CZ291348B6

CZ291348B6 - Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ291348B6
Application number: CZ19952567A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Dr. Müller; Richard Dr. Connell; Siegfried Dr. Goldmann; Rudi Dr. Grützmann; Martin Dr. Beuck; Hilmar Dr. Bischoff; Dirk Dr. Denzer; Anke Dr. Domdey-Bette; Stefan Dr. Wohlfeil
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 2003-02-12
Also published as: DZ1934A1; CA2159546C; TW448175B; JPH08225526A; SK123995A3; HN1995009160A; SI0705831T1; MA23683A1; CN1050605C; US20020055635A1; EE9500071A; HU9502891D0; CN1183111C; HRP950505B1; US20020147209A1; FI20002693A; AU3292095A; MY117282A; EE03527B1; NO305365B1

Abstract

Řešení se týká derivátů cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití, obzvláště v antiaterosklerotických léčivech, při ischemických onemocnění mozku, a poruch mikrocirkulace.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití, obzvláště v antiaterosklerotických léčivech.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že zvýšená hladina triglyceridů (hypertriglyceridemie) a cholesterolu (hypercholesterolemie) v krvi je asociována s genesí aterosklerotických změn stěn cév a koronárními onemocněními srdce.

Podstatně zvýšené riziko pro vznik koronárních onemocnění srdce se vyskytuje kromě toho tehdy, když se oba tyto risikové faktory vyskytují v kombinaci, což opět přechází s nadprodukcí apolíproteinu B-100. Je tedy značná potřeba dát k disposici účinné léčivo pro potírání aterosklerosy, jakož i koronárních onemocnění srdce.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vy nálezu tedy jsou deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I

(I), ve kterém

R¹ a R² spolu tvoří pyridylový kruh, který je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty;

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenylového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku;

- 1 CZ 291348 B6

D značí atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku;

E značí skupinu -CO- nebo -CS-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁹ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou;

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NR¹ 1 IR¹², přičemž

R¹⁰ značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 atomy uhlíku;

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebe přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³-R¹⁴, přičemž

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku;

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹⁵, přičemž

R¹⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylové substituenty nebo přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny vždy s až 5 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 22 atomy uhlíku, která jsou případně substituované skupinou vzorce -OR¹⁶, přičemž

R¹⁶ značí atom vodíku, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu nebo přímo nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;

R⁷ značí atom vodíku, nebo

R⁶ a R⁷ značí společně skupinu vzorce =O, popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

-2CZ 291348 B6

Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-izoindolu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně se zde jedná o soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli s minerálními ky selinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodná je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina nafitalendisulfonová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová nebo kyselina benzoová.

Fyziologicky neškodné soli mohou být také kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, nebo amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například etylamin, diethylamin, triethylamin. diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.

Cykloalkenový zbytek (R³/R⁴) značí za zahrnutí dvojné vazby základní struktury v rámci předloženého vynálezu všeobecně čtyřčlenný až osmičlenný, výhodně pětičlenný až osmičlenný, uhlovodíkový zbytek, jako je například cyklobutenový, cyklopentenový, cyklohexanový, cykloheptenový nebo cyklooktenový zbytek. Výhodný je cyklopentenový, cyklohexenový, cyklooktenový a cykloheptenový zbytek.

Heterocyklus (R⁵) značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně nasycený nebo nenasycený pětičlenný až osmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, heterocyklus, který může obsahovat až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Jako příklady je možnou uvést pyridylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, thiaholylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, morfolinylovou nebo piperidylovou skupinu. Výhodná je pyridyiová skupina a thienylová skupina.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Tyto směsi enantiomerů a diastereomerů se dají známými způsoby rozdělit na stereoizomerně jednotné součásti.

Výhodné jsou deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I ve kterém

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku;

-3CZ 291348 B6

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁹ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou ío skupinou;

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů 15 uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonv lovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo je 20 uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo

-NRⁿR¹², přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³-R¹⁴, přičemž

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou 35 skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹⁵, přičemž

R¹⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylové substituenty nebo přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny vždy s až 5 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 45 22 atomy uhlíku, které jsou případně substituované skupinou vzorce -OR¹⁶, přičemž

R¹⁶ značí atom vodíku, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku; a

R⁷ značí atom vodíku popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

-4CZ 291348 B6

Obzvláště výhodné jsou derivát} cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, ve kterých

R¹ a R² spolu tvoří pyridylový kruh, který je případně substituovaný 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty;

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je připadne substituovaný 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomy uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku;

D značí atom vodíku, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohéxylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁹ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou;

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 5 atomy uhlíku, neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NR^hR¹², přičemž

R¹⁰ značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 4 atomy uhlíku;

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³R¹⁴, přičemž

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou

-5CZ 291348 B6 skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹⁵, přičemž

R¹⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylové substituenty nebo přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 20 atomy uhlíku, které jsou případně substituované skupinou vzorce -OR¹⁶, přičemž

R¹⁶ značí atom vodíku, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku; a

R⁷ značí atom vodíku, popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

Dále jsou obzvláště výhodné deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, ve kterých

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;

D značí atom vodíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁹ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou;

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 4 atomy uhlíku, neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NRⁿR¹², přičemž

-6CZ 291348 B6

R¹⁰ značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 3 atomy uhlíku;

R a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³R¹⁴, přičemž

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku;

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹⁵, přičemž

R¹’ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 19 atomy uhlíku, které jsou případně substituované skupinou vzorce -OR , přičemž

R¹⁶ značí atom vodíku, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku; a

Obzvláště výhodné jsou také deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, ve kterých

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou přímo nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina, nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku;

D značí atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 4 do 12 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

-7CZ 291348 B6

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu. atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou. přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 6 atomy uhlíku, nebo je uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NRⁿR¹², přičemž

R¹⁰ značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 6 atomy uhlíku;

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³R¹⁴, přičemž

R⁶ značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou;

Také jsou obzvláště výhodné deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu, ve kterých

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina, nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

-8CZ 291348 B6

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu. karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alky lovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 6 atomy uhlíku, neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NRⁿR¹², přičemž výhodně značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

Jako zcela obzvláště výhodné je možno uvést sloučeninu vzorce

popřípadě v její izomerní formě nebo ve formě její soli.

Dále je možno jako zcela obzvláště výhodnou uvést sloučeninu vzorce

popřípadě v její izomemí formě nebo ve formě její soli.

-9CZ 291348 B6

Také je možno jako zcela obzvláště výhodnou uvést sloučeninu vzorce

kde Me značí methylovou skupinu, popřípadě v její izomemí formě nebo ve formě její soli.

Konečně je možno jako zcela obzvláště výhodnou uvést sloučeninu vzorce

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby derivátů cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se karboxylové kyseliny obecného vzorce II

-10CZ 291348 B6 ve kterém mají R¹, R², R³. R⁴ a D výše uvedený význam, amidují se sloučeninami obecného vzorce III

(ΙΠ), ve kterém má R⁵ výše uvedený týznam a

R¹⁷ má význam uvedený pro R’. ale neznačí karboxylovou skupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti bází a/nebo pomocných látek a popřípadě se funkční skupiny mění hydrolysou, esterifikací nebo redukcí.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schématu

-11 CZ 291348 B6

Jako rozpouštědla pro amidaci jsou při tom vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1.2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton nebo dimethylformamid.

Jako báze se při způsobu podle předloženého vynálezu mohou použít všeobecně anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný nebo terc.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/Ci-Cé/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin. methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako báze alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Výhodný je uhličitan sodný a draselný a triethylamin.

Báze se používají v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně 20 °C až 110 °C.

Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa, obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Amidace může popřípadě také probíhat přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit zodpovídajících kyselin reakcí sthionylchloridem, chloridem fosforitý, chloridem fosforečným, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.

Výše uvedené báze se mohou popřípadě také použít jako kyseliny vázající pomocné prostředky pro amidaci.

Jako pomocné prostředky jsou vhodné také dehydratační reagencie. K těmto patří například karbodiimidy, jako je například diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyll,2-oxazolium-3-sulfolan, anhydrid kyseliny propanfosforečné, izobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-fosfonium-hexyl-fuorfosfát, difenyiesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti bází, jako je triethylamin, ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydroxysukcinimid.

Kyseliny vázající činidla a dehydratační reagencie se používají všeobecně v množství 0,5 až 3 mol, výhodně 1 až 5 mol, vztaženo najeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Obměny funkčních skupin, například hydrolysou, esterifikací a redukcí, jakož i dělení izomerů a tvorba solí, se provádějí pomocí obvyklých metod.

-12CZ 291348 B6

Karboxylové kyseliny obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV

co₂r’⁸ (IV), ve kterém má D výše uvedený význam,

T značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a

R¹⁸ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se sloučeninami obecného vzorce V

H ve kterém mají R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze.

Jako rozpouštědla pro tento způsob jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je například diethylether, dioxan, 20 tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále ethylester kyseliny octové, nitromethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených 25 rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid.

Jako báze se při tomto způsobu podle předloženého vynálezu mohou použít všeobecně anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například 30 hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný nebo draselný, organické aminy (trialkyl/Q-C^aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly,jakoje například l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec35 7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako báze alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Výhodný je uhličitan sodný a draselný, triethylamin, pyridin, terc.-butylát draselný, DBU nebo DABCO.

-13CZ 291348 B6

Báze se používají v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce IV.

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C, výhodně -10 °C až 60 °C.

Tato reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale provádět také za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají nepředpokládatelné farmakologické spektrum účinku.

Mohou nacházet použití v léčivech pro redukci změn cévních stěn a pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch výkonu mozku, ischemických onemocnění mozku, appoplexe, poruch prokrvení, poruch mikrocirkulace a trombóz.

Dále hraje rozhodující roli při oklusi cév proliferace buněk hladkého svalstva. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné k inhibici této proliferace a tím k potlačení aterosklerotických procesů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují snižováním ApoB-100-asociovaných lipoproteinů (VLDL a jeho produkty odbourávání, jako například LDL), ApoB-100, triglyceridů a cholesterolu. Tím vykazují cenné farmakologické vlastnosti, převyšující vlastnosti látek podle současného stavu techniky.

Překvapivě spočívá účinek sloučenin podle předloženého vy nálezu ve snížení nebo úplní inhibici tvorby a/nebo uvolňování ApoB-100-asociovaných lipoproteinů zjatemích buněk, což má za následek pokles hladily VLDL v plasmě. Tento pokles VLDL musí být spojen se snížením hladiny ApoB-100, LDL, triglyceridů a cholesterolu v plasmě; snižuje se tedy současně více výše uvedených risikových faktorů, které se účastní na změnách cévních stěn.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou proto použít pro prevenci a ošetření aterosklerosy, otylosti, pankreatitidy a obstipation.

V následujícím je popsáno provedení používaných testů pro účinné látky.

1. Inhibice Uvolňování ApoB-100-asociovaných lipoproteinů

Test ke zjištění inhibice uvolňování ApoB-100 asociovaných lipoproteinů zjatemích buněk probíhá in vitro kultivací jatemích buněk přednostně s lidskými buňkami řady HepG2. Tyto buňky byly pěstovány v prostředí pro kultury eukaryontických buněk za standardních podmínek, přednostně v RPMI 1640 s 10% telecím fetálním sérem. Buňky HepG2 syntetizují a secemují do kultivačního prostředí ApoB-100-asociované lipoproteinové částice, které jsou vytvořeny na podobném principu, jako VLDL-částice, eventuelně LDL-částice, vyskytující se v plasmě.

Tyto částice mohou být zjištěny imuno-testem pro lidské LDL. Tento imunotest probíhá s protilátkou, která byla indukována u králíků za standardních podmínek proti lidskému LDL. Protilátky proti LDL (králičí-anti-LDL) byly čištěny afinitní chromatografií. Tyto vyčištěné králičí anti-LDL protilátky byly adsorbovány na povrch plastiku. Účelně následuje tato adsorpce na plastikovém povrchu mikrotonizovaných destiček s 96 prohlubeninami, s výhodou na

- 14CZ 291348 B6

MaxiSorp-Platten“. Jsou-li vprostřed! Hep-G2 buněk přítomny ApoB-100-asociované částice, pak se tyto mohou vázat na nerozpuštěné králičí anti-LDL částice a tak vzniká komplex, který je vázán na povrchu plastiku. Nenavázaná bílkovina je odstraněna vypráním. Imunokomplex nalézající se na povrchu plastiku se dokazuje monoklonální protilátkou, která byla indukována a vyčištěna dle standardních podmínek proti lidskému LDL. Tyto protilátky byly konjugovány s enzymem peroxidázou. Peroxidáza převede bezbarvý substrát TMB za přítomnosti H2O2 na barevný produkt. Po okyselení reakční směsi H₂SO₄ na barevný produkt. Po okyselení reakční směsi H₂SO₄ byla zjišťována specifická světelná adsorpce při 450 nm, která je mírou množství ApoB-100-asociovaných částic, které byly secemovány Hep g2-buňkami do kultivačního prostředí.

Sloučeniny dle vynálezu překvapivě inhibují uvolňování ApoB-100-asociovaných částic. Hodnota IC50 udává, při kterých koncentracích substrakcí je světelná absorpce ve srovnání s kontrolou (kontrola rozpustidel bez substance) inhibována o 50 %.

Příklad	IC₅₀ [10’⁹ mol/1]
1	28
5	1,1
31	170
50	29

2. Stanovení sekrece VLDL in vivo u křečků

Efekt testovaných substancí na sekreci VLDL in vivo byl zkoumán u křečků. K tomu byli zlatí křečci narkotizováni po premedikaci atropinem (83 mg/kg i.p.), ketavetem 83 mg/kg i.p.) a nembutalem (50 mg/kg i.p.). Když byla zvířata bez refluxu, byla vypreparovaná véna jugularis a opatřena kanylou. Následně bylo aplikováno 0,25 ml/kg 20% roztoku tritonu WR-1339 ve íysiologickém roztoku kuchyňské soli. Tento detergent inhibuje lipoproteinlipásu a vede tak k vzestupu hladiny triglyceridů na základě neuskutečněného katebolismu secernovaných VLDL-částic. Tento vzestup triglyceridů může být vzat jako míra secernovaných VLDL-částic. Zvířatům byla před aplikací a stejně tak hodinu a dvě hodiny po aplikaci detergentu odebrána krev punkcí retroorbitální vény plexu. Krev byla inkubována dvě hodiny při teplotě místnosti a následně při teplotě 4 °C přes noc, aby bylo úplně dokončeno sražení. Pak byla pět minut centrifugována při 10.000 g. V tomto získaném séru byla zjišťována koncentrace triglyceridů pomocí modifikovaného, obchodně dostupného enzymového testu (Merckotest^R Triglaceride Nr. 14354). 100μ1 séra bylo přidáno ke 100μ1 testovacího v 96-komůrkové destičce a inkubováno po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Potom byla zjišťována optická hustota při vlnové délce 492 nm na automatickém deskovém odečítacím přístroji (SLT-Spectra). Vzorky séra s vysokým obsahem triglyceridů byly zřeďovány fysiologickým roztokem kuchyňské soli. Získaná koncentrace triglyceridů v jednotlivých vzorcích byla zjišťována pomocí paralelně měřené standardní křivky. Testované substance byly v tomto modelu podány intravenosně buď bezprostředně před aplikací detergentu, nebo orálně nebo subkutánně před provedením narkosy.

Příklad	ED₅₀ [mg/kg] p.o.
2	10-15
5	3-6
7	10-20

3. Inhibice intestinální absorpce triglyceridů in vivo (krysy)

Substance, které mají být zkoušeny na inhibici absorpce triglyceridů in vivo, byly aplikovány orálně samcům krys Wistar o váze v rozmezí 170 až 230 g. K tomuto účelu byla zvířata 18 hodin před aplikací substance rozdělena do skupin po 6 zvířatech a následně jim byla odebrána potrava. Pitnou vodu dostávala dle potřeby. Kontrolní skupina zvířat dostala vodnou suspensi tragantu,

-15CZ 291348 B6 popřípadě suspensi tragantu, která obsahuje olivový olej. Suspense tragantu a olivového oleje byl připravena pomocí Ultra-Turraxu. Zkoušené látky byly suspendovány v odpovídající suspensi tragantu a olivového oleje také v Ultra-Turraxu, bezprostředně před aplikací substance.

Každé kryse byla před aplikací hltanovou sondou pro zjištění basálního obsahu sérových triglyceridů odebrána krev punkcí z retroorbitální vény plexu. Potom se aplikuje vyhladovělým krysám suspense tragantu, suspense tragantu a olivovém oleji bez substance (kontrola), popřípadě substance v odpovídající suspensi tragant-olivový olej, hltanovou sondou. Další odběry krve ke zjištění postprandiálního nárůstu sérových triglyceridů následuje zpravidla za 1, 2 a 3 hodiny po aplikaci hltanovou sondou.

Vzorky krve se odstředí a po získání séra se stanoví triglyceridy fotometricky na přístroji EPOS-Analyzer 5060 (Eppendorf geratebau, Netheler & Hind gmbH, Hamburg). Stanovení triglyceridů probíhá plně enzymaticky pomocí komerčního UV-testu.

Postprandiální vzestup sérových triglyceridů se zjišťuje odečtením původních hodnot triglyceridů každého zvířete od korespondující postprandiální koncentrace triglyceridů (1, 2 a 3 hodiny po aplikaci).

Rozdíly (vmmol/1) ke každé časové hodnotě (1, 2 a 3 hodiny) se rozdělí do skupin a střední hodnoty vzestupu sérových triglyceridů (delta TG) zvířat, zpracovaných substancí, se srovnají s těmi, která obdržela pouze suspensi tragant-olivový olej.

Stejně tak se přepočte průběh obsahu sérových triglyceridů kontrolních zvířat, která dostala pouze tragant. Účinek substance ke každé časové hodnotě (1, 2 a 3 hodiny) se zjišťuje následujícím způsobem a uvádí se v delta-% kontroly, které byl aplikován olej.

delta-% vzestup triglyceridů = delta TGsubst.- delta TG_trag. kontrola =------------------------------------- _x ioo delta TG_Oiej - delta TG_trag kontrola

Účinek 10 mg zkoušené substance/kg tělesné hmotnosti p.o. na zvýšení triglyceridů (delta-%) 2 hodiny po zatížení triglyceridy v séru vyhladovělých krys je uveden v následující tabulce. Vzestup sérových triglyceridů u kontrolních zvířat, zatížených tukem, vztažený na hladinu sérových triglyceridů kontrolních zvířat s tragantem, odpovídá 100 %. n = 6 zvířat pro skupinu.

Vzestup sérových triglyceridů v % (2 h pp)
zatížení triglyceridy	100
kontrola s tragantem	0
substance 10 mg/kg těl. hm. p.o.
př. 10	34
př. 66	67
př. 54	54
př. 71	18
př. 5	-16
př. 20	35

Statistické vyhodnocení se provádí t-testem (Student) po předchozím přezkoumání kolísání homogenity.

-16CZ 291348 B6

Substance, které k danému okamžiku statisticky signifikantně (p<0,05) alespoň o 30 % sníží postprandiální vzestup sérových triglyceridů, ve srovnání s neošetřenou kontrolní skupinou, se považují za farmakologicky účinné.

4. Inhibice sekrece VLDL in vivo (krysy)

Účinek testovaných substancí na sekreci VLDL se zkoumá rovněž na krysách. Za tím účelem se krysám aplikuje 500 mg/kg tělesné hmotnosti (2,5 mg/kg) Tritonu WR-1339, rozpuštěného ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, intravenosně do ocasní vény. Triton WR-1339 inhibuje lipoproteinlipázu a vede tak inhibici katabolismu VLDL ke zvýšení hladiny triglyceridů a cholesterolu. Tento nárůst může být použit jako míra stupně sekrece VLDL.

Zvířatům se před aplikací a jednu a dvě hodiny po aplikaci detergentu odebrána krev punkcí retroorbitální vény plexu. Krev se za účele srážení inkubace při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a sérum se získá středěním po dobu 20 s při 10000 g. Návazně se triglyceridy stanoví pomocí komerčně dostupného enzymového testu )Sigma Diagnostics^R, Nr. 339) fotometricky při vlnové délce 540 nm. Měření se provádí opět pomocí kopulovaného enzymového testu (Boehringer Mannheim^Rm, Nr. 1442350) při vlnové délce 546 nm. Vzorky s vyšší koncentrací triglyceridů, popřípadě cholesterolu, které přesahují oblast měření metody, se zředí fyziologickým roztokem chloridu sodného. Zjišťování odpovídajících koncentrací séra se provádí na základě paralelně měřené řady standardů. Testované substance se aplikují bezprostředně po injekci Tritonu orálně, intravenosně nebo subkutánně.

Vynález se kromě toho týká kombinace derivátů cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I s inhibitorem glukosidasy a/nebo inhibitorem amylázy k ošetření familemí hyperlipidemie, otylosti (adipositas) a diabetes melitus. Inhibitory glukosydasy aůiebo inhibitory amylázy jsou v rámci předloženého vynálezu například acarbase, adiposine, voglibase, miglitol, emiglitate, MDL-25637, camiglibase (MDL-73945), tendamistate, AI-3688, trestatin, pradimílin-Q a salbosatin.

Výhodná je kombinace ascarbase, miglitol, emiglitate nebo voglibase sněkterou zvýše uvedených sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.

Nové účinné látky mohou být známým způsobem převedeny na běžné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měly být terapeuticky účinné látky přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v dostatečném množství, které je potřebné k dosažení udávaného účinku.

Přípravky mohou být připraveny například rozptýlením účinné látky v rozpouštědle a/nebo nosič, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla může být popřípadě použito organické rozpouštědlo jako pomocné rozpouštědlo.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou využít roztoky účinné látky za použití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat pro dosažení účinných výsledků při intravenosní aplikaci si 0,001 až 1 mg účinné látky na 1 mg tělesné hmotnosti, výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg.

-17CZ 291348 B6

Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. V některých případech tedy může být dostatečné vycházet z menšího množství, než je výše uvedeno jako minimální, zatímco v jiných případech se musí výše uváděné maximální hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení na více dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Definice typů izomerů:

dia směs čtyř možných diastereomerů při dvou asymetrických centrech v molekule dia A diastereomer s vyšší hodnotou Rf dia B diastereomer s nižší hodnotou R_f ent enantiomer ent dia směs dvou enantiomemě čistých diastereomerů ent dia A enantiomemě čistý diastereomer s vyšší hodnotou Rf ent dia B enantiomemě čistý diastereomer s nižší hodnotou Rf

R R-enantiomer rac racemát rac dia A racemický diastereomer s vyšší hodnotou Rf rac dia B racemický diastereomer s nižší hodnotou Rf

S-enantiomer

Používané zkratky:
Ac	acetyl
Bn	benzyl
Bz	benzoyl
iBu	izobutyl
nBu	n-butyl
sBu	sek.-butyl
tBu	terc.-butyl
DDQ	2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon
cDec	cyklodecyl
DMF	N,N-dimethylformamid
DMSO	dimethylsulfoxid
cDodec	cyklododecyl
Et	ethyl
cHept	cykloheptyl
cHex	cyklohexyl
HOBT	1 -hydroxy-1 H-benzotriazol
Me	methyl
Mes	mesyl
cNon	cyklononyl
cOct	cyklooktyl
cPent	cyklopentyl
nPent	n-pentyl
Ph	fenyl
cPr	cyklopropyl
nPr	n-propyl
iPr	izopropyl
THF	tetrahydrofuran

-18CZ 291348 B6

TMS tetramethylsilan pTol p—tolyl pTos p-tosyl cUndes cykloundecyl Označení směsí rozpouštědel:

Rozpouštědlo_______________________________________________________________označení dichlormethan : methylalkohol = 20:1A dichlormethan : methylalkohol = 50:1B dichlormethan : ethylalkohol = 20:1C dichlormethan : ethylalkohol = 50:1D petrolether : ethylacetát =1:1E dichlormethan : methylalkohol : k. octová = 90 : 10 : 2F petrolether : ethylacetát = 2:1G petrolether : ethylacetát =10:1H toluenI toluen : ethylacetát =1:1K petrolether : ethylacetát = 5:1L dichlormethanM petrolether : ethylacetát = 20:1N dichlormethan : methylalkohol =10:1O cyklohexan : ethylacetát =1:1P toluen : ethylacetát = 9:1Q toluen : ethylacetát = 8:1R petrolether : ethylacetát =1:2S dichlormethan : ethylacetát = 5:1T dichlormethan : ethylalkohol =10:1U

Předpis pro přípravu DC-pohyblivé fáze ΒΑΡΑ:

87,9 ml vodného 0,6667 molámího roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a 12,1 ml vodného 0,06667 molámího roztoku hydrogenfosforečnanu sodného se smísí. 60 ml takto připraveného roztoku se protřepe se 200 ml n-butylacetátu, 36 ml n-butanolu a 100 ml ledové kyseliny octové a vodná fáze se oddělí. Získaná organická fáze je pohyblivá fáze ΒΑΡΑ.

Výchozí sloučeniny

Příklad I l-allyloxy-2-chlormethyl-benzen

Cl

11,5 g (70 mmol) l-allyloxy-2-hydroxymethyl-benzenu se při teplotě 0 °C ve 110 ml dichlormethanu smísí s 11,6 ml (84 mmol) triethylaminu a potom se pomalu nechá reagovat s 5,4 ml (70 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po čtyřech hodinách se několikrát extrahuje vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Zbytky rozpouštědla se odstraní za vysokého vakua.

-19CZ 291348 B6

Výtěžek: 8,5 g

Rf = 0,23 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1).

Příklad II (2-allyloxy-benzyl)amin

H₂N

3,0 (16,4 mmol) sloučeniny z příkladu I se vaří po dobu 17 hodin ve 250 ml nasyceného merhanolického roztoku amoniaku pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do methylalkoholu a opět se odpaří. Tento postup se několikrát opakuje. Surový produkt se potom vyjme do dichlormethanu a několikrát se extrahuje vodou. Vodná fáze se odpaří, přičemž vznikne olejovitá kapalina, která při stání krystalizuje.

Výtěžek: 0,454 g (surový)

Produkt se bez dalšího čištěni nechá dále reagovat.

Rf= 0,41 (pohyblivá fáze: BABA).

Příklad III

6-chlor-2,4-lutidin

CH₃

Pro získání v názvu uvedené sloučeniny (US 3 632 807) se rozpustí 600 g (4,91 mmol) 6-amino-2,4-lutidinu ve 2 1 methylalkoholu a tento roztok se při teplotě 0 °C sytí plynným chlorovodíkem. Při vnitřní teplotě pod 10 °C se potom přikape 1,307 1 (9,82 mol) izopentylnitrilu (asi 2,5 h) a reakční směs se za zahřívání na teplotu místnosti takto ponechá po dobu 15 hodin. Roztok se potom ve vakuu zbaví rozpouštědla, smísí se se 3 1 dichlormethanu a 1,5 1 vody a za chlazení (pod 20 °C) se pomocí koncentrovaného vodného roztoku amoniaku nastaví hodnota pH na 9,5. Oddělená organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se nejprve na rotační odparce ve vakuu a potom se destiluje na koloně Vigerux.

Frakce 1) t.v. = 47-49 °C (1,6 kPa), 603 g frakce 2) t.v. = 82-85 °C (1,6 kPa), 612 g (cca. 88 % sur.)

-20CZ 291348 B6

Rf = 0,39 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1) 'H-NMR (CDCh, 200 MHz, TMS): δ = 2,28 (S, 3H), 2,47 (S, 3H), 6,88 (S, 1H), 6,96 (S, 1H) ppm.

Surový produkt, který může obsahovat malé množství 6-methoxy-2,4-lutidinu, se může nechat dále reagovat bez dalšího čištění.

Příklad IV

6-hydrazino-2,4-lutidin (4,6-dimethyl-2-hydrazino-pyridin)

580 g (4,10 mol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí v 800 ml diethylenglykolu a míchá se s 1050 ml hydrazin-hydrátu po dobu 48 hodin při teplotě lázně asi 140 °C. Ochlazená vsázka se potom vlije do 4,5 1 diethyletheru a 4,5 1 vody a organická fáze se dvakrát extrahuje vždy 2,3 1 dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 784 g surového produktu, obsahujícího rozpouštědlo, který se bez čištění použije pro další reakci.

Rf = 0,37 (dichlormethan : methylalkohol =10:1) 'H-NMR (d₆-DMSO, 250 Hz, TNS): δ = 2,13 (S, 3H), 2,22 (S, 3H), 4,02 (S, 2H), 6,26 (S, 1H), 6,35 (S, 1H), 7,11 (S, 1H) ppm.

Příklad V

2-hydrazino-4-pikolin (2-hydrazino-4-methylpyridin)

CH,

N NH-NH₂

Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se získá 2-hydrazino-4-pikolin ze 2-chlor-4-pikolinu.

Rf = 0,06 (dichlormethan : methylalkohol =10:1).

-21 CZ 291348 B6

Příklad VI

2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin

H

78 g (max. 0,49 mol) surové sloučeniny z příkladu IV se při teplotě místnosti nechá reagovat s 59 ml (0,56 mol) cyklohexanonu, přičemž vnitřní teplota vzrůstá. Po dvou hodinách edukt zmizí (DC-kontrola; dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1). Směs se vyjme do 40 ml diethylenglykolu a za varu pod zpětným chladičem se nechá reagovat, přičemž se součásti, vroucí níže než rozpouštědlo (například reakční voda a přebytečný cyklohexanon), destilativně odstraní io (odlučovač vody). Po třech hodinách intermediámě vytvořený hydrazon zmizí (DC-kontrol; petrolether : ethylacetát =1:1), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozmíchá se s acetonem. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se acetonem a ve vakuu se vysuší (34,4 g). Matečný roztok, zbavený rozpouštědla, se opět zpracuje acetonem, přičemž vypadne dalších 9,3 g produktu. Celkový výtěžek přes tři stupně činí 43,7 g /0,22 mol/ 47 %.

T.t.: 248 °C (nekorigováno)

R_f = 0,41 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 :1)

Ή-NMR (d₆-DMSO, 250 Hz, TNS): δ 1,78 (Μ, 4H), 2,40 (S, 3H), 2,48 (S, 3H), 2,64 (Μ, 2H), 2,82 (Μ, 2H), 6,57 (S, 1H), 10,84 (s, 1H) ppm.

Analogicky jako je popsáno v příkladě VI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce I:

-22CZ 291348 B6

Tabulka I

Př.		Rj/rozp. /	vých. mat. Hydrazin *)
VÍI	H	0,59 (A)	IV
I vni	^CH3 Crů 1 ⁴ H	0,36 (E)	IV
1 ^K	aA 1 ³H	0,45 (G)
1 ^x	1 ³H	0,46 (E)
XI	^CH3 cuX, 1 ³ H	0,06 (L)
I XII	^'nXXcH, 1 ³ H	0,41 (E)
I XIII	OuX, i ³ H	0,40 (E)

-23 CZ 291348 B6

Tabulka I - pokračování

Př.		R_f /rozp./	vých. mat. (Hyďrazin *)
XIV	<xo 1 H	0,59 (0)
XV	CuO 1 H	0,34 (E)
XVI	CH, X H	0,42 (E)
XVII	<χΛ 1 ³ H	0,59 (G)
XVIII	CF, Ccó, l ³H	0,85 (G)

-24CZ 291348 B6

Příklad XIX

2,4-dimethyl-a-karbolin

H

100° (499 mmol) sloučeniny z příkladu VI se nechá v 700 ml diethylenglykolu reagovat se 164 ml (1 mol) diethylesteru kyseliny fumarové na 52 g palladia (5% na uhlí), za varu pod zpětným chladičem. Při vysokých vnitřních teplotách oddestilovává malé množství ethylalkoholu (popřípadě se používá odlučovač vody). Po asi 8 hodinách edukt zmizí (DC-kontrola; petrolether : ethylacetát =1:1, detekce v jodové komoře). Ochlazená směs se smísí se 3 1 acetonu, provaří se, za horka se odsaje přes čiřící filtr (Seitz) a promyje se 1 1 acetonu. Při ochlazení vypadne sraženina, která po odsátí, promytí studeným acetonem a vysušení ve vakuu poskytuje 58,3 g produktu. Matečný roztok se ve vakuu zbaví acetonu, načež se vypadlá sraženina zpracuje stejně, jako je uvedeno výše (9,4 g). Filtrát se opět zbaví acetonu a po přídavku n-pentanu vypadne další produkt (3,1 g).

Celkový výtěžek: 72 %

t.t.: 220 - 221 °C (nekorigováno)

R_f = 0,47 (petrolether : ethylacetát =1:1) 'H-NMR (d₆-DMSO, 250 Hz, TNS): δ = 2,54 (s, 3H), 2,75 (S, 3H), 6,89 (S, 1H), 7,20 (Μ, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,48 (DD, 1H), 8,05 (DD, 1H), 11,61 (S, 1H) ppm.

Příklad XX

Terc.-butylester kyseliny 4-methylfenyl-octové

450 g (3 mol) kyseliny 4-methylfenyl-octové (Aldrich), 1,13 1(12 mol) terc.butylalkoholu a 90 g (0,74 mol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu se rozpustí ve 2 1 dichlormethanu a po přídavku 680 g, (3,3 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, rozpuštěných ve 400 ml dichlormethanu, se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Vysrážená močovina se odsaje, promyje se 200 ml dichlormethanu a organická fáze se vždy dvakrát promyje 500 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové a vody. Organická fáze se potom zahustí a destiluje.

Výtěžek: 408 g (66 % teorie)

-25CZ 291348 B6

t.v.: 73 - 78 °C / 26,6 Pa.

Příklad XXI

Terc.-butylester kyseliny 2-cyklopenty l-2-(4-methylfenyl)octové

33,5 g (0,3 mol) terc.-butylátu draselného se předloží ve 100 ml bezvodého DMF při teplotě 0 °C a přikape se 51,6 g (0,25 mol) sloučeniny z příkladu XX ve 250 ml bezvodého DMF. Reakční 10 směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, potom se přikape 32,2 ml (0,3 mol) cyklopentylbromidu ve 150 ml bezvodého DMF při teplotě 5 až 15 °C a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi vodu a di- ethylether, etherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, načež produkt vykrystalizuje.

Výtěžek: 67 g (97,5 % teorie)

t.t.: 51-53 °C.

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce II.

COO-R¹⁹

Tabulka II

Př.	D	R¹⁹	Rf/rozp./	vých. mat.
XXII	cHex	tBu	0,71(1)	XX
XXIII	cHept	tBu	0,32(1)	XX
XXIV	iPr	ch₃	0,86 (Q)	Sigma
XXV	iBu	tBu	0,84 (R)	XX
XXVI	cPent	ch₃	0,59 (H)	Sigma
XXVII	cHept	ch₃	0,57(1)	Sigma

-26CZ 291348 B6

Příklad XXVIII

Terc.-butylester kyseliny 2-(4-brommethyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octové

27,4 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu XXI se rozpustí ve 200 ml tetrachlormethanu a roztok se zahřeje k varu. Po přídavku 0,821 g azo-bis-izobutyronitrilu se po částech přidá 18,7 (0,105 mol) N-bromsukcinimidu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs ochladí a sukcinimid se odfiltruje. Po zahuštění filtrátu produkt vypadne, promyje se petroletherem (40/60) a usuší se.

Výtěžek: 20 g (57 % teorie)

t.t.: 73 - 76 °C.

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXVIII se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce III.

Tabulka III

Př.	D		R_f /rozp./	vých. mat. /př./
XXIX	cHex	tBu	0,58 (H)	XXII
XXX	cHept	tBu	0,84 (M)	XXIII
XXXI	iPr	ch₃	0,78 (M)	XXIV
XXXII	iBu	tBu	0,86 (M)	XXV
XXXIII	cPent	CH₃	0,63 (H)	XXVI
XXXIV	cHept	ch₃	0,59 (I)	XXVII

-27CZ 291348 B6

Příklad XXXV

Terc.-butylester kyseliny 2(R,S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)methyl]fenyl-octové

73,6 g (375 mmol) sloučeniny z příkladu XIX se nechá reagovat při teplotě 25 °C v 700 ml bezvodého KN-dimethylformamidu se 42,13 g (375 mmol) terc.-butanolátu draselného po dobu 30 minut a potom se smísí se 161,7 g (375 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII, rozpuštěnými v 680 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Po jedné hodině je reakce ukončena (DC-kontrola; petrolether : ethylacetát 10 : 1). Pro zpracování se přidají 2 1 roztoku pufru (pH = 4) a 2 1 vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a opět se ostře odsaje. Poměrně vlhká pevná látka se nyní postupně rozmíchá s petroletherem a methylalkoholem a odsaje se. Po vakuovém sušení nad oxidem fosforečným se získá 139,8 g (298 mmol / 79 %) produktu.

T.t.: 160-161 °C (nekorigováno)

Rf = 0.39 (petrolether : ethylacetát =10:1) 'H-NMR (CDCIj, 250 MHz, TMS): δ = 0,91 (Μ, 1H), 1,18-1,68 (m, 6H), 1,87 (m, 1H), 1,47 (S, 9H), 2,42 (Μ, 1H), 2,66 (S, 3H), 2,83 (S, 3H), 3,09 (D, 1H), 5,67 (S, 2H), 6,88 (S, 1H), 7,13-7,41 (Μ, 7H), 8,09 (D, 1H), ppm.

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXV se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách IV a V.

-28CZ 291348 B6

Tabulka IV

Př.	z	D	Rr /rozp./	vých. mat. /př./
XXXVI	CH, —rS 1	cPent	0,28 (H)	Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus: VI
1 XXXVII	ch₃ OtÓl 1	cHept	0,47 (H)	Bcnzylbromid: XXX Heterocyklus: XIX
XXXVIII	CH₃<xů.„. 1	cHept	0,54 (L)	Benzylbromid: XXX Heterocyklus: VII
XXXIX	z- o	cHept	0,27 (H)	Bcnzylbromid: XXX Heterocyklus: VI
XL	CH, OrÁ 1	cPent	0,59 (D)	Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus: vín
XLI	íX z— o	cHepl	0,29 (H)	Benzylbromid: XXX Heterocyklus: VIII

-29CZ 291348 B6

Tabulka IV - pokračování

cHept j 0,36 (H) cHept 0,56 (H)

Benzylbromid: XXVIII

Benzylbromid-. XXVIII

Benzylbromid: XXVIII

Benzylbromid:

XXX

Benzylbromid: XXX Heterocyklus: XI

Benzylbromid:

XXX Heterocyklus: IX

Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus:

vých. mat. /př.Z

Benzylbromid: xxvin Heterccyklus:

XLVII

XLVni cHept 0,48 (L)

-30CZ 291348 B6

Tabulka IV - pokračování

Pr,	Z	D	^rozp./	vých. mat. /př·/
L	l ch₃	cPent	0,57 (C	Benzylbromid: XXVIII
LI	ογΛ 1	cHcx	035 (H)	Benzylbromid: XXIX Heterocyklus: VI
Lil	cxA 1	cHex	0,57 (B)	Benzylbromid: XXIX Heterocyklus: XIX
Lili	GcQ N X CH, i I	cPent	189- 190^eC	Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus: a) C. Herdeis et al., Heterocvcles 22, 2277 (1984).
LIV	^CH3 ΟγΔ 1	iBu	0,49 (M) 142’C MS (CI/NHj): 457 (100%)	Benzylbromid: c) XXXII Heterocyklus: c) XIX

-31 CZ 291348 B6

Tabulka V

rac· I

	Př.	Z	D	Rf/rozp./	vých. mat. /př./
	LV	CH, ^^N^hF^CH, 1	ÍPr	039 (M) 159*C MS(C1/NH,): 401 (100%)	Benzylbromid; XXXI Heterocyklus: XIX
	LVI	CH, 1	cPent	0,76 (B)	Benzylbromid: XXXIII Heterocyklus: XIX
LVU	OÁ 1	cHept	026 (H)	Benzylbromid: \| XXXIV a Heterocyklus: VI U
LVIIl	OuO 1	cHept	0,64 (K)	Benzylbromid; XXXIV
LIX	cm 1	cHept	029 (H)	Benzylbromid: XXXIV Heterocyklus: X
LX	CH, ---íf^l 1	cHept	0,30 (H)	Benzylbromid: XXXIV Heterocyklus: XIX

-32CZ 291348 B6

Příklad LXI

Hydrochlorid kyseliny 2-(R,S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)methyl]fenyloctové

xHCl

139,8 g (298 mmol) sloučeniny z příkladu XXXV se rozpustí v jednom litru 1,4-dioxanu a míchá se po dobu 3 hodiny se 240 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37%)m při teplotě 70 °C. Po ukončení reakce (DC-kontrola; petrolether : ethylacetát = 10 : 1) se vsázka zchladí na teplotu si 15 °C a potom se po částech vlije do 5 1 vody. Hodnota pH se nastaví pomocí vodného 2 M hydroxidu sodného na 2,8, vypadlá sraženina se odsaje přes papírový filtr a promývá se vodou, až promývací voda má pH vyšší než 4. Ostře odsátá pevná látka se potom rozmíchá s 1 1 petroletheru (oblast varu 60 - 80 °C), opět se odsaje a ve vakuu se usuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 130,3 g (290 mmol; 97 %)

t.t.: 260 - 262 °C (nekorigováno)

Rf= 0,51 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1) ’Η-NMR (d₆-DMSO, 250 Hz, TNS) : δ = 0,88 (Μ, 1H), 1.09-167 (Μ, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (S, 3H), 2,84 (S, 3H), 3,16 (D, 1H), 4,7-5,9 (1H), 5,80 (S, 2H), 7,12-7,26 (Μ, 5H), 7,32 (Μ, 1H), 7,49 (Μ, 1H), 7,59 (D, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm.

Analogicky jako je popsáno v příkladě LXI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce IV.

-33CZ 291348 B6

Tabulka VI

Z

Př.	Z	D	R/rozp./	vých. mat. /př./Ο
LXII	z- o	cPent	0,37 (A)	XXXVI
LXIII	cu, 1	cHept	0,23 (G)	xxxvn
LXIV	CH, <xů». 1	cHcpt	030©	XXXVIII
LXV	CH,	cHept	037 (D)	XXXIX

-34CZ 291348 B6

Tabulka VI - pokračování

Pr.	Z	D	Rr /rozp./	vých. mat. /př·/
LXVI	cn₃ CH,	cPent	0,37 (C)	XL
LXVII	CH, αά	cHcpt	0,15 (C)	XLI
LXVIII	CF, Cc6 WyÝh,	cPent	0,43 (A)	XLIl
LXIX	^CF3 0č6	cHept	0,27 (C)	XLIII
LXX	οτύ 1	cHept	0,17 (E)	XLIV

-35CZ 291348 B6

Tabulka VI - pokračování

Př.	Z	D	Rf /rozp./	vých. mat. \| /pf./ \|
LXXI	—íí^^N 1	cPent	0,07 (C)	XLV \|
LXXII	CXnO	cPent	0,26 (C)	XLVI
LXXHI	^y^c°i^cA 1	cPent	039 (C)	XLVH
LXX1V	aA	cPent	0,46 (C)	XLVIII

-36CZ 291348 B6

Tabulka VI - pokračování

Pr.	Z	D	*r /rozp./	..... lil vých. mat. /pr./
LXXV	k o	cHcpt	0,68 (E)
LXXVI	H₃CO'^x^^^ N'^z^^^N ‘ CH3	cPent	0.44 (C)	L
LXXVII	OcA 1	cHex	0,44 (C)	LI
LXXVHI	^CH3	cHex	0,55 (C)	Lil
LXXIX	OyQcH, ’ 0	cPent	204- 205’C	LIII

-37CZ 291348 B6

Tabulka VI - pokračování

Pr.	Z	D	Rf /rozp./	vých. /p?·/	mat.
LXXX	CHj 1	iBu	0,36 (A) 156’C MS(FAB): 401(100%) 154 (90%)		LIV

Příklad LXXXI

Kyselina 2-(R,S)-2-[4-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl)methylfenyl]-2-cykloheptyloctová

1,5 g (3,37 mmol) sloučeniny z příklad LIX se nechá reagovat po dobu 48 hodin se 20 ml 1 M methanolického hydroxidu sodného, načež se přidá voda a methanolický podíl se odpaří. Alkalická vodná fáze se několikrát extrahuje diethyletherem, za vakua se zbaví zbytků organických rozpouštědel a při teplotě 0 až 5 °C se hodnota pH nastaví pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na asi 2. Při tom vypadlá sraženina se odsaje, pořádně se promyje vodou a za vysokého vakua se nad oxidem fosforečným usuší.

Výtěžek: 1,18 g

Za použití hydroxidu draselného namísto hydroxidu sodného a za přídavku 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu se dá reakce urychlit.

-38CZ 291348 B6

R_f = 0,39 (petrolether : ethylacetát = 2 : 1).

Analogicky jako je popsáno v příkladě LXXXI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce VII.

Tabulka VII

Pr.	Z	D	1	Ry MS/t.t, /rozp./	vých. mat. /p?./
LXXXII Meth 1	ch₃ oA-	iPr	rac	0,28 (A) t,fc.225’C MS(FAB): 387 (100%), 154 (80%)	LV
LXXXIII	CH, oA. 1	cHept	rac	0.05 (L)	LVII
LXXXIV	OqO 1	cHept	rac	0,11 (K)	LVIU
LXXXV	^CH3 cvx 1	cHept	rac	0,23 (G)	LX
LXXXVI	ch₃	cPent	rac	0,51 (C)	LVI

-39CZ 291348 B6

Příklad LXXXII je možno také provést následující metodou 2

Kyselina 2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-(prop-2-yl)-octová

COOH

1,11 g (2,77 mmol) sloučeniny z příkladu LV se vaří pod zpětným chladičem ve 45 ml methylalkoholu a 3 ml 2 M vodného hydroxidu sodného po dobu 18 hodin. Vzhledem k tomu, že reakce podle DC (dichlormethan : methylalkohol = 20 : 1) není úplná, přidá se 30 ml tetrahydrofuranu a další 3 ml 2 M vodného hydroxidu sodného, přičemž se získá čirý roztok. Po čtyřhodinovém varu pod zpětným chladičem je reakce ukončena (DC-kontrola). Vsázka se potom ochladí, zředí se vodou a neutralizuje se 2 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Při tom vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se usuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 0,597 g

t.t.: 225 °C

Rf= 0,28 (dichlormethan : methylalkohol = 20 : 1).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXV a LXI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce Vlil a IX.

-40CZ 291348 B6

Tabulka VIII

Pr.	-Z	t.tpq	vých. mat.
LXXXVII	CcQ 1 0	164-165
LXXXVHI	CHj JucQh ' 0	201-202

-41 CZ 291348 B6

Tabulka IX

Z

Př.	-Z	t.t.CC)	vých. mat. /př./
LXXXIX	1 0	262-263	LXXXVII
XC	ck, _J<s. Nh H,C N i Ϊ	279-280	LXXXVIII

Příklad XCI

2-hydrazino-5-trifluormethylpyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se vyrobí ze 2-ch!or-5-trifluormethylpyridinu 10 2-hydrazino-5-trifluormethylpyridin.

R_f= 0,37 (BABA).

-42CZ 291348 B6

Příklad XCII

5-oxo-5,6,7-tetrahydro-a-karbolin

3,3 g (19,2 mmol) 5,6,7,8-karbolinu (lit.: S. Okuda a M.M. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 81, 740 /1959/) se za míchání při teplotě 0 °C předloží ve 43 ml tetrahydrofuranu a po kapkách se smíchá s roztokem 15,5 g (68,2 mmol) DDQ ve 277 ml tetrahydrofuranu a 31 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, načež se 10 smísí s pufrem pH = 10 (Měrek) a extrahuje se diethyletherem. Odpařená organická fáze poskytuje surový produkt, který se chromatograficky čistí (silikagel 60 /Měrek/, nejprve petrolether: ethylacetát =1:1, potom dichlormethan : methylalkohol = 20 : 1). Takto získané frakce se rozmíchají s acetonem, odsají se a ve vakuu se zbaví rozpouštědla.

Výtěžek: 0,92 g • Rf = 0,17 (petrolether : ethylacetát =1:4).

Analogicky jako je popsáno v příkladě VI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce X.

Tabulka X

Př.	—Zr*	t.t. /°C/ Rf /rozp./	MS (El)	vých. mat. /p?·/
XCIII	Me ooi H	0,27 (E)		V
XCIV	w H	0,46 (G)	240 (52%) 212 (100%)	XCI

Analogicky jako je popsáno v příkladě XIX se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XI.

-43CZ 291348 B6

Tabulka XI

Př.	-Z-	t.t. A/ R_f /rozp./	MS (ED	vých- mat. /pr./
xcv	CP₃ H	0,39 (G)	250 (100%)	IX
XCVl	H	0,45 (G)		X
XCVH	__ργ'⁰ ³ H	0,48 (G)	236 (100%)	XCIV
XCVIII	Me N N H	0,3 (E)		XCIII

-44CZ 291348 B6

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXV se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XII.

Tabulka XII

CO₂tBu

Př.	z	D	t.t. /°C/ R^/rozp./	vých. mat. /př./
IC	OvC	cPent	0.73 (C)	Benzylbromid: XXVIII
c	Γ³—-XTOs	cPent	0.63 (H)	Benzylbromid: xxvin Heterocvklus: 'xcv
Cl		cPent	0,27 (H)	Benzylbromid: XXVIII heterocyklus: XCV1
Cil	TO	cPent	0,33 (H)	Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus: XCI
cín	TOs. TO. ^^CF, íl 1-----------íl	cPent	0.41 (H)	Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus: XCVII
CIV	Me Ovó	cPent	0.18 (H)	Benzylbromid: XXVIII Heterocyklus: XCVIII

-45CZ 291348 B6

Analogicky jako je popsáno v příkladě LXI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XIII.

Tabulka XIII

COOH

Pr.	z	D	t.t. /^uc/ Rf/rozp./	vých. mat. /př·/
CV	cw	cPent	0,27 (C)	IC
CVI	Γ³—A	cPent	0,49 (C)	C
CVII	N M e	cPent	0,38 (C)	Cl
CVIII	w	cPent	0,35 (C)	Cil
CIX	^CF, íl 1-----------íl	cPent	0,43 (C)	ciii
cx	Me αύ	cPent	0,29 (C)	CIV

-46CZ 291348 B6

Příklad CXI l-(R,S)-l-fenyl-2-trifenylmethyloxy-ethanol

g (94 mmol) l-(R,S)-l-fenyl-2-hydroxy-ethanolu se při teplotě 20 °C nechá reagovat s 15,6 ml (113 mmol) triethylaminu a 23,6 g (84,6 mmol) trifenylmethylchloridu ve 200 ml DMF. Po 20 minutách se reakční směs vlije do pufru pH = 4 (Měrek), fáze se oddělí, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se do sucha. Surový produkt se chromatografícky čistí na silikagelu 60 (Měrek; petrolether ; ethylacetát = 20 : l, později 10 : 1).

Výtěžek: 27 g

Rf ~ 0,36 (petrolether : ethylacetát = 5 : 1).

Příklad CXII

6-chlor-5-methyl-3-nitro-2-(2-oxo-cyklohexyl)-pyridin

g (95,7 mmol) 2,6-dichlor-5-methyl-3-nitro-pyridinu se pod atmosférou argonu jako ochranného plynu nechá reagovat při teplotě 20 °C ve 200 ml DMF se 13,3 ml (95,7 mmol) triethylaminu a 14,5 g (95,7 mmol) čerstvě destilovaného 1-pyrrolidino-cyklopentenu. Potom, co podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel; petrolether : ethylacetát = 4 : 1) výchozí materiál zmizí, se přidá 200 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a směs se zředí asi 600 ml vody. Vypadlá sraženina se odsaje, za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným a chromatografícky se vyčistí (silikagel 60 /Merck/petrolether : ethylacetát = 2 : 1).

Rf = 0,69 (petrolether : ethylacetát = 4: 1).

-47CZ 291348 B6

Příklad CXIII

2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-6-karbolin

2,8 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu CXII se ve 30 ml THF nechá reagovat na 0,5 g palladia na uhlí (5% za tlaku vodíku 0,3 MPa. Potom se katalyzátor odsaje a několikrát se promyje methylalkoholem a dichlormethanem. Filtrát se potom odpaří a za vy sokého vakua se usuší.

Výtěžek: 2,1 g

Rf= 0,53 (dichlormethan : ethylalkohol = 5 : 1).

Příklad CXIV

Hydrochlorid 3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolinu

13,0 g (120,2 mmol) 2-amino-5-methyl-pyridinu se rozpustí ve 150 ml ethylalkoholu, rozmíchá se se 60 ml kyseliny chlorovodíkové, odpaří se do sucha a nakonec se usuší za vysokého vakua nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným. Takto získaný produkt se ve 120 ml 1,2-dichlorbenzenu vaří pod zpětným chladičem za odlučování vody se 2,2 g (20,1 mmol) 2-amino-5-methyl-pyridinu a 11,4 g (50,0 mmol) dimeru 2-hydroxy-cyklohexanonu po dobu 6 hodin. Potom se přidá opět 11,4 g (50,0 mmol) dimeru 2-hydroxy-cyklohexanonu a vaří se další 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení vypadne při teplotě 20 °C sraženina. Potom se přidá 150 ml acetonu, směs se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C, sraženina se odsaje a promyje se studeným diethyletherem. Získaný produkt se za vysokého vakua usuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 18 g

Rf = 0,29 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XIX se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XIV.

-48CZ 291348 B6

Tabulka XIV

Př.	Heterocyklus	Rf/razp./	vých. mat.
CXV	Me NH % O	0,16 (C)
CXVI	NH	0,37 (C)	exm
CXVII	Me	0, Π (D)	CXIV

Příklad CXV1II l-chlor-5,7-dimethyl-(3-karbolin

10,2 g (49 mmol) sloučeniny z příkladu CXV se nechá reagovat se 222 ml (2,4 mol) fosforoxychloridu a 155 μΐ Ν,Ν-dimethylanilinu po dobu 24 hodin při teplotě 125 °C. Vsázka se po ochlazení vlije do 1 1 ledové vody, zneutralizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, odpaří se a za vysokého vakua se zbaví zbytků rozpouštědel. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek; dichlormethan).

Výtěžek: 4,3 g

Rf= 0,39 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1).

-49CZ 291348 B6

Příklad CX1X

5,7-dimethyl-P-karbolin

3,8 (16,5 mmol) sloučeniny z příkladu CXVIII se nechá reagovat po dobu 10 dnů ve 40 ml THF s 1,3 g hydrogenuhličitanu sodného na 700 mg palladia na uhlí (10%) při tlaku vodíku asi 0,3 MPa a teplotě 20 °C, přičemž každý druhý den se přidá 300 mg palladia na uhlí (10%) a 5 ml methylalkoholu. Potom se katalyzátor odsaje na křemelině, promyje se tetrahydrofuranem, vyvaří se v methylalkoholu a dichlormethanu a opět se odsaje. Spojené organické roztoky se odpaří, 10 získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se. Po sušení za vakua se získají 3 g produktu.

Rf = 0,13 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1).

Příklad CXX

5,6-dimethyl-l-(2-pyridyl)-l H -benzotriazol

1 4,85 g (103 mmol) 5,6-dimethyl-lH-benzotriazolu se rozpustí ve 150 ml bezvodého DMSO, nechá se reagovat s 5 g (104 mmol) 50% hydridu sodného (+ 40 % parafinového oleje) při teplotě 20 °C až do ukončení vývinu vodíku a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem s 10 g (103 mmol) 2-fluorpyridinu po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu 20 °C se reakční směs doplní vodou na objem asi 1 1, vzniklá sraženina se odsaje a promyje se vodou. Produkt, vysušený za vysokého vakua nad oxidem fosforečným, se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek; dichlormethan až dichlormethan : ethylalkohol = 100 : 1).

Výtěžek: 10,6 g

Rf= 0,38 (dichlormethan : ethylalkohol = 50 : 1).

-50CZ 291348 B6

Příklad CXXI

6,7-dimethyl-a-karbolin

8,9 g (39,7 mmol) sloučeniny z příkladu CXX se ve 140 g kyseliny polyfosforečné pod argonovou atmosférou pomalu zahřívá na teplotu 165 °C, přičemž již před zmizením výchozího prostředku (DC-kontrola; dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1) se vlije do 1,5 1 vody a hodnota pH se nastaví pomocí 1 M vodného hydroxidu sodného na pH 6 až 7. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou, ostře se odsaje, promyje se petroletherem a znovu se odsaje. Po 10 usušení za vakua se získá 1,8 g produktu.

Rf = 0,32 (dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXI se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XV.

Tabulka XV

Př.		Rf /rozp./
cxxn	Me ÓUL	0,56 (H)
cxxní	Me Me Me
CXXIV	Me Ά ů OtBu 1 Me

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXVIII se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XVI.

-51 CZ 291348 B6

Tabulka XVI

Př.		Rf /rozp./	vých. mat. /př./
CXXV	¥	0,40 (H)	cxxn
CXXVI	w Me Me		cxxm
CXXVII	Br ML ů ks -X ^v γ otBu Me		CXXIV

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXV se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce XVII

-52CZ 291348 B6

Tabulka XVII

-53 CZ 291348 B6

Tabulka XVII - pokračování


			>		X	§
•					X	o
g			o
μ \ '1			X X		> X u	> g
VJ s

Ur X	0,22 (C)		/*X & m m o'		z-\ a cs o*
O Oi	V s	CJ s	o s	s m
Q	cPent	cPent 1 i	cPent	cPent
Θ	O 43 U	o s u	O « u	O 43 U
poloha	c.	E	CL	Cl
		Me	V S-	s 2	• s r\	θ
		2—			Y\	z—
	<	D		1 z— V7	z—
N				\ — /	W	* e S 2

	*í		X
&	Q		u		o	u

-54CZ 291348 B6

Tabulka XVII - pokračování


g 0	X u 5 í	xxvni CXIX	Mm	*«· X
co s
cx			β m O*	e ΓΊ TJ· o
o cť	5 tn *·	5 m	u s	0 g
Q	g l> cu o	G O Cm Q	G O Dm O	ϋ s
Θ	o £	Q β h«	O £	o ® Im
poloha	Qm	a.	cu	o.
	« V7	P 4 « s	KÍ o	• Kj o’
	> o	> u	> υ	CXXXVII

-55CZ 291348 B6

Tabulka XVII - pokračování

• g a	X X	XIX CXXVII	XIX CXXVI
m S
\ Ďí	/·*. e o
o £4	α cn	ω	w
β	2	c v 0. G	φ II
Θ	O Λ U	O ε	Q 8
pozice	a.		ο. Π
NI	O ‘-0 o	1	Μ» 1
£	CXXXVIII	CXXXIX	a ω

-56CZ 291348 B6

Analogicky jako je popsáno v příkladě LXJ, LXXXI, LXXXII (2. metoda) nebo sloučeniny, uvedené v tabulce XVIII se vyrobí

Tabulka XVIII

-57CZ 291348 B6

Tabulka XVIII - pokračování

výroba podle př.		I.XXXI		LXI 1

P
g

• \								·
ti	o		CJ			CJ		O

Σ
1 '-x
D X
g·			/—s Q K»»			Z*te Q		CJ
cT	0,50		c			o o*		TF cT
	*4 c
o	u e. w		o C. O			ΰ o. υ		w Q
Θ	o	υ £	o β k.	U 2
0)
u
•H &
8.			Z			c-		c.
		—z			©		a»
	H Ví			£		2 _J
						Λ		— /
		z—							z—
		J			z—		z—
					k	/	k	Q
K				\		\		o S	o S
			>
&	j CXLI		X CJ			J > CJ		CVLI

-58CZ 291348 B6

Tabulka XVIII — pokračování

3 0)	LXI	3
g • \	> o	> o	S CJ	£ u
w S
* I eT		u Ά o'
1^Q	G v Ck Q	e a! o	«» a o ÉU O	2
Θ	Q ε	o « u	O e	O g
·§	c.	c.	a	Q-
N	a s o	i—Z \ ^x> ^ž v/ e S	o	-d o
’£	§ o	Zj > cj	-J ΰ	-J CJ

-59CZ 291348 B6

Tabulka XVIII — pokračování

výroba podle př.	LXf	LXXXI
1	cxxxvn	CXXXIX	rf o
c/i s
i eT
Q	O s	** ž C	φ H
Θ	o	O a	o ad kw
pozice		a.	a. π
N	• ‘-d o	« ‘-d o	• 11 2 Η I
	□ u	□ u	J

-60CZ 291348 B6

Výrobní příklady

Příklad 1, 2 a 3

N-[(R)-fenylglycinolamid kyseliny 2-(S)- a 2-(R)-2-[4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbo1 i n-9-ylj-methy lfenyl]-2-cyklopentyl-octové

3,00 g (7,2 mmol) sloučeniny z příkladu LXII se s 0,99 g (7,2 mmol) (R)-fenylglycinolu (Aldrich) rozpustí v 70 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C se postupně smísí s 1,07 g (7,9 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazol-hydrátu (Aldrich), 58 g, (8,3 mmol) hydrochloridu N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (Aldrich) a 2 ml triethylaminu a potom se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organický roztok se extrahuje vodným roztokem chloridu amonného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pufru o pH = 4 (E. měrek Darmstadt), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek směsi diastereomerů: 3,50 g (př. 1).

Směs produktů se chromatograficky rozdělí (silikagel, dichlormethan : ethylalkohol = 50:1):

Příklad 2

Diastereomer A [2(S)-Diastereomer]: 1,23 g

R_f = 0,18 (Dichlormethan : Ethanol = 50:1) ’Η-NMR (d-DMSO, 250 MHz, TMS): δ 0,87 (Μ, 1H), 1,19-1,63 (Μ, 6H), 1,72 (Μ, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,58 (S, 3H), 2,79 (S, 3H), 3,26 (D, 1H), 3,44-3,53 (Μ, 2H), 4,21-4,32 (Μ, 2H), 5,63 (S, 2H), 6,97-7,11 (Μ, 8H), 7,20-7,28 (Μ, 3H), 7,41 (Μ, 1H), 7,54 (D, 1H), 8,12 (D, 1H), 8,24 (D, lH) ppm.

Příklad 3

Diastereomer B [2(R)-Diastereomer]: 1,12 g

Rf = 0,16 (Dichlormethan : Ethanol = 50:1)

-61 CZ 291348 B6 'H-NMR (d-DMSO, 250 MHz, TMS): δ = 0,84 (Μ, 1H), 1,07-1,59 (Μ, 7H), 2,34 (Μ, 1H), 2,61 (S, 3H), 2,80 (S, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,43 (Μ, 2H), 4,63^1,72 (m, 2H), 5,66 (S, 2H), 6,98 (S, 1H), 7,13 (Μ, 2H), 7,20-7,30 (Μ, 8H), 7,43 (Μ, 1H), 7,57 (D, 1H), 8,12 (D, 1H), 8,36 (D, 1H), ppm.

Absolutní konfigurace enantiomerně čistých karboxylových kyselin kyseliny 2-(S)- a 2-(R)-2{-4-[(chinolin-2-yl)methoxy]fenyl}-2-cyklopentyl-octové (viz EP 509 359) jsou známé, takže se mohou odvodit absolutní konfigurace z nich analogicky podle předpisu z příkladů 1 a 2 vyrobených amidů př. Cl a C2. 'H-NMR spektra obou diastereomemích produktů (200 MHz, dé-DMSO, TMS pro příklad Cl a 250 MHz, d₆-DMSO, TMS pro příklad C2 / obr. 1), vykazují 10 v oblasti aromátů signifikantní rozdíly. H-signály fenylového zbytku podle příkladu Cl jsou při asi 7,1 ppm (3H) a 7,3 ppm (2H), H-signály podle příkladu C2 při asi 7,3 ppm (5H). Tento poznatek je převoditelný na sloučeniny z příkladů 2 a 3 (obr. 2), jakož i na ostatní deriváty tohoto typu.

Analogicky jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 3 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1, 2a3.

Tabulka 1

Př.	z	D	1	Rr /rozp./	vých. mat. /př./
4	ch₃ Γ^?ίΧ>ΐ)----íll 1	cPent	rac	0,41/0.46 (E)	LXI
5	Q p-í o «ř	cPent	s	0,46 (E)	LXI
6	CH, 1	cPent	R	0,41 (E)	LXI

-62CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	1	Rf /rcep./	vých. mat. /př./
7	bT CHj	cHept	rac	026 / 029 (D)	LXIII
8	CH_a hT^CH,	cHept	S	029 (D)	LXIII
9	1^ CH, 1	cHept	R	026(D)	LXIII
10	CHj OJX N N CH₃	cHept	rac	020 / 024 (E)	LXIV
11	CH, <xů,, 1	cHept	s	024©	LXIV

-63CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	1	Rp/roro./	vých. mat. /pr./
12		cHept	R	030 (E)	LXIV
13	^CH3 Oců	cHept	rac	035 (C)	LXV
14	CH, oďi	cHept	S	035 (C)	LXV
15	^CH3 cxů., 1	cHcpt	R	035 (C)	LXV
16	í-tíz- δ	cPent	rac	033/037 (C)	LXVI

-64CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	I	Rf /tOZpJ	vých. mat. /př./
17	CH, Oců,,	cHept	T2C	0,25/0,38 (C)	LXVII
18	CH,	cHept	s	038 (C)	LXVII
19	CH, Ook.	cHept	R	025(C)	LXVH
20	CF, Cn\ 1	cPent	rac	029 (A)	LXVin
21	CF, Οΰόχ	cHept	rac	0,23 / 028 (D)	LXK

-65CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	I	R_f/rozp./	vých. mat. /př./
22		cHept	S	0,28 (D)	LX1X
23	^CF3 Ooó. 1	cHept	R	0,23 (D)	LX1X
\| ²⁴	ccó 1	cHept	rac	0,10/0,18 (E)	LXX
25	^CH3 Ονύ 1	cHept	s	0,18 (E)	LXX
26	^CH3 Ouó 1	cHept	R	0,10 (E)	LXX

-66CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	l	Rf /rozp./	yých. mat. /zř.J
27	OOX	cHept	rac	0,17 / 0,23 (B)	LXXXI
28	cw 1	cHcpt	rac	0,12 / 0,15 (B)	LXXXIV
29	I	cpent	rac	0,28 (E)	LXXI
30		cpcnt	rac	0,29 (C)	LXXII
31	x>N 1	cPent	rac	0,24 (C)	LXJCIL
32	oa	cPent	rac	039 / 0,48 (C)	LXXIV

-67CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	l	Rf /ra2p./	vých. mat. /př./
33	1	cPcnt	s	0,48 (C)	LXXIV
34	^CH3 Ocčty	cPent	R	039 (C)	LXXIV
35	ch₃ αά.	cHept	rac	0,23 / 0,29 (D)	LXXV
36	’ CH,	cPent	rac	0,26 (A)	LXXVI
37	CH, Orá 1	cHex	rac	0,28 / 030 (D)	LXXVn

-68CZ 291348 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př.	Z	D	1	^Rr /rozp./	vých. mat. /př./
38	ch₃ _CH 1	cHcx	nic	OJI /0,23 (D)	LXXVIII

Tabulka 2

Př.	Z	1	Rf /rozp./	vých. mat. /př./
39		rac	0,42 (C)	LXI
40	CH,	R	0,42 (C)	LXI
41	CH»	S	0,42 (C)	LXI

-69CZ 291348 B6

Tabulka 3

Př.
Z	D	X	1	Rr /rozp./	vých. mat. /př·/
42	1	cHept	H	rac	039 (C)	kyselina: lXhi Amin Aldrich i
43	orA n tr Μη,	cHept	H	rac	0.78©	kyselina: \| LXIV Amin Aldrich
44	αΛ	cPent	H	rac	034 (D)	kyselina: LXn Amin Aldrich
45	oA	cPent	H	(-)-ent *	034 (D)	kyselina: LXII Amin Aldrich
46		cPent	H	(+)-ent *	034 (D)	kyselina: LXII Amin Aldrich

-70CZ 291348 B6

Tabulka 3 - pokračování

Př.	Z	D	X	1	Rr /rozp./	vých. mat. d /př./ g
47	i^H’ 1	cHept	H	rac	025 (C)	kyselina: LXV Amin Aldrich
48	OA	cHept	H	rac	0.42 (C)	kyselina: LXVII Amin Aldrich
49	CF, CXÚ., 1	cHept	H	rac	0.45 (C)	kyselina: LXIX Amin Aldrich
50	^CK3 cA 1	cHept	H	rac	0.71 (E)	^^1Íra:LXX Amin Aldrich η
51	UAA,	cHept	H	rac	0.59 (B)	kyselina: LXXXI Amin Aldrich
52	uw 1	cHept	H	rac	0,40 (B)	kyselina: LXXXIV Amin Aldrich
53	CnS 1	cHept	3-OH	rac	0.45 (D)	kyselina: LXV Amin: Lit: US 43 88 250
54	oA	cHept	4-OH	rac	039 (A)	kyselina: LXV Amin: Lit: C. Hartmann, J P. Klinman. Biochemistiy, 30, 4605 (1991).

-71 CZ 291348 B6

Tabulka 3 - pokračování

Pr.	Z	D	X	1	R_ř \ /rozp./ /	(ých. mat. 'př./
55	cak. 1	cHepl	2-OCH3	rac	0.15 (B)	tyselina: LXV Amin Aldrich
56	oni 1	cHept	3-OCHj	rac	0,37 (D)	<yselina: LXV Amin ^ancaster
57	i¹ ti' CH, 1	cHept	4-OCH₃	rac	0,24 (B)	kyselina^_xv Amin Aldrich
58	CH, Quó< 1	cHcpt	2-O-CH,CH-CHj	rac	0,51 (C)	kyselina: LXV Amin: II
59	CH, Ocá N^CH, 1	cHept	3-COjCHj	rac	0,73 (C)	kyselina: LXV Amin: Lit: FM Markwardt et al., Pharmazie 22, 465 (1967).
60	1	cHept	4-COjCHj	rac	0,33 (B)	kyselina d.XV Amin: Lit.; M.G. Nair C.M. Baugh, J. Org. Chem. 38, 2185 (1973).
61	CrÁ 1	cHept	3-CHj	rac	0,19 (B)	kyselina: LXV Amin Aldrich
62	N^CHj 1	cHcpt	2-NOj	rac	0,39 (B)	kyselina: LXV Amin: Lit.: EP 373 891

-72CZ 291348 B6

Tabulka 3 - pokračování

Př.	Z	b	X	l	^Rr /Γ02ρ./	vých. mat. /př./
63	Οφά,.,	cHept	3-NO₂	rac	0,28 (B)	kyselina: LXV Amin Aldrich
64	1	cHept	4-NOj	rac	0,21 (B)	kyselina: LXV Amin Aldrich
65	OoA	cHept	2-C1	rac	0.75 (D)	kyselina: LXV Amin Aldrich
66	CH, CrA I	cHept	3-C1	rac	0,71 (D)	kyselina; LXV Amin Lancaster
67	οαχ 1	cHept	4-C1	rac	0,61 (D)	kyselina: LXV Amin Aldrich
68	^CH1 ΟφΑ,	cPcnt	H	rac	0,28 (D)	kyselina: LXI Amin Aldrich

-73CZ 291348 B6

Příklad 69

N-(2-hydroxybenzyl)amid kyseliny 2-(R,S-2-[4-(2.4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl)methyl-fenyl]-2-cykloheptyl-octové

0,60 g sloučeniny z příkladu 58 se ve 3 ml methylalkoholu a 0,6 ml vody pod argonem jako ochranným plynem zahřívá kvaru pod zpětným chladičem se 33 mg palladia (10% na živočišném uhlí) a 33 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové po dobu 22 hodin. Při neúplné reakci (DC kontrola, dichlormethan/methylalkohol = 50 : 1) s přidá ještě jednou 33 mg palladia (10% na živočišném uhlí) a 33 mg monohydrátu kyselin p-toluensulfonové a vaří se po dobu dalších 24 hodin pod zpětným chladičem. Katalyzátor se potom za horka odsaje, promyje se větším množstvím horkého methylalkoholu a filtrát se odpaří. Po usušení za vy sokého vakua nad oxidem fosforečným se získá 0,52 g produktu.

R_f= 0,33 (dichlormethan/ethylalkohol = 50 : 1).

Příklad 70

N-(R)-fenylgIycinolamid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(3-hydroxymethyl-3-karbolin-9-yl)-methylfenyl]-2-cyklopentyl-octové

500 mg (0,868 mmol) sloučeniny z příkladu 31 se pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C smísí po kapkách v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu po kapkách s 1,737 ml (1,737 mmol) 1 M roztoku lithiummalonátu v tetrahydrofuranu a potom se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C. Reakční roztok se potom opatrně smísí s 5 ml vody a potom 2 M vodné kyseliny chlorovodíkové

-74CZ 291348 B6 se okyselí na pH asi 2. Vodná fáze se několikrát extrahuje diethyletherem a dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, dichlormethan až dichlormethan/methylalkohol = 50 : 1).

Výtěžek : 0,12 g

Rf = 0,26 (dichlormethan/ethylalkohol = 20 : 1).

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 4 se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 70.

Tabulka 4

Př.	Y	1	R_f(rozp.)	výchozí materiál
71	4-CH₂O	rac	0.47 (C)	př. č. 60
72	3-CH₂OH	rac	0.26 (C)	př. č. 59

Příklad 73

N-(4-karboxybenzyl)amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cykloheptyl-octové

-75CZ 291348 B6

0,325 g (0,55 mmol) sloučeniny z příkladu 60 se nechá reagovat po dobu 18 hodin s 0,5 ml vodného 2 M hydroxidu sodného ve 3 ml methylalkoholu při teplotě 60 °C. Když ještě reakce není podle chromatografie na tenké vrstvě (rozpouštědlo F) ukončena, přidá se dalších 0,5 ml vodného 2 M hydroxidu sodného v 1 ml methylalkoholu a nyní se vaří po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí, okyselí se 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 4 a vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a směsí petroletheru a diethyletheru (5 : 1) a za vysokého vakua se nad oxidem fosforečným zbaví zbytků rozpouštědel.

Výtěžek: 0,154 g

R_f = 0,50 (dichlormethan/methylalkohol/kyselina octová = 90 : 10:2).

Příklad 74

N-(3-karboxybenzyl)amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cykloheptyl-octové

COOH

Analogicky jako je popsáno v příklad 73 se dá vyrobit v názvu uvedená sloučenina ze sloučeniny z příkladu 59.

Rf = 0,27 (dichlormethan/ethylalkohol = 20 : 1)

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 5,6, 7, 8,9 a 10.

-76CZ 291348 B6

Tabulka 5

Př. Y	1	t.t. (°C)	výchozí materiál
75	3-OH	rac	177-178	karb. kvs.: př. LXI1 amin: US 4 388 250
76	4-ΌΗ	rac	183-184	karb. kys.: při. LXII amimlit.: Hartman aKlinmar., Biochemistry 30. 4605 (1991)

-77 CZ 291348 B6

Tabulka 6

Př.	R⁵	Rf /τταρ./	vých. mat.
77	N—\ O	0,20 (C)	kyselina: LXV Amin Aldrich
78	o	0,12 (C)	kyselina: LXV Amin Aldrich
79	o	0,19 (C)	kyselina: LXV Amin Aldrich
80	O	0,24 (D)	kyselina: LXV Amin Aldrich

-78CZ 291348 B6

Tabulka 7

O

	1	-R²⁰	R_f /rozp./	vých. mat. \|
81	rac	c₆h₅	0,10 (P)	kyselina: · LXXIX Amin Aldrich
82	rac	^C5^H5	0,28 (P)	kyselina: LXXIX Amin Aldrich

-79CZ 291348 B6

Tabulka 8

Př.	1	X	Y	t.t./°C/ Rf (rozp.)	MS (FAB)	vých. mat. ’) literatura b) finna ^c) podle př.
83	rac	3-OCH₃	4-OCH₃	179 030 (A)	562 (100%) 154 (80%)	kyselina: c) LXI Amin Aldrich.
84	rac	3-CHj	5-CHj	212 0,60 (B)	530 (100%)	kyselina: c) LXI Amin Emka* Chemie
85	rac	3-C1	5-C1	212 0,18 (M)	570 (100%) 196 (50%)	kyselina: c) LXI Amin Maybridge.
86	rac	3-OH	4-OH	137 0.39 (A)	534 (100%) 307 (60%)	kyselina: c) LXI Amin Aldrich.
87	rac	3-OCH₃	4-OH	135 0,65 (A)	548 (80%) 154 (100%)	kyselina: c) LXI Amin Aldrich.

-80CZ 291348 B6

Tabulka 9

Př.	1	D	t.t. /°C/ Rf /rozp./	MS (FAB)	vých. mat. ^a) literatura b) firma ^c) podle př.
88	rac	iPr	210 037/031 (A)	506 (100%) 154 (60%)	kyselina: LXXXII
89	rac	iBu	030 (A)	520 (100%) 154 (50%)	kyselina: LXXX

-81 CZ 291348 B6

Tabulka 10

	Př.	-Z	-R¹¹	o . t.t./ c/ Rf Ιττα^.Ι	vých. mat. /př.Z
	90	Ol_njQh 1 0	C₆H₅	188-189	LXXXIX 1
	⁵¹	ϊ T	C_eH_s	0,024 (P)	LXXXIX
92	0=° “0 2·	CA	207-208	XC
93	Γ’ jOuQh H,C N 1 I	C_SH_S	211-212	XC

-82CZ 291348 B6

Sloučeniny, uvedené v tabulce 11, se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladech 1. 2 a 3.

Tabulka 11

D

Př.	Z	D	O	t.t. A/ Rf /rozp./	MS (FAB)	vých.mat. /př./
94	οφχ	cHept	s	0,23 (B)		27
95		cHept	R	0,17 (B)		27
96	ook 1	cPent	S	0/29 (A)		20
97	odx. 1	cPent	R	0/29 (A)		20
98	M·	cHex	S	0.23 (D)		38

-83 CZ 291348 B6

Tabulka 11 - pokračování

Př.	Z	D	Θ	t.t. A/ 1 MS (FAB) _v ^Rf /rnzp./	ých. mat. /př./
99	Me 1	cHex	R	0,21 (D)	38
100	Me CpX 1	iPr	S	208’C 1 506 (100 %) 154(40%)	1
¹⁰¹	1	iPr	R	204’C 506 (100 %) 154(40%)	88
102	M* ζ^Ν'^Ν^'Μ· 1	iBu	S	182^eC I	89
103	1	iBu	R	206°C	89
104	0u0 1	cPent	rac	0,34 (C) 1		CV
105 !	crA ^n^An^Am. 1	cPent	rac	0,44 (E) 0,56		CVI

-84CZ 291348 B6

Tabulka 11 - pokračování

-85CZ 291348 B6

Tabulka 11 - pokračování

Př.	Z	D	Q	t.t./°C/ R_f /rozp./	MS (FAB)	vých. mat. /př-/
114	Me 1	cPent	s	037 (C)		CX
115	Me —(íi 1	cPent	R	037 (C)		cx
116	M* 1 O	cPent	diaA	194°C
117	l o	cPent	diaB	137“C		81

-86CZ 291348 B6

Sloučeniny, uvedené v tabulce 12, se vv robí analogickv jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 3.

Tabulka 12

Me

Př.	Θ	R²²	t.t. A/ Rf /r02p./	MS (FAB)	vých. mat. /př./
118	rac	9 -NH^COjEt	0,82 (C)	574 (100 %)	LXI
119	rac	-NH^COjMe	0,57 (C) 0,62	576 (100 %)	LXI
120	rac	OH /X, -NH^CO₂Me	0,43 (C) 0,48		LXI

-87CZ 291348 B6

Tabulka 12 - pokračování

Př.	Θ	R~	t.t. A/ Rr /rozp./	MS (FAB)	vých. mat. /př./
121	rac	-NH^COjMe	0.52 (C)		LXI
122	rac	OH ά -NH^COjMe	0,47 (C)		LXI
1¹²³	rac	9 V k^,OH	0.17 (D) 032		LXI
124	rac	9	0,43 (C)		LXI

-88CZ 291348 B6

Tabulka 12 - pokračování

Př.	©		t.t. A/ Rf /rozp./	MS (FAB)	výcři. /př·/	mat.
125	rac	NHj -NH^COjMe	0,57 (C)		LXJ
126	rac	9 v kx-XxOH	0,41 (C)		LXI
127	rac	o \| M	0,14 (C)		137
128	S	OH A<^0Me -N H	187’C	548 (100 ’/.) 154 (80 %) 137 (85 H)	LXI

-89CZ 291348 B6 t

Sloučeniny, uvedené v tabulce 13, se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 73.

Tabulka 13

I Př·	%	X	Y	Z	t.t. /°c/ /rozp./	vých. mat. /př¹-/
129	rac/rac	H	H	H	0,15 (S)	118
130	rac/rac	H	OH	H	0,18 (T) 0,24	119
131	rac/rac	H	H	OH	0,68 (S) 0,76	120
132	rac/rac	OH	H	H	0,16 (T) 0,24	121

Sloučeniny, uvedené v tabulce 14, se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 70.

-90CZ 291348 B6

Tabulka 14

Me

Př.	%	X	Y	Z	t.t. /°c/ Rf /rozp./	vých. mat. /př./
133	rac/rac	H	OH	H	0,30 (A)	119
134	rac/rac	H	H	OH	0,25 (A)	120
135	rac/rac	OH	H	H	0,33 (A)	121
136	rac/rac	H	OH	OH	0,23 (A)	122
137	rac/rac	H	H	nh₂	0,31 (C)	125

Příklad 138

N-[l-(R,S)-l-(4-acetamido-fenyl}-2-hydroxyethyl]amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

-91 CZ 291348 B6

Část A)

0,60 g (1,10 mmol) sloučeniny z příkladu 137 se v 10 ml dichlormethanu smísí se 192 μΐ (3,29 mmol) triethylaminu a potom se při teplotě 0 °C přivede k reakci se 70 μΐ (0,99 mmol) acetylchloridu. Po tříhodinovém míchání, při kterém stoupne reakční teplota na 20 °C, se postupně směs vytřepe 1 M kyselinou chlorovodíkovou, 0,1 M vodným hydroxidem sodným a vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.

Část B)

Takto získaný surový produkt vykazuje ve hmotovém spektru (FAB) dvojnásobnou acetylaci (63, 57 %, M⁺+ H / 653, M⁺ + Na) Proto se nechá reagovat při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny v 6 ml methylalkoholu se 2 M hydroxidem sodným. Hodnota pH se potom nastaví pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na 2 a získaná směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po vysušení za vysokého vakua se získá 0,28 g produktu.

Rf = 0,17 (dichlormethan/ethylalkohol = 20 : 1).

Příklad 139

N-[l-(R,S)-l-(4-acetamido-fenyl)-2-acetoxy-ethyl)amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

Když se nechá reagovat sloučenina z příkladu příkladu 138, se 4 ekvivalenty triethylaminu sloučenina.

137, analogicky jako je uvedeno v části A) a acetylchloridu, získá se v názvu uvedená

Rf = 0,56 (dichlormethan/ethylalkohol = 20 : 1).

Sloučeniny, uvedené v tabulce 15, se získají analogicky jako je popsáno v příkladě 138.

-92CZ 291348 B6

Tabulka 15

O

Př.	1/2	“Ř²³	t.t. (°C) Rf (rozp.)	výchozí materiál z př. č.
140	rac/rac	nBu	0,49 (A)	137
141	rac/rac	Et	0,81 (U)	137

Příklad 142

N-[l-(R)-l-fenyl-2-acetoxy-ethyI]amid kyseliny 2-(S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

4,5 g (8,46 mmol) sloučeniny z příkladu 2 se suspenduje ve 300 ml dichlormethanu, smísí se se 2,05 ml (25,4 mmol) pyridinu a 1,82 ml (25,4 mmol) acetylchloridu ve 30 ml dichlormethanu a reakční směs se nechá reagovat po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Vsázka se potom extrahuje pufrem (Měrek) o pH = 2 a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po rozmíchání s methylalkoholem a následujícím usušení za vysokého vakua nad oxidem fosforečným se získá 3,6 g produktu.

Rf = 0,62 (petrolether/ethylacetát = 1:1).

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 16, se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 142.

-93CZ 291348 B6

Tabulka 16

Př.	_R24	t.t. /°C/ Rt /rozp./	vých. mat. II /P?./
1 ¹⁴³	-Et	0,25 (D)	2
1 ¹⁴⁴	-CH₂OAc	0,29 (D)	2
145	-CH₂OCH₂Ph	0,27 (D)	2
146	ci3-(CH₂)_rZ-CH“CH-(CH₂)₇ ch₃	0,52 (D)	2
147	-(CH₂)₁₄-CH₃	0,69 (G)	2
148	-Ph	0,65 (C)	2
149 ......	Me Me		2
1 150	-tBu	0,38 (C)	²

-94CZ 291348 Β6

Příklad 151

N-[l-(R)-l-fenyl-2-acetoxy-ethyl]amid kyseliny 2-(S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-thiooctové

1,5 g (2,6 mmol) sloučeniny z příkladu 142 se v 50 ml dioxanu smísí s 1,27 g (3,13 mmol) 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l ,3-dithia-2,4-difosfrethan-2,4-disulfidu (Lawessonova reagens) a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem, reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha a chromatograficky se čistí na silikagelu MATREX^tr Silica Si (Amicon, grace Company / 20μ /MPLC-sloupec / dichlormethan : ethylalkohol - 100 : 1).

Výtěžek: 665 mg

Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát = 2:1)

MS (FAB): m/z = 612 (4 %, [M + Na]⁺), 590 (100 %, [M + H]⁺)

529(19%, M⁺-AcOH).

Příklad 152

N-[l-(R)-l-fenyl-2-[(2-hydroxy-acet)-oxy]-ethyl]amid kyseliny 2-(S)-2-[4-(2,4-dimethyla-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

-95 CZ 291348 B6

1,45 g (2,13 mmol) sloučeniny z příkladu 145 se hydrogenuje ve 100 ml tetrahydrofuranu na palladiu (5% na živočišném uhlí) při teplotě 20 °C a za normálního tlaku vodíkem. Po 18 hodinách se vsázka odsaje před křemelinu, promyje se několikrát methylalkoholem a dichlormethanem a spojené organické roztoky se odpaří. Získaný pevný zbytek se rozmíchá s pentanem, odsaje se a za vysokého vakua se zbaví zbytků rozpouštědel.

R_f=0,31 (petrolether/ethylacetát = 1:1).

Příklad 153

N-[l-(R)-l-fenyl-2-hydroxy-ethyl]-amid kyseliny 2-(S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-thiooctové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 73 ze sloučeniny z příkladu 151 v DME jako rozpouštědle při teplotě 20 °C.

Rf = 0,24 (dichlormethan/ethylalkohol = 50 : 1).

Příklad 154

N-[l-(thien-2-yl)-l-methoxykarbonyl-methyl]-amid kyseliny 2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyloctové

-96CZ 291348 B6

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladech 1, 2 a 3 ze sloučeniny z příkladu LXII a (R,S)-(thien-2-yl)-glycinmethylesteru.

R_f = 0.67 (dichlormethan/ethylalkohol = 20 : 1).

Příklad 155

N-[l-(thien-2-yl)-2-hydroxy-ethyl]-amid kyseliny 2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 70 ze sloučeniny z příkladu 154.

R_f = 0,21 (dichlormethan/ethylalkohol = 50 : 1).

Příklad 156

N-[l-(R)-l-fenyl-2-(2,4,6-trimethyl-benzoyloxy)-ethyl]-amid kyseliny 2-(S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

-97CZ 291348 B6

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 142 ze sloučeniny z příkladu 2.

Rf= 0,26 (rozpouštědlo D).

Příklad 157 [(R,S)-l-fenyl-2-trifenylmethyloxy-ethyl]-ester kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethvl-a10 karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

1,0 g (2,42 mmol) sloučeniny z příkladu LXI se nechá reagovat po dobu 2 hodin při teplotě -30 °C ve 30 ml dimethylformamidu s 1 ml (7,27 mmol) triethylaminu a 206 μΐ (2,67 mmol) mesylchloridu, potom se po kapkách smísí s roztokem 1,1 g (2,9 mmol) sloučeniny z příkladu 15 CXI a 296 mg (2,42 mmol) DMAP v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu asi 20 hodin za pozvolného zahřívání na teplotu 20 °C. Pro zpracování se směs potom rozmíchá se směsí diethyletheru a vody, fáze se rozdělí a organická fáze se extrahuje 1 M vodným hydroxidem sodným a promyje se vodou. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a nakonec se odpaří za vysokého vakua.

Výtěžek: 1,0 g

Rf = 0,44 (petrolether/ethylacetát = 5:1).

-98CZ 291348 B6

Příklad 158 až 159 [l-(R,S)-l-fenyl-2-trifenylmethyloxy-ethyl]ester kyseliny 2-(R,S)-2-[2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

Me

OH

1,0 g (1,29 mmol) sloučeniny z příkladu 157 se po dobu 48 hodin míchá při teplotě 20 °C v 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody s 5 ml kyseliny trifluoroctové. Potom se vsázka rozmíchá se 300 ml diethyletheru a 200 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, fáze se po ukončení vyvíjení oxidu uhličitého oddělí, organická fáze se extrahuje pufrem pH = 7 (Měrek) a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla vypadne surový produkt, který se chromatograficky čistí na silikagelu (Měrek, petrolether/ethylacetát = 5:1) a rozdělí s diastereomery.

Racemický diastereomer A)

Výtěžek: 300 mg

Rf = 0,54 (petrolether/ethylacetát = 2 : 1).

Racemický diastereomer B)

Výtěžek: 320 mg

Rf = 0,42 (petrolether/ethylacetát = 2 : 1).

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 17 se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladech l,2a3.

-99CZ 291348 B6

Tabulka 17

-100CZ 291348 B6

Tabulka 17 - pokračování

•rjEurtpÁA

CXLII

g u

CXLIII

o

CXL1V

Z^-X £

£

e o

MS

FAB 518 (

m <. m u- «η

OÉ

z—X CJ m o v_z

0,23 /(C) 0,25

1 0,29 (C)

s tn cs O*

ω x_z o o*

Q

c 4J CL u

R V CL Q

c v 0. Q

c υ CL Q

c u 0- o

Θ

cť

O ε

Cí

CO

υ a U

poloha

O,

CL

eu

CL

E

Φ

Γμ

H

Ví

--Ž

=<

^=J

— /

z—

z— ___/

X z—

•Z.

Z_t/

η>

\

$

l

K

Ϊ

K

N

\

j=y

\

=y

\

&

r*t O

T to

Vl to

tO to

r* Ό

-101 CZ 291348 B6

Tabulka 17 - pokračování

liž	CVL	CVL	CVL	j > o	CVLIl
co S	£ 8 či <2 U-I CH
A of	§ CM cs o‘o	e Ό ťS o‘	/—s & <M CS o	Q r* ťj o
Q	G u Ck Q	** c u Ch o	«« s «1 (h o	e u Ch o	c ř£ Q
Θ	CJ ε			υ « k4	o £
e	O.	CL·	c.	CU	c.
N	Φ δ δ	^Z^^s^^SMe 1 I	Φ δ δ	Q z— δ Φ Φ Σ S	Φ δ 6
&	w Ό	O\	o r*		n r*·

- 102CZ 291348 B6

Tabulka 17 — pokračování

tlí	CVLIII	1 u	CIL	CÍL
s	FAB: 532 (100 %)
1	s—\ ω s-x C\ O
Q	c o o, Q	v q	c 41 cu o	G v o
Θ	ϋ CS u	Q s u
poloha	O-	d.	Q.	Q.
N	Me 1	Φ s ^SA z— o	Φ z— o	Φ Σ z— o
	m r*	T r*	V-l t*.	0 r*

- 103CZ 291348 B6

Tabulka 1Ί - pokračování

•8 >c	G	CLI ,,. , — ,...	CLU	CLU
co Σ
í cě
Q	S	v Σ	nPent	nPent
Θ	O ca u.	O a u	rac	1 '•S
poloha	tx	IX	o.	c.
<sj	Me 1	Φ A o	o A z— o	Φ 5 A o’
Př.	177	00	Γ*	180

-104CZ 291348 B6

Tabulka 17 — pokračování

-p £	CLI!	-J O	CLIII	3
CO s
•w Cá
Q	c 4) %	Φ v. 2	® < Σ	o -r K— Q
Θ	cn « -S	u E	< o	co g ⁰ H
poloha	a.	O.	Q.	a, F
C\3	<0 s~	Me _n—ííl Me 1	« Σ ® / v 2—(' Z r< z— o	© \| 2 i Z— 1 0
&	oo	CM 00	00	·? i oo

-105CZ 291348 B6

Příklad 185 [N-benzyl-N-benzoyl]-amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methylfenyl]-2-cyklopentyl-octové

2,0 g (4,8 mmol) sloučeniny z příklad LXI se nechá reagovat po dobu jedné hodiny v bezvodém dimethylformamidu při teplotě -30 °C s 0,74 ml (5,3 mmol) triethylaminu a 0,41 ml (5,3 mmol) mesylchloridu. Potom se při teplotě -30 °C přikape roztok 1,07 g (5,1 mmol) N-benzyl-benzylamidu a 1,42 ml (10,2 mmol) triethylaminu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu a za pozvolného zahřívání na teplotu 20 °C se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozmíchá s diethyletherem a vodou, fáze se rozdělí a vodná fáze se po nastavení hodnoty pH na 4 a 7 promyje. Spojené organické roztoky se odpaří a chromatograficky se čistí na silikagelu 60 (Měrek, nejprve dichlormethan/ethylalkohol = 60 : 1, potom petrolether/ethylacetát = 4 : 1).

Rf = 0,58 (petrolether/ethylacetát = 2 : 1).

Příklad 186

N-benzyl-amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin-9-yl)-methyl-feny!]-2cyklopentyl-octové

2,0 g (3,3 mmol) sloučeniny z příkladu 185 se po dobu asi 40 hodin nechá reagovat v dioxanu na 2 g palladia na živočišném uhlí (5%) při teplotě 20 °C za tlaku vodíku asi 0,1 MPa. Potom se katalyzátor odsaje na Seitz-filtru, promyje se dioxanem a filtrát se odpaří. Surový produkt se při teplotě 60 °C rozmíchá s methylalkoholem a při teplotě 20 °C se odsaje, promyje se studeným methylalkoholem a ve vakuu se usuší na oxidem fosforečným.

-106CZ 291348 B6

N-[l-(R,S)-l-fenyl-l-ethoxy-l-ethoxykarbony|-methyl]-amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4d imethy 1-a-karbol i n-9-y 1 )-m ethy 1-feny 1 ]—2—cy k 1 openty 1-octové

Rf = 0,49 (petrolether/ethylacetát-2 : 1).

Příklad 187

ίο V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 3 ze sloučeniny z příkladu LXI.

Příklad 188

N-[l-(R,S)-l-fenyl-karboxy-methyl]-amid kyseliny 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimethyl-a-karbolin9-yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-octové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 73 ze sloučeniny 20 z příkladu 187.

-107CZ 291348 B6

Příklad 189 [ l-(R,S)-2-hydroxy-l-fenyl-ethyl]-ester kyseliny 2-(R,S)-2-[4-2,4-dimethyl-a-karbolin-9yl)-methyl-fenyl]-2-cyklopentyl-thiooctové

g (2,42 mmol) sloučeniny z příkladu LXI se při teplotě -30 °C nechá reagovat ve 30 ml dimethylformamidu po dobu jedné hodiny s 1 ml (7,27 mmol) triethylaminu a 206 μΐ (2,67 mmol) mesylchloridu. Potom se při uvedené teplotě přikape roztok l-(R,S)-l-fenyl-2hydroxy-thioethanolu v 10 ml dimethylformamidu a míchá se další hodinu. Pro zpracování se reakční směs vmíchá do diethyletheru a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje pufrem pH = 2 a potom pH = 7, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí na silikagelu 60 (Měrek, petrolether/ethylacetát = 5:1).

Výtěžek: 660 mg

R_f = 0,58 (petrolether/ethylacetát = 2 : 1).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I ve kterém

- 108CZ 291348 B6

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku;

E značí skupinu -CO- nebo -CS-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo je uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo

-nrr¹², přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³-R , přičemž

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou

-109CZ 291348 B6 skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹⁵, přičemž

R¹⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylové substituenty nebo přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny vždy s až 5 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až io 22 atomy uhlíku, které jsou případně substituované skupinou vzorce -OR¹⁶, přičemž

R¹⁶ značí atom vodíku, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu nebo přímou 15 nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;

R⁷ značí atom vodíku nebo

R⁶ a R⁷ značí společně skupinu vzorce =0, popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

2. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu podle nároku 1 obecného vzorce I (I),

25 ve kterém

30 R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou

35 vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina

40 nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku;

45 E značí skupinu -CO-;

-110CZ 291348 B6

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R’ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NRⁿR¹², přičemž

R^lj a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku;

R¹³ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylové substituenty nebo přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny vždy s až 5 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 22 atomy uhlíku, které jsou případně substituované skupinou vzorce -OR¹⁶, přičemž

R¹⁶ značí atom vodíku, benzylovou skupinu, trifenylmethylofou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku; a

R⁷ značí atom vodíku,

-111 CZ 291348 B6 popřípadě ve své izomerní formě nebo ve formě své soli.

3. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomy uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku;

D značí atom vodíku, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 5 atomy uhlíku, nebo je uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰nebo-NRR¹², přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku nebo značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR^I3R¹⁴,

- 112CZ 291348 B6 přičemž

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹', přičemž

4. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde

R¹ a R² spolu tvoří pyridylo\ý kruh, který je případně substituovaný 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty;

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylové nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR^S,

- 113CZ 291348 B6 přičemž

R⁹ představuje atom vodíku nebo přímo nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou 5 skupinou;

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu. atom fluoru, chloru, bromu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přímou 10 nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 4 atomy uhlíku,

15 neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce-OR¹⁰ nebo

-NRR¹², přičemž

20 R¹⁰ značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 3 atomy uhlíku;

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo značí přímou nebo 25 rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituovaná skupinou vzorce -NR¹³R¹⁴, přičemž

30 R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku;

R⁶ značí atom vodíku, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou 35 skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -O-CO-R¹⁵, přičemž

40 R¹⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s až 19 atomy uhlíku, které jsou případně substituované skupinou vzorce -OR¹⁶, přičemž

R⁷ značí atom vodíku, popřípadě ve své izomerní formě nebo ve formě své soli.

-114CZ 291348 B6

5. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde

R³ a R⁴ spolu s je spojující dvojnou vazbou tvoří fenylový kruh nebo šestičlenný cykloalkenový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je případně substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž uvedené substituenty pyridylového, fenylového nebo cykloalkenového kruhu jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, ve které uvedenými substituenty jsou hydroxyskupina, nebo přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku;

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 6 atomy uhlíku, nebo je uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NRⁿR¹², přičemž

-115CZ 291348 B6

6. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde

E značí skupinu -CO-;

L značí skupinu vzorce -NR⁹, přičemž

R⁵ značí fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 6 atomy uhlíku, neboje uvedená fenylová skupina dále případně substituovaná skupinou vzorce -OR¹⁰ nebo -NRⁿR¹², přičemž výhodně značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná hydroxyskupinou, popřípadě ve své izomerní formě nebo ve formě své soli.

-116CZ 291348 B6

7. Derivát podle nároku 2, který m je sloučenina vzorce popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

8. Derivát podle nároku 2, kterým je sloučenina vzorce popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli.

10 9. Derivát podle nároku 2, kterým je sloučenina vzorce popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli, kde Me je methylová skupina.

- 117CZ 291348 B6

10. Derivát podle nároku 2, kterým je sloučenina vzorce popřípadě ve své izomemí formě nebo ve formě své soli, kde Me je methylová skupina.

11. Deriváty cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu podle nároku 2 obecného vzorce I pro terapeutické použití.

12. Způsob výroby derivátů cykloalkano-indolu a cykloalkanoazaindolu obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím, že se karboxylové kyseliny obecného vzorce II (Π), ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴ a D výše uvedený význam, amidují reakcí se sloučeninami obecného vzorce III

R⁵(ΙΠ). 17 ve kterém má R⁵ výše uvedený význam a

R¹⁷ má význam uvedený pro R⁶, ale neznačí karboxylovou skupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti bází a/nebo pomocných látek a popřípadě se funkční skupiny příslušně modifikují hydrolýzou, esterifikací nebo redukcí.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát cykloalkano-indolu a cykloalkano-azaindolu obecného vzorce I podle nároku 2.

5

14. Použití derivátů cykloalkano-indolu a cykloalkanoazaindonu obecného vzorce I podle nároku 2 pro výrobu léčiv.

15. Karboxylové kyseliny obecného vzorce II (Π), io ve kterém

R¹ až R⁴ a D mají v nároku 1 uvedený význam jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.