CZ292247B6 - Frakce kopolymeru-1, kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy obsahující tuto frakci a způsob výroby této frakce - Google Patents
Frakce kopolymeru-1, kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy obsahující tuto frakci a způsob výroby této frakce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292247B6 CZ292247B6 CZ19963410A CZ341096A CZ292247B6 CZ 292247 B6 CZ292247 B6 CZ 292247B6 CZ 19963410 A CZ19963410 A CZ 19963410A CZ 341096 A CZ341096 A CZ 341096A CZ 292247 B6 CZ292247 B6 CZ 292247B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- copolymer
- kilodaltons
- fraction
- molecular weight
- average molecular
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
eÜen se t²k frakce kopolymeru-1, kter² zahrnuje m n ne 5 % druh kopolymeru-1 maj c ch molekulovou hmotnost vyÜÜ ne p°ibli n 40 kilodalton , a v ce ne 75 % mol rn frakce m rozsah mol rn ch hmotnost p°ibli n od 2 kilodalton do 20 kilodalton . eÜen se rovn t²k kompozice pro l bu roztrouÜen skler zy obsahuj c tuto frakci a zp sobu v²roby t to frakce.\
Description
Frakce kopolymeru-l, kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy obsahující tuto frakci a způsob výroby této frakce
Oblast techniky
Vynález se týká frakce kopolymeru-l, kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy obsahující tuto frakci a způsobu výroby této frakce.
Dosavadní stav techniky
Kopolymer-1 je syntetickým polypeptidovým analogem myelinového bazického proteinu (MBT), který je přirozenou složkou myelinové pochvy. Byl navržen jako potenciální terapeutické činidlo pro roztroušenou sklerózu (Eur. J. Immunol. [1971] 1:242; a J. Neurol. Sci. [1977] 31:433). Zájem o kopolymer-1 jako o imunoterapeutické činidlo pro kmeny roztroušené sklerózy se prvně objevil v 50. letech 20. století, kdy myelinové složky, jakými byly MBP, zabraňovaly nebo zastavily experimentální autoimunitní encefalimyalitidu (EAE). EAE je nemoc podobná roztroušené skleróze, která může být přenesena na zvířata náchylná k této chorobě.
Kopolymer-1 vyvinul tým tvořený Dr. Selaem, Dr. Amonem a jejich spolupracovníky ve Weizmannově Institutu (Rehovot, Izrael). Ukázalo se, že potlačuje EAE (Eur. J. Immunol. [1971] 1:242; patent US 3 849 550). V nedávné době se ukázalo, že kopolymer-1 se jeví jako úspěšný i u pacientů se stálou recidivou roztroušené sklerózy (N. Engl. J. Med. [1987] 317:408). Pacienti ošetřovaní denně injekcemi kopolymeru-l měli méně exacerbací, a co se týče jejich stavu, došlo u nich k menšímu nárůstu nezpůsobilosti než u kontrolních pacientů.
Kopolymer-1 je směsí polypeptidů tvořených alaninem, kyselinou glutamovou, lysinem a tyrosinem vmolámím poměru přibližně 6:2:5:1. Kopolymer-1 se získává chemickou polymeraci čtyř aminokyselin představujících produkty s průměrnými molekulárními hmotnostmi 23 000 daltonů (patent US 3 849 550).
Podstata vynálezu
Vynález se týká frakce kopolymeru-l, který zahrnuje méně než 5 % druhů kopolymeru-l majících molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 40 kilodaltonů a více než 75 % molámí frakce má rozsah molámích hmotností přibližně od 2 kilodaltonů do 20 kilodaltonů.
Vynález se výhodně týká frakce kopolymeru-l, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost 4 kilodaltony až 8 kilodaltonů a ještě výhodněji 6,25 kilodaltonů až 8,4 kilodaltonů.
Vynález se dále týká kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy, která obsahuje farmaceuticky účinné množství frakce kopolymeru-l podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Kromě toho se vynález týká výroby kopolymeru-l majícího více než 75 % své molámí frakce v rozmezí molámích hmotností přibližně od 2 kilodaltonů do 20 kilodaltonů, který zahrnuje reakci chráněného kopolymeru-l s kyselinou bromovodíkovou za vzniku trifluoracetylu kopolymeru-l, uvedení získaného trifluoracetylu kopolymeru-l do reakce s vodným roztokem piperidinu za vzniku kopolymeru-l a purifikaci získaného kopolymeru-l za vzniku kopolymeru-l majícího více než 75 % své molámí frakce v rozmezí molámích hmotností od 2 kilodaltonů do 20 kilodaltonů.
-1 CZ 292247 B6 u
i
Vynález se konečně týká použití frakce kopolymeru-1 podle vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu roztroušené sklerózy.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje distribuci molekulárních hmotností tří dávek kopolymeru-1, ukazující zastoupení druhů s molekulovou hmotností vyšší než 40 kilodaltonů;
obr. 2 znázorňuje podobné údaje týkající se molámí frakce.
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká kompozice kopolymeru-1 v podstatě prostého druhů kopolymeru-1 majících molekulovou hmotnost vyšší než 40 kilodaltonů (kDa). Výhodně tato kompozice obsahuje méně než 5 % druhů kopolymeru-1 majících molekulovou hmotnost 15 40 kilodaltonů a vyšší. Výhodněji kompozice obsahuje méně než 2,5 % druhů kopolymeru-1 majících molekulovou hmotnost 40 kilodaltonů nebo vyšší.
Vynález se dále týká kopolymeru-1 u kterého 75 % jeho molámí frakce má molekulární hmotnost přibližné v rozmezí od 2 kilodaltonů do 20 kilodaltonů.
Kromě toho se vynález týká kopolymeru-1 majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 4 až 8,6 kilodaltonů Zejména se týká kopolymeru-1 majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 4 až 8 kilodaltonů a kopolymeru-1 majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 6,25 až 8,4 kilodaltonů.
Kopolymer-1 podle vynálezu lze připravit vdaném oboru známými způsoby, například způsobem popsaným v patentu US 3 849 550, podle kterého se N-karboxyanhydridy tyrosinu, alaninu gama-benzylglutamátu a E-N-trifluoroacetyllysinu polymerují při pokojové teplotě vbezvodém dioxanu s diethylaminem jako iniciátorem. Bromovodík v ledové kyselině způsobí 30 odblokování gama-karboxylové skupiny kyseliny glutamové a po tomto odbourání následuje odstranění trifluoroacetylových skupin z lysinových zbytků 1M piperidinem. Pro účely přihlášky se pod výrazy „okolní teplota“ a „pokojová teplota“ rozumí teplota přibližně v rozmezí od 20 do 26 °C.
Kopolymer-1 s požadovaným profilem molekulových hmotností lze dosáhnout o sobě známými způsoby, mezi něž patří například chromatografie kopolymeru-1 obsahujícího druhy s vysokou molekulovou hmotností a shromáždění frakcí bez nežádoucích druhů, nebo parciální kyselinová nebo enzymatická hydrolýza pro odstranění druhů s vysokou molekulární hmotností a následné čištění pomocí dialýzy nebo ultrafiltrace. Další metodou pro získání kopolymeru-1 s požadova40 ným profilem molekulárních hmotností je příprava požadovaných druhů za současné ochrany aminokyselin a následného získáni správných druhů přímo po odstranění ochrany. Kompozice podle vynálezu lze formulovat konvenčními v daném oboru známými způsoby. Výhodně se uvedená kompozice lyofilizuje a formuje do vodného roztoku vhodného pro podkožní injektování.
Alternativně lze kopolymer-1 formulovat v libovolné v daném oboru známé formě pro přípravu orálních, nazálních, bukálních, nebo rektálních formulí peptidových léčiv.
Kopolymer-1 se zpravidla podává pacientům trpícím roztroušenou sklerózou denně v 20 mg dávce.
Vynález bude dále podrobněji objasněn pomocí následujících příkladů, které však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
-2CZ 292247 B6 i
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Chromatografický způsob přípravy nízkotoxického kopolymeru-1
Dvě dávky kopolymeru-1 se připravily v daném oboru známým způsobem, například, způsobem popsaným v patentu US 3 849 550.
Jedna dávka se podrobila výše popsané chromatografícké separaci.
Kolona pro gelovou filtraci, Fractogel TSK HW55 (600 x 26 mm) se připravila podle instrukcí výrobce v kazetě Superformance 26 Měrek. Kolona se uvedla pomocí vody do rovnovážného stavu a s cílem stanovit celkový objem se do takto připravené kolony vstříknul acetonový roztok. Kolona se vyvážila pufrem na bázi octanu amonného pH 5,0. Kolona se naplnila 30ml kopolymerovými vzorky (20mg/ml, v 0,2M octanu amonném pH 5,0) a každých 10 minut se odebraly frakce. Frakce mající průměrnou molekulovou hmotnost 7 až 8 kilodaltonů se izolovala mezi 120. a 130. minutou (dávka A).
Analýza molekulové hmotnosti
Stanovila se UV absorbance při 275 nm ve spektrofotometru UVIKON 810. Vzorky se naředily tak, aby se získala UV absorbance nižší než 1 absorpční jednotka. Molekulová distribuce 2 dávek se určila na kalibrované gelové filtrační koloně (Superose 12).
Zjistilo se, že dávka A kopolymeru-1 má průměrnou molekulovou hmotnost 7 až 8 kilodaltonů 2,5 % této dávky mělo molekulovou hmotnost vyšší než 32 kilodaltonů, přičemž uvedená dávka neobsahovala žádné druhy kopolymeru-1, které by měly molekulární hmotnost vyšší než 40 kilodaltonů.
Druhá dávka kopolymeru-1, která nebyla podrobena chromatografií měla průměrnou molekulovou hmotnost 12 kilodaltonů. 2,5 % této dávky mělo molekulovou hmotnost vyšší než 42 kilodaltonů a 5 % všech druhů kopolymeru-1 v této dávce mělo molekulovou hmotnost vyšší než 40 kilodaltonů.
Příklad 2
Analýza toxicity
A: In Vivo
Tři dávky kopolymerem-1 mající průměrnou molekulovou hmotnost 7,3 a 8,4 kilodaltonů (méně než 2,5 % druhů kopolymeru-1 mělo molekulovou hmotnost vyšší než 40 kilodaltonů) a 22 kilodaltonů (méně než 5 % druhů kopolymeru-1 mělo molekulovou hmotnost vyšší než 40 kilodaltonů byly podrobeny níže popsanému testu toxicity. V každém případě bylo použito v každé experimentální skupině 5 myší.
Způsob
Kopolymer-1 se rozpustil v destilované vodě, čímž se získal roztok 2mg/ml účinné složky. Každé myši se vstříklo 0,5 ml testovaného roztoku do laterální ocasní žíly. U myši se sledovala úmrtnost a relevantní klinické symptomy v průběhu 48 hodin. Pozorování se zaznamenala v 10. minutě, 24. hodině a 48. hodině po vstříknutí testovaného roztoku. Pokud po uplynutí 48 hodin byla všechna pokusná zvířata naživu a nebyly u nich pozorovány žádné nežádoucí
-3CZ 292247 B6 příznaky, potom byla dávka označena za „netoxickou“. Avšak pokud jedna nebo několik myší uhynulo, nebo vykazovalo nežádoucí příznaky, potom byla dávka označena za „toxickou“.
Dávky s průměrnou molekulovou hmotností 7,3 a 8,4 kilodaltonů byly označeny za netoxické, přičemž u dávky s průměrnou molekulovou hmotností 22 kilodaltonů z 5 myší na konci 48 hodinového pozorování uhynuly a v důsledku tohoto pozorování byla tato dávka označena za toxickou.
B: In Vitro
RBL - Degranulační test
1. Úvod
Uvolnění histaminu (nebo serotoninu) z bazofílu je in vitro modelem pro bezprostřední přecitlivělost. Byla vyvinuta krysí bazofílní leukemiová buněčná linie (RBL-2H3), která byla charakterizována jako vysoce citlivá, uniformní, snadno udržitelná v kultuře a reprodukce schopném systému (E. L. Basumian, C. Isersky, M.G. Petřino a R. P. Siragenian. Eur. J. Immunol. 11,317 (1981)). Fyziologický stimul pro uvolnění histaminu zahrnuje navázání antigenu na membránovou vazbu IgE molekul, což vede k zesíťování těchto molekul a následnému vyvolání komplikované biochemické kaskády. Kromě těchto fyziologických imunoglobulinem zprostředkovaných spuštění, lze degranulaci indukovat různými IgE nestimulovanými podněty. Mezi ně patří různé peptidy a syntetické polymery, například polylysin (R.P. Siraganian. Trends in Pharmacological Sciences, October 432 (1983)). RBL degranulační test se proto používá k odfiltrování těch dávek kopolymeru-1, které vyvolávají větší degranulaci a mohou tak vyvolat nežádoucí místní nebo celkové vedlejší účinky.
Π. Princip testovací metody
Krysí bazofílní leukemické buňky (RBL-2H3) se zatížily [3H]-serotoninem a následně inkubovaly 100 mikrogramy kopolymeru-1, který měl být testován. Dávky kopolymeru-1, který vyvolá nespecifickou degradaci, uvolní [3H]-serotonin do média. Radioaktivita v médiu se vypočte scintilačním čítačem a veškerý serotonin značený radioaktivním izotopem zabudovaný do buněk se určí v peletovaných buňkách. Procentní degranulace se vypočte jako procento uvolněného serotoninu z celkového množství zabudovaného serotoninu.
ΙΠ. Výsledky
U čtyř dávek kopolymeru-1 s průměrnou molekulovou hmotností mezi 6250 a 14 500 se analyzovala obě procentní zastoupení druhů s molekulovou hmotností přesahujících 40 kilodaltonů a degradace RBL's. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Průměrná mol. hm. (dalton) | % druhů s mol. hm. vyšší než 40 kilodaltonů | % uvolněného serotoninu |
6250 | <2,5 | 12,4 |
7300 | <2,5 | 21,0 |
13000 | >5 | 66,9 |
14500 | >5 | 67,8 |
Jak je patrné výše uvedených výsledků, pokud je % druhů s vysokou molekulovou hmotností nižší (<2,5), potom je % uvolněného serotoninu, které indikuje toxicitu, nižší a naopak.
-4CZ 292247 B6
Příklad 3
Příprava trifluoroacetyl-kopolymeru-1
Chráněný kopolymer-1 se připraví způsobem popsaným Teitelbaumem a kol. v Eur. J. Immun. svazek 1 str. 242 (1971) z N-karboxyanhydridu tyrosinu (18 g), alaninu (50 g), gama-benzylglutamátu (35 g) a trifluoroacetyllysinu (83 g) rozpuštěných v 3,5 litrech dioxanu.
Polymerační proces je iniciován přidáním 0,01 až 0,02 % diethylaminu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a následně přilila do 10 litrů vody. Produkt (chráněný kopolymer-1) se přefiltroval, promyl vodou a vysušil. Odstranění gama-benzylových blokačních skupin z glutamátového zbytku se provedlo tak, že se chráněný kopolymer-1 ošetřoval 33% kyselinou bromovodíkovou v bezvodé octové kyselině při pokojové teplotě podobu 6 až 12 hodin za stálého míchání. Získaný produkt se vlil do přebytku vody, přefiltroval, promyl a vysušil, čímž se získal trifluoroacetyl-kopolymer-1.
Příklad 4
Příprava trifluoroacetyl-kopolymeru-1
Chráněný kopolymer-1 se připraví způsobem popsaným Teitelbaumem a kol. v Eur. J. Immun. svazek 1 str. 242 (1971) z N-karboxyanhydridu tyrosinu (18 g), alaninu (50 g), gama-benzylglutamátu (35 g) a trifluoroacetyllysinu (83 g) rozpuštěných v 3,5 litrech dioxanu.
Polymerační proces je iniciován přidáním 0,01 až 0,02 % diethylaminu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a následně přilila do 10 litrů vody. Produkt (chráněný kopolymer-1) se přefiltroval, promyl vodou a vysušil.
Chráněný kopolymer-1 se ošetřil 33% HBr v bezvodé kyselině octové, čímž se odstraní omegabenzylová ochranná skupina z 5-karboxylátu glutamátového zbytku a rozštěpí polymer na menší polypeptidy. Čas potřebný pro získání kopolymeru-1 s molekulovou hmotností 7000 ± 2000 kilodaltonů závisí na reakční teplotě a velikosti chráněného kopolymeru-1. Při teplotách v rozmezí od 20 do 28 °C probíhala testovací reakce na jednotlivých dávkách různě dlouho, například v rozpětí 10 až 50 hodin. Výsledky týkající se molekulových hmotností těchto reakcí prováděných v malém měřítku se vypočetly a na základě těchto měření se vynesla křivka vývoje molekulové hmotnosti v závislosti na čase. Z takto vynesené křivky se vypočetl čas potřebný pro získání molekulové hmotnosti 7000 + 2000 kilodaltonů a reakce se provedla ve větším měřítku. Průměrné reakce probíhala při teplotě 26 °C 17 hodin. Produkt se vlil do přebytku vody, přefiltroval, promyl a vysušil, čímž se získal trifluoroacetylkopolymer-1.
Příprava nízkotoxického kopolymeru-1 g trifluoroacetyl-kopolymeru-1 se dispergovalo v 1 litru vody, do které se přidalo 100 g piperidinu. Tato směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a přefiltrovala. Roztok surového kopolymeru-1 se distribuoval do dialyzačních vaků a dialyzoval při teplotě 10 až 20 °C proti vodě až do dosažení pH hodnoty rovné 8. Následovalo dialyzování proti přibližné 0,3% kyselině octové a opět proti vodě do dosažení pH 5,5 až 6,0. Tento roztok se následně zahustil a lyofilizoval do sucha.
Claims (12)
- íPATENTOVÉ NÁROKY1. Frakce kopolymeru-1, který zahrnuje méně než 5 % druhů kopolymeru-1 majících 5 molekulovou hmotnost vyšší než 40 kilodaltonů a více než 75 % molární frakce má rozsah molámích hmotností 2 až 20 kilodaltonů.
- 2. Frakce kopolymeru-1 podle nároku 1, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost 4 kilodaltony až 8 kilodaltonů.
- 3. Frakce kopolymeru-1 podle nároku 1, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost 6,25 kilodaltonů až 8,4 kilodaltonů.
- 4. Kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy, vyznačená tím, že obsahuje 15 farmaceuticky účinné množství frakce kopolymeru-1 podle některého z předcházejících nároků.
- 5. Kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy podle nároku 4, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství frakce kopolymeru-1, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost 4 kilodaltony až 8 kilodaltonů, a farmaceuticky přijatelný20 nosič.
- 6. Kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy podle nároku 4, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství frakce kopolymeru-1, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost 6,25 kilodaltonů až 8,4 kilodaltonů a farmaceuticky přijatelný25 nosič.
- 7. Způsob výroby kopolymeru-1 majícího více než 75 % své molární frakce v rozmezí molámích hmotností 2kilodaltonů až 20kilodaltonů, vyznačený tím, že zahrnuje reakci chráněného kopolymeru-1 s kyselinou bromovodíkovou za vzniku trifluoracetylu30 kopolymeru-1, uvedení získaného trifluoracetylu kopolymeru-1 do reakce s vodným roztokem piperidinu za vzniku kopolymeru-1 a čištění získaného kopolymeru-1 za vzniku kopolymeru-1 majícího více než 75 % své molární frakce v rozmezí molámích hmotností 2 kilodaltony až 20 kilodaltonů.35
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se chráněný kopolymer-1 uvede do reakce s kyselinou bromovodíkovou na dobu 10 h až 50 h při teplotě 20 °C až 28 °C.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se chráněný kopolymer-1 uvede do reakce s kyselinou bromovodíkovou na dobu 17 h při teplotě 26 °C.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že čistý kopolymer-1 má molekulovou hmotnost 5 kilodaltonů až 9 kilodaltonů.
- 11. Použiti frakce kopolymeru-1, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost45 4 kilodaltony až 8 kilodaltonů pro výrobu léčiva pro léčení roztroušené sklerózy.
- 12. Použiti frakce kopolymeru-1, ve které má kopolymer-1 průměrnou molekulovou hmotnost6,25 kilodaltonů až 8,4 kilodaltonů pro výrobu léčiva pro léčení roztroušené sklerózy.2 výkresy-6CZ 292247 B6Průměrná molekulová hmotnost (tóiodaiton)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24803794A | 1994-05-24 | 1994-05-24 | |
US34424894A | 1994-11-23 | 1994-11-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ341096A3 CZ341096A3 (en) | 1997-06-11 |
CZ292247B6 true CZ292247B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=26939072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19963410A CZ292247B6 (cs) | 1994-05-24 | 1995-05-23 | Frakce kopolymeru-1, kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy obsahující tuto frakci a způsob výroby této frakce |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US5800808A (cs) |
EP (1) | EP0762888B1 (cs) |
JP (2) | JPH10500955A (cs) |
KR (1) | KR100403750B1 (cs) |
CN (2) | CN1174753C (cs) |
AT (1) | ATE212857T1 (cs) |
AU (1) | AU2602195A (cs) |
BR (2) | BR9507758A (cs) |
CA (1) | CA2191088C (cs) |
CZ (1) | CZ292247B6 (cs) |
DE (2) | DE10299030I1 (cs) |
DK (1) | DK0762888T3 (cs) |
EE (1) | EE03423B1 (cs) |
ES (1) | ES2172586T3 (cs) |
FI (1) | FI120236B (cs) |
GE (1) | GEP20002205B (cs) |
HK (1) | HK1008657A1 (cs) |
HU (1) | HU223473B1 (cs) |
IL (2) | IL113812A (cs) |
LU (1) | LU90987I2 (cs) |
MD (1) | MD1443G2 (cs) |
NL (1) | NL300096I2 (cs) |
NO (1) | NO324528B1 (cs) |
NZ (1) | NZ287335A (cs) |
PL (1) | PL181026B1 (cs) |
PT (1) | PT762888E (cs) |
SI (1) | SI0762888T1 (cs) |
SK (1) | SK283699B6 (cs) |
TJ (1) | TJ392B (cs) |
UA (1) | UA62908C2 (cs) |
WO (1) | WO1995031990A1 (cs) |
Families Citing this family (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5858980A (en) * | 1990-03-30 | 1999-01-12 | Autoimmune, Inc. | Peptide fragments of myelin basic protein |
US6252040B1 (en) | 1991-10-22 | 2001-06-26 | The Governors Of The University Of Alberta | Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients |
US7090982B2 (en) | 1991-10-22 | 2006-08-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods of predicting therapeutic efficacy of treatment of a multiple sclerosis patient |
IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
US5858964A (en) * | 1995-04-14 | 1999-01-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD |
IL119989A0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
AU2868699A (en) * | 1998-02-13 | 1999-08-30 | Autoimmune, Inc. | Treatment of multiple sclerosis using cop-1 and th2-enhancing cytokines |
ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
JP2003521448A (ja) | 1998-07-23 | 2003-07-15 | ザ・プレジデント・アンド・フェローズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 合成ペプチドおよび自己免疫疾患治療のための使用方法 |
EP1098902A4 (en) | 1998-07-23 | 2002-07-24 | Yeda Res & Dev | TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES |
DK2090583T3 (da) | 1998-09-25 | 2011-09-12 | Yeda Res & Dev | Copolymer 1-relaterede polypeptider til anvendelse som molekylvægtsmarkører og til terapeutisk anvendelse |
US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
WO2000020010A1 (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
US7083777B1 (en) | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
DE60112718T2 (de) * | 2000-01-20 | 2006-06-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Verwendung von copolymer 1- und verwandten peptiden sowie von polypeptiden und damit behandelten t-zellen zur neuroprotektiven therapie |
EP1261361B1 (en) * | 2000-02-18 | 2006-06-14 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 (glatiramer acetate) |
US7022663B2 (en) * | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
US20020077278A1 (en) * | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
HUP0302333A3 (en) * | 2000-06-05 | 2005-07-28 | Teva Pharma | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders |
ATE314860T1 (de) * | 2000-06-07 | 2006-02-15 | Yeda Res & Dev | Verwendung des copolymer-1 peptids sowie von damit verwandten peptiden und polypeptiden und von damit behandelten t-zellen zur neuroprotektion vor glutamattoxizitaet |
AU6887101A (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Caprion Pharmaceuticals, Inc. | Copolymers and methods of treating prion-related diseases |
WO2002076503A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
IL137460A0 (en) * | 2000-07-24 | 2001-07-24 | Yeda Res & Dev | Identifying antigen clusters for monitoring a global state of an immune system |
US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
GB2369896A (en) | 2000-12-06 | 2002-06-12 | Marconi Comm Ltd | Tunable optical filter actuator |
KR100442122B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-30 | 한국전기연구원 | 영구 자석을 이용한 브러시리스 발전기 |
ES2349033T3 (es) * | 2001-12-04 | 2010-12-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Procedimientos para la medida de la actividad del acetato de glatiramer. |
DK1429800T3 (da) * | 2001-12-06 | 2009-04-27 | Yeda Res & Dev | Vaccine og anvendelse deraf til behandling af amyotrofisk lateral sklerose |
AU2002360696A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Ilex Oncology, Inc. | Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis |
US20070248569A1 (en) | 2003-01-07 | 2007-10-25 | Michal Eisenbach-Schwartz | Eye-Drop Vaccine Containing Copolymer 1 for Therapeutic Immunization |
US8008258B2 (en) * | 2003-01-21 | 2011-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
CA2518079A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
EP1638581A2 (en) | 2003-03-31 | 2006-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
WO2005041933A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nanoparticles for drug delivery |
JP5456235B2 (ja) | 2003-11-12 | 2014-03-26 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経変性疾患を治療するためのワクチン及び方法 |
PL1701730T3 (pl) | 2003-12-09 | 2014-04-30 | Yeda Res & Dev | Sposób i szczepionka zawierająca kopolimer 1 do leczenia zaburzeń psychicznych |
WO2005074579A2 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Mixture Sciences, Inc. | Peptide mixtures with immunomodulatory activity |
JP2007527873A (ja) * | 2004-03-01 | 2007-10-04 | ペプチミューン,インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療のための方法および組成物 |
AU2005218625A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole |
US20050260770A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-11-24 | Cohen Irun R | Antigen array and diagnostic uses thereof |
US20060194725A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
US7655221B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
WO2005120542A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-22 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
CA2571035A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Compositions and methods for treating neurological disorders |
SI1797109T1 (sl) * | 2004-09-09 | 2016-07-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Zmesi polipeptidov, sestavki, ki jih vsebujejo, in postopki za njihovo pripravo ter njihove uporabe |
ATE536363T1 (de) * | 2004-09-09 | 2011-12-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von mischungen von trifluoroacetyl-glatirameracetat bei verwendung von hydrobromsäure |
US8324641B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-12-04 | Ledengin, Inc. | Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device |
WO2006050122A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Sandoz Ag | Processes for preparing glatiramer |
AU2005308396B2 (en) * | 2004-11-29 | 2011-06-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Induction of neurogenesis and stem cell therapy in combination with Copolymer 1 |
AU2006211510B8 (en) * | 2005-02-02 | 2011-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
US20100167983A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
PL1848415T3 (pl) * | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
WO2006116602A2 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
WO2007081975A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
WO2007092451A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
CA2649296A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Peptimmune, Inc. | Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability |
WO2007127977A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods of evaluating peptide mixtures |
KR100831796B1 (ko) * | 2006-05-29 | 2008-05-28 | 엘지전자 주식회사 | 타임 쉬프트 기능을 내장한 영상표시기기 및 그 재생 방법 |
US9089509B2 (en) | 2006-06-28 | 2015-07-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of treatment of age-related macular degeneration |
SI2046817T1 (sl) * | 2006-07-05 | 2010-04-30 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Izboljšani postopek za pripravo kopolimera-1 |
WO2008157697A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Copolymer assay |
US20090029766A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lutnick Howard W | Amusement gaming access and authorization point |
EP2173766A1 (en) * | 2007-07-31 | 2010-04-14 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
BRPI0817682A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Peptimmune Inc | Métodos para projetar e preparar vacinas compreendendo composições de polímero de sequência direcionada via a expansão direta de epítopos |
WO2009062132A2 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | California Institute Of Technology | Immunomodulating compounds and related compositions and methods |
AU2008330093A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
EP2277050B2 (en) | 2008-04-16 | 2022-09-28 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Analysis of amino acid copolymer compositions |
BRPI0918718A2 (pt) * | 2008-08-07 | 2015-12-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | síntese de acetato de glatirâmero |
HUE025042T2 (en) * | 2008-08-07 | 2016-07-28 | Sigma Aldrich Co Llc | High-yield production of low molecular weight polylysine and poliornitine |
AR074881A1 (es) | 2008-12-24 | 2011-02-16 | Synthon Bv | Un proceso para purificar una mezcla de polimeros |
EP2414384B2 (en) * | 2009-04-03 | 2023-05-03 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Control of copolymer compositions |
AU2009347384B2 (en) * | 2009-06-04 | 2014-10-23 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of copolymer - 1 (Cop-I), composed of L-alanine, L-lysine, L-glutamic acid and L-tyrosine-drug for the treatment of multiple sclerosis |
PL2275086T3 (pl) * | 2009-07-15 | 2012-09-28 | Teva Pharma | Formulacja octanu glatirameru o zredukowanej objętości oraz sposoby podawania |
US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
US8691790B2 (en) * | 2009-07-27 | 2014-04-08 | James Layne Boucher | Therapy of neurological inflammatory diseases with (5'-deoxy-5'-adenosyl) cobamamide, recombinant human growth hormone, interleukins IL-1, IL-6, IL-11, epidermal growth factor, and physiotherapy |
ES2612001T4 (es) | 2009-08-20 | 2018-02-07 | Yeda Research & Development Company, Ltd. | Terapia de baja frecuencia con acetato de glatirámero |
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
US8377885B2 (en) | 2010-01-04 | 2013-02-19 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
DK3536333T3 (da) | 2010-01-04 | 2022-10-24 | Mapi Pharma Ltd | Depotsystem der omfatter glatirameracetat |
WO2011086470A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd | Treatment of multiple sclerosis |
US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
US20110251156A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Yue Shen | Vehicle for delivering a compound to a mucous membrane and related compositions, methods and systems |
BR112012027753A2 (pt) * | 2010-04-27 | 2017-01-10 | Reddys Lab Inc Dr | preparação de polipeptídeos e sais dos mesmos |
JP2013530949A (ja) | 2010-05-20 | 2013-08-01 | エル ラウンド ジューン | 抗原特異的Treg並びに関連する組成物、方法及びシステム |
KR20130043196A (ko) * | 2010-07-29 | 2013-04-29 | 닥터 레디스 래보러토리즈, 인코포레이티드 | 글라티라머 아세테이트 분자량 마커 |
NZ609938A (en) | 2010-10-11 | 2015-11-27 | Teva Pharma | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
ES2654291T3 (es) | 2011-02-14 | 2018-02-13 | Usv Private Limited | Copolímero-1, proceso para la preparación y sus métodos de análisis |
EP2699317B1 (en) | 2011-04-21 | 2016-08-10 | Mapi Pharma Limited | Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases |
US20140348861A1 (en) | 2011-05-05 | 2014-11-27 | National Institute Of Immunology | Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders |
WO2013009864A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures |
WO2013009885A2 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluation of copolymer diethylamide |
JP6273200B2 (ja) | 2011-07-12 | 2018-01-31 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 脂質含有psa組成物、その単離の方法および使用の方法 |
US8575198B1 (en) | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
JP2014530819A (ja) | 2011-10-10 | 2014-11-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 酢酸グラチラマーに対する臨床的応答性を予測するために有用な一塩基多形 |
EP2642290A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-25 | Synthon BV | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
WO2013139728A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocyte cell-based potency assay |
US20140045740A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-13 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Analysis of glatiramer acetate |
EP2906719A4 (en) | 2012-10-10 | 2016-11-09 | Teva Pharma | PREDICTIVE BIOMARKER FOR CLINICAL REACTION FOR GLATIRAMERACETATE |
WO2014060942A2 (en) * | 2012-10-20 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases |
WO2014128079A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
EP2774639B1 (en) | 2013-03-08 | 2014-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Re-useable injector device for syringe |
RS53779B1 (en) | 2013-03-08 | 2015-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Injectable Reusable Injection Device |
JP6553018B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-07-31 | マイラン・インコーポレイテッドMylan Inc. | 酢酸グラチラマー応答バイオマーカーmRNA効力アッセイ |
WO2014173463A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
JP2016521284A (ja) | 2013-05-10 | 2016-07-21 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | 大腸ガンのプロバイオティクスによる防止および処置 |
CN103265624B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-04-22 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 格拉替雷的制备方法 |
CN104371012A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
JP2016533728A (ja) | 2013-10-24 | 2016-11-04 | マイラン・インコーポレイテッドMylan Inc. | 酢酸グラチラマー製品の免疫学的同一性を評価するためのヒトt細胞株アッセイ |
JP2017503169A (ja) | 2013-12-31 | 2017-01-26 | イエダ・リサーチ・アンド・デベロツプメント・カンパニー・リミテツド | オリゴヌクレオチド抗原を使用する全身性エリテマトーデスの診断 |
NZ747418A (en) | 2014-03-12 | 2023-05-26 | Yeda Res & Dev | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
CN104844697B (zh) | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
WO2016139659A1 (en) | 2015-03-01 | 2016-09-09 | Immunarray Ltd. | Diagnosis of systemic lupus erythematosus using protein, peptide and oligonucleotide antigens |
WO2016201342A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | California Institute Of Technology | Sepsis treatment and related compositions methods and systems |
EP3337321A4 (en) | 2015-08-19 | 2019-07-17 | President and Fellows of Harvard College | LIPIDED PSA COMPOSITIONS AND METHOD |
EP3147667B1 (en) | 2015-09-24 | 2019-06-12 | CHEMI S.p.A. | Analysis of the molecular weight distribution of complex polypeptide mixtures |
ES2707500T3 (es) | 2015-11-23 | 2019-04-03 | Chemi Spa | Análisis mediante RP-HPLC de mezclas de polipéptidos complejos |
CN107522774B (zh) * | 2016-06-22 | 2021-07-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法 |
US20210220428A1 (en) | 2016-06-30 | 2021-07-22 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells |
WO2018014012A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
JP7232752B2 (ja) | 2016-08-28 | 2023-03-03 | マピ ファーマ リミテッド | 酢酸グラチラマーを含有する微小粒子を調製する方法 |
SI3506921T1 (sl) | 2016-08-31 | 2023-10-30 | Mapi Pharma Ltd. | Depojski sistemi, ki vsebujejo glatiramer acetat |
CA3050086A1 (en) | 2017-03-26 | 2018-10-04 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
EP3624815A4 (en) | 2017-05-15 | 2021-01-20 | Stem Cell Medicine Ltd. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH LONG-ACTING GLATIRAMER AND ADAPTIVE STEM CELLS |
CA3062123A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with adipose-derived stem cells |
WO2019175869A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Treatment of a heart disease |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
US4444760A (en) | 1983-06-17 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Purification and characterization of a protein fibroblast growth factor |
JPS6053535A (ja) | 1983-09-02 | 1985-03-27 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
SU1182051A1 (ru) | 1984-04-28 | 1985-09-30 | Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина | Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина |
DE3684333D1 (de) | 1985-06-18 | 1992-04-16 | Univ Emory | Biologisch wirksame kopolymere. |
DD257174A3 (de) | 1985-12-20 | 1988-06-08 | Ve Forschungszentrum Biotechno | Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease |
SU1469826A1 (ru) | 1986-05-30 | 1995-11-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения |
US4828706A (en) | 1988-03-07 | 1989-05-09 | Spectrum Medical Industries | Process for performing a dialysis operation |
US4908404A (en) * | 1988-08-22 | 1990-03-13 | Biopolymers, Inc. | Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers |
DE8900366U1 (de) * | 1989-01-13 | 1989-08-03 | Indag Gesellschaft für Industriebedarf mbH, 69214 Eppelheim | Folienbeutel |
CA2009996A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-17 | Kathleen S. Cook | Process for making genes encoding random polymers of amino acids |
SU1690368A1 (ru) | 1989-07-20 | 1995-08-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения |
DE3930733A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels |
JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
EP0613496B1 (en) * | 1991-11-12 | 1999-01-20 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Collagen-like polypeptides |
IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
US6214791B1 (en) * | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
WO1998049939A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | Quanta Vision | Tissue analysis apparatus |
DE60112718T2 (de) * | 2000-01-20 | 2006-06-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Verwendung von copolymer 1- und verwandten peptiden sowie von polypeptiden und damit behandelten t-zellen zur neuroprotektiven therapie |
US6936539B2 (en) * | 2003-09-24 | 2005-08-30 | Micron Technology, Inc. | Antireflective coating for use during the manufacture of a semiconductor device |
-
1995
- 1995-05-22 IL IL11381295A patent/IL113812A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-22 US US08/447,146 patent/US5800808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 BR BR9507758A patent/BR9507758A/pt active IP Right Grant
- 1995-05-23 AU AU26021/95A patent/AU2602195A/en not_active Abandoned
- 1995-05-23 DE DE2002199030 patent/DE10299030I1/de active Pending
- 1995-05-23 CN CNB951941011A patent/CN1174753C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 KR KR1019960706612A patent/KR100403750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 CN CNB200410064296XA patent/CN1310673C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 JP JP7530519A patent/JPH10500955A/ja active Pending
- 1995-05-23 BR BRPI9507758-8A patent/BRPI9507758B1/pt unknown
- 1995-05-23 NZ NZ287335A patent/NZ287335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 WO PCT/US1995/006551 patent/WO1995031990A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-23 CA CA002191088A patent/CA2191088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DK DK95920632T patent/DK0762888T3/da active
- 1995-05-23 HU HU9603243A patent/HU223473B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-23 PL PL95317331A patent/PL181026B1/pl unknown
- 1995-05-23 DE DE69525340T patent/DE69525340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 EE EE9600170A patent/EE03423B1/xx unknown
- 1995-05-23 PT PT95920632T patent/PT762888E/pt unknown
- 1995-05-23 SK SK1493-96A patent/SK283699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 SI SI9530577T patent/SI0762888T1/xx unknown
- 1995-05-23 UA UA96114382A patent/UA62908C2/uk unknown
- 1995-05-23 ES ES95920632T patent/ES2172586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 MD MD97-0024A patent/MD1443G2/ro unknown
- 1995-05-23 TJ TJ96000421A patent/TJ392B/xx unknown
- 1995-05-23 EP EP95920632A patent/EP0762888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 GE GEAP19953466A patent/GEP20002205B/en unknown
- 1995-05-23 AT AT95920632T patent/ATE212857T1/de active
- 1995-05-23 CZ CZ19963410A patent/CZ292247B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-15 FI FI964600A patent/FI120236B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 NO NO19964976A patent/NO324528B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-27 US US09/032,647 patent/US6054430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,334 patent/US6048898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,616 patent/US5981589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 HK HK98108818A patent/HK1008657A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-05 IL IL13389000A patent/IL133890A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 US US09/510,466 patent/US6362161B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 US US09/510,141 patent/US6342476B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-14 US US10/014,477 patent/US6620847B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 NL NL300096C patent/NL300096I2/nl unknown
- 2002-08-05 LU LU90987C patent/LU90987I2/fr unknown
- 2002-08-09 JP JP2002233094A patent/JP3715600B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-10 US US10/615,865 patent/US6939539B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,432 patent/US7199098B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-23 US US11/656,505 patent/US7625861B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-26 US US13/244,737 patent/US8367605B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ292247B6 (cs) | Frakce kopolymeru-1, kompozice pro léčbu roztroušené sklerózy obsahující tuto frakci a způsob výroby této frakce | |
CN113929761A (zh) | 新型生长激素释放激素类似肽改构和二聚体化制备及其应用 | |
RU2161489C2 (ru) | Усовершенствованный сополимер-1 в сополимерных композициях | |
US2843525A (en) | Insulin synthetic poly-amino acid complexes | |
AU741590B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
AU2004202245B2 (en) | Copolymer-1 Improvements in Compositions of Copolymers | |
AU775214B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
JP3002213B2 (ja) | ペプチドおよびこのペプチドを含有する薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150523 |