JPS5813540B2 - 1,2,3,4- Tetrahydroisoquinoline luino - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 （式中，Ｒ３およびＲ４はヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基またはアル（低級）アルコキシ基、Ｙは酸残基をそ
れぞれ意味する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体またはその
塩類に一般式 Ｒ５−ＸＨ（■） （式中、Ｒ５は低級アルキル基で置換されていてもよい
トリアゾリル基、テトラゾリル基、チェニル基、チアジ
アゾリル基、ピリミジニル基，ピリジル基、オキソテ、
トラヒドロフリル基もしくはベンゾチアゾリル基、Ｘは
−Ｏ−または−Ｓ−をそれぞれ意味する） で示される複素環誘導体を作用させて一般式（式中、Ｒ
３，Ｒ４，Ｒ，およびＸは前と同じ意味） で示される１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン
誘導体またはその塩類を得ることからなる１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン類の製造法に関するもの
である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a tetrahydroisoquinoline derivative represented by the general formula (wherein R3 and R4 are a hydroxy group, a lower alkoxy group, or an a(lower) alkoxy group, and Y is an acid residue) or its salts have the general formula R5-XH(■) (wherein R5 is a triazolyl group, tetrazolyl group, chenyl group, thiadiazolyl group, pyrimidinyl group, pyridyl group, oxote, which may be substituted with a lower alkyl group),
A heterocyclic derivative represented by the general formula (in which R
3, R4, R, and X have the same meanings as before) 1.2,3.
The present invention relates to a method for producing 4-tetrahydroisoquinolines.

この発明の原料化合物（Ｉ）は、例えば特開昭４９−２
０１８８号公報記載の方法により製造することができる
。The raw material compound (I) of this invention is, for example, JP-A No. 49-2
It can be produced by the method described in Japanese Patent No. 0188.

この発明の反応は、テトラヒドロイソキノリン誘導体（
Ｉ）またはその塩類に複素環誘導体（■）を作用させる
ことにより行なわれる。The reaction of this invention involves the use of tetrahydroisoquinoline derivatives (
This is carried out by reacting a heterocyclic derivative (■) with I) or a salt thereof.

テトラヒドロイソキノリン誘導体とは前記一般式（Ｉ）
で示され、さらに詳細には同一もしくは異って、ヒドロ
キシ基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ等の低級アルコキシ基またはベンジルオキシ、フエ
ネチルオキシ等のアル（低級）アルコキシ基をＲ３およ
びＲ４として有し、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、
硫酸、アルキル硫酸、トルエンスルホン酸，ベンゼンス
ルホン酸、ジアルキルカルバミン酸等の酸の残活をＹと
して有する化合物を意味する。Tetrahydroisoquinoline derivatives have the above general formula (I)
and more specifically, R3 and R4 have a hydroxy group, a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, or an alkoxy group such as benzyloxy or phenethyloxy, which are the same or different. , hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid,
It means a compound in which Y represents the residual activity of an acid such as sulfuric acid, alkyl sulfuric acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or dialkylcarbamic acid.

また、テトラヒドロイソキノリン誘導体（Ｉ）の塩類と
しては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との
塩もしくは酢酸塩、修酸塩，酒石酸塩等の有機酸との塩
が挙げられる。In addition, examples of the salts of the tetrahydroisoquinoline derivative (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, and hydrobromide, and salts with organic acids such as acetate, oxalate, and tartrate. It will be done.

複素環誘導体とは前記一般式（■）で示され、さらに詳
細には、例えばメチル、エチル、プロピル，イソプロピ
ル，ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル，ヘ
キシル等の低級アルキル基で置換されていてもよいトリ
アヅリル基、テトラゾリル基、チェニル基、チアジアゾ
リル基、ピリミジニル基、ピリジル基．オキソテトラヒ
ドロフリル基もしくはベンゾチアヅリル基をＲ５として
有し、−Ｏ−または−Ｓ−をＸとして有する化合物を意
味する。The heterocyclic derivative is represented by the above general formula (■), and more specifically, it is a derivative substituted with a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc. triazuryl group, tetrazolyl group, chenyl group, thiadiazolyl group, pyrimidinyl group, pyridyl group. It means a compound having an oxotetrahydrofuryl group or a benzothiazuryl group as R5 and -O- or -S- as X.

この反応は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、マグネシウム，カルシウム等のアルカリ土類金属
等のアルカリ性金属の水酸化物、アミド、水素化物、ア
ルコキサイド、炭酸塩，ピリジン等の塩基の存在下に行
なうと有利なことが多い。This reaction is carried out in the presence of a base such as a hydroxide, amide, hydride, alkoxide, carbonate, or pyridine of an alkaline metal such as an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkaline earth metal such as magnesium or calcium. It is often advantageous.

この反応は特に溶媒を必要としないが、例えばメタノー
ル，エタノール等の低級アルコール類、エーテル、ベン
ゼン，アセトン，テトラヒドロフラン，ジメチルホルム
アミド、ジオキサン、アセトニトリル，クロロホルム、
塩化エチレン、酢酸エチル、ピリジンまたはその他の反
応に悪影響を与えない一般有機溶媒等の存在下に行なっ
てもよい。This reaction does not particularly require a solvent, but examples include lower alcohols such as methanol and ethanol, ether, benzene, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetonitrile, chloroform,
The reaction may be carried out in the presence of ethylene chloride, ethyl acetate, pyridine, or other general organic solvents that do not adversely affect the reaction.

反応温度は限定されず、冷却下、室温、加温、加熱のい
ずれの状態でも行なうことができる。The reaction temperature is not limited, and the reaction can be carried out under cooling, at room temperature, under heating, or under heating.

このようにして得られた１，２，３．４−テトラヒドロ
イソキノリン誘導体（Ｉ）は必要に応じて、常法により
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
修酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩
に導いてもよい。The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative (I) thus obtained can be treated with inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and hydrobromide, acetate,
It may also lead to organic acid salts such as oxalates, maleates, lactates, tartrates and the like.

この発明により得られる１，２，３．４−テトラヒドロ
イソキノリン誘導体（■）およびその塩類は新規化合物
であって、例えば鎮けい作用、血管拡張作用等を有し、
医薬として有用である。The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative (■) and its salts obtained by this invention are new compounds, and have, for example, antispasmodic and vasodilatory effects,
It is useful as a medicine.

次にこの発明を実施例により説明する， 実施例１ １−クロロメチル−６，７−ジベンジルオキシ−１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリンの塩酸塩０．２ｇ
および１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール
０．０５９ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解
し、窒素気流中、氷冷攪拌下この溶液に５２．９％水素
化ナトリウム０．０５７ｇを加え、同温度で２．５時間
次いで室温で２２時間攪拌する。Next, this invention will be explained by examples. Example 1 1-chloromethyl-6,7-dibenzyloxy-1.2
, 0.2 g of hydrochloride of 3.4-tetrahydroisoquinoline
and 0.059 g of 1-methyl-1H-tetrazole-5-thiol were dissolved in 5 ml of dry dimethylformamide, and 0.057 g of 52.9% sodium hydride was added to this solution under ice-cooling and stirring in a nitrogen stream. Stir at room temperature for 2.5 hours and then at room temperature for 22 hours.

反応後、反応液を氷水５０ｍｌに徐々に注入し、生ずる
油分を酢酸エチルで抽出する。After the reaction, the reaction solution was gradually poured into 50 ml of ice water, and the resulting oil was extracted with ethyl acetate.

抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣の油分をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー〔展開溶媒（酢酸エチ
ル：メタノール＝１０：１）〕で分離、精製し、得られ
る粉末をエタノールから再結晶すると１−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６，７
ジベンジルオキシ−１，２，３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン５ｍｇを得る。After washing the extract with water and drying, the solvent is distilled off, the residual oil is separated and purified by silica gel thin layer chromatography [developing solvent (ethyl acetate: methanol = 10:1)], and the resulting powder is purified from ethanol. When recrystallized, 1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7
5 mg of dibenzyloxy-1,2,3.4-tetrahydroisoquinoline is obtained.

ｍｐ１０６〜１０８℃実施例２ ナトリウム０．０１４ｇを乾燥エタノール６ｍｌに溶解
し、この溶液に１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
チオール０．０５１ｇを加え室温で３０分間攪拌する。mp106-108℃ Example 2 0.014g of sodium was dissolved in 6ml of dry ethanol, and 1-methyl-1H-tetrazole-5-
Add 0.051 g of thiol and stir at room temperature for 30 minutes.

これに１−クロロメチル−６，７ジヒドロキシ−１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリンの塩酸塩０．１ｇ
を加え、５０℃で７時間攪拌する。To this, 1-chloromethyl-6,7 dihydroxy-1.2
, 0.1 g of 3.4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride
and stirred at 50°C for 7 hours.

反応液を濃縮乾固し、残渣をエタノール：メタノール（
１０：１）の混合溶媒で抽出する。The reaction solution was concentrated to dryness, and the residue was diluted with ethanol:methanol (
Extract with a mixed solvent of 10:1).

抽出液から溶媒を留去し、残漬をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー〔展開溶媒（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝
４：１：２）〕で分離、精製し、次いで塩酸：エタノー
ルで塩酸塩に導くと１−（１−メチル−１Ｈ−テトラヅ
ール−５−イル）チオメチル−６，７−ジヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの塩酸塩を
得る。The solvent was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel thin layer chromatography [developing solvent (n-butanol:acetic acid:water=
4:1:2)] and then converted to the hydrochloride with hydrochloric acid:ethanol, yielding 1-(1-methyl-1H-tetradull-5-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride is obtained.

ｍｐ２１５〜２１６℃（分解）。実施例３ 前記の実施例と同様にして次の化合分合を得る。mp215-216°C (decomposed). Example 3 The following chemical compositions are obtained in the same manner as in the previous examples.

（１）１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−６，７−ジメトキシ−１，２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン、ｍｐ９６〜９９℃。(1) 1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3.4
-Tetrahydroisoquinoline, mp 96-99°C.

（２）Ｌ−（２−ピリミジニル）チオメチル−６，７−
ジヒドロキシ−１，２，３．４−テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩，ｍｐ４０４〜２０５℃（分解）。(2) L-(2-pyrimidinyl)thiomethyl-6,7-
Dihydroxy-1,2,3.4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, mp 404-205°C (decomposed).

（３）１−（５−メチル−４Ｈ−１．２．４−トリアゾ
ール−３−イル）チオメチル−６，７−ジヒドロキシ−
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、ｍ
ｐ２２９〜２３１℃。(3) 1-(5-methyl-4H-1.2.4-triazol-3-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-
1.2,3.4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, m
p229-231°C.

（４）１−（２−チェニル）チオメチル−６，７−ジヒ
ドロキシ−１，２，３．４−テトラピドロイソキノリン
塩酸塩，ｍｐ１７７〜１７８℃。(4) 1-(2-chenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3.4-tetrapidroisoquinoline hydrochloride, mp 177-178°C.

（５）１−（５−メチル−１．３．４−チアジアヅール
−２−イル）チオメチル−６，７−ジヒドロキシ−１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリンのジ塩酸塩，ｍ
ｐ１９９〜２０１℃（分解）。(5) 1-(5-methyl-1.3.4-thiadiazur-2-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1.
2,3.4-Tetrahydroisoquinoline dihydrochloride, m
p199-201°C (decomposition).

（６）１−（４−ピリジル）オキシメチル−６，７−ジ
ヒドロキシ−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ンのジ塩酸塩，ｍｐ２５０〜２５５℃（分解）。(6) Dihydrochloride of 1-(4-pyridyl)oxymethyl-6,7-dihydroxy-1.2,3.4-tetrahydroisoquinoline, mp 250-255°C (decomposition).

（７）１−（１，２．５−チアジアゾール−３−イル）
オキシメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、ｍｐ２５２℃（分
解）。(7) 1-(1,2.5-thiadiazol-3-yl)
Oxymethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3.4
-Tetrahydroisoquinoline hydrochloride, mp 252°C (decomposition).

（８）１−（１，３．４−チアジアゾール２−イル）チ
オメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３．４テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩、ｍｐ２３４℃（分解）。(8) 1-(1,3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3.4 tetrahydroisoquinoline hydrochloride, mp 234°C (decomposition).

（９）１−（２−ベンゾチアゾリル）チオメチル−６，
７−ジヒドロキシ−１，２，３．４テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩．ｍｐ１７０〜１７２℃。(9) 1-(2-benzothiazolyl)thiomethyl-6,
7-dihydroxy-1,2,3.4tetrahydroisoquinoline hydrochloride. mp170-172°C.

（１０）１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）チオメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、ｍｐ２３６〜２
３９℃（分解）。(10) 1-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3.
4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, mp236-2
39°C (decomposition).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒ３およびＲ４はヒドロキシ基，低級アルコキ
シ基またはアル（低級）アルコキシ基、Ｙは酸残基をそ
れぞれ意味する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体またはその
塩類に一般式 Ｒ５−ＸＨ （式中、Ｒ５は低級アルキル基で置換されていてもよい
トリアゾリル基、テトラゾリル基、チェニル基，チアジ
アゾリル基，ピリミジニル基，ピリジル基、オキソテト
ラヒドロフリル基もしくはペンゾチアゾリル基、Ｘは−
Ｏ−または−Ｓ−をそれぞれ意味する） で示される複素環誘導体を作用させて一般式（式中、Ｒ
３、Ｒ４，Ｒ５およびＸは前と同じ意味） で示される１，２，３．４−テトラヒドロイゾキノリン
誘導体またはその塩類を得ることを特徴とする１，２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン類の製造法。[Scope of Claims] 1 A tetrahydroisoquinoline derivative or a salt thereof represented by the general formula (wherein R3 and R4 are a hydroxy group, a lower alkoxy group, or an alkoxy group, and Y means an acid residue) to the general formula R5-XH (wherein R5 is a triazolyl group, tetrazolyl group, chenyl group, thiadiazolyl group, pyrimidinyl group, pyridyl group, oxotetrahydrofuryl group or penzothiazolyl group, which may be substituted with a lower alkyl group, and X is −
O- or -S- respectively) is reacted with a heterocyclic derivative represented by the general formula (wherein R
3, R4, R5 and X have the same meanings as above)
3. Method for producing 4-tetrahydroisoquinolines.