CZ295819B6

CZ295819B6 - Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Info

Publication number: CZ295819B6
Application number: CZ20014269A
Authority: CZ
Inventors: Michael James Castaldi; George Joseph Quallich; Lewin Theophilus Wint
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2005-11-16
Also published as: EP1181290B1; CA2372238A1; PL196046B1; ES2199825T3; NZ515349A; SV2001000093A; EA003731B1; GT200000087A; KR20020010688A; AR033331A1; ZA200109775B; BG106204A; AU4424800A; CY2007011I2; EP1181290A1; CN1146565C; DK1181290T3; MY133508A; TR200103473T2; WO2000073304A1

Abstract

Stabilní krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu mající v práškovém rentgenografickém difrakčním spektru píky 1 až 7 vykazující vzdálenosti d 1,328, 0,770, 0,745, 0,634, 0,533, 0,506 a 0,440 nm. Způsob její přípravy, při němž se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citronová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 .degree.C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin. Polymorfní forma A je pro použití pro léčení emese. Farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptor NK-1 v CNS obsahuje tuto polymorfní formu v množství účinném pro léčbu emese a farmaceuticky přijatelný nosič.

Description

Krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsobu její přípravy a použití a farmaceutické kompozice pro léčení emese s jejím obsahem.

Dosavadní stav techniky

V US patentu 5 393 762 a v US přihlášce 08/816,016, kde oba spisy jsou do tohoto textu včleněné odkazem, jsou popsané farmaceutické kompozice a léčení emesis s použitím antagonistů receptoru NK-1.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu vzorce

která je stabilní a vykazuje následující parametry práškové rentgenografícké difrakční analýzy:

pík č.	1	2	3	4	5	6	7
vzdálenost d (nm)	1,328	0,770	0,745	0,634	0,533	0,506	0,440

Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle vynálezu je tvořena krystaly ve formě destiček, je nehygroskopická, začíná těkat (ztrácet krystalickou vodu) při 116°C a tát při 152,7 °C. Její hlavní výhodou je ve srovnání s jinými solnými formami významně zvýšená stabilita. Z jiných solných forem je například benzoát nestabilní již při 5 °C a u mesylátové formy dochází k rozpouštění v pohlcené vlhkosti.

-1 CZ 295819 B6

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptorNK-1 v CNS, která obsahuje polymorfní formu podle vynálezu v množství účinném pro léčbu emese, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Dále je předmětem vynálezu také polymorfní forma A sloučeniny popsané výše pro použití pro léčení emese.

Konečně je předmětem vynálezu i způsob přípravy krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabi-cyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citrónová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 °C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin.

Suspendování se při tomto způsobu s výhodou provádí za podmínek panujících v místnosti v průběhu 1,5 až 72 hodin granulací v izopropyletheru, izopropylalkoholu a vodě.

V jiném výhodném provedení způsobu podle vynálezu se používá kyselina citrónová která je bezvodá z více než 99,5 %.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Způsob přípravy krystalického citrátu-monohydrátu, polymorfní formy A, zahrnuje přídavek 353,9 g, 1,1 ekvivalentu kyseliny citrónové (bezvodé, 99,5+%) k roztoku 785 g volné báze v 7,85 1 acetonu. Po rozpuštění tuhého podílu, které proběhne asi během 2 hodin, se čirý roztok zfiltruje, míchá se přes noc a pak se přidá 7,85 1 zfiltrovaného izopropyletheru a potom 334 ml zfiltrované vody. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti až do počátku krystalizace a pak se granuluje dalších 16 hodin. Vzniklá bílá krystalická sůl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při 45 °C za proplachování dusíkem po dobu 24 hodin se tak získá 992 g produktu (89,9% výtěžek). Získaná polymorfní forma citrátové-monohydrátové soli byla charakterizovaná pomocí PLM, difrakční práškovou rentgenografií, protonovou NMR, stanovením podle Karl Fischera, DSC a elementární analýzou. Podle výsledků difrakční práškové rentgenografické analýzy a PLM je uvedená forma krystalická forma. Vzhled krystalů je destičkovitý. Nej intenzivnější reflexe, mezi rovinné vzdálenosti, zjištěné rentgenografickou práškovou difrakční analýzou jsou při 1,3280, 0,7702, 0,7446, 0,6337, 0,5332, 0,5057 a 0,4398 nm. V krystalech dochází při 116 °C k úbytku vody (odtékání) a počátek tání začíná za rozkladu při 152,7 °C. při stanovení hygroskopičnosti bylo zjištěno, že při 90 % relativní vlhkosti došlo k absorpci 2,52 % (hmotn./hmotn.) vody. Z výsledků stanovení metodou Karl Fischera vyplývá obsah vody 2,7 % (teoreticky 2,66 %), což prokazuje syntézu monohydrátu. Čistota připravené soli byla rovněž potvrzená elementární analýzou.

Suspendováním bezvodého citrátu ve vodě vede ke krystalickému monohydrátu u kterého nedochází ke ztrátě vody při sušení, například ve vakuu při 45 °C.

Účinná dávka citrátu monohydrátu ve farmaceutické kompozici je závislá na určeném způsobu podání, doporučení ošetřujícího lékaře, indikaci a dalších faktorech zahrnujících věk a hmotnost pacienta. V následujících rozmezích dávek výrazy „mg A“ znamenají miligramy monohydrátu. Doporučené dávky pro orální podání jsou v rozmezí 5-300 mg A/den, výhodně 40-200 mg A/den, ještě výhodněji 40-80 mg A/den, v jedné nebo v rozdělených dávkách. Doporučené rozmezí dávek v lékových formách pro orální podání jako jsou pilulky nebo tablety je od 2,5 mg A/den do 160 mg A/den a výhodně 5-80 mg A/den. Uvedenou účinnou složku je také možné podávat intravenózně.

-2CZ 295819 B6

Následující příklady jsou určené k ilustraci způsobů a sloučenin podle vynálezu. Je však nutné je pochopit tak, že uvedené příklady vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava krystalického citrátu-monohydrátu

Sloučenina ve formě volné báze o hmotnosti 47 g se suspenduje v 470 ml izopropyletheru za podmínek místnosti. K získané řídké kaši se při teplotě místnosti přidá 21,42 g bezvodé kyseliny citrónové. Uvedená suspenze se pak použije ke konverzi na monohydrát suspendováním ve 150 ml vody po 18 hodin. Suspenze se pak zfíltruje a získá bílá krystalická pevná látka. Rentgenografícká analýza potvrzuje, že připravená sloučenina je citrát-monohydrát.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu vzorce která je stabilní a vykazuje následující parametry práškové rentgenografické difrakční analýzy:

2. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, kde krystaly jsou ve formě destiček.

3. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, kde uvedený citrát-monohydrát je nehygroskopický.

-3CZ 295819 B6

4. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, která se stává těkavou při 116 °C.

5. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, u níž tání začíná při 152,7 °C.

6. Farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptorNK-1 v CNS, vyznačující se tím, že obsahuje polymorfní formu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu emese, a farmaceuticky přijatelný nosič.

7. Polymorfní forma A sloučeniny podle nároku 1 pro použití pro léčení emese.

8. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, vyznačující se tím, že se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citrónová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 °C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že suspendování se provádí za podmínek místnosti v průběhu 1,5 až 72 hodin granulací v izopropyletheru, izopropylalkoholu a vodě.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že kyselina citrónová je z více než 99,5 % bezvodá.