6
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethylaminoj-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-fenylthiomethyl-4-(4-pyridyl)pyrimidm,
    5-(4-fluorefenyl)-2-(4-fluorfenylarnino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-methoxyfenylaminoj-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(2-methylthiazol)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-4-(4-pyridyljpyrimidin,
    5. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je (1) vazba; nebo (2) C]-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terc.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogen;
    Y je (1) atom vodíku;
    (5) skupina -SR2], -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(O)2-NR5R2i; nebo (6) skupina -NR5R2b -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)—NRíR2i, —NR22—S(O)2—R2o nebo —NR22—S(O)2—NR5R21;
    -88CZ 296911 B6 každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
  6. 6. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je (1) skupina -C(O)-R20;
  7. 7. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je skupina -OR2b -SR2] nebo -NR5R2b každé R2o je nezávisle (1) C!-C6 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami, amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    -95CZ 296911 B6 (2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2i je nezávisle atom vodíku nebo R2o;
    Rn je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    Ki2 je 4-pyridylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
  8. 8. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 1, kterou je:
  9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje pyrimidinovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  10. 10. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro profylaxi nebo léčení zánětu.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro profylaxi nebo léčení zánětu.
  12. 12. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro profylaxi nebo léčby revmatické artritidy, Pagotovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, ulcerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu I a typu II, resorpce kostí, reakci mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy, mozkového traumatu, násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenovirů, herpetického viru a pásového oparu u savců.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro profylaxi nebo léčbu revmatické artritidy, Pagetovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelopgenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, ulcerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu I a typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu,
    -99CZ 296911 B6 ischemického reperfuzního poranění, aterosklerózy, mozkového traumatu, násobné sklerózy, cerebrální malárie, sepse, septického šoku, syndromu toxického šoku, horečky a myalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenoviru, herpetického viru a pásového oparu u savců.
  14. 14. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro snížení koncentrace TNF-a nebo IL-1 nebo obou těchto koncentrací v plazmě.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro snížení koncentrace TNF-a nebo IL-1 nebo obou těchto koncentrací v plazmě.
  16. 16. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro snížení koncentrace IL-6 nebo IL-1 nebo obou těchto koncentrací v plazmě.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro snížení koncentrace IL-6 nebo IL-1 nebo obou těchto koncentrací v plazmě.
  18. 18. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro profylaxi nebo léčení diabetů u savců produkcí glukagon antagonistického účinku.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro profylaxi nebo léčení diabetů u savců produkcí glukagon antagonistického účinku.
  20. 20. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro profylaxi nebo léčení bolestivých poruch.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro profylaxi nebo léčení bolestivých poruch.
  22. 22. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro snížení produkce prostaglandinů u savce.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro snížení produkce prostaglandinů u savce.
  24. 24. Pyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití pro snížení účinku enzymu cyklooxygenázy u savce.
  25. 25. Pyrimidinová sloučenina pro použití podle nároku 24, kde enzym cyklooxygenáza je COX-2.
  26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití pro snížení účinků enzymu cyklooxygenázy u savce.
  27. 27. Farmaceutický prostředek pro použití podle nároku 26, kde enzym cyklooxygenáza je COX-2.
CZ0201599A 1996-12-05 1997-12-04 Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi CZ296911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3212896P 1996-12-05 1996-12-05
US5095097P 1997-06-13 1997-06-13
US97605497A 1997-11-21 1997-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9902015A3 CZ9902015A3 (cs) 1999-11-17
CZ296911B6 true CZ296911B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=27364030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0201599A CZ296911B6 (cs) 1996-12-05 1997-12-04 Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0948497A2 (cs)
CN (1) CN1246858A (cs)
AR (1) AR048564A1 (cs)
AU (1) AU733877C (cs)
BG (1) BG65128B1 (cs)
BR (1) BR9713850A (cs)
CA (1) CA2274063C (cs)
CZ (1) CZ296911B6 (cs)
HU (1) HUP0001698A3 (cs)
IL (1) IL130180A0 (cs)
NZ (1) NZ335997A (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9502601A (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Chiron Corp Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
PT1427720E (pt) 2001-09-21 2009-04-27 Sanofi Aventis Derivados de 4-pirimidona substituídos em 3 posições
TWI303171B (en) 2001-09-21 2008-11-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI330183B (cs) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EP1340759A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives
EP1572681B1 (en) 2002-12-16 2014-01-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
CN103442714B (zh) * 2010-10-18 2017-04-19 塞伦尼斯医疗控股有限公司 可用于胆固醇动员的化合物、组合物和方法
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
JP6817952B2 (ja) * 2015-10-29 2021-01-20 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438117A (en) * 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
EP0130046A1 (en) * 1983-06-22 1985-01-02 Eli Lilly And Company Pyrimidine derivatives
WO1996003387A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
DE3319843A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Ali-Akbar Dipl.-Chem. Dr. 4300 Mülheim Pourzal Verfahren zur herstellung von pyrimidinen aus nitrilen und alkinen
US5077142A (en) * 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438117A (en) * 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
EP0130046A1 (en) * 1983-06-22 1985-01-02 Eli Lilly And Company Pyrimidine derivatives
WO1996003387A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENNETT G B; ET AL,Synthesis and Antiinflammatory activity of trisubstituted pyrimidines, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol: 21, Nr. 7, Page(s): 623-628, 1.7. 1978 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR048564A1 (es) 2006-05-10
BG65128B1 (bg) 2007-03-30
CA2274063A1 (en) 1998-06-11
AU6012098A (en) 1998-06-29
CZ9902015A3 (cs) 1999-11-17
BG103512A (en) 2000-07-31
EP0948497A2 (en) 1999-10-13
AU733877B2 (en) 2001-05-31
IL130180A0 (en) 2000-06-01
NZ335997A (en) 2001-08-31
HUP0001698A2 (hu) 2001-04-28
CN1246858A (zh) 2000-03-08
HUP0001698A3 (en) 2002-07-29
AU733877C (en) 2003-05-08
BR9713850A (pt) 2000-02-29
CA2274063C (en) 2007-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6410729B1 (en) Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6420385B1 (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AU735901B2 (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
TW520362B (en) Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
RU2264403C2 (ru) Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
DE69728688T2 (de) Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US20060069110A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CZ296911B6 (cs) Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi
US7429594B2 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2007518813A (ja) 置換複素環式化合物及び使用の方法
EP1314732A2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
MXPA99005168A (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
KR20000069328A (ko) 치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도
AU8142901A (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091204