CZ287396B6 - Derivatives of 1-(2-oxoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised and use thereof - Google Patents
Derivatives of 1-(2-oxoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287396B6 CZ287396B6 CZ1995769A CZ76995A CZ287396B6 CZ 287396 B6 CZ287396 B6 CZ 287396B6 CZ 1995769 A CZ1995769 A CZ 1995769A CZ 76995 A CZ76995 A CZ 76995A CZ 287396 B6 CZ287396 B6 CZ 287396B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- straight
- alkenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká nových sloučenin, které udržují, zvyšují nebo obnovují citlivost buněk na terapeutická nebo profylaktická činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro ošetření buněk rezistentních vůči více léčivům (multi-drug resistant cells), pro prevenci vzniku rezistence vůči více léčivům a pro použití k léčení rakoviny, rezistentní vůči více léčivům.
Dosavadní stav techniky
Hlavním problémem, který ovlivňuje účinnost chemoterapie, je vznik buněk, které se po vystavení chemoterapeutickému léčivu stávají rezistentními vůči řadě strukturně nepříbuzných léčiv a terapeutických činidel. Ke vzniku takovéto rezistence vůči více léčivům často dochází v přítomnosti 170-kDA membránového P-glykoproteinu (gp-170). Protein gp-170 je kromě rakovinových buněčných linií přítomen v plazmatických membránách některých zdravých tkání, a je homologický s bakteriálními transportními proteiny (Hait a kol., Cancer Communications, svazek 1(1), 35 (1989); West, TIBS, svazek 15, 42 (1990)). Tento protein působí jako exportní pumpa, přičemž způsobuje rezistenci vůči léčivům pomocí aktivního vylučování toxických látek. Ačkoli je mechanismus pumpy neznámý, předpokládá se, že protein gp-170 působí tak, že vylučuje látky, které mají společné určité chemické nebo fyzikální vlastnosti, jako je hydrofobičnost, přítomnost karbonylových skupin nebo existence konjugátu s glutathionem (viz West).
Pro potlačení rezistence vůči více léčivům a obnovení citlivosti vůči léčivům byla podávána různá chemická činidla. Ačkoli některá léčiva zlepšila odpověď buněk, rezistentních vůči více léčivům (MDR-buněk, multi-drug resistant cells) na chemoterapeutická činidla, bylo jejich působení často spojeno s nežádoucími klinickými vedlejšími účinky (viz Hait a kol.). Například ačkoli může cyklosporin A („sA“), široce akceptované imunosupresivní činidlo, zvýšit citlivost některých rakovinových buněk na chemoterapeutická činidla (Slater a kol., Br. J. Cancer, svazek 54, 235 (1986)), způsobují koncentrace, nutné pro dosažení tohoto účinku, podstatnou imunosupresi u pacientů, jejichž imunitní systémy jsou již ohroženy chemoterapií (viz Hait a kol.). Podobně jak látky, blokující transport vápníku, tak inhibitory kalmodulinu, zvyšují citlivost MDR-buněk, ale způsobují nežádoucí fyziologické účinky (viz Hait a kol.; Twentyman a kol., Br. J. Cancer, svazek 56, 55 (1987)).
Posledním vývojem byla získána činidla, u kterých se uvádí potenciálně vyšší klinická hodnota pro zcitlivění MDR-buněk. Mezi tato činidla patří analogy CsA, které nevykazují imunosupresivní účinky, jako je 11-methyl-leucin-cyklosporin (11-met-leu CsA) (viz Hait a kol.; Twentyman a kol.), nebo činidla, která mohou být účinná v nižších dávkách, jako je imunosupresivní činidlo FK-506 (Epand a Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). I přes tento vývoj jsou stále potřebná účinná činidla, která lze použít pro obnovení citlivosti MDR-buněk na terapeutická nebo profylaktická činidla nebo pro prevenci vzniku rezistence vůči více léčivům.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje nové sloučeniny, které jsou použitelné pro udržování, zvyšování nebo obnovování citlivosti na léčiva u buněk, rezistentních vůči více léčivům (multi-drug resistant cells, MDR-cells), prostředky, které tyto sloučeniny obsahují a způsoby jejich použití. Sloučeniny podle vynálezu lze použít samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými nebo profylak
-1 CZ 287396 B6 tickými činidly pro udržování, zvyšování nebo obnovování terapeutických nebo profylaktických účinků léčiv na buňky, zejména MDR-buňky, nebo pro prevenci vzniku MDR-buněk. Podle jednoho provedení vynálezu se tyto nové sloučeniny, prostředky a způsoby výhodně používají k podpoření nebo rozšíření režimů chemoterapie pro léčení nebo prevenci rakoviny a jiných chorob.
Vynález rovněž popisuje způsoby výroby sloučenin podle vynálezu a meziproduktů, použitelných při těchto způsobech.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká nové skupiny sloučenin, která se vyznačuje schopností způsobovat prevenci rezistence vůči více léčivům, nebo zachovávat, zvyšovat nebo obnovovat citlivost vůči léčivům u buněk rezistentních vůči více léčivům (MDR-buněk). Konkrétněji jsou tyto sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem I
L ve kterém
A představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) atom vodíku, skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2, uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, atom dusíku a skupiny NR, kde
R je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž můstek je pro vytvoření kruhu vytvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku uvedeného řetězce, obsahujícího heteroatom, a přičemž je uvedený kruh popřípadě nakondenzován na skupinu Ar, nebo
-2CZ 287396 B6 (ii) skupinu vzorce
kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
T znamená skupinu Ar nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 členů, která je substituována v polohách 3 a 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího oxoskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a O-alkenylové skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,
Ar představuje karbocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu, nebo monoči polycyklický heterocyklický kruhový systém, ve kterém jednotlivé kruhy obsahují 5 nebo 6 členů, a který může obsahovat v kterémkoli kruhu nebo obou kruzích celkem 1 až 4 heteroatomy, vybrané nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, mezi kteréžto kruhové systémy patří hetero- cyklické aromatické skupiny, vybrané ze souboru, zahrnujícího 2-furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridyíovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, 2-pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, izoxazolylovou, izothiazolylovou, 1,2,3-oxadiazoíylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,3,4thiadiazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, 1,3,5-triazinylovou, 1,3,5-trithianylovou, indolizinylovou, indolylovou, izoindolylovou, 3Hindolylovou, indolinylovou, benzo[b]furylovou, benzo[b]thienylovou, lH-indazolylovou, benzimidazolylovou, benzthiazolylovou, purinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinolinylovou, izochinolinylovou, cinnolinylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, chinoxalinylovou, 1,8-naftyridinylovou, pteridinylovou, karbazolylovou, akridinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou a fenoxazinylovou skupinu, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Oalkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thiomorfo
-3CZ 287396 B6 linokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0-2,
L představuje buď atom vodíku nebo skupinu U,
M znamená buď atom kyslíku nebo skupinu CH-U, s tím, že pokud L představuje atom vodíku, znamená M skupinu CH-U, nebo pokud M znamená atom kyslíku, L představuje skupinu U, kde
U představuje atom vodíku, O-alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo O-alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu [alkyl nebo alkenyl]Y, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Y, kde
Y je vybrán ze skupiny, zahrnující fenylovou, 1-naftylovou, 2-naftylovou, indenylovou, azulenylovou, fluorenylovou, anthracenylovou, 2-pyrrolinylovou, 3-pyrrolinylovou, pyrrolidinylovou, 1,3-dioxolylovou, 2-imidazolinylovou, imidazolidinylovou, 2H-pyranylovou, 4H-pyranylovou, piperidylovou, 1,4-dioxanylovou, morfolinylovou, 1,4-dithianylovou, thiomorfolinylovou, piperazinylovou, a chinuklidinylovou skupinu a heterocyklické aromatické skupiny, jak jsou definovány výše, přičemž Y může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, a karboxylovou skupinu,
J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
K představuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
-4CZ 287396 B6
J a K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, a m má hodnotu 0 až 3.
Stereochemické konformace v polohách 1 a 2 (v obecném vzorci I) mohou být nezávisle na sobě R nebo S.
S výhodou alespoň jeden ze symbolů B a D nezávisle znamená přímý řetězec, zakončený arylovou skupinou, t.j. skupinu -ŤCH2)r-(X)-(CH2)s-Ar, kde r má hodnotu 0 až 4, s má hodnotu 0 až 1,
Ar má význam definovaný výše, a symboly X jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, zahrnujícího skupinu CH2, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, atom dusíku a skupiny NR, kde
R je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.
Podle jednoho provedení vynálezu jsou heterocyklické aromatické skupiny vybrány ze souboru, zahrnujícího furanovou, thiofenovou, pyrrolovou, pyridinovou, indolizinovou, indolovou, izoindolovou, benzofb]furanovou, benzo[b]thiofenovou, 4H-chinolizinovou, chinolinovou, izochinolinovou, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinovou, izoxazolovou a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinovou skupinu.
Podle jiného provedení vynálezu je alespoň jeden ze symbolů B nebo D vybrán ze souboru, zahrnujícího alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze symbolů B nebo D je vybrán ze souboru, zahrnujícího skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar' substituované alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde Ar' představuje skupinu Ar, substituovanou jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, N-morfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou
-5CZ 287396 B6 skupinu, 3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2.
Příklady některých výhodných sloučenin obecného vzorce I, ve kterém J a K společně tvoří pěti— až sedmičlenný heterocyklický kruh, jsou uvedeny v tabulce 1 a dále popsány v příkladech provedení vynálezu.
Je třeba brát v úvahu, že pokud jde o provedení vynálezu, které se týká použití zde popsaných sloučenin v prostředcích nebo způsobech léčení nebo prevence rezistence vůči více léčivům, jsou tyto sloučeniny představovány obecným vzorcem I, jak je definován výše. Pokud jde o provedení vynálezu, které se týká zde popsaných nových sloučenin, jsou tyto sloučeniny představovány obecným vzorcem I, jak je definován výše, s tím, že symboly B a D nemohou znamenat vodík.
Tabulka 1
| slouč. | n m | B | D | Ar | |
| 2 | 1 | 0 | 3-(pyridin-2-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 3 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 4 | 2 | 0 | 3-fenoxypropyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 5 | 2 | 0 | fenyl | 2-fenoxyfenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 6 | 2 | 0 | fenyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 7 | 2 | 0 | 2-(pyridin-2-yl)ethyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 8 | 2 | 0 | E-3-[trans-(4-hydroxycyklohexyl)]-2- -methyleth-2-enyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
-6CZ 287396 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n m | B | D | Ar | |
| 9 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 10 | 2 | 0 | benzyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 11 | 2 | 0 | benzyl | 3-(3-indolyl)propyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 12 | 2 | 0 | 2-fenylethyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 13 | 2 | 0 | 2-(4-methoxyfenyl)ethyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 14 | 2 | 0 | 2-(4-methoxyfenyl)ethyl | 3-fenylpropyl | fenyl |
| 15 | 2 | 0 | 3-(N-benzim idazolyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 16 | 2 | 1 | benzyl | 2-fenylethyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 17 | 2 | 0 | 3-(4-methoxyfenyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 18 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-fenylpropyl | fenyl |
| 19 | 2 | 0 | 3-(pyridin-2-yl)propyl | 3-fenylpropyl | fenyl |
| 20 | 2 | 0 | 3-(pyridin-2-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 21 | 2 | 0 | 3-(pyridin-2-yl)propyl | 3-fenylpropyl | terc.butyl |
| 22 | 2 | 0 | 3-(pyridin-2-yl)propyl-N-oxid | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 23 | 2 | 0 | 3-[N-(7-azaindolyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 24 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-(4-methoxyfenyl)propyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 25 | 2 | 0 | 3-(N-purinyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 26 | 2 | 0 | 3-(4-hydroxymethylfenyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n | m | B | D | Ar |
| 27 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3-benzyloxyfenyl |
| 28 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3-allyloxyfenyl |
| 29 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3-izopropoxyfenyl |
| 30 | 2 | 0 | 3-(thiofen-2-yl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 31 | 2 | 0 | 3-(4-karboxyfenyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 32 | 2 | 0 | 3-fenylbutyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 33 | 2 | 0 | 2-hydroxymethylfenyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 34 | 2 | 0 | 2-allyloxyfenyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 35 | 2 | 0 | 3-(3-hydroxymethylfenyl)propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 36 | 2 | 0 | 3-( 3-karboxyfeny l)propy 1 | 3-fenylpropyl | 3,4,5—tri- methoxyfenyl |
| 37 | 2 | 0 | 3-hydroxymethylfenyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 38 | 2 | 0 | 2-hydroxyfenyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 39 | 2 | 0 | pyridin-3-yl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 40 | 2 | 0 | 3-(thiofen-2-yl)propyl | 4-fenylbutyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 41 | 2 | 0 | 5-fenylpentyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 42 | 2 | 0 | 3-allyloxypropyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 43 | 2 | 0 | 3-[4-(N,N-dimethylam inokarbonyl)fenyljpropyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
-8CZ 287396 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n m | B | D | Ar | |
| 44 | 2 | 0 | 3-[4-(morfolin^-karbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 45 | 2 | 0 | 4-allyloxybutyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 46 | 2 | 0 | 3-al ly loxyprop-1 -inyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 47 | 2 | 0 | 3-[4-(piperidin-1 -karbonyl)fenyl]propy 1 | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 48 | 2 | 0 | 5-allyloxynonyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 49 | 2 | 0 | methyl | 3,5-bis(benzyloxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 50 | 2 | 0 | 2-allyloxyethyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 51 | 2 | 0 | 3-allyloxy-(E)-prop-1 -enyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 52 | 2 | 0 | 3-[3-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 53 | 2 | 0 | dec-9-enyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 54 | 2 | 0 | 3-[4-(N-benzylaminokarbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 55 | 2 | 0 | 3-[4-(thiomorfolin-4-karbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 56 | 2 | 0 | 3-(morfolin-4-karbonyl)fenylpropyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 57 | 2 | 0 | 3-(4-( 1 -methylpiperazin-4-karbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 58 | 2 | 0 | 3-[4-(l-benzylpiperazin-4-karbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 59 | 2 | 0 | 3-[3-(N-benzylaminokarbonyl)fenyl]- propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 60 | 2 | 0 | 3-[4-(N-pyridin-2-ylammokarbonyl)fenyl]propyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
-9CZ 287396 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n m | B | D | Ar | |
| 61 | 2 | 0 | pyridin-3-yl | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 62 | 2 | 0 | prop-2-enyl | 3,4-bis(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 63 | 2 | 0 | pyridin-3-yl | 3-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 64 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 65 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3,4-bis(pyridin- -4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 66 | 2 | 0 | methyl | 3,4-bis(pyridin—4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 67 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 2,3,4-tris(pyridin- -4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 68 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-{morfolin—4-karbonyl)-4-(pyridin-4—ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 69 | 2 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 70 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3,4,5-tris(pyridin- -4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 71 | 2 | 0 | methyl | 3,5-bis(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 72 | 2 | 0 | 3,5-bis(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | methyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 73 | 2 | 0 | methyl | 3,5-bis(pyridin^l-ylmethoxy)-4-methylfenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 74 | 2 | 0 | ethyl | 3,4,5-tris(pyridin^l-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 75 | 2 | 0 | 3,4,5-tris(pyridin^l-y lmethoxy)feny 1 | ethyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 76 | 2 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(pyrazin- -2-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
-10CZ 287396 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n | m | B | D | Ar |
| 77 | 2 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(pyridin- ^1—ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 78 | 2 | 0 | ethenyl | 3,4,5-tris(pyridin- -4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 79 | 2 | 0 | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | ethenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 80 | 2 | 0 | propyl | 3,4,5-tris(pyridin^l-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 81 | 2 | 0 | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | propyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 82 | 2 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(thiofen- -3-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 83 | 2 | 0 | 3,4,5-tris(thiofen-3-ylmethoxy)fenyl | methyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 84 | 2 | 0 | methyl | 2-izopropoxy-3,4-bis(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 85 | 2 | 0 | 2-izopropoxy-3,4-bis(pyridin-4-y 1methoxy)fenyl | methyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 86 | 1 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(pyridin- -4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 87 | 1 | 0 | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxy)feny 1 | methyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 88 | 2 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(pyridin- -4-ylmethoxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 89 | 2 | 0 | benzyloxymethyl | benzyloxyfenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 90 | 2 | 0 | methyl | 3,4,5-tris(benzyloxy)fenyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 91 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-3-ylkarbonyl)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 92 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-ylkarbonyl)fenyl | 3-fenylpropyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
-11CZ 287396 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n m | B | D | Ar | |
| 93 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl | 3,4-dimethoxyfenyl |
| 94 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3—(pyridin—4—ylkarbonyl)fenyl | 4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl |
| 95 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 4-allyloxy-3,5-dimethoxyfenyl |
| 96 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 3-benzyloxy-4-methoxyfenyl |
| 97 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 3-allyloxy-4-methoxyfenyl |
| 98 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 3-[3-fenyl-(E)-prop-2-enyl]-4—methoxyfenyl |
| 99 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl |
| 100 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 4-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 3-benzyloxy—4-methoxyfenyl |
| 101 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 102 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | 3-(pyridin-4-ylkarbonyl)fenyl | 3,4—di- methoxyfenyl |
| 103 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | fenyl | 3-benzyloxy^l-methoxyfenyl |
| 104 | 2 | 0 | 3-fenylpropyl | fenyl | 4-benzyloxy- —3,5—di- methoxyfenyl |
| 105 | 1 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-fenylpropyl | terč.buty 1 |
| 106 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-(pyridin-3- -yl)propyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
-12CZ 287396 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. | n | m | B | D | Ar |
| 107 | 1 | 0 | benzyloxymethyl | benzyloxyfenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 108 | 1 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-(pyridin-3- -yl)propyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 109 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-(pyridin-3- -yl)propyl | izopropyl |
| 110 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-(pyridin-3- -yi)propyi | thiofen-2-yl |
| 111 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)propyl | 3-(pyridin-3- -yl)propyl | 3,4-methylendioxyfenyl |
| 112 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)prop-2-inyl | 3-(pyrÍdin-3-yl)prop-2-inyl | 3,4-methylendioxyfenyl |
| 113 | 2 | 0 | 3-(pyridin-3-yl)prop-2-inyl | 3-(pyridin-3- -yl)prop-2-inyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 114 | 2 | 0 | 3-(pyridin-2-yl)propyl | 3-(pyridm-2- -yl)propyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
| 115 | 2 | 0 | izopropyl | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxyfenyl | 3,5,6-trimethoxyfenyl |
| 116 | 2 | 0 | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxyfenyl | izopropyl | 3,4,5-tri- methoxyfenyl |
| 117 | 2 | 0 | prop-2-enyl | 3,4,5-tris(pyridin-4—ylmethoxyfenyl | 3,4,5-trimethoxyfenyl |
| 118 | 2 | 0 | 3,4,5-tris(pyridin-4-ylmethoxyfenyl | prop-2-enyl | 3,4,5—trimethoxyfenyl |
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou 4-pyridin-3-yl-l-((3-pyridin-3-yl)propyl)5 butylester kyseliny (S)-l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2-karboxylové a 4-pyridin-3-yl-lÁ(3-pyridin-3-yl)propyl)butylester kyseliny (R)-l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2-karboxylové, jejich farmaceuticky přijatelné deriváty a jejich směsi.
Termín sloučeniny podle vynálezu, včetně sloučenin obecného vzorce I, jak je zde používán, zahrnuje i jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ označuje jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle vynálezu, nebo libovolnou jinou sloučeninu, která je po podání pacientovi schopná přímo nebo nepřímo poskytovat sloučeninu podle vynálezu, nebo její metabolit nebo zbytek, 15 vyznačující se schopností udržovat, zvyšovat nebo obnovovat citlivost MDR-buněk na terapeutická nebo profylaktická činidla nebo zabraňovat vzniku rezistence vůči více léčivům.
-13CZ 287396 B6
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze získat za použití libovolného běžného způsobu. Výhodně se tyto sloučeniny chemicky syntetizují ze snadno dostupných výchozích materiálů, jako jsou alfa-aminokyseliny. Pro syntézu těchto sloučenin jsou rovněž výhodné modulární a konvergentní způsoby. U konvergentního způsobu jsou například v koncových stupních syntézy 5 spojovány velké části konečného produktu, což je lepší než přírůstkové přidávání malých částí k rostoucímu řetězci molekuly.
Schéma 1 znázorňuje reprezentativní příklad konvergentního způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce Γ, výhodné podskupiny sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom ío kyslíku. Tento způsob zahrnuje esterifíkací chráněné alfa-aminokyseliny obecného vzorce X, ve kterém P představuje chránící skupinu, alkoholem obecného vzorce XI. Chráněné alfaaminokyseliny jsou v oboru dobře známé a mnohé z nich jsou komerčně dostupné. Běžné chránící skupiny a vhodné způsoby chránění aminokyselin jsou popsány například v práci T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, druhé vydání, John 15 Wiley and Sons, New York (1991). Pro chránění dusíkového atomu ve sloučeninách obecného vzorce X jsou výhodné alkoxykarbonylové skupiny, přičemž výhodnější jsou terc.butoxykarbonylová skupina (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz), allyloxykarbonylová skupina (Alloc) a trimethylsilylethoxykarbonylová skupina (Teoc).
Po esterifikaci se ze sloučenin obecného vzorce XII odstraní chránící skupiny za podmínek, vhodných pro odstraňování chránících skupin (viz Greene, viz výše), a volná aminoskupina sloučeniny obecného vzorce XIII se poté acyluje působením sloučeniny obecného vzorce XIV, nebo jejího aktivovaného derivátu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Γ. Způsoby aktivace karboxylových skupin v karboxylových kyselinách, jako jsou sloučeniny obecného 25 vzorce XIV, jsou dobře známé a komerčně je dostupná řada aktivačních činidel.
Vhodně lze připravit též alkoholy obecného vzorce XI, ve kterém m má hodnotu 0 (XI'), například jak je zobrazeno na schématech 2 a 3. Reakcí organokovového činidla obecného vzorce XV a aldehydu obecného vzorce XVI se získají alkoholy obecného vzorce XI' (schéma 2).
Alternativně (schéma 3) lze 1,6-heptadiin-4-ol kondenzovat pomocí reakce katalyzované kovem s aromatickými halogenidy obecného vzorce XVII, čímž se získá alkohol obecného vzorce XVIII. Následující hydrogenaci se získá alkohol obecného vzorce XI, kterýžto vzorec představuje výhodnou sloučeninu alkoholů obecného vzorce XI.
Schéma 1
-14CZ 287396 B6
| Schéma 2 | ||
| 0 | OH | |
| B—kov + 0JLh | ||
| (XV) (XVI) | (XI*) | |
| Schéma 3 |
ΑΤ| a At£ nezávisle na sctě představují skupiny .Ar, jak jsou definovány v textu »2
Vynález tedy rovněž zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I', který zahrnuje následující kroky:
(a) esterifikaci chráněné aminokyseliny obecného vzorce X alkoholem obecného vzorce XI, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce XII, (b) odstranění chránící skupiny aminoskupiny meziproduktu obecného vzorce XII, čímž se získá aminoester obecného vzorce XIII, a (c) acylaci volné aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XIII sloučeninou obecného vzorce XIV nebo jejím aktivovaným derivátem.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že podle způsobů, znázorněných v obecných schématech 1, 2 a 3, lze snadno vyrobit rozsáhlé množství sloučenin obecného vzorce I. Stejné způsoby lze použít pro syntézu mnoha rozličných koncových produktů, s tím, že se mění významy symbolů ve výchozích materiálech.
Například sloučeniny obecného vzorce I (není uveden), ve kterém A představuje skupinu NH nebo skupinu N-alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, lze syntetizovat peptidovou kondenzační reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce X a aminu obecného vzorce ΧΓ (není uveden), čímž se získá amid obecného vzorce ΧΙΓ. Tento krok je analogický první esterifikační reakci ve schématu 1. Kroky způsobu, vedoucí od sloučeniny obecného vzorce ΧΙΓ ke sloučenině obecného vzorce I, jsou rovněž analogické krokům, vedoucím od sloučeniny obecného vzorce XII ke sloučenině obecného vzorce Γ, znázorněným ve schématu 1.
Za použití opticky aktivních výchozích materiálů lze rovněž připravit opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, čímž je možné se vyhnout nutnosti štěpení na enantiomery nebo separace diastereomerů v pozdějších stupních syntézy.
-15CZ 287396 B6
Odborníkovi v oboru je rovněž zřejmé, že výše uvedená schémata syntézy nemají zahrnovat vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými lze sloučeniny nebo meziprodukty podle vynálezu syntetizovat. Odborníkovi v oboru jsou zřejmé další způsoby nebo modifikace výše uvedených obecných schémat.
Sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat připojením vhodných funkčních skupin pro zesílení selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou v oboru známé a patří mezi ně modifikace, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost pro umožnění injekčního podání, mění metabolismus nebo mění rychlost exkrece.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují svojí schopností zvyšovat, obnovovat nebo udržovat citlivost MDR-buněk na cytotoxické sloučeniny, jako jsou například sloučeniny, typicky používané v chemoterapii. Na základě této schopnosti se sloučeniny podle vynálezu výhodně používají jako chemosenzitizační činidla pro zvýšení účinnosti chemoterapie u jedinců, kteří jsou postižení rakovinami, nádory, metastázami nebo chorobami, rezistentními vůči více léčivům. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu schopné udržovat citlivost na terapeutická nebo profylaktická činidla u nerezistentních buněk. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž u pacienta vhodné pro léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům. Termín „pacient“, jak je zde používán, označuje savce, včetně člověka. Termín „buňka“ označuje savčí buňky, včetně lidských buněk.
Termíny „senzitizační činidlo“, „činidlo zvyšující citlivost“, „senzitizér“, „chemosenzitizační činidlo“, „chemosenzitizér“ a „MDR-modifikátor“, jak jsou zde používané, označují sloučeninu, která má schopnost zvyšovat nebo obnovovat citlivost MDR-buněk, nebo udržovat citlivost nerezistentních buněk, na jedno nebo několik terapeutických nebo profylaktických činidel. Termín „MDR-senzitizace“, „senzitizace“, a „resenzitizace“ označuje působení takovéto sloučeniny při udržování, zvyšování nebo obnovování citlivosti na léčiva.
Podle jednoho provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu, které jsou použitelné pro zvyšování, obnovování nebo udržování citlivosti na léčiva, rovněž schopné vázat se na protein FKBP-12 nebo jiné příbuzné FK-506 vázající proteiny, jako jsou FKBP-13, FKBP-26 a FKBP52. In vitro testy těchto sloučenin (údaje nejsou uvedeny) svědčí o tom, že se tato činidla vážou na FKBP-12. Vynález tedy zahrnuje rovněž skupinu chemosenzitizačních činidel jiných než FK506, která se vyznačují tím, že jsou schopná vázat se na FK vázající protein-12 nebo příbuzné FK vázající proteiny, farmaceutické prostředky, obsahující taková činidla a fyziologicky přijatelnou pomocnou látku, nosič nebo ředidlo, a způsoby použití takových prostředků u pacienta k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům.
Výhodnými sloučeninami, vhodnými pro použití k prevenci nebo zmírnění rezistenci vůči více léčivům, jsou ty sloučeniny, které nevykazují podstatné imunosupresivní účinky v klinicky vhodných nebo profylakticky nebo terapeuticky účinných množstvích - t.j. imunosupresivní účinky, pokud k nim dochází, nepřevažují nad hodnotou senzitizační účinnosti sloučeniny pro pacienta. Takové imunosupresivní schopnosti lze stanovit pomocí in vitro testů, uvedených v amerických patentových přihláškách č. 07/547 814 (nyní americký patent 5 192 773), 07/704 734, 07/697 785 a 07/881 152.
Sloučeniny podle vynálezu lze používat ve formě farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takovéto soli s kyselinami patří následující soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, digklukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty.
-16CZ 287396 B6
Mezi sole s bázemi patří amoniové soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako jsou soli s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem, a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin atd. Skupiny, obsahující bazický dusík, mohou být rovněž kvartemizovány činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, a aralkylhalogenidy, jako je benzylbromid a fenylethylbromid. Takovouto kvartemizací lze získat ve vodě či v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku, v dávkách ve formě, obsahující běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla. Výhodné je orální podání nebo injekční podání. Termín „parenterální“, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraartikulámí, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatické, intralézní a intrakraniální injekce nebo infúzní techniky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla, která je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, patří, aniž by tím byl jakkoli omezen jejich rozsah, iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je albumin séra člověka, látky působící jako pufry, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi parciálních esterů glycerolu s nasycenými rostlinnými mastnými kyselinami, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protamin-sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní silikagel, magneziumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natrium-karboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a vosk z ovčí vlny.
Podle vynálezu mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například jako sterilní injikovatelná vodná nebo olejovitá suspenze. Tuto suspenzi lze vytvořit pomocí postupů známých v oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčidel a suspendačních činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být též sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která lze použít, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlové nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoli nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro výrobu injikovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylenovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou též obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze orálně podávat v orálně přijatelných dávkovačích formách, mezi které patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, kapsle, tablety a vodné suspenze nebo roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi nosiče, které se běžně používají, laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají též kluzné látky, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktóza a sušený kukuřičný škrob. Jsou-li pro orální podání potřeba vodné suspenze, je účinná látka v kombinaci s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, je možné přidat některá sladidla, chuťové přísady nebo barviva.
-17CZ 287396 B6
Alternativně lze farmaceutické prostředky podle vynálezu podávat též ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním činidla s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě rekta, a tudíž se v rektu rozpustí a uvolní se z ní léčivo. Mezi takovéto materiály patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž aplikovat místně, zejména pokud cíl ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou pomocí místní aplikace snadno přístupné, včetně případů, kdy se jedná o choroby očí, kůže nebo spodní části intestinálního traktu. Pro všechny tyto oblasti nebo orgány se vhodné prostředky pro místní aplikaci snadno připraví.
Místní aplikaci v případě spodní části intestinálního traktu lze provést pomocí rektálních čípků (viz výše) nebo ve vhodných klystýrech. Možné je použít též místní transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci je možné farmaceutický prostředek formulovat jako vhodnou mast, obsahující účinnou látku, suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo několika nosičích. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, minerální oleje, petrolatum, albolen, propylenglykol, kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodný lotion nebo krém, obsahující účinné látky, suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičích. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na bázi cetylesterů, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda.
Pro oftalmické použití je možné farmaceutické prostředky formulovat jako jemné suspenze v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, nebo výhodně jako roztoky v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, buďto za přítomnosti nebo za nepřítomnosti konzervační přísady, jako je benzalkoniumchlorid. Alternativně lze pro oftalmické použití farmaceutické prostředky formulovat v masti, jako je petrolatum.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat rovněž jako nasální aerosol nebo inhalaci. Takovéto prostředky se připraví pomocí v oboru známých postupů pro vytváření farmaceutických prostředků, a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro rozšíření biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, nebo/a jiných běžných rozpouštědel nebo dispergátorů.
Množství účinné látky, které lze kombinovat s nosnými materiály pro vytvoření jednotkové dávkovači formy, se mění v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na konkrétním způsobu podání. Je však třeba brát v úvahu, že specifické dávky a režimy léčení konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti dané použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, typu stravy, doby podání, rychlosti exkrece, kombinace léčiv, úsudku ošetřujícího lékaře a závažnosti konkrétní ošetřované choroby. Množství účinné látky může záviset rovněž na terapeutickém nebo profylaktickém činidle, pokud se takovéto činidlo používá, se kterým je látka společně podávána. Termín „farmaceuticky účinné množství“, jak je zde používán, označuje množství účinné pro prevenci vzniku rezistence vůči více léčivům nebo pro udržování, zvyšování nebo obnovování citlivosti vůči léčivům u MDR-buněk.
Vhodné jsou dávky účinné sloučeniny mezi přibližně 0,01 a přibližně 100 mg / kg tělesné hmotnosti a den, výhodně mezi přibližně 0,5 a přibližně 50 mg / kg tělesné hmotnosti a den. Typický přípravek obsahuje od přibližně 5 % do přibližně 95 % účinné sloučeniny (hmotnost / hmotnost). Výhodně takové přípravy obsahují od přibližně 20 % do přibližně 80 % účinné sloučeniny.
-18CZ 287396 B6
Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v kombinační terapii s jinými činidly, lze je podávat pacientovi postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle vynálezu obsahovat kombinaci sloučeniny podle vynálezu a jiného terapeutického nebo proíylaktického činidla.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat například samotné nebo v kombinaci s jedním nebo několika terapeutickými činidly, jako jsou chemoterapeutická činidla (například aktinomycin D, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol a kolchicin) nebo/a chemosenzitizační činidla (například cyklosporin A a jeho analogy, fenothiaziny a thioxanthery), za účelem zvýšení citlivosti MDR-buněk pacienta na činidlo nebo činidla.
Z důvodů úplnějšího pochopení vynálezu jsou dále popsány příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy
Spektrum protonové nukleární magnetické rezonance (*H NMR) se stanovuje při 500 MHz na přístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny jsou uváděny v ppm (δ) oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu (δ 0,0). Analytická vysoceúčinná kapalinová chromatografie se provádí na kapalinovém chromatografu Waters 600E nebo Hewlett Packard 1050.
Příklad 1
Syntéza (S>— 1,7-difenyM-heptyl-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 3)
4-fenyl-l-butyraldehyd (sloučenina 119)
K roztoku 3,2 ml (20,8 mmol) 4-fenyl-l-butanolu (Aldrich Chemical Co.) ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 3,2 g práškového molekulového síta (0,3 nm) a poté 5,37 g (24,9 mmol) pyridinium-chlorchromátu. Výsledná suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, poté se přidá dalších 2,16 g (10,0 mmol) pyridinium-chlorchromátu a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, poté se naředí etherem a zfiltruje přes vrstvu celitu, čímž se získá 2,5 g surového produktu. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 5% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 700 mg aldehydu 119.
'H NMR: v souladu se strukturou
3-fenyl-l-propylmagneziumbromid (sloučenina 120)
K suspenzi 736 mg (30,3 mmol) hořčíkových hoblin v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 50 μΐ 1,2-dibromethanu a poté se po kapkách přidá 5,5 g (25,1 mmol) l-brom-3fenylpropanu (Aldrich Chemical o.). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, supematant se pomocí hadičky přemístí do skladovací nádoby o objemu 100 ml a následně se použije jako 0,5M roztok Grignardova činidla 120 v tetrahydrofuranu.
l,7-difenyl-4-heptanol (sloučenina 121)
K roztoku 700 mg (4,7 mmol) 4-fenyl-l-butanolu (sloučeniny 119) v 5,0 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 10,0 ml (5,0 mmol) 3-fenyl-l-propylmagneziumbromidu (sloučeniny 120)
-19CZ 287396 B6 a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny. Reakce se poté přeruší přikapáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se naředí etherem. Fáze se od sebe oddělí, organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší nad síranem hořečnatým. Zahuštěním se získá 1,12 g alkoholu 121 ve formě olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonyl-l-pipekolyl-l ,7-difenyl-4-heptylester (sloučenina 122)
K. roztoku 164 mg (0,72 mmol) terc.butoxykarbonyl-L-pipekolinové kyseliny v 5,0 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 174 mg (0,65 mmol) alkoholu 121, 140 mg (0,72 mmol) 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytické množství N,Ndimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a poté se přímo nanese na sloupec silikagelu. Za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 76,2 mg esteru 122 ve formě olejovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou (S)-l,7-difenyl—4-heptylpipekolát (sloučenina 123)
K roztoku 47 mg (0,10 mmol) esteru 122 v 1,0 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a výsledný roztok se neutralizuje přikapáním nasyceného roztoku uhličitanu draselného. Vrstvy se od sebe oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 23 mg aminu 123 ve formě olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou
3,4,5-trimethoxybenzoylmravenčí kyselina (sloučenina 124)
K roztoku 9,2 g (43,4 mmol) 3,4,5-trimethoxyacetofenonu (Aldrich Chemical Co.) ve 35 ml pyridinu se přidá 6,3 g (56,7 mmol) oxidu seleničitého a výsledný roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje přes vrstvu celitu a zahustí, čímž se získá tmavě hnědá olejovitá látka, která se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje l,0N kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazická vodná vrstva se naředí etherem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se od sebe oddělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a poté se vysuší nad síranem sodným, čímž se získá 8,4 g kyseliny 124 ve formě světle žluté pevné látky.
’H NMR: v souladu se strukturou (S)-l,7-difenyl-4-heptyl-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 3)
K roztoku 23 mg (0,06 mmol) aminu 123 v 1,0 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 21,8 mg (0,09 mmol) kyseliny 124 a poté 17,9 mg (0,09 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid-hydrochloridu, výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a poté se nanese přímo na sloupec silikagelu. Za použití 15% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 8,4 mg amidu 3 ve formě směsi rotamerů.
’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,35 - 7,06 (m), 5,32 (široký s), 5,00 (široký s), 4,88 (široký s), 4,58 (d), 4,31 (široký s), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,44 (d), 3,21 (t), 3,04 (t), 2,54 (široký s), 2,51 (široký s), 2,42 (široký s), 2,30 (d), 2,15 (d), 1,83 1,21 (m)
-20CZ 287396 B6
Ve výše uvedeném vzorci (i ve všech vzorcích následujících) znamená zkratka Me methylovou skupinu.
Příklad 2
Syntéza (R a S)-l-(3-fenoxy)fenyl^l-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 4)
3-fenoxybenzaldehyd (sloučenina 125)
K roztoku 1,8 ml (10,3 mmol) 3-fenoxybenzylalkoholu (Aldrich Chemical Co.) ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1,5 g práškového molekulového síta (0,4 nm) a 2,5 mg aktivovaného oxidu manganičitého. Výsledný suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a poté se přidá dalších 2,5 g oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a zfiltruje se přes vrstvu celitu, čímž se získá 1,84 g aldehydu 125 ve formě olejovité látky.
'H NMR: v souladu se strukturou (Ra S)-l-(3-fenoxy)fenyl-4-feny 1-1-butanol (sloučenina 126)
Alkohol 126 se připraví ze 190 mg (0,96 mmol) aldehydu 125 a 2,0 ml (1,0 mmol) Grignardova činidla 120 ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno výše v případě syntézy alkoholu 121 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 108 mg racemického alkoholu 126.
’H NMR: v souladu se strukturou (S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolová kyselina (sloučenina 127)
K suspenzi 953,3 mg (3,4 mmol) tartrátu (S)-pipekolové kyseliny (Egbertson, M. a Danishefsky, s. J., Org. Chem., 1989, 54, 11) v 7,0 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 3,9 ml (22,39 mmol) diizopropylethylaminu a 2,4 ml (18,9 mmol) chlortrimethylsilanu a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny. V jiné reakční baňce se k roztoku 820 mg (3,4 mmol) kyseliny 124 v 7,0 ml dichlormethanu přidá 450 μΐ (5,2 mmol) oxalylchloridu a tři kapky dimethylformamidu. Poté, co se přestane vyvíjet plyn, přidá se celý obsah druhé baňky do první reakční nádoby a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zahustí, rozpustí v etheru a promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazická vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a poté se extrahuje etherem. Etherické extrakty se promyjí vodou, roztokem
-21CZ 287396 B6 chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 400 mg kyseliny 127.
*H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-(3-fenoxy)fenyl-4-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 4)
K roztoku 29,4 mg (0,08 mmol) kyseliny 127 ve 2,0 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 11 μΐ (0,13 mmol) oxalylchloridu a tři kapky dimethylformamidu, reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a poté se zahustí a suspenduje v 1,0 ml benzenu. K této suspenzi se přidá 32,0 mg (0,1 mmol) alkoholu 126 a 13,4 mg (0,1 mmol) kyanidu stříbrného. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 8,8 mg esteru 4 jako směsi diastereomerů.
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,34 - 7,19 (m), 7,18 - 7,03 (m), 7,02 6,84 (m), 6,83 - 6,72 (m), 5,73 (q), 5,69 - 5,55 (m), 5,38 (t), 4,55 (široký d), 4,35 (dd), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,83 (s), 3,73 (s), 3,63 (s), 3,48 - 3,35 (m), 3,20 (t), 3,10 (t), 2,60 (q), 2,40 (dd), 1,95-1,91 (m), 1,90 - 1,45 (m)
Příklad 3
Syntéza (R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 7)
3—(3—pyridyl)—1 -propylaldehyd (sloučenina 128)
K roztoku 2,3 g (5,46 mmol) Dess-Martinova jodistanového činidla (Dess, D. B., Martin, J. C., J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) v 10 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 470 μΐ (3,65 mmol) 3-(3-pyridyl)-l-propanolu a výsledná směs se nechá v průběhu 1,5 hodiny ohřát z teploty 0 °C na teplotu místnosti. K tomuto roztoku se přidá 6,0 g (38,22 mmol) thiosíranu sodného v nasyceným roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : 1 se získá aldehyd 128 ve formě olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou
-22CZ 287396 B6 (R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexanol (sloučenina 129)
Alkohol 129 se připraví ze 125 mg (0,92 mmol) aldehydu 128 a 2,0 ml (1,0 mmol) sloučeniny 120 ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno výše v případě syntézy alkoholu 121 v příkladu 1, a získá se 221 mg surového alkoholu 129.
’H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexylester (sloučenina 130)
Ester 130 se připraví ze 125 mg (0,49 mmol) alkoholu 129, 93 mg (0,41 mmol) terc.butoxykarbonyl-pipekolové kyseliny, 94 mg (0,49 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu v 1,0 ml dichlormethanu a 1,0 ml dimethylformamidu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 122 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá 105 mg diastereomemího esteru 130 ve formě olejovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexyl-(S)-pipekolát (sloučenina 131)
Amin 131 se syntetizuje tak, že se 95 mg (0,20 mmol) esteru 130 podrobí reakci s 1,0 ml kyseliny trifluoroctové ve 3,0 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě přípravy aminu 123 v příkladu 1, čímž se získá 58 mg diastereomemího aminu 131 ve formě olejovité látky.
'H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 7)
Ester 7 se připraví z 54 mg (0,15 mmol) aminu 131, 50 mg (0,22 mmol) kyseliny 124 a 42 mg (0,22 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu ve 3,0 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě syntézy esteru 3 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 73 mg diastereomemího esteru 7, jako směsi rotamerů.
'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,48 - 8,42 (m), 7,50 - 7,41 (m), 7,32 (d), 7,27 - 7,03 (m), 5,38 (d), 5,31 (d), 5,06 - 5,01 (m), 4,97 - 4,93 (m), 4,60 (široký d), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,79 (s), 3,46 (široký d), 3,27 (široký t), 2,73-2,68 (m), 2,38-2,29 (m), 1,98- 1,76 (m), 1,75- 1,60 (m), 1,56-1,51 (m), 1,38-1,20 (m)
-23CZ 287396 B6
Příklad 4
Syntéza (R a S)-(E)-l-[trans(4-hydroxycyklohexyl)]-2-methyl-6-fenyl-3-hex-l-enyl-(S)-N(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 8) cis-atrans-4-(terc.butyldimethylsilyloxy)cyklohexan-l-ol (sloučenina 132 a 133)
K roztoku 3,43 g (21,7 mmol) cis- a trans-methyl-4-hydroxycyklohexan-karboxylátu (Noyce, D. S., Denney, D. B. J. Am. Chem. Soc., svazek 74, 5912 (1952)) ve 45 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 3,0 ml (26,0 mmol) 2,6-lutidinu a poté 5,5 ml (23,0 mmol) terc.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonátu. Ledová lázeň se odstraní, reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin a poté se roztok vylije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem síranu mědi a vodou a poté se vysuší nad síranem hořečnatým, čímž se získá 5,9 g surových methylesterů. K. roztoku 5,72 g (21,0 mmol) této směsi ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 400 mg (10,5 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 0,5 hodiny a poté se reakce přeruší pomalým přidáním nasyceného roztoku Rochellovy soli. Směs se naředí etherem, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 4,9 g diastereomemích alkoholů. Pomocí velmi iychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 :5 jako elučního činidla se získá 650 mg sloučeniny 132, 1,10 g sloučeniny 133 a 2,40 g směsi těchto dvou sloučenin.
Údaje o sloučenině 132: ’HNMR (300 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,99-3,92 (m), 3,46 (d), 1,72 - 1,58 (m), 1,58 - 1,36 (m), 0,86 (s), 0,08 (s).
Údaje o sloučenině 133: ’HNMR (300 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,47 (ddd), 3,38 (d), 1,86 - 1,67 (m), 1,47 - 1,16 (m), 1,05 - 0,77 (m), 0,72 (s), 0,02 (s).
(E)-ethyl-3-[trans-(4-terc.butyldimethylsilyloxycyklohexyl)]-2-methylprop-2-enoát (sloučenina 134)
K roztoku oxalylchloridu (785 μΐ, 9,0 mmol) v 10 ml methylenchloridu o teplotě -78 °C se přidá 1,3 ml (18,0 mmol) dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se míchá po dobu 5 minut a poté se přidá 1,1 g (4,5 mmol) alkoholu 133 v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 45 minut, poté se přidá 3,8 ml (27,0 mmol) triethylaminu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší přidáním l,0N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se extrahuje třikrát methylenchloridem. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 1,0 g intermediálního aldehydu. K roztoku 450 mg (1,86 mmol) tohoto aldehydu se přidá přímo 710 mg (1,95 mmol) (ethoxy
-24CZ 287396 B6 karbonylethyliden)trifenylfosforanu v 5,0 ml methylenchloridu. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se vylije do vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá propenoát 134, obsahující malé množství Z-izomeru.
]H NMR: v souladu se strukturou (E)-3-[trans-(4-terc.butyldimethylsilyloxycyklohexyl)]-2-methylprop-2-en-l-ol (sloučenina 135)
K roztoku 860 mg (2,6 mmol) propenoátu 134 v 5,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 25 °C přidá 50 mg (1,3 mmol) lithiumaluminiumhydridu a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Reakce se přeruší pomalým přidáním nasycené Rochellovy soli (vínan sodno-draselný) a směs se naředí ethylacetátem. Vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší nad síranem hořečnatým. Odpařením a velmi rychlou chromatografií za použití 15% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 370 mg alkoholu 135.
*H NMR: v souladu se strukturou (E)-3-[trans-(4-terc.butyldimethylsilyloxycyklohexyl)]-2-methylprop-2-en-l-ol (sloučenina 136)
K roztoku 105 μΐ (1,2 mmol) oxalylchloridu v 1,0 ml methylenchloridu o teplotě -78 °C se přidá 170 μΐ (2,4 mmol) dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se míchá po dobu 5 minut a poté se přidá 170 mg (0,6 mmol) alkoholu 135 v 1,0 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -78 °C, přidá se 500 μΐ (3,6 mmol) triethylaminu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší přidáním l,0N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se extrahuje třikrát methylenchloridem. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá surový aldehyd 136, který se použije přímo v další reakci.
’H NMR: v souladu se strukturou (R a S)—(E)— 1 -[trans-(4-terc .butyldimethylsilyloxycyklohexyl)]-2-methyl-6-fenylhex-1 -en-3ol (sloučenina 137)
Alkohol 137 se připraví ze surového aldehydu 136 a 1,5 ml (0,75 mmol) sloučeniny 120 ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno výše v případě syntézy alkoholu 121 v příkladu 1, čímž se získá 220 mg surového diastereomemího alkoholu 137. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 146 mg alkoholu 137 ve formě olejovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-(E)-l-[trans-(4-terc.butyldimethylsilyloxycyklohexyl)]-2-methyl-6-fenyl-3-hex-lenyl-(S)-N-(3,4,6-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 138)
K roztoku 75,7 mg (0,22 mmol) kyseliny 127 ve 2,5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 30 μΐ (0,34 mmol) oxalylchloridu a tři kapky dimethylformamidu, reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, poté se zahustí a suspenduje v 1,0 ml benzenu. K této suspenzi se přidá 43,4 mg (0,11 mmol) alkoholu 137 a 28,8 mg (0,22 mmol) kyanidu stříbrného. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 4% acetonu v hexanu jako elučního činidla se získá 17,5 mg esteru 138 jako směsi diastereomerů.
-25CZ 287396 B6 ’Η NMR: v souladu se strukturou (R a S)-(E)-l-[trans-(4-hydroxycyklohexyl)]-2-methyl-6-fenyl-3-hex-l-enyl-(S)-N-(3,4,5trimethoxyfenylglyoxyloyljpipekolát (sloučenina 8)
K roztoku 17,5 mg (0,02 mmol) esteru 138 v 1,0 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 10 kapek roztoku, tvořeného směsí acetonitrilu a 5% fluorovodíku v poměru 95 : 5, a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem. Etherické vrstvy se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 7,2 mg surového materiálu. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 15% acetonu v hexanu jako elučního činidla se získá 4,9 mg diastereomemího alkoholu 8 jako směsi rotamerů.
*HNMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,38 - 7,02 (m), 5,35 - 5,01 (m), 4,62 4,53 (m), 4,28 (t), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81 (s), 3,55 (m), 3,45 (m), 3,20 (m), 3,10-2,90 (m), 2,60-2,45 (m), 3,32 (t), 3,10 (t), 1,95 (d), 1,85 - 1,40 (m), 1,39-1,02 (m).
(8)
Příklad 5
Syntéza (R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pentyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 11)
N-methyl-N-methoxy—4-(3-indolyl)butyramid (sloučenina 139)
K suspenzi 1,75 g (8,61 mmol) 3-indolmáselné kyseliny (Aldrich Chemical Co.) v acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 7,0 ml (40,2 mmol) N,N-diizopropylethylaminu, 3,8 g (21,5 mmol) Ν,Ν-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu a 4,19 g (9,5 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (reakční činidlo BOP), výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití eluce gradientem 2 - 10 % etheru v methylenchloridu se získá 2,0 g amidu 139.
’H NMR: v souladu se strukturou
-26CZ 287396 B6 benzyl-3-(3-indolyl)propylketon (sloučenina 140)
K roztoku 147 mg (0,60 mmol) amidu 139 ve 4,0 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 1,31 ml (1,31 mmol) benzylmagnezium-chloridu (l,0M v diethyletheru), reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 hodin. Reakce se přeruší přidáním 5% roztoku hydrogensíranu draselného a směs se extrahuje etherem. Smíchané etherické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 25% etheru v hexanu jako elučního činidla se získá 108 mg ketonu 140.
’H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pentanol (sloučenina 141)
K suspenzi 105 mg (0,38 mmol) ketonu 140 v 3,0 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 30 mg (0,79 mmol) pevného natriumborohydridu a výsledná suspenze se míchá po dobu 3 hodin. Reakce se přeruší přidáním 5% roztoku hydrogensíranu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 4% etheru v methylenchloridu jako elučního činidla se získá 81 mg alkoholu 141 ve formě bíle zbarvené pevné látky.
’H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonyl-(R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pentylester (sloučenina 142)
Ester 142 se připraví z 80 mg (0,29 mmol) alkoholu 141, 82 mg (S)-terc.butoxykarbonylpipekolové kyseliny, 66 mg (0,34 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a katalytického množství 4—pyrrolidinopyridinu ve 2,0 ml dichlormethanu (směs se míchá přes noc při teplotě místnosti), jak je popsáno výše v případě syntézy esteru 122 v příkladu 1. Pomocí velmi lychlé chromatografie za použití směsi etheru, methylenchloridu a hexanu v poměru 4 : 10 : 26 jako elučního činidla se získá 108 mg diastereomemího esteru 142 ve formě bíle zbarvené pěnovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou hydrochlorid (R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pentyl-(S)-pipekolátu (sloučenina 143)
Roztokem 103 mg (0,21 mmol) esteru 142 v 10 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý chlorovodík a poté se reakční směs profouká dusíkem. Zahuštěním se získá 108 mg surového aminu 143 ve formě hydrochloridu.
]H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pentyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 11)
K suspenzi 108 mg surového hydrochloridu aminu 143 v acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 91 μΐ (0,52 mmol) N,N-diizopropylethylaminu, 76 mg (0,31 mmol) kyseliny 124 a 111 mg (0,25 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (reakční činidlo BOP), výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů a poté se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, poté se postupně promyje vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 4% etheru v methylenchloridu jako elučního činidla se získá 56,7 mg diastereomemího amidu 11 jako směsi rotamerů.
-27CZ 287396 B6 'Η NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,98 (d), 7,56 (t), 7,38 - 6,73 (m), 5,38 - 5,14 (m), 3,90 (m), 3,38 (široký t), 3,10 (široký t), 2,97-2,60 (m), 2,31 (d), 2,10 (d), 1,98-1,17 (m), 0,8 (m).
Rf = 0,51 (eluční činidlo: 10% ether v methylenchloridu)
Příklad 6
Syntéza (R a S)-2-benzyl-4—fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 16) (R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-máselná kyselina (sloučenina 144)
K roztoku 1,06 g (6,43 mmol) 4-fenylmáselné kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 193 mg (6,43 mmol) pevného natriumhydridu (80 % v minerálním oleji). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny, poté se přidá 3,2 ml (6,43 mmol) komplexu lithiumdiizopropylamidu s tetrahydrofuranem (2,0M) a výsledný červeně zbarvený roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. K této směsi se přidá 765 μΐ (6,43 mmol) benzylbromidu a roztok se poté míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se přeruší pomalým přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se poté promyje etherem. Bazické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 484 mg kyseliny 144.
1H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-butanol (sloučenina 145)
K roztoku 469 mg (1,84 mmol) kyseliny 144 ve 3,0 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 2,03 ml (2,03 mmol) lithiumaluminiumhydridu (l,0M v tetrahydrofuranu), výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se přeruší pomalým přidáním Rochellovy soli a reakční směs se roztřepe s etherem. Smíchané etherické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 2% etheru v methylenchloridu jako elučního činidla se získá 264 mg alkoholu 145.
*H NMR: v souladu se strukturou
-28CZ 287396 B6 (S)-terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-butylester (sloučenina 146)
Ester 146 se připraví ze 264 mg (1,10 mmol) alkoholu 145, 302 mg (1,32 mmol) (S)-terc.butoxykarbonyl-L-pipekolové kyseliny, 253 mg (1,32 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množství 4-pyrrolidinopyridinu ve 2,0 ml dichlormethanu (směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů), jak je popsáno výše v případě syntézy esteru 122 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi etheru, methylenchloridu a hexanu v poměru 1 : 5 : 14 jako elučního činidla se získá 375 mg diastereomemího esteru 146.
*H NMR: v souladu se strukturou hydrochlorid (R a S)-2-benzyl^l-fenyl-l-butyl-(S)-pipekolátu (sloučenina 147)
Roztokem 375 mg (0,83 mmol) esteru 146 v 10 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý chlorovodík a poté se reakční směs profouká dusíkem. Zahuštěním se získá 352 mg surového aminu 147 ve formě hydrochloridu.
*H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-2-benzyl—4-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 16)
K suspenzi 54 mg surového hydrochloridu aminu 147 ve 2,0 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 60 μΐ (0,35 mmol) N,N-diizopropylethylaminu, 50 mg (0,21 mmol) kyseliny 124 a 73 mg (0,16 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (reakční činidlo BOP), výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů a poté se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, poté se postupně promyje vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 2% etheru v methylenchloridu jako elučního činidla se získá 52,7 mg diastereomemího amidu 16 jako směsi rotamerů.
’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,21 -7,01 (m), 5,41 (široký s), 4,21 (dd), 4,08 (dd), 4,12 (d), 3,88 (d), 3,95 (s), 3,91 (s), 3,49 (d), 3,39 (dt), 2,80 - 2,62 (m), 2,38 (široký t), 2,09 (široký s), 1,87 - 1,20 (m).
Rf = 0,9 (eluční činidlo: směs methanolu, etheru a methylenchloridu v poměru 1:3: 26)
OMe (16)
-29CZ 287396 B6
Příklad 7
Syntéza (R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(terc.butylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 21) (E a Z)-3-(l,3-dioxan-2-yl)-l-(2-pyridyl)-l-propen (sloučenina 148 a 149)
K suspenzi 4,6 g (10,2 mmol) [2-(l,3-dioxan-2-yl)ethyl]trifenylfosfoniumbromidu (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 6,4 ml (10,2 mmol) nbutyllithia (1,6M v hexanu) a výsledný červeně zbarvený roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 0,5 hodiny. K tomuto roztoku se přidá 880 μΐ (9,3 mmol) 2-pyridinkarboxaldehydu (Aldrich Chemical Co.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté se vylije do vody a roztřepe se s etherem. Smíchané etherické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá 0,43 g E-3-(l,3-dioxan-2-yl)-l-(2pyridyl)-l-propenu (sloučenina 148) a 1,12 g Z-3-(l ,3-dioxan-2-yl)-l-(2-pyridyl)-l-propenu (sloučenina 149).
'H NMR: v souladu se strukturou l-(l,3-dioxan-2-yl)-3-(2-pyridyl)propan (sloučenina 150)
Suspenzí 800 mg (4,2 mmol) olefinu 149 a 100 mg 10% palladia na uhlí se nechá po dobu 10 minut procházet rovnoměrný proud plynného vodíku. Reakční směs se poté zfiltruje přes celit a zahustí, čímž se získá 805 mg acetalu 150 ve formě bezbarvé olejovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou
4-(2-pyridyl)-l-butyraldehyd (sloučenina 151)
Roztok 420 mg (2,2 mmol) acetalu 150 ve 4,0 ml tetrahydrofuranu a 3,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a poté se neutralizuje pomalým přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 288 mg aldehydu 151.
’H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptanol (sloučenina 152)
Alkohol 152 se připraví ze 288 mg (1,93 mmol) aldehydu 151 a 2,3 ml (2,3 mmol) sloučeniny 120 ve 3,0 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno výše v případě syntézy alkoholu 121 v příkladu 1, čímž se získá 520 mg surového alkoholu 152.
*H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptylester (sloučenina 153)
Ester 153 se připraví z 520 mg (1,93 mmol) alkoholu 152, 442 mg (1,93 mmol) (S)-terc.butoxykarbonyl-L-pipekolové kyseliny, 370 mg (1,93 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu ve 4,0 ml dichlormethanu a 4,0 ml dimethylformamidu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 122 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá 740 mg diastereomemího esteru 153 ve formě olejovité látky.
-30CZ 287396 B6 'Η NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptyl-(S)-pipekolát (sloučenina 154)
Amin 154 se syntetizuje tak, že se 740 mg (1,54 mmol) esteru 153 podrobí reakci s 2,0 ml kyseliny trifluoroctové v 5,0 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě přípravy sloučeniny 123 v příkladu 1, čímž se získá 580 mg diastereomemího aminu 154 ve formě olejovité látky.
]H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptanol-(S)-N-methyloxalylpipekolát (sloučenina 155)
K. roztoku 48 mg (0,13 mmol) aminu 154 v 1,0 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 33 μΐ (0,19 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 14 μΐ (0,15 mmol) methyloxalylchloridu, výsledný roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se naředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a poté se zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití eluce 25 30% ethylacetátem v hexanu se získá 49 mg diastereomemího amidu 155 jako směsi rotamerů.
‘Η NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptanol-(S)-N-(terc.butylglyoxyloxyl)pipekolát (sloučenina 21)
K roztoku amidu 155 v 1,2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidává po kapkách terc.butyllithium, až se pomocí chromatografíe na tenké vrstvě zjistí spotřebování výchozího materiálu. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se roztřepe s ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá diastereomemí amid 21 jako směs rotamerů.
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,50 (5), 7,57 (5), 7,20 - 7,05 (m), 5,32 (d), 5,18 (d), 4,56 (d), 4,44 (široký d), 4,13 (d), 3,69 (široký d), 3,37 -3,28 (m), 3,13-3,00 (m), 2,85 - 2,70 (m), 2,65-2,54 (m), 2,38-2,15 (m), 1,82 - 1,65 (m), 1,56-1,44 (m), 1,55 - 1,30 (m), 1,27 (s), 1,21 (s).
-31CZ 287396 B6
Příklad 8
Syntéza (R a S)-l-(3-fenylpropyl)-4-pyridin-3-yl-butylesteru (S)-l-[2-oxo-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 9) (E a Z)-3-(l,3-dioxan-2-yl)-l-(3-pyridyl)-l-propen (sloučenina 156)
K suspenzi 9,9 g (22,4 mmol) [2-(l,3-dioxan-2-yl)ethyl]trifenylfosfoniumbromidu (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 14,0 ml (22,4 mmol) butyllithia (1,6M v hexanu) a výsledný červeně zbarvený roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny. K tomuto roztoku se přidá 1,8 ml (18,7 mmol) 3-pyridinkarboxaldehydu (Aldrich Chemical Co.), reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, poté se vylije do vody a roztřepe s etherem. Smíchané etherické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá 3,3 g alkenu 156 jako směsi izomerů olefinů.
'H NMR: v souladu se strukturou l-(l,3-dioxan-2-yl)-3-(3-pyridyl)propan (sloučenina 157)
Roztokem 3,2 g (16,7 mmol) olefinu 156 a 300 mg 10% palladia na uhlí se nechá po dobu 10 minut procházet rovnoměrný proud plynného vodíku. Reakční směs se poté zfiltruje přes celit a zahustí, čímž se získá 2,8 g acetalu 157 ve formě bezbarvé olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou
4-(3-pyridyl)-l-butyraldehyd (sloučenina 158)
Roztok 1,5 g (7,8 mmol) acetalu 157 v 10,0 ml tetrahydrofuranu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se neutralizuje pomalým přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 1,1 g aldehydu 158.
1H NMR: v souladu se strukturou (Ra S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptanol (sloučenina 159)
Alkohol 159 se připraví z 1,1 g (7,4 mmol) aldehydu 158 a 8,1 ml (8,1 mmol) sloučeniny 120 ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 121 v příkladu 1, čímž se získá 1,9 g surového alkoholu 159.
’H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptylester (sloučenina 160)
Ester 160 se připraví z 1,65 g (6,12 mmol) alkoholu 159, 1,54 g (6,73 mmol) (S)-terc.butoxykarbonylpipekolové kyseliny, 1,29 g (6,73 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu v 8,0 ml dichlormethanu a 8,0 ml dimethylformamidu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 122 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá 1,42 g diastereomemího esteru 160 ve formě olejovité látky.
-32CZ 287396 B6 *H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-pipekolát (sloučenina 161)
Amin 161 se syntetizuje tak, že se 1,42 g (2,95 mmol) esteru 160 podrobí reakci s 2,0 ml kyseliny trifluoroctové v 8,0 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě přípravy sloučeniny 123 v příkladu 1, čímž se získá 1,02 g diastereomemího aminu 161 ve formě olejovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 9)
Ester 9 se připraví z 995 mg (2,61 mmol) aminu 161, 645 mg (2,87 mmol) kyseliny 124 a 551 mg (2,87 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu v 6,0 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě syntézy esteru 3 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá 976 mg diastereomemího amidu 9 jako směsi rotamerů.
’H NMR: v souladu se strukturou
Příklad 9
Syntéza N-oxidu (R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 22)
N-oxid (R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 22)
K roztoku 15 mg (0,02 mmol) amidu 9 ve 2,0 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá
9,3 μΐ (0,03 mmol) 55% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 100% acetonu jako elučního činidla se získá 12,6 mg N-oxidu 22 jako směsi rotamerů.
’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,10 (m), 7,46-7,02 (m), 5,88 (d), 5,80 (d), 5,06-5,00 (m), 4,95-4,89 (m), 4,61 (m), 4,31 (dd), 3,87 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,50 (široký d), 3,27 (ddd), 3,12 (ddd), 3,00 (ddd), 2,67 2,49 (m), 2,32 (široký d), 1,86 - 1,78 (m), 1,55 - 1,50 (m), 1,39 - 1,22 (m).
-33CZ 287396 B6 (22)
OMe
Příklad 10
Syntéza (S)-l-fenyl-7-purinyl-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (sloučenina 25)
4-chlorbutyraldehyd (sloučenina 162)
K roztoku 19,1 g (0,16 mol) 4-chlor-l-butanolu (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1,0 g práškového molekulového síta (0,4 nm) a 38,7 g (0,18 mol) pyridinium-dichromátu a výsledná suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. Reakční směs se naředí etherem, zfiltruje přes celit a zahustí. Zbytek se destiluje ve vakuu (teplota varu 45 - 55 °C), čímž se získá 5,0 g aldehydu 162 jako olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-chlor-7-feny»heptanol (sloučenina 163)
Alkohol 163 se připraví z 182 mg (1,7 mmol) aldehydu 162 a 1,9 ml (1,9 mmol) sloučeniny 120 ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 121 v příkladu 1. Provedením velmi rychlé chromatografie za použití 100% methylenchloridu jako elučního činidla se získá 128 mg alkoholu 163.
*H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-chlor-7-fenyl-4-heptylester (sloučenina 164)
Ester 164 se připraví ze 128 mg (0,56 mmol) alkoholu 163, 156 mg (0,68 mmol) (S)-terc.butoxykarbonylpipekolové kyseliny, 1380 mg (0,68 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množství 4-pyrrolidinopyridinu ve 2,0 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 122 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi etheru, methylenchloridu a hexanu v poměru 1 : 5 : 14 jako elučního činidla se získá 159 mg diastereomemího esteru 164.
*H NMR: v souladu se strukturou (S)-terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-fenyl-7-purinyl-4-heptylester (sloučenina 165)
K roztoku 34 mg (0,28 mmol) purinu ve 3,0 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá
8,4 mg (0,28 mmol) pevného natriumhydridu (80% v minerálním oleji) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. K této reakční směsi se přidá 62 mg (0,14 mmol) esteru 164 a 10 mg chloridu sodného, tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se
-34CZ 287396 B6 zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 15% roztoku směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 10 : 85 v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 56 mg substituovaného purinu 165 ve formě olejovité látky.
'H NMR: v souladu se strukturou hydrochlorid (R a S)-l-fenyl-7-purinyl—4-heptyl-(S)-pipekolátu (sloučenina 166)
Roztokem 53,7 mg (0,10 mmol) esteru 165 v 10 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý chlorovodík a poté se reakční směs profouká dusíkem. Zahuštěním se získá surový amin 166 ve formě hydrochloridu.
'Η NMR: v souladu se strukturou (R a S)-l-fenyl-7-purinyl—4—heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimethoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (sloučenina 25)
K suspenzi surového hydrochloridu aminu 166 v acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá 45 μΐ (0,26 mmol) N,N-diizopropylethylaminu, 37 mg (0,15 mmol) kyseliny 124 a 54 mg (0,12 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (reakční činidlo BOP), výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů a poté se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, poté se postupně promyje vodou, 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi methanolu, diethyletheru a dichlormethanu v poměru 1:4:36 jako elučního činidla se získá 26,5 mg diastereomemího amidu 25 jako směsi rotamerů.
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 9,11 (s), 8,95 (m), 8,09 (m), 7,36 - 7,05 (m), 5,31 (m), 4,28 (m), 3,90 (m), 3,46 (široký t), 3,20 (m), 2,58 (m), 2,28 (široký d), 2,17-1,18 (m).
Rf = 0,1 (eluční činidlo: 30% ether v methylenchloridu).
(25)
-35CZ 287396 B6
Příklad 11
Syntéza (R a S)-4-[4-(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-l-(3-fenylpropyl)butylesteru (S)—l—[2— oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 44) methylester kyseliny 4-formylbenzoové (sloučenina 167)
K suspenzi 9,6 g (63,6 mmol) 4-karboxybenzaldehydu (Aldrich Chemical Co.) ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá nadbytek trimethylsilyldiazomethanu a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, čímž se získá 4,3 g esteru 167 ve formě olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou produktu methylester (E a Z)-4-[3-[l,3]-dioxolan-2-ylpropenyl]benzoové kyseliny (sloučenina 168)
Tento olefin se připraví z 4,3 g (26,2 mmol) aldehydu 167, 13,94 g [l,(l,3-dioxan-2-yl)ethyl]trifenylfosfoniumbromidu a 12,6 ml (32,0 mmol) n-butyllithia v 75 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno v případě syntézy sloučeniny 156 v příkladu 8. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 3,27 g olefinu 168.
'H NMR: v souladu se strukturou produktu methylester 4-[3-[l,3]-dioxolan-2-ylpropyl]benzoové kyseliny (sloučenina 169)
3,21 g (12,9 mmol) olefinu 169 se hydrogenuje nad 328 mg 10% palladia na uhlí v 50 ml ethanolu, jak je popsáno v případě sloučeniny 157 v příkladu 8. Filtrací a odpařením se získá 2,85 g sloučeniny 169 ve formě olejovité látky.
’H NMR: v souladu se strukturou produktu [4-(3-[l,3]-dioxolan-2-ylpropyl)fenyl]methanol (sloučenina 170)
K roztoku 2,85 g (11,4 mmol) esteru 169 ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá
4,4 ml (24,7 mmol) diizobutylaluminiumhydridu a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. K reakční směsi se přidá nasycený roztok vínanu sodno-draselného a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, čímž se získá 2,58 g surového alkoholu 170 ve formě olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou produktu
2-[3-(4-terc.butyldifenylsilyloxymethylfenyl)propyl-[ 1,3]-dioxolan (sloučenina 171)
K roztoku 2,58 g (11,6 mmol) alkoholu 170 a 1,19 g (17,5 mmol) imidazolu v 50 ml dichlormethanu se přidá 3,4 ml (13,1 mmol) terc.butylchlordifenylsilanu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se poté naředí ethylacetátem a promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 5% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 5,5 g sloučeniny 171.
'H NMR: v souladu se strukturou produktu
-36CZ 287396 B6
4-(4-terc.buty Idifenylsilyloxymethylfeny l)butyraldehyd (sloučenina 172)
K roztoku 5,5 g (11,9 mmol) dioxolanu 171 ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 40 ml 4,ON kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se neutralizuje pevným uhličitanem draselným, extrahuje se ethylacetátem a zahustí. Surová směs se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu a přidá se 600 mg (8,8 mmol) imidazolu a 1,9 ml (7,3 mmol) terc.butylchlordifenylsilanu. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se vylije do 0,5N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 8% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 2,12 g aldehydu 172 ve formě olejovité látky.
*H NMR: v souladu se strukturou produktu l-(4-terc.butyldifenylsilyloxymethylfenyl)-7-fenylheptan-4-ol (sloučenina 173)
Alkohol 173 se připraví z 2,12 g (5,0 mmol) sloučeniny 172 a 9,0 ml (9 mmol) sloučeniny 120 v 50 ml tetrahydrofuranu, jak je popsáno v případě syntézy sloučeniny 121 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 3,3 g alkoholu 173.
*H NMR: v souladu se strukturou produktu (R a S)-2-[4-(4-terc.butyldifenylsilyloxymethylfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butyl]ester-l-terc.butylester (S)-piperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny (sloučenina 174)
Ester 174 se připraví z 3,3 g (6,15 mmol) alkoholu 173, 1,7 g (7,4 mmol) (S)-terc.butoxykarbonylpipekolové kyseliny, 1,4 g (7,3 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu ve 35 ml dichlormethanu, jak je popsáno výše v případě syntézy sloučeniny 122 v příkladu 1. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 5% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 2,4 g esteru 174.
’H NMR: v souladu se strukturou produktu l-terc.butylester-(R a S)-2-[4-(4-hydroxymethylfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butyl]ester (S)piperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny (sloučenina 175)
K. roztoku 750 mg (1,0 mmol) esteru 174 v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,1 ml (1,1 mmol) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (l,0M v tetrahydrofuranu) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se 5% hydrogensíranem draselným, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 308 mg alkoholu 175.
’H NMR: v souladu se strukturou produktu l-terc.butylester-(R a S)—2—[4—(4—karboxyfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butyl] ester (S)-piperidin1,2-dikarboxylové kyseliny (sloučenina 176)
K roztoku 326 mg (0,64 mmol) alkoholu 175 ve 3,0 ml acetonu se přidá 0,5 ml (1,27 mmol) Jonesova činidla, výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté se zfiltruje přes vrstvu celitu a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 155 mg kyseliny 176.
-37CZ 287396 B6 *H NMR: v souladu se strukturou produktu trifluoracetát (R a S)-4-(4-karboxyfenyl)-l-(3-fenylpropyl)buty testeru (S)-piperidin-2karboxylové kyseliny (sloučenina 177)
K roztoku 155 mg (0,3 mmol) kyseliny 176 ve 3,0 ml dichlormethanu se přidá 500 μΐ kyseliny trifluoroctové, výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny a poté se těkavé látky odstraní ve vakuu. Surový zbytek se suspenduje v 5,0 ml suchého benzenu a těkavé látky se odstraní, čímž se získá bezvodý vzorek soli 177.
(R a S)-4-(4-karboxyfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butylester (S)-l-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 178)
K suspenzi 159 mg (0,3 mmol) soli 177 v 2,5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 110 μΐ (0,63 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a poté 40 μΐ (0,31 mmol) chlortrimethylsilanu, a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. K tomuto roztoku se přidá 85 mg (0,44 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a 106 mg (0,44 mmol) kyseliny 124, a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 30% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 97 mg produktu 178 ve formě směsi rotamerů.
*H NMR: v souladu se strukturou produktu (R a S)-4-[4—(morfolin-4-karbonyl)fenyl]-l-(3-fenylpropyl)butylesteru (S)-l-[2-oxo-2(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 44)
K roztoku 11,2 mg (17 pmol) kyseliny 178 v 1,0 ml dichlormethanu se přidá 4,1 mg (21,4 pmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a 1,8 mg (20,7 μιηοΐ) morfolinu a výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 20% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 7,6 mg amidu 44 ve formě směsi rotamerů.
‘HNMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,32 (d), 7,30 (d), 7,26 (s), 7,21 - 7,08 (m), 5,33 (m), 5,01 (m), 4,92 (m), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81 - 3,53 (m), 3,42 (široký d), 3,29 - 3,21 (m), 3,05 (m), 2,61 (m), 2,42 (dd),
2,31 (d), 2,12 (m), 1,83 (m), 1,73 - 1,42 (m), 1,42 - 1,20 (m),
-38CZ 287396 B6
Příklad 12
Údaje NMR
Pomocí způsobů podstatně podobných způsobům, popsaným výše v příkladu 1 - 11, a způsobům, znázorněným ve schématech 1-3, byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce I. Údaje spektra nukleární magnetické rezonance těchto sloučenin jsou uvedeny níže. Sloučeniny jsou číslovány podle schématu číslování v tabulce 1.
Sloučenina 2: ’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 8,42-8,33 (m), 7,51 (d), 7,42 (d), 7,38 (s), 7,31 (d), 7,29 -7,05 (m), 5,01 (široký s), 4,8 (m), 4,71 (m), 4,62 (m), 3,92 - 3,83 (m), 3,81 (d), 3,60 - 3,51 (m), 3,50 - 3,45 (m), 2,65-2,51 (m), 2,50 - 2,39 (m), 2,38-2,22 (m), 2,05 (m), 1,95 (m), 1,81-1,68 (m), 1,67 - 1,49 (m), 1,48 - 1,31 (m), 1,22 (s).
Sloučenina 5: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,39 - 6,80 (m), 6,75 (d), 5,47 (m), 4,55 (m), 4,45 (m), 3,95 - 3,78 (m), 3,49 -
3.40 (m), 3,22 - 3,11 (m), 2,49 - 2,38 (m), 1,88 - 1,67 (m), 1,61 - 1,42 (m), 1,37 - 1,14 (m).
Sloučenina 6: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,36 - 7,19 (m), 7,18 - 7,02 (m), 5,77 (t), 5,65 (m), 5,39 (m), 4,60 - 4,52 (m), 4,35 (m), 3,93 - 3,82 (m), 3,71 - 3,63 (m), 3,48 - 3,42 (m), 3,41 - 3,34 (m), 3,28 - 3,19 (m), 3,12-3,07 (m), 2,65-2,58 (m), 2,57-2,48 (m), 2,42-2,31 (m), 2,02 - 1,94 (m), 1,91 -
1,21 (m), 1,11 - 1,02 (m).
Sloučenina 10: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,35 - 6,98 (m), 5,35 (d), 5,3 - 5,14 (m), 4,52 (široký d), 4,24 (široký s), 3,97 -
3,87 (m), 3,49 (t), 3,12 (q), 3,00-2,56 (m), 2,46 (t) 2,32 (d), 2,18 (d), 2,11 (d), 1,93 (d),
1,83 - 1,56 (m), 1,55 - 1,38 (m), 1,32-1,18 (m), 0,94 - 0,72 (m).
Sloučenina 12: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,37 (s), 7,31 - 7,06 (m), 6,98 (d), 5,39 (dd), 5,09 - 5,00 (m), 4,99 - 4,93 (m),
4.73 (d), 4,38 (m), 3,98-3,86 (m), 3,91 (s), 3,50 (d), 3,34-3,24 (m), 3,09 (t), 2,73 -2,16 (m), 2,02-1,24 (m).
Sloučenina 13: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,38 (s), 7,29 - 7,21 (m), 7,20 - 7,03 (m), 6,99 (d), 6,88 (d), 6,82 - 6,73 (m),
5.40 - 4,32 (m), 5,04 - 4,98 (m), 4,97 - 4,91 (m), 4,61 (d), 4,37 (d), 3,93 - 3,83 (m), 3,81 -
3.74 (m), 3,53 - 3,47 (široký d), 3,32 - 3,22 (m), 3,11 - 3,04 (m), 2,65 - 2,12 (m), 1,97 -
1,21 (m).
Sloučenina 14: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,04 (d), 7,97 (t), 7,59 - 7,48 (m), 7,47 - 7,41 (m), 7,31 - 7,22 (m), 7,21 - 7,02 (m), 6,98 - 6,91 (m), 6,82 - 6,76 (m), 5,43 - 5,38 (m), 5,12 - 5,03 (m), 4,93 (m), 4,65 - 4,60 (m), 4,38 (m), 3,79 (m), 3,53 - 3,48 (m), 3,23 (q), 3,11 - 2,99 (m), 2,68 - 2,29 (m), 2,19 (t), 1,98-1,31 (m).
Sloučenina 15: !HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,05 - 7,92 (m), 7,78 (d), 7,47 - 7,03 (m), 6,42 (široký s), 5,33 (d), 5,014 (m),
4,94 (m), 4,59 (široký d), 4,32 - 4,14 (m), 4,08 - 4,00 (m), 3,97 - 3,84 (m), 3,77 - 3,68 (m),
3,45 (široký d), 3,17 - 3,08 (m), 2,97 (t), 2,60 (t), 2,48 (t), 2,35 - 2,21 (m), 2,11 (d), 2,05 1,10 (m), 0,91-0,79 (m).
-39CZ 287396 B6
Sloučenina 17: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty 8: 7,38 - 6,92 (m), 6,82 - 6,71 (m), 5,38 - 5,29 (m), 5,06 - 4,85 (m), 4,60 (d),
4,31 (d), 3,94-3,81 (m), 3,79-3,70 (m), 3,51 -3,41 (m), 3,23 (široký t), 3,06 (t), 2,62-
2,22 (m), 2,15 (d), 1,82 - 1,29 (m).
Sloučenina 18: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,55 - 8,38 (m), 8,08 - 8,00 (m), 7,98 (d), 7,68 (t), 7,59 (t), 7,50 - 7,45 (m),
7,45 - 7,41 (m), 7,29 - 7,25 (m), 7,25 - 7,08 (m), 5,40 (m), 5,11 (m), 4,93 (m), 4,61 (široký d), 4,38 (m), 3,61 (m), 3,51 -3,46 (m), 3,26-3,15 (m), 3,08-2,96 (m), 2,70-2,61 (m), 2,58-2,49 (m), 2,38 (široký d), 2,19 (široký d), 1,83 - 1,78 (m), 1,78- 1,59 (m), 1,561,43 (m), 1,41 - 1,24 (m).
Sloučenina 19: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,52 - 8,49 (m), 8,04 (d), 7,96 (d), 7,64 (t), 7,61 - 7,57 (m), 7,52 (t), 7,46 -
7.41 (m), 7,26-7,22 (m), 7,17 (t), 7,12-7,08 (m), 5,41 (d), 5,12 (m), 4,93 (m), 4,61 (široký d), 4,38 (d), 3,89-3,83 (m), 3,67- 3,61 (m), 3,53 -3,48 (m), 3,28-3,19 (m), 3,06 - 3,00 (m), 2,83 (široký t), 2,72 (široký t), 2,65 (široký t), 2,52 (široký t), 2,48 (široký d), 2,21 (široký d), 1,89 - 1,73 (m), 1,73 - 1,70 (m), 1,70 - 1,48 (m), 1,48 - 1,33 (m).
Sloučenina 20: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,50 (d), 7,61 (dd), 7,28 - 7,25 (m), 7,21 - 7,16 (m), 7,12 (dd), 5,38 (široký d), 5,09-5,02 (m), 4,93 -4,90 (m), 4,62 (široký d), 4,34 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,49 (široký ddd), 3,28 (ddd), 3,09 (dd), 2,83 (t), 2,74 (m), 2,63 (široký d), 2,49 (dd), 2,36 (široký d), 2,19 (široký d), 1,86- 1,70 (m), 1,70- 1,62 (m), 1,59- 1,52 (m), 1,48- 1,23 (m).
Sloučenina 23: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,30 (d), 8,28 (d), 7,79 (d), 7,34 (s), 7,31 - 7,00 (m), 6,43 (s), 5,33 (d), 5,06 (d),
4,94 (m), 4,59 (d), 4,42 -4,10 (m), 4,04 (s), 3,96 (s), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,81 (s), 3,77 (s), 3,48 (d), 3,23 (dt), 3,05 (dt), 2,67 - 2,47 (m), 2,32 (d), 2,14 (d), 2,03 - 1,22 (m), 0,94 - 0,81 (m).
Sloučenina 26: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 7,32 (d), 7,27-6,99 (m), 5,34-5,28 (m), 5,00 (široký s), 4,61 (d), 4,30 (d), 3,92 - 3,81 (m), 3,02 (t), 2,54 - 2,48 (m), 2,47 - 2,39 (m), 2,34 - 2,22 (m), 2,14 (d), 1,82 1,14 (m).
Sloučenina 27: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,46 - 8,38 (m), 7,68 - 7,50 (m), 7,49 - 7,30 (m), 7,29 - 7,08 (m), 5,48 (m), 5,16-5,02 (m), 4,98-4,90 (m), 4,60 (d) 4,32 (d), 3,51-3,42 (m), 3,26-3,12 (m), 3,11 -
2.98 (m) 2,65 - 2,42 (m), 2,32 (široký d), 2,14 (široký d), 1,83 - 1,22 (m).
Sloučenina 28: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,45 - 8,32 (m), 7,62 - 7,53 (m), 7,52 - 7,43 (m), 7,42 - 7,05 (m), 6,09 -
5.98 (m), 5,44 - 5,25 (m), 5,09 (široký s), 4,92 (široký s), 4,64 - 4,51 (m), 4,31 (d), 3,50 -
3.41 (m), 3,24 - 3,12 (m), 3,07 - 2,94 (m), 2,68 - 2,45 (m), 2,32 (široký d), 2,14 (široký d), 1,83- 1,26 (m).
Sloučenina 29: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)- hodnoty δ: 8,44 -8,37 (m), 7,58 -7,51 (m), 7,50-7,08 (m), 5,35 (široký t), 5,10 (široký s), 4,93 (široký s), 4,69 - 4,54 (m), 4,32 (d), 3,51 - 3,42 (m), 3,25 - 3,12 (m), 3,00 (q), 2,69 - 2,45 (m), 2,38 - 2,29 (m), 2,14 (široký d), 1,82 - 1,20 (m).
-40CZ 287396 B6
Sloučenina 30: ‘HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,35 (s), 7,29-7,20 (m), 7,19 - 7,02 (m), 6,89 (m), 6,77 (m), 5,34 (d), 5,03 (m), 4,91, 4,61 (d), 4,33 (d), 3,95- 3,88 (m), 3,48 (d), 3,314-3,21 (m), 3,05 (široký t),
2,87 - 2,43 (m), 2,32 (široký d), 2,18 (široký d), 1,87-1,21 (m).
Sloučenina 31: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,00 (široký s), 7,34 (široký s), 7,31 - 7,02 (m), 5,34 (široký s), 5,31 (široký s), 5,03 (široký s), 4,92 (široký d), 4,61 (široký d), 4,33 (široký s), 3,96 - 3,84 (m), 3,48 (široký d), 3,24 (široký s), 2,76-2,42 (m), 2,32 (široký d), 2,15 (m), 1,87 - 1,20 (m).
Sloučenina 32: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)-hodnoty δ: 7,38 (d), 7,30-7,08 (m), 7,07-7,03 (d), 5,35-5,31 (m), 4,98 (m), 4,88 (m), 4,59 (m), 4,31 (m), 3,97 - š,86 (m), 3,46 (široký d), 3,29-3,18 (m), 3,04 (m), 2,65 -
2,42 (m), 2,35-2,22 (m), 1,83-1,14 (m), 1,10 (m).
Sloučenina 33: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,38 (d), 7,32 - 7,24 (m), 7,24 (d), 7,21 (d), 7,01 (s), 7,00 (s), 6,02 - 5,99 (m), 5,92 - 5,88 (m), 5,38 (d), 5,36 (d), 4,70 (ABq), 4,69 (ABq), 4,64 (ABq), 4,32 (široký d), 3,91 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,74 (s), 3,73 (s), 3,48 (široký ddd), 3,36 (široký d), 3,20 (ddd), 3,06-2,97 (m), 2,62 (t), 2,58 (t), 2,38 (široký d), 2,21 (široký d), 2,08-2,04 (m), 1,90-1,74 (m), 1,73 - 1,46 (m), 1,38 - 1,33 (m), 1,24 (t).
Sloučenina 34: ‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,33 (s), 7,30 (d), 7,29 (s), 7,28 - 7,20 (m), 7,18 - 7,11 (m), 6,95 - 6,90 (m),
6,83 (d), 6,82 (d), 6,31 - 6,28 (m), 6,02 - 5,91 (m), 5,43 - 5,40 (m), 5,21 (dd), 4,53 (d), 3,91 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,84 (s), 3,76 (s), 3,71 (s), 3,45 (široký ddd), 3,40 (široký ddd), 3,28 (ddd), 3,15 (ddd), 3,02 (ddd), 2,62 (dd), 2,40 (široký d), 1,94 - 1,89 (m), 1,87 1,67 (m), 1,65- 1,50 (m).
Sloučenina 35: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,34 - 7,29 (m), 7,28 - 7,11 (m), 7,10 - 6,93 (m), 5,35 - 5,28 (m), 5,09 -
4,98 (m), 4,90 (m), 4,64-4,44 (m), 4,30 (m), 3,95 - 3,81 (m), 3,46 (široký t), 3,31 - 3,19 (m), 3,03 (m), 2,66 - 2,38 (m), 2,34 - 2,25 (m), 2,16 (m), 1,85 - 1,19 (m).
Sloučenina 36: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,93 - 7,81 (m), 7,78 (s), 7,41 - 7,01 (m), 5,32 (široký s), 5,02 (široký s), 4,90 (m), 4,58 (d), 4,31 (široký s), 3,95-3,80 (m), 3,45 (d), 3,22 (t), 3,05 (m), 2,71 -2,48 (m), 2,47 (d), 1,83 - 1,43 (m), 1,42-1,18 (m).
Sloučenina 37: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 7,38 (s), 7,30 (s), 7,30 -7,02 (m), 7,10 (s), 5,80-5,83 (m), 5,68 (dd), 5,62 (dd), 5,38 (d), 5,36 (d), 4,66 (s), 4,65 (ABq), 4,54 (s), 4,32 (široký d), 4,28 (široký d), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,84 (s), 3,78 (s), 3,76 (s), 3,43 (široký ddd), 3,39 (široký ddd), 3,24 (ddd), 3,12 (ddd), 3,06 (ddd), 2,97 (ddd), 2,62 (t), 2,57 (t), 2,48 (široký d), 2,24 (široký d), 2,01 - 1,94 (m), 1,89 - 1,73 (m), 1,72 - 1,65 (m), 1,65 - 1,58 (m), 1,52 - 1,49 (m), 1,40 - 1,33 (m), 1,12-1,08 (m).
Sloučenina 40: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 7,36 (s), 7,29-7,19 (m), 7,18-7,06 (m), 6,89 (m), 6,75 (s), 5,32 (široký s),
4,94 (t), 3,95 - 3,84 (m), 3,46 (široký d), 3,22 (m), 2,82 (t), 2,61 (t), 2,30 (m), 1,82 - 1,19 (m).
Sloučenina 41: ‘HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,37 (d), 7,29 - 7,08 (m), 7,04 (d), 5,34 (m), 4,97 (m), 4,61 (d), 4,33 (m), 3,96 -41CZ 287396 B6
3,88 (t), 3,86 (d), 3,48 (d), 3,25 (m), 3,09 (m), 2,65 - 2,52 (m), 2,48 (m), 2,32 (d), 2,18 (d), 1,86-1,49 (m), 1,48 - 1,15 (m).
Sloučenina 42: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,34 (d), 7,2 (m), 7,13 (m), 7,0 - 7,1 (m), 5,87 (m), 5,32 (m), 5,22 (dd), 5,12 (dd), 5,0 (m), 4,89 (široký m), 4,57 (široký d), 4,30 (široký m), 3,80 - 3,95 (m), 3,45 (široký d), 3,40 (m), 3,32 (m), 3,22 (dt), 3,05 (široký m), 2,60 (m), 2,25 (široký m), 2,44 (m), 2,30 (m), 2,15 (široký m), 1,75 (m), 1,60 (m), 1,54 (m), 1,20 - 1,45 (široký m).
Sloučenina 43: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,36 - 7,30 (m), 7,29 - 7,20 (m), 7,19 - 7,04 (m), 5,34 (m), 5,01 (široký s), 4,91 (m), 4,59 (d), 4,31 (široký s), 3,95 - 3,86 (m), 3,47 (široký d), 3,25 (široký t), 3,14 2,90 (m), 2,68 - 2,52 (m), 2,45 (t), 2,32 (d), 2,18 (d), 1,85 - 1,46 (m), 1,45-1,18 (m).
Sloučenina 45: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,35 (d), 7,25 (m), 7,15 (m) ,7,10 (d), 7,05 (d), 5,87 (m), 5,38 (široký d), 5,34 (m), 5,22 (dd), 5,14 (dd), 4,95 (široký m), 4,88 (široký m), 4,58 (široký d), 4,32 (m), 3,82 - 3,95 (m), 3,45 (široký d), 3,40 (t), 3,25 (m), 3,05 (široký m), 2,60 (široký m), 2,44 (m), 2,34 (široký d), 2,18 (široký d), 1,78 (m), 1,48 - 1,70 (m), 1,20 - 1,45 (m).
Sloučenina 46: ’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,32 (s), 7,25 (m), 7,16 (m), 7,10 (t), 5,85 (m), 5,50 (dt), 5,38 (dd), 5,25 (dd), 5,18 (d), 4,58 (široký m), 4,35 (široký m), 4,15 (s), 4,06 (d), 4,02 (d), 3,85 - 3,95 (m),
3,46 (široký d), 3,25 (m), 3,08 (široký t), 2,98 (široký t), 2,65 (t), 2,58 (t), 2,53 (t), 2,35 (široký t), 2,20 (široký d), 1,70 - 1,88 (m), 1,50 - 1,70 (m), 1,20 - 1,42 (m).
Sloučenina 47: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 7,44 (d) 7,42-7,06 (m), 5,45- 5,30 (m), 5,12-4,91 (m), 4,03-3,83 (m), 3,82 - 3,19 (m), 2,72 - 2,26 (m), 1,91 - 1,22 (m).
Sloučenina 48: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)-hodnoty δ: 7,34 (d), 7,25 (m), 7,20 (d), 7,15 (m), 7,10 (d), 7,05 (d), 5,88 (m), 5,32 (široký t), 5,24 (dd), 5,14 (dd), 4,96 (m), 4,86 (m), 4,58 (široký d), 4,30 (široký m), 3,85 -
3,95 (m), 3,45 (široký d), 3,38 (t), 3,32 (t), 3,25 (m), 3,05 (m), 2,60 (m), 2,32 (široký d), 2,16 (široký d), 1,78 (m), 1,48 - 1,72 (m), 1,20 - 1,45 (m).
Sloučenina 49: ’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,28 - 7,42, 6,57 - 6,61 (m), 6,45 - 6,51 (m), 5,80 - 5,87 (dd), 5,70 - 5,77 (dd),
5.37 - 5,41 (široký d), 5,34 - 5,37 (široký d), 4,94 - 5,07 (dd), 4,53 - 4,60 (široký d), 4,35 -
4.38 (m), 3,80-3,95 (m), 3,74 (s), 3,38-3,50 (široký dd), 3,22-3,31 (ddd), 3,15 -3,22 (ddd), 2,96 - 3,08 (m), 2,32 - 2,44 (široký dd), 1,73 - 1,85 (m), 1,48 - 1,75 (m), 1,54 - 1,56 (d), 1,15-1,48 (m).
Sloučenina 50: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,34 (d), 7,24 (m), 7,15 (m), 7,10 (d), 7,04 (d), 5,85 (m), 5,32 (m), 5,22 (dd), 5,15 (m), 5,00 (m), 4,58 (široký d), 4,30 (široký s), 3,74 - 3,95 (m), 3,44 (m), 3,25 (široký t), 3,04 (široký m), 2,62 (m), 2,45 (t), 2,30 (široký d), 2,18 (široký d), 1,88 (m), 1,78 (m), 1,46-1,72 (m), 1,22- 1,45 (m).
Sloučenina 51: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,34 (s), 7,25 (m), 7,20 (d), 7,14 (m), 7,10 (d), 7,06 (d), 5,87 (m), 5,78 (dt), 5,68 (m), 5,45 - 5,60 (m), 5,35 (d), 5,24 (m), 5,15 (d), 4,58 (široký d), 3,85 - 3,96 (m), 3,45 (m), 3,24 (m), 3,04 (m), 2,62 (m), 2,56 (t), 2,49 (dt), 2,34 (dt), 2,18 (široký m), 1,48 - 1,82 (m), 1,24-1,40 (m).
-42CZ 287396 B6
Sloučenina 52: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,40 - 7,03 (m), 5,38 - 5,28 (m), 5,02 (široký s), 4,90 (m), 4,60 (d), 4,32 (široký s), 3,99-3,87 (m), 3,86-3,31 (m), 3,30 -3,21 (široký t), 3,11 -3,02 (široký q), 2,69 - 2,50 (m), 2,47 (m), 2,32 (d), 2,14 (d), 1,89 - 1,48 (m), 1,47-1,21 (m).
Sloučenina 53: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,40 (d), 7,35 (d), 7,30 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,55 (d), 6,52 (t), 6,49 (t), 5,86 (q), 5,78 (q), 5,42 (d), 5,08 (s), 4,64 (široký d), 4,35 (m), 3,88 - 3,98 (m), 3,46 (široký d),
3.21 (dt), 3,05 (dt), 2,36 (široký d), 2,18 (široký d), 1,80 (m), 1,74 (široký d), 1,64 (s), 1,56 (d), 1,48 - 1,55 (m), 1,40 (d), 1,15 - 1,30 (m).
Sloučenina 54: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 8,52 (m), 7,82-7,71 (m), 7,70-7,62 (m), 7,55-7,42 (m), 7,38-7,01 (m), 5,36-5,29 (m), 5,01 (m), 4,90 (m), 4,79-4,67 (m), 4,59 (d), 4,39-4,11 (m), 3,96-3,73 (m), 3,44 (d), 3,22 (t), 3,09 - 3,00 (široký q), 2,72 - 2,41 (m), 2,30 (d), 2,14 (d), 1,86 - 1,43 (m), 1,42 - 1,02 (m), 0,98 - 0,73 (m).
Sloučenina 55: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,38 (d), 7,33 (d), 7,29 - 7,02 (m), 5,32 (m), 5,01 (m), 4,90 (m), 4,59 (m), 4,30 (m), 4,08 - 3,51 (m), 3,46 (d), 3,29 - 3,18 (m), 3,11 - 2,98 (široký q), 2,81 - 2,32 (m), 2,30 (d), 2,14 (d), 1,84-1,19 (m).
Sloučenina 56: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) -hodnoty δ: 7,39 -7,30 (m), 7,27 -7,20 (široký s), 7,20 -7,15 (široký t), 7,14-7,06 (široký d), 5,81 -5,78 (široký t), 5,77 -5,72 (široký t), 5,34 -5,30 (široký d), 5,28 (s), 4,60-4,55 (široký d), 5,33 (široký s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,80 (široký s), 3,79-3,48 (m),
3,47 -3,30 (široký d), 3,28-3,20 (široký t), 3,01 -2,94 (široký t), 2,66-2,60 (t), 2,59-
2,54 (t), 2,42- 2,35 (široký d), 2,25-2,19 (široký d), 2,04- 1,93 (m), 1,89- 1,73 (m),
1,72 - 1,65 (m), 1,64 - 1,57 (m), 1,54 (široký s), 1,39 - 1,25 (m), 1,20 (široký s).
Sloučenina 57: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 7,32 (d), 7,31-7,01 (m), 5,31 (m), 5,00 (m), 4,90 (m), 4,59 (m), 4,30 (m), 3,93 - 3,83 (m), 3,82 - 3,63 (m), 3,49 - 3,38 (m), 3,22 (t), 3,10 - 2,98 (t), 2,68 - 2,21 (m), 2,12 (m), 1,82-1,21 (m).
Sloučenina 58: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,33-7,01 (m), 5,31 (m), 4,99 (m), 4,89 (m), 4,59 (d), 4,29 (m), 3,92-3,84 (m), 3,83 - 3,64 (m), 3,55-3,28 (m), 3,22 (t), 3,04 (m), 2,63-2,22 (m), 2,14 (d), 1,81 -
1.21 (m).
Sloučenina 59: ]HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,71 - 7,52 (m), 7,42 (m), 7,39 - 7,04 (m), 6,72 - 6,59 (m), 5,32 (m), 5,22 (m), 5,11 (m), 5,01 (m), 4,99 - 4,90 (m), 4,69 - 4,52 (m), 4,39 - 4,26 (m), 3,99 - 3,79 (m), 3,46 (t), 3,22 (t), 3,11 - 2,94 (m), 2,72 - 2,40 (m), 2,29 (t), 2,20 - 2,11 (m), 1,88-1,19 (m), 0,89 (m).
Sloučenina 60: ’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,53 (m) 7,80 (m), 7,72 - 7,53 (m), 7,39 - 7,03 (m), 5,36 - 5,28 (dd), 5,12 -
4,98 (m), 4,92 (m), 4,79-4,52 (m), 4,31 (m), 3,98-3,81 (m), 3,45 (m), 3,31 -3,19 (široký q), 3,11 - 3,00 (m), 2,72 - 2,43 (m), 2,31 (d), 2,20 - 2,11 (m), 1,88 - 1,22 (m).
Sloučenina 61: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,45 (široký s), 7,60 - 7,49 (m), 7,38 - 7,21 (m), 5,38 - 5,31 (m), 5,03 - 4,98
-43CZ 287396 B6 (m), 3,99 - 3,88 (m), 3,50 (široký d), 3,29 (q), 2,65 (m), 2,38 - 2,31 (m), 1,88 - 1,13 (m), 0,92-0,74 (m).
Sloučenina 62: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,55 - 8,65 (m), 7,32 - 7,40 (m), 6,80 - 7,00 (m), 5,74 - 5,78 (m), 5,62 5,71 (m), 5,85 - 5,89 (široký d), 5,80 - 5,84 (široký d), 5,13-5,21 (m), 5,03 - 5,10 (m), 4,77-4,81 (dd), 3,87-3,94 (m), 3,80 (s), 3,79 (s), 3,72 (s), 3,38-3,46 (široký dd), 3,14 3,28 (m), 2,66 - 2,83 (m), 2,48 - 2,58 (m), 2,28 - 2,48 (m), 1,32 - 1,18 (m).
Sloučenina 63: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,62 (d), 8,61 - 8,58 (m), 7,64 (dd), 7,59 (dd), 7,32 - 7,24 (m), 7,12 (d), 6,92 (dd), 6,89-6,83 (m), 6,82 (d), 6,79 (d), 6,74 (d), 5,48 (d), 5,07 (d), 4,60 (m), 4,44 (široký dd), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,78 (s), 3,44 (široký d), 3,18 (ddd), 2,92 (ddd), 2,40 (široký t), 2,32 (široký t), 1,89 - 1,70 (m), 1,62 - 1,48 (m).
Sloučenina 64: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,59 (d), 8,58 (d), 7,32 - 7,04 (m), 6,99 - 6,80 (m), 5,62 (dd), 5,61 (dd), 5,38 (dd), 5,06 (s), 5,02 (d), 4,99 (d), 4,53 (m), 4,36 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 3,69 (s), 3,61 (s), 3,46 (široký d), 3,41 (široký d), 3,24 (dd), 3,12 (dd), 2,62 (t), 2,58 (t), 2,34 (široký t), 1,99 - 1,92 (m), 1,86 - 1,42 (m).
Sloučenina 66: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,56 - 8,51 (m), 7,35 - 7,28 (m), 7,27 - 7,22 (m), 7,14 (s), 7,07 (s), 6,93 -
6.88 (m), 6,87-6,80 (m), 6,79-6,71 (m), 6,65-6,62 (m), 5,81 (q), 5,71 (q), 5,32-5,27 (m), 5,20 - 4,98 (m), 4,57 - 4,47 (m), 4,28 - 4,23 (m), 3,92 - 3,70 (m), 3,40 (široký d), 3,20 (široký d), 3,11 (ddd), 3,00 - 2,89 (m), 2,33 (d), 2,26 (d), 2,20 (d), 2,07 (d), 1,80 - 1,57 (m), 1,56- 1,25 (m), 1,24 - 1,17 (m), 1,13 - 1,00 (m).
Sloučenina 67: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,63 - 8,54 (m), 8,53 - 8,44 (m), 7,38 - 7,11 (m), 7,10 - 6,99 (m), 6,78 (d),
6,72 (dd), 6,63 (dd), 6,53 (d), 6,44 (d), 6,14 (dd), 6,08 (dd), 6,00 (dd), 5,88 (dd), 5,39 (d),
5,31 (d), 5,23-4,95 (m), 4,61 -4,50 (m), 4,32 -4,29 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,88-3,74 (m), 3,71 (s), 3,64 - 3,58 (m), 3,47 - 3,38 (m), 3,37 - 3,32 (m), 3,24 (ddd), 3,13 (ddd), 3,07 (ddd), 2,94 (ddd), 2,62-2,45 (m), 2,38 - 2,29 (m), 2,20 - 2,11 (m), 2,00 - 1,88 (m), 1,87 -
1,40 (m), 1,39- 1,08 (m).
Sloučenina 68: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)-hodnoty δ: 8,61 (d), 7,38 (d), 7,31 (s), 7,28-7,22 (m), 7,14 (dd), 7,10 (d), 7,04 (d),
6,83 (d), 5,23 (dd), 5,14 (dd), 5,36 (d), 5,11 (široký s), 4,58 (m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,90 (s),
3.89 (s), 3,88 (s), 3,82 - 3,79 (m), 3,78 - 3,64 (m), 3,51 - 3,44 (m), 3,40 (široký d), 3,26 -
3,10 (m), 2,63 (dd), 2,32 (široký d), 2,00 - 1,92 (m), 1,88 - 1,40 (m), 1,08 - 1,00 (m).
Sloučenina 69: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,60 - 8,57 (m), 8,56 - 8,53 (m), 7,38 - 7,35 (m), 7,32 - 7,17 (m), 6,53 (s), 6,52 (s), 5,83 (q), 5,76 (q), 5,38- 5,32 (m), 5,17-5,05 (m), 4,67-4,60 (m), 4,30 -4,28 (m), 4,13 - 4,08 (m), 3,96 - 3,82 (m), 3,80 (s), 3,45 (široký d), 3,28 (ddd), 2,97 (ddd), 2,77 - 2,72 (m), 2,53 - 2,43 (m), 2,36 - 2,22 (m), 2,15 - 1,92 (m), 1,86- 0,79 (m).
Sloučenina 70: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,59 - 8,43 (m), 7,38 - 6,98 (m), 6,65 (s), 6,57 (s), 6,53 (m), 6,43 (m), 5,88 -5,84 (m), 5,68-5,64 (m), 5,63 -5,59 (m), 5,58-5,54 (m), 5,35-5,28 (m), 5,15-5,00 (m), 4,99 (d), 4,92 (d), 4,58 (d), 4,51 (d), 4,33 (d), 4,26 (d), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 3,79 (s), 3,72 (s), 3,65 (s), 3,45-3,37 (m), 3,21 (ddd), 3,10 (ddd), 2,95-2,83 (m), 2,62 -2,42 (m), 2,28 (d), 2,21 (d), 1,92 - 1,26 (m), 1,17 - 1,12 (m), 1,11 - 1,01 (m).
-44CZ 287396 B6
Sloučenina 71: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,64 (d), 7,35 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,55 (d), 6,52 (t), 6,49 (t), 5,86 (q), 5,78 (q), 5,42 (d), 5,08 (s), 4,64 (široký d), 4,35 (m), 3,88 - 3,98 (m), 3,46 (široký d), 3,21 (dt), 3,05 (dt), 2,36 (široký d), 2,18 (široký d), 1,80 (m), 1,74 (široký d), 1,64 (s), 1,56 (d), 1,48 -
1.55 (m), 1,40 (d), 1,15-1,30 (m).
Sloučenina 72: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,62 (d), 7,35 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,50 (d), 6,45 (t), 6,42 (t), 5,85 (q), 5,73 (q), 5,40 (d), 5,10 (d), 5,04 (d), 4,58 (široký d), 4,38 (m), 3,92 (s) 3,88 (s), 3,82 (s), 3,72 (s), 3,50 (široký d), 3,30 (dt), 3,01 (dt), 2,40 (široký d), 2,30 (široký d), 1,85 (m), 1,64 (široký s),
1.56 (d), 1,48 (d), 1,35- 1,45 (m).
Sloučenina 73: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,55 - 8,65 (široký d), 7,32 - 7,42 (široký dd), 7,28 (s), 7,20 (s), 6,50 - 6,55 (m), 5,72-5,87 (m), 5,32-5,39 (m), 5,05-5,17 (m), 4,58-4,64 (široký d), 4,53-4,58 (široký d), 4,34 - 4,36 (široký d), 4,25 - 4,29 (široký d), 3,71 - 3,96 (ms), 3,40 - 3,48 (m), 3,23-3,30 (ddd), 3,13-3,22 (ddd), 2,17-2,37 (m), 1,10 - 1,86 (m), 1,48 - 1,52 (d).
Sloučenina 74: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (d), 8,57 - 8,51 (d), 7,38 - 7,35 (d), 7,33 - 7,28 (m), 7,27 (s),
7.18 (s), 6,61 (s), 6,59 (s), 5,65 - 5,60 (t), 5,55 - 5,50 (t), 5,40 - 5,36 (d), 5,18 - 5,05 (m), 4,67-4,63 (široký d), 4,33 -4,30 (d), 3,96 (s), 3,93 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,50-3,43 (široký d), 3,25 - 3,16 (dt), 3,05 - 2,97 (dt), 2,32 - 2,28 (široký d), 2,14 - 2,08 (široký d),
1.95 - 1,85 (m), 1,84 - 1,64 (m), 1,63 - 1,56 (široký d), 1,55 - 1,42 (m), 1,35 - 1,23 (m), 1,22-1,12 (m), 0,92 - 0,83 (t), 0,73- 0,68 (t).
Sloučenina 75: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (m), 8,57 - 8,53 (d), 7,41 - 7,39 (d), 7,38 - 7,35 (d), 7,27 (s), 7,23 (s), 7,13 (s), 6,61 (s), 6,51 (s), 5,60 - 5,55 (t), 5,54 - 5,50 (t), 5,39 - 5,35 (d), 5,15 (s), 5,14 -
5,10 (m), 5,09 (s), 5,07 (s), 5,01 (s), 5,00 (s), 4,60-4,55 (široký d), 4,51-4,49 (t), 4,40-
4,38 (široký d), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,80 (s), 3,73 (s), 3,48 - 3,43 (široký d), 3,30 - 3,22 (dt),
2.95 - 2,88 (dt), 2,38 - 2,32 (široký d), 2,27 - 2,22 (široký d), 1,90 - 1,70 (m), 1,69 - 1,62 (široký d), 1,59 - 1,50 (m), 1,46 - 1,35 (m), 1,26 (s), 0,90 - 0,85 (t), 0,82 - 0,78 (t).
Sloučenina 76: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,95 (s), 8,80 (d), 8,55 (m), 8,50 (m), 7,34 (s), 7,30 (s), 7,28 (s), 6,76 (s),
6,73 (s), 5,85 (q), 5,77 (q), 5,40 (m), 5,20 - 5,35 (m), 4,60 (m), 4,35 (m), 3,85 - 3,98 (m), 3,80 (s), 3,48 (široký t), 3,18-3,30 (m), 3,00 (m), 2,40 (široký d), 2,32 (široký d), 2,26 (široký d), 1,65 - 1,90 (m), 1,60 (s), 1,55 (dd), 1,48 (d), 1,40 (m), 1,12 (m).
Sloučenina 77: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,43 - 8,53 (m), 7,20 - 7,56 (m), 7,04 (s), 7,01 (s), 6,57 - 6,92 (m), 6,62 (široký s), 5,78 - 5,85 (m), 5,68 - 5,77 (m), 5,80 - 5,84 (široký d), 5,02 - 5,12 (m), 3,76 - 4,00 (m), 3,64-3,76 (m), 3,49-3,60 (m), 3,38 - 3,49 (m), 3,32- 3,34 (d), 3,21-3,27 (m), 3,02 -
3.18 (m), 2,73-2,82 (m), 2,37-2,53 (m), 2,24-2,32 (m), 2,20 (s), 2,15 (s), 1,27 - 1,72 (m), 1,07 - 1,22 (m), 0,92 - 0,97 (dd), 0,82 - 0,86 (dd).
Sloučenina 78: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,65 - 8,56 (d), 8,55 - 8,51 (d), 7,40 - 7,35 (d), 7,34 - 7,20 (m), 7,16 (s), 6,70-6,60 (m), 6,21-6,18 (d), 6,15 -6,11 (d), 5,97-5,88 (m), 5,83 -5,75 (m), 5,45-
5,40 (d), 5,32 (s), 5,28 (s), 5,27 (s), 5,21-5,18 (m), 5,13 (s), 5,11 (s), 4,67-4,61 (široký d), 4,51 -4,49 (d), 4,35 - 4,33 (d), 4,05 - 4,00 (m), 3,95 (s), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,84 - 3,82 (d), 3,81 (s), 3,66 - 3,60 (q), 3,50 - 3,45 (široký d), 3,40 (s), 3,30 (s), 3,23 - 3,17 (dt), 3,03
-45CZ 287396 B6
2,97 (široký t), 3,86-3,80 (široký t), 2,60-2,55 (široký t), 2,50- 2,40 (m), 2,30-2,25 (široký d), 2,20 (s), 2,15-2,10 (široký d), 1,90- 1,65 (m), 1,64- 1,60 (široký d), 1,56 — 1,43 (m), 1,36- 1,27 (m), 1,26-1,11 (m).
Sloučenina 79: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,65 - 8,59 (d), 8,58 - 8,52 (d), 7,40 - 7,35 (d), 7,32 - 7,28 (d), 7,25 - 7,24 (d), 7,13 (s), 6,65 (s), 6,60 (s), 6,20 - 6,18 (d), 6,12 - 6,10 (d), 5,97 - 5,90 (m), 5,89 - 5,75 (m), 5,43 - 5,38 (d), 5,33 - 5,20 (m), 5,16 (s), 5,15 (s), 5,10 (s), 4,60 - 4,58 (široký d), 4,51 _ 4,49 (d), 4,40-4,38 (d), 4,05 - 4,00 (m), 3,93 -3,85 (m), 3,83 (s), 3,82 (s), 3,79 (s),
3,65 - 3,60 (q), 3,50 - 3,45 (široký d), 3,39 (s), 3,30 - 3,18 (m), 2,95 - 2,80 (m), 2,61 - 2,55 (m), 2,39- 2,32 (široký d), 2,20 (s), 1,90- 1,75 (m), 1,74- 1,66 (m), 1,65- 1,60 (m), 1,59 - 1,48 (m), 1,47 - 1,31 (m), 1,27 - 1,22 (m), 1,20 - 1,18 (d).
Sloučenina 80: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (d), 8,56 - 8,52 (d), 7,40 - 7,35 (d), 7,30 (široký s), 7,26 (s),
7,18 (s), 6,62 (s), 6,60 (s), 5,72 - 5,68 (t), 5,62 - 5,58 (t), 5,40 - 5,36 (d), 5,30 (s), 5,18 (s), 5,17-5,13 (d), 5,10 (s), 4,66 - 4,61 (široký d), 4,60 - 4,58 (m), 4,31 - 4,29 (široký d), 3,96 (s), 3,95 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,49 - 3,43 (široký d), 3,24 - 3,16 (dt), 3,04 - 2,96 (široký t), 2,32-2,28 (široký d), 2,17 (s), 2,13 - 2,06 (m), 2,91 -2,85 (m), 2,81 - 1,64 (m), 1,63 1,55 (m), 1,54 - 1,40 (m), 1,36 - 1,00 (m), 0,93 - 0,87 (t), 0,83 - 0,77 (t).
Sloučenina 81: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (d), 8,56 - 8,52 (d), 7,41 - 7,39 (d), 7,38 - 7,35 (d), 7,33 - 7,28 (d), 7,27 (s), 7,23 (s), 7,11 (s), 6,60 (s), 6,50 (s), 5,65 - 5,61 (t), 5,60 - 5,97 (t), 5,38 - 5,35 (d),
5,30 (s), 5,15 (s), 5,13-5,10 (d), 5,08 (s), 5,06 (s), 5,01 (s), 4,59-4,54 (široký d), 4,40-
4,38 (široký d), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,80 (s), 3,74 (s), 3,48 - 3,42 (široký d), 3,30 - 3,23 (dt), 2,95-2,90 (široký t), 2,38-2,32 (široký d), 2,18 (s), 1,90- 1,75 (m), 1,74- 1,46 (m), 1,44-1,10 (m), 0,94 - 0,88 (t), 0,87 - 0,82 (t).
Sloučenina 82: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,28 - 7,35 (m), 7,26 (s), 7,24 (m), 7,14 (d), 7,10 (d), 6,65 (s), 6,57 (s), 5,85 (q), 5,78 (q), 5,40 (d), 5,13 (s), 5,07 (q), 5,04 (s), 4,60 (široký d), 4,38 (d), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,80 (s), 3,48 (široký d), 3,26 (dt), 2,95 (dt), 2,40 (široký d), 2,25 (široký d), 1,82 (m), 1,64 (široký d), 1,56 (s), 1,54 (d), 1,46 (d), 1,38 (m).
Sloučenina 83: 'HNMR (500MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,36 (s), 7,34 (m), 7,27 (m), 7,22 (d), 7,13 (dd), 7,08 (dd), 6,65 (s), 5,85 (q), 5,75 (q), 5,40 (d), 5,10 (d), 5,04 (s), 4,63 (široký d), 4,34 (d), 3,95 (s) 3,92 (s), 3,88 (s), 3,46 (široký d), 3,22 (dt), 3,04 (dt), 2,33 (široký d), 2,15 (široký d), 1,80 (m), 1,70 (dt), 1,55 (d), 1,46 - 1,58 (m), 1,36 (d), 1,14 (m).
Sloučenina 84: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,52 (d), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,27 (d), 7,17 (s), 6,52 (ABq), 5,81 (q), 5,74 (q),
5,10 (d), 5,04 (s), 5,03 (s), 4,58- 4,50 (m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,85 (s),
3,41 (široký d), 3,18 (ddd), 3,00 (ddd), 2,29 (široký d), 2,12 (široký d), 1,78 - 1,72 (m), 1,68 (široký d), 1,52 (d), 1,36 (d), 1,32 (d), 1,31 (d), 1,11 (m).
Sloučenina 85: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,51 (d), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,28 (d), 7,25 (s), 7,13 (s), 6,58 (s), 5,80 (q), 5,76 (q), 5,33 (d), 5,10 (s), 5,02 (s), 4,56-4,50 (m), 4,31 (široký d), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,81 (s), 3,79 (s), 3,46 (široký d), 3,24 (ddd), 2,90 (ddd), 2,33 (široký d), 2,21 (široký d), 1,85 - 1,74 (m), 1,62 (m), 1,51 (d), 1,47 (d), 1,31 (d), 1,29 (d).
-46CZ 287396 B6
Sloučenina 86: ’Η NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,61 - 8,45 (m), 7,38 - 7,28 (m), 6,68 (s), 6,49 (s), 5,79 (q), 5,61 (q), 5,19 5,01 (m), 4,72-4,63 (m), 3,89-3,67 (m), 3,65-3,45 (m), 2,85 (t), 2,58 (t), 2,39 - 2,23 (m), 2,11 - 1,92 (m), 1,72 - 1,45 (m), 1,39-1,16 (m), 0,89 (m).
Sloučenina 87: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,60 - 8,46 (m), 7,38 - 7,15 (m), 6,74 - 6,63 (m), 6,62 (s), 6,52 - 6,47 (m), 5,75 (q), 5,61 (m), 5,32 - 5,25 (m), 5,15 - 5,01 (m), 4,72 - 4,59 (m), 3,93 - 3,80 (m), 3,75 (m), 3,62 - 3,43 (m), 2,39 - 1,55 (m), 1,50 (dd), 1,36 - 1,21 (m).
Sloučenina 88: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 9,16 (d), 8,74 (d), 8,70 (d), 7,85 (d), 7,50 (t), 7,27 (d), 6,68 (s), 5,80 (m), 5,70 (m), 5,38 (široký d), 5,31 (široký d), 5,24 (s), 5,20 (d), 4,60 (m), 4,34 (dd), 3,88 - 3,95 (m), 3,84 (s), 3,75 (s), 3,45 (široký d), 3,24 (dt), 3,19 (dt), 2,98 (široký t), 2,34 (široký d),
2.30 (široký d), 2,22 (široký d), 1,10 - 1,90 (m), 1,52 (d), 1,45 (d).
Sloučenina 89: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)-hodnoty δ: 7,36- 7,22 (m), 5,43 (d), 5,36 (kvintet), 5,25 (kvintet), 4,60-4,35 (m),
3,95 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,03 (d), 3,67 (d), 3,47 - 3,40 (široký d), 3,24 (dt), 3,07 (dt), 2,38 (široký d), 2,22 (široký d), 1,85 - 1,60 (m), 1,58 - 1,25 (m).
Sloučenina 91: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů)-hodnoty δ: 9,01 -8,93 (m), 8,78 (m), 8,06 (m), 7,75 (s), 7,68 (t), 7,61 (m), 7,57 (d), 7,51-7,41 (m), 7,28-7,19 (m), 7,15 (t), 7,12-7,05 (m), 7,03 (s), 5,82 (q), 5,73 (t), 5,33 (d), 4,55 (d), 4,33 (d), 3,93-3,78 (m), 3,73 (s), 3,43 (široký d), 3,21 (dt), 3,01 (t), 2,63 (t), 2,58 (t), 2,39 (široký d), 2,22 (d), 2,09 - 1,94 (m), 1,92 - 1,43 (m), 1,41 - 1,14 (m).
Sloučenina 92: *H NMR (500 MHz), deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,94 (d), 8,81 (m), 8,08 (m), 7,75 (s), 7,69 (t), 7,55 (d), 7,48 (t), 7,42 (m),
7.31 (s), 7,29 - 7,07 (m), 7,02 (d), 5,81 (t), 5,71 (t), 5,40 (d), 4,56 (d), 4,34 (d), 3,92 - 3,79 (m), 3,40 (široký d), 3,11 (dt), 2,96 (t), 2,61 (t), 2,50 (m), 2,22 - 1,91 (m), 1,90 - 1,35 (m),
1,20 (s), 1,02 (m), 0,83 (t).
Sloučenina 93: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,62 - 8,55 (m), 7,66 - 7,58 (m), 7,57 - 7,56 (m), 7,52 - 7,46 (m), 7,40 -
7,30 (m), 7,29-7,20 (m), 7,19-7,04 (m), 6,96-6,79 (m), 6,77 -6,69 (m), 5,85-5,77 (m), 5,70-5,62 (m), 5,43 -5,38 (m), 5,10-4,98 (m), 4,64 -4,52 (m), 4,39 -4,35 (m), 4,08 - 4,06 (m), 4,02 - 3,99 (m), 3,98 - 3,90 (m), 3,89 - 3,84 (m), 3,83 - 3,68 (m), 3,48 3,40 (m), 3,18 (ddd), 3,14 (ddd), 2,96 (ddd), 2,92 (ddd), 2,68-2,58 (m), 2,57-2,51 (m),
2,37 (dd), 2,24-2,11 (m), 2,05 - 1,94 (m), 1,89-1,41 (m), 1,40- 1,23 (m), 1,22 - 1,10 (m).
Sloučenina 94: 'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,61 - 8,55 (m), 7,47 - 7,40 (m), 7,38 - 7,02 (m), 6,92 - 6,88 (m), 6,87 6,82 (m), 6,81 -6,71 (m), 6,68 -6,64 (m), 5,77-5,72 (m), 5,65-5,59 (m), 5,40-5,36 (m), 5,11-5,04 (m), 5,02 (s), 4,97 (s), 4,58-4,52 (m), 4,36-4,33 (m), 3,87 (s), 3,83 (s),
3,77 (s), 3,70 (s), 3,57 - 3,52 (m), 3,48 - 3,36 (m), 3,24 (ddd), 3,12 (ddd), 2,99 (ddd), 2,81 (ddd), 2,66 -2,53 (m), 2,41-2,31 (m), 2,28 -2,22 (m), 2,02 -1,92 (m), 1,88- 1,45 (m), 1,44-1,21 (m).
Sloučenina 95: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,91 - 8,75 (m), 7,38 - 7,29 (m), 7,28 - 7,02 (m), 6,92 - 6,80 (m), 6,79 6,76 (m), 6,74-6,71 (m), 6,69-6,64 (m), 6,09-5,98 (m), 5,78-5,70 (m), 5,65-5,60 (m), 5,40-5,34 (m), 5,32-5,26 (m), 5,19-5,13 (m), 5,09-5,00 (m), 4,63-4,52 (m),
-47CZ 287396 B6
4,36 - 4,32 (m), 3,95 - 3,63 (m), 3,46 (široký d), 3,41 (široký d), 3,24 (ddd), 3,12 (dd), 3,02 -2,92 (m), 2,67-2,45 (m), 2,41 -2,30 (m), 2,27-2,21 (m), 2,20-2,12 (m), 2,01 - 1,90 (m), 1,89-1,04 (m).
Sloučenina 96: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,59 - 8,54 (m), 7,67 - 7,57 (m), 7,55 - 7,49 (m), 7,47 - 7,38 (m), 7,37 7,05 (m), 6,95-6,71 (m), 5,83 (t), 5,78 (t), 5,68 (t), 5,65 (t), 5,42-5,37 (m), 5,28 (s), 5,23 - 4,95 (m), 4,62 - 4,52 (m), 4,38 - 4,32 (m), 3,93 (s), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,47 -
3,38 (m), 3,18-3,07 (m), 2,98- 2,87 (m), 2,67-2,58 (m), 2,57-2,50 (m), 2,41 - 2,30 (m), 2,22 - 2,17 (m), 2,16 - 2,11 (m), 2,03 - 1,92 (m), 1,89 - 1,21 (m), 1,20 - 1,09 (m).
Sloučenina 97: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,62 - 8,52 (m), 7,64 - 7,54 (m), 7,52 - 7,46 (m), 7,42 - 7,04 (m), 6,97 -
6,78 (m), 6,77- 6,70 (m), 6,12-5,97 (m), 5,85-5,76 (m), 5,69-5,61 (m), 5,46-5,35 (m), 5,33 -5,24 (m), 5,10-5,01 (m), 4,70-4,52 (m), 4,39- 4,33 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,48 - 3,41 (m), 3,18 - 3,10 (m), 2,97 - 2,90 (m), 2,67 - 2,57 (m), 2,56 2,50 (m), 2,42 - 2,31 (m), 2,23 - 2,10 (m), 2,04 - 1,93 (m), 1,89-1,10 (m).
Sloučenina 98: ’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,59 - 8,53 (m), 7,67 - 7,44 (m), 7,39 - 7,03 (m), 6,94 - 6,78 (m), 6,77 -
6,66 (m), 6,46 - 6,33 (m), 6,03 - 5,93 (m), 5,83 (t), 5,78 (t), 5,68 (t), 5,64 (t), 5,42 - 5,37 (m), 5,08 -4,97 (m), 4,92 - 4,66 (m), 4,64-4,52 (m), 4,40 -4,33 (m), 3,94 (s), 3,92 (s),
3,90 (s), 3,88 (s), 3,87 - 3,84 (m) 3,48 - 3,40 (m), 3,20 - 3,08 (m), 2,98 - 2,88 (m), 2,64 -
2,57 (m), 2,56-2,50 (m), 2,41-2,31 (m), 2,23-2,17 (m), 2,16-2,10 (m), 2,03 - 1,92 (m), 1,88- 1,08 (m).
Sloučenina 99: ]HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,67 - 8,58 (m), 8,54 - 8,48 (m), 7,49 - 7,03 (m), 6,95 - 6,87 (m), 6,86 6,82 (m), 6,72-6,68 (m), 5,78 -5,68 (m), 5,63 -5,57 (m), 5,40-5,31 (m), 5,14-4,93 (m), 4,59-4,51 (m), 4,35 -4,30 (m), 3,90-3,78 (m), 3,73 (s), 3,71 (s), 3,45 (široký d),
3,38 (široký d), 3,22 (ddd), 3,11 (ddd), 2,99 -2,91 (m), 2,67 -2,48 (m), 2,42-2,39 (m), 2,26 -2,18 (m), 2,17 - 2,11 (m), 2,05 - 1,92 (m), 1,89 - 1,18 (m), 1,09 - 0,98 (m).
Sloučenina 100: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,63 - 8,56 (m), 7,68 - 7,59 (m), 7,57 - 7,40 (m), 7,39 - 7,20 (m), 7,19 7,04 (m), 7,03 - 6,98 (m), 6,97 - 6,81 (m), 6,78 - 6,71 (m), 5,80 (s), 5,77 (s), 5,67 (t), 5,62 (t), 5,40 - 5,34 (m), 5,27 - 4,94 (m), 4,62 - 4,52 (m), 4,38 - 4,32 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 (s) , 3,88 (s), 3,87 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,47-3,37 (m), 3,18-3,05 (m), 3,00 - 2,90 (m), 2,68 - 2,50 (m), 2,43 - 2,29 (m), 2,22 - 2,09 (m), 2,07 - 1,95 (m), 1,90 - 1,63 (m), 1,62 -
1,20 (m), 1,14-1,02 (m).
Sloučenina 101: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,64 - 8,58 (m), 7,43 - 7,30 (m), 7,29 - 7,19 (m), 7,18 - 7,02 (m), 6,98 6,94 (m), 6,93 - 6,87 (m), 6,86 - 6,83 (m), 6,77 - 6,73 (m), 5,73 (t), 5,71 (t), 5,62 (t), 5,60 (t) , 5,41 - 5,32 (m), 5,10 - 5,05 (m), 4,58 - 4,52 (m), 4,35 - 4,30 (m), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,91 (s) , 3,90 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,78 (s), 3,76 (s), 3,45 (široký d), 3,38 (široký d), 3,22 (ddd), 3,10 (ddd), 3,06 - 2,92 (m), 2,67 - 2,53 (m), 2,52 - 2,48 (m), 2,42 - 2,29 (m), 2,28 - 2,11 (m), 2,04 - 1,94 (m), 1,88 - 1,20 (m), 1,08 - 0,98 (m).
Sloučenina 102: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,63 - 8,57 (m), 7,66 - 7,60 (m), 7,58 - 7,54 (m), 7,53 - 7,47 (m), 7,41 -
7,31 (m), 7,27 - 7,20 (m), 7,19 - 7,03 (m), 6,92 - 6,70 (m), 5,80 (t), 5,77 (t), 5,67 (t), 5,61 (t) , 5,40 - 5,36 (m), 5,09 - 5,02 (m), 4,70 - 4,52 (m), 4,37 - 4,33 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,82-3,77 (m), 3,48 -3,40 (m), 3,18-3,09 (m),
-48CZ 287396 B6
2,98-2,88 (m), 2,66-2,42 (m), 2,40-2,10 (m), 2,04- 1,94 (m), 1,89- 1,62 (m), 1,61 -
1,18 (m), 1,14-1,13 (m).
Sloučenina 103: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 7,76 - 7,59 (m), 7,50 - 7,40 (m), 7,38 - 7,18 (m), 7,17 - 7,05 (m), 6,93 - 6,87 (m), 6,77-6,73 (m), 6,18 -6,15 (m), 5,85 (t), 5,79 (t), 5,20 (t), 5,16 (t), 5,41-5,38 (m),
5,21 - 5,08 (m), 4,60 - 4,52 (m), 4,37 - 4,32 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,47 -
3.37 (m), 3,17-3,03 (m), 2,97-2,91 (m), 2,64-2,58 (m), 2,57 -2,50 (m), 2,42 -2,33 (m), 2,05 - 1,95 (m), 1,90 - 1,80 (m), 1,79 - 1,62 (m), 1,61-1,31 (m), 1,13-1,08 (m).
Sloučenina 104: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,47 - 7,41 (m), 7,37 - 7,02 (m), 5,78 - 5,72 (m), 5,18 (t), 5,12 (t), 5,40 -
5.37 (m), 5,10 (s), 5,08 (s), 5,07 (s), 5,05 (s), 4,59 - 4,51 (m), 4,37 - 4,31 (m), 3,87 (s), 3,85 (s), 3,77 (s), 3,73 (s), 3,45 (široký d), 3,37 (široký d), 3,24 (ddd), 3,10 (ddd), 3,02 -2,94 (m), 2,65-2,59 (m), 2,58 - 2,53 (m), 2,52-2,46 (m), 2,43-2,35 (m), 2,27-2,22 (m), 2,21-2,15 (m), 2,05 - 1,94 (m), 1,89- 1,30 (m), 1,10-1,01 (m).
Sloučenina 105: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (směs diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,39 (d), 7,64 (q), 7,52 (q), 7,43 (m), 7,29 - 7,03 (m), 5,02 - 4,88 (m), 4,60 (q), 4,46 (q), 3,62 (m), 3,52-3,38 (m), 2,68-2,49 (m), 2,31-2,13 (m), 2,09- 1,75 (m), 1,74-1,44 (m), 1,29 - 1,16 (m).
Sloučenina 106: *H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů) -hodnoty δ: 8,43 - 8,34 (m), 7,46 (ddt), 7,39 (ddt), 7,32 (s), 7,19 - 7,15 (m), 5,32 (široký d), 5,28 (s), 5,04 - 4,98 (m), 4,92 - 4,88 (m), 4,85 (široký d), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,45 (široký d), 3,23 (dt), 3,05 (dt), 2,64-2,02 (m), 2,29 (široký d), 2,13 (široký d), 1,82- 1,48 (m).
Sloučenina 107: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 7,34 -7,23 (m), 5,31 (kvintet), 5,12 (kvinter), 4,74 (dd), 4,69 (dd), 4,52 (dq), 4,41 (dq), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,82 (s), 3,70 (m), 3,56 - 3,43 (m), 2,34 - 1,88 (m).
Sloučenina 108: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,50 - 8,31 (m), 7,62 (d), 7,57 (d), 7,46 (d), 7,44 - 7,31 (m), 7,30 (s), 7,19 (q), 7,10 (q), 5,00 (m), 4,80 (m), 4,69 (m), 4,56 (m), 3,97 - 3,71 (m), 3,61 - 3,43 (m), 2,68 -
2,41 (m), 2,34-2,12 (m), 2,08- 1,84 (m), 1,83 - 1,72 (m), 1,71 - 1,42 (m), 1,29 - 1,13 (m).
Sloučenina 109: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů)
- hodnoty δ: 8,48 - 8,32 (m), 7,53 (dd), 7,47 (m), 7,25 - 7,14 (m), 5,02 - 4,89 (m), 4,79 (m), 4,49 (m), 3,73 -3,55 (m), 3,48 (kvintet), 3,30 (kvintet), 2,69 - 2,44 (m), 2,32-1,41 (m), 1,32-1,04 (m), 1,01 (m).
Sloučenina 110: JHNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,63 - 8,51 (m), 8,50 - 8,31 (m), 8,06 (m), 7,93 - 7,85 (m), 7,84 - 7,76 (m), 7,69 (d), 7,51 -7,40 (m), 7,23-7,11 (m), 7,09 (t), 5,32 (d), 5,20 (m), 5,08 (m), 4,95 (m), 4,61 - 4,52 (m), 3,80 (m), 3,61 (m), 3,39 (t), 3,21 (dt), 2,93 (dt), 2,74 - 2,44 (m), 2,40 (d),
2,31 (m), 2,22-2,14 (m), 2,13-1,91 (m), 1,90 - 1,13 (m).
Sloučenina 111: *HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,46 - 8,36 (m), 7,61 (dd), 7,52 (dd), 7,50 - 7,40 (m), 7,22 - 7,15 (m), 6,87 (dd), 6,83 (dd), 6,07 (s), 6,04 (dd), 5,35 (d), 5,10 - 5,06 (m), 4,98 - 4,92 (m), 4,6 (široký d), 4,34 (d), 3,4 (široký d), 3,15 (dt), 2,98 (dt), 2,68 - 2,50 (m), 2,24 (široký d), 1,8 - 1,46 (m), 1,37-1,24 (m).
-49CZ 287396 B6
Sloučenina 112: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,7 (d), 8,6 (d), 7,7 - 7,6 (dd), 7,45 (s), 7,3 - 7,2 (m), 6,9 (d), 6,1 (d), 5,3 (m), 4,6 (d), 4,4 (d), 3,45 (dd), 3,4 - 3,3 (m), 3,1 - 2,9 (m), 2,85 - 2,8 (m), 2,4 (dd), 1,97 1,7 (m), 1,6-1,35 (m).
Sloučenina 113: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,7 (d), 8,6 (d), 8,5 (m), 7,7 - 7,6 (dd), 7,3 (s), 7,2 (m), 5,4 (d), 5,3 (m), 4,6 (široký d), 4,4 (široký d), 3,95 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,45 (dd), 3,3 - 3,2 (dd), 3,1 - 2,9 (m), 2,4 (dd), 1,95 (s), 1,9 - 1,7 (m), 1,6 - 1,35 (m).
Sloučenina 114: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,49 (d), 7,52 (q), 7,31 (s), 7,18 (s), 7,12 - 6,99 (m), 5,31 (d), 4,99 (m), 4,54 (d), 3,92 -3,79 (m), 3,42 (široký d), 3,22 (dt), 3,02 (dt), 2,81 -2,62 (m), 2,60 (t), 2,30 (široký d), 2,13 (d), 1,82-1,19 (m).
Sloučenina 115: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,63 - 8,53 (m), 7,43 - 7,37 (d), 7,35 - 7,23 (m), 7,17 (s), 6,56 (s), 6,54 (s), 5,48 -5,42 (d), 5,41 -5,38 (d), 5,32-5,29 (d), 5,20-5,10 (m), 4,68 -4,62 (široký d),
4,32 - 4,30 (d), 4,00 - 3,90 (m), 3,86 (s), 3,53 - 3,47 (široký d), 3,25 - 3,20 (dt), 3,05 - 3,00 (dt), 2,37-2,21 (široký d), 2,10-2,00 (m), 1,92 - 1,87 (m), 1,80- 1,70 (m), 1,69 - 1,59 (m), 1,57 - 1,43 (m), 1,34-1,15 (m), 0,97 - 0,92 (d), 0,85 - 0,78 (d), 0,77 - 0,75 (d), 0,66 0,64 (d).
Sloučenina 116: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomerů, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,65 - 8,55 (m), 7,42 - 7,40 (d), 7,39 - 7,37 (d), 7,33 - 7,30 (d), 7,26 (s),
7,22 (s), 7,10 (s), 6,60 (s), 6,42 (s), 5,42 - 5,40 (d), 5,39 - 5,37 (d), 5,34 - 5,32 (d), 5,16 (s), 5,15 - 5,11 (m), 5,10 (s), 5,07 - 4,94 (q), 4,60 - 4,55 (široký d), 4,41 - 4,39 (široký d), 3,93 (s), 3,84 (s), 3,80 (s), 3,70 (s), 3,48 - 3,43 (široký d), 3,30 - 3,22 (dt), 2,96 - 2,90 (dt), 2,39 -2,35 (široký d), 2,29-2,25 (široký d), 2,05 -2,00 (m), 1,90- 1,75 (m), 1,65 - 1,60 (m), 1,59 - 1,48 (m), 1,47 - 1,33 (m), 0,95 - 0,87 (d), 0,86 - 0,83 (d), 0,82 - 0,78 (d), 0,73 - 0,69 (d).
Sloučenina 117: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,65 - 8,60 (d), 8,59 - 8,52 (d), 7,45 - 7,39 (d), 7,38 - 7,23 (m), 7,21 (s),
6,67 (s), 6,66 (s), 5,83 - 5,79 (t), 5,78 - 5,75 (t), 5,74 - 5,63 (m), 5,53 - 5,48 (m), 5,45 -
5.41 (široký d), 5,20-5,05 (m), 5,04 -(s), 5,01 (s), 4,99 (s), 4,72-4,68 (široký d), 4,35 -
4,32 (široký d), 3,98 (s), 3,97 (s), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,55 - 3,48 (široký d), 3,32 3,24 (dt), 3,10-3,03 (dt), 2,70 - 2,62 (m), 2,61 - 2,56 (m), 2,55-2,45 (m), 2,39-2,32 (široký d), 2,20 - 2,15 (široký d), 1,97 - 1,70 (m), 1,69 - 1,60 (m), 1,59 - 1,47 (m), 1,40 1,20 (m), 0,93 - 0,90 (m).
Sloučenina 118: 'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomer, směs rotamerů) - hodnoty δ: 8,66 - 8,62 (d), 8,61 - 8,59 (d), 7,46 - 7,44 (d), 7,43 - 7,40 (d), 7,39 - 7,33 (d), 7,31 (s), 7,28 (s), 7,16 (s), 6,68 (s), 6,57 (s), 5,80 - 5,75 (t), 5,74 - 5,67 (m), 5,43 - 5,40 (d), 5,20 - 5,05 (m), 4,64 - 4,60 (široký d), 4,43 - 4,41 (široký d), 3,96 (s), 3,90 (s), 3,85 (s),
3,78 (s), 3,53 - 3,49 (široký d), 3,35 - 3,28 (dt), 3,02 - 2,96 (široký t), 2,70 - 2,50 (m),
2.42 - 2,36 (široký d), 2,32 - 2,29 (široký d), 1,91 - 1,78 (m), 1,73 - 1,68 (široký d), 1,63 1,55 (m), 1,50 - 1,40 (m).
-50CZ 287396 B6
Příklad 13
Testy senzitizace MDR-buněk
Pro testování schopnosti sloučenin podle vynálezu zvyšovat antiproliferační účinnost léčiva lze použít buněčné linie, o kterých je známo, že jsou rezistentní vůči konkrétnímu léčivu. Mezi tyto buněčné linie patří, aniž by šlo o omezující výčet, buněčné linie L1210, P388D, CHO a MCF7. Alternativně je možné rezistentní buněčné linie vyvinout. Buněčná linie se vystaví působení léčiva, vůči kterému je rezistentní, nebo testované sloučeniny. Poté se změří životaschopnost buněk a srovná se s životaschopností buněk, které jsou vystaveny působení léčiva v přítomnosti testované sloučeniny.
Byly prováděny testy za použití myších leukemických buněk L1210, transformovaných retrovirem pHaMDRl/A, nesoucím cDNA MDR1, jak popsali Pastan a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., svazek 85, 4486 - 4490 (1980). Rezistentní linii, označenou L1210VMDRC.06, poskytl Dr. Μ. M. Gottesman z institutu National Cancer Institute. Tyto transfektované buňky, rezistentní vůči léčivům, byly selektovány pomocí kultivace buněk v 0,06 mg / ml kolchicinu.
Testy rezistence vůči více léčivům byly prováděny umístěním buněk v množství 2 x 103, 1 x 104 nebo 5 x 104 do mikrotitračních destiček s 96 jamkami a jejich vystavením působení doxorubicinu v rozmezí koncentrací 50 nM - 10μΜ v přítomností nebo nepřítomnosti sloučenin, modifikujících rezistenci vůči více léčivům („MDR-inhibitorů“), podle vynálezu v koncentraci 1, 2,5 nebo 10 μΜ, jak popsali Ford a kol., Cancer Res., svazek 50, 1748- 1756 (1990). Po kultivaci po dobu 3 dnů byla určena životaschopnost buněk za použití barviva 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromidu (MTT, Mossman) nebo XTT pro stanovení mitochondriální funkce. Všechna zjišťování byla prováděna ve čtyřech nebo osmi opakováních. Viz též Mossman T., J. Immunol. Methods, svazek 65, 55 - 63 (1983).
Výsledky byly stanoveny srovnáním IC50 pro samotný doxorubicin (IC50 Dox) a IC50 pro doxorubicin s MDR-inhibitorem (IC50 Dox + inhibitor). Byl vypočítán MDR poměr (IC50 Dox / IC50 Dox + inhibitor) a celková hodnota použita pro srovnání účinnosti sloučenin.
Ve všech testech byla u sloučenin podle vynálezu testována skutečná antiproliferační nebo cytotoxická aktivita. Výsledky jsou shrnuty níže v tabulce 2. Jak vyplývá z tabulky 2, sloučeniny obecně způsobovaly <10% cytotoxicitu v koncentracích 10 μΜ nebo vyšších.
U sloučenin obecného vzorce 1 byla rovněž testována jejich účinnost pro MDR-senzitizaci u jiných MDR buněčných linií včetně několika lidských buněčných linií (například myelomatických buněk (8226/DOX6, 8226(DOX40, MDR10V, MR 20), melanomatických buněk (VCR 4.5, VBL 3.0, COL-1), buněk GM3639 T, buněk karcinomu prsu MCF-7, buněk bronchogenního adenokarcinomu A549, buněk melanomu LOX, P388/ADR a P388 VMDRC.04) a různých chemoterapeutických léčiv (například doxorubicinu, vincristinu, vinblastinu, taxolu, kolchicinu a etoposidu). V těchto testech byly získány výsledky podobné výsledkům, uvedeným v tabulce 2 (údaje nejsou uvedeny), které dále demonstrují účinnost sloučenin podle vynálezu při senzitizaci buněk, rezistentních vůči více léčivům.
-51CZ 287396 B6
Tabulka 2
Zhodnocení sloučenin z hlediska změny rezistence vůči více léčivům
| Slou- | IC50Dox | IC50Dox+ | IC50Dox | IC50Dox | MDR | MDR | MDR |
| cenina | Samotný | 1 μΜ | + | + | poměr | poměr | poměr |
| 2,5 μΜ | 10 μΜ | 1 μΜ | 2,5 μΜ | 10 μΜ | |||
| 2 | 900nM | 400 | <60 | 2,25 | >15 | ||
| 4 | 800 | 400 | <60 | 2 | 2,7 | ||
| 6 | 900 | 300 | <60 | 3 | >15 | ||
| 8 | 800 | 500 | 100 | 1,6 | 8 | ||
| 10 | 6500 | 625 | 10,4 | ||||
| 11 | 700 | 200 | <60 | 3,5 | >12 | ||
| 12 | 6500 | 350 | 18,6 | ||||
| 15 | 800 | 400 | <60 | 2 | >13 | ||
| 21 | 1000 | 700 | 90 | 1,4 | H,1 | ||
| 27 | 1200 | 900 | 200 | 1,3 | 6 | ||
| 31 | 1300 | 900 | 500 | 1,4 | 2,6 | ||
| 43 | 6500 | 600 | 10,8 | ||||
| 44 | 400 | 200 | <60 | 2 | >6 | ||
| 47 | 900 | 800 | 100 | 1,1 | 9 | ||
| 48 | 1400 | 800 | 100 | 1,75 | 14 | ||
| 49 | 5000 | 700 | 7,1 | ||||
| 52 | 900 | 500 | <60 | 1,8 | >15 | ||
| 53 | 1600 | 700 | 200 | 2,3 | 8 | ||
| 54 | 6500 | 510 | 12,7 | ||||
| 55 | 900 | 400 | <60 | 2,25 | >15 | ||
| 56 | 400 | 300 | <60 | 1,3 | >7 | ||
| 64 | 1500 | 700 | 400 | 2,1 | 3,75 | ||
| 66 | 1600 | 1300 | 400 | 1,3 | 4 | ||
| 69 | 800 | 400 | <60 | 2 | >13 | ||
| 84 | 6000 | 350 | 17,1 | ||||
| 98 | 6000 | 2000 | 3 | ||||
| 105 | 9000 | 2800 | 500 | 3,2 | 18 | ||
| CsA | 1800 | 80 | 22,5 | ||||
| FK506 | 400 | 400 | 100 | 1 | 4 |
Ačkoli byla popsána řada provedení vynálezu, je zřejmé, že základní interpretace se mohou lišit pro vytvoření jiných provedení, která využívají produkty a způsoby podle vynálezu. Je tedy třeba vzít v úvahu, že rozsah vynálezu je definován připojenými patentovými nároky a nikoliv 10 konkrétními provedeními, která byla uvedena jako příklady.
Claims (15)
1. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterém
A představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, atom dusíku a skupiny NR, kde
R je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž můstek je pro vytvoření kruhu vytvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku uvedeného řetězce, obsahujícího heteroatom, a přičemž je uvedený kruh popřípadě nakondenzován na skupinu Ar, nebo (ii) skupinu vzorce
-53CZ 287396 B6 kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupin s přímým či rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
T znamená skupinu Ar, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 členů, která je substituována v polohách 3 a 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího oxoskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a O-alkenylové skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,
Ar představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-fiirylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, ve kterých jednotlivé kruhy obsahují 5 nebo 6 členů, a které mohou obsahovat v kterémkoli kruhu nebo obou kruzích celkem 1 až 4 heteroatomy, vybrané nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Oalkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, Nthiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2,
L představuje buď atom vodíku nebo skupinu U,
M znamená buď atom kyslíku nebo skupinu CH-U, s tím, že pokud L představuje atom vodíku, potom M znamená skupinu CH-U, nebo pokud M znamená atom kyslíku, potom L představuje skupinu U, kde
U představuje atom vodíku, O-alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo O-alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným
-54CZ 287396 B6 řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu [alkyl nebo alkenyl]Y, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Y, kde
Y je vybrán ze skupiny, zahrnující fenylovou skupinu, l-naftylovou skupinu, 2nafitylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, ve kterých jednotlivé kruhy obsahují 5 nebo 6 členů, a které mohou obsahovat v kterémkoli kruhu nebo v obou kruzích celkem 1 až 4 heteroatomy, vybrané nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž Y může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, a karboxylovou skupinu,
J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
K představuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
J a K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, a m má hodnotu 0 až 3, s tím, že alespoň jeden ze symbolů B nebo D je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar' substituované alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde
Ar' představuje skupinu Ar, substituovanou jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová
-55CZ 287396 B6 část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
A představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, atom dusíku a skupiny NR, kde
R je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž můstek je pro vytvoření
-56CZ 287396 B6 kruhu vytvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku uvedeného řetězce, obsahujícího heteroatom, a přičemž je uvedený kruh popřípadě nakondenzován na skupinu Ar, nebo (ii) skupinu vzorce kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
T znamená skupinu Ar, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 členů, která je substituována v polohách 3 a 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího oxoskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a O-alkenylové skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů B nebo D je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
Ar představuje karbocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu, nebo heterocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího 2-furylovou, 3furylovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, 2pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, izoxazolylovou, izothiazolylovou, 1,2,3oxadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, 1,3,5-triazinylovou, 1,3,5-trithianylovou, indolizinylovou, indolylovou, izoindolylovou, 3H-indolylovou, indolinylovou, benzo[b]furylovou, benzo[b]thienylovou, ΙΗ-indazolylovou, benzimidazolylovou, benzthiazolylovou, purinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinolinylovou, izochinolinylovou, cinnolinylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, chinoxalinylovou, 1,8-naftyridinylovou, pteridinylovou, karbazolylovou, akridinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou a fenoxazinylovou skupinu, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Oalkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, amino
-57CZ 287396 B6 skupinu, karboxylovou skupinu, N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2,
L představuje buď atom vodíku nebo skupinu U,
M znamená buď atom kyslíku nebo skupinu CH-U, s tím, že pokud L představuje atom vodíku, potom M znamená skupinu CH-U, nebo pokud M znamená atom kyslíku, potom L představuje skupinu U, kde
U představuje atom vodíku, O-alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo O-alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu [alkyl nebo alkenyl]Y, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Y, kde
Y představuje karbocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu, nebo heterocyklickou aromatickou skupinu, jak je definována výše, přičemž Y může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, a karboxylovou skupinu,
J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
-58CZ 287396 B6
K. představuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
J a K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, a m má hodnotu 0 až 3.
3. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
A představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, nebo
-59CZ 287396 B6 (ii) skupinu vzorce kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
T znamená skupinu Ar nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 členů, která je substituována v polohách 3 a 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího oxoskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a O-alkenylové skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů B nebo D je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar' substituované alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde
Ar' představuje skupinu Ar, substituovanou jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2
Ar představuje karbocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, Ι-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu, nebo heterocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího 2-furylovou, 3furylovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, 2pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, izoxazolylovou, izothiazolylovou, 1,2,3oxadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, 1,3,5-triazinylovou, 1,3,5-trithianylovou, indolizinylovou, indolylovou, izoindolylovou, 3H-indolylovou, indolinylovou, benzo[b]furylovou, benzo[b]thienylovou, lH-indazolylovou, benzimidazolylovou, benzthiazolylovou,
-60CZ 287396 B6 purinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinolinylovou, izochinolinylovou, cinnolinylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, chinoxalinylovou, 1,8-naftyridinylovou, pteridinylovou, karbazolylovou, akridinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou a fenoxazinylovou skupinu, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Oalkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thíomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2,
L představuje buď atom vodíku nebo skupinu U,
M znamená buď atom kyslíku nebo skupinu CH-U, s tím, že pokud L představuje atom vodíku, znamená M skupinu CH-U, nebo pokud M znamená atom kyslíku, L představuje skupinu U, kde
U představuje atom vodíku, O-alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo O-alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu [alkyl nebo alkenyl]Y, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Y, kde
Y může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, Oalkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy
-61CZ 287396 B6 uhlíku, O-alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, a karboxylovou skupinu,
J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
K představuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
J a K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve kterém může být obsažen substituent, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, a m má hodnotu 0 až 3.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství derivátu l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle libovolného z nároků 1 až 3, a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
5. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterém
A představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) atom vodíku, skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě
-62CZ 287396 B6 nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, atom dusíku a skupiny NR, kde
R je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové a alkinylová skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž můstek je pro vytvoření kruhu vytvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku uvedeného řetězce, obsahujícího heteroatom, a přičemž je uvedený kruh popřípadě nakondenzován na skupinu Ar, nebo (ii) skupinu vzorce kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
T znamená skupinu Ar nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 členů, která je substituována v polohách 3 a 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího oxoskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a O-alkenylové skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,
Ar představuje karbocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu, nebo heterocyklickou aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího 2-furylovou, 3-furyIovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4pyridylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, 2-pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, izoxazolylovou, izothiazolylovou, 1,2,3— oxadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, pyrídazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, 1,3,5-triazinylovou, 1,3,5-trithianylovou, indolizinylovou, indolylovou, izoindolylovou, 3H-indolylovou, indolinylovou, benzo[b]furylovou, benzo[b]thienylovou, lH-indazolylovou, benzimidazolylovou, benzthiazolylovou, purinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinolinylovou, izochinolinylovou, cinnolinylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, chinoxalinylovou, 1,8-naftyridinylovou, pteridinylovou, karbazolylovou, akridinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou a fenoxazinylovou skupinu, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Oalkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, amino
-63CZ 287396 B6 skupinu, karboxylovou skupinu, N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, N-thiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2,
L představuje buď atom vodíku nebo skupinu U,
M znamená buď atom kyslíku nebo skupinu CH-U, s tím, že pokud L představuje atom vodíku, znamená M skupinu CH-U, nebo pokud M znamená atom kyslíku, L představuje skupinu U, kde
U představuje atom vodíku, O-alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo O-alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu [alkyl nebo alkenyljY, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Y, kde
Y je vybrán ze skupiny, zahrnující fenylovou, 1-naftylovou, 2-naftylovou, indenylovou, azulenylovou, fluorenylovou, anthracenylovou, 2-pyrrolinylovou, 3-pyrrolinylovou, pyrrolidinylovou, 1,3-dioxolylovou, 2-imidazolinylovou, imidazolidinylovou, 2H-pyranylovou, 4H-pyranylovou, piperidylovou, 1,4-dioxanylovou, morfolinylovou, 1,4-dithianylovou, thiomorfolinylovou, piperazinylovou, a chinuklidinylovou skupinu a heterocyklické aromatické skupiny, jak jsou definovány výše, přičemž Y může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovou skupinu,
J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
-64CZ 287396 B6
K představuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
J a K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, a m má hodnotu 0 až 3, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům.
6. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterém
A představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, nebo
-65CZ 287396 B6 (ii) skupinu vzorce kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
T znamená skupinu Ar, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 členů, která je substituována v polohách 3 a 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího oxoskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a O-alkenylové skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,
Ar představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, 1nafitylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, ve kterých jednotlivé kruhy obsahují 5 nebo 6 členů, a které mohou obsahovat v kterémkoli kruhu nebo obou kruzích celkem 1 až 4 heteroatomy, vybrané nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Oalkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, Nthiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2,
L představuje buď atom vodíku nebo skupinu U,
-66CZ 287396 B6
M znamená buď atom kyslíku nebo skupinu CH-U, s tím, že pokud L představuje atom vodíku, znamená M skupinu CH-U, nebo pokud M znamená atom kyslíku, L-představuje skupinu U, kde
U představuje atom vodíku, O-alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo O-alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, která je substituována alkylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinou s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu [alkyl nebo alkenyl]Y, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Y, kde
Y je vybrán ze skupiny, zahrnující fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2naftylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, ve kterých jednotlivé kruhy obsahují 5 nebo 6 členů, a které mohou obsahovat v kterémkoli kruhu nebo obou kruzích celkem 1 až 4 heteroatomy, vybrané nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž Y může obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkenylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, aminoskupinu, a karboxylovou skupinu,
J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
K. představuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, nebo
J a K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, a m má hodnotu 0 až 3 pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům u pacienta.
7. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I, ve kterém je alespoň jeden ze symbolů B nebo D nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů
-67CZ 287396 B6 uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a zbývající symboly mají význam jako v nároku 5 nebo 6, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům u pacienta.
8. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I, ve kterém je alespoň jeden ze symbolů B nebo D nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupinou Ar' substituované alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde
Ar' představuje skupinu Ar, substituovanou jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího N-falkyl nebo alkenyl)karboxamidové skupiny, ve kterých je alkylová část, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylová část, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímá či rozvětvená, N,N-di(alkyl nebo alkenyljkarboxamidové skupiny, ve kterých jsou alkylové části, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo alkenylové části, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, přímé či rozvětvené, Nmorfolinokarboxamidovou skupinu, N-benzylkarboxamidovou skupinu, Nthiomorfolinokarboxamidovou skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovou skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, a CH=CH-X, kde
X znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu,
3,5-dimethylizoxazoylovou skupinu, izoxazoylovou skupinu, 2-methylthiazoylovou skupinu, thiazoylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, a q má hodnotu 0 až 2, a zbývající symboly mají význam jako v nároku 5 nebo 6, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům u pacienta.
9. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle libovolného z nároků 5 až
8 obecného vzorce 1, ve kterém symboly J a K společně tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, a zbývající symboly mají význam jako v nárocích 5 až 8, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům u pacienta.
10. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle libovolného z nároků 5 až
9 obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze symbolů B a D nezávisle představuje skupinu vzorce (CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar, kde r má hodnotu nula až čtyři, s má hodnotu nula až jedna,
Ar má význam definovaný v nároku 1, a
-68CZ 287396 B6 symboly X jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, zahrnujícího methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, atom dusíku a skupiny NR, kde
R je vybrán ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové a alkinylové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar, a zbývající symboly mají význam jako v nárocích 5 až 9, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům u pacienta.
11. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, vybraný ze skupiny, zahrnující
4-pyridin-3-yl-1 -((3-pyrid in-3-y l)propy l)buty lester kyše I iny (Sý-1 -(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2-karboxylové,
4-pyridin-3-yl-l-((3-pyridin-3-yl)propyl)butylester kyseliny (R)-l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2-karboxylové, jejich farmaceuticky přijatelné deriváty a jejich směsi, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům u pacienta.
12. Způsob výroby derivátu l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A představuje atom kyslíku, vyznačující se tím, že se (a) esterifikuje chráněná aminokyselina obecného vzorce X alkoholem obecného vzorce XI k získání meziproduktu obecného vzorce XII (XII)/ kde A představuje atom kyslíku, (b) odstraní se chránící skupina aminové funkce v meziproduktu obecného vzorce XII k získání aminoesteru obecného vzorce XIII
-69CZ 287396 B6 (χιιΐ)/ kde A představuje atom kyslíku, a (c) acyluje se volná aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce XIII sloučeninou obecného vzorce XIV (XIV) nebo jejím aktivovaným derivátem, přičemž ve výše uvedených vzorcích P představuje chránící skupinu a symboly A, B, D, J, K, L a M mají význam, definovaný v nároku 1.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedenou chránící skupinou je alkoxykarbonylová skupina.
14. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I ve kterém symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
-70CZ 287396 B6 přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, nebo (ii) skupinu vzorce kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a zbývající symboly mají význam jako v nárocích 1 nebo 2.
15. Derivát l-(2-oxoacetyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I ve kterém symboly B a D nezávisle na sobě znamenají vždy:
(i) atom vodíku, skupinu Ar, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovanou alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou či alkinylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem obsahující, 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž ve všech těchto případech může být kterákoli ze skupin CH2 uvedených alkylových, alkenylových nebo alkinylových řetězců popřípadě nahrazena heteroatomem, vybraným ze skupiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu SO2, nebo
-71CZ 287396 B6 (ii) skupinu vzorce kde
Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a zbývající symboly mají význam jako v nárocích 5 nebo 6, pro použití k léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95229992A | 1992-09-28 | 1992-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76995A3 CZ76995A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ287396B6 true CZ287396B6 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=25492759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995769A CZ287396B6 (en) | 1992-09-28 | 1993-09-27 | Derivatives of 1-(2-oxoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised and use thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662958B1 (cs) |
| JP (1) | JP3635493B2 (cs) |
| KR (1) | KR100300112B1 (cs) |
| CN (2) | CN1494906A (cs) |
| AT (1) | ATE229506T1 (cs) |
| AU (1) | AU690082B2 (cs) |
| BG (1) | BG62729B1 (cs) |
| CA (1) | CA2144962C (cs) |
| CZ (1) | CZ287396B6 (cs) |
| DE (1) | DE69332563T2 (cs) |
| DK (1) | DK0662958T3 (cs) |
| ES (1) | ES2188595T3 (cs) |
| FI (1) | FI951454A0 (cs) |
| HK (1) | HK1013992A1 (cs) |
| HU (1) | HUT72046A (cs) |
| IL (1) | IL107109A (cs) |
| IS (1) | IS4073A (cs) |
| MX (1) | MX9305934A (cs) |
| MY (1) | MY119483A (cs) |
| NO (1) | NO305596B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ314207A (cs) |
| PL (1) | PL308217A1 (cs) |
| PT (1) | PT662958E (cs) |
| RO (1) | RO117791B1 (cs) |
| RU (1) | RU2158258C2 (cs) |
| SG (1) | SG47517A1 (cs) |
| SK (1) | SK284129B6 (cs) |
| TW (1) | TW304943B (cs) |
| UA (1) | UA63874C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994007858A1 (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| US5798355A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5846981A (en) * | 1993-05-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| US5726184A (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetralin compounds with improved MDR activity |
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| AT500193B1 (de) * | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT500192B1 (de) * | 1995-06-07 | 2008-05-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6037370A (en) | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5717092A (en) * | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds with improved multi-drug resistance activity |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US5801187A (en) * | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| EP0959882A4 (en) | 1996-12-31 | 2001-12-05 | N-LINKED UREAS AND CARBAMATES OF HETEROCYCLIC THIOESTERS | |
| US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| SG129998A1 (en) * | 1997-08-29 | 2007-03-20 | Vertex Pharma | Compounds possessing neuronal activity |
| US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
| WO1999062511A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
| WO1999062487A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| US6323215B1 (en) | 1999-07-09 | 2001-11-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| AU5483500A (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
| CZ200265A3 (cs) | 1999-07-09 | 2002-07-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrofní pyrrolidiny a piperidiny |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| CN102655865A (zh) | 2009-09-11 | 2012-09-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-苄基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙酰胺的组合物及其用途 |
| PE20131371A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-11-25 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este |
| NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| GB2247456A (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| DE69229782T2 (de) * | 1991-05-09 | 2000-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Neue immunsuppressive verbindungen |
| US5250678A (en) * | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
-
1993
- 1993-07-27 NZ NZ314207A patent/NZ314207A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 IS IS4073A patent/IS4073A/is unknown
- 1993-09-26 IL IL10710993A patent/IL107109A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 SG SG1996002622A patent/SG47517A1/en unknown
- 1993-09-27 CZ CZ1995769A patent/CZ287396B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 RO RO95-00599A patent/RO117791B1/ro unknown
- 1993-09-27 PT PT93922748T patent/PT662958E/pt unknown
- 1993-09-27 EP EP93922748A patent/EP0662958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 CA CA002144962A patent/CA2144962C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 ES ES93922748T patent/ES2188595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 TW TW082107945A patent/TW304943B/zh active
- 1993-09-27 KR KR1019950701194A patent/KR100300112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 WO PCT/US1993/009145 patent/WO1994007858A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-27 HU HU9500890A patent/HUT72046A/hu unknown
- 1993-09-27 JP JP50921694A patent/JP3635493B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 NZ NZ256772A patent/NZ256772A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 SK SK389-95A patent/SK284129B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 AU AU51648/93A patent/AU690082B2/en not_active Ceased
- 1993-09-27 AT AT93922748T patent/ATE229506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 RU RU95110938/04A patent/RU2158258C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 DK DK93922748T patent/DK0662958T3/da active
- 1993-09-27 PL PL93308217A patent/PL308217A1/xx unknown
- 1993-09-27 MX MX9305934A patent/MX9305934A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 DE DE69332563T patent/DE69332563T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 UA UA95048365A patent/UA63874C2/uk unknown
- 1993-09-28 CN CNA021087385A patent/CN1494906A/zh active Pending
- 1993-09-28 CN CN93118201A patent/CN1086386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-28 MY MYPI93001963A patent/MY119483A/en unknown
-
1995
- 1995-03-27 NO NO951162A patent/NO305596B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 FI FI951454A patent/FI951454A0/fi unknown
- 1995-04-17 BG BG99585A patent/BG62729B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115242A patent/HK1013992A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287396B6 (en) | Derivatives of 1-(2-oxoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised and use thereof | |
| US5620971A (en) | Biologically active acylated amino acid derivatives | |
| JP2022174114A (ja) | Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 | |
| JP4175885B2 (ja) | セリンプロテアーゼインヒビター | |
| JP4421680B2 (ja) | 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア | |
| KR20190005838A (ko) | 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물 | |
| CA3018346A1 (en) | 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists | |
| EP1389460A1 (en) | Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound | |
| CZ149197A3 (en) | Novel amino acid derivatives with enhanced resistance to a plurality of medicaments | |
| US5723459A (en) | Biologically active acylated amino acid derivatives | |
| AU2006227199A1 (en) | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders | |
| CZ364197A3 (cs) | Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| AU4197599A (en) | Neurotrophic difluoroamide agents | |
| JP2023552655A (ja) | ボロン酸化合物 | |
| AU2021226974A1 (en) | Heterocyclic compounds for modulating NR2F6 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090927 |