CZ292403B6

CZ292403B6 - Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Info

Publication number: CZ292403B6
Application number: CZ19992082A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Michel Auger; Constantin Agouridas; Jean-François Chantôt; Alexis Denis
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1996-12-12
Filing date: 1997-12-10
Publication date: 2003-09-17
Also published as: CN100363375C; EA001733B1; KR20000057517A; EP0946579A1; EA199900528A1; ES2174323T3; YU25699A; CN1239966A; AU721732B2; GEP20012518B; CZ208299A3; JP4363666B2; CN1238364C; IL130420A0; TR199901301T2; CA2273985A1; EP0946579B1; HUP0001180A2; NZ335325A; BG103398A

Abstract

Slou eniny vzorce I, kde R p°edstavuje p° padn substituovan² alkyl nebo (CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar skupinu, p°i em n p°edstavuje cel slo v rozmez od 0 do 6 a Ar p°edstavuje p° padn substituovan² aryl nebo heteroaryl, a Z p°edstavuje atom vod ku nebo zbytek karboxylov kyseliny. Slou eniny vzorce I maj u ite n antibiotick vlastnosti.\

Description

Deriváty erythromycinu, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů erythromycinu, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu, použití těchto derivátů a farmaceutických kompozic na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty erythromycinu obecného vzorce I

(I), kde

R představuje buď lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním substituentem, kterým jsou atomy halogenu, lineární, rozvětvený nebo cyklický O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl obsahující až 12 atomů uhlíku, NO2, C=N, dále skupiny

Ra

kde Ra a Rb, identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, dále skupiny

kde Rc, Rd a Rf, identické nebo rozdílné, představují lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu

-1 CZ 292403 B6 nebo (CH2)nAr skupinu, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar představuje fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl, zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce

-2CZ 292403 B6

Z představuje atom vodíku nebo acylový zbytek obsahující až 12 atomů uhlíku, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.

Hal výhodně představuje fluor, chlor nebo atom bromu.

-3CZ 292403 B6

Mezi adičními solemi s kyselinami mohou být 2míněny soli tvořené s následujícími kyselinami: octovou, propionovou, trifluoroctovou, jablečnou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a zejména stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou kyselinou.

Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce I, kde Z představuje atom vodíku, sloučeniny vzorce I, kde R představuje skupinu (CH₂)nAr, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a Ar představuje případně substituovaný aryl nebo heteroaryl a zejména ty, ve kterých Ar je případně substituovaný fenyl, stejně jako ty, ve kterých R představuje případně substituovanou skupinu

nebo

Docela zvláštním předmětem vynálezu jsou sloučeniny, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části a zejména produkty příkladů provedení 2 a 3.

Produkty obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou aktivitu na grampozitivní bakterie jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být tudíž použity jako léčiva při infekcích vyvolaných citlivými choroboplodnými zárodky a zejména při stafylokokii jako je stafylokoková septikémie, maligní stafylokokie obličeje nebo kůže, pyodermatitida, septické nebo hnisající rány, vředy, antrax, flegmony, erysipel a akné, stafylokokie jako je akutní primární nebo pochřipková angína, bronchopneumonie, pulmonámí supurace, streptokokie jako je akutní angína, otitida, sinusitida, spála, pneumokokie jako je pneumonie, bronchitida, brucelosa, difterie a gonokokální infekce.

Produkty předloženého vynálezu jsou také účinné vůči infekcím vyvolaným choroboplodnými zárodky, jako je Haemophillus influenze, Rickettsie, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma nebo zárodky rodu Mycobacterium.

Tudíž předmětem předloženého vynálezu jsou také jako léčiva a zejména antibiotická léčiva produkty vzorce I definovaného výše stejně jako jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Zvláštním předmětem vynálezu jsou, jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, produkty příkladů 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno z léčiv definovaných výše jako účinnou složku.

Tyto kompozice mohou být podávány bukální, rektální, parenterální cestou nebo lokální cestou jako je topická aplikace na kůži a mukózní membrány, ale výhodným způsobem podání je bukální cesta.

Mohou být tuhé nebo kapalné a mohou být uváděny ve farmaceutických formách běžně používaných v humánní medicíně, jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy, gely. Mohou být připravovány obvyklými způsoby.

-4CZ 292403 B6

Aktivní složka nebo složky mohóu být začleněny s excipienty obvykle používanými v těchto farmaceutických směsích jako je talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné vehikuly, tukové látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.

Tyto kompozice mohou být také uváděny ve formě prášku určeného k rozpuštění v době potřeby, ve vhodném vehikulu, například apyrogenní, sterilní vodě.

Podávané látka je variabilní podle léčené nemoci pacienta, způsobu podávání a uvažovaného produktu. Může být například zahrnuta mezi 50 mg a 300 mg na den při orálním způsobu pro dospělého pro produkt z příkladu 2.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin vzorce I vyznačený tím, že sloučenina vzorce Π

(II), kde Z' představuje zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 12 atomů uhlíku, se podrobí působení chránícího prostředku ketonové skupiny v poloze 3 ve formě enoletheru nebo enolesteru, aby se získala sloučenina vzorce ΙΠ

(lllj, kde E představuje zbytek enoletheru nebo enolesteru a

-5CZ 292403 B6

Z' má dříve uvedený význam, se podrobí působení sloučeniny vzorce IV

Hal-CH₂OR (TV), kde Hal představuje atom halogenu, aby se získala odpovídající sloučenina vzorce V

(V), která se podrobí, působení prostředku, kteiý uvolňuje ketonovou skupinu v poloze 3 a když je třeba působení prostředku, který uvolňuje hydroxyl v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I

OZ (I), io kde R a Z zachovávají jejich dřívější význam.

Produkty vzorce Π použité jako výchozí produkty jsou známými produkty, které mohou být připraveny způsobem popsaným v EP 487 411 nebo WO 93 21199.

Jako chránící prostředek ketonové skupiny v poloze 3 ve formě enoletheru, halogenmethylether může být použit a zejména chlormetethylether, jako například MEM-chlor nebo 2-methoxyethoxychlorid nebo také SEM-chlorid nebo 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid, jako chránící prostředek ketonové skupiny ve formě enolesteru může být také použit benzyloxymethylether (BOM), přičemž Hal výhodně představuje atom chloru, Z' výhodně představuje acetylovou

-6CZ 292403 B6 skupinu nebo prostředek pro uvolnění ketonové skupiny v poloze 3, uvolnění hydroxylu v poloze 2' se provádí methanolýzou.

Sloučeniny vzorců ΙΠ a V použité během způsobu přípravy jsou nové a samy o sobě jsou předmětem předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-<9-methyl-3-oxo-12,ll-[oxykarbonyl[[(2-methoxyethoxy)methyl]imino]]erythromycin

Stupeň A

2,3-Didehydro-l 1,12-dideoxy-3-O-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-l 1,12-(iminokarbonyloxy)-3-č>-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]eiythromycin-2'-acetát

Roztok obsahující 6 ml DMF, 0,654 g 1 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-l 1,12-(iminokarbonyloxy)erythromycin-2'-acetátu a 0,57 g hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zahřeje na 40 °C. Po ochlazení na teplotu -5 °C se zavede po kapkách 0,177 mikrolitru C1SEM v 5 ml DMF. Míchání se provádí při 0 °C po dobu 30 minut (pH9).

Médium se nalije na led, pak se provede extrakce ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší, zfiltruje a koncentruje. Získá se 0,785 g produktu, který se rozpustí v izopropyletheru. Iniciuje se krystalizace, načež následuje separace, promytí a vysušení při teplotě 70 °C. Žádaný produkt se získá tavením při 100 °C.

NMR CDC1₃ ppm možná struktura:

0,07 (s): Si(Me)₃; 0,87 (t): CH₃-CH₂; -1,03: CHr-Si; 1,10 (d)-l,12 (d)-l,14 (d)-l,24 (d) CH₃; 1,24 (s)—1,43 (s): 6 a 12 CH₃; 1,95 (s): 2-Me; 2,08 (s): OAc; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,47 (m): Hg; 2,68 (m): H'₃; 2,82 (s): 6-OMe; 3,04 (q): H₁₀; 3,31 (dq): H4; 3,48 (m): H'₅; 3,73 (d, J = 2,5): H₅; 3,80-3,92: OCH₂; 3,89 (s): Η_κ; 4,69 (d): H,; 4,78 (dd): H₂; 4,99 (d)-5,04 (d): OCH₂O; 5,29 (dd): H₁₃.

Stupeň B

12,1 l-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy6-O-methyl-3-oxo-l 1,12-(oxykarbonyl[[(methoxymethyl)]imino]erythromycin

0,150 g směsi obsahující 0,150 g produktu ze stupně A se rozpustí v 1,5 ml DMF.

Reakční směs se ochladí na +10 °C a přidá se 14 mg hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji. Reakční směs se ochladí na 0 °C a zavede se 26 mikrolitrů MEM-chloridu v roztoku v 0,5 ml DMF. Provádí se míchání po dobu 25 minut při 0 °C, načež následuje nalití směsi na led, koncentrace, vyzvednutí v ethylacetátu, promytí vodou, extrakce ethylacetátem, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se produkt, který se zředí ve 4 ml methanolu.

Roztok se podrobí refluxu po dobu 2 hodin, pak se vrátí na okolní teplotu. Přidá se 1 ml 6,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Methanol se odpaří, načež následuje vyzvednutí

-7CZ 292403 B6 v ethylacetátu, promytí hydroxidem amonným, zředění, extrakce ethylacetátem, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,11 g produktu, který vykrystalizuje. Po vyčištění se získá surový žádaný produkt. T.t. = 238 až 240 °C.

NMR CDCI3 ppm

0,88 (t): CH3-CH2; 1,03 (d): 10-Me; 1,16 (d): 8Me; 1,25 (d): 5'Me; 1,32 (d): 4Me; 1,38 (d): 2Me; 1,34 a 1,51: O a 12Me; —1,57 a 1,38 CH₂ vpoloze 4; ~l,60 a 1,84: CH₂ vpoloze 7; -1,67 a 1,25: CH₂ vpoloze 4'; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,62 (m): H₈; 2,67 (s): 6-OMe; 3,09 (ql): H10; 3,12 (m): Η*; 3,18 (dd): H'₂; 3,36 (s): OMe; -3,47: OH; 3,86 (q): H₂; 3,87 (s): H_n; 4,24 (d): H'_i; 4,93 (d)-5,27 (d): NCH₂O; 5,05 (dd): H13.

Příklad 2

11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridyl)-17ř-imidazol-l-yl]ethoxy]methyly]imino]]eiythromycin

Stupeň A

2.3- didehydro-l l,12-dideoxy-3-(9-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-6-O-methyl-l 2,1 l-[oxykarbonyl[[(2-bromethoxy)methyl] imino]]-3-O-[[2(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]eiythromycin-2'-acetát

0,278 g hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se míchá ve 2 ml THF. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 510 mg produktu stupně A z příkladu 1 v roztoku v 8 ml THF. Reakční médium se vrátí na okolní teplotu a zavede se 100 mikrolitrů ClCH₂OCH₂CH₂Br v roztoku ve 4 ml THF. Reakční médium se vrátí na 0 °C, nalije na led, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, vysuší zfiltruje a koncentruje. Získá se 0,709 g žádaného produktu.

Stupeň B

2.3- Didehydro-l l,12-dideoxy-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-12,ll-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]ethoxy]methyl]imino]]-3-O-[[2-(trimethylsiIyl)ethoxy]methyl]erythromycin-2'-acetát

Roztok 3 ml DMF a 0,377 g de-4-(3-pyridyl)-lZ/-imidazolu se zavede do roztoku obsahujícího 2 ml DMF a 0,162 g hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji. Míchání se provádí po dobu 1/4 hodiny a zavede se 0,709 g produktu ze stupně A příkladu 2 v roztoku v 8 ml DMF. Míchání se provádí po dobu 3 hodin při okolní teplotě a po dobu 15 minut při 60 °C. Reakční médium se nalije na led, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, pak vodou, vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Získá se 0,644 g produktu.

Stupeň C

11.12- Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-(9-methy 1-3-0x0-12,1 l-[oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridyl)-l//-imidazoH-yl]ethoxy]methyl]imino]]erythromycin

Roztok obsahující 0,644 g produktu ze stupně B a 8 ml methanolu se míchá po dobu 48 hodin při okolní teplotě, pak se 0,565 g získaného produktu zředí v 5 ml ethylacetátu. Reakční médium se ochladí na 0 °C a zavede se 2,5 ml 2,1N roztoku chlorovodíkové kyseliny v methanolu a celek se vrátí na okolní teplotu. Míchání se udržuje při okolní teplotě po dobu 1 hodiny.

-8CZ 292403 B6

Rozpouštědla se odpaří, načež následuje zředění vodou, nalití do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného extrakce ethylacetátem, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,508 g oleje, který se chromatografuje na silice pomocí směsi CH₂Cl₂/NaOH (93-7), pak CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (93-7-0,5). Homogenní frakce se koncentrují pomocí tenkovrstvé chromatografie, načež následuje vyzvednutí v ethylacetátu, promytí hydroxidem amonným, zředění, extrakce ethylacetátem, vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 66 mg žádaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

0,85 (t): CH₂-CH₂; 1,00 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) 1,31 (d) - 1,40 (d): CH₃-CH; 1,34 a 1,51: 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'₄; 2,60 (m): H_g; 2,68 (s): 6-OMe; 3,03 (m): a H₁₀; 3,18 (dd): H'₂; 3,55 (m): H'₅; 3,76 (s) - 3,92 (m) - 4,38 (m): OCH₂CH₂N; 3,87 (s): H_n; 3,83 (q): H₂; 4,24 (d): H₅; 4,31 (d): Η'β 4,96 (dd): Hi₃; 4,99 (d) - 5,37 (d): NCH₂O, 7,36 (d) - 7,54 (d): H imidazol; 7,30 (ddd): H₅; 8,08 (dt): H₄ - 8,45 (dd): Η« - 8,95 (ddd): pyridin.

Příklad 3

11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]6-0-methyl-3-oxo-12,12-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin

Stupeň A

2,3-Didehydro-l 1,12-dideoxy-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-6-O-methyl-12,l l-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]-3-0-[[2(trimethylsilylethoxy]methyl]erythromycin-2'-acetát mg hydridu sodného v 50% koncentraci v oleji se přidá při 10 °C do roztoku obsahujícího 2 ml DMF a 203 mg produktu získaného ve stupni A příkladu 1.

Míchání se provádí po dobu 15 minut, načež následuje ochlazení na -5 °C a přidá se 46 mikrolitrů chlormethylfenyletheru v roztoku v 0,5 ml DMF.

DMF se odpaří, načež následuje vyzvednutí v ethylacetátu, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,277 g žádaného produktu.

Stupeň B

11.12- Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č>-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin

0,227 g produktu získaného ve stupni A se zavede najednou do 0,33 ml 0,19N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu ochlazeného na +5 °C. Reakční médium se vrátí na okolní teplotu a míchání se provádí po dobu 2 hodin. Po ochlazení na 0 °C se přidá voda, pH se nastaví na hodnotu 9 až 10 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného, načež následuje extrakce ethylacetátem, promytí vodou, vysušení, filtrace a koncentrace. Získá se 0,201 g produktu, který se zředí v 2,5ml methanolu. Celek se přivede k refluxu po dobu 2 hodin 30 minut. Methanol se odpaří a získá se 0,88 mg produktu, který se chromatografuje na silice elucí směsí methylenchlorid-izopropanol-hydroxid amonný (95-5-0,5). Po koncentraci se zbytek vyzvedne v methylenchloridu, přidá se kapka koncentrovaného hydroxidu amonného, načež následuje míchání, sušení, filtrace a koncentrace. Získá se 55 mg produktu, který se separuje a vysuší při 80 °C. Získá se 36 mg produktu. Tt. = 210 až 212 °C.

NMR CDC1₃ ppm

-9CZ 292403 B6

0,88 (t): CH3-CH2; 1,02 (d) - 1,15 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,39 (d): CH₃-CH; 1,33 - 1,51: 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,45 (m): H'₃; 2,62 (m): H₈; 2,70 (s): 6-OMe; 2,91 (m): CH₂O; 3,08 (ql): H10; -3,15 (m): H4; 3,18 (dd): H'₂; -3,58 (m): H'₅; -3,58 a 3,77: OCH₂·, 3,87 (q): H₂; 3,91 (s): H_n; 4,25 (d): H₅; 4,32 (d): Η'β 5,00 (d) - 5,33 (d): NCH₂O; 5,05 (dd): H₁₃; 7,13 to 7,30: fenyl, ether (~ 0,3 mol).

Zpracováním, jak je uvedeno výše, byl připraven následující produkt.

Příklad 4

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<?-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imino))erytliromycin

T.t. = 141 až 143 °C, Rf = 0,38 (AcOEt-TEA 95-5).

Příklad farmaceutické kompozice

Byla připravena kompozice obsahující produkt z příkladu 2.........................................................150 mg excipient s.q.f. ............................................................... 1 g složky excipientu: škrob, talek, stearan hořečnatý.

Farmakologická studie produktů tohoto vynálezu

Způsob ředění v kapalném médiu

Připraví se série zkumavek, ve kterých se rozdělí stejné množství sterilního živného média. Rozmístí se rostoucí množství produktu, který má být studován, do každé zkumavky, pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v sušárně při 37 °C se vyhodnotí inhibice růstu transiluminací, která umožňuje určit minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.), vyjádřené v mikrogramech/cm³.

Byly získány následující výsledky.

grampozitivní bakteriální kmeny
Produkty	Příkl. 2	Příkl. 3
Staphylococcus aureus 011UC4	0,08	0,04
Staphylococcus aureus 011G025I	0,08	0,15
Staphylococcus epidermidis 012GO11I	0,08	0,08
Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1	<0,02	£0,02
Streptococcus agalactiae skupina Β 02B1HT1	<0,02	£0,02
Streptococcus faecalis skupina D 02D2UC1	<0,02	£0,04
Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1	£0,02	£0,02
Streptococcus sp. skupina G 02G0GR5	£0,02	£0,02
Streptococcus mitis 02mittCBl	<0,02	£0,02
Streptococcus mitis 02mitGR16I	£0,02	£0,02
Streptococcus agalactiae skupina B 02B1SJ1	0,08	0,04
Streptococcus pneumoniae 032UC1	0,02	£0,02

Navíc produkt z příkladu 1 vykázal užitečnou aktivitu na následující gramnegativní bakteriální kmeny: Haemophilus influenze 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GR6.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I O

CZ kde

R představuje buď lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním substituentem, kterým jsou atomy halogenu, lineární, rozvětvený nebo cyklický O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl obsahující až 12 atomů uhlíku, NO₂, C=N, dále skupiny

Ra kde Ra a Rb, identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, dále skupiny kde Rc, Rd a Rf, identické nebo rozdílné, představují lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl obsahující až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu nebo (CH₂)nAr skupinu, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a Ar představuje fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl, zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce

-11 CZ 292403 B6

- 12CZ 292403 B6 jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
2. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje atom vodíku.

-13CZ 292403 B6
3. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 nebo2 obecného vzorce I, kde R představuje skupinu (CH₂)_nAr, ve které n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a Ar představuje fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl definovaný v nároku 1.
4. Deriváty erythromycinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ar je fenyl.
6. Deriváty eiythromycinu podle nároku 1 kteiými jsou

11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-

6-0-methyl-3-oxo-12,12-[oxykarbonyl[[(2-[4-(3-pyridyl)-17ř-imidazol-l-yl]ethoxy)methyl]imino]]erythromycin,

11.12- dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0~methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-

6-CK-methyl-3-oxo-12,1 l-[oxykarbonyl[[(2-fenylethoxy)methyl]imino]]erythromycin.
7. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, definované v kterémkoli z nároků 1 až 6, pro použití jako léčiva.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 7 jako aktivní složku.
9. Způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce Π kde Z' představuje zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 12 atomů uhlíku, podrobí působení prostředku chránícího ketoskupinu v poloze 3 ve formě enoletheru nebo enolesteru, čímž se získá sloučenina vzorce ΠΙ (III), kde E představuje zbytek enoletheru nebo enolesteru a Z' si ponechává svůj dřívější význam, která se podrobí působení sloučeniny vzorce IV

Hal-CH₂OR (IV), kde Hal představuje atom halogenu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce V která se podrobí působení prostředku, kteiý uvolňuje ketoskupinu v poloze 3 a když je třeba to působení prostředku, který uvolňuje hydroxyl v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I

-15CZ 292403 B6 (X), kde R a Z si ponechávají svůj předcházející význam.
10. Sloučeniny vzorců ΠΙ a V

O oz'

O (V),

OZ* kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 9.