CZ296275B6 - Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití - Google Patents

Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ296275B6
CZ296275B6 CZ20010772A CZ2001772A CZ296275B6 CZ 296275 B6 CZ296275 B6 CZ 296275B6 CZ 20010772 A CZ20010772 A CZ 20010772A CZ 2001772 A CZ2001772 A CZ 2001772A CZ 296275 B6 CZ296275 B6 CZ 296275B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
groups
pyrrolo
dihydro
percent
Prior art date
Application number
CZ20010772A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001772A3 (cs
Inventor
Reginald Adams@David
Mark Bentley@Jonathan
Richard Anthony Roffey@Jonathan
John Hamlyn@Richard
Gaur@Suneel
Alexander James Duncton@Matthew
Edward Paul Davidson@James
John Bickerdike@Michael
Anthony Cliffe@Ian
Langham Mansell@Howard
Original Assignee
Vernalis Research Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vernalis Research Limited filed Critical Vernalis Research Limited
Publication of CZ2001772A3 publication Critical patent/CZ2001772A3/cs
Publication of CZ296275B6 publication Critical patent/CZ296275B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Deriváty indolu obecného vzorce I, kde n je 1, 2 nebo 3; a z farmaceutického hlediska prijatelné soli a formy techto sloucenin oznacované jako prekurzory léciva. Pouzití uvedených sloucenin, zejména pak pro lécení poruch centrální nervové soustavy; poskození centrální nervové soustavy; kardiovaskulárních chorob; gastrointestinálních poruch; diabetes insipidus a krátkodobého zastavení dýchání ve spánku a zejména pro lécení obezity.

Description

Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů pyrroloidolu, pyridoindolu a azepinoindolu, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny a použití těchto farmaceutických prostředků v medicíně. Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou užitečné při léčbě obezity a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
V minulosti bylo zjištěno, že obezita je chorobný proces vyvolaný faktory prostředí, při kterém je třeba tradiční metody hubnutí, tj. dietu a tělesné cvičení, podpořit terapeutickými produkty (vizpublikace S. Parker, „Obezity: Trends and Treatments“, Script Reports, PJB Publications Ltd., 1996).
O tom jestli je někdo označen za osobu s nadváhou nebo za osobou obézní, se obecně rozhoduje na základě hodnoty indexu tělesné hmotnosti (který se označuje zkratkou BMI z anglického označení body mass index), jehož hodnota se vypočítá vydělením tělesné hmotnosti (v kilogramech) druhou mocninou tělesné výšky (m2). Jednotkou indexu tělesné hmotnosti (BMI) tedy je kilogram/m2 a pro každou dekádu života je možné vypočítat rozsah hodnot indexu tělesné hmotnosti (BMI), který je spojen s minimální úmrtností. Jako osoby s nadváhou se označují lidé, jejichž index tělesné hmotnosti (BMI) má hodnotu větší než 30 kilogramů/m2. Problémem při použití této definice je skutečnost, že není zohledněn poměr části tělesné hmotnosti, která je tvořena svaly, ku části tělesné hmotnosti, která je tvořena svaly, ku části tělesné hmotnosti, která je tvořena tukem (tukovou tkání). Aby bylo bráno v úvahu i toto hledisko, je obezitu možné definovat také na základě obsahu tělesného tuku: jako obézní se tedy označují osoby mužského pohlaví, jejichž tělesná hmotnost je tvořena z více než 25 procent tukem (tukovou tkání), respektive osoby ženského pohlaví, jejichž tělesná hmotnost je tvořena z více než 30 procent tukem (tukovou tkání).
Se vzrůstající hodnotou indexu tělesné hmotnosti (BMI) se zvyšuje riziko úmrtí, jehož příčiny mohou být různé a jsou nezávislé na ostatních rizikových faktorech. Nejběžnějšími chorobami spojenými s obezitou jsou kardiovaskulární choroby (zejména vysoký krevní tlak), diabetes (obezita podporuje vznik diabetů), onemocnění žlučníku (zejména rakovina) a poruchy reprodukce. Výzkumy prokázaly, že i jen mírné snížení tělesné hmotnosti se může projevit výrazným snížením rizika vzniku koronárního onemocnění srdce.
Skupina sloučenin, které jsou v současné době dostupné na trhu jako antiobezitní činidla, zahrnuje orlistat (Reductil(R)) a sibutramin. Orlistat (což je inhibitor lipasy) přímo inhibuje absorpci tuku a při jeho užívání se projevují sklony k výskytu nepřímých (i když relativně neškodných) vedlejších účinků, jako je průjem. Při užívání sibutraminu (což je smíšený inhibitor zpětné absorpce 5-HT/noradrenalinu) může u některých pacientů dojít ke zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence. Dalšími produkty jsou inhibitory uvolňování/zpětné absorpce serotoninu, kterými jsou fenfluramin (Pondimin(R)) a dexfenfluramin (Redux<R)). Udává se, že tyto produkty snižují příjem potravy a tělesnou hmotnost během dlouhé doby (větší než 6 měsíců). Avšak oba uvedené výrobky byly staženy z trhnu poté, co byly uvedeny předběžné důkazy o výskytu abnormalit srdečních chlopní, k nimž docházelo při jejich užívání. Z těchto důvodů tedy existuje poptávka po bezpečnějších látkách s antiobezitními účinky.
Bylo zjištěno, že neselektivní agonisté/částeční agonisté receptorů 5-HT2c, kterými jsou m-chlorfenylpiperazin (mCPP) a trifluormethylfenylpiperazin (TEMPP), vykazují snížení příjmu potravy u krys (viz publikace G. A. Kennet a G. Curzon, Psychopharmacol, 1988, 96, 93-100;
-1 CZ 296275 B6
G. A. Kennet, C. T. Dourish a G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435) a urychlují výskyt chování spojeného s pocitem sytosti (viz publikace S. J. Kitchener a C.t. Dourish, Psychopharmacol., 1941, 113, 369-377). Poslední výsledky studií, provedených s m-chlorfenylpiperazinem (mCPP) na normálních lidských dobrovolnících a obézních jedincích, rovněž prokázaly snížení příjmu potravy. Jediná dávka m-chlorfenylpiperazinu (mCPP) tak snížila příjem potravy. Jediná dávka m-chlorfenylpiperazinu (mCPP) tak snížila příjem potravy u dobrovolníků ženského pohlaví (viz. publikace A.E.S. Walsh a spolupracovníci, Psychophamacol., 1994, 116, 120-122) a snížila chuť k jídlu a tělesnou hmotnost obézních jedinců mužského i ženského pohlaví během subchronické léčby trvající 14 dní (viz. publikace P. A. Sargeant a spolupracovníci, Phychopharmacol., 1997, 133, 309-312). Anorektický účinek m-chlorfenylpiperazinu (mCPP) se neprojevil u mutovaných myší, u nichž byl vyřazen z funkce receptor 5-HT2c (viz. publikace L. H. Teccot a spolupracovníci, Nátuře, 1995, 374, 542-546) a u krys byl antagonizován antagonistou receptorů 5-HT2c s označením SB-242084 (viz. publikace G.A. Kennet a spolupracovníci, Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Proto se zdá, že m-chlorfenylpiperazin (mCPP) snižuje příjem potravy právě prostřednictvím agonistického účinku na receptoro 5-HT2c.
Dalšími sloučeninami, které byly navrženy jako agonisté receptorů 5-HT2C pro použití při léčbě obezity, jsou mj. l-aminoethylindoly, které byly popsány v evropské patentové přihlášce EP 0655440. V kanadských patentech CA 2132887 a CA 2153937 byly popsány tricyklické deriváty 1-aminopyrrolu a tricyklické deriváty 1-aminoethylpyrazolu, které se vážou k receptorům 5-HT2c a mohou být použity při léčbě obezity. Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 98/30548 jsou popsány aminoalkylindazolové sloučeniny jako agonisté 5-HT2C, které se používají při léčbě onemocnění centrální nervové soustavy (CNS) a při poruchách regulace chuti kjídlu. V publikaci J. Med, Chem., 1965, 8, 700 byl popsán 2-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2a]indol-9-yl)ethylamin. Přípravy pyrido[l,2-a]indolů pro léčbu cerebrovaskulámích chorob je popsána v evropských patentových přihláškách EP 0252643 a EP 0167901. Příprava 10-[(acylamino)ethyl]tetrahydropyrido[l,2-a]indolů jakožto antiischemických činidel je popsána v evropské patentové přihlášce EP 0279125.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou selektivní, přímo působící ligandy receptorů 5-HT2 pro léčebné použití, zejména pro použití jako antiobezitní činidla. Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou přímo působící ligandy, které jsou selektivní k receptorů 5-HT2B a/nebo k receptorů 5-HT2C, pro léčebné použití, zejména pro použití jako antiobezitní činidla. Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou selektivní přímo působící ligandy receptorů 5-HT2C, výhodně agonisté receptorů 5-HT2C, pro léčebné použití, zejména pro použití jako antiobezitní činidla.
Předmětný vynález se tedy týká derivátu indolu obecného vzorce (I)
kde (I),
-2CZ 296275 B6 n je 1, 2 nebo 3;
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
R3 je alkylová skupina;
R4 až R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfoxylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonyloxyskupinu, dialkylaminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonylaminoskupinu a dialkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo R5 a R6 spolu tvoří 4-, 5-, 6- nebo 7členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, přičemž uvedený heterocyklický kruh obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku;
a z farmaceutického hlediska přijatelné soli a formy těchto sloučenin označované jak prekurzory léčiv, přičemž uvedené alkylové skupiny přítomné v uvedených alkoxylových skupinách, alkylthioskupinách, alkylsulfoxylových skupinách, alkylsulfonylových skupinách, mono- a dialkylaminoskupinách, alkylkarbonylových skupinách, mono- a dialkylaminokarbonylových skupinách, alkoxykarbonylaminoskupinách, mono- a dialkylaminokarbonyloxyskupinách a v monoa dialkylaminokarbonylaminoskupinách jsou vybrané ze skupiny zahrnující acyklické alkylové skupiny obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku a cyklické alkylové skupiny obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku;
a uvedené arylové skupiny a arylové skupiny přítomné v uvedených aryloxylových skupinách, arylthioskupinách, arylsulfoxylových skupinách, arylsulfonylových skupinách a arylkarbonylových skupinách jsou vybrané ze skupiny zahrnující fenylové skupiny, naftylové skupiny, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž uvedená alkylová skupina je definována jako nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina a uvedená arylová skupina je definována jako aromatická nebo heteroaromatická skupina, jako je podrobně uvedené níže.
Pojmem „alkyl“ nebo „alkylová skupina“ se v tomto textu rozumí rozvětvený nebo nerozvětvený, cyklický nebo acyklický, nasycený nebo nenasycený (tj. alkenylový nebo alkinylový) uhlovodíkový zbytek. Pokud je uvedená alkylová skupina cyklická, obsahuje výhodně 3 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 5 až 10 atomů uhlíku, ještě výhodněji 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku. Pokud je uvedená alkylová skupina acyklická, obsahuje výhodně 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výhodně je touto skupinou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (tj. n-propylová skupina nebo izopropylová skupina) nebo butylová skupina (tj. nbutylová skupina, izobutylová skupina nebo terc.butylová skupina), ještě výhodněji je touto skupinou methylová skupina.
Pojmem „nižší alkyl“ nebo nižší alkylová skupina“ se v tomto textu rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (tj. n-propylová skupina nebo izopropylová skupina) nebo butylová skupina (tj. n-butylová skupina, izobutylová skupina nebo terc.butylová skupina).
-3CZ 296275 B6
Pojmem „aryl“ nebo „arylová skupina“ se v tomto textu rozumí aromatická skupina, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo heteroaromatická skupina obsahující jeden nebo více, výhodně jeden, heteroatom, jako je pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina a thienylová skupina.
Uvedené alkylové a arylové skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované. Pokud jsou tyto skupiny substituované, obsahují obecně 1 až 3 substituenty, výhodně 1 substituent. Skupina těchto substituentů může zahrnovat skupiny obsahující atom uhlíku, jako jsou alkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny (jako je např. substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina);
atomy halogenů a skupiny obsahující atom halogenu, jako jsou haloalkylové skupiny (jako je např. trifluormethylová skupina);
skupiny obsahující atom kyslíku, jako jsou alkoholy (jako je např. hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina, aryl(hydroxy)alkylová skupina), ethery (jako je např. alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina), aldehydy (jako je např. karboxaldehydová skupina), ketony (jako je např. alkylkarbonylová skupina, alkylkarbonylalkylová supina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, arylkarbonylalkylová skupina), kyseliny (jako je např. karboxyskupina, karboxyalkylová skupina), deriváty kyselin, jako jsou estery (jako je např. alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, alkylkarbonyloxyalkylová skupina), amidy (jako je např. aminokarbonylová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylalkylová skupina, arylaminokarbonylová skupina), karbamáty (jako je např. alkoxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, aminokarbonyloxyskupina, mono- nebo dialkylaminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina) a močoviny (jako je např. mono- nebo dialkylaminokarbonylaminoskupina nebo arylaminokarbonylaminoskupina);
skupiny obsahující atom dusíku, jako jsou aminy (jako je např. aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina), azidy, nitrily (jak je např. kyanoskupina, kyanoalkylová skupina), nitroskupina;
skupiny obsahující atom síry, jakou jsou thioly, thioethery, sulfoxidy a sulfony (jako je např. alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioalkylová skupina, alkylsulfínylalkylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioalkylová skupina, arylsulfínylalkylová skupina, arylsulfonylalkylová skupina);
a heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více, výhodně jeden heteroatom (jako je např. thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylový skupina, oxazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrrolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, pyranylová skupina, pyronylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, piperidylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thianaftylová skupina, benzofuranylová skupina, izobenzofuranylová skupina, indolylová skupina, oxyindolylová skupina, izoindolylová skupina, indazolylová skupina, indolinylová skupina, 7-azaindolylová skupina, benzopyranylová skupina, kumarinylová skupina, izokumarinylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, nafthridinylová skupina, cinnolinylová skupina, chinazolinylová skupina, pyridopyridylová skupina, benzoxazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chromenylová skupina, chro
-4CZ 296275 B6 manylová skupina, izochromanylová skupina, ftalazinylová skupina a karbolinylová skupina).
Pojmem „alkoxy“, respektive „alkoxylové skupina“ se v tomto textu rozumí alkyl-O-skupina a podobně pojmem „alkanoyl“, respektiva „alkanoylová skupina“ se v tomto textu rozumí alkyl-CO-skupina. Alkoxylové substituční skupiny nebo substituční skupiny obsahující alkoxylovou skupinu mohou být substituované jednou nebo více alkylovými skupinami.
Pojmem „halogen“, respektive „atom halogenu“ se v tomto textu rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
Pojmem „prekurzor léčiva“ se v tomto textu rozumí z farmaceutického hlediska přijatelná forma sloučeniny obecného vzorce I označovaná jako prekurzor léčiva.
Pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl“ se v tomto textu rozumí jakákoli z farmaceutického hlediska přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I. Tyto soli je možné připravit z farmaceuticky přijatelných nejedovatých kyselina a zásad, jejichž skupina zahrnuje anorganické a organické kyseliny a zásady. Skupina takovýchto kyselin zahrnuje kyselinu octovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu benzoovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu citrónovou, kyselinu ethensulfonovo, kyselinu dichloroctovou, kyselinu mravenčí, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glutamovou, kyselinu hippurovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glutamovou, kyselinu hippurovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu isethionovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu slizovou, kyselinu dusičnou, kyselinu šťavelovou, kyselinu pamoovou, kyselinu pantothenovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu skořicovou, kyselinu sírovou, kyselinu vinnou, kyselinu šťavelovou, kyselinu p-toluensulfonovou apod. Skupina zvlášť výhodných kyselin zahrnuje kyselinu fumarovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu skořicovou, kyselinu sírovou a kyselinu methansulfonovou. Skupina přijatelných zásaditých solí zahrnuje alkalické soli (jako je např. sodná sůl a draselná sůl), soli kovů alkalických zemin (jako je například vápenatá sůl a hořečnatá sůl) a soli hliníku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I vybrané ze skupiny sloučenin, kde n je 1.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodně vybrané ze skupiny sloučenin, ve kterých se skupina R, shoduje se skupinou R2, přičemž obě tyto skupiny výhodně představují atomy vodíku. Při uskutečňování předmětného vynálezu představuje skupina Ri atom vodíku a skupina R2 představuje alkylovou skupinu (výhodně nižší alkylovou skupinu a ještě výhodněji methylovou skupinu) případně substituovanou arylovou skupinou (výhodně substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinou) nebo cykloalkylovou skupinou (výhodně nasycenou cykloalkylovou skupinou, která je výhodně vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylové skupiny obsahující 3, 4, 5, 6 a 7 atomů uhlíku).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodně vybrané ze skupiny sloučenin, ve kterých skupina R3 představuje nižší alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu. Atom uhlíku, ke kterému je vázána skupina R3, je asymetrickým atomem uhlíku. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu má tento asymetrický tom uhlíku konfiguraci S, přičemž toto stereochemické označení je definované vzhledem ke sloučenině, kde skupina R3 představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu.
R4 až R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu (včetně cykloalkylová skupiny, haloalkylové skupiny (jako je trifluormethylová skupina) a arylalkylové skupiny), arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu (včetně arylalkoxylové skupiny), aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfoxylovou skupinu, arylsulfonylo-5CZ 296275 B6 vou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyldehydovou skupinu, alkylkarbonyklovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonyloxyskupinu, dialkylaminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonylaminoskupinu a dialkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo R5 a R6 spolu tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
Při uskutečňování předmětného vynálezu jsou skupiny R4 až R7 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu (včetně cykloalkylové skupiny, haloalkylové skupiny (jako je trifluormethylová skupina) a arylalkylové skupiny), arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu (včetně arylalkoxylové skupiny), aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu a alkylsulfonylovou skupinu.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je skupina R4 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a atomy halogenů, ještě výhodněji představuje tato skupina atom vodíku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je skupina R5 vybraná ze skupiny substituentů zahrnující jiné skupiny než atom vodíku a ještě výhodněji je tato skupina vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu a ještě výhodněji je tato skupina vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenů (výhodně atom fluoru, chloru a bromu), alkylovou skupinu (výhodně nižší alkylovou skupinu a výhodněji trifluormethylovou skupinu), alkoxylovou skupinu (výhodně nižší alkoxylovou skupinu) a alkylthioskupinu (výhodně nižší alkylthioskupinu).
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je skupina R6 vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenů (výhodně atom fluoru, chloru a bromu) a atom vodíku. Při uskutečňování předmětného vynálezu představuje skupina Rg substituční skupinu, kterou není atom vodíku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu představuje skupina R7 atom vodíku.
Při uskutečňování předmětného vynálezu představují dvě nebo tři ze skupin R4, R5, R6 a R7, výhodně dvě nebo tři ze skupina R4, R6 a R7 a výhodně alespoň skupina R4 a R7 atom vodíku.
Při uskutečňování předmětného vynálezu mohou skupiny R§ a R6 spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh, přičemž výhodně spolu tvoří heterocyklický kruh. Uvedeným kruhem může být 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, výhodně 5- nebo 6-členný kruh a výhodně 5-členný kruh. Uvedený kruh může být alifatický nebo aromatický, výhodně je tento kruh alifatický. Pokud je tento kruh heterocyklický, pak může obsahovat jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž výhodně obsahuje jeden nebo dva heteroatomy. Uvedené heteroatomy mohou být vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. Tento kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný podle shora uvedených definic „alkylové skupiny“ a „arylové skupiny“. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu spolu skupiny R5 a R6 vytvářejí methylendioxylovou skupinu, která tvoří kruh se sousedními atomy uhlíku fenylové skupiny, ke které je vázána. Pojmem „karbocyklický kruh“ se v tomto textu rozumí kruh, který obsahuje v kruhu pouze atomy uhlíku.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I vybrané ze skupiny zahrnující l-(7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, l-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylarnin, l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)--2-propylamin, l-(7-methoxy-2,3-dihydro-ÍH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin a l-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9yl)-2-propylamin, zejména pak S-enantiomery uvedených sloučenin. Pokud mají sloučeniny obecného vzorce I formu soli, je touto solí výhodně fumarát.
-6CZ 296275 B6
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže tyto sloučeniny mohou existovat v různých stereoizomemích formách. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou tak existovat například ve formě racemátů nebo v opticky aktivních formách. Uvedené opticky aktivní formy je možné získat rezolucí racemátů nebo asymetrickou syntézou.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu má sloučenina obecného vzorce I formu S-enantiomeru, který v podstatě neobsahuje R-enantiomer. Vynález „v podstatě neobsahuje R-enantiomer“ se rozumí směs zahrnující sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje větší část S-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, než R-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer“ rozumí směs zahrnující alespoň 90 hmotnostních procent S-enantiomeru a 10 hmotnostních procent nebo míně R-enantiomeru. V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu se výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer“ rozumí směs zahrnující alespoň 99 hmotnostních procent S-enantiomeru a 1 hmotnostní procento nebo méně R-enantiomeru. V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu se výrazem „v podstatě neobsahuje R-enantiomer“ rozumí směs zahrnující 100 hmotnostních procent S-enantiomeru. Uvedené hodnoty hmotnostních procent jsou vztaženy na celkové množství sloučeniny obecného vzorce I, která je přítomná v dané směsi.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I pro terapeutické použití.
Sloučeniny obecného vzorce I je možné použít při léčbě (včetně preventivní léčby) chorob spojených s funkcí receptoru 5-HT2. Uvedené sloučeniny se mohou chovat jako agonisté nebo antagonisté receptoru. Ve výhodném provedení mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu použity při léčbě (včetně preventivní léčby) chorob spojených s funkcí receptoru 5-HT2b a/nebo 5-HT2C. Výhodně je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu použít při takové léčbě (včetně prevence) chorob, kdy je potřeba agonista receptoru 5-HT2c·
Sloučeniny obecného vzorce I je možné použít při léčbě nebo prevenci poruch centrální nervové soustavy, jako jsou deprese, atypické deprese, bipolarita, stavy úzkosti, obsesivní neuróza, sociální fóbie nebo panické stavy, poruchy spánku, sexuální dysfunkce, psychózy, schizofrenie, migréna a další stavy spojené s bolestí hlavy nebo jinou bolestí, zvýšený intrakraniální tlak, epilepsie, poruchy osobnosti, poruchy chování spojené se stárnutím, poruchy chování spojené s demenci, organické mentální poruchy, mentální poruchy v dětství, agresivita, poruchy paměti spojené se stárnutím, chronický únavový syndrom, zneužívání drog a alkoholu, obezita, bulimie, anorexie, nervozita nebo premenstruální tenze; poškození centrální nervové soustavy, které je způsobeno úrazem, mrtvicí, neurodegenerativním onemocněním nebo otravou nebo infekcí chorobou spadající centrální nervovou soustavu (CNS), jako je encefalitida nebo meningitida; kardiovaskulárních chorob, jako je trombóza; poruchy gastrointestinálního traktu, jako je dysfunkce gastrointestinální motility; diabetes insipidus; a krátkodobého zastavení dýchání ve spánku.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léčiva pro léčení (včetně prevence) výše uvedených nemocí. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu používá při výrobě léčiva pro léčení (včetně pievence) obezity.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou a způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku, který zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce
I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
-7CZ 296275 B6
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné připravit postupem znázorněným na níže uvedeném schématu 1, kde skupiny Ri až R7 mají shora definovaný význam. Aldehyd obecného vzorce III je možné připravit reakcí indolu obecného vzorce II například s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu. Chlorid obecného vzorce IV je možné připravit z uvedeného aldehydu obecného vzorce II reakcí s vhodným bromchl oral kaném, jodchloralkanem nebo chloralkansulfonátem v přítomnosti zásady, jako je hydroxid draselný, v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid. Přípravu jodidu obecného vzorce V je možné provést reakcí uvedeného chloridu obecného vzorce IV s jodidovou solí, jako je jodid sodný, v přítomnosti rozpouštědla, jako je acetonitril. Aldehyd obecného vzorce IV je možné připravit reakcí uvedeného jodidu obecného vzorce V s trialkylcínhydridem v přítomnosti reakčního činidla, jako je l,l'-azobis(cyklohexankarbonitril) nebo azobisizobutyronitril, v rozpouštědle, jako je toluen. Nitroalken obecného vzorce VII je možné připravit reakcí uvedeného aldehydu obecného vzorce VI s nitroalkanem. Konečně sloučeninu obecného vzorce I je možné připravit reakcí uvedeného nitroalkenu obecného vzorce VII s redukčním činidlem, jak je lithiumaluminiumhydyrid, v etherickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina Rj a/nebo R2 představuje alkylovou skupinu, je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých skupina Ri a/nebo R2 představuje atom vodíku, a to standardními postupy, jako je reduktivní alkylace pomocí vhodného aldehydu nebo ketonu v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, kyselina mravenčí nebo kyanoborohydrid sodný.
Pokud jsou při kterémkoli ze shora uvedených postupů substituenty R4, R5, R6 nebo R7 jiné, než by bylo potřeba, je možné tyto substituenty převést na požadované substituenty způsoby, které jsou v dané oblasti techniky známé. Rovněž může nastat situace, kdy je třeba substituenty R4, R5, R6 nebo R7 ochránit proti podmínkám, za kterých daná reakce probíhá. V těchto případech je možné po skončení uvedené reakce danou chránící skupinu odstranit.
Shora popsané postupy je možné provádět tak, aby byla získána sloučenina podle předmětného vynálezu ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli kyseliny. Pokud je sloučenina podle předmětného vynálezu získána ve formě adiční soli kyseliny, je možné získat příslušnou volnou bází zalkalizováním roztoku uvedené adiční soli kyseliny. Naopak, pokud je uvedeným postupem získat produkt ve formě volné báze, je možné adiční sůl kyseliny, získat rozpouštěním uvedené volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a přidáním kyseliny do tohoto roztoku, přičemž se postupuje běžně používaným způsobem vytváření adičních solí kyselin zbazických sloučenin.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné vytvářet běžně používanými způsoby pomocí jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Takto je tedy možné formulovat sloučeniny podle předmětného vynálezu do farmaceutického prostředku pro orální podávání, bukální podávání, intranasální podávání, parenterální podávání (např. intravenózní podávání, intramuskulární podávání nebo subkutánní podávání), transdermální podávání nebo rektální podávání nebo do formy vhodné pro inhalaci nebo insuflaci.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro orální podávání mohou mít formu například tablet nebo kapslí vyrobených běžnými prostředky pomocí farmaceuticky přijatelných excipientů, jako jsou pojivá (jako je např. předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (jako je např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (jako je např. stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); desintegrační činidla (jako je např. bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu); nebo smáčecí činidla (jako je např. laurylsulfát sodný). Uvedené tablety mohou být potaženy, přičemž toto potahování se provádí způsoby, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou mít formu pevného výrobku určeného pro rozmíchání ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před vlastním použitím. Takovéto kapalné přípravky je možné připravit běžnými způsoby pomocí farmaceuticky přijatelných přísad, jako jsou suspendační činidla (jako je např. sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedné tuky); emulgiční činidla (jako je např. lecitin nebo klovatina); nevodná vehikula (jak je např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (jako je např. methyl-p-hydroxybenzoát nebo propylp-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu pro bukální podávání může mít podobu tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcí, což zahrnuje podávání pomocí běžných katetrizačních technik nebo pomocí infúze. Farmaceutické prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny ve formě jediné dávky, například v ampulích, nebo ve formě zásobníků několika dávek, do kterých se navíc přidává konzervační činidlo. Uvedené farmaceutické prostředky mohou mít takové formy, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech, a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspendační činidla, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla.
V alternativním případě může mít aktivní složka podobu prášku určeného pro rozmíchání ve vhodném vehikulu, například ve vodě bez obsahu pyrogenů, před vlastním použitím.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou rovněž být formulovány do farmaceutických prostředků pro rektální podávání, jako jsou čípky nebo zásobní střevní nálevy, obsahující například běžné látky sloužící jako čípkový základ, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu pro intranasální podávání nebo pro podávání inhalací se snadno podávají ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejově nádobky opatřené pumpičkou, přičemž tento roztok nebo suspenze je vymačkáván nebo pumpován pacientem, nebo ve formě aerosolového spreje ze stlačené nádoby nebo nebulizéru, kdy se používá navíc hodný nosný plyn, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlotetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě použití stlačeného aerosolu je možné dávkovači jednotku určit tak, že je tlaková nádoba opatřena ventilem, kterým je možné dávkovat požadované množství aerosolu. Uvedená tlaková nádoba nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny. Kapsle a patrony (vyrobené například ze želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle předmětného vynálezu a vhodný práškový základ, jako je laktóza nebo škrob.
-9CZ 296275 B6
Navržená velikost dávky sloučenin podle předmětného vynálezu pro orální podávání, parenterální podávání nebo bukální podávání průměrnému dospělému lidskému jedinci při léčení shora uvedených stavů (např. obezity) je od 0,1 miligramu do 500 miligramů aktivní složky v jednotlivé dávce, kterou je možné podávat například 1 až 4krát denně.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále podrobněji popsán v následujících příkladech, které jsou zde uvedeny jen pro ío lepší ilustraci předmětného vynálezu. V uvedených postupech je možné provést drobné změny, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu.
Testovací postupy
1. Vaznost k serotoninovým receptorům
Vaznost sloučenin obecného vzorce I k serotoninovým receptorům byla stanovena in vitro pomocí standardních metod. Přípravky podle předmětného vynálezu byly testovány podle níže popsaných testů.
Způsob (a): Při zkoumání vaznosti k receptorům 5-HT2c, byly tyto receptory 5-HT2C radioaktivně označeny pomocí [3H]-5-HT. Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu k receptorům 5-HT2C v CHO buněčné linii byla stanovena postupem popsaným v publikaci D. Hoyer, G. Engel a H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985,118, 13-23.
Způsob (b): Při zkoumání vaznosti k receptorům 5-HT2B, byly tyto receptory 5-HT2B radioaktivně označeny pomocí [3H]-5-HT. Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu k lidským receptorům 5-HT2B v CHO buněčné linii byla stanovena postupem popsaným v publikaci K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels a H. Lubbert, FEBS Letí., 1994, 342, 85-90.
Způsob (b): Při zkoumání vaznosti k receptorům 5-HT2A, byly tyto receptory 5-HT2A radioaktivně označeny pomocí [125I]-DOI. Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu k receptorům 5-HT2A v CHO buněčné linii byla stanovena postupem popsaným v publikaci D. J. McKenna a S. J. peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-3490.
Aktivity sloučenin obecného vzorce I, zjištěné těmito postupy, jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Kt (2C) nM Κι (2B) nM Κι (2A) nM
Příklad 1 110 229 457
Příklad 2 97 102 257
Příklad 3 118 220 151
Příklad 5 81 122 448
Přiklad 11 84 115 316
2. Funkcionální aktivita
Funkcionální aktivita sloučenin obecného vzorce I byla testována pomocí deskového snímače fluorimetrických snímků (FLIPR). Byly spočítány CHO buňky exprimující lidský receptor
- 10CZ 296275 B6
5-HT2c nebo lidský receptor 5-HT2A a následně byly tyto buňky jeden den před vlastním testováním naneseny do standardních 96-jímkových mikrotitračních plat, aby byl získána slévající se monovrstva. K buňkám bylo přidáno barvivo citlivé na přítomnost vápníku, kterým byl produkt označovaný jako Fluo-3-AM. Přebytek barviva byl odstraněn pomocí automatického promývače buněk, čímž došlo k přidání celkem 100 mikrolitrů/jímku testovacího pufru (kterým byl rovnovážný solný roztok Hanks obsahující 20 milimol/litr Hepesu a 2,5 milimol/litr probenecidu). Jednotlivé testované látky (rozpouštěné v 50 mikrolitrech uvedeného testovacího pufru) byly za současného měření fluorescence přidávány rychlostí 70 mikrolitrů/sekundu do každé jímky uvedeného 96-jímkového plata FLIPR. Měření probíhalo v intervalech po 1 sekundě a byl změřen maximální fluorescenční signál (přibližně 10 až 15 sekund po přidání léčiva), jehož intenzita byla porovnána s odezvou vyvolenou 10 mikromolámím roztokem 5-HT (jejíž hodnota byla definována jako 100 procent) a vyjádřena jako procento z této 100 procentní odezvy (tzn. jako relativní účinnost). Křivky závislostí odezvy na velikosti dávky byly vytvořeny pomocí programu Graphpad Prism, který je dostupný od firmy Graph Software lne.
Aktivity jednotlivých sloučenin obecného vzorce I zjištěné tímto postupem jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina h5-HT2A h5-HT2c
ECso (nanomol/litr) Relativní účinnost (procento) EC50 (nanomol/litr) Relativní účinnost (procento)
Přiklad 1 3236 33 96 68
Přiklad 2 >1000 12 147 38
Přiklad 3 636 22 32 63
Přiklad 5 4020 33 94 69
Přiklad 6 >10000 - 348 56
Přiklad 7 2620 37 227 59
Přiklad 8 921 36 33 58
Přiklad 9 792 40 7 81
Přiklad 11 >10000 8 80
3. Účinnost in vivo
Účinnost in vivo agonistů 5-HT2c byla testována schopností sloučenin podle předmětného vynálezu vyvolat tři specifické rysy chování (tzv. 5-HT2C syndrom) u krys.
Uvedený 5-HT2C syndrom slouží jako rychlá metoda hromadného testování in vivo účinnosti agonistů 5-HT2C, a to díky jejich schopnosti vyvolat tři specifické rysy chování. Zvířatům byla podána dávka buď pozitivní kontrolní sloučeniny, kterou byl m-chlorfenylpiperazin (mCPP), nebo testované sloučeniny nebo vehikula, a to buď subkutánně, nebo per os. Jednotlivá zvířata byla pozorována na otevřené lavici, obvykle 30, 60 a 180 minut po podání dávky a během dvou minut byl pomocí stupnice od 3 do 3 hodnocen stupeň syndromu, přičemž toto hodnocení bylo prováděno v závislosti na přítomnosti a intenzitě roztažení nohou , shrbené pozice a retropulze, což jsou uvedené tři specifické rysy chování, které tvoří výše zmíněný syndrom. Zjištěné údaje
- 11 CZ 296275 B6 byly analyzovány analýzou proměnných Kruskal-Wallis, po které následovaly příslušné post-hoc testy. Veškeré statistické analýzy byly provedeny pomocí programu Excel ve verzi 7.0 (což je produkt společnosti Microsoft Corp.) a pomocí programu Statistica ve verzi 5.0 (což je produkt společnosti Statsofc, Inc.).
Takto stanovenou aktivitou sloučeniny podle příkladu 3 bylo prokázáno, že po subkutánním podání dávky o velikosti 20 mikrogramů/kilogram vykazovala uvedená sloučenina farmakologickou účinnost po dobu alespoň 180 minut.
Příklad 1
Hydrochlorid (RS)-l-(7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Chlorindol-3-karboxaldehyd
K 20 mililitrů míchaného dimethylformamidu bylo při teplotě 0 °C přikázáno 4,6 mililitru (49 milimol) oxychloridu fosforečného. Směs byla 10 minut míchána a byl k ní přikapán roztok 5,0 gramů (33 milimol) 5-chlorindolu v 5 mililitrech dimethylformamidu. Vzniklá směs byla 45 minut zahřívána na teplotu 40 °C, ochlazena na teplotu místnosti a poté k ní byl přidán roztok 5,9 gramu (148 milimol) hydroxidu sodného ve 20 mililitrech vody. Reakční směs byla 10 minut zahřívána na teplotu 50 °C, ochlazena na teplotu místnosti, vylita na 100 mililitrů ledové drti a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 3,5 gramu (59 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 215 až 216 °C; Nalezeno: C, 60,13; H, 3,40; N, 7,75 procenta. Vypočteno pro C9H6C1NO: C, 60,19; H, 3,37; N, 7,79 procenta.
5-Chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karbosaldehyd
K míchané směsi 2,6 gramu 85procentního práškového hydroxidu draselného (39 milimol) ve 20 mililitrech methylsulfoxidu byl přikapán roztok 3,5 gramu (19 milimol) 5-chlorindol-3karboxyldehydu v 5 mililitrech methylsulfoxidu. Reakční směs byla 30 minut míchána a následně k ní bylo přikapáno 2,9 mililitru (29 milimol) l-brom-3-chlorpropanu. Směs byla míchána 1 hodinu a rozdělena mezi 3 x 40 mililitrů ethylacetátu a 100 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Získaný pevný zbytek byl překrystalizován z 2-propanolu a bylo získáno 4,1 gramu (82 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 107 až 108 °C; Nalezeno: C 56,51; H, 4,26; N, 5,44 procenta. Vypočteno pro CuHnCbNO: C, 56,27; H, 4,33; N, 5,47 procenta.
5-Chlor-1 -(3-j odpropyl)indil-3-karboxaldehyd
Míchaný roztok 3,8 gramu (15 milimol) 5-chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu a 4,5 gramu (30 milimol) jodidu sodného v 50 mililitrech acetonitrilu byl 18 hodin zahříván v argonové atmosféře k refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi 3 x 30 mililitrů etheru a 50 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu,
-12CZ 296275 B6 čímž bylo získáno 5,0 gramů (96 procent) produktu ve formě žlutého oleje, který byl okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Chlor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-karboxaldehyd
K míchanému roztoku 5,0 gramů (14 milimol) 5-chlor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu v 75 mililitrech toluenu byl při refluxu v argonové atmosféře přikapán během 2 hodin roztok 3,5 gramu (14 milimol) l,l'-azobis(cyklohexankarbonitrilu) a 7,8 mililitru (29 milimol) tri-n-butylcínhydridu v 75mililitrech toluenu. Směs byla 3 hodiny míchána, ochlazena na teplotu místnosti a bylo kní přidáno 3,5 gramu (60 milimol) fluoridu draselného a 15 mililitrů vody. Směs byla míchána 18 hodin a přefiltrována přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (9:1) a překrystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 1,1 gramu (36 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 179 až 180 °C; Nalezeno: C, 65,54; H, 4,61; N, 6,38 procenta. Vypočteno pro Ci2Hi0C1NO: C, 65,61; H, 4,59; N, 6,37 procenta.
-(7-Chlor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen
Míchaný roztok 1,0 gramu (4,6 milimol) 7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9karboxaldehydu a 0,4 gramu (5,2 milimol) octanu amonného v 10 mililitrech nitroethanu byl 1 hodinu zahříván na teplotu 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti, zředěn 30 mililitry methanolu, ochlazen na teplotu 0 °C a přefiltrován. Filtrační koláč byl překrystalizován z toluenu a bylo získáno 0,58 gramu (46 procent) produktu ve formě žlutých jehlicových krystalů: teplota tání 162 až 163 °C; Nalezeno: C, 60,68; H, 4,67; N, 9,98 procenta. Vypočteno pro Ci4H]3C1N2O2: C, 60,77; Η, 4,73; N, 10,12 procenta.
Hydrochlorid (RS)-1 -(7-chlor-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
K roztoku 2,7 mililitru míchaného 1,0 molámího roztoku (2,7 milimol) lithiumalummiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF) v dalších 5 mililitrech (THF) byl v argonové atmosféře přikapán roztok 0,5 gramu (1,8 milimol) l-(7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Směs byl 4 hodiny zahřívána k refluxu a ochlazena na teplotu 0 °C. Ke směsi bylo přikapáno 50 mililitrů vodného roztoku vínanu sodno-draselného a výsledná směs byla 30 minut míchána a přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl extrahován 3 x 30 mililitry dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Ke zbytku byly přidány 2 mililitry 1,0 molámího (2 milimol) etherického chlorovodíku a směs byla zahuštěna ve vakuu. Získaný koncentrát byl překrystalizován z 2-propanolu s bylo získáno 0,23 gramu (45 procent) konečného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 272 až 273 °C; Nalezeno: C, 57,86; H, 6,37; N, 9,41 procenta. V ypočteno pro Ci4HI7C1N2.HC1.0,25H2O: C, 58,03; H, 6,39; N, 9,67 procenta.
Příklad 2
Hydrochlorid (RS)-l-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
- 13 CZ 296275 B6
5,6-Difluorindol-3-karboxaldehyd
5.6- Difluorindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluorindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,9 gramu (78 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky: teplota tání 236 až 238 °C; Nalezeno: C, 58,34; H, 2,79; N, 7,27 procenta. Vypočteno pro C9H5F2NO.0,25H20: C, 58,23; H, 2,99; N, 7,55 procenta.
5.6- Difluor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5.6- Difluor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluorindol 3--karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,9 gramu (78 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky: teplota tání 111 až 113 °C; Nalezeno: C, 55,87; H, 3,94; N, 5,40 procenta. Vypočteno pro Ci2H10C1F2NO: C, 55,94; H, 3,91; N, 5,44 procenta.
5.6- Difluor-l -(3-j odpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5.6- Difluor-l-(3~jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (3:2). Bylo získáno 2,7 gramu (87 procent) produktu ve formě žluté pevné látky. Vzorek produktu byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan: teplota tání 95 až 97 °C; Nalezeno: C, 41,42; H, 2,94; N, 3,99 procenta. Vypočteno pro C12H10F2INO: C, 41,28; H, 2,89; N, 4,01 procenta.
6.7- Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2--a]indol-9-karboxaldehyd
6.7- Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-difluorl-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s elucí směsi hexan/ethylacetát (1:1). bylo získáno 1,1 gramu (66 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky, který byl bez dalšího přečištění okamžitě použit v následujícím stupni.
l-(6,7-Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen l-(6,7-Difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen byl připraven z 6,7 difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2--a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 100 °C, ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 3 x 30 mililitrů ethylacetátu a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (3:1). Bylo získáno 0,9 gramu (72 procent) produktu ve formě žluté pevné látky. Vzorek produktu byl překrystalizován z methanolu: teplota tání 156 až 158 °C; Nalezeno: C, 62,63; H, 5,42; N, 9,30 procenta. Vypočten pro C!2H12F2N2O2.0,3H2O: C, 62,40; H, 5,37; N, 9,21 procenta.
Hydrochlorid (RS)-l-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
-14CZ 296275 B6
Hydrochlorid (RS)-l-(6,7-difluor-2,3~dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z l-(6,7-difluor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že reakční směs byla 4 hodiny zahřívána krefluxu, ochlazena na teplotu 0 °C a vylita do směsi 150 mililitrů vodného roztoku vínanu sodno-draselného a 100 mililitrů diethyletheru. Směs byla míchána 30 minut, přefiltrována přes celitR a filtrát byl extrahován 2 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Ke koncentrátu byly přidány 2 mililitry l,0molámího (2 milimol) etherického chlorovodíku a směs byla zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/2-propanol, čímž bylo získáno 0,55 gramu (63 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 264 až 266 °C; Nalezeno: C 58,67; H, 6,09; N, 9,65 procenta. Vypočteno pro C]4H16F2N2.HC1: C, 58,64; N, 5,98; N, 9,76 procenta.
Příklad 3
Fumarát (RS)-l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)--2-propylaminu
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methoxyindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 5,1 gramu (85 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 179 až 180 °C; Nalezeno: C 68,37; H, 5,15; N, 7,98 procenta. Vypočteno pro CioH9N02: C 68,56; H, 5,18; N, 7,99 procenta.
l-(3-Chlorpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd l-(3-Chlorpropyl)-5-methoxymdol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že reakční směs byla 18 hodin míchána, vylita do 100 mililitrů ledové vody a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován ze směsi izopropylether/2-propanoI (1:1), čímž bylo získáno 4,6 gramu (63 procent) produktu ve formě bílé krystalické látky: teplota tání 75 až 76 °C; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,29 (2H, kvintet, 7=6 Hz); 3,46 (2H, t, J=6 Hz); 3,87 (3H, s); 4,36 (2H, t, 7=6 Hz); 6,95 (1H, dd, 7=2,5, 9 Hz); 7,27 (1H, d, 7=9 Hz); 7,69 (1H, s); 7,77 (1, d, 7=2,5 Hz); 9,94 (1H, s).
l-(3-Jodpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd l-(3-Jodpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd byl připraven z l-(3-chlorpropyl)-5methoxyindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že reakční směs byla 18 hodin zahřívána krefluxu, ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 3 x 30 mililitrů etheru a 50 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly postupně promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn sloupcovouchromatografíí na silikagelu s elucí směsí heptan-ethylacetát (3:1) a bylo získáno 4,9 gramu (78 procent) produktu ve formě žlutého oleje, který byl okamžitě použit vnásledujícím stupni.
-15 CZ 296275 B6
7-Methoxy-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z l-(3-jodpropyl)-5-methoxyindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,41 gramu (13 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota bání 151 až 152 °C; Nalezeno: C, 72,25; H, 6,10; N, 6,46 procenta. Vypočteno pro Ci3H13NO2: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,50 procenta.
-(7-Methoxy-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen
-(7-Methoxy-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-nitro- 1-propen byl připraven z 7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 100 °C, ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi 2 x 20 mililitrů ethylacetátu a 30 mililitrů vody. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, zahuštěny ve vakuu a přečištěny sloupcovou chromatografíi na silikagelu s eluci směsí heptan/ethylacetát (1:1), čímž bylo získáno 0,46 gramu (91 procent) produktu ve formě žlutých jehlicovitých krystalů: teplota tání 143 °C; Nalezeno: C, 66,32; H, 5,89; N, 10,27 procenta. Vypočteno pro Ci5H16N2O3: C, 66,16; H, 5,92; N, 10,29 procenta.
Fumarát (RS)-l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že reakční směs byla 4 hodiny zahřívána krefluxu, ochlazena na teplotu 0 °C a bylo kní pomalu přidáno 50 mililitrů vodného roztoku vínanu sodno-draselného. Směs byl 30 minut míchána, přefiltrována přes vrstvu křemelinu a filtrát byla extrahován 3 x 30 mililitry dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Koncentrát byl rozpouštěn v 1 mililitru 2-propanolu a tento roztok byl přidán při teplotě 50 °C k roztoku 0,17 gramu (1,5 milimol) kyseliny fumarové ve 20 mililitrech 2-propanolu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a přefiltrován. Filtrační koláč byl promyt 2-propanolem a etherem a usušen, čímž bylo získáno 0,22 gramu (42 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 194 až 196 °C; Nalezeno: C, 63,27; H, 6,80; N, 7,69 procenta. Vypočten pro Ci9H24N2O5: C, 63,32; H, 6,71; N, 7,77 procenta.
Příklad 4
Hemifumarát (RS)-l-(8-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
NH,
4-Chlorindol-3-karboxaldehyd
-16CZ 296275 B6
4-Chlorindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlorindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 7,8 gramu (100 procent) produktu, který byl bez dalšího přečištění použit v dalším stupni.
4—Chlor-1 -(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd
4-Chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlorindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 3,8 gramu (45 procent, vztaženo na 4-chlorindol) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 89 °C; Nalezeno: 56,16; H, 4,23; N, 5,40 procenta. Vypočteno pro C12HnCl2NO: C, 56,27; H, 4,33; N, 5,47 procenta.
4-Chlor-l-(3-jodpropyl)mdol-3-karboxaldehyd
4-Chlor-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlor-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 4,2 gramu (83 procent) produktu ve formě pevné žluté látky, která byla bez přečištění okamžitě použita v následujícím stupni.
8-Chlor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-karboxaldehyd
8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 4-chlor-l-(3jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán 1,0 gram (39 procent) produktu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 160 až 161 °C; Nalezeno. C, 65,70; H, 4,54; N, 6,34 procenta. Vypočteno pro Ci2H10NC1O: C, 65,61; H, 4,59; N, 6,37 procenta.
l-(8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen l-(8-Chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a] indol-9-yl)-2-nitro-l-propen byl připraven z 8-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 1,1 gramu (95 procent) produktu ve formě žlutých jehlicových krystalů: teplota tání 137 až 138 °C; Nalezeno: C 60,68; H, 4,73; N, 9,95 procenta. Vypočteno pro Ci4Hi3N2C1O2: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12 procenta.
Hemifumarát (RS)-l-(8-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]mdol-9-yl)-2-propylaminu
Hemifumarát (RS)-1 -(8-chlor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z l-(8-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,71 gramu (53 procent) produktu ve pevné bílé látky. Vzorek produktu byl překrystalizován z 2-propanolu: teplota tání 207 až 208 °C; Nalezeno: C, 61,67; H, 6,31; N, 8,79 procenta. Vypočteno pro CI4H]7N2C1.0,5C4H404.0,25H20: C, 61,73; H, 6,31; N, 9,00 procenta.
Příklad 5
Fumarát (RS)-l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
- 17CZ 296275 B6
5-Bromindol-3-karboxaldehyd
5-Bromindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-bromindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 5,1 gramu (89 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky, která byla bez dalšího přečištění použita v dalším stupni: IČ omax (Nujolj/cm'1 3222, 2925, 2855, 1712, 1644, 1524, 1459, 1441, 1378, 1290, 1129, 1096, 856, 799, 782, 728, 673, 609 a 573; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 6,31 (1H, dd, >2, 8,5 Hz); 6,41 (1H, d, >8,5 Hz); 7,13 (1H, d, J=2 Hz); 7,26 (1H, s); 8,84 (1H, s); 11,21 (1H, s).
5-Brom-1 -(3-chlorpropyl)indol--3-karboxaldehyd
5-Brom-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-bromindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, stou výjimkou, že reakční směs byla 18 hodin míchána, vylita do 200 mililitrů ledové vody a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou a heptanem, usušen a přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu s elucí ethylacetátem. Bylo získáno 4,6 gramu (77 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: IČ vmax (Nujolj/cm1 2935, 2855, 1660, 1610, 1532, 1469, 1402, 1378, 1302, 1171, 1195, 1035, 968, 818, 786, 722, 666, 622 a 610; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,32 (2H, m); 3,48 (2H, t, >6,5 Hz); 4,41 (2H, t, >6,5 Hz); 7,28 (1H, d, >9 Hz); 7,44 (1H, dd, >2, 8,5 Hz); 7,76 (1H, s); 8,47 (1H, d, >3 Hz); 9,98 (1H, s).
5-Brom-1 -(3-j odpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5-Brom-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-brom-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 6,0 gramů (100 procent) produktu ve formě žlutého oleje, který byl okamžitě použit vnásledujícím stupni.
7-Brom-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 5-brom-l-(3jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,2 gramu (32 procent) produktu ve formě pevné látky: teplota tání 189 až 191 °C; IČ vniax (Nujol)/cm·’ 2925, 2855, 1641, 1606, 1534, 1452, 1442, 1397, 1377, 1360, 1314, 1288, 1245, 1050, 1038, 802, 775 a 571; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,72 (2H, m); 3,25 (2H, t, >7,5 Hz); 4,08 (2H, t, >7 Hz); 7,07 (1H, d, >8,5 Hz); 7,29 (1H, d, >8,5 Hz); 8,31 (1H, s); 9,90 (1H, s).
-(7-Brom-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen l-(7-Brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen byl připraven z 7brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,1 gramu (81 procent) produktu ve formě žlutých jehlicových krystalů: teplota tání 173 °C; Nalezeno: C, 52,44; H, 4,10; N, 8,75 procenta.
Vypočteno pro CuHn^BrC^: C, 52,36; H, 4,08; N, 8,72 procenta.
Fumarát (RS)-l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
-18CZ 296275 B6
Fumarát (RS)-l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z l-(7-brom-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitrol-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,38 gramu (60 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 181 až 183 °C; IČ vmax (Nujoiycm'1 2925, 2855, 1702, 1632, 1580, 1524, 1464, 1378, 117, 1277, 1222, 1167, 1100, 1049, 986, 897, 783, 722, 652 a 564; NMR δΗ (400 MHz, DMSO dJ 1,14 (3H, d, 7=7 Hz); 2,56 (2H, m); 2,96 (3H, m); 3,79 (1H, m); 4,05 (2H, t, J=7 Hz); 6,46 (2H, s); 7,15 (1H, dd, 7=2, 8,5 Hz); 7,27 (1H, d, 7=8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J=2 Hz).
Příklad 6
Fumarát (RS)-1 -(7-Methyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Methylindol-3-karboxaldehyd
5-Methylindol-3-karbosaldehyd byl připraven z 5-methylindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,06 gramu (42 procent) produktu ve formě růžové pevné látky: teplota tání 148 až 149 °C; vmax (Nujoiycm’1 3145, 2924, 1639, 1523, 1450, 1133, 805 a 616; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 2,41 (3H, s); 3,32 (3H, s); 7,08 (1H, d, 7=6,7 Hz); 7,39 (1H, d, 7=8,2 Hz); 7,90 (1H, s); 8,22 (1H, s); 9,90 (1H, s); 12,01 (1H, brs); Nalezeno: C, 75,24; H, 5,67; N, 8,83 procenta. Vypočteno pro Ci0H9NO: C, 75,45; H, 5,70; N, 8,97 procenta.
l-(3-Chlorpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd l-(3-Chlorpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methylindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,26 gramu (76 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 89 až 90 °C; vmax (Nujoiycm'1 2956, 1659, 1536, 1403, 1171, 820 a 786; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,27-2,34 (2H, m); 2,47 (3H, s); 3,46 (2H, t, 7=6,2 Hz); 4,38 (2H, t, 7=6,6 Hz); 7,16 (1H, d, 7=10 Hz); 7,28 (1H, d, 7=8,4 Hz); 7,70 (1H, s); 8,12 (1H, s); 9,97 (1H, s); Nalezeno: C, 66,12; H, 6,00; N, 5,88 procenta. Vypočteno pro C)3H]4C1NO: C, 66,24; H, 5,99; N, 5,94 procenta.
l-(3-Jodpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd l-(3-Jodpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehyd byl připraven z l-(3-chlorpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě růžového oleje, který byl okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 1-(3-jodpropyl)-5-methylindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,74 gramu (40 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 148 až 149 °C;
vmax (Nujoiycm1 2953, 1643, 1448, 1357, 1033 a 814; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,45 (3H, s);
-19CZ 296275 B6
2,68-2,73 (2H, m); 3,27 (2H, t, 7=7,7 Hz); 4,09 (2H, t, 7=7,5 Hz); 7,04 (1H, d, 7=8,5 Hz); 7,13 (1H, d, 7=8,6 Hz); 8,00 (1H, s); 9,96 (1H, s).
l-(7-Methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen
-(7-Methyl-2,3-dihydro-l H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-nitro- 1-propen byl připraven z 7-methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,73 gramu (68 procent) produktu ve formě oranžové pevné látky: teplota tání 138 až 139 °C; vniax (Nujol)/cm’’ 2925, 1634, 1458, 1266, 1042, 977 a 799; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,42 (3H, s); 2,46 (3H, s); 2,65-2,70 (2H, s); 3,10 (2H, t, 7=7,0 Hz); 4,13 (2H, t, 7=7,0 Hz); 7,04 (1H, d, 7=7,0 Hz); 7,15 (1H, d, 7=8,0 Hz); 7,41 (1H, s); 8,39 (1H, s); Nalezeno: C, 70,57; H, 6,76; N, 11,14 procenta. Vypočteno pro Ci5H)6N2O2: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,92 procenta.
Fumarát (RS)-l-(7-methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-l-(7-methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]mdol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z l-(7-methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,61 gramu (71 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: tmavne při 140 °C, taje při 156 až 157 °C; vmax (Nujolj/cm’1 2922, 1697, 1461, 1378, 979, 791 a 652; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,25 (3H, d, 7 = 6,5 Hz); 2,47 (3H, s); 2,63-2,67 (1H, m); 2,80-2,85 (1H, m); 2,94-3,08 (3H, m); 3,43-3,53 (2H, m); 4,10 (2H, t, 7=7,4 Hz); 6,52 (2H, s); 6,97 (1H, d, 7=8,1 Hz); 7,26 (1H, d, 7=7,9 Hz); 7,36 (1H, s); Nalezeno: C, 64,71; H, 7,30; N, 8,12 procenta. Vypočteno pro C15H2oN2.C4H405.0,5H20: C, 64,57; H, 7,3; N, 7,93 procenta.
Příklad 7
Fumarát (RS)-l-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]mdol-9-yl]-2-propylaminu
5,6-(Methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd
5,6-(Methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-(methylendioxy)indolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,9 gramu (85 procent) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání: tmavne a rozkládá se při teplotě nad 180 až 190 °C; IČ vmax (Nujol)/cm'‘ 3233, 2925, 1630, 1472, 1294, 1177 a 937; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-76) 6,01 (2H, s); 7,03 (1H, s); 7,46 (1H, s); 8,08 (1H, s); 9,83 (1H, s); 12,90 (1H, brs).
-(3-Chlorpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd l-(3-Chlorpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno
2,06 gramu (79 procent) produkt ve formě pevné světle hnědé krystalické látky: teplota tání
108 až 109 °C; IČ vmax (Nujoiycnf1 2924, 1656, 1534, 1250, 1163 a 939; NMR δΗ (400 MHz,
-20CZ 296275 B6
CDC13) 2,27-2,30 (2H, m); 3,47 (2H, t, J=6 Hz); 4,30 (2H, t, J=6 Hz); 5,98 (2H, s); 6,82 (1H, s); 7,59 (1H, s); 7,70 (1H, s); 9,90 (1H, s); Nalezeno: C, 58,92; H, 4,60; N, 5,23 procenta. Vypočteno pro C]3Hi2C1NO3: C, 58,77; H, 4,55; N, 5,27 procenta.
l-(3-Jodpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd l-(3-Jodpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z l-(3-chlorpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě pevné hnědé látky, která byla okamžitě použita v následujícím stupni.
6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-karboxaldehyd
Uvedená sloučenina byla připravena z l-(3-jodpropyl)-5,6-(methylendioxy)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán 1,0 gram (75 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 169 až 170 °C; IČ vmax (Nujolj/cm'1 2924, 1639, 1645, 1244, 1133 a 944; NMR δΗ (400 Mhz, CDC13) 2,68 (2H, kvinter, 7=7,2 Hz); 2,70 (2H, t, 7=7,2 Hz); 4,05 (2H, t, 7=7,1 Hz); 5,95 (2H, s); 6,70 (1H, s); 7,63 (1H, s); 9,89 (1H, s).
l-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl]-2-nitro-l-propen
-[6,7-(Methylendioxy)-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl]-2-nitro-l -propen byl připraven z 6,7-,methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,76 gramu (62 procent) produktu ve formě oranžové pevné látky: teplota tání: tmavne při teplotě nad 202 až 210 °C; IČ vmax (Nujol)/cm_1 2924, 1635, 1458, 1246, 1197 a 861; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,40 (3H, s); 2,65 (2H, kvintet, 7=7,4 Hz); 3,06 (2H, t, 7=7,6 Hz); 4,07 (2H, t, 7=7,1 Hz); 5,95 (2H, s); 6,71 (1H, s); 7,00 (1H, s); 8,30 (1H, s); Nalezeno: C, 62,31; H, 5,25; N, 9,93 procenta. Vypočteno pro C15Hi4N2O4; C, 62,93; H, 4,93; N, 9,78 procenta.
Fumarát (RS)-l-[6,7-(methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl]-2-propylaminu
Fumarát (RS)-1 -[6,7-(methylendioxy)-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[ 1,2-a] indol-9-yl]-2-propylaminu byl připraven z l-[6,7-(methylendioxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl]-2nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,13 gramu (14 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: tmavne při teplotě nad 135 až 140 °C; IČ vmax (Nujol)/cm'1 2923, 1632, 1466, 1235, 1039, 652; NMR δΗ (400 Mhz, DMSO-d6)
1,12 (3H, d, 7=6,6 Hz); 2,46-2,53 (1H, m); 2,63-2,69 (1H, dd, 7=14,1, 8,4 Hz); 2,81-2,83 (3H, m); 3,26-3,39 (2H, m); 3,94 (2H, t, 7=7,0 Hz); 5,89 (2H, s); 6,40 (2H, s); 6,89 (1H, s); 7,01 (1H, s); Nalezeno: C, 58,48; H, 5,79; N, 7,25 procenta. Vypočteno pro C15HÍ8N2O2.C4H4O4.H2O: C, 58,16; H, 6,16; N, 7,14 procenta.
Příklady 8 a 9
Enantiomer 1 a enantiomer 2 fumarátu l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9yl)-2-propylaminu
-21 CZ 296275 B6
(RS)-l-(7-Methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)-propan
K míchanému roztoku 0,28 gramu (1,1 milimol) (RS)-l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu v 10 mililitrech dichlorethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,18 mililitru (1,3 milimol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs byla 1 hodinu míchána, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu s elucí etherem, čímž bylo získáno 0,39 gramu (100 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 131 až 133 °C; IČ vmax (Nujolj/cm’1 3307, 3105, 2925, 2855, 2727, 1784, 1695, 1501, 1377, 1249, 1228, 1194, 1171, 1041, 844, 784 a 724; NMR δΗ (400 MHz, CDC13), 1,24 (3H, d, ./=6,5 Hz); 2,60 (2H, m); 2,92 (4H, m); 3,85 (3H, s); 4,03 (2H, t, J=1 Hz); 4,36 (1H, m); 6,37 (1H, d, ./=6,5 Hz, NH); 6,79 (1H, dd, .7=2,5, 8,5 Hz); 6,96 (1H, d, ./=3 Hz); 7,11 (1H, d, J=9 Hz).
Enantiomer 1 aenantiomer2 l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]ondol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)-propanu
0,10 gramu (0,29 milimol) (RS)-l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2(trifluoracetamido)-propanu bylo rozpouštěno v 500 mikrolitrech dichlormethanu a polovina objemu vzniklého roztoku byla opakovaně nanášena na kolonu Chiralcel OD (o rozměrech 300 milimetrů x 4,6 milimetru) [přičemž tato nanášení bylo prováděno injekčně v dávkách o objemu 10 mikrolitrů, eluce byla prováděna směsí hexan/2-propanol (90:10), jejíž průtok byl 1,0 mililitr/minutu a detekce probíhala při vlnové délce 220 nanometrů]. Po odstranění rozpouštědel bylo získáno 0,018 gramu (36 procent) enantiomeru 1 (7-methoxy-2,3-dihydro-lHpyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-(triofluoracetamido)-propanu ve formě pevné bílé látky; LC: [Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] 99,1 procenta (11,59 minuty) a 0,9 procenta (15,90 minuty); [Supelocosil ABZ+; meťhanol/10 milimolámí vodný roztok octanu amonného (80:20)] 96,4 procenta (3,08 minuty); a 0,018 gramu (36 procent, 96 procent ee.) (R nebo S)-(7-methoxy-2,3-dihydrol-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-(trifluoracetamido)propanu ve formě pevné světle zelené látky; LC: [Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] 4,0 procenta (11,47 minuty) a 96,0 procent (15,76 minuty); [Supelcosil ABZ+; methanol/10 milimolámí vodný roztok octanu amonného (80:20)] 94 procent (3,09 minuty).
Enantiomer 1 fumarátu l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-propylaminu
K roztoku 0,018 gramu (0,05 milimol) prvně eluujícího trifluoracetamidového enantiomeru v 10 mililitrech methanolu bylo přidáno 0,02 gramu (0,14 milimol) uhličitanu draselného a 5 kapek vody. Vzniklá suspenze byla míchána 18 hodin, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpouštěn v ethylacetátu, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěn ve vakuu a přečištěn mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu s elucí nejprve samotným ethylacetátem a postupně až směsí ethylacetát/methanol/0,880 roztok amoniaku (90:8:2). Bylo získáno 0,0055 gramu bezbarvého oleje, který byl rozpuštěn v 0,1 mililitru 2-propanolu a přidán při teplotě 50 °C k roztoku 0,0039 gramu (0,034 milimol) kyseliny fumarové v 1 mililitru 2-propanolu a ze vzniklé směsi bylo odpařeno maximální možné množství
-22CZ 296275 B6 rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán ether a směs byla přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt studeným etherem a bylo získáno 0,0035 gramu (43 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: LC: [Supelcosil ABZ+; methanol/10 milimolámí vodný roztok octanu amonného (70:30)] 94 procent (1,95 minuty); LC (vzorek smíchán s přebytkem anhydridu kyseliny trifluoroctové): Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] > 99 procent (12,28 minuty); m/z (ES+) 308 [(M+Na+MeCN)+, 5 procent], 245 (MH+, 7 procent) a 228 [(MH-NH3)+, 100 procent],
Enantiomer 2 fumarátu l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-propylaminu
Enantiomer 2 fumarátu l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-propylaminu byl připraven z trifluoracetamidového enantiomerů, který eluoval jako druhy, a to shora popsaným způsobem. Bylo získáno 0,0018 gramu (25 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: LC: [Supercosil ABZ+; methanol/10 milimolámí vodný roztok octanu amonného (80:20)] 98 procent (1,69 minuty); LC (vzorek smíchán s přebytkem anhydridu kyseliny trifluoroctové): Chiralcel OD; hexan/2-propanol (90:10); 1,0 mililitr/minutu; 220 nanometrů] 1 procento (12,58 minuty) a 99 procent (17,07 minuty); m/z (ES+) 245 (MH+, 5 procent) a 228 [(MH-NH3)+, 100 procent].
Příklad 10
Fumarát (RS)-l-(7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Benzyloxyindol-3-karboxaldehyd
5-Benzyloxyindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxyindolu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán surový produkt ve formě světle hnědé pevné látky, která byla bez přečištění okamžitě použita v následujícím stupni.
5-Benzyloxy-l-(3-chlorpropyl)indol--3-karboxaldehyd
5-Benzyloxy-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxyindol-3karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 4,4 gramu (68 procent, vztaženo na 5-benzyloxyindol)produktu ve formě hnědých jehlicovitých krystalů: teplota tání 134 až 135 °C; IČ vmax (Nujolj/cnf1 2924, 1655, 1527, 1228, 1036, 787 a 707; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,28 (2H, m); 3,45-3,48 (2H, t, >5,9 Hz); 4,37 (2H, t, >6,5 Hz); 5,13 (2H, s); 7,05 (1H, dd, >9,1, 2,5 Hz); 7,28-7,48 (6H, m); 7,70 (1H, s); 7,91 (1H, d, >2,5 Hz); 9,96 (1H, s); Nalezeno: C, 69,62; H, 5,58; N, 4,30 procenta. Vypočteno pro CI9Hi8C1NO2: C, 69,62; H, 5,53; N, 4,27 procenta.
5-Benzyloxy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd
5-Benzyloxy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxy-l-(3-chlorpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě oleje, který byl bez přečištění okamžitě použit vnásledujícím stupni.
-23 CZ 296275 B6
7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z 5-benzyloxy-l-(3-jodpropyl)indol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,55 gramu (40 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 165 až 166 °C; IČ vmax (Nujol)/cm_1 2925, 1640, 1458, 1228, 1136, 1033 a 723;
NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,68-2,72 (2H, m); 3,27 (2H, t, 7=7,5 Hz); 4,10 (2H, t, 7=7,6 Hz);
5.12 (2H, s); 6,92 (1H, d, 7=2,6 Hz); 6,95-7,48 (6H, m); 7,82 (1H, s); 9,89 (1H, s); Nalezeno: C, 78,02; H, 5,92; N, 4,70 procenta. Vypočteno pro C19Hi7NO2: C, 78,33; H, 5,88; N, 4,81 procenta.
l-(7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen l-(7-Benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen byl připraven z 7-benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,71 gramu (74 procent) produktu ve formě tmavě hnědé pevné látky: teplota tání 146 až 147 °C (rozklad); IČ vmax (Nujol)/crn1 2925, 1626, 1465, 1267, 1208 a 855; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,37 (3H, s); 2,67-2,70 (2H, m); 3,09 (2H, t, 7=7,1 Hz);
4.12 (2H, t, 7=7,1 Hz); 5,11 (2H, s); 6,95 (1H, dd, 7=8,7, 2,5 Hz); 7,13-7,47 (7H, m); 8,35 (1H, s); Nalezeno: C, 72,17; H, 5,77; N, 7,95 procenta. Vypočteno pro C2iH20N2O3: C, 72,40; H, 5,79; N, 8,04 procenta.
Fumarát (RS)-1 -(7-benzyloxy-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-propylaminu
Uvedená sloučenina byla připravena z l-(7-benzyloxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9yl]-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,17 gramu (18 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: tmavne při teplotě 180 °C, taje při teplotě vyšší než 188 až 198 °C; IČ vmax (Nujol)/crn1 2923, 1626, 1464, 1222, 736, 650; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-íů) 1,13 (3H, d, 7=6,6 Hz); 2,50-2,56 (2H, m); 2,68-2,74 (1H, m); 2,87-2,96 (3H, m); 3,33-3,39 (1H, m); 3,99 (2H, t, 7=7,5 Hz); 5,09 (2H, s); 6,43 (2H, s); 6,74-6,77 (1H, dd, 7=8,6, 2,5 Hz); 7,15-7,48 (7H, m); Nalezeno. C, 67,84; H, 6,37; N, 6,30 procenta. Vypočteno pro C2iH24N2O.C4H4O4.0,5H2O: C, 67,40; H, 6,56; N, 6,29 procenta.
Příklad 11
Fumarát (RS)-l-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
5-Methylthioindol-3-karboxaldehyd
5-Methylthioindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methylthioindolu (jeho příprava byla popsána v publikaci Heterocycles, 1992, 34, 1169-1175) způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 1,85 gramu (86 procent) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 182 až 183 °C; IČ vmax (Nujolj/cm’1 3172, 2926, 2807, 1632, 1440, 1130 a 972; NMR δΗ (400 MHz,
-24CZ 296275 B6
DOMSO-d6) 2,50 (3H, s); 7, 24 (1H, dd, 7=11,4, 2,8 Hz); 7,50 (1H, d, 7=11,5 Hz); 7,96 (1H, s); 8,28 (1H, s); 9,92 (1H, s);
l-(3-Chlorpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd l-(3-Chlorpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd byl připraven z 5-methylthioindol-3karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 2,36 gramu (94 procent) produktu ve formě světle žluté pevné látky: teplota tání 64 až 65 °C; IČ vmax (Nujolj/cm'1 2924, 2809, 1656, 1534, 1399, 1172, 1027, 813 a 786; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,27-2,33 (2H, m); 2,54 (3H, s); 3,46 (2H, t, 7=5,7 Hz); 4,38 (2H, t, J=6,5 Hz); 7,29 (2H, s); 7,71 (1H, s);
8,22 (1H, s); 9,96 (1H, s).
l-(3-Jodpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd l-(3-Jodpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehyd byl připraven z l-(3-chlorpropyl)-5methylthioindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž byl získán produkt ve formě světle hnědého oleje, který byl bez přečištění okamžitě použit v následujícím stupni.
7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd
7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehyd byl připraven z l-(3-jodpropyl)-5-methylthioindol-3-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,80 gramu (40 procent) produktu ve formě pevné světle žluté látky: teplota tání 140 až 141 °C; IČ vmax (Nujolj/cnť1 2924, 2724, 1639, 1465, 1029 a 820; NMR δΗ (400 MHz, CDC13) 2,53 (3H, s); 2,68-2,76 (2H, m); 3,28 (2H, t, 7=7,5 Hz); 4,12 (2H, t, 7=7,1 Hz); 7,14-7,22 (2H, m); 8,12 (1H, s); 9,90 (1H, s).
-(7-Methylthio-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-nitro-1 -propen l-(7-Methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-nitro-l-propen byl připraven z 7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-karboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž bylo získáno 0,60 gramu (80 procent) produktu ve formě oranžové pevné látky: teplota tání 135 až 136 °C; IČ vmax (Nujolj/cm’1 2924, 1636, 1475, 1277, 979 a 800; NMR δΗ (400 MHz, CDC13); 2,41 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,66-2,70 (2H, m); 3,10 (2H, t, J=l,2 Hz); 4,14 (2H, t, 7=7,1 Hz); 7,17-7,23 (2H, m); 7,54 (1H, s); 8,35 (1H, s).
Fumarát (RS)-l-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu
Fumarát (RS)-l-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylaminu byl připraven z l-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a] indol-9-yl)-2-nitro-l-propenu způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž bylo získáno 0,23 gramu (30 procent) produktu ve formě světle žlutých krystalů: teplota tání 204 až 206 °C (rozklad); IČ vmax (Nujolj/cm1 3052, 2924, 1612, 1463, 1310, 992, 788; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-ď6) 1,14 (3H, d, 7=6,1 Hz); 2,46 (3H, s); 2,50-2,55 (2H, m); 2,71-2,76 (1H, m); 2,89-2,99 (3H, m); 3,34-3,36 (1H, m); 4,02 (2H, t, 7=7,1 Hz); 6,43 (2H, s); 7,04 (1H, dd, 7=8,4, 1,9 Hz); 7,24 (1H, d, 7=8,1 Hz); 7,50 (1H, d, 7=1,4 Hz).
Příklad 12
Hydrochlorid (RS) N-(2-methylpropyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a]indol9-yl)]-2-propylammu
-25CZ 296275 B6
Směs 0,030 gramu (0,12 milimol) (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9yl)-2-propylaminu, 0,021 mililitru (0,24 milimol) 3-methylpropanalu a 1 mililitru methanolu byla 3 hodiny třepána. Ke směsi bylo přidáno 0,12 gramů borohydridové pryskyřice Amberlit IRA-400 (obsahující 2,5 milimol -BH4 skupin/gram; 0,3 milimol) a směs byla 18 hodin třepána. K reakční směsi bylo přidáno 0,12 gramu PS-benzaldehydu (obsahujícího 2,5 milimol -CHO skupin/gram; 0,3 milimol) a směs byla 18 hodin třepána a následně přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2 x 1 mililitrem dichlormethanu a 2 x 1 mililitrem methanolu a získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn ve 2 mililitrech dichlormethanu a k rozvodu bylo přidáno 0,5 gramu pryskyřice Amberlyst-15. Směs byla 1 hodinu míchána a předfiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2 x 1 mililitrem dichlormethanu a 2 x 1 mililitrem methanolu, suspendován v 1 mililitru 2 molámího methanolického roztoku amoniaku (2 milimol), vzniklá suspenze byla třepána 1 hodinu a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt dichlormethanem a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Ke koncentrátu byl přidán 1 mililitr 1 molámího etherického roztoku chlorovodíku (1 milimol) a směs byla zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,02 gramu (49 procent) produktu ve formě světle hnědé látky: teplota tání 178 až 18 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-í/6) 1,01 (6H, m); 1,17 (3H, d, 7=6,5 Hz); 2,56 (2H, m); 2,77 (1H, m); 2,86 (1H, m); 2,93 (2H, m);
3,22 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,51 (1H, m); 3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, .7=7 Hz); 6,71 (1H, dd, 7=2,5, 8,5 Hz); 7,11 (1H, s); 7,19 (1H, d, 7=8,5 Hz).
Příklad 13
Hydrochlorid (RS) N-(cyklopropylmethyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(cyklopropylmethyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu a cyklopropylkarboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,024 gramu (54 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 149 až 151 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-76) 0,41 (2H, dd, J=5, 9 Hz); 0,62 (2H,d, 7=9 Hz); 1,15 (3H, d, .7=6,5 Hz); 2,56 (2H, m); 2,73 (1H, dd, 7=10,5, 14 Hz); 2,93 (6H, m); 3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, 7=7 Hz); 6,71 (1H, dd, 7=2,5, 9 Hz); 7,07 (1H, d, 7=2,5 Hz); 7,19 (1H, d, 7=9 Hz).
-26CZ 296275 B6
Příklad 14 hydrochlorid (RS) N-(cyklohexymethyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-
9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(cyklohexylmethyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)]--2-propylaminu a cyklohexylkarboxaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,023 gramu (50 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 210 až 213 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 1,01 (2H, m); 1,17 (3H, d, 7=6,5 Hz);
1,22 (3H, m); 1,73 (6H, m); 2,55 (2H, m); 2,77 (1H, m); 2,84 (2H, m); 2,93 (2H, m); 3,24 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, 7=7 Hz); 6,70 (1H, dd, 7=2,5, 8,5 Hz); 7,13 (1H, d, 7=2,5 Hz); 7,18 (1H, d, 7=8,5 Hz).
Příklad 15
Hydrochlorid (RS) N-(2,2-dimethylpropyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu
Hydrochlorid (RS) N-(2,2-dimethylpropyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-aJindol-9-yl)]-2-propylaminu a 2,2-dimethylpropionaldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,030 gramu (70 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 226 až 228 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-í/6) 1,07 (9H, s); 1,17 (3H, d, 7=6,5 Hz); 2,56 (2H, m); 2,65 (2H, m); 2,80 (1H, dd, 7=11,5, 13,5 Hz); 2,89 (2H, t, 7=6,5 Hz); 2,94 (1H, m); 3,25 (1H, m); 3,79 (3H, s); 4,02 (2H, t, 7=7 Hz); 6,71 (1H, dd, 7=2,5, 8,5 Hz); 7,17 (1H, s); 7,20 (1H, d, 7=8,5 Hz).
Příklad 16
Hydrochlorid (RS) N-(3-methylbutyl)-l-[(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a]indol-9yl)]-2-propylammu
-27CZ 296275 B6
Hydrochlorid (RS) N-(3-methylbutyl)-1 -[(7-methoxy-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9yl)]-2-propylaminu byl připraven z (RS)-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9yl)-2-propylaminu a 3-methylbutyraldehydu způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž bylo získáno 0,016 gramu (38 procent) produktu ve formě světle hnědé pevné látky: teplota tání 118 až 121 °C; NMR δΗ (400 MHz, DMSO-76) 0,92 (6H, d, 7=14,5 Hz); 1,17 (3H, d, 7=6,5 Hz); 1,55 (2H, m); 1,67 (2H, m); 2,55 (2H, m); 2,74 (1H, dd, J=10, 14 Hz); 2,94 (2H, m); 1,97 (2H, m); 3,19 (1H, dd, 7=4, 14 Hz); 3,78 (3H, s); 4,02 (2H, t, 7=7 Hz); 6,71 (1H, dd, 7=2,5, 8,5 Hz); 7,08 (1H, d, 7=2,5 Hz); 7,19 (1H, d, 7=8,5 Hz).
Příklad 17
Fumarát (RS)-l-(2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl)-2-propylaminu
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd
K míchanému dimethylformamidu byl přikapán oxychlorid fosforečný. Směs byla 10 minut míchána a byl k ní přikapán roztok 5-methoxyindolu v dimethylformamidu. Vzniklá směs byla 45 minut zahřívána na teplotu 40 °C, ochlazena na teplotu místnosti a poté k ní byl přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě. Reakční směs byla 10 minut zahřívána na teplotu 50 °C, ochlazena na teplotu místnosti, vylita na ledovou drť a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován z methanolu, čímž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
5-Methoxy-l-(4-chlorbutyl)indol-3-karboxaldehyd
K míchané směsi práškového hydroxidu draselného v methylsulfoxidu byl přikapán roztok 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu v methylsulfoxidu. Reakční směs byla míchána 30 minut a následně k ní byl přikapán l-brom-4-chlorbutan. Směs byla míchána 1 hodinu a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
5-Methoxy-l-(4-jodbutyl)indol-3-karboxaldehyd
Míchaný roztok 5-methoxy-l-(4-chlorbutyl)indol-3-karboxaldehydu a jodidu sodného v acetonitrilu byl 18 hodin zahříván v argonové atmosféře k refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ether a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem disiři-28CZ 296275 B6 čitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán produkt.
2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-karboxaldehyd
K míchanému roztoku 5-methoxy-l-(4-jodbutyl)indol-3-karboxaldehydu v toluenu byl při refluxu v argonové atmosféře přikapán během 2 hodin roztok 1,í'-azobis(cyklohexankarbonitrilu) a tři-n-butylcínhydridu v toluenu. Směs byla 3 hodiny míchána, ochlazena na teplotu místnosti a byl k ní přidán fluorid draselný a voda. Směs byla míchána 18 hodin a přefiltrována ío přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem, filtrát byl zahuštěn ve vakuu a přečištěn sloupcovou chromatografií byl získán požadovaný produkt.
l-(2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-l 0-yl)-2-nitro-l-propen
Míchaný roztok 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]mdol-10-karboxaldehydu a octanu amonného v nitroethanu byl 1 hodinu zahříván na teplotu 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a jejich zahuštěním ve vakuu byl získán produkt.
Fumarát (RS)-1 -(2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-yl)-2-propylaminu
K míchanému lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF) byl k argonové atmosféře přikapán roztok l-(2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrido[l,2-a]indol-10-yl)-2-nitro-lpropenu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu a ochlazena na tep25 lotu 0 °C. Ke směsi byl přikapán vodný roztok vínanu sodno-draselného a výsledná směs byla 30 minut míchána a přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl extrahován dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém 2-propanolu a přikapán při teplotě 50 °C k míchanému roztoku kyseliny fumarové v 2-propanolu. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a 30 přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2-propanolem a etherem a usušen, čímž byl získán konečný produkt.
Příklad 18
Fumarát (RS)-1 -(2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indol-11 -yl)-2-propylaminu
5-Methoxyindol-3-karboxaldehyd
K míchanému dimethylformamidu byl přikapán oxychlorid fosforečný. Směs byla 10 minut míchána a byl k ní přikapán roztok 5-methoxyindolu v dimethylformamidu. Vzniklá směs byla minut zahřívána na teplotu 40 °C, ochlazena na teplotu místnosti a poté k ní byl přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě. Reakční směs byla 10 minut zahřívána na teplotu 50 °C, ochlazena na teplotu místnosti, vylita na ledovou drť a přefiltrována. Filtrační koláč byl překrystalizován z methanolu, čímž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
-29CZ 296275 B6
5-Methoxy-1 -(5-chlorpentyl)indol-3-karboxaldehyd
K míchané směsi práškového hydroxidu draselného v methylsulfoxidu byl přikapán roztok 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu v methylsulfoxidu. Reakční směs byla míchána 30 minut a následně k ní bylo přikapán l-brom-5-chlorpentan. Směs byla míchána 1 hodinu a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
5-Methoxy-1 -(5-j odpentyl)indol-3-karboxaldehyd
Míchaný roztok 5-methoxy-l-(5-chlorpentyl)indol-3-karboxaldehydu a jodidu sodného v acetonitrilu byl 18 hodin zahříván v argonové atmosféře k refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ether a vodu. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán produkt.
2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indol-l 1-karboxaldehyd
K míchanému roztoku 5-methoxy-l-(5-jodpentyl)indol-3-karboxaldehydu v toluenu byl při refluxu v argonové atmosféře přikapán během 2 hodin roztok 1,l'-azobis(cyklohexankarbonitrilu) a tri-n-butylcínhydridu v toluenu. Směs byla 3 hodiny míchána, ochlazena na teplotu místnosti a byl k přidán fluorid draselný a voda. Směs byla míchána 18 hodin a přefiltrována přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem, filtrát byl zahuštěn ve vakuu a přečištěním sloupcovou chromatografíí byl získán požadovaný produkt.
l-(2-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [ 1,2-a] indol-11 -yl)-2-nitro-1 -propen
Míchaný roztok 2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-l 1-karboxaldehydu a octanu amonného v nitroethanu byl 1 hodinu zahříván na teplotu 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi ethylacetát a vodu.
Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a jejich zahuštěním ve vakuu byl získán produkt.
Fumarát (RS)-l-(2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-ll-yl)-2-propylaminu
K míchanému lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF) byl v argonové atmosféře přikapán roztok l-(2-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-l l-yl)-2-nitro-lpropenu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 4 hodiny zahřívána k refluxu a ochlazena na teplotu 0 °C. Ke směsi byl přikapán vodný roztok vínanu sodno-draselného a výsledná směs byla 30 minut míchána a přefiltrována přes křemelinu. Filtrát byl extrahován dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém 2-propanolu a přikapán při teplotě 50 °C k míchanému roztoku kyseliny fumarové v 2-propanolu. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a přefiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2-propanolem a etherem a usušen, čímž byl získán konečný produkt.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Derivát indolu obecného vzorce (I) (D, kde n je 1, 2 nebo 3;
    Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    R3 je alkylová skupina;
    R4 až R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfoxylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonyloxyskupinu, dialkylaminokarbonyloxyskupinu, monoalkylaminokarbonylaminoskupinu a dialkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo R5 a R6 spolu tvoří 4-, 5-, 6- nebo 7členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, přičemž uvedený heterocyklický kruh obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku;
    a z farmaceutického hlediska přijatelné soli a formy těchto sloučenin označované jak prekurzory léčiv, přičemž uvedené alkylové skupiny přítomné v uvedených alkoxylových skupinách, alkylthioskupinách, alkylsulfoxylových skupinách, alkylsulfonylových skupinách, mono- a dialkylaminoskupinách, alkylkarbonylových skupinách, mono- a dialkylaminokarbonylových skupinách, alkoxykarbonylaminoskupinách, mono- a dialkylaminokarbonyloxyskupinách a v mono- a dialkylaminokarbonylaminoskupinách jsou vybrané ze skupiny zahrnující acyklické alkylové skupiny obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku a cyklické alkylové skupiny obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku;
    a uvedené arylové skupiny a arylové skupiny přítomné v uvedených aryloxylových skupinách, arylthioskupinách, arylsulfoxylových skupinách, arylsulfonylových skupinách a arylkarbonylových skupinách jsou vybrané ze skupiny zahrnující fenylové skupiny, naftylové skupiny, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu a thienylovou skupinu,
    -31 CZ 296275 B6 přičemž uvedená alkylová skupina je definována jako nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina a uvedená arylová skupina je definována jako aromatická nebo heteroaromatická skupina.
  2. 2. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde η = 1.
  3. 3. Derivát indolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Rj a R2 představuje atom vodíku.
  4. 4. Derivát indolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Rt představuje atom vodíku a R2 představuje alkylovou skupinu.
  5. 5. Derivát indolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R] představuje atom vodíku a R2 představuje arylalkylovou skupinu.
  6. 6. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylovou skupinu.
  7. 7. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde skupiny R4 až R7 jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfoxylovou skupinu a alkylsulfonylovou skupinu.
  8. 8. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde skupina R4 představuje atom vodíku nebo atom halogenu.
  9. 9. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde skupina R5 představuje jinou skupinu než je atom vodíku.
  10. 10. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 9 obecného vzorce I, kde skupina Rs představuje skupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom halogenů, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthioskupinu.
  11. 11. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 10 obecného vzorce I, kde skupina R6 představuje jinou skupinu než je atom vodíku.
  12. 12. Derivát indolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 obecného vzorce I, kde skupina R6 představuje skupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom vodíku a atomy halogenů.
  13. 13. Derivát indolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde skupiny R5 a R6 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku.
  14. 14. Derivát indolu podle nároku 13 obecného vzorce I, kde uvedený heterocyklický kruh obsahuje pět nebo šest atomů.
  15. 15. Derivát indolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde skupina R7 představuje atom vodíku.
  16. 16. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 15 obecného vzorce I, kde dvě nebo tři ze skupin R4, R5, R6 a R7 představují atomy vodíku.
  17. 17. Derivát indolu podle nároku 7 vybraná ze skupiny zahrnující l-(7-chlor-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin, l-(6,7-difluoro-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-a] indol-9-yl)-2-propylamin, 1 -(7-brom-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [1,2-32CZ 296275 B6
    a]mdol-9-yl)-2-propylamin, l-(7-methoxy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl)-2propylamin a l-(7-methylthio-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l ,2-a]indol-9-yl)-2-propylamin.
  18. 18. Derivát indolu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 17, kterým je S-enantiomer uvedené sloučeniny.
  19. 19. Derivát indolu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 pro použití při léčení.
  20. 20. Použití derivátu indolu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 pro přípravu léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy; poškození centrální nervové soustavy; kardiovaskulárních chorob; gastrointestinálních poruch; diabetes insipidus a krátkodobého zastavení dýchání ve spánku.
  21. 21. Použití podle nároku 20, kde uvedené poruchy centrální nervové soustavy jsou vybrané ze skupiny zahrnující deprese, atypické deprese, bipolaritu, stavy úzkosti, obsesivní neurózu, sociální fóbie nebo panické stavy, poruchy spánku, sexuální dysfunkci, psychózy, schizofrenii, migrénu a další stavy spojené s bolestí hlavy nebo jinou bolestí, zvýšený intrakraniální tlak, epilepsii, poruchy osobnosti, poruchy chování spojené se stárnutím, poruchy chování spojené s demencí, organické mentální poruchy, mentální poruchy v dětství, agresivitu, poruchy paměti spojené se stárnutím, chronický únavový syndrom, zneužívání drog a alkoholu, obesitu, bulimii, anorexii, nervozitu nebo premenstruální tenzi.
  22. 22. Použití podle nároku 20, kde uvedené poškození centrální nervové soustavy je způsobeno traumatem, mrtvicí, neurodegenerativní onemocnění nebo otravou nebo infekční chorobou napadající centrální nervovou soustavu (CNS).
  23. 23. Použití podle nároku 22, kde uvedenou infekční chorobou napadající centrální nervovou soustavu (CNS) je encefalitida nebo meningitida.
  24. 24. Použití podle nároku 20, kde uvedenou kardiovaskulární chorobou je trombróza.
  25. 25. Použití podle nároku 20, kde uvedenou gastrointestinální chorobou je dysfunkce gastrointestinální motility.
  26. 26. Použití podle nároku 20, kde se uvedené léčivo používá pro léčení obezity.
  27. 27. Použití podle kteréhokoli z nároků 20 až 26 pro přípravu léčiva pro preventivní léčbu.
  28. 28. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
  29. 29. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 28, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
CZ20010772A 1998-09-01 1999-09-01 Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití CZ296275B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9819035.8A GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-09-01 Chemical compounds VII

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001772A3 CZ2001772A3 (cs) 2001-07-11
CZ296275B6 true CZ296275B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=10838167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010772A CZ296275B6 (cs) 1998-09-01 1999-09-01 Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6433175B1 (cs)
EP (1) EP1109813B1 (cs)
JP (1) JP2002523508A (cs)
KR (2) KR100768595B1 (cs)
CN (1) CN1165537C (cs)
AT (1) ATE273308T1 (cs)
AU (1) AU758084B2 (cs)
BR (1) BR9913477A (cs)
CA (1) CA2341991C (cs)
CZ (1) CZ296275B6 (cs)
DE (1) DE69919364T2 (cs)
DK (1) DK1109813T3 (cs)
ES (1) ES2226430T3 (cs)
GB (1) GB9819035D0 (cs)
HK (1) HK1034967A1 (cs)
HR (1) HRP20010126B1 (cs)
HU (1) HUP0103333A3 (cs)
ID (1) ID28842A (cs)
IL (2) IL141659A0 (cs)
MX (1) MXPA01002101A (cs)
NO (1) NO321527B1 (cs)
NZ (1) NZ510097A (cs)
PL (1) PL346427A1 (cs)
PT (1) PT1109813E (cs)
RU (1) RU2232162C2 (cs)
SI (1) SI1109813T1 (cs)
TR (2) TR200501110T2 (cs)
WO (1) WO2000012510A1 (cs)
YU (1) YU16001A (cs)
ZA (1) ZA200101457B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
CN1227237C (zh) 2000-11-20 2005-11-16 比奥维特罗姆股份公司 作为五羟色胺5－ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
EP1343768A1 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
MXPA03005915A (es) * 2000-12-27 2003-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de indol y su uso como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c.
MXPA03010807A (es) 2001-06-01 2004-11-22 Alcon Inc Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma.
CN1512879A (zh) 2001-06-01 2004-07-14 �Ƹ��� 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途
WO2002098860A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
TW593302B (en) 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
CA2495192A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Alcon, Inc. Substituted 5-chroman-5-yl-ethylamine compounds and their use for the treatment of glaucoma
MXPA05006277A (es) 2002-12-13 2005-09-08 Alcon Inc Analogos de benzopirano novedosos y su uso para el tratamiento de glaucoma.
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7476687B2 (en) 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
AR046890A1 (es) 2003-12-15 2005-12-28 Alcon Inc [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma.
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
EP1792629A4 (en) 2004-08-25 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR INCONTINENCE OF STRESS AND SELECETING METHOD THEREOF
MX2007005199A (es) 2004-11-01 2007-05-11 Wyeth Corp Indolizinas sustituidas y derivados como agentes del sistema nervioso central.
US7425572B2 (en) 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
CA2602348C (en) 2005-03-31 2011-03-01 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
MX2007013179A (es) * 2005-04-22 2008-01-16 Wyeth Corp Formas cristalinas de clorhidrato de {[(2r)-7-(diclorofenil)-5- fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina.
ATE514698T1 (de) * 2005-05-03 2011-07-15 Hoffmann La Roche Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
CA2657640A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN102964352B (zh) * 2012-11-23 2015-04-08 华中师范大学 具有生物活性的手性2,3-二氢吡咯[1,2-a]吲哚衍生物及其不对称合成方法
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250783A (en) * 1964-09-21 1966-05-10 American Cyanamid Co Novel pyrrolo (1, 2-alpha) indoles
US4134894A (en) * 1978-05-04 1979-01-16 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]indole compounds
GB8416724D0 (en) * 1984-06-30 1984-08-01 Sorbio Sa Lab Active compounds
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
GB8802127D0 (en) * 1988-02-01 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AP401A (en) * 1992-03-12 1995-08-29 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists.
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
EP0688216A1 (en) * 1993-03-08 1995-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases
US5629427A (en) * 1993-08-26 1997-05-13 Peterson; Dwight M. 2,7-diaminomitosene analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US6433175B1 (en) 2002-08-13
JP2002523508A (ja) 2002-07-30
HK1034967A1 (en) 2001-11-09
KR20070062609A (ko) 2007-06-15
CA2341991A1 (en) 2000-03-09
PL346427A1 (en) 2002-02-11
CN1325399A (zh) 2001-12-05
KR20010079715A (ko) 2001-08-22
EP1109813B1 (en) 2004-08-11
HRP20010126B1 (en) 2005-06-30
KR100768595B1 (ko) 2007-10-18
AU5637599A (en) 2000-03-21
NO20010991D0 (no) 2001-02-27
ZA200101457B (en) 2002-02-21
DE69919364D1 (de) 2004-09-16
YU16001A (sh) 2003-10-31
ATE273308T1 (de) 2004-08-15
DE69919364T2 (de) 2005-08-04
MXPA01002101A (es) 2002-08-20
CN1165537C (zh) 2004-09-08
TR200501110T2 (tr) 2005-07-21
NZ510097A (en) 2003-06-30
AU758084B2 (en) 2003-03-13
NO321527B1 (no) 2006-05-15
EP1109813A1 (en) 2001-06-27
HRP20010126A2 (en) 2002-02-28
GB9819035D0 (en) 1998-10-28
HUP0103333A3 (en) 2002-07-29
RU2232162C2 (ru) 2004-07-10
CA2341991C (en) 2009-04-07
DK1109813T3 (da) 2004-12-20
TR200100659T2 (tr) 2001-10-22
BR9913477A (pt) 2001-10-09
WO2000012510A1 (en) 2000-03-09
SI1109813T1 (en) 2005-02-28
IL141659A (en) 2007-10-31
NO20010991L (no) 2001-04-23
IL141659A0 (en) 2002-03-10
ES2226430T3 (es) 2005-03-16
HUP0103333A2 (hu) 2002-01-28
ID28842A (id) 2001-07-05
PT1109813E (pt) 2004-11-30
CZ2001772A3 (cs) 2001-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296275B6 (cs) Pyrroloindoly, pyridoindoly a azepinoindoly jako agonisté 5-HT2C a jejich pouzití
US7145009B2 (en) Pirazino(aza)indole derivatives
US7585876B2 (en) Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1109809B1 (en) Pyrroloquinolines for treatment of obesity
EP1648891A1 (en) Sulfonyldihydroimid- azopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP2831074A1 (en) Novel pyrazolopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090901