CZ295461B6

CZ295461B6 - Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety

Info

Publication number: CZ295461B6
Application number: CZ19994581A
Authority: CZ
Inventors: David D. Maclaren; John R. Lefler; Sharon K. Minish
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1997-08-26
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2005-08-17
Also published as: NO20000932D0; TR200000517T2; DK0998272T3; NZ501248A; AU725811B2; SI0998272T1; ID22891A; NO20000932L; ES2192781T3; EE200000098A; TW570812B; RU2207879C2; US6039974A; PT998272E; HUP0002183A2; HUP0002183A3; AR013947A1; JP4344405B2; SK177799A3; SK283803B6

Abstract

Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvové tablety, který obsahuje (v % hmotnostních): (a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestační množství sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, od 18 % do 39 %, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál tvořený směsí: (i) karnaubského vosku; a (ii) vhodného antiadhezního činidla; přičemž první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva; a (b) druhou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od 15 % do 30 %, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, tvořený směsí: (i) celulózového ředidla; (ii) předželatinovaného škrobu; (iii) vhodného dezintegračního prostředku; a (iv) vhodného maziva; a druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě dvouvrstvé tablety, ve kterém jsou kombinovány terapeuticky účinný dekongestační podíl sympatomimetického léčiva aterapeuticky účinný antihistaminový podíl piperidinalkanolu, určeného k okamžitému uvolňování piperidinalkanolu a zpožděnému uvolňování sympatomimetického léčiva.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky jsou známy různé sloučeniny piperidinalkanolové sloučeniny, které jsou vhodné jako antihistaminika, antialergická činidla a bronchodilatátory, což je popsáno například v patentech Spojených států amerických US 3 878 218,4 254 129 a 4 285 957. Některé příklady formulací obsahujících tyto různé piperidinalkanolové sloučeniny jsou popsány níže.

V patentu Spojených států amerických US 4 929 605 (autoři J. Domet a D. Shah) se popisuje farmaceutický prostředek ve formě pevné dávkové jednotky obsahující terapeuticky účinné množství piperidinalkanolové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky přijatelnou neiontovou nebo kationtovou povrchově aktivní látku (smáčedlo) v množství od asi 0,1 % do asi 6 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku, a farmaceuticky přijatelnou uhličitanovou sůl množství od asi 2 % do asi 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku.

V patentu Spojených států amerických US 4 996 061 (autoři N. Webb a G. Hammer) se popisuje farmaceutický prostředek ve formě několikrát lisované tablety obsahující diskrétní zónu vyrobenou ze směsi, která poskytuje zpožděné uvolňování terapeuticky dekongestativně účinného množství sympatomimetického léčiva, a diskrétní zónu, vyrobenou z jiné směsi, která poskytuje okamžité uvolňování antihistaminicky účinného množství piperidinalkanolu a případně terapeuticky dekongestativně účinného množství sympatomimetického léčiva.

V patentu Spojených států amerických US 4 999 226 (autoři Schock a kol.) se popisuje vícevrstvá tableta obsahující vrstvu ibuprofenu, vrstvu antihistaminového piperidinalkanolu a vrstvu, nebo vrstvy, obsahující běžné farmaceutické pomocné látky, které je vložena mezi vrstvu ibuprofenu a vrstvu piperidinalkanolu, a slouží k jejich fyzickému oddělení. Autoři tohoto patentu (Schock a kol.) uvádí, že pokusy s formulováním dvouvrstvé tablety selhaly v důsledku chemického rozkladu piperidinalkanolu v přítomnosti ibuprofenu. Navíc rovněž selhaly pokusy o dosažení zpomalení rychlosti tohoto rozkladu pomocí antioxidantů.

V publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 96/26 726, zveřejněné 6. září 1996, (autoři T. Ortyl a kol.) se popisuje farmaceutický prostředek ve formě pevných dávkových jednotek obsahující piperidinalkanolovou sloučeninu a alespoň jednu inertní složku.

V současné době je běžně k dostání řada produktů k léčení symptomatologie spojené s takovými zdravotními potížemi jako je běžné nachlazení, sezónní rinitida, sinusové bolesti hlavy, sinusitida, atd., přičemž tyto produkty obsahují více terapeutických činidel. Většina těchto produktů obsahuje několik antihistaminikum v kombinaci se sympatomimetickým dekongestantem. Takové kombinované produkty jsou pro pacienta vhodné, protože umožňují, aby pacient získal úlevu od četných symptomů, aniž by bral více léčiv.

Kromě toho byly provedeny pokusy o formulování násobně lisované tablety, obsahující sympatomimetické léčivo, hydrochlorid pseudoefedrinu ve formě se zpožděným uvolňováním, s piperidonalkanolem, hydrochloridem 4-{ 4-[4-(hydroxydifenylmethyl)piperidinyl]~ 1 -hydroxybutyl} α,α-dimethylbenzenoctové kyseliny ve formě s okamžitým uvolňováním za použití směsi podobné té, která je uvedena v patentu Spojených států amerických US 4 996 061 (autoři N.

-1 CZ 295461 B6

Webb a G. Hammer). Tato směs však selhala v důsledku nečekaného a nepřijatelného praskání a nepřijatelné fyzikální pevnosti tablet při konečném lisování.

Kromě toho byly provedeny pokusy připravit jednorázově lisovanou tabletu, kde se v tabletě s jednou vrstvou kombinovaly zrnka hydrochloridu pseudoefedrinu ve formě se zpožděným uvolňováním s hydrochloridem 4-{4- [4-(hydroxydifenylmethyl)-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}α,α-dimethylbenzenoctové kyseliny ve formě s okamžitým uvolněním. Tato směs však rovněž nebyla úspěšná, protože některé vzorky odebrané při lisování tablet a zkoušené na homogennost obsahu nesplnily požadavky United States Pharmacopea (USP).

Podstata vynálezu

Cílem předmětného vynálezu je vyvinout farmaceutický prostředek pro perorální podávání ve formě dvouvrstvové tablety, která poskytuje okamžité uvolňováni piperidinalkanolové sloučeniny a zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva, který by vykazoval přijatelnou biologickou dostupnost každé sloučeniny. Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvové tablety s vysokou integritou, tvořené piperidinalkanolovou sloučeninou ve formě s okamžitým uvolňováním a sympatomimetickým léčivem ve formě se zpožděným uvolňováním v takovém stavu, aby tableta odolávala praskání při uchovávání, měla přijatelnou fyzikální pevnost a poskytovala přijatelnou homogenitu obsahu, která splňuje požadavky normy USP. Dalším cílem předmětného vynálezu je poskytnout dvouvrstvovou tabletu vykazující profil rozpouštění piperidinalkanolu podobný jako profil kapslí ALLEGRA^r 60 mg, a profil rozpouštění sympatomimetického léčiva pomalejší než u tablet SUDAFEIÝ 120 mg.

Podstata farmaceutického prostředku ve formě dvouvrstvové tablety podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že obsahuje:

(a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestační množství sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v množství od 18 % hmotnostních do 39 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál tvořený směsí:

(i) kamaubského vosku v množství od 59 % hmotnostních do 81 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství od 0,25 % hmotnostního do 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva; a (b) druhou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od 15 % hmotnostních do 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, přičemž tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od 27 % hmotnostních do 73 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od 15 % hmotnostních do 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od 0,25 % hmotnostního do 6,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od 0,25 % hmotnostního do 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-2CZ 295461 B6

Ve vodném provedení podle předmětného vynálezu je v tomto farmaceutickém prostředku uvedeným piperidinalkanolem sloučenina obecného vzorce:

ve kterém:

X je číslo od nuly do 5, a jeho jednotlivé optické izomery.

Výhodný je podle předmětného vynálezu rovněž farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:

(a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestační množství sympatomimetického léčiva, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od 25 % hmotnostních do 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál tvořený směsí:

(i) kamaubského vosku v množství od 66 % hmotnostních do 74 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství od 0,50 % hmotnostního do 1,50 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimetickóho léčiva; a (b) druhou oddělenou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu obecného vzorce:

ve kterém:

X je číslo v rozmezí od nuly do 5, a jeho jednotlivé optické izomery, v množství od 15 % hmotnostních do 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, kde tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od 43 % hmotnostních do 67 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

-3CZ 295461 B6 (ii) předželatinovaného škrobu v množství od 15 % hmotnostních do 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegraěního prostředku v množství od 3,20 % hmotnostního do 4,80 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od 0,50 % hmotnostního do 1,00 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Podle dalšího výhodného provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu v prvním nosiěovém bazickém materiálu směsi (A) je obsaženo vhodné kluzné činidlo v množství až 3,00 % hmotnostní směsi (A), podle ještě výhodnějšího provedení v množství až 0,75 % hmotnostního směsi (A).

Podle dalšího výhodného provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu je vhodným kluzným činidlem koloidní oxid křemičitý, výhodným sympatomimetickým léčivem je hydrochlorid pseudoefedrinu, a výhodným antiadhezním činidlem ve směsi (A) je kyselina stearová a ve směsi (B) je vhodným dezintegračním činidlem sodná sůl croscarmelózy a vhodným mazivem je stearát hořečnatý.

Podle předmětného vynálezu je zvláště výhodný farmaceutický prostředek, ve kterém směs (A) obsahuje 28,17 % hmotnostních hydrochloridu pseudoefedrinu, 70,42 % hmotnostních kamaubského vosku, 1,15 % hmotnostních kyseliny stearové a 0,25 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost směsi (A), a ve směsi (B) je obsaženo 17,09 % hmotnostního piperidinalkanolu, 61,67 % hmotnostních celulózového ředidla, 17,09 % hmotnostních předželatinovaného škrobu, 3,42 % hmotnostních sodné soli croscarmelózy a 0,75 % hmotnostního stearátu hořečnatého, vztaženo na hmotnost směsi (B).

V tomto farmaceutickém prostředku podle vynálezu je výhodně uvedeným piperidinalkanolem hydrochlorid kyseliny 4—{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,adimethylbenzenoctové.

Celulózové ředidlo je v tomto farmaceutickém prostředku podle předmětného vynálezu výhodně tvořeno kombinací dvou přípravků obsahujících mikrokrystalickou celulózu Avicel PH 101 a Avicel PH 102, přičemž zejména výhodná je kombinace Avicelu PH 101 a AviceluPH 102, která obsahuje 12 % Avicelu PH 101 a 88 % Avicelu PH 102.

Výhodně je hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové přítomen v tomto farmaceutickém prostředku podle předmětného vynálezu v množství 60 mg a hydrochlorid pseudoefedrinu je přítomen v množství 120 mg.

Podle dalšího výhodného provedení je tento farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě dvouvrstvé tablety, která je potažena vhodným povlékacím činidlem, nejvýhodněji je dvouvrstvá tableta potažena přípravkem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol. Tento přípravek obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu přítomen v množství 2,9 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kompozice.

Výhodný je podle předmětného vynálezu farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvové tablety, kde tato dvouvrstvá tableta má tvrdost od 147 N do 245 N.

Podle předmětného vynálezu byl nalezen nový farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, která po jejím orálním podání poskytuje účinnou a okamžitou absorpci a biologickou

-4CZ 295461 B6 dostupnost piperidinalkanolu, jako je hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, a účinné zpožděné uvolňování a biologickou dostupnost sympatomimetického léčiva, jako je například hydrochlorid pseudoefedrinu. Kromě toho tato nová dvouvrstvá tableta podle předmětného vynálezu vykazuje přijatelnou homogennost obsahu podle požadavků USP, odolává praskání a má přijatelnou fyzikální pevnost. Navíc tato nová dvouvrstvá tableta poskytuje rozpouštěcí profil 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, který je podobný jako u kapslí ALLEGRA^r 60 mg, v rozpouštěcí profil hydrochloridu efedrinu, který je pomalejší než u tablet SUDAFED 12 HOUR^r 120 mg.

V popisu předmětného vynálezu se používají termíny „piperidinalkanolové sloučeniny“ a „piperidinalkanolové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli“ týkají sloučenin, které jsou popsány obecnými vzorci I, Π a ΙΠ uvedenými v patentech Spojených států amerických US 3 878 217,4 254 129 a 4 285 957, které zde slouží jako odkazové materiály.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci:

ve kterém:

Ri znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R₂ znamená atom vodíku;

nebo Ri a R₂ společně vytvářejí druhou vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou navázány Ri ^a R2;

n je celé kladné číslo od 1 do 3;

Z je thienylová skupina, fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, kde substituenty na substituované fenylové skupině mohou být připojeny v polohách orto, meta nebo para nesubstituovaného fenylového kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nižší dialkylaminoskupinou, nebo nasycený monocyklický heterocyklický kruh zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidinové skupiny, piperidinové skupiny, morfolinové skupiny nebo N-alkylpiperazinové skupiny s nižší alkylovou skupinou, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce II jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci:

(H),

Ri znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R₂ znamená atom vodíku;

nebo Ri a R₂ společně vytvářejí druhou vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou Rj a R₂ připojeny;

m je celé kladné číslo od 1 do 5;

R₃ znamená -CH₃ nebo -CH₂OH;

A a B každý znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů A nebo B je atom vodíku a jeden ze substituentů A nebo B je jiný než atom vodíku, jestliže R₃ je -CH₃;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé optické izomery.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce III jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci:

A B (III)

I ve kterém:

Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R₂ představuje atom vodíku;

nebo Ri a R₂ společně vytvářejí druhou vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou R] a R₂ připojeny;

m je celé číslo od 1 do 5;

R4 je skupina -CHO₂H nebo -CO₂alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž se jedná o alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

A a B každý představuje atom vodíku nebo hydroxyskupina;

-6CZ 295461 B6 s tou podmínkou výhodou že alespoň jeden substituent A nebo substituent B je atom vodíku; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé optické izomery.

Konkrétně je možno uvést, že výhodnou piperidinalkanolovou sloučeninou je hydrochlorid

4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-alfa,alfa-dimethylbenzenoctové kyseliny obecného vzorce lila:

ve kterém:

X je číslo od asi 0 do asi 5;

a jeho jednotlivé optické izomery. Nej výhodnější piperidinalkanolovou sloučeninou je hydrochlorid 4~{4-[4~(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, to znamená sloučenina obecného vzorce IDa, ve kterém X je nula nebo jedna.

Dále je rovněž výhodnou piperidinalkanolovou sloučeninou volná báze 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl }-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny obecného vzorce Blb:

X je číslo od asi nuly do asi 5, a její optické izomery.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž pseudomorfní a polymorfní formy hydratované a bezvodé volné báze kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylrnethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,oc-dimethylbenzenoctové, které se mohou připravit postupem popsaným ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 95/31 427, publikovaném 23. listopadu 1995. Volná báze 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se snadno připraví metodami a postupy v tomto oboru dobře známými. Například hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se rozpustí v methanolu a tento roztok se potom zpracuje jedním ekvivalentem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání, prováděném po dobu asi 5 až minut, se bílá pevná látka shromáždí filtrací, propláchne vodou a usuší vzduchem, přičemž se získá dihydrát volné báze kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]--l--hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové.

Jako ilustrativní příklady v popisu předmětného vynálezu uváděných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu a t-butylovou skupinu. Jako ilustrativní příklady v popisu předmětného vynálezu uváděných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nWlil SWiHUj n-butylovou skupiny izobutylovou skupinu^ t-bu· tylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Jako ilustrativní příklady v popisu předmětného vynálezu uváděných nižších alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a t-butoxyskupinu. Výrazy „halo“, a „halogen“, nebo „halid“ označují atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ se vztahuje na soli sloučenin obecného vzorce I, II, III a lila, které v podstatě nejsou toxické v dávkách podávaných k docílení požadovaného účinku, přičemž samostatně nemají významné farmakologické účinky. Soli spadající do rozsahu tohoto termínu jsou farmaceuticky přijatelné adiční soli vhodných anorganických a organických kyselin. Vhodnými anorganickými kyselinami jsou například kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Ke vhodným organickým kyselinám patří karboxylové kyseliny, jako jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina cyklámová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina dihydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina anthranilová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina mandlová, sulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina β-hydroxyethansulfonová. Dále k farmaceuticky přijatelným solím patří soli sloučenin obecného vzorce I, II, III a lila vytvořené s anorganickými a organickými zásadami, jako jsou zásady alkalických kovů, například sodíku, draslíku a lithia, kovů alkalických zemin, například vápník a hořčíku, lehkých kovů skupiny IIIA, například hliníku, organické aminy, například primární, sekundární a terciární aminy, jako je například cyklohexylamin, ethylamin, pyridin, methylaminoethanol a piperazin. Tyto soli se připravují běžným způsobem, který pro každého odborníka pracujícího v daném oboru běžně znám, například působením vhodné kyseliny nebo zásady na sloučeninu obecného vzorce I, II, III a lila. Tyto soli mohou existovat v hydratované nebo v podstatě v bezvodé formě. Výhodnými adičními solemi kyselin jsou soli připravené s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou a vinnou.

Výraz „stereoizomery“ představuje obecný termín pro všechny izomery jednotlivých molekul, které se liší pouze v prostorové orientaci svých atomů. Tento termín zahrnuje geometrické izomery (cis/trans) a izomery sloučenin s více než jedním chirálním středem, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy (diastereomery). Termín „chirální střed“ se týká atomu uhlíku, na který jsou připojeny čtyři rozdílné skupiny. Výraz „enantiomer“, „enantiomemí“ nebo „optický izomerů se týká molekuly, která nepředstavuje svůj zrcadlový obraz a je proto opticky aktivní, přičemž optický izomer nebo enantiomer otáčí rovinu polarizovaného světla v jednom směru a její zrcadlový obraz otáčí rovinu polarizovaného světla v opačném směru. Výraz „racemická směs“ nebo „racemická modifikace“ se týká směsi stejných dílů enantiomerů, která není opticky aktivní. Zde se používají značky (+) a (-) k označení směru otáčení roviny polarizovaného světla sloučeninou, přičemž (+) označuje sloučeninu, která je pravotočivá, a (-) značí levotočivou sloučeninu.

-8CZ 295461 B6

Výraz „enantiomerní obohacení“ znamená přírůstek množství jednoho enantiomeru ve srovnání s odpovídajícím opačným enantiomerem. Vhodným způsobem vyjádření enantiomemího obohacení je pojetí „enantiomemího přebytku“ neboli „ee“, který je vyjádřen následující rovnicí:

E¹- E² ee = —----~ x 100

E^X+ E² ve které:

E¹ znamená množství prvého enantiomeru a

E² je množství druhého odpovídajícího enantiomeru.

V případě, že je například počáteční poměr obou enantiomerů v reakci 50:50 (racemická směs) a reakce vyvolá obohacení s konečným poměrem 90:10, pak hodnota ee vůči prvému enantiomeru je 80 %.

Různá sympatomimetická léčiva, jako je například pseudoefedrin, fenylefrin a fenylpropanolamin, jsou odborníky všeobecně uznávaná jako terapeutická činidla účinná k uvolnění nazální kongesce, přičemž tato činidla se podávají souběžně s antihistaminiky pro uvolnění nazální kongesce, spojené s alergickou rhinitidou. Tato sympatomimetická léčiva jsou obvykle účinná při perorálním podávání ve formě jednotkových dávek čtyřikrát denně, kdy jednotková dávková forma poskytuje okamžité uvolnění aktivního léku. Například doporučená dávka hydrochloridu pseudoefedrinu pro dospělé je 60 miligramů každých 6 hodin (q.i.d.). Navíc jednotková dávková forma může být složena tak, aby zajišťovala postupné uvolňování aktivního léku, čímž se umožní podávání účinné denní dávky v méně častých odstupech. Například doporučená dávka hydrochloridu pseudoefedrinu ve skladbě se zpožděným uvolňováním může být dvakrát denně 120 miligramů (b.i.d.).

Termín „sympatomimetické léčivo“ používaný v popisu předmětného vynálezu se týká sympatomimetických činidel, která jsou terapeuticky účinná k poskytnutí úlevy od nazální kongesce u pacientů, kteří trpí touto nemocí. K těmto činidlům patří pseudoefedrin, fenylefrin a fenylpropanolamin, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu tímto výčtem není nijak omezen. Odborníkům pracujícím v daném oboru je zřejmé, že tato sympatomimetická léčiva se podle předmětného vynálezu mohou používat jako volné aminy, nebo jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva představuje takové množství, které vyvolává požadovanou dekongestantní terapeutickou odezvu po orálním podávání, přičemž každý odborník pracující v daném oboru může toto množství snadno stanovit pomocí běžných technik a pozorováním výsledků, získaných za podobných podmínek. Při stanovení terapeuticky účinného dekongestantního množství nebo dávky zvažuje ošetřující diagnostik řadu faktorů, mezi které je možno zahrnout druh savce a jeho velikost, stáří a odborný zdravotní stav, odezvu jednotlivého pacienta, určitou podávanou sloučeninu, způsob podávání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený režim podávání, použití průvodních léků a další okolnosti, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah možných faktorů nijak omezen.

Terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva kolísá v rozmezí od asi 1 miligramu do asi 200 miligramů. Výhodná množství kolísají v rozmezí od asi 5 miligramů do asi 150 miligramů, přičemž nejvýhodnější je asi 120 miligramů, podávaných dvakrát denně.

Předpokládá se jako samozřejmé, že terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva je přítomno ve směsi (A). Nosičový bazický materiál směsi (A) poskytuje zpožděné neboli protrahované uvolňování aktivního léčiva, zatímco nosičový bazický materiál směsi (B) poskytuje okamžité uvolnění aktivního léčiva. V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „zpožděné uvolňování“ se týká vlastnosti farmaceutického prostředku, kdy absorpce a

-9CZ 295461 B6 biologická dostupnost aktivního léku jsou udržovány ve schématu časového uvolňování tak, aby terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva bylo biologicky dostupné v dlouhém časovém intervalu. V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „okamžité uvolňování“ se týká vlastnosti farmaceutického prostředku, kdy celá dávka aktivního léčívaje biologicky dostupná bez podstatné časové prodlevy. Jednotková dávka je takové množství farmaceutického prostředku, která je individuálně podávána pacientovi. Navíc pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu jsou vhodně využitelné jako antihistaminika, antialergická činidla, bronchodilatátory a prostředky pro léčení kopřivky.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „pacient“ se týká teplokrevného živočicha, jako je například savec, který potřebuje antihistaminikum, antialergické činidlo, bronchodilatátor nebo potřebuje léčit kopřivku. Předpokládá se jako samozřejmé, že do rozsahu termínu „pacient“ patří rovněž lidé, myši, krysy a psi.

V popisu předmětného vynálezu používaný termín „celulózové ředidlo“ zahrnuje mikrokrystalickou celulózu, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 a podobné. Výhodným celulózovým ředidlem je mikrokrystalická celulóza, Avicel PH101 a Avicel PH102, přičemž nej výhodnějším celulózovým ředidlem je kombinace Avicelu PH101 a Avicelu PH102. Zvláště je výhodné, jestliže směs Avicelu PH101 a Avicelu PH102 obsahuje asi 12 % Avicelu PH101 a asi 88 % Avicelu PH102.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „antiadhezní činidlo“ zahrnuje kyselinu stearovou, cetylalkohol, stearylalkohol, parafín, bílý vosk, glycerol, lanolin, mastek, minerální olej a podobné. Výhodným antiadhezním činidlem je kyselina stearová.

V popisu předmětného vynálezu používaný výra „vhodné dezintegrační činidlo“ zahrnuje sodnou sůl croscarmelózy, crospovidone, kyselinu alginovou, alginát sodný, kyselinu methakrylovou DVB, zesítěný PVP, mikrokrystalickou celulózu, polacrillim draselný, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, předželatinovaný škrob a podobné další látky. Výhodným dezintegračním činidlem je sodná sůl croscarmelózy.

V popisu předmětného vynálezu používaný termín „vhodné mazivo“ zahrnuje stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, kyselinu stearovou, mastek, hydrogenovaný rostlinný olej a podobné další látky. Výhodným mazivem je stearát hořečnatý.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „vhodný kluzný prostředek“ zahrnuje oxid křemičitý, mastek a podobné další látky. Výhodným kluzným prostředkem je oxid křemičitý.

Výraz „mikronizace“ se týká způsobu zvětšování povrchové plochy částic piperidinoalkanolových sloučenin, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, na hodnotu vyšší než asi 1,0 m²/g. Mikronizaci piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce I až Illb provede snadno každý odborník pracující v tomto oboru, například je možno použít postupu popsaného v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce WO 96/26 726 (Ortyl T. a kol.) publikované 6. září 1996.

Piperidinoalkanolové sloučeniny obecného vzorce I až Illb mají po mikronizaci povrchovou plochu částic větší než asi 1,0 m²/g. Výhodná povrchová plocha částic po mikronizaci je v rozmezí od asi 2,0 do asi 10 m²/g, podle ještě výhodnějšího provedení je tato povrchová plocha částic po mikronizaci v rozmezí od asi 2,0 až 5 m²/g a podle nej výhodnějšího provedení je tato povrchová plocha částic piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce I až Illb po mikronizaci asi 2,2 m²/g. Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce I až Illb, které nejsou podrobeny mikronizaci, mají povrchovou plochu částic nižší než asi 1,0 m²/g.

-10CZ 295461 B6

Terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce I až Illb je takové množství, které vyvolá požadovanou terapeutickou odezvu (tj. antihistaminický, antialergický nebo bronchodilatační účinek, nebo zmenšení rozsahu nebo odstranění kopřivky) po perorálním podání v režimu jednotlivého nebo násobného dávkování. Toto terapeuticky účinné antihistamininové množství piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce I až Illb kolísá v širokém rozmezí od asi 20 miligramů do asi 240 miligramů. Výhodné terapeuticky účinnými antihistaminovými dávkami piperidinalkanolových sloučenin obecného vzorce I až Illb bude kolísat od asi 20 miligramů do asi 70 miligramů, přičemž nejvýhodnější je podávat asi 60 mg dvakrát denně. Terapeuticky účinné antihistaminové množství může každý ošetřující diagnostik, jako odborník pracující v daném oboru, snadno určit, přičemž je možno použít běžně známých metod a pozorování výsledků, získaných za obdobných okolností, jak bylo uvedeno výše v souvislosti se sympatomimetickými léčivy.

Toto terapeuticky účinné antihistamininové množství piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce I až Illb je přítomno ve směsi (B) farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu. Tato směs (B) poskytuje okamžité uvolnění aktivního léčiva.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je pokud se týče piperidinalkanolu ve směsi (B) výhodný podíl asi 60 mg hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je pokud se týče sympatomimetického léčiva ve směsi (A) výhodný podíl asi 120 miligramu hydrochloridu pseudoefedrinu.

V popisu předmětného vynálezu se termínem vrstvená tableta míní tableta vyrobená ze dvou nebo více rozdílných vrstev neboli diskrétních zón granulátu, společně slisovaných, kde jednotlivé vrstvy leží jedna na vrchu druhé. Vrstvené tablety mají vzhled sendviče, přičemž hrany každé vrstvy nebo pásma jsou obnaženy. Takovéto běžné vrstvené tablety se obvykle vyrábějí slisováním granulátu látky na předtím slisovaný granulát. Ten úkon se může opakovat, čímž se dosáhne vyrobení vícevrstvé tablety s více než dvěma vrstvami. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je tableta tvořena dvěma vrstvami, kde jedna vrstva je vyrobena ze směsi (A) a druhá vrstva ze směsi (B), což poskytuje dvouvrstvou tabletu.

Směs (A) a směs (B) farmaceutických kompozic podle předmětného vynálezu mohou případně obsahovat jednu pomocnou farmaceuticky přijatelný excipient nebo více těchto farmaceuticky přijatelných excipientů. Tyto excipienty jsou farmaceuticky inertní látky, přičemž tyto látky jsou v daném oboru běžně známy a používány. V popisu předmětného vynálezu používaný výraz „inertní látka“ se týká takových terapeuticky inertních látek, které jsou v oboru farmacie dobře známy, přičemž tyto látky se mohou používat jednotlivě nebo v různých kombinacích a do rozsahu těchto látek je možno zařadit například pojivá, ředidla, maziva, kluzné látky, sladidla, dezintegrační látky, barviva, aromatizační přísady, antioxidanty, látky podporující rozpouštění, povlékací látky a podobné, a tyto látky jsou například uvedeny v publikaci: The United States Pharmacopoeia, XII, 1990 (1989 The United States Pharmacopoeial Convention, lne.), str. 1857-1859, která je zde uvedena jako odkazový materiál. Například je možno jednotlivě nebo v různých kombinacích používat následující inertní látky: pojivá, jako je želatina, polyvinylpyrrolidon (PVP), předželatinovaný škrob, povidon; ředidla, jako je uhličitan vápenatý, laktóza, škrob, mikrokrystalická celulóza a podobné; maziva, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, kyselina stearová, mastek, hydrogenovaný rostlinný olej a podobné; kluzné přísady, jako je oxid křemičitý, mastek a podobné; dezintegrační látky, jako je kyselina alginová, kyselina methakrylová DVB, zesíťovaný PVP, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl croscarmelózy crospovidon, polacrilin draselný, sodná sůl glykolátu škrobu, škrob, předželatinovaný škrob a podobné; sladidla; barviva, aromatizační látky; antioxidanty; apodobné.

Výhodnými kompozicemi podle předmětného vynálezu jsou takové kompozice, kde jsou spolu s hydrochloridem 4- {4-[4—(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,oc-dimethylbenzenoctové kyseliny přítomny celulózové ředidlo, předželatinovaný škrob, sodná sůl

-11 CZ 295461 B6 croscarmelózy a stearát hořečnatý přítomny ve vrstvě pro okamžité uvolňování ze směsi (B) a kde ve vrstvě se zpožděným uvolňováním ze směsi (A) jsou přítomny kamaubský vosk, kyselina stearová a koloidní oxid křemičitý spolu s hydrochloridem pseudoefedrinu.

Jednotlivé podíly hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidmyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, celulózového ředidla, předželatinovaného škrobu, sodné soli croscarmelózy a stearátu hořečnatého, které jsou ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu kombinovány ze směsi (B) jsou následující (v % hmotnostních): od asi 15 % do asi 30 % hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,adimethylbenzenoctové kyseliny, od asi 27 % do asi 73 % celulózového ředidla, od asi 15 % do asi 30 % předželatinovaného škrobu, od asi 0,25 do asi 6,00 % sodné soli croscarmelózy a od asi 0,25 % do asi 2,00 % stearátu hořečnatého, vztaženo na hmotnost prostředku, podle ještě výhodnějšího provedení od asi 16 % do asi 24 % hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-lpiperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, od asi 43 % do asi 67 % celulózového ředidla, od asi 15 % do asi 24 % předželatinovaného škrobu, od asi 3,20 % do asi 4,80 % sodné soli croscarmelózy a od asi 0,50 % do asi 1,00 % stearátu hořečnatého, vztaženo na hmotnost prostředku, nejvýhodněji asi 17,09 % hydrochloridu 4-{4—[4-(hydroxydifenylmethyl)l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, asi 61,67 % celulózového ředidla, asi 17,09% předželatinovaného škrobu, asi 3,42% sodné soli croscarmelózy a asi 0,75 % stearátu hořečnatého.

Jednotlivé podíly hydrochloridu pseudoefedrinu, kamaubského vosku, vloček kyseliny stearové a koloidního oxidu křemičitého, které jsou ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu kombinovány ve směsi (A) jsou následující (v % hmotnostních): od asi 18 % do asi 39 % hydrochloridu pseudoefedrinu, od asi 59% do asi 81 % kamaubského vosku, od asi 0,25 % do asi 2,00 % vloček kyseliny stearové a od asi 0,00 % do asi 3 % koloidního oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnosti prostředku, podle ještě výhodnějšího provedení od asi 25 % do asi 33 % hydrochloridu pseudoefedrinu, od asi 66 % do asi 74 % kamaubského vosku, od asi 0,50 % do asi 1,50 % vloček kyseliny stearové a od 0,00 % do asi 0,75 % koloidního oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost prostředku, a podle nej výhodnějšího provedení asi 28,17 % hydrochloridu pseudoefedrinu, asi 70,42% kamaubského vosku, asi 1,15% vloček kyseliny stearové a asi 0,25 % koloidního oxidu křemičitého.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce I až Illb každý odborník pracující v daném oboru snadno připraví, například je možno použít technologií a postupů popsaných v patentech Spojených států amerických US 3 878 217, 4 254 129 a 4 285 957, které jsou zde uvedeny jako odkazový materiál, a v mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02103, publikované 28. října 1993, publikované patentové mezinárodní přihlášce WO 93/21 156, mezinárodní patentové přihlášce PCT/US94/05982, publikované 5. ledna 1995, mezinárodní publikované patentové přihlášce W095/00 480, a publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 95/31 437 publikované 23. listopadu 1995.

Příklady provedení vynálezu

Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety podle předmětného vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Jednotlivé složky farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu se spojí do dvouvrstvové tablety pro perorální podávání, přičemž se použije běžných postupů a praktických znalostí dobře známých odborníkům pracujícím v daném oboru a obvyklých formulací a výrobních technologií, které jsou například popsány v následujících příkladech. Následující příklady přibližně způsobem objasňují podstatu řešení podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní

-12CZ 295461 B6

a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Sloučeniny a výchozí materiály jsou každému odborníkovi v daném oboru běžně dostupné. Zde používané následující výrazy mají tento význam:
„rds“ se	týká procentuálního údaje odpovídající směrodatné odchylce (neboli standardní odchyl-
ka vyjádřená v %);
„kg“	značí kilogramy;
„g“	značí miligramy;
„pg“	značí mikrogramy;
„m²/g“	značí čtvereční metry na gram, což je běžně používaná jednotka při měření povrchové plochy částic;
„mmol“	značí milimoly;
„1“	značí litry;
„ml“	značí mililitry;
„pl“	značí mikrolitry;
„cm“	značí centimetry;
„M“	značí molámí;
„mM“	značí milimolámí;
„pM“	značí mikromolámí;
„nM“	značí nanomolámí;
„ekv“	značí ekvivalenty;
N“	značí normální;
„ppm“	značí díly na milion dílů;
	značí stupně Celsia;
„mm Hg	“značí milimetry rtuťového sloupce (1 mm = 133,32Pa);
„kPa“	značí kilopascaly;
„bp“	značí teplotu varu;
„mp“	značí teplotu tání;
„HPLC“	značí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí;
„RPM“	značí otáčky za minutu;
„min“	značí minuty;
„h“	značí hodiny;
„Kp“	značí kilopondy a
„sek“	značí sekundy.

V následujících příkladech jsou všechny hodnoty přepočteny do soustavy SI. Velikost částic je vyjádřena v hodnotách mesh (což je podíl částic prošlých sítem o určité velikosti ok), přičemž tento podíl je uveden pro kontrolu v závorce. Jelikož tyto hodnoty nelze převést na hodnoty v soustavě SI, je v následujících příkladech tato velikost části vyjádřena jako podíl částic prošlých sítem o určitém počtu ok na délku 2,54 centimetru (což odpovídá 1 palci).

Příklad 1

Tabulka: Složení dvouvrstvé tablety

Složka	Hmotnost (mg/tabletu)
Vrstva s okamžitým uvo	ňováním
Piperidinalkanol¹	60,00
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101)	26,00
Předželatinovaný škrob	60,00
Sodná sůl croscarmelózy	12,00
Stearát hořečnatý	2,633
Čištěná voda²	(60,00)
Celková hmotnost vrstvy	351,1

Pokračování tabulky

Vrstva se zpožděným uvolňováním
Sympatomimetické léčivo³	120,0
Kamaubský vosk	300,0
Vločky kyseliny stearové	4,899
Koloidní oxid křemičitý	1,065
Celková hmotnost vrstvy	426,0
Celková hmotnost jádra tablety	777,1
Suspenze vodného povlaku
OPADRY^r YS-1-7006⁴	23,31
Čištěná voda²	(170,9
Celková hmotnost povlečené tablety	800,4

Hydrochlorid 4—[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny ² Odstraní se během zpracování. Množství vody se může měnit během zpracování, je-li žádoucí docílit požadované vlastnosti granulátu.

³ Hydrochlorid pseudoefedrinu ⁴ Prostředek na bázi hydroxypropylmethylcelulózy a polyethylenglykolu.

Poloprovozní postup, použitý pro výrobu dvouvrstvých tablet

Postup výroby dvouvrstvých tablet v poloprovozním měřítku je možno stručně shrnout následujícím způsobem. Granulovaný hydrochlorid pseudoefedrinu se vyrobil přidáním hydrochloridu pseudoefedrinu do roztavené směsi kamaubského vosku a kyseliny stearové za míchání. Kapalná vosková směs se nalila na mísy ve vrstvě a ponechala se ztuhnout až do okamžiku, kdy vosk zchladl. Ztuhlý vosk se pak rozemílal a míchal s koloidním oxidem křemičitým v míchačce. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,adimethylbenzenoctové kyseliny se vyrobil pomocí vysoce výkonného granulátoru. Granulát se sušil ve fluidní sušárně a rozemlel. Dále se přidaly složky konečné směsi a výsledná směs se míchala v bubnové míchačce. Dvouvrstvé tablety se lisovaly na lisu pro dvouvrstvé tablety, přičemž se jako prvá vrstva lisoval granulát s hydrochloridem pseudoefedrinu a konečná směs s hydrochloridem 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se lisovala jako druhá nebo vrchní vrstva. Slisované tablety se pak povlékaly filmem čirého povlaku v zařízení Aceta-Cota. Celková doba zpracování pro výrobu filmem povlečených tablet v poloprovozní dávce 130 000 tablet byla přibližně 33 hodin.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu

Množství složek, použitých pro výrobu granulátu pseudoefedrinu (velikost dávky 80 kg), jsou uvedena v následující tabulce č. 2. Kamaubský vosk se za stálého míchání roztavil při teplotě přibližně 85 až 90 °C v nerezové nádrži Hamilton o objemu 379 litrů s horkovodním pláštěm. Teplota vodního pláště se nastavovala na asi 100 °C. Po roztavení celého podílu kamaubského vosku se přidaly vločky kyseliny stearové a nechaly se roztavit. Hydrochlorid pseudoefedrinu byl proset sítem s 30 otvory na 2,54 centimetru (30 mesh) pomocí oscilačního granulátoru Stokes. Prosetý hydrochlorid pseudoefedrinu se pomalu přidal do roztaveného vosku za stálého míchání pomocí vrtulového míchadla typu Lightnin. Teplota taveniny během přidávání hydrochloridu pseudoefedrinu se udržovala přibližně na 90 °C. Po přidání všeho prosetého hydrochloridu pseudoefedrinu se teplota zvýšila na 92 °C a obsah se kontinuálně promíchával po dobu 10 minut. Přibližná doba pro zpracování suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku byla hodin.

Suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku se pak vylila na nerezové mísy do tloušťky asi 6,35 mm, načež byla ponechána při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny dokud neztuhla a na dotyk nevychladla. Ztuhlá vosková matrice hydrochloridu pseudoefedrinu se skla

-14CZ 295461 B6 dovala v bubnech vyložených polyethylenem při teplotě místnosti po dobu nejméně 12 hodin před mletím, aby se zajistilo dostatečné vychlazení matrice.

Ztuhlý vosk se rozemílal při 2500 otáčkách za minutu na mlýně Fitzmill, vybaveném sítem s vyvrtanými otvory #0065 s noži orientovanými dopředným způsobem. Mletý granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se přidal do sběrného bubnu míchačky o objemu 200 litrů. Potřebné množství koloidního oxidu křemičitého se přeselo ručním sítem s počtem ok 20 na 2,54 centimetru (20 mesh), načež se tento podíl přidal do nádrže 200 litrové bubnové míchačky. Složky se v bubnu míchaly po dobu provedení 70 otáček při 18 otáčkách za minutu pomocí bubnové míchačky CMS. Konečná směs se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem tak dlouho, dokud nebyla získána směs potřebná pro lisování. Přibližně doba práce pro kroky mletí a míchání byla 1 hodina.

Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a, adimethylenzenoctové kyseliny a konečná směs

V následující tabulce 3 jsou uvedeny složky a množství, použitá pro výrobu granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny a konečné směsi. Granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-lpiperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se připravil pomocí míchačky a granulátu s vysokým střihem Fielder PMA 300 litrů. Hydrochlorid 4-{4—[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, sodná sůl croscarmelózy, předželatinovaný škrob a mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101) se vložily do vany míchačky a tento podíl se potom míchal za sucha při nastavení otáček oběžného kola na 110 otáček za minutu a s vypnutým sekacím nožem. Pak se k suché směsi přidala čištěná voda rychlostí 5,7 kg/minutu při rychlosti oběžného kola 110 otáček za minutu a se sekacím nožem s 3600 otáčkami za minutu. Granulát se míchal po dokončeném přidávání vody po dobu 30 sekund.

Granulát se rozdělil na dvě přibližně stejné části, které se a sušily jako dvě dílčí dávky v sušárně s fluidním ložem Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30. Teplota vstupního vzduchu se udržovala na 80 °C a rosný bod se nastavil na 9 °C. Průtok provozního vzduchu se na počátku nastavil na 1050 m³/hodinu a postupně se během doby sušení snižoval na 550 m³/hodinu. Granulát se sušil na obsah vlhkosti 2 až 3 %, což se stanovilo přístrojem Computrac, nastaveným na teplotu 125 °C. Konečná teplota produktu byla přibližně 65 °C a doba sušení byla asi 160 minut celkového času sušení. Konečný obsah vlhkosti sušeného granulátu byl přibližně 2,5 %.

Každá dílčí vsázka granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-hydroxybutyl}α,α-dimethylbenzenoctové kyseliny se rozemílala odděleně na soupravě Fitzmill se sítem s vyvrtanými otvory 1532-0050, nastavené na střední rychlost s noži v poloze dopředu. Obě dílčí dávky granulátu se spolu promíchávala po dobu 3 minuty v míchačce Patterson Kelly V-Blender o objemu 141,6 litrů. Rozemletá směs se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem až do doby závěrečného míchání. Přibližná doba zpracování v krocích mletí a míchání granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenyhnethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny byla 8 hodin.

Složení konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,cc-dimethylbenzenoctové kyseliny je uvedena v následující tabulce 3. Konečná směs hydrochloridu 4-{4—[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se vyrobila pomocí bubnové míchačky o objemu 200 litrů. Do bubnu míchačky se dávkovala mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102), sodná sůl croscarmelózy a mletý granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]l-hydroxybutyl}-cc,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Složky se míchaly po dobu 140 otáček (počet) při 18 otáčkách za minutu. Stearát hořečnatý se prosil ručním sítem 30 mesh a tento podíl

-15CZ 295461 B6 byl potom přidán do bubnu o objemu 200 litrů a míchán po dobu 70 otáček při 18 otáčkách za minutu. Konečná směs se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem až do doby lisování. Přibližná doba zpracování na konečnou směs byla 0,5 hodiny.

Lisování dvouvrstvé tablety

Dávka dvouvrstvých tablet se vyrobila na lisu 35 Station Manesty BB4 Bilayer Rotary Tablet Press. Tablety byly lisovány pomocí standardního konkávního nástroje tvaru kapsle o rozměrech 7,9375 mmx 19,05 mm. Velikost vsázky činil 180 000 tablet vyrobených z 76,7 kg granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu a 63,2 kg konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Průměrná rychlost lisování byla přibližně 640 tablet za minutu. Celková doba lisování byla přibližně 5 hodin.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se lisoval jako první vrstva, přičemž cílová hmotnost byl 426 mg v tabletě. Cílová průměrná tvrdost tablety (Key Hardness Tester, tableta zkoušená na šířku) pro vrstvu pseudoefedrinu činila asi 78,4 N. Druhá vrstva, která byla tvořena konečnou směsí hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, byla aplikována na prvou vrstvu do celkové cílové hmotnosti tablety 777,1 mg (což je ekvivalentní 351,1 mg/tablety konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny). Dvouvrstvá tableta byla lisována na cílovou tvrdost asi 196 N (Key Hardness Tester, tableta zkoušená na délku).

Povlékání

Lisované dvouvrstvé tablety byly povlékány v bubnu Accela-Cota o průměru 121,92 cm (101,0 kg nepovlečených tablet, přibližně 130 000 tablet) pomocí dvou stříkacích pistolí při rychlosti mísy 10,5 otáček/minuta. Tablety se povlékaly povlékacím roztokem o koncentraci 12 % hmotnostních čirého povlaku OPADRY^r YS-1-7006, což je jak již bylo výše specifikovaného prostředek na bázi hydroxypropylmethylcelulózy a polyethylenglykolu. Povlékací suspenze se před použitím filtrovala přes síto s počtem 60 ok na 2,54 centimetru (60 mesh). Tablety se povlékaly za použití 25,25 kg povlékacího roztoku. Tablety se povlékaly při teplotě výstupního vzduchu přibližně 41 °C při rozsahu od 39,6 do 41,9 °C. Teplota vstupního vzduchu byla obecně v rozmezí 55 až 61 °C, přičemž byl použit průtok dodávaného vzduchu 48,13 m³ až 50,97 m³ za minutu. Rychlost přítoku povlékacího roztoku začínala množstvím přibližně 230 g/minutu a periodicky se zvyšovala do dosažení konečné rychlosti postřiku přibližně 390 g/minutu. Během rozstřikování povlékacího roztoku se použil rozprašovací tlak 344,75 kPa. Celková doba povlékání činila přibližně 1,5 hodiny.

Tabulka 2

Složení poloprovozní směsi granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka 80 kg)
Hydrochlorid pseudoefedrinu	281,7	22,54
Kamaubský vosk	704,3	56,34
Vločky kyseliny stearové	11,50	0,920
Koloidní oxid křemičitý	2,50	0,200

-16CZ 295461 B6

Tabulka 3

Složení konečné poloprovozní směsi piperidinalkanolu¹

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka 80 kg)
*** Granulát piperidinalkanolu	438,6	28,51
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	542,5	35,26
Sodná sůl croscarmelosy	11,40	0,741
Stearát horečnatý	7,5	0,4875

*** Granulát piperidinalkanolu¹
Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka 80 kg granulí)
Substance léčiva¹ piperidinalkanolu	389,6	23,38
Sodná sůl croskarmelozy	51,95	3,117
Předželatinovaný škrob	389,6	23,38
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	168,8	10,13
Čištěná voda USP²	389,6	23,38

¹ Hydrochlorid 4—{4—[4—(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny.

² Voda se během zpracování odstraní a neobjevuje se v konečném produktu. Množství vody se může měnit, aby se dosáhl vhodný granulát

Průmyslový postup, použitý pro výrobu dvouvrstvých tablet

Postup výroby dvouvrstvých tablet je možné shrnout následujícím způsobem. Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se vyrobil přidáním hydrochloridu pseudoefedrinu do roztaveného karnaubského vosku za míchání. Kapalná vosková směs se čerpala nerezovým potrubím vytvářejícím kapky (jednotka Rotoform^R) na otáčející se chlazený nerezový pás. Ztuhlé kapky vosku (pastilky) se odebíraly na konci otáčejícího se pásu. Pastilky se pak rozemílaly a míchaly se koloidním oxidem křemičitým v bubnové míchačce. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se vyrobil pomocí vysoce účinného granulátoru. Granulát se sušil v sušárně s fluidním ložem, načež byl rozemlet. V dalším postupu se přidaly složky konečné směsi a celkový obsah byl smíchán v bubnové míchačce. Dvouvrstvé tablety se lisovaly na tabletovacím lisu pro výrobu dvouvrstvových tablet, přičemž se granulát hydrochloridu pseudoefedrinu lisoval jako první vrstva a konečná směs hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,adimethylbenzenoctové kyseliny se slisovala jako druhá, čili horní vrstva. Lisované tablety se potom povlékaly filmem čirého povlaku v zařízení Acella-Cota. Celková doba práce potřebná pro výrobu tablet povlečených filmem byla přibližně 50 hodin na průmyslovou dávku 1 374 000 tablet.

Granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu

Jednotlivá množství složek používaných pro výrobu granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu (velikost dávky 600 kg) jsou uvedena v následující tabulce 4. Za stálého míchání byl roztaven karnaubský vosk při teplotě asi 85 až 90 °C v nerezové nádrži s vodním pláštěm o objemu 1137 litrů. Teplota vody v plášti byla nastavena na asi 120 °C. Po roztavení celého podílu kamaubského vosku byly přidány vločky kyseliny stearové, které byly ponechány roztavit. Hydrochlorid pseudoefedrinu byl proset přes síto s počtem 30 ok na 2,54 centrimetru (30 mesh) v zařízení Stokes Oscillating Granulator (model 43-6). Prosátý hydrochlorid pseudoefedrinu byl pomalu přidáván do taveniny vosku za stálého míchání pomocí vrtulové míchačky (Sew

-17CZ 295461 B6

Eurodrive mixer). Během přidávání hydrochloridu pseudoefedrinu byla teplota taveniny udržována přibližně na 92 °C. Poté co byl k roztavenému vosku přidán celý podíl prosetého hydrochloridu pseudoefedrinu byla teplota zvýšena na 95 °C a výsledný podíl byl stále míchán nejméně po dobu 20 minut, přičemž v míchání se pokračovalo až do kroku tuhnutí vosku a během kroku tuhnutí se teplota udržovala na 95 °C. Přibližná doba pro výrobu suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu a kapalného vosku byla 6 hodin.

Suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku byla čerpána pomocí objemového čerpadla s horkovodním pláštěm (Wauakasha Model 6) nerezovým potrubím s horkovodním pláštěm (110 °C) 9,525 mm (vnitřní průměr) do nerezové trubky, vytvářející kapky (Sandvik Rotoform^R 3000, Model LV). Pro ochranu Rotoformu^R bylo do potrubí s tekutou voskovou suspenzí vloženo síto s počtem ok 20 na 2,54 centriletru (20 mesh). Rotoform^R má vrtání pouzdra 2 mm, rozteč pouzdra 8 mm, trojúhelníkovou geometrii odstupu pouzdra a šířku štěrbiny tyče 6 mm. Rotoform^R byl vyhříván vodou o teplotě 110 °C prostřednictvím pevného tělesa válcového statoru, který má vybrání 25,4 mm pro průtok vosku jeho celým tělesem.

Otáčivá jednotka Rotoformu^R byla umístěna nad otáčivým nerezovým chlazeným pásem Sandvik tak, aby kapky tekuté voskové směsi dopadaly na pohyblivý pás. Pás byl chlazen vodou, rozstřikovanou ze spodní strany pásu. Chlazený nerezový pás byl široký 813 mm a měl chladicí pásmo dlouhé 731,5 cm. Čelní kladka na pásu byla ohřívána na 65 °C. Jednotka Rotoform^R byla upravena asi 2 mm nad pohyblivým pásem. Rychlost pásu a Rotoform^R byla 21,336 m/minutu, přičemž současně byla použita chladicí voda o teplotě 15 °C. Suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku byla čerpána rychlostí přibližně 5 kg/minutu na pás. Ztuhlé kapky vosku (pastilky) o průměru přibližně 5 mm byly snímány na konci z otáčivého pásu při teplotě přibližně 20 °C. Ztuhlé voskové pastilky mlecí zařízení Fitzpatrick DAS06 s noži orientovanými vpřed, vybaveným sítem s vrtanými děrami 0065. Přibližná pracovní doba pro ztuhnutí vosku a mletí byla 3 hodiny.

Mletý granulát hydrochloridu psedoefedrinu byl potom dávkován do bubnové míchačky In-Bin Blanding Tote (Gallay) o objemu 1800 litrů. Koloidní oxid křemičitý byl proset ručním sítem s počtem od 20 na 2,54 centimetru (20 mesh) a potom byl přidán do uvedeného Tote bubnu o objemu 1800 litrů. Obsah bubnu byl míchán po dobu provedení 140 otáček při 14 otáčkách/minutu v míchačce SMS In-Bin Blander. Konečná směs byla skladována v bubnu míchačky do potřeby lisování na tablety. Přibližná doba zpracování směsi granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu byla 1 hodina.

Granulát a konečná směs hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-lhydroxybutyl}-a, a-dimethylbenzenoctové kyseliny

V následující tabulce č. 5 jsou uvedeny přísady a jejich množství použitá při výrobě granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny a konečné směsi. Granulát hydrochloridu 4-{4—[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny byl připraven pomocí míchačky/granulátoru Fielder PMA 800 litrů s vysokým střihem. Hydrochlorid 4-{4—[4— (hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny, sodná sůl croscarmelózy, předželatinovaný škrob a mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) byly vloženy do mísy a míchány za sucha po dobu 5 minut s oběžným kolem nastavení na 116 otáček/minutu a s vypnutou sekačkou. Pak se k suché směsi přidala čištěná vody rychlostí 15 kg/minutu při rychlosti oběžného kola nastavené na 116 otáček/minutu a se sekačkou s 1800 otáčkami/minutu. Po přidání vody se granulát míchal celkem 6 minut od počátku přidávání vody. Rychlost sekačky se zvýšila na 2800 otáček/minutu při 116 otáčkách/minutu oběžného kola, načež se granulátu míchal dalších 60 sekund a potom se vyprázdnil z granulátoru do mísy sušičky produktu pracující s fluidním ložem.

-18CZ 295461 B6

Granulát se sušil v sušárně Glatt Fluid Bed Drier GPCG 300. Teplota vstupního vzduchu se udržovala na 80 °C a rosný bod byl nastaven na 9 °C. Průtok sušicího vzduchu se nastavil na počátku na 3800 m³/hodinu, přičemž postupně se snižoval v průběhu doby sušení na 2900 m³/hodinu. Granulát se sušil do obsahu vlhkosti 2 až 4 %, což bylo stanoveno pomocí přístroje Computrac, nastaveného na teplotu 115 °C. Teplota produktu na konci procesu byla přibližně 66 °C a doba sušení byla přibližně 100 minut celkového času sušení. Konečný obsah vlhkosti usušeného granulátu byl přibližně 3,0 %. Usušený granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se rozemílal pomocí mlýnu Fitzmill přes síto s vrtanými otvory 1532-0050 při střední rychlosti s noži orientovanými v poloze vpřed. Granulát se rozemlel do nádržky bubnové míchačky In-Bin Blending Tote o objemu 1800 litrů (Gallay). Přibližná doba zpracování granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethyl-benzenoctové kyseliny včetně kroku mletí byla 5 hodin.

Složení konečné směsi hydrochloridu 4-{4—[4-(hydroxydi-fenylmethyl)-l-piperidinyl]-lhydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny je uvedeno v následující tabulce č. 4. Mikrokrystalická celulóza (Avícel PH102) a sodná sůl croscarmelózy (Ac-DI-Sol) se přidaly do bubnu, který obsahoval mletý granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Obsah se míchal po dobu provádění 140 otáček při 14 otáčkách/minutu v CMS In-Bin Blenderu. Stearát hořečnatý byl proset ručním sítem s počtem ok 30 na 2,54 centimetru (30 mesh) a přidán do uvedeného Tote bubnu o objemu 1800 litrů a obsah se míchal po dobu 70 otáček při 14 otáčkách/minutu v CMS In-Bin Blenderu. Konečná směs se uchovala v bubnu míchačky až do okamžiku lisování na tablety. Přibližná doba zpracování konečné směsi 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-lhydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny byla 1 hodina.

Lisování dvouvrstvých tablet

Dávka dvouvrstvých tablet se vyrobila na lisu 51 Station Hata Bilayer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U. Tablety se lisovaly standardním konkávním nástrojem tvaru kapsle o rozměrech 7,9375 mm x 19,05 mm. Velikost dávky činila 1 374 000 tablet, vyrobených z 585,3 kg granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu a 482,4 kg konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Průměrná rychlost lisu byla přibližně 1200 tablet za minutu. Celková doba pro lisování činila přibližně 19 hodin. Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu a konečná směs hydrochloridu 4-{4—[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,oc-dimethylbenzenoctové kyseliny se přidaly do lisu z bubnů míchaček použitých pro míchání pomocí sklápěčky Gallay.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se lisoval do první vrstvy do cílové hmotnosti 426 mg na tabletu. Podavač prášku granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu byla 4,1148 mm při průměrné tvrdosti tablety asi 78,4 N (Key Hardness Tester, tableta zkoušena na šířku). Druhá vrstva, která byla tvořena konečnou směsí hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidmyl]-lhydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se aplikovala na prvou vrstvu do celkové cílové hmotnosti tablety 777,1 mg (což je ekvivalentní 351,1 mg konečné směsi 4-{4-[4(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Podavač prášku konečné směsi 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,oc-dimethylbenzenoctové kyseliny byl nastaven na výkon 100 %. Dvouvrstvá tableta se lisovala do cílové tloušťky 6,096 milimetru při průměrné tvrdosti 196 N (Key Hardness Tester, tableta testována na délku).

Povlékání

Lisované dvouvrstvové tablety se povlékaly v přístroji Accela-Cota o průměru 121,92 cm za použití 10 dílčích dávek o přibližně 106,8 kg nepovlečených tablet (přibližně 137 400 tablet)

-19CZ 295461 B6 pomocí systému tří stříkacích pistolí při rychlosti mísy 11 otáček/minutu. Tablety se povlékaly povlékacím roztokem o koncentraci 12 % hmotnostních čirého povlaku OPADRY^rYS-1-7006, což je prostředek obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol. Tablety se povlékaly 26,70 kg povlékacího roztoku. Tablety se povlékaly při teplotě výstupního vzduchu 5 přibližně 41 °C přičemž teplotní rozmezí byla asi 39,0 až 41,0 °C. Teplota vstupního vzduchu byla obecně v rozmezí od 55 do 62 °C, přičemž v této fázi bylo použito dodávané množství vstupního vzduchu v rozmezí od 48,11 m³ do 53,77 m³ za minutu. Rychlost přítoku povlékacího roztoku začínala při přibližně 250 g/minutu a periodicky se zvyšovala do konečného přítoku 375 až 400 g/minutu. Během postřikování povlékacím roztokem se použil tlak rozstřikovacího ío vzduchu 413,7 kPa. Celková doba povlékání dílčí dávky činila 1,5 hodiny. Doba zpracování dílčích dávek činila 15 hodin.

Tabulka 4

Složení granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu a vosku v průmyslovém měřítku

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávku 800 kg)
Hydrochlorid pseudoefedrinu	281,7	169,0
Kamaubský vosk	704,3	422,6
Vločky kyseliny stearové	11,50	6,9
Koloidní oxid křemičitý	2,50	1,5

Tabulka 5

Složení konečné směsi piperidinalkanolu¹ v průmyslovém měřítku

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávku směsi 482,8 kg)
*** Granulát piperidinalkanolu	438,6	211,8
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	542,5	261,9
Sodná sůl croscarmelosy	11,40	5,504
Stearát hořečnatý	7,5	3,6215
*** Granulát piperidinalkanolu¹
Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/211,8* kg granulí)
Substance léčiva¹ piperidinalkanolu	389,6	82,52
Croscarmelóza, sodná sůl	51,95	11.00
Předželatinovaný škrob	389,6	82,52
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	168,8	35,75
Čištěná voda USP²	389,6	82,60

Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny.

² Voda se během zpracování odstraní a neobsahuje se v konečném produktu. Množství vody se může měnit, aby se dosáhl vhodný granulát.

Způsob stanovení homogennosti obsahu

Homogennost (neboli stejnoměrnost) obsahu může stanovit každý odborník pracující v daném oboru pomocí běžně známých technik a způsobů. Například je možno použít izokratickou HPLC metodu, při které se používá kolona se silně zásaditým iontoměničem Alltech Adsorbosphere XL SCX 5 μΜ (50 mm x vnitřní průměr 4,6 mm) Mobilní fáze tvořená methanolem a pufrem v objemovém poměru 65 : 35 (0,050 M octan sodný a 0,075 M sodná sůl kyseliny 1-oktansulfo30 nové pH = 4,60, úprava kyselinou octovou) se kolona čerpá průtokem 1,5 mililitru/minutu.

-20CZ 295461 B6

Teplota kolony se udržuje na 35 °C. Standardy a vzorky se nastřikují do kolony v objemu 20 μΐ s následnou detekcí v US světle při 215 nm.

Deset vzorků jednotlivých tablet se připraví takto. Jedna tableta se vloží do odměmé baňky 100 ml a přidá se 60,0 ml methanolu. Baňka se zazátkuje a protřepává se 60 minut velkou rychlostí na mechanické třepačce. Po uplynutí této doby třepání se baňka vloží do ultrazvukové ohřívací lázně a působí se na ni ultrazvukem při 40 °C po dobu 60 minut. Během těchto 60 minut ultrazvukem při 40 °C po dobu 60 minut. Během těchto 60 minut ultrazvukového působení se baňka každých 15 minut ručně silně protřepává, aby se napomohlo rozpadnutí tablet. Po počáteční době 60 minut působení ultrazvuku se do baňky přidá 35 ml pufru (0,050 M roztoku octanu sodného a 0,075 M roztoku sodné soli kyseliny 1-oktansulfonové, pH = 4,60, upravená kyselinou octovou), zamíchá se a pak se vloží do ultrazvukové ohřívací lázně na druhou dobu zpracování, při kterém se působí ultrazvukem při teplotě 40 °C po dobu 60 minut. Během tohoto druhého období působení ultrazvukem po dobu 60 minut se baňka každých 15 minut ručně silně protřepává, aby se napomohlo rozpadnutí tablet. Po tomto druhém intervalu působení ultrazvukem se baňka z ultrazvukového přístroje vyjme a ponechá se ochladnout na teplotu místnosti. Po dosažení teploty místnosti se baňka protřepává a promíchává, pak se většina plovoucích excipientů odlije do odpadní nádoby. Přibližně 6 až 8 mililitrů zbývajícího roztoku vzorku se přefiltruje do malé kádinky přes filtrační papír Whatman GD/X 0,45 pm, což poskytne roztok vzorku I. Odměmou pipetou se 4,0 ml roztoku vzorku I odpipetuje do odměmé baňky na 50ml, zředí se do rysky mobilní fází, což poskytne roztok vzorku II, a nastříkne se do systému HPLC. Stanoví se plochy píků pro hydrochlorid pseudoefedrinu a 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctovou kyselinu a pro každou aktivní látku se vypočítají procenta štítkového údaje.

Tabulka 6

Homogennost obsahu nepovlečené dvouvrstvé tablety během zpracování; stejnoměrnost obsahu hydrochloridu 4-{4-[4—(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, n = 10

Časy vzorkování během lisování	Průměr štítkového údaje v %	rsd*	Rozmezí štít, údaje v %
Počátek	100,6	2,0	98,1 až 103,1
1 hodina	101,5	3,5	95,5 až 106,0
3 hodiny	100,1	2,5	96,2 až 103,2
4 hodiny	100,0	3,2	96,5 až 105,2
5 h/konec	91,9	2,9	95,4 až 104,4

* rsd = standardní odchylka vyjádřená v %

Tabulka 7

Homogennost obsahu nepovlečené dvouvrstvé tablety během zpracování; stejnoměrnost obsahu hydrochloridu pseudoefedrinu, n = 10

Časy vzorkování během lisování	Průměr štítkového údaje v %	rsd	Rozmezí štít, údaje v %
Počátek	101,8	1,1	100,1 až 103,3
1 hodina	100,8	1,8	98,7 až 104,8
3 hodiny	100,6	1,0	99,5 až 102,4
4 hodiny	100,0	3,7	96,5 až 109,7
5 h/konec	102,6	1,1	100,5 až 104,6

-21 CZ 295461 B6

Tabulky 6 a 7 ukazují homogennost obsahu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-lpiperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny a případně hydrochloridu pseudoefedrinu. Dobrá homogenita (neboli stejnoměrnost) obsahu zajišťuje, že každá tableta obsahuje určené množství léčivé látky s malými odchylkami mezi tabletami pokud se týče dávky této léčivé látky. Aby se ustanovila dobrá stejnoměrnost obsahu, určuje norma The United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopoeial Convention, lne. Rockvilli, MD, strana 1838, odchylku menší než 6 % nebo tomu rovnou této hodnotě, a všechny jednotlivé tablety musejí být v rozmezí od 85,0% do 115,0% štítkového údaje pro vzorek 10 tablet. Jak bylo zmíněno výše, současný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která vykazuje dobrou stejnoměrnost obsahu, přičemž největší kolísání pozorované u hydrochloridu 4-{4-[4—(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny činilo 3,5 % rsd u jednohodinového vzorku a u hydrochloridu pseudoefedrinu činilo 3,7 % rsd u tříhodinového vzorku.

Způsob rozpouštění

Profily rozpouštění může stanovit každý odborník pracující v daném oboru pomocí běžně známých technik a postupů. Například je možno testování rozpouštění proces v 900 ml 0,001 N HC1 (pH=3), udržované na 37 °C pomocí metody s míchadlem USP (Apparatus 2, viz například Remingtnon s Pharmaceutical Services, Mack Publishing Company, (1990), Eighteenth Edition, strany 595-596) při rychlosti otáčení 50 otáček/minutu. Alikvotní podíly ze všech testů na rozpouštění se shromáždí a filtrují před polyethylenový vzorkovací filtr 45 pm v intervalech vzorkování 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 a 720 minut. Každý alikvotní podíl ze vzoru rozpouštění se analyzuje za použití izokratické HPLC metody v koloně naplněné silně zásaditým kationtoměniče Whatman Partisil 10SCX (250 mm x vnitřní průměr 4,6 mm). Mobilní fáze, tvořená roztokem acetonitrilu a pufřu (0,05 M fosforečnanu sodného, pH = 2,0 ± 0,05) v objemovém poměru 45 : 55, se čerpá kolonou průtokem 1,0 ml/minutu. Teplota kolony se udržuje na teplotě okolí. Standardy a vzorky se vstřikují na kolonu v objemu 10 μΐ s následnou detekcí UV při 210 nm. Stanoví se plochy píků pseudoefedrinu a kyseliny 4-{4~[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové a pro každou aktivní látku se vypočítají procenta štítkového údaje v každém časovém intervalu.

Tabulka 8

Rozpouštěcí profil nepovlečené tablety při rozpouštění hydrochloridu kyseliny 4-{4-[4— (hydroxy difenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové

Časy vzorkování během lisování	0,25 h průměr (rsd*)	0,5 h průměr (rsd)	1,0 h průměr (rsd)
Počátek	89,6 (3,7)	95,9 (2,4)	97,7 (2,6)
1 hodina	88,2(4,2)	93,1 (3,7)	96,0(3,1)
3 hodiny	82,4 (9,1)	88,0 (6,9)	92,1 (4,9)
4 hodiny	96,3 (2,5)	98,3 (2,4)	99,2(2,4)
5 h/konec	91,9 (3,6)	94,9 (2,9)	96,6(2,2)

* rsd = standardní odchylka vyjádřená v %

Tabulka 9

Rozpouštěcí profil nepovlečené tablety pro hydrochlorid pseudoefedrinu

Časy vzorkování během lisování	0,25 h průměr (rsd*)	0,5 h průměr (rsd)	1,0 h průměr (rsd)
Počátek	20,9 (2,8)	29,9(1,6)	41,4(1,6)
1 hodina	21,0(1,9)	29,7(2,2)	41,5 (2,2)
3 hodiny	20,9 (2,6)	29,5 (6,9)	41,2(1,7)

-22CZ 295461 B6

Pokračování tabulky 9

Časy vzorkování během lisování	0,25 h průměr (rsd*)	0,5 h průměr (rsd)	1,0 h průměr (rsd)
4 hodiny	21,0 (2,0)	29,6(1,5)	41,3(1,1)
5 h/konec	21,4(1,8)	30,1 (1,5)	41,8(1,6)

* rsd = standardní odchylka vyjádřená v %

Časy vzorkování během lisování	3 h průměr (rsd*)	5 h průměr (rsd)	7 h průměr (rsd)
Počátek	67,5 (1,8)	81,2(1,2)	89,2 (1,0)
1 hodina	67,4(1,5)	80,3 (1,1)	88,9 (1,2)
3 hodiny	67,1 (1,0)	80,3 (1,1)	88,2 (1,2)
4 hodiny	67,4 (1,2)	80,6 (0,9)	87,8 (0,9)
5 h/konec	68,0(1,9)	81,3(1,6)	88,4(1,6)

* rsd = standardní odchylka vyjádřená v %

¹ v ¹ Čas vzorkování během lisová- ní	10 h průměr (rsd*)	12 h průměr (rsd)
Počátek	93,8 (1,0)	94,9(1,2)
1 hodina	93,7(1,2)	95,1 (1,1)
3 hodiny	93,0 (1,0)	94,5 (0,9)
4 hodiny	92,8(1,0)	94,4(0,9)
5 h/konec	93,7(1,5)	95,3 (1,5)

* rsd = standardní odchylka vyjádřená v %

Tabulka 10

Rozpouštění tablet SUDAFED 12 HOURS^r; uvolněné procento z údaje na štítku

Procento rozpouštěného pseudoefedrinu (% štítku)
Zkušební médium	0,25 h	0,5 h	0,75 h	lh	3h
1 mmHCl	14,5	25,9	34,5	41,3	71,8

Procento rozpouštěného pseudoefedrinu
Zkušební médium	5,0 h	7,0 h	10 h	12 h
1 mm HC1	87,2	95,7	nestán.	101,1

Tabulka 11

Rozpouštění kapslí ALLEGRA^r v prostředí 1 mm HC1; uvolněná procenta z údaje na štítku

0,25 h	0,5 h	0,75 h	1 h
81,1%	87,5%	90,7 %	92,8%

Tabulky 8 a 9 uvádějí údaje o rozpouštěcích profilech hydrochloridu kyseliny 4-{4-[4-(hydroxy difenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové a případně hydrochloridu pseudoefedrinu. V tabulkách 10 a 11 jsou uvedeny údaje o rozpouštěcích profilech tablet SUDAFED 12 HOURS^r a případně kapslí ALLAGRA^r.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvové tablety, vyznačující se tím, že obsahuje (a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestační množství sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v množství od 18% hmotnostních do 39% hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál tvořený směsí:

(i) kamaubského vosku v množství od 59 % hmotnostních do 81 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství od 0,25 % hmotnostního do 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva; a (b) druhou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), která obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od 15 % hmotnostních do 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, přičemž tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od 27 % hmotnostních do 73 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od 15 % hmotnostních do 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od 0,25 % hmotnostního do 6,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od 0,25 % hmotnostního do 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným piperidinalkanolem je sloučenina obecného vzorce:

HCI xh₂o

C-CO,H 1 CH₃ ve kterém:

X je číslo od nuly do 5, a jeho jednotlivé optické izomery.

-24CZ 295461 B6
3. Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety podle nároku 1, vyznačující setím, že obsahuje:

(a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestační množství sympatomimetického léčiva, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od 25 % hmotnostních do 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál tvořený směsí:

(i) kamaubského vosku v množství od 66 % hmotnostních do 74 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství od 0,50 % hmotnostního do 1,50% hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva; a (b) druhou oddělenou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu obecného vzorce:

ve kterém:

X je číslo sahající od nuly do 5, a jeho jednotlivé optické izomery, v množství od 15 % hmotnostních do 24% hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, kde tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od 43 % hmotnostních do 67 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od 15 % hmotnostních do 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od 3,20 % hmotnostního do 4,80 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od 0,50 % hmotnostního do 1,00 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v prvním nosičovém bazickém materiálu směsí (A) je obsaženo vhodné kluzné činidlo v množství až 3,00 % hmotnostní směsi (A).
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v prvním nosičovém bazickém materiálu směsi (A) je obsaženo vhodné kluzné činidlo v množství až 0,75 % hmotnostního směsi (A).

-25CZ 295461 B6
6. Farmaceutický prostředek podle nároků 4a 5, vyznačující se tím, že vhodným kluzným činidlem je koloidní oxid křemičitý.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 nebo nároku 6, vyznačující se tím, že sympatomimetickým léčivem je hydrochlorid pseudoefedrinu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že vhodným antiadhezním činidlem ve směsi (A) je kyselina stearová a ve směsi (B) je vhodným dezintegračním činidlem sodná sůl croscarmelózy a vhodným mazivem je stearát hořečnatý.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že směs (A) obsahuje 28,17 % hmotnostních hydrochloridu pseudoefedrinu, 70,42 % hmotnostních kamaubského vosku, 1,15 % hmotnostních kyseliny stearové a 0,25 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost směsi (A), a ve směsi (B) je obsaženo 17,09 % hmotnostního piperidinalkanolu, 61,67 % hmotnostních celulózového ředidla, 17,09 % hmotnostních předželatinovaného škrobu, 3,42 % hmotnostních sodné soli croscarmelózy a 0,75 % hmotnostního stearátu hořečnatého, vztaženo na hmotnost směsi (B).
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že piperidinalkanolem je hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že celulózové ředidlo je tvořeno kombinací dvou přípravků obsahujících mikrokrystalickou celulózu Avicel PH 101 a Avicel PH 102.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že kombinace Avicelu PH 101 a Avicelu PH 102 obsahující 12 % Avicelu PH 101 a 88 % Avicelu PH 102.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenyhnethyl)-l-piperidinyl]~l“hydroxybutyl}-a,a-dirnethylbenzenoctové je přítomen v množství 60 mg a hydrochlorid pseudoefedrinu je přítomen v množství 120 mg.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že dvouvrstvá tableta je potažena vhodným povlékacím činidlem.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že dvouvrstvá tableta je potažena přípravkem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že přípravek obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol je přítomen v množství 2,9 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kompozice.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že dvouvrstvá tableta má tvrdost od 147 N do 245 N.