CZ288609B6 - Alkenylbenzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents

Abstract

In the present invention there is disclosed alkenylbenzoylguanidine derivative of the general formula I in which Re1 represents A, Re2 represents SOi2A, Re3 represents -CRe5=CRe6Re7, -C(Re6Re5)-CRe7=CRe9Re8, -C(Re6Re5)-C(Re7Re8)-CRe9=CRe10Re11 or cycloalkenyl containing 3 to 7 carbon atoms or cycloalkenylalkyl containing 4 to 8 carbon atoms in the cycloalkenyl moiety, Re4 represents A or Ph, Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10 and Re11 represent independently on each other hydrogen or A, A represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms, Ph represents phenyl being optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents that are selected from a group comprising A, OA, Nre4Re5, fluorine, chlorine, bromine, iodine and CFi3. The invented derivative and physiologically acceptable salts thereof exhibit antiarrhythmic properties and act as inhibitor of cellular Nae+/He+ antiporter. In the present invention there are further described processes for preparing the compound of the general formula I by reacting

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká derivátu alkenylbenzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a 10 farmaceutického prostředku, kteiý ho obsahuje.The invention relates to an alkenylbenzoylguanidine derivative which is well tolerated and has valuable properties so that it is suitable for the manufacture of pharmaceutical compositions or as an intermediate for the manufacture of other pharmaceutically active substances. The invention also relates to a process for its preparation and to a pharmaceutical composition containing it.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka však vykazuje především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.The best known active ingredient of the acylguanidines group is amiloride. However, this substance exhibits primarily a blood pressure lowering and saluretic effect, which is undesirable in the treatment of cardiac rhythm disturbances, while antiarrhythmic characteristics are only slightly enhanced.

Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 20 04 16 499.Structurally similar are compounds known, for example, from European Patent Specification No. 20 04 16 499.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kteiých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv a které jsou v nízkých koncentracích výrazně účinnější než sloučeniny známé, například než sloučeniny 25 popsané v evropském patentovém spise číslo EP-A-05577024.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel compounds with valuable properties, in particular compounds which can be used for the manufacture of medicaments or as intermediates for the manufacture of medicaments and which are significantly more effective at low concentrations than known compounds, for example compounds 25 described in EP-A -05577024.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je nový derivát alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce IThe present invention provides a novel alkenylbenzoylguanidine derivative of the formula I

kde znamenáwhere it means

R¹ skupinu A,R ¹ is A,

R² SO₂A,R ² SO ₂ A

R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸, -C(R⁶R⁵)-C(R⁷R⁸)-CR⁹=CR¹⁰R¹¹ nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloakenylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,R ³ -CR ⁵ = CR ⁶ R ⁷ , -C (R ⁶ R ⁵ ) -CR ⁷ = CR ⁹ R ⁸ , -C (R ⁶ R ⁵ ) -C (R ⁷ R ⁸ ) -CR ⁹ = CR ¹⁰ R ¹¹ or C 3 -C 7 cycloalkenyl or C 4 -C 8 cycloakenylalkyl,

R⁴ A nebo Ph,R ⁴ A or Ph,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ independently of one another are hydrogen or A,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,A (C1-C6) alkyl,

-1 CZ 288609 B6-1 CZ 288609 B6

Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NR⁴R⁵, atom fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.A phenyl group optionally substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of A, OA, NR ⁴ R ⁵ , fluoro, chloro, bromo, iodo, and trifluoromethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.Indeed, it has been found that the novel compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts, with good tolerability, have valuable pharmacological properties.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na⁺/H⁺ antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na⁺/H v buňkách (Diising a kol., med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992), a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.The novel compounds of the formula I according to the invention are inhibitors of cellular Na @ ⁺ / H @ ⁺ antiporters, i.e., active substances which inhibit the mechanism of Na @ ⁺ / H exchange in cells (Diising et al., Med. Klin. 87: 378-384). 1992) and thus represent antiarrhythmic drugs which are particularly suitable for the treatment of arrhythmias that occur due to oxygen deficiency.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.The compounds of the formula I according to the invention have a good cardioprotective action and are therefore particularly suitable for the treatment of infarction, for the prophylaxis of infarction and for the treatment of angina pectoris. In addition, the compounds of the formula I according to the invention are suitable for the treatment of all pathological hypoxic and ischemic lesions, so that they can be used for the treatment of primary and secondary diseases. The compounds of the formula I according to the invention are also suitable for preventive treatment.

Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.Based on the protective action of the compounds of the formula I according to the invention in pathological, hypoxic or ischemic situations, further possibilities of use in surgical procedures for the protection of temporarily less-supplied organs, organ transplants to protect organs, angioplastic vascular or cardiac interventions, nerve ischemia system, in the treatment of shock conditions and preventive prevention of substantial hypertonia.

Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocnění podmíněných buněčnou proliferací, jako je arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofíe a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou NaThT antiporterů, například v arytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.In addition, the compounds of the formula I according to the invention can be used as therapeutic agents in diseases caused by cell proliferation, such as arteriosclerosis, diabetic late complications, cancer, fibrotic diseases, particularly of the lung, liver and kidney, as well as hypertrophy and hyperplasia of organs. In addition, these compounds are suitable for diagnostic use in the detection of diseases that are accompanied by increased activity of NaThT antiporters, for example, in arrhythrocytes, platelets or leukocytes.

Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales aj. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang aj. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045,1993).The action of the compounds according to the invention can be determined by methods known per se, as described, for example, by N. Escobales et al. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, 41-49, 1991) or by L. Counillon, W. Scholz, HJ Lang et al. Pouyssegur (Mol. Pharmacol. 44, pp. 1041-1045, 1993).

Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.Suitable experimental animals are, for example, mice, rats, guinea pigs, dogs, cats, monkeys or pigs.

Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.The compounds of the formula I can therefore be used as active ingredients of medicaments in human and veterinary medicine. In addition, they can be used as intermediates for the manufacture of other drug active ingredients.

V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylová dále s výhodou skupina ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová dále s výhodou sek. -butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentylová) skupina.In the general formula (I), A represents a branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a group having 1 to 4 carbon atoms, and in particular a group having 1, 2 or 3 carbon atoms, such as preferably a methyl group. preferably an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl group, further preferably a sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), hexyl or isohexyl (4-methylpentyl) group.

Symbol R¹ znamená s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu.R @ ¹ is preferably methyl or ethyl.

-2CZ 288609 B6-2GB 288609 B6

Symbol R² znamená s výhodou skupinu H3C-SO2-. Skupina symbolu R² je s výhodou v poloze 3 nebo 5 ke guanidinové skupině.R @ ² is preferably H 3 C-SO 2. Preferably R ² is preferably in position 3 or 5 of the benzoylguanidine group.

Symbol R³ znamená s výhodou skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷ nebo -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸. Symbol R³ znamená dále s výhodou skupinu chlorpropenylovou, cyklobutenylovou, 3-cyklopentenylovou, 4-cyklopentenylovou, 3- nebo 4-cyklohexenylovou, 3-, 4- nebo 5-cykloheptenylovou, popřípadě jejich odpovídající cykloalkenylmethylový derivát.The radical R ³ is preferably a group -CR ⁵ = CR ⁶ R ⁷ or -C (R ⁶ R ⁵⁾ -CR ⁷ = CR ⁹ R ^eighth R @ ³ is furthermore preferably chloro-propenyl, cyclobutenyl, 3-cyclopentenyl, 4-cyclopentenyl, 3- or 4-cyclohexenyl, 3-, 4- or 5-cycloheptenyl or their corresponding cycloalkenylmethyl derivative.

Symbol R⁴ znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo fenylovou.R ^{@ 4} is preferably methyl, ethyl or phenyl.

Symbol Ph znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom chloru a bromu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA₂ a trifluormethylovou skupinu.Ph is preferably unsubstituted phenyl or phenyl with one substituent selected from the group consisting of chlorine and bromine, A, OA, amino, NHA, NA ₂ and trifluoromethyl.

Symboly R⁵ až R¹¹ znamenají s výhodou, vždy na sobě nezávislém atom vodíku a/nebo skupinu symbolu A, zvláště atom vodíku a/nebo methylovou skupinu.R @ ⁵ to R @ ¹¹ preferably represent, independently of one another, a hydrogen atom and / or an A group, in particular a hydrogen atom and / or a methyl group.

Obecně platí, že všechny zbytky například R⁵ až R¹¹, které se několikrát ve sloučenině vyskytují, mohou být navzájem stejné nebo různé.In general, all radicals R ⁵ to R ¹¹ , which occur several times in the compound, may be the same or different from each other.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být jakožto cis/trans izomery. Vynález zahrnuje jak směsi tak také čisté cis a trans formy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny mohou být rovněž ve formě racemátů, které se mohou dělit na jednotlivé enantiomery.The compounds of formula I may be cis / trans isomers. The invention includes both mixtures and pure cis and trans forms of the compounds of formula I. The compounds may also be in the form of racemates which can be separated into their individual enantiomers.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci Ia až Ig, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorciIn particular, the invention relates to compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned groups has at least one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds may be represented by the following formulas (Ia) to (Ig), which correspond to the formula (I), wherein unspecified groups have the meanings given in formula (I), but in the formula

Ia R¹ skupina symbolu A a R² skupinu -SO₂-A,Ia R ¹ group A, and R ² -SO ₂ -A,

Ib R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SO2-A a R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, přičemž R⁵ ažIb R ¹ is A, R ² is -SO 2 -A, and R ³ is -CR ⁵ = CR ⁶ R ⁷ , wherein R ⁵ to

R⁷ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,R ( ⁷⁾ independently of one another is hydrogen or methyl,

Ic R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SOr-A a R³ skupinu -C(R⁵R⁶)-CR⁷=CR⁸R⁹, přičemž R⁵ až R⁹ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,In Ic R ¹ radical A, R ² -SO-A, and R ³ -C (R ⁵ R ⁶⁾ = CR ⁷ -CR ⁸ R ^9, wherein R ⁵ to R ⁹ are each independently hydrogen or methyl; ,

Id R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SOr-A a R³ skupinu -C(R⁵R⁶)-CR⁷R⁸CR^R^R¹¹, přičemž R⁵ až R¹¹ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,Id R ¹ is A, R ² is -SO ² -A and R ³ is -C (R ⁵ R ⁶ ) -CR ⁷ R ⁸ CR 4 R ¹¹ R ¹¹ , wherein R ⁵ to R ¹¹ are each independently hydrogen or methyl,

Ie R¹ skupinu symbolu A v orto poloze k benzoylguanidinové skupině a R² skupinu -SOtA v poloze meta k benzoylguanidinové skupině,R ^{1 is} an A group in the ortho position to the benzoylguanidine group and R ² a -SOtA group in the meta position to the benzoylguanidine group,

If R³ cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v poloze para k amidové skupině a R² skupinu -SOr-A v poloze meta k amidové skupině,If R ³ cycloalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms in the position para to the amide group, and R ² -SO-A meta to the amide group,

Ig R¹ symbolu A, R² skupinu -SOr-A a R³ cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v poloze para k benzoylguanidinové skupině.Ig R ¹ of A, the group R ² -SO ³ and R cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms in the para position relative to the benzoylguanidine group.

Způsob přípravy derivátů alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce IIA process for the preparation of alkenylbenzoylguanidine derivatives of the formula I and salts thereof according to the invention consists in reacting a compound of the formula II with guanidine

-3CZ 288609 B6-3GB 288609 B6

CII>, kde R’,R² a R³ mají shora uvedený význam a kde znamenáWherein R 1, R ² and R ³ are as defined above and where is

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce IIIQ is a chlorine or bromine atom, an OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH or other reactive hydroxyl esterified group or an easily nucleophilically replaceable release group, or a benzoylguanidine of formula III

kde R¹ a R² mají shora uvedený význam a kde znamenáwherein R ¹ and R ² have the abovementioned meanings and

L atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nechává reagovat s nenasycenou uhlovodíkovou sloučeninou obecného vzorce IVL is fluorine, chlorine, bromine or iodine, reacted with an unsaturated hydrocarbon compound of formula IV

R³-H (IV ), kde R³ má shora uvedený význam, v přítomnosti přechodového kovu jakožto katalyzátoru a popřípadě v přítomnosti aktivátoru, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik redukovaných skupin například alkinylových skupina a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, zpracovává solvolyzačním činidlem, nebo se jedna skupina symbolu R³ převádí na jinou skupinu symbolu R³ izomerizací, přičemž se dvojná vazba za působení přechodového kovu jakožto katalyzátoru a/nebo kovového karbonylu přemístí a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.R ³ -H (IV), wherein R ³ is as defined above, in the presence of a transition metal catalyst and optionally in the presence of an activator, or a compound of formula I wherein each symbol is as defined above, but instead of one or more hydrogen atoms has one or more reduced groups, for example an alkynyl group and / or one or more additional CC- and / or CN bonds, treated with a reducing agent, or a compound of formula I wherein the individual symbols are as defined above but instead of one or more hydrogen atoms has one or more solvolyzable groups, is treated with a solvolysing agent, or one R ³ group is converted to another R ³ group by isomerization, wherein the double bond is transferred under the action of a transition metal catalyst and / or metal carbonyl and / or the base obtained is of formula I by treatment with an acid e.g. converts to its salt.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou proThe compounds of formula (I) are prepared by methods known per se, such as those described in the literature (for example, standard publications such as Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York). the aforementioned application) under the reaction conditions which are in favor of

-4CZ 288609 B6 jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.These reactions are known and suitable. It is also possible to use variants which are known per se, not described here in greater detail.

Výchozí látky se také mohou popřípadě vytvářet in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecního vzorce I.Alternatively, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but are immediately reacted further to the compounds of formula I.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxyiové kyseliny obecného vzorce II, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -OCH₃, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce,při kterých se volná karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsob, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew, Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).Preferably, the compounds of formula (I) are prepared by reacting an activated carboxylic acid derivative of formula (II), wherein particularly preferably Q is chlorine or -OCH ₃ , with guanidine. Particularly suitable are reaction variants in which the free carboxylic acid of the formula II (Q represents a hydroxyl group) is reacted in a manner known per se to the corresponding activated derivative, which is then reacted directly with the guanidine without isolation. A method in which intermediate insulation is dispensable is, for example, activation by carbonylimidazole, dicyclohexylcarbodiimide or the Mukayama variant (Angew, Chem. 91: 788-812, 1979).

Karboxyiové kyseliny a deriváty karboxyiové kyseliny obecného vzorce II jsou zpravidla známy. Připravují se například Heckovou reakcí (J. Org. Chem. 46, str. 1067, 1981) nebo křížovou kopulací katalyzovanou palladiem. Jakožto výhodné katalyzátory se uvádějí sloučeniny palladia, například Pd(PPh₃)₄, (Ph₃P)₂PdCl₂, Pd(CH₃COO)₂ nebo [l,r-bis-difenylfosfin)ferrocen]chlorid palladnatý, s výhodou v přítomnosti jodidu měďného.The carboxylic acids and carboxylic acid derivatives of formula (II) are generally known. They are prepared, for example, by the Heck reaction (J. Org. Chem. 46, p. 1067, 1981) or by palladium-catalyzed cross-coupling. Preferred catalysts include palladium compounds such as Pd (PPh ₃ ) ₄ , (Ph ₃ P) ₂ PdCl ₂ , Pd (CH ₃ COO) ₂ or [1,1'-bis-diphenylphosphine) ferrocene] palladium chloride, preferably in presence of cuprous iodide.

Karboxyiové kyseliny obecného vzorce II popřípadě jejich deriváty se mohou připravit také tak, že se metalizuje vhodný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce VThe carboxylic acids of the formula II or their derivatives can also be prepared by metallizing a suitable benzoic acid derivative of the formula V

(V), kde R¹, R² a L mají shora uvedený význam a kde znamená R atom vodíku nebo skupinu symbolu A, a produkt se nechává reagovat s odpovídajícím alkenylhalogenidem. Jakožto vhodná zásada pro metalizaci se příkladně uvádí lithiumdiizopropylamid.(V), wherein R ¹ , R ² and L are as defined above, and wherein R is hydrogen or A, and the product is reacted with the corresponding alkenyl halide. Lithium diisopropylamide is exemplified as a suitable base for metallization.

Při shora uvedené křížové kopulaci se nechává reagovat karboxylová kyselina nebo esterový derivát obecného vzorce V, kde znamená L s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu s organokovovou alkenylovou sloučeninou, která se připravuje in sítu metalizaci, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, zvláště v přítomnosti katalyzátoru shora uvedeného.In the above cross-coupling, the carboxylic acid or ester derivative of formula V, wherein L is preferably chlorine, bromine or iodine, is reacted with an organometallic alkenyl compound which is prepared in situ by metallization, in the presence of a suitable metal catalyst, particularly in the presence of a catalyst. of the above.

Reakce se provádí obdobně jako reakce sloučeniny obecného vzorce III a IV. Následně bude tato reakce popsána.The reaction is carried out analogously to the reaction of the compounds of the formulas III and IV. The reaction will be described below.

Obzvláště s výhodou se připravuje sloučenina obecného vzorce II však například Heckovou reakcí (J. Org. Chem. 46, str. 1067, 1981), přičemž se například sloučenina obecného vzorce V, kde znamená I, atom bromu nebo jodu, nechává reagovat s cyklickou nebo s lineární alkenylovou sloučeninou v přítomnosti palladnaté soli, například acetátu, a fosfinu, například tri—o—tolylfosfinu.Particularly preferably, however, a compound of formula II is prepared, for example, by the Heck reaction (J. Org. Chem. 46, 1067 (1981)), wherein, for example, a compound of formula V wherein I is bromine or iodine is reacted with a cyclic or with a linear alkenyl compound in the presence of a palladium salt such as acetate and a phosphine such as tri-o-tolylphosphine.

Reakce reaktivního derivátu karboxyiové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou vprotickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.The reaction of the reactive carboxylic acid derivative of the formula II with guanidine is carried out in a manner known per se, preferably in a protic or aprotic polar or apolar inert organic solvent.

-5CZ 288609 B6-5GB 288609 B6

Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV budou uvedena. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin neboje možno použít guanidinu v nadbytku.Suitable solvents for the reaction of compounds III and IV will be mentioned. However, particularly preferred solvents are methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane or mixtures thereof, as well as water. The reaction temperature is, for example, 20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction is carried out for 5 minutes to 12 hours. It is expedient to use acid-binding agents in the reaction. Suitable are all bases which do not interfere with the reaction itself. However, inorganic bases such as potassium carbonate or organic bases such as triethylamine or pyridine are particularly suitable, or guanidine may be used in excess.

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou jednoduchým způsobem připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituované kyseliny benzoové nebo zní odvozených reaktivních derivátů kyseliny, například zhalogenidů, esterů nebo anhydridů kyseliny, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou o sobě známy a běžné pro přípravu amidu. Obzvláště vhodné jsou opět takové varianty reakce, které byly shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.Further, the compounds of formula (I) may be prepared by reacting a benzoylguanidine of formula (III) with a compound of formula (IV), wherein each symbol is as defined above. The starting materials of the formula (III) can be prepared in a simple manner by reacting the appropriately substituted benzoic acid or the reactive acid derivatives derived therefrom, for example the halides, esters or acid anhydrides, with guanidine under reaction conditions known per se and customary for amide preparation. In particular, the reaction variants mentioned above for the reaction of the compounds of the formula II with guanidine are particularly suitable.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou stejně známy jako jejich způsoby přípravy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.The compounds of formula IV are as well known as their methods of preparation. If they are not known, they can be prepared by methods known per se.

Příprava sloučenin obecného vzorce II, stejně jako reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.The preparation of the compounds of the formula II as well as the reaction of the compounds of the formula III with the compound of the formula IV is carried out in a manner known per se, preferably in a protic or aprotic polar inert organic solvent.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce II nebo při reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.In the preparation of compounds of formula II or in the reaction of compounds of formula III with compounds of formula IV, it is also expedient to work in the presence of a base or an excess of basic components. Suitable bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates and alcoholates or organic bases such as triethylamine or pyridine, which can also be used in excess and then also act as a solvent.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terč-butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.Particularly suitable as inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or ethylene glycol monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; nitriles such as acetonitrile; nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; esters such as ethyl acetate; amides such as hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, trichlorethylene, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride; hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene. Mixtures of these solvents with one another may also be suitable.

Heckova reakce vyžaduje zpravidla zvýšené teploty (100 až 150 °C).The Heck reaction generally requires elevated temperatures (100-150 ° C).

Obzvláště výhodný postup při reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV je založen na tom, že se odpovídající benzoylguanidin a nenasycená uhlovodíková sloučenina spolu spalladnatým katalyzátorem a trifenylfosfinovým derivátem vdimethylformamidu rozpustí a pak zahřeje. Pokud je alken plynotvomý, odvádí se plyn v průběhu celé reakce. V takovém případě se s výhodou reakce provádí v autoklávu.A particularly preferred process for reacting a compound of formula III with a compound of formula IV is to dissolve and then heat the corresponding benzoylguanidine and unsaturated hydrocarbon compound together with the combustion catalyst and the triphenylphosphine derivative in dimethylformamide. If the alkene is gas-forming, the gas is removed throughout the reaction. In such a case, the reaction is preferably carried out in an autoclave.

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.Further, the compounds of the formula I can be obtained by liberating from their functional derivatives by solvolysis, in particular by hydrolysis or hydrogenolysis.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volnýchPreferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are compounds which otherwise correspond to the general formula I, but have one or more free

-6CZ 288609 B6 aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídajících chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště pak sloučeniny, které místo NH-skupiny mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo skupiny -OH, skupinu -OR kde znamená R” skupinu chránící hydroxylovou skupinu.The amino and / or hydroxyl groups of the corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably compounds which have an amino protecting group in place of the hydrogen atom which is bonded to the nitrogen atom, in particular compounds having an NH group in place R'-N, where R 'is an amino protecting group and / or compounds having a hydroxyl protecting group instead of a hydrogen atom of a hydroxyl group, for example compounds that otherwise correspond to the general formula I but have an -OR group instead of -OH wherein R 'represents a hydroxyl protecting group.

V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. V případě, kdy jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.There may also be several identical or different protected amino and / or hydroxyl groups in the molecule of the starting material. In the case where the protecting groups are different from each other, they can in many cases be selectively cleaved.

Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkyloxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, araiifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonyová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.The term "amino protecting group" is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (to block) the amino group from chemical reactions, but which are readily removable when the desired reaction elsewhere in the molecule is carried out. Typically such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl (e.g. 2,4-dinitrophenyl (DNP)), aralkoxymethyl (e.g. 2,4-dinitrophenyl (DNP)), aralkyloxymethyl (e.g. benzyloxymethyl (BOM)) or aralkyl (e.g., benzyl, 4-nitrobenzyl, triphenylmethyl). Since the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size are not critical. Preferred are, however, groups having 1 to 20 and especially 1 to 8 carbon atoms. The term "acyl group" is always meant here in the broadest sense. It includes acyl groups derived from aliphatic, araiphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups include alkanoyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; aroyl such as benzoyl or toluyl; aryloxyalkanoyl such as a phenoxyacetyl group; alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; isopropoxycarbonyl; tert-butoxycarbonyl (BOC), 2-iodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Preferred amino protecting groups are BOC, DNP and BOM, furthermore CBZ, benzyl and acetyl.

Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.The term " hydroxy protecting group " is also generally known and refers to groups which are suitable to protect (to block) the hydroxy group from chemical reactions but which are readily removable when the desired reaction elsewhere in the molecule is carried out. Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, as well as alkyl groups. Since the hydroxyl protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size are not critical. Preferred are, however, groups having 1 to 20 and especially 1 to 10 carbon atoms. Examples of hydroxyl protecting groups are tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-toluenesulfonyl and acetyl, with benzyl and acetyl being particularly preferred.

Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou známy ze standardní literatury a ze shora uvedené přihlášky vynálezu, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.The functional derivatives of the compounds of the formula I used as starting materials can be prepared by methods known per se which are known from the standard literature and the above-mentioned application, for example by reacting compounds of the general formulas II and III, but at least one of them it contains a protecting group instead of a hydrogen atom.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jeho funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou neboDepending on the protecting group used, the release of the compounds of the formula I from their functional derivatives is successful, for example with strong acids, preferably trifluoroacetic acid or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric or sulfuric acid, strong carboxylic acids such as trichloroacetic acid or

-7CZ 288609 B6 sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.Sulfonic acids such as benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).Suitable inert solvents are, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran (THF) or dioxane, amides such as dimethylformamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol as well as water. Mixtures of these solvents may also be suitable. Trifluoroacetic acid is preferably used in excess without the addition of additional solvents, perchloric acid in the form of a 9: 1 mixture of acetic acid and 70% perchloric acid. The reaction temperature for the cleavage is suitably about 0 to about 50 ° C, preferably 15 to 30 ° C (room temperature).

BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-metkaptoethanolu v systému dimethylforamid/voda při teplotě 15 až30°C.For example, the BOC group can be conveniently cleaved with 40% trifluoroacetic acid in dichloromethane or about 3-5% hydrochloric acid in dioxane at 15 to 60 ° C, the FMOC group with a 5 to 20% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in dimethylformamide at temperature 15 to 50 ° C. Cleavage of the DNP-group is also successful, for example, with an approximately 3 to 10% solution of 2-mercaptoethanol in dimethylforamide / water at a temperature of 15-30 ° C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladiu, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladium na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.Hydrogenolytically removable protecting groups (e.g. BOM, CBZ or benzyl groups) can be cleaved, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, preferably on a carrier such as coal). Suitable solvents are the abovementioned solvents, in particular, for example, alcohols such as methanol or ethanol or amides such as dimethylformamide. The hydrogenolysis is generally carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C, at a pressure of about 0.1 to 20 MPa, preferably at a temperature of 20 to 30 ° C, at a pressure of about 0.1 to 1 MPa. The hydrogenolysis of the CBZ group is successful, for example, at 5 to 10% palladium on carbon in methanol at 20 to 30 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat tak, že se odpovídající předstupeň sloučeniny obecného vzorce I převádí redukcí na sloučeninu obecného vzorce I. Tak je například možné sloučeninu, která jinak odpovídá sloučenině obecného vzorce I, má však místo R³ alkinylový substituent, převádět parciální katalytickou hydrogenací na sloučeninu obecného vzorce I. Taková redukce se s výhodou provádí hydrogenací plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia, platiny a Lindlarova katalyzátoru.Compounds of formula I can also be prepared such that the corresponding precursor compound of formula I is converted by reduction into a compound of formula I. Thus, for example a compound which otherwise corresponds to the compound of formula I but instead of R ³ alkynyl substituent, transfer partial catalytic hydrogenation to a compound of formula I. Such reduction is preferably carried out by hydrogenation with hydrogen gas in the presence of a catalyst, for example palladium, platinum and Lindlar catalyst.

Kromě toho se sloučenina obecného vzorce I může převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se dvojná vazba v substituentu R³ izomeruje. Izomerace se účelně provádí v přítomnosti katalyzátoru za horka. Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí příkladně soli platiny nebo palladia, další přechodové kovy jakožto katalyzátor nebo metalokarbonyly. Obzvláště výhodným je například bis(benzomtril)chlorid palladnatý. Tento způsob popsal Durvasula a kol. (Tetrahedron Lett. 22, str. 2337, 1981).In addition, a compound of formula (I) may be converted to another compound of formula (I ^{) by} isomerizing the double bond in R ³ . The isomerization is conveniently carried out in the presence of a hot catalyst. Suitable catalysts include, for example, platinum or palladium salts, other transition metals as catalyst or metalcarbonyl. Particularly preferred is, for example, palladium (II) chloride (benzomtril). This method is described by Durvasula et al. (Tetrahedron Lett. 22, 2337 (1981)).

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.The base of formula (I) can be converted into an appropriate acid addition salt by acid. Suitable acids for this reaction are, in particular, those which give physiologically acceptable salts. Inorganic acids such as sulfuric, nitric, hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acids, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid and organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polyhydric carboxylic, sulfonic acids may be used or sulfuric acids such as formic, acetic, propionic, pivalic, diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, benzoic, salicylic, 2-phenylpropionic, or 3-phenylpropionic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, ethanedisulfonic, 2hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, naphthalene monosulfonic, naphthalenedisulfonic and laurylsulfonic acids.

-8CZ 288609 B6-8GB 288609 B6

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.The compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the preparation of pharmaceutical compositions, in particular by a non-chemical route. For this purpose, they can be converted into a suitable dosage form with at least one solid or liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in admixture with one or more other active substances.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.The invention therefore also relates to compositions, in particular pharmaceutical compositions, comprising at least one compound of the formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, která jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, poiyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.These compositions of the invention may be used as medicaments in human and veterinary medicine. Suitable carriers are inorganic or organic substances which are suitable for enteral (e.g. oral) or parenteral or topical administration and which do not react with compounds of the general formula such as water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerin triacetate, gelatin, carbohydrates , such as lactose or starches, magnesium stearate, talc, lanolin and petrolatum. Especially suitable for oral use are tablets, dragees, capsules, syrups, juices or drops, for rectal suppository use, for parenteral use solutions, especially oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams, pastes, lotions, gels, sprays, foams, aerosols, solutions (for example, solutions in alcohols such as ethanol or isopropanol, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-propanediol or mixtures thereof and / or with water) or powders. The compounds of the invention may also be lyophilized and the resulting lyophilizates used, for example, for the preparation of injectables.

Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufr, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako je například vitaminy.Liposomal formulations are also suitable for topical use. The compositions may be sterilized and / or may contain adjuvants such as glidants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for affecting the osmotic pressure, buffer, coloring agents, flavoring agents and / or flavoring agents. They may optionally contain one or more further active compounds, such as vitamins.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoky mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.The compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts may be administered to humans or animals, particularly mammals, such as monkeys, dogs, cats, rats or mice, and may be used for the therapeutic treatment of human or animal bodies and to combat diseases, particularly therapy and / or prophylaxis of cardiovascular disorders. They are therefore suitable for the treatment of arrhythmias, especially if they are caused by oxygen deficiency, angina pectoris, infarction, nervous system ischemia such as stroke or swelling of the brain, shock conditions and preventive treatment.

Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikací, nádorových onemocněních, fibrózách, jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích, zvláště při ošetřování prostaty.Furthermore, the compounds of the formula I can be used as therapeutics in cases where cell proliferation is important, such as in arteriosclerosis, diabetic late complications, cancer, fibrosis, as well as in organ hypertrophy and hyperplasia, particularly in the treatment of the prostate.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiaiytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.The compounds of the formula I according to the invention are generally used in doses similar to known antiahythmic agents, for example aprindine, preferably at a dose of about 0.01 to 5 mg, in particular 0.02 to 0.5 mg per dosage unit. The daily dose is about 0.0001 to 0.1 and particularly 0.0003 to 0.01 mg / kg body weight. The dose for each individual depends on a variety of factors, such as the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time and route of administration, excretion rate, drug combination, and severity of the disease. . Oral administration is preferred.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:In the following examples, the expression "conventional processing" means:

-9CZ 288609 B6-9EN 288609 B6

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysuší organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizaci.Optionally, water is added, the reaction mixture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, separated, dried over the organic phases with sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by chromatography and / or crystallization.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.The invention is illustrated by the following examples.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Do roztoku 1,2 g chloridu 2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny (získatelného reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s cyklopentenem v přítomnosti acetátu palladnatého a tri-o-tolylfosfinu, oddělením obou izomerů prostřednictvím Prebar^R patrony z ušlechtilé oceli 250-50, vyplněné LiChroprenem RP-18, eluční činidlo systém 0,1 m natriumdihydrogenfosfátový pufr/acetonitril 9:1 se stoupajícím gradientem na 1:1 a následným zmýdelněním a převedením na chlorid reakcí s trionylchloridem) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá za chlazení ledem čerstvý guanidinový roztok, připravený z 5,6 g guanidiniumchloridu a 1,6 g sodíku, ve 40 ml ethylenglykoldimethyletheru a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na ledovou vodu, okyselí se, promyje se ethylacetátem a hodnota pH roztoku se upraví na 10. Obvyklým zpracováním se získá N-diaminomethylen-2-methyl—4-(l-cyklopenten-3-yl)-5methylsulfonylbenzamid, kteiý se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether. Teplota tání je 212 až 214 °C.To a solution of 1.2 g of 2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride (obtainable by reaction of 2-methyl-4-bromo-5-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester with cyclopentene in the presence of palladium acetate and tri-o-tolylphosphine, separating both isomers with a Pre- ^R 250-50 stainless steel cartridge, filled with LiChropren RP-18, eluting with a 0.1 m sodium dihydrogen phosphate buffer / acetonitrile system 9: 1 with increasing gradient to 1: 1 followed by saponification and conversion to the chloride by reaction with trionyl chloride) in 20 ml of ethylene glycol dimethyl ether, a fresh guanidine solution prepared from 5.6 g of guanidinium chloride and 1.6 g of sodium in 40 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added under ice-cooling and stirred for two hours at room temperature. The reaction mixture was poured into ice water, acidified, washed with ethyl acetate and the pH of the solution adjusted to 10. The usual work-up gave N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, which may be recrystallized from acetonitrile / diethyl ether. Melting point 212-214 ° C.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 202 až 204 °C, s chloridem 2-methyl-2-ethenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyl-2methyl-4-ethylen-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 168 °C, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diatninomethylen-2-methy M-( 1 -buten-4-y l)-5-methylsulfony lbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-l-yl}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-1 -yl)-5-methy Isulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-2-yl}-5-methylsulfonylbenzamÍd, s chloridem 2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4~(3-methyl-2-buten-2-yl}-5-methylsulfonylbenzamid,Similarly, it is obtained by reacting guanidine with 2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide mp 202-204 ° C, 2-methyl-2-ethenyl-5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethyl-2-methyl-4-ethylene-5-methylsulfonylbenzamide, 2-methyl-4- (1-propene- 2-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, m.p. 168 ° C, with 2-methyl-4- (1- propen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-4-) chloride yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diathinomethylene-2-methyl-N- (1-buten-4-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-methyl-1-propen-1-yl) chloride yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid Ndiaminomethylene-2-methyl-4- (2-methyl-1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-butene- 1-yl} -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-buten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-buten-2-yl chloride) ) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-buten-2-yl} -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl chloride) ) -5-methylsulfonylbenzoic acid Ndiaminomethylene-2-methyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl} -5-methylsulfonylbenzamide,

-10CZ 288609 B6 s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 186 až 188 ;C, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-l-yl}-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(l-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4—(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4—(l-penten-l-yl)-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-penten-l-yl}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentenyl-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyselin N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.-10C 288609 B6 with 2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulphonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulphonylbenzamide, 186 DEG-188 DEG C. with 2-methyl-4- (1-buten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-1-yl) - 5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2- methyl 4- (1-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- chloride (2-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (3-pentene chloride) 1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diamine nomethylene-2-methyl-4- (3-pentenyl-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-cyclopenten-4-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2- methyl 4- (1-cyclopenten-4-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-hexene) -1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-methyl-4- (3-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (3-hexen-1-yl) ) -5-Methylsulfonylbenzamide.

Příklad 2Example 2

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-ethyl—4-(l-cyklopenten-3-yl)5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen2-ethyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.Similar to Example 1, 1.8 g of 2-ethyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) 5-methylsulfonylbenzoic acid chloride with guanidine is obtained after the usual treatment with N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-cyclopentene- 3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, which may be recrystallized from acetonitrile / diethyl ether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-ethyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-( 1 -propen-2-y l)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethy 1-4-( l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,Similarly, it is obtained by reacting guanidine with 2-ethyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide , with 2-ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (1-propen-2-yl) -5-methylsulfonylbenzoic chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propen-2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (1-propen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N- diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide,

-11CZ 288609 B6 s chloridem 2-ethy 1-4-( l-buten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-ethyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-ethyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyIen-2-ethyl—4-(2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethy 1-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-butenyl-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethy len-2-ethyl-4-( 1 -penten-1 -y l)-5-methylsulfony lbenzam id, s chloridem 2-ethyl-4-(2-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.-11EN 288609 B6 with 2-ethyl-4- (1-buten-4-yl) -5-methylsulphonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-buten-4-yl) -5-methylsulphonylbenzamide , with 2-ethyl-4- (2-ethyl-1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride Ndiaminomethylene-2-ethyl-4- (2-ethyl-1-propen-1-yl) -5 -methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (2-buten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (2-buten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, s 2-ethyl-4- (2-buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (2-buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl chloride -4- (3-methyl-2-buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid Ndiaminomethylene-2-ethyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with chloride 2 ethyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl- 4- (1-Buten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-ethyl-4 - (1-buten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (1-butenyl-2-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1- buten-2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (1-buten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-buten-3- yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (1-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-penten-1-yl) - 5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (2-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (2-penten-1-yl) -5- methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (3-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (3-penten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with chloride 2-ethyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl- 4- (2-Hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-ethyl -4- (2-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, with 2-ethyl-4- (3-hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-ethyl-4- ( 3-Hexen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide.

Příklad 3Example 3

Do suspenze 32 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamidu (získatelného reakcí 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoylchloridu s guanidinem), 40 ml triethylaminu, 0,4 g acetátu palladnatého, 0,8 g tri-o-tolylfosfinu a 80 ml dimethylformamidu se přidá 80 ml cyklopentanu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 až 110 °C po dobu osmi hodin. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se smísí s 300 ml vody, okyselí se, promyje se několikrát ethylacetátem a hodnota pH se nastaví na 10. Zpracováním obvyklým způsobem seTo a suspension of 32 g of N-diaminomethylene-2-methyl-4-bromo-5-methylsulfonylbenzamide (obtainable by reaction of 2-methyl-4-bromo-5-methylsulfonylbenzoyl chloride with guanidine), 40 ml of triethylamine, 0.4 g of palladium acetate, 8 g of tri-o-tolylphosphine and 80 ml of dimethylformamide were added with 80 ml of cyclopentane and the reaction mixture was heated to 100-110 ° C for eight hours. The solvent is removed, the residue is mixed with 300 ml of water, acidified, washed several times with ethyl acetate and the pH is adjusted to 10. Working up in a conventional manner

-12CZ 288609 B6 získá izomemí směs N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (88%) a N-diaminomethylen-2-methyl-4-(Icyklopenten-4-yl)-5-methylsufonylbenzamidu (15 %). Pro rozdělení izomerů se směs vnese na Prebar^R patronu z ušlechtilé oceli 250-50, plněnou LiChroprepem RP-18, a jakožto elučního činidla se použije směs 0,1 m natriumdihydrogenfosfátový pufr/acetonitril v poměru 9 : 1 se stoupajícím gradientem až na poměr 1:1.288609 B6 obtains an isomeric mixture of N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide (88%) and N-diaminomethylene-2-methyl-4- (Icyclopenten-4- yl) -5-methylsulfonylbenzamide (15%). For isomer separation, the mixture is loaded onto a Pre- ^R 250-50 stainless steel cartridge packed with LiChroprep RP-18 and eluted with 0.1 m 9: 1 sodium dihydrogenphosphate buffer / acetonitrile with increasing gradient to 1 : 1.

Izomer 1: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 212 až 214 °C,Isomer 1: N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, m.p. 212-214 ° C,

Izomer 2: N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.Isomer 2: N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-4-yl) -5-methylsulfonylbenzamide.

Příklad 4Example 4

Ve 20 ml acetonu se rozpustí 700 mg N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 1, teplota tání 212 až 214 °C) a za míchání se smísí s 6,1 ml methansulfonové kyseliny. Filtrací a lyofilizací se získá methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 202 až 240 °C.700 mg of N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) 5-methylsulfonylbenzamide (obtainable by the method of Example 1, m.p. 212 DEG-214 DEG C.) are dissolved in 20 ml of acetone and mixed with stirring. with 6.1 ml of methanesulfonic acid. Filtration and lyophilization gave N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide methanesulfonate, m.p. 202-240 ° C.

Obdobně se získají následující methansulfonáty:Similarly, the following methanesulfonates are obtained:

methansulfonát N-diaminomethylen-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 225 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 186 °C, methansulfonát N-díaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 218 až 220 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 122 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 207 až 209 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 250 až 252 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 172 °C.N-diaminomethylene-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide methanesulfonate, m.p. 225 ° C, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-4-yl) -5- 186 ° C, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide methanesulfonate, m.p. 218-220 ° C, N-diaminomethylene-2-methyl- methanesulfonate 122 DEG C., N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide methanesulfonate, m.p. to 209 ° C, N-diaminomethylene-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide methanesulfonate, m.p. 250-252 ° C, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propene- methanesulfonate) m.p. 2-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, m.p. 172 ° C.

Příklad 5Example 5

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 2,2 g chloridu 3-methylsulfonyl-4-(lcyklopenten-3-yi)benzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethy len-3-methylsulfony 1-4-( l-cyklopenten-3-yl)benzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether. Teplota tání je 188 až 190 °C.Similar to Example 1, 2.2 g of 3-methylsulfonyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) benzoic acid chloride is obtained by reaction with guanidine after the usual treatment of N-diaminomethylene-3-methylsulfones 1-4- (1-cyclopentene-). 3-yl) benzamide, which may be recrystallized from acetonitrile / diethyl ether. Melting point: 188-190 ° C.

Podobně se získá reakcí guanidinuSimilarly, it is obtained by the reaction of guanidine

-13CZ 288609 B6 s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-propen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-propen-l-yl)benzamid s teplotou tání 223 až 225 °C, s chloridem 3-methylsulfonyI-4-ethenylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-ethylenbenzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-propen-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylensulfonyl-4-( l-propen-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-propen-3-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-propen-3-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-4-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-4-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-methylsulfonyl-l-propen-l-yl)benzoové kyseliny Ndiam inomethy len-3-methylsulfony l-4-(3-methy lsulfonyl-1 -propen-1 -yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-buten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-buten-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl—4-(l-buten-3-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen—3methylsulfony 1-4-( 1 -buten-3-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-3-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-3-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-penten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-penten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-penten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-penten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-penten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(3-penten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-hexen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methy lsulfonyl-4-( 1 -hexen-1 -yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-hexen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methy lsulfony l-4-(2-hexen-1 -y l)benzam id,-13EN 288609 B6 with 3-methylsulfonyl-4- (1-propen-1-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-propen-1-yl) benzamide, m.p. 223-225 ° C, with 3-methylsulfonyl-4-ethenylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4-ethylenebenzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-propen-2-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylenesulfonyl-4- ( 1-propen-2-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-propen-3-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-propen-3-yl) benzamide, with chloride 3-methylsulfonyl-4- (1-buten-4-yl) benzoic acid N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-buten-4-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (3-methylsulfonyl-1) chloride -propen-1-yl) benzoic acid Ndiaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (3-methylsulfonyl-1-propen-1-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (2-buten-1-chloride) -yl) benzoic acid N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (2-buten-2-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (2-buten-2-yl chloride) benzoic acid N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (2-buten-2-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3 methylsulfonyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-buten-3-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfones 1-4- (1) -buten-3-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-buten-1-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-buten-1-yl) benzamide, with chloride 3 methylsulfonyl-4- (1-buten-2-yl) benzoic acid N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-buten-2-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-buten-3-) chloride yl) benzoic acid N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-buten-3-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-penten-1-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-penten-1-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (2-penten-1-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (2-penten-1-yl) benzamide, s 3-Methyl chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (3-penten-1-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (1-hexen-1-yl) -phenyl-4- (3-penten-1-yl) benzoic acid benzoic acid N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (1-hexen-1-yl) benzamide, with 3-methylsulfonyl-4- (2-hexen-1-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-1- 4- (2-hexen-1-yl) benzamide,

-14CZ 288609 B6 s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-hexen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsuIfonyl-4-(3-hexen-l-yl)benzamid.-14EN 288609 B6 with 3-methylsulfonyl-4- (3-hexen-1-yl) benzoic acid chloride N-diaminomethylene-3-methylsulfonyl-4- (3-hexen-1-yl) benzamide.

Příklad 6Example 6

Rozpustí se 6,0 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethinyl-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 223 až 226 °C (připravitelného reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5methylsulfonylbenzoové kyseliny s acetylidem lithným za získání methylesteru 2-methyl-4ethinyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny a jeho následnou reakcí s guanidinem) ve 300 ml dimethylformamidu a v přítomnosti 450 mg systému palladium/uhličitan vápenatý (Lindlarův katalyzátor) se hydrogenuje po dobu 15 minut v proudu vodíku (za tlaku 0,1 MPa). Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid.Dissolve 6.0 g of N-diaminomethylene-2-methyl-4-ethynyl-5-methylsulphonylbenzamide, m.p. 223-226 ° C (obtainable by reacting 2-methyl-4-bromo-5-methylsulphonylbenzoic acid methyl ester with lithium acetylide to give methyl ester 2). -methyl-4-ethynyl-5-methylsulfonylbenzoic acid and its subsequent reaction with guanidine) in 300 ml of dimethylformamide and in the presence of 450 mg of a palladium / calcium carbonate system (Lindlar catalyst) is hydrogenated for 15 minutes under a stream of hydrogen (1 bar) ). After usual work-up, N-diaminomethylene-2-methyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamide is obtained.

Obdobně se získá hydrogenací vodíkem v přítomnosti Lindlarova katalyzátoru z N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-propin-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, z N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-propin-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, zN-diaminomethylen-2-ethyl-4-ethinyl-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid, zN-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propin-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2-ethyl-4-( 1 -propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, z N-diaminomethylen-2-ethyl-4-( l-propin-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.Similarly, it is obtained by hydrogenation with hydrogen in the presence of a Lindlar catalyst from N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propyn-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-1- yl) -5-methylsulfonylbenzamide, from N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propin-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, z-N-diaminomethylene-2-ethyl-4-ethynyl-5-methylsulfonylbenzamide, N-diaminomethylene-2-ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamide, z-N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propyne-3- yl) -5-methylsulfonylbenzamide N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, from N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propyn-1-yl) - 5-methylsulfonylbenzamide, N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide.

Příklad ΊExample Ί

Do roztoku 1 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 1) ve 20 ml toluenu se přidá 80 mg bis— (benzonitriíchloridu palladnatého a reakční směs se vaří po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Filtrací, odstraněním rozpouštědla a obvyklým zpracováním se získá izomemí směs tří izomerů. Po předběžném vyčištění izomemí směsi chromatografií (silikagel/systém ethylacetát-methanol 9 : 1) se použije k dělení směsi Prebai^patrona z ušlechtilé oceli 250-50, plněné LiChroprepem RP-18, a jakožto elučního činidla systému 0,1 m natriumdihydrogenfosfátový pufr/acetonitril v poměru 9 : 1 se stoupajícím gradientem až na poměr 1:1. Získá se izomer 1: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 184 až 186 °C, (14 %), izomer 2: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 138 až 140 °C, (42 %), izomer 3. N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, (44%),To a solution of 1 g of N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide (obtainable by the method of Example 1) in 20 ml of toluene is added 80 mg of palladium bis (benzonitrile chloride) and reaction mixture. Filtration, removal of the solvent and usual work-up gave an isomeric mixture of the three isomers After preliminary purification of the isomeric mixture by chromatography (silica gel / ethyl acetate-methanol 9: 1), a Prebai cartridge was used to separate the mixture. 250-50 stainless steel, packed with LiChroprep RP-18, and as eluent of a 0.1m sodium dihydrogen phosphate buffer / acetonitrile system with an increasing gradient up to a 1: 1 ratio to give the isomer 1: N-diaminomethylene-2 methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, m.p. 184-186 ° C, (14%), isomer 2: N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopentene- 1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, m.p. mp 138-140 ° C, (42%), isomer 3. N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-4-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, (44%),

-15CZ 288609 B6-15GB 288609 B6

Příklad 8Example 8

Podobně jako podle příkladu 7 se získá izomerizací 3,1 g N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(lcyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 2) v přítomnosti bis-(benzonitrilchloridu palladnatého) izomer 1: N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 2: N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 3: N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.Similar to Example 7, 3.1 g of N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide (obtainable by the method of Example 2) is obtained by isomerization in the presence of bis- (benzonitrile palladium chloride) isomer 1. : N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, isomer 2: N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-cyclopenten-1-yl) -5- methylsulfonylbenzamide, isomer 3: N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-cyclopenten-4-yl) -5-methylsulfonylbenzamide.

Příklad 9Example 9

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methy 1-4-( l-cyklopenten-3-yl)5-nitrobenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-nitrobenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.Similar to Example 1, 1.8 g of 2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) 5-nitrobenzoic acid chloride with guanidine are obtained after the usual treatment with N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopentene). (3-yl) -5-nitrobenzamide, which may be recrystallized from acetonitrile / diethyl ether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyM-(l-propen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-( 1 -propen-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-ethenyl-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4ethenyl-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-4-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-buten-4-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methy l-4-(2-methyl-1 -propen-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy l-4-(2-buten-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-( 1-buten-l -yl)-5-nitrobenzamid,Similarly, it is obtained by reacting guanidine with 2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-nitrobenzamide, with chloride 2 -methyl-4-ethenyl-5-nitrobenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4ethenyl-5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-propen-2-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene -2-methyl-4- (1-propen-2-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-propen-3-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2methyl-4- ( 1-propen-3-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-4-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-4- yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (2-methyl-1-propen-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride Ndiaminomethylene-2-methyl-4- (2-methyl-1-propene) 1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (2-buten-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-buten-1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (2-buten-2-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomet Hylen-2-methyl-4- (2-buten-2-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride Ndiaminomethylene-2- methyl 4- (3-methyl-2-buten-2-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl- 4- (1-buten-3-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-butene) (1-yl) -5-nitrobenzamide,

-16CZ 288609 B6 s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy 1-4-( 1 -buten-2-y l)-5-nitrobenzam id, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-penten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy 1-4-( 1 -penten-1 -y lj-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(3-penten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy 1-4-( 1 -hexen-1 -y l)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-nitrobenzamid.-16EN 288609 B6 with 2-methyl-4- (1-buten-2-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-2-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl- 4- (1-penten-1-yl) -5-nitrobenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-penten-1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (2-) chloride penten-1-yl) -5-nitrobenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-penten-1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (3-penten-1-yl) chloride 5-nitrobenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (3-penten-1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride -diaminomethylene-2-methyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (2-hexen-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl- 4- (2-hexen-1-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (3-hexen-1-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- ( 3-Hexen-1-yl) -5-nitrobenzamide.

Příklad 10Example 10

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)5-trifluormethylbenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.Similar to Example 1, 1.8 g of 2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) 5-trifluoromethylbenzoic acid chloride with guanidine is obtained after the usual treatment with N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopentene- 3-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, which may be recrystallized from acetonitrile / diethyl ether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-ethenyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-ethenyl-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methy 1-4-( I-propen-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methy 1-4-( 1 -propen-3-yl}-5-tr ifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methy 1-4-( l-buten-4-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethy len-2-methyl-4-( 1 -buten-4-yl)-5-trifluormethy lbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid,Similarly, it is obtained by reacting guanidine with 2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide , with 2-methyl-4-ethenyl-5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4-ethenyl-5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-propen-2-yl) -5- trifluoromethylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-2-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-propen-3-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N- diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-3-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-4-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethy only 2-methyl-4- (1-buten-4-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-methyl-1-propen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride Ndiaminomethylene 2-methyl-4- (2-methyl-1-propen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-buten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride, N-diamino methylene-2-methyl-4- (2-buten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide,

-17CZ 288609 B6 s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(l-buten-3-y))-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethy len-2-methy 1-4-( 1 -buten-1 -yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-trifluonnethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-penten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -penten-1 -yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-trifluormethyIbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(I-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(2-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-hexen-l-yl}-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid.-17EN 288609 B6 with 2-methyl-4- (2-buten-2-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-buten-2-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-aminomethylene-2-methyl-4- (3-methyl-2-buten-2-yl) -5- trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, s 2-methyl-4- (1-buten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethyl-2-methyl-4- (1-buten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with chloride 2 methyl-4- (1-buten-2-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-2-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4 chloride - (1-buten-3-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-buten-3-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (1- penten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid N-diaminomethylene-2-methyl-4 - (1-Penten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-penten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride, N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2- penten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (3-penten-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (3-penten-1- yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (1-hexen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-hexen-1-yl) -5 -trifluoromethylbenzamide, with 2-methyl-4- (2-hexen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (2-hexen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, s 2-methyl-4- (3-hexen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (3-hexen-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamide.

Příklad 11Example 11

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cykIohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.Similar to Example 1, 1.8 g of 2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) 5-methylsulfonylbenzoic acid chloride with guanidine are obtained after the usual treatment with N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1- cyclohexen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, which may be recrystallized from acetonitrile / diethyl ether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -cyklohexen-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl—4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzamid.Similarly, it is obtained by reacting guanidine with 2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-nitrobenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-nitrobenzamide, with 2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-trifluoromethylbenzoic acid chloride N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-trifluoromethylbenzamide, with 2-ethyl chloride -4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-nitrobenzoic acid N-diaminomethylene-2-ethyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-nitrobenzamide.

-18CZ 288609 B6-18GB 288609 B6

Příklad 12Example 12

Podobně jako podle příkladu 7 se získá izomerací 2,3 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-(lcyklohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 11) v přítomnosti bis-(benzonitril)chloridu palladnatého izomer 1: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 2: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklohexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 3: N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-cyklohexen-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.Similar to Example 7, 2.3 g of N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide (obtainable by the method of Example 11) in the presence of bis- (benzonitrile) palladium (II) chloride isomerized 1: N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, isomer 2: N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-1-yl) -5 -methylsulfonylbenzamide, isomer 3: N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-4-yl) -5-methylsulfonylbenzamide.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:The following examples illustrate but do not limit the pharmaceutical compositions of the present invention:

Příklad AExample A

Injekční ampulkyInjection ampoules

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 liters of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed. Each ampoule contains 5 mg of active substance.

Příklad BExample B

ČípkySuppositories

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.A mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to solidify. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Příklad CExample C

RoztokSolution

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.A solution of 1 g of an active compound of the formula I and 9.38 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 28.48 g of sodium hydrogen phosphate with 12 water molecules and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water is prepared. The pH is adjusted to 6.8, made up to one liter and sterilized by irradiation. This solution can be used, for example, as eye drops.

Příklad DExample D

MastOintment

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.

-19CZ 288609 B6-19GB 288609 B6

Příklad EExample E

TabletyTablets

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in a manner known per se into tablets, each tablet containing 10 mg of the active ingredient Formula I.

Příklad FExample F

DražéDragee

Podobně jako podle přikladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.Similar to Example E, tablets are compressed and coated in a known manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.

Příklad GExample G

KapsleCapsule

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatine capsules, each capsule containing 20 mg of active ingredient of the formula I.

Příklad HExample H

AmpuleAmpoule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 liters of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed. Each ampoule contains 10 mg of the active substance.

Výsledky farmakologického testuPharmacological test results

Způsobem, kteiý popsal Diising a kol. (Med. Clin. 87, str. 378 až 384, 1992) se zkouší absorpce sodíkového kationtu králičími arytrocyty. Pro testy se používá derivát alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde znamená R¹ methylovou skupinu a R² methylsulfonylovou skupinu.In the manner described by Diising et al. (Med. Clin. 87: 378-384 (1992)) investigates the absorption of sodium cation by rabbit arrhythrocytes. For the assays used alkenylbenzoylguanidines derivative of formula I wherein R ¹ represents methyl, R ² methylsulphonyl.

Příklad číslo Example number Teplota tání °C Melting point ° C Ř³ Ř ³ IC₅₀± STD [nM]¹ IC ₅₀ ± STD [nM] ¹ N* N * 1 1 212-214 212-214 1 -cyklopenten-3-yl 1-Cyclopenten-3-yl 11,0 ±3,0 11.0 ± 3.0 3 3 4 4 218-220 218-220 1 -cyklopenten-1 -y 1, methansulfonát 1-cyclopenten-1-yl methanesulfonate 10,4 ±5,0 10.4 ± 5.0 5 5 1 1 186-188 186-188 l-buten-3-yl 1-buten-3-yl 4,4 ± 5,0 4.4 ± 5.0 5 5 1 1 168 168 l-propen-2-yl 1-Propen-2-yl 11,3 ±2,4 11.3 ± 2.4 4 4

¹ 50% inhibice Na⁺/H⁺ antiporteru (absorpce sodíkového kationtu králičími erytrocyty) ¹ 50% inhibition of Na ⁺ / H ⁺ antiporter (absorption of sodium cation by rabbit erythrocytes)

N* počet stanoveníN * number of determinations

-20CZ 288609 B6-20GB 288609 B6

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Derivát alkenylbenzoylguanidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího Na⁺/H⁺ antiporteru.The alkenylbenzoylguanidine derivative and its pharmaceutically acceptable salts have antiarrhythmic properties and are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions which act as inhibitors of the cellular Na ⁺ / H ⁺ antiporter.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Derivát alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I An alkenylbenzoylguanidine derivative of the general formula I CD, kde znamenáCD where R¹ skupinu A,R ¹ is A, R² SO₂A,R ² SO ₂ A R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸, -C(R⁶R⁵)-C(R⁷R⁸)-CR⁹=CR^1oR¹¹ nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkenylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,R ³ -CR ⁵ = CR ⁶ R ⁷ , -C (R ⁶ R ⁵ ) -CR ⁷ = CR ⁹ R ⁸ , -C (R ⁶ R ⁵ ) -C (R ⁷ R ⁸ ) -CR ⁹ = CR ^1o R ¹¹ or cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms or cycloalkenylalkyl having 4 to 8 carbon atoms, R⁴ A nebo PhR ⁴ A or Ph R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ independently of one another are hydrogen or A, A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,A (C1-C6) alkyl, Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NR⁴R⁵, atom fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinu, η 1 nebo 2 a jeho farmaceuticky vhodné soli.A phenyl group optionally substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of A, OA, NR ⁴ R ⁵ , fluorine, chlorine, bromine, iodine and trifluoromethyl, η 1 or 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Derivát alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1, kterým jeThe alkenylbenzoylguanidine derivative according to claim 1 which is a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,(a) N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-3-yl) -5-methylsulphonylbenzamide; b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,(b) N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-1-yl) -5-methylsulphonylbenzamide; c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid,(c) N-diaminomethylene-2-methyl-4-ethenyl-5-methylsulphonylbenzamide; d) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,(d) N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclopenten-1-yl) -5-methylsulfonylbenzamide; e) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,(e) N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-propen-3-yl) -5-methylsulphonylbenzamide; f) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.f) N-diaminomethylene-2-methyl-4- (1-cyclohexen-3-yl) -5-methylsulfonylbenzamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof. -21CZ 288609 B6-21GB 288609 B6 3. Způsob přípravy derivátu alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce IIA process for the preparation of an alkenylbenzoylguanidine derivative according to claim 1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1 and salts thereof, characterized in that a compound of the formula II is reacted with guanidine. Cil), kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam a kde znamená(R ¹¹ ), wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above and where is Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, pH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III kde R¹ a R² mají shora uvedený význam a kde znamenáQ is Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, pH or another reactive esterified OH group or easily nucleophilically substitutable leaving group, or reacting a benzoylguanidine of formula III wherein R ¹ and R ² have the abovementioned meaning and where it means L atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nechává reagovat s nenasycenou uhlovodíkovou sloučeninou obecného vzorce IVL is fluorine, chlorine, bromine or iodine, reacted with an unsaturated hydrocarbon compound of formula IV R³-H (IV ), kde R³ má shora uvedený význam, v přítomnosti přechodového kovu jakožto katalyzátoru a popřípadě v přítomnosti aktivátoru, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik redukovatelných skupin například alkinylových skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, zpracovává solvolyzačním činidlem, nebo se jedna skupina symbolu R³ převádí na jinou skupinu symbolu R³ izomerizací, přičemž se dvojná vazba za působení přechodového kovu jakožto katalyzátoru a/nebo kovového karbonylu přemístí,R ³ -H (IV), wherein R ³ is as defined above, in the presence of a transition metal catalyst and optionally in the presence of an activator, or a compound of formula I wherein each symbol is as defined above but instead of one or more hydrogen atoms has one or more reducible groups such as alkynyl groups and / or one or more additional CC- and / or CN bonds, is treated with a reducing agent, or a compound of formula I wherein each symbol is as defined above, but instead of one or more hydrogen atoms has one or more solvolyzable groups, is treated with a solvolysing agent, or one R ³ group is converted to another R ³ group by isomerization, wherein the double bond is transferred under the action of a transition metal catalyst and / or metal carbonyl, -22CZ 288609 B6 a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.And / or the base of formula (I) obtained by treatment with an acid is converted into its salt. 4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje alespoň jeden derivát alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnouA pharmaceutical composition comprising at least one alkenylbenzoylguanidine derivative according to claim 1 and / or a physiologically acceptable salt thereof. 5 sůl.5 salt. 5. Použití derivátu alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva.Use of an alkenylbenzoylguanidine derivative according to claim 1 of the formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament. ioio 6. Použití derivátu alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.Use of an alkenylbenzoylguanidine derivative according to claim 1 of the general formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of arrhythmias, angina pectoris, infarction and for the prophylactic treatment of these indications.