CZ291364B6 - Process for preparing antidiabetic - Google Patents
Process for preparing antidiabetic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291364B6 CZ291364B6 CZ20011502A CZ20011502A CZ291364B6 CZ 291364 B6 CZ291364 B6 CZ 291364B6 CZ 20011502 A CZ20011502 A CZ 20011502A CZ 20011502 A CZ20011502 A CZ 20011502A CZ 291364 B6 CZ291364 B6 CZ 291364B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- general formula
- condensation
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Způsob výroby antidiabetikaMethod of production of an antidiabetic agent
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká způsobu výroby meziproduktu dále použitého pro výrobu (+/-)-5-[[4-[2-(5ethyl-2-pyridyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu (dále pioglitazon) vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of an intermediate further used for the preparation of (+/-) - 5 - [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (hereinafter pioglitazone) of the formula I
Pioglitazon patří do antidiabetik skupin thiazolidindionů. Látka a její antidiabetické vlastnosti byly popsány v patentu EP 193 256. Později bylo zjištěno, že jeho antidiabetický účinek spočívá ve snižování resistence inzulínu, čímž zlepšuje dostupnost glukózy, aniž by zvyšoval sekreci inzulínu, což činí většina jiných antidiabetik. Pro tyto mimořádné vlastnosti se jedná o velmi potřebný produkt k léčbě diabetů nezávislého na inzulínu. Jeho účinek lze dále zvyšovat kombinací s inzulínem nebo jinými antidiabetiky.Pioglitazone belongs to the antidiabetic agents of the thiazolidinedione groups. The substance and its antidiabetic properties have been described in EP 193 256. Its antidiabetic effect was later found to decrease insulin resistance, thereby improving glucose availability without increasing insulin secretion, as most other antidiabetics do. Because of these extraordinary properties, it is a much needed product for the treatment of non-insulin-dependent diabetes. Its effect can be further increased by combination with insulin or other antidiabetics.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Syntéza thiazolidindionů byla popsána v patentu EP 177 353. Jmenovitě šlo o látky vzorce VThe synthesis of thiazolidinediones has been described in EP 177,353.
kde B je atom kyslíku nebo síry, R2 je alkyl, acyl nebo hydroxyalkyl, připravené reakcí sloučenin vzorce VI r2xwhere B is an oxygen or sulfur atom, R 2 is alkyl, acyl or hydroxyalkyl, prepared by reaction of compounds of formula VI r 2 x
(VI), kde X je halogen,(VI) wherein X is halogen,
(IV),(IV),
- 1 CZ 291364 B6- 1 GB 291364 B6
Reakce probíhají v alkalickém prostředí v organickém rozpouštědle (např. dimethylformamidu).The reactions take place in an alkaline medium in an organic solvent (e.g. dimethylformamide).
Metodu popsanou v EP 177 353 nelze jednoduše použít pro syntézu pioglitazonu, neboť při reakci 5-ethyl-2-pyridyl-ethylhalogenidu s příslušným fenolem v alkalickém prostředí převládne eliminační reakce za vzniku vinylpyridinu.The method described in EP 177 353 cannot simply be used for the synthesis of pioglitazone, since the reaction of 5-ethyl-2-pyridyl-ethyl halide with the appropriate phenol in an alkaline environment predominates the elimination reaction to form vinylpyridine.
Proto patent EP 193 256 uvádí jinou reakci, kterou lze popsat následujícím schématemTherefore, EP 193 256 discloses another reaction which can be described by the following scheme
Schéma 1Scheme 1
DMF.NaHDMF.NaH
Br (NHzhCS AcONaBr (NHzhCS AcONa
ψ NHψ NH
OO
Nevýhodou tohoto postupu je zejména nestandardní průběh redukce nitro skupiny na paládiu (reakční doba 3 hodiny až několik dnů), který zřejmě závisí na obsahu nečistot ve výchozí látce i v rozpouštědle. Nečistoty patrně způsobují otravu katalyzátoru, proto musí být postupně přidáváno další množství katalyzátoru. Delší reakční čas způsobuje vznik většího množství nečistot a 15 nižší výtěžek.The disadvantage of this process is, in particular, the non-standard reduction of the nitro group on palladium (reaction time 3 hours to several days), which obviously depends on the impurity content in the starting material and in the solvent. Impurities are likely to cause catalyst poisoning, so additional amounts of catalyst must be gradually added. A longer reaction time results in more impurities and a lower yield.
-2CZ 291364 B6-2GB 291364 B6
Další způsoby řešení byly vypracovány v patentu EP 257 781, v Chem. Pharm. Bull. 39(6), 14401445 (1991), a v patentech EP 506 273 a EP 816 340. Společným rysem všech těchto postupů je reakce látky vzorce IIIOther methods have been developed in EP 257 781, Chem. Pharm. Bull. 39 (6), 14401445 (1991), and in patents EP 506 273 and EP 816 340. A common feature of all these processes is the reaction of a compound of formula III
(ΠΙ),(ΠΙ),
3 ke Z je odstupující skupina obecného vzorce R SO3, kde R je alkyl nebo aryl, s p-hydroxybenzaldehydem nebo p-formylfenolátem alkalického kovu, tedy s látkou obecného vzorce VII3 to Z is a leaving group of formula R SO 3 , wherein R is alkyl or aryl, with an alkali metal p-hydroxybenzaldehyde or p-formylphenolate, i.e., a compound of formula VII
(VII), kde M může představovat alkalický kov nebo vodík.(VII), wherein M may be an alkali metal or hydrogen.
Produkt vzorce VIIIThe product of formula VIII
(VIII), dále reaguje s thiazolidindionem za vzniku benzylidenové sloučeniny vzorce IX(VIII), is further reacted with a thiazolidinedione to form a benzylidene compound of formula IX
která je redukcí na palladiu převedena na pioglitazon (vzorec I).which is converted to pioglitazone (Formula I) by palladium reduction.
Postupy v jednotlivých patentech se liší zejména prostředím, ve kterém je prováděna reakce látky IV s látkou III. V patentu EP 257 781 a v Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440-1445 (1991) byly popsány reakce v heterogenním prostředí methylenchlorid voda za přítomnosti katalyzátoru fázového přestupu. V tomto provedení je hlavní problém ve fázovém přestupu. V provedení podle patentu EP 506 273 byl nejprve isolován 4-formylfenolát alkalického kovu, který byl v dalších stupních přípravy použit jako vstupní materiál. Reakce probíhala v bezvodém prostředí, s výThe procedures in the patents differ in particular in the environment in which the reaction of IV with III is carried out. In EP 257 781 and in Chem. Pharm. Bull. 39 (6) 1440-1445 (1991), reactions in a heterogeneous medium with methylene chloride water in the presence of a phase transfer catalyst have been described. In this embodiment, the main problem is phase transfer. In the embodiment of EP 506 273, the alkali metal 4-formylphenolate was first isolated, which was used as a starting material in the next stages of preparation. The reaction was carried out in an anhydrous medium, with the reaction being carried out in a water-free manner
-3CZ 291364 B6 hodou v ethanolu. V patentu EP 816 340 je popsána reakce v bezvodé rozpouštědlové směsi obsahující nízkomolekulámí alkohol s jinou organikou (například toluenem).-3E 291364 B6 in ethanol. EP 816 340 describes a reaction in an anhydrous solvent mixture containing a low molecular weight alcohol with another organ (e.g. toluene).
Nevýhodou výše popsaných postupů je nutnost tlakové redukce dvojné vazby u sloučeniny IX, to je 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyliden)-2,4-thiazolidindionu. Jsou známy následující postupy:A disadvantage of the processes described above is the need for pressure reduction of the double bond for compound IX, i.e. 5- (4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) benzylidene) -2,4-thiazolidinedione. The following procedures are known:
- Podle patentu EP 257 781 je redukce prováděna vodíkem za katalýzy nákladným palladiem za přetlaku 50 kg/cm2 a teploty 50 °C s výtěžkem 64 %.According to EP 257 781, the reduction is carried out with hydrogen under catalysis with expensive palladium at a pressure of 50 kg / cm 2 and a temperature of 50 ° C in a yield of 64%.
- Podle EP 506 273 při přetlaku 100 kg/cm2 a teploty 110 °C je výtěžek 72 %. Vyššího výtěžku je dosaženo za cenu zvýšení tlaku, což sebou přináší zvýšené nároky na bezpečnost reakce. Vyšší teplota přináší obecně větší riziko vzniku nežádoucích produktů.According to EP 506 273 at a pressure of 100 kg / cm 2 and a temperature of 110 ° C, the yield is 72%. Higher yield is achieved at the expense of pressure increase, which brings increased demands on reaction safety. Higher temperatures generally increase the risk of unwanted products.
- Náznak řešení této problematiky byl uveden v patentové přihlášce WO 93/13095. Šlo zde o redukci tetrahydrogenboritanem sodným za katalýzy chloridem kobaltnatým.An indication of a solution to this problem has been disclosed in patent application WO 93/13095. It was a reduction with sodium borohydride with cobalt chloride catalysis.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Řešení podle vynálezu zahrnuje kondenzační reakci 4-derivovaného fenolu nebo fenolátu obecného vzorce IIThe present invention comprises the condensation reaction of a 4-derivative phenol or a phenolate of formula II
(Π), kde M představuje atom vodíku nebo alkalického kovu a R organický zbytek obsahující aminoskupinu zvolený ze souboru, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce ΙΓ(Π), where M is hydrogen or an alkali metal and R is an amino-containing organic radical selected from the group consisting of a compound of the general formula ΙΓ
-NHRa (IF), kde Ra je vodík nebo ochranná skupina, a sloučeninu obecného vzorce II-NHR a (IF), wherein R a is hydrogen or a protecting group, and a compound of formula II
kde Rb představuje karboxylovou skupinu buď ve formě volné kyseliny, soli, nebo esteru nebo jiného funkčního derivátu nebo nitrilovou skupinu CN, podrobí zpracování kondenzací s pyridinovou bází obecného vzorce IIIwherein R b represents a carboxyl group either in the form of a free acid, salt, or ester or other functional derivative or a nitrile group CN, subjected to a condensation treatment with a pyridine base of formula III
IAND
kde Z je odstupující skupina s xýjimkou halogenu, a těmto zpracovatelským krokůmwherein Z is a leaving group with the exception of halogen, and these processing steps
a. diazotace aminoskupiny přítomné v organickém zbytku Ra. diazotization of the amino group present in the organic radical R
b. převedení diazotovaného zbytku R na derivát 2-halogenpropionátu nebo 2-halogen propionitrilu vzorceb. converting the diazotized radical R to a 2-halopropionate or 2-halopropionitrile derivative of the formula
kde Rb má výše zmíněny význam a X je halogenwherein R b is as defined above and X is halogen
c. cyklizace derivátu 2-halogenpropionátu nebo 2-halogenpropionitrilu thiomočovinouc. thiourea cyclization of the 2-halopropionate or 2-halopropionitrile derivative
d. hydrolýza vzniklého iminu přičemž představuje-li R organický zbytek vzorce ΙΓ, proběhne nejprve kondenzace a následně zpracování podle stupňů a. až d. za vzniku sloučeniny vzorce I, a je-li R organický zbytek vzorce II”, proběhne nejprve zpracování podle stupňů a. až d. a teprve potom kondenzace s látkou vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce I.d. hydrolysis of the resulting imine wherein, when R is an organic radical of formula ΙΓ, first condensation followed by treatment according to steps a. to d. to form a compound of formula I, and if R is an organic radical of formula II " to d. and only then condensation with a compound of formula III to form a compound of formula I.
DiazotaceDiazotace
Diazotace je prováděna z hydrobromidu příslušného derivátu anilinu nebo aminokyseliny, kdy je za nízké teploty okolo 5 °C přikapán roztok dusitanu sodného ve vodě.The diazotization is performed from the hydrobromide of the respective aniline or amino acid derivative, where a solution of sodium nitrite in water is added dropwise at a low temperature of about 5 ° C.
Převedení na halogen derivát obecného vzorceConversion to a halogen derivative of the general formula
se provádí podle typu výchozí látky II buď přímo v průběhu diazotace za přítomnosti nadbytku halogenidových iontů, nebo přídavkem akrylátu nebo akrylonitrilu a oxidu měďného k roztoku hotové diazoniové soli.Depending on the type of starting material II, either directly during diazotization in the presence of excess halide ions, or by adding acrylate or acrylonitrile and cuprous oxide to the solution of the finished diazonium salt.
Cyklizace s thiomočovinou je prováděna v ethanolu při bodu varu s následným oddělením produktu.The thiourea cyclization is carried out in ethanol at boiling point followed by product separation.
Následná hydrolýza vedoucí ke vzniku thiazolidindionového cyklu, je prováděna s kyselinou chlorovodíkovou při teplotě varu.Subsequent hydrolysis leading to the formation of the thiazolidinedione cycle is carried out with hydrochloric acid at boiling point.
Vlastní kondenzace s 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethyl derivátem je prováděna za přítomnosti báze ve formě karbonátu, hydroxidu nebo hydridu alkalického kovu v organickém rozpouštědle popřípadě v heterogenní směsi organického rozpouštědla a vody. Teplota při provedení v organickém rozpouštědle se pohybuje mezi 50 až 130 °C. Po ukončení reakce může být rozpouštědlo odpařeThe actual condensation with the 2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethyl derivative is carried out in the presence of a base in the form of an alkali metal carbonate, hydroxide or hydride in an organic solvent or in a heterogeneous mixture of organic solvent and water. The temperature in the organic solvent is between 50 and 130 ° C. After completion of the reaction, the solvent may be evaporated
-5CZ 291364 B6 no, nebo jedná-li se o vysokovroucí rozpouštědlo, je ke směsi přidána voda. Produkt je extrahován ethylacetátem.Well, or if it is a high-boiling solvent, water is added to the mixture. The product is extracted with ethyl acetate.
Je-li R zbytek vzorceWhen R is a radical of formula
kde Rb je karboxyl nebo nitril, je výhodné provést kroky diazotace, převedení na halogenový zbytek, cyklizace a hydrolýzy před vlastní kondenzací. V tomto případě vzniká meziprodukt vzorce IVwhere R b is carboxyl or nitrile, it is preferred to carry out the diazotization, conversion to the halogen residue, cyclization and hydrolysis steps prior to condensation. In this case, the intermediate of formula IV is formed
s kterým je následně provedena kondenzace. Výchozí látkou může v tomto případně být aminokyselina tyrosin, levný přírodní zdroj vzorcewith which the condensation is subsequently carried out. The starting material in this may optionally be the amino acid tyrosine, a cheap natural source of the formula
COOHCOOH
Kondenzace meziproduktu IV s bází III je pak možno provést v organickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakční teplota se volí podle použité báze v rozmezí 70 až 130 °C. Doba reakce opět v souvislosti se zvolenou bází se pohybuje mezi 0,5 až 3 hodinami. V obvyklém provedení je po skončení reakce na směs nalita voda a produkt extrahován obvykle do acetátu.The condensation of intermediate IV with base III can then be carried out in an organic polar solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide. The reaction temperature is chosen from 70 to 130 ° C, depending on the base used. Again, the reaction time for the selected base is between 0.5 and 3 hours. Typically, after the reaction to the mixture is complete, water is poured and the product is usually extracted into acetate.
Kompletní syntézu pioglitazonu ve výše uvedeném speciálním případě lze schematicky naznačit:The complete synthesis of pioglitazone in the above special case can be schematically indicated:
Schéma 2Scheme 2
COOHCOOH
IV Postup a PlIV Procedure and Pl
NaH, DMFNaH, DMF
Postup bProcedure b
PlPl
K2CO3, DMFK 2 CO 3 , DMF
V případě je-li R chráněný amin vzorce -NHRa, představuje nejvýhodnější složení případ kdy je Ra acetyl, a sloučenina vzorce lije široce používaný paracetamol.In the case when R is a protected amine of formula -NHR a, represents the most preferred composition of the case where Ra is acetyl, and the compound of formula II is widely used paracetamol.
Kondenzace je v tomto případě s výhodou prováděna v ethanolu při teplotě 50 °C. Po ukončení je ethanol odpařen a produkt extrahován ethylacetátem.The condensation in this case is preferably carried out in ethanol at a temperature of 50 ° C. Upon completion, the ethanol is evaporated and the product extracted with ethyl acetate.
Kompletní schéma tohoto výhodného postupu s odkazy na příslušný příklad praktického provedení znázorňuje schéma 3:A complete scheme of this preferred procedure with reference to the respective exemplary embodiment is shown in Scheme 3:
»»»
Schéma 3Scheme 3
-8CZ 291364 B6-8EN 291364 B6
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Blíže osvětlí provedení vynálezu následující příklady.The following examples illustrate the invention in more detail.
Příklad 1: Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinuExample 1: Preparation of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) aniline
Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu (kondenzace - dvě různé výchozí soli)Preparation of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (condensation - two different starting salts)
a) Směs 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethylmesylátu (3,64 g) a 4-acetamidofenolátu draselného (3,32 g) v ethanolu (18 mí) se míchá při teplotě 60 °C šest hodin. Směs se zahustí a extrahuje ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje 3x 0,2M roztokem hydroxidu sodného a 2x vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a promytím odparku étherem se získá krystalický 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilid (2,32 g; 51,3 %; t.t. 85 - 87 °C).a) A mixture of potassium 2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethyl mesylate (3.64 g) and potassium 4-acetamidophenolate (3.32 g) in ethanol (18 ml) was stirred at 60 ° C for six hours. The mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed 3x with 0.2 M sodium hydroxide solution and 2x with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent and washing of the residue with ether gave crystalline 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (2.32 g; 51.3%; mp 85-87 ° C).
b) K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethyltosylátu (15,27 g) v ethanolu (50 ml) se při teplotě 50-60 °C během 1,5 hodiny přidá roztok 4-acetamidofenolátu draselného (9,47 g) v ethanolu (40 ml). Reakční směs se za této teploty míchá dalších šest hodin, zahustí se a extrahuje se ethylacetátem (150 ml) a vodou. Organická vrstva se promyje 0,2M roztokem hydroxidu sodného (4x 100 ml) a vodou (2x 100 ml) a suší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a promytím odparku étherem se získá krystalický 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilid (6 g; 42,3 %; t.t. 85,5 - 87 °C).b) To a solution of 2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethyl tosylate (15.27 g) in ethanol (50 mL) at 50-60 ° C is added a solution of potassium 4-acetamidophenolate (9, 47 g) in ethanol (40 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for an additional six hours, concentrated and extracted with ethyl acetate (150 mL) and water. The organic layer was washed with 0.2 M sodium hydroxide solution (4 x 100 mL) and water (2 x 100 mL) and dried with sodium sulfate. Evaporation of the solvent and washing of the residue with ether gave crystalline 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (6 g; 42.3%; mp 85.5-87 ° C).
Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu (tři různá provedení)Preparation of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) aniline (three different embodiments)
a) Roztok 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu (13 g) ve směsi ethanolu (80 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (80 ml) se 2,5 hodiny ohřívá k refluxu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, neutralizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší síranem hořečnatým. Odpařením ethylacetátu se získá olejovitý 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin (9,6 g; 88,1 %).a) A solution of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (13 g) in a mixture of ethanol (80 ml) and concentrated hydrochloric acid (80 ml) was heated at reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of ethyl acetate gave oily 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) aniline (9.6 g; 88.1%).
b) Směs 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu (15,5 g), 4M hydroxidu draselného (150 ml) a ethanolu (150 ml) se refluxuje 20 h a odpaří se ethanol. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý produkt 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin (11,03 g; 80 %).b) A mixture of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (15.5 g), 4M potassium hydroxide (150 mL) and ethanol (150 mL) was refluxed for 20 h and ethanol was evaporated. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave the oily product 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) aniline (11.03 g; 80%).
c) K roztoku 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu (6 g) v ethanolu (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina bromovodíková (36 ml). Směs se ohřívá 4 h k refluxu. Po odpaření ethanolu se zbylá směs bez další izolace použije do dalšího stupně syntézy.c) To a solution of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (6 g) in ethanol (100 mL) was added concentrated hydrobromic acid (36 mL). The mixture was heated at reflux for 4 h. After evaporation of the ethanol, the remaining mixture is used without further isolation for the next step of the synthesis.
Příklad 2: 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinExample 2: 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) aniline
Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetaniliduPreparation of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide
K. roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethylmesylátu (1,7 g) a benzyltributylamonium chloridu (0,5g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá roztok 4-hydroxyacetanilidu (1,2 g) a uhličitanu draselného (1,1 g) ve vodě (10 ml). Po 9 hodinách míchání a ohřevu na 75 °C se oddělí organická vrstva, promyje se vodou a suší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a promytím odparku étherem se získá krystalický 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilid (1,15 g; 54,8 %; 82 - 85 °C).To a solution of 2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethyl mesylate (1.7 g) and benzyltributylammonium chloride (0.5 g) in dichloromethane (10 mL) was added a solution of 4-hydroxyacetanilide (1.2 g) and potassium carbonate. (1.1 g) in water (10 mL). After stirring for 9 hours and heating to 75 ° C, the organic layer was separated, washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent and washing of the residue with ether gave crystalline 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide (1.15 g; 54.8%; 82-85 ° C).
Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinuPreparation of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) aniline
4-(2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilin se získá hydrolýzou 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu popsanou v příkladu 1.4- (2- (5-Ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetaniline was obtained by hydrolyzing 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide described in Example 1.
-9CZ 291364 B6-9EN 291364 B6
Příklad 3: Příprava 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu (pioglitazonu)Example 3: Preparation of 5 - [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (pioglitazone)
Příprava 2-brom-3-(4-hydroxyfenyl)-propionové kyselinyPreparation of 2-bromo-3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid
Tyrosin (20 g) se rozpustí v HBr (100 ml, 48% zředěná 200 ml vody). Do ochlazeného roztoku se přikape NaNO2 ve 30 ml vody. Produkt se vyextrahuje ethylacetátem a po běžných úpravách se získá 2-brom-3-(4-hydroxyfeny!)-propionová kyselina, která se bez čištění použije do dalšího kroku.Tyrosine (20 g) was dissolved in HBr (100 mL, 48% diluted with 200 mL water). NaNO 2 in 30 ml of water is added dropwise to the cooled solution. The product was extracted with ethyl acetate to give 2-bromo-3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid after conventional modifications, which was used in the next step without purification.
Příprava 5-{4-hydroxybenzyl)-l ,3-thiazolidin-2,4-dionuPreparation of 5- (4-hydroxybenzyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione
2-Brom-3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina se refluxuje v ethanolu (150 ml) s thiomočovinou (14,7 g) a octanem sodným (16,32 g). Po 3,5 h se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozmíchá ve vodě, odfiltruje se a promyje étherem. Získá se produkt (17,15 g) s teplotou tání 180,5 183,6 °C.2-Bromo-3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid was refluxed in ethanol (150 mL) with thiourea (14.7 g) and sodium acetate (16.32 g). After 3.5 h the solvent was evaporated. The residue was stirred in water, filtered and washed with ether. The product (17.15 g) is obtained, m.p. 180.5 183.6 ° C.
Získaný 5-(4-hydroxybenzyl)-2-imino-l,3-thiazolidin-4-on (16 g) se rozpustí v methoxyethanolu (150 ml) a přidá se HC1 (27 ml). Reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozmíchá ve vodě. Z vody se produkt extrahuje ethylacetátem.The obtained 5- (4-hydroxybenzyl) -2-imino-1,3-thiazolidin-4-one (16 g) was dissolved in methoxyethanol (150 mL) and HCl (27 mL) was added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours. After evaporation of the solvent, the residue is stirred in water. The product was extracted from water with ethyl acetate.
Produkt lze rekrystalovat ze směsi ethylacetát-heptan. Získá se 9,5 g 5-(4-hydroxybenzy 1)-1,3thiazolidin-2,4-dionu s teplotou tání 150,9 - 152,5 °C.The product can be recrystallized from ethyl acetate-heptane. 9.5 g of 5- (4-hydroxybenzyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione, m.p. 150.9 - 152.5 ° C, are obtained.
Příprava 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionuPreparation of 5 - [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
0,5 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-l,3-thiazolidin-2,4-dionu se rozpustí v ethanolu (7 ml) sKOH (0,25 g) a 2 hodiny se míchá při laboratorní teplotě. K získané soli se přidá 2—(5—ethyl—2— pyridyl)ethyltosylát a 5 hodin se reakční směs refluxuje. Po ochlazení se odfiltruje vypadlá sůl, upraví se pH a odpaří se rozpouštědlo. Polotuhý zbytek se rozmíchá ve vodě a pevný podíl 5[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu (0,18 g) se odfiltruje a překrystaluje ze směsi DMF-voda.0.5 g of 5- (4-Hydroxybenzyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione was dissolved in ethanol (7 ml) with sOH (0.25 g) and stirred at room temperature for 2 hours. 2- (5-Ethyl-2-pyridyl) ethyl tosylate was added to the obtained salt and the reaction mixture was refluxed for 5 hours. After cooling, the precipitated salt is filtered off, the pH is adjusted and the solvent is evaporated. The semi-solid residue was stirred in water and 5 [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione solid (0.18 g) was collected by filtration and recrystallized from the mixture. DMF-water.
Příprava nitrilu kyseliny 2-brom-3-[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl]propionovéPreparation of 2-bromo-3- [4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) phenyl] propionic acid nitrile
K roztoku 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenylamonium bromidu (52,8 mmol) v kyselině bromovodíkové (připraveno hydrolýzou 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu podle příkladu lc) se přidá 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové, 50 ml methanolu, 100 ml acetonu a směs se ochladí na 0 °C. Ke směsi se přikape roztok dusitanu sodného (4,5 g) ve vodě (10 ml) za teploty 0 až 5 °C. Směs se ještě 20 min míchá za teploty 5 °C, potom se k ní přidá akrylonitril (16,8 ml) a teplota se zvýší na 38 °C. Po malých dávkách se přidá oxid měďný (0,5 g). Směs se míchá dokud se neukončí uvolňování dusíku, potom se za sníženého tlaku zahustí, koncentrát se zalkalizuje přidáním vodného roztoku amoniaku a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá nitril kyseliny 2brom-3-[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl]propionové jako surový olej (18,7 g; 99% teorie).To a solution of 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) phenylammonium bromide (52.8 mmol) in hydrobromic acid (prepared by hydrolyzing 4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) acetanilide according to of Example 1c) 25 ml of 48% hydrobromic acid, 50 ml of methanol, 100 ml of acetone are added and the mixture is cooled to 0 ° C. A solution of sodium nitrite (4.5 g) in water (10 mL) was added dropwise at 0-5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C for 20 min, then acrylonitrile (16.8 mL) was added and the temperature was raised to 38 ° C. Copper oxide (0.5 g) was added in small portions. The mixture was stirred until the nitrogen evolution had ceased, then concentrated under reduced pressure, the concentrate was basified by the addition of aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 2-bromo-3- [4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) phenyl] propionic acid nitrile as a crude oil (18.7 g; 99% of theory).
Příprava 5-[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl]-2-imino-4-thiazolidinonuPreparation of 5- [4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) benzyl] -2-imino-4-thiazolidinone
Směs nitrilu kyseliny 2-brom-3-[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl]propionové (18,7 g), thiomočoviny (3,9 g), octanu sodného (4,2 g) a ethanolu (110 ml) se 6 hodin zahřívá krefluxu, potom se zahustí za sníženého tlaku, přidá se ethylacetát (30 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Směs se nechá stát přes noc, potom se odfiltruje a etherem promyje vyloučená béžová pevná látka 5-[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl]-2-imino-4-thiazolidinon (11,2 g; 59 % teorie).A mixture of 2-bromo-3- [4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) phenyl] propionic acid nitrile (18.7 g), thiourea (3.9 g), sodium acetate (4.2 g) and ethanol (110 mL) was heated to reflux for 6 hours, then concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (30 mL) and saturated sodium bicarbonate solution (100 mL) were added. The mixture was allowed to stand overnight, then filtered and washed with the precipitated beige solid 5- [4- (2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy) benzyl] -2-imino-4-thiazolidinone (11.2 g; 59% of theory).
-10CZ 291364 B6-10GB 291364 B6
5-[4-(2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl]-2-imino-4-thiazolidinon je pak zpracován stejně jako v příkladu 3.5- [4- (2- (5-Ethyl-2-pyridyl) ethoxy) benzyl] -2-imino-4-thiazolidinone is then treated as in Example 3.
PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS
Claims (4)
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011502A CZ291364B6 (en) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Process for preparing antidiabetic |
| SK1445-2003A SK14452003A3 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| US10/475,099 US7009057B2 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| PCT/CZ2002/000024 WO2002088120A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| DE60218449T DE60218449D1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PIOGLITAZONE AS AN ANTIDIABETIC MEDIUM |
| HU0400091A HUP0400091A2 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for preparation of antidiabetic pioglitazone |
| PL02363738A PL363738A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| EP02734989A EP1387843B1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| RU2003134542/04A RU2281285C2 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for preparing pioglitazone as antidiabetic agent |
| AU2002311057A AU2002311057A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| EEP200300519A EE200300519A (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | A method of obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| AT02734989T ATE355286T1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | METHOD FOR PRODUCING PIOGLITAZONE AS AN ANTIDIABETIC AGENT |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011502A CZ291364B6 (en) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Process for preparing antidiabetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011502A3 CZ20011502A3 (en) | 2003-02-12 |
| CZ291364B6 true CZ291364B6 (en) | 2003-02-12 |
Family
ID=5473375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011502A CZ291364B6 (en) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Process for preparing antidiabetic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ291364B6 (en) |
-
2001
- 2001-04-26 CZ CZ20011502A patent/CZ291364B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20011502A3 (en) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1387843B1 (en) | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent | |
| JP3249490B2 (en) | Fused heterocyclic derivatives | |
| US4628098A (en) | 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles | |
| CA1277323C (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| JP3162721B2 (en) | Novel thiazolidinedione and pharmaceutical preparation containing it | |
| FR2643903A1 (en) | NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING SAME, SYNTHESIS INTERMEDIATES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME, IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES, AND DUODENIAL ULCERS | |
| CA2669069A1 (en) | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP0128736B1 (en) | Novel 2-guanidinothiazoline compounds, their preparation, and their use as intermediates | |
| JP2000515133A (en) | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds | |
| KR850001858B1 (en) | Process for preparing 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| EP0659747B1 (en) | Branched aminothiazole derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| LU84562A1 (en) | 2- (4 - ((4,4-DIALCOYL-2,6-PIPERIDINEDIONE-1-YL) BUTYL) -1-PIPERAZINYL) PYRIDINES | |
| JP3268242B2 (en) | Pharmaceuticals containing fused heterocyclic compounds | |
| CZ291364B6 (en) | Process for preparing antidiabetic | |
| CA2616249A1 (en) | A process for the preparation of substituted phenyl ether compounds and rosiglitazone | |
| US4478996A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| CA1193604A (en) | Substituted pyridines | |
| JP2007512240A (en) | Method for producing thiazolidinedione | |
| WO2004024059A2 (en) | Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| US20050059708A1 (en) | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof | |
| CZ290353B6 (en) | Process for preparing an intermediate for production of antidiabetic | |
| US5589492A (en) | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of Type-II diabetes | |
| CA2040011C (en) | Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same | |
| US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| JPS5813540B2 (en) | 1,2,3,4- Tetrahydroisoquinoline luino |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120426 |