CZ282599A3 - Způsob krystalizace iopamidolu - Google Patents
Způsob krystalizace iopamidolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282599A3 CZ282599A3 CZ19992825A CZ282599A CZ282599A3 CZ 282599 A3 CZ282599 A3 CZ 282599A3 CZ 19992825 A CZ19992825 A CZ 19992825A CZ 282599 A CZ282599 A CZ 282599A CZ 282599 A3 CZ282599 A3 CZ 282599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- iopamidol
- mixture
- pentanol
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob krystalizace iopamidolu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu krystalizace (S)-N,N’-bis[2hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]5 2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxamidu (I), s použitím přímého nebo větveného (C5-C6) alkoholu nebo jejich směsí.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (I) je nejznámější pod názvem iopamidol, který je jednou z vedoucích sloučenin v oblasti neiontových rentgenových kontrastních prostředků.
Syntéza iopamidolu známá z literatury, například popisovaná v GB 1472050, předpokládá konečné čištění na konci výrobního způsobu použitím iontoměničových pryskyřic a postupnou rekrystalizací z EtOH nebo izo-PrOH.
V poslední době uvádí patentová přihláška WO-A-95/04031 různá rozpouštědla (n-BuOH, sek-BuOH, izo-BuOH a/nebo t-BuOh), ze kterých iopamidol krystalizuje. Butylalkoholy, zvláště 2-butanol, se používají podobným způsobem jako je způsob uvedený výše pro ethanol. Uvádí se, že butylalkoholy jsou z konečného produktu při kroku sušení snadněji odstranitelné než ethanol.
Novější přihláška EP-A-0 747 344 popisuje použití propanolu nebo izopropanolu jako krystalizačního rozpouštědla, aby se předešlo problému vytváření pastovitých produktů při krystalizaci.
Další nová přihláška IT95A001429 popisuje použití monoetheru ethylenglykolu (známý např. jako Cellosolve® nebo Metilcellosolve®) jako rozpouštědla pro krystalizaci iopamidolu. Tento způsob umožňuje • 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00
0 0
-Τkrystalizací iopamidolu, při které se vychází z produktu s čistotou mezi 99 - 99,5 %.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní překvapivě zjistili, že iopamidol je možno snadno krystalizovat z homologních (C5-C6) alkoholových rozpouštědel, přičemž se dosahuje průmyslově přijatelných výtěžků a získá se produkt, který splňuje lékopisné standardy.
Tato rozpouštědla jsou jako rozpouštědla pro krystalizací velmi ío neobvyklá pro jejich vlastnosti, vysokou teplotu varu a nízkou rozpustnost ve vodě, zvláště pro sloučeniny jako je iopamidol, které jsou velmi rozpustné ve vodě. Proto by odborník v oboru na základě dosavadního stavu techniky nehledal použití těchto alkoholů jako řešení.
Výhodná rozpouštědla se volí z následující skupiny: hexanol, pentanol, směs 2-pentanolu a 3-pentanolu a izopentanol.
Zlepšení podle předkládaného vynálezu spočívá v použití rozpouštědel schopných vytvořit azeotropní směsi s vodou za získání dvou oddělených vrstev; dolní vrstva má minimální obsah odstranitelného rozpouštědla, zatímco horní vrstva může být recyklována.
Toto zlepšení je z průmyslového hlediska pozoruhodné, protože snižuje množství používaného rozpouštědla a současně poskytuje produkt v souladu s lékopisnými standardy, které se v průběhu let změnily (viz The European Pharmacopoeia, III. vyd., 1997 nebo USPXXIII-NF, 1996, doplněk V°) za snížení obsahu příbuzných látek z 0,5 % na 0,25 %.
Dosažené zlepšení ve srovnání s dříve používanými rozpouštědly uváděnými v citovaných patentech je spojeno s obsahem vody v azeotropní směsi a schopností azeotropní směsi poskytnout dvě oddělené vrstvy.
9 9 9 9
9 9
9 99 9 9 9
I když WO-A-95/04031 popisuje možnost azeotropní směsi získané destilací rozdělené na své složky, platí to pouze pro n-BuOH a izo-BuOH a ne pro všechny nárokované C4 alkoholy, jak se uvádí v následujících datech týkajících se azeotropních směsí s vodou s obsažených v „HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS“, 68. vydání.
Jestliže údaje chybějí, uvádějí se experimentální údaje získané následujícím způsobem: V reaktoru opatřeném míchadlem a Markussonovým usazovákem se smísí 50 g rozpouštědla a 50 g vody. io Směs se vaří pod zpětným chladičem, azeotropní vrstvy se oddělí a obsah vody se stanoví metodou Karl-Fisher.
Rozpouštědlo | % vody v azeotropu | % vody ve vrchní vrstvě | % vody ve spodní vrstvě | Typ azeotropu |
ethanol | 4,4 | homogenní | ||
1-propanol | 28,2 | homogenní | ||
izopropanol | 12,2 | homogenní | ||
1-butanol | 44,5 | 20,1 | 92,3 | heterogenní |
2-butanol | 32 | homogenní | ||
izobutanol | 30 | 15,0 | 91,3 | heterogenní |
terc-butanol | 11,75 | homogenní | ||
1-pentanol | 55 | 12,4 (exp.) | 95,05 (exp.) | heterogenní |
2-pentanol | 36,5 | 12,8 (exp.) | 86,2 (exp.) | heterogenní |
izopentanol | 49,6 | 12,7 (exp.) | 81,2 (exp.) | heterogenní |
3-pentanol | 35 | 9,9 | 94,5 | heterogenní |
n-hexanol | 67,2 | 7,2 | 99,42 | heterogenní |
(exp) označuje údaje získané experimentem • · • · · · • · · · • 9 9 9
Je možno snadno zjistit, že rozpouštědla podle vynálezu jsou ta rozpouštědla, která mají vyšší obsah vody ve vrchní vrstvě a tvoří oddělené vrstvy s výjimkou n-BuOH a izo-BuOH.
Způsobem podle předkládaného vynálezu se získá recyklovaná horní vrstva s velmi nízkým obsahem zbytkové vody ve srovnání s nBuOH a izo-BuOH.
Navíc je obsah zbytkové vody přítomné v horní vrstvě rozpouštědel podle předkládaného vynálezu nižší než 15 % io hmotnostních, a tak je možno krystalizovat iopamidol v případě potřeby bez odstraňování vody.
Podle předkládaného vynálezu je tedy z průmyslového hlediska recyklování organické vrstvy výhodnější, protože se podstatně sníží náklady na rozpouštědla a zkrátí se také doba potřebná ke krystalizaci.
Navíc, jak se popisuje v příkladech, je možno horní vrstvu ochladit a použít ji pro promytí mokrého filtračního koláče. Tento způsob je absolutně nový a představuje z průmyslového hlediska značné zlepšení.
Odstranění rozpouštědla je snadné a horní vrstva může být přímo použita ve způsobu podle vynálezu bez odstraňování vody.
Tak je možné, že průmyslový způsob pro zpětné získávání rozpouštědel nemusí používat nákladné systémy nebo způsoby jako je předběžné odpařování nebo jednoduché přidávání malého množství třetího rozpouštědla jako například toluenu nebo cyklohexanu k binární azeotropní směsi, schopného vytvořit ternární azeotropní směs s vodou.
Jestliže se používají (C2-C4) alkoholy, je nezbytné odstranit vodu z recyklovaného rozpouštědla například jedním z výše uvedených způsobů.
444 4 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 444 444
4 4 4 4
444 4« 4 4 · ·
Při způsobu podle vynálezu se surový vodný roztok iopamidolu s koncentrací 5 až 25 % hmotnostních koncentruje ve vakuu při tlaku 400 až 1600 Pa nebo atmosférickém tlaku při teplotě mezi 50 a 100 °C za získání obsahu zbytkové vody mezi 15 až 35 % hmotnostních.
Potom se směs zahřívá nebo chladí v závislosti na konkrétním případě a při teplotě mezi 85 až 95 °C se přidává krystalizační rozpouštědlo při udržování uvedené teploty během přidávání.
Množství použitého rozpouštědla je od 0,8 do 6 násobku (hmotnostní díly) vzhledem k množství teoretického iopamidolu. io Množství rozpouštědla je s výhodou 0,8 až 4,5 krát (hmotnostní díly) vyšší než teoretické množství iopamidolu. Obsah vody se neuvažuje, protože je možno použít vodou nasycená rozpouštědla.
Potom se směs azeotropně destiluje za recyklace vrchní vrstvy do té doby, než se dvě vrstvy rozpustí. Někdy je možno provádět destilaci pro dosažení obsahu zbytkové vody od 4 do 10 % hmotnostních v plovoucí kapalině. Pevná fáze se může srážet v průběhu tohoto kroku, popřípadě při zaočkování. V některých případech je možné přidávat rozpouštědlo ve dvou nebo třech následujících podílech.
V některých případech v závislosti na rozpouštědle, jestliže pevná fáze začíná krystalizovat ve spodní vrstvě, je možno zastavit destilaci a ochladit směs na teplotu od 60 do 80 °C a potom zaočkovat. Po vysrážení pevné fáze je možno pokračovat v destilaci až do dosažení konečného obsahu vody v plovoucí vrstvě.
Potom se teplota upraví na 17 až 25 °C a udržuje 1 až 5 hodin.
Potom se pevný podíl odfiltruje, promyje suchými rozpouštědly nebo určitým množstvím mokrého recyklovaného rozpouštědla z horní vrstvy destilované azeotropní směsi.
·· ···· * ·· ·· ·· • · · · · · · · · · ♦ ···· · · · · · · · • ·· · · ·· ······ • · · · · · · ···· ··· ··· ·· ·· ··
- 6 Množství rozpouštědla je 0,4 až dvojnásobné (hmotnostní díly) vzhledem k množství teoretického iopamidolu, s výhodou je 0,4 až jednonásobné.
Mokrý produkt se suší při tlaku mezi 133,3 a 1333 Pa, s výhodou 5 mezi 400 až 933,2 Pa při teplotě mezi 75 °C a 95 °C v průběhu posledních 16 hodin. Tento postup nemá žádný vliv na kvalitu výrobku a tímto způsobem se snadno odstraní zbytková rozpouštědla. Produkt je velmi stabilní a rozkládá se při teplotě přibližně 300 °C bez tavení (viz např. Merck Index, 12. vyd.). Po sušení nelze zjistit žádný zápach io a obsah zbytkového krystalizačního rozpouštědla je překvapivě nižší než 60 ppm.
Následující tabulka ilustruje obsah zbytkového krystalizačního rozpouštědla v konečném produktu a v citovaných odkazech v porovnání s příklady podle předkládaného vynálezu. Konkrétně se získávají použitím způsobu podle citovaného patentu údaje týkající se ethanolu jako krystalizačního rozpouštědla.
······ 4 4 4 · · ♦ ·
4 4 · · • · 44 • 4 · • · | • · · 4 4«· 4 4 4 4 4 4 4 • · ·· 44« 444 • 4 4 4 4 • 4 44 44 ·· | |
- 7 - | ||
Rozpouštědlo | Zbytkový obsah | Pramen |
ethanol | 490 ppm | GB 1472050 |
ethanol | 270 ppm | GB 1472050 |
ethanol | 370 ppm | GB 1472050 |
sek-butanol | 200 ppm | WO-A-9504031 (př. 1) |
sek-butanol | 180 ppm | WO-A-9504031 (př. 2) |
sek-butanol | 100 ppm | WO-A-9504031 (př. 3) |
n-butanol | 70 ppm | WO-A-9504031 (př. 4) |
n-butanol | 80 ppm | WO-A-9504031 (př. 5) |
sek-butanol | 1300 ppm | WO-A-9504031 (př. 6) |
t-butanol | 150 ppm | WO-A-9504031 (př. 8) |
n-pentanol | 40 ppm | příklad 1 |
izopentanol | 30 ppm | příklad 2 |
2-pentanol/3-pentanol | 25 ppm | příklad 3 |
n-hexanol | 25 ppm | příklad 4 |
n-hexanol | 35 ppm | příklad 5 |
V následující experimentální části se popisují dvě výroby v průmyslovém měřítku, aby bylo ilustrováno zlepšení získané použitím způsobu podle předkládaného vynálezu.
Všechny uváděné příklady poskytují produkt se zbytkovým obsahem organických vedlejších produktů nižším než 0,25 % v souladu s posledními lékopisy.
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci vynálezu a io v žádném případě nemají být považovány za jeho omezení. Obsah
- 8 vody v azeotropu a v konečném produktu byl stanoven metodou KarlFisher a obsah rozpouštědla v hotovém produktu byl stanoven plynovou chromatografií.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1000 g 50 % hmotnostních vodného roztoku surového iopamidolu obsahujícího 0,4 % organických vedlejších produktů se koncentruje při atmosférickém tlaku při teplotě 100 °C za získání io obsahu vody mezi 22 a 26 % hmotnostními.
Po ochlazení na přibližně 95 °C se v průběhu 1 hod přidá 600 g n-pentanolu bez chlazení roztoku. Potom se roztok vaří pod zpětným chladičem za recyklování horní vrstvy azeotropní směsi. Produkt se v průběhu tohoto kroku sráží.
Potom se směs destiluje na obsah zbytkové vody v plovoucí směsi 7 až 8 %. Potom se směs vaří pod zpětným chladičem 60 min, ochladí se na 25 °C a při této teplotě se udržuje 2 hodiny. Produkt se zfiltruje, promyje n-pentanolem a suší při 80 °C, za tlaku 1600 Pa 12 hodin.
Výtěžek: 94 %
Obsah zbytkového rozpouštědla: 40 ppm
Příklad 2
800 kg vodného roztoku 70 % hmotnostních surového iopamidolu obsahujícího 0,3 % organických vedlejších produktů se koncentruje při tlaku 1600 Pa a teplotě 50 °C za získání obsahu vody mezi 25 % a 30 % hmotnostních při stanovení metodou Karl Fischer. Potom se směs koncentruje při atmosférickém tlaku a teplotě 100 °C za získání obsahu zbytkové vody mezi 20 % a 25 % hmotnostních.
- 9 K roztoku se v průběhu 2 hod, v prvních 15 minutách, velmi pomalu přidá 400 kg izopentanolu. Azeotropní směs se destiluje na destilačním přístroji opatřeném usazovákem za recyklace horní fáze. Destilace pokračuje do získání obsahu zbytkové vody 10 % hmotnostních zjištěného titrací metodou Karl Fischer. Při tomto kroku se produkt spontánně sráží v krystalické formě bez zaočkování. Potom se přidá 200 kg suchého izopentanolu, při udržování azeotropní destilace za získání koncentrace zbytkové vody v plovoucí kapalině 4 až 5 % hmotnostních. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod, io v průběhu 3 hod se ochladí na 15 až 20 °C a nakonec se filtruje za centrifugace a promyje se dvěma díly po 100 kg recyklovaného rozpouštědla z horní fáze azeotropní směsi. Produkt se potom suší při tlaku 400 Pa 8 hodin při 60 °C a dalších 8 hod při 75 °C.
Výtěžek: 95 %
Obsah zbytkového rozpouštědla: 30 ppm
Příklad 3
000 g vodného roztoku 50 % hmotnostních surového iopamidolu obsahujícího 0,4 % organických vedlejších produktů se koncentruje při atmosférickém tlaku a při 100 °C za získání obsahu vody mezi 22 % a 26 % hmotnostními. Po ochlazení na přibližně 95 °C se bez ochlazení roztoku na 92 °C přidá 4000 g směsi 30 % 2pentanolu a 70 % 3-pentanolu během 3 hodin. Roztok se vaří pod zpětným chladičem za recyklace horní vrstvy azeotropní směsi.
Produkt se v průběhu tohoto kroku vysráží. Potom se směs destiluje na obsah zbytkové vody v plovoucí kapalině 5 %. Směs se potom vaří pod zpětným chladičem 60 min, potom se ochladí na 25 °C a při této teplotě se udržuje 3 hod. Produkt se zfiltruje, promyje 2000 g horní fáze azeotropní směsi. Potom se produkt suší při 80 °C při tlaku
1600 Pa, v průběhu 12 hod.
Výtěžek: 93 %
- 10 Obsah zbytkového rozpouštědla: 25 ppm
Příklad 4
100 g vodného roztoku 70 % hmotnostních surového iopamidolu obsahujícího 0,3 % organických vedlejších produktů se koncentruje při atmosférickém tlaku a při 100 °C pro získání obsahu vody mezi 22 % až 35 %. Po ochlazení na přibližně 95 °C se přidá 300 g n-hexanolu nasyceného vodou v průběhu 1 hodiny bez ochlazení roztoku. Potom se roztok vaří pod zpětným chladičem s recyklací horní vrstvy io azeotropní směsi. Během tohoto kroku se produkt vysráží. Potom se směs destiluje na obsah zbytkové vody v plovoucí kapalině 7,2 %. Směs se potom vaří 60 min, potom ochladí na 25 °C a při této teplotě udržuje 2 hodiny. Produkt se zfiltruje, promyje 50 g horní fáze azeotropu. Potom se produkt suší při 80 °C za tlaku 1600 Pa 12 hodin.
Výtěžek: 90 %
Obsah zbytkového rozpouštědla: 25 ppm
Příklad 5
200 kg vodného roztoku 70 % hmotnostních surového iopamidolu obsahujícího 0,3 % organických vedlejších produktů se koncentruje při atmosférickém tlaku a při 100 °C za získání obsahu vody mezi 22 % a 35 % hmotnostních. Po ochlazení na přibližně 95 °C se přidá 100 kg n-hexanolu nasyceného vodou v průběhu 1 hodiny bez ochlazení roztoku. Potom se roztok vaří pod zpětným chladičem s recyklací horní vrstvy azeotropní směsi za získání dvouvrstvého systému, kde iopamidol začíná v dolní vrstvě krystalizovat. Potom se směs ochladí na teplotu mezi 50 až 80 °C a do směsi se přidá malé množství očkovacích krystalů. Potom se směs míchá při této teplotě až do ukončení krystalízace (přibližně 1 hodina). Směs se potom znovu vaří pod zpětným chladičem s recyklací horní vrstvy azeotropní směsi
- 11 pro dosažení obsahu zbytkové vody v plovoucí kapalině 7,2 %. Směs se vaří pod zpětným chladičem 60 min, potom se ochladí na 25 °C a při této teplotě udržuje 3 hodiny. Produkt se zfiltruje, promyje dvěma díly 50 kg horní fáze azeotropní směsi. Produkt se suší při 95 °C za tlaku 400 Pa 20 hod.
Výtěžek: 93 %
Obsah zbytkového rozpouštědla: 35 ppm
Příklad 6 io 200 kg matečných louhů z krystalizace popsaných v příkladu 5, obsahujících 7 % vody se destiluje ve vsádkovém destilačním zařízení o objemu 300 I s míchadlem a parním topným systémem až do získání zbytku přibližně 50 kg. 130 kg horní vrstvy obsahující 7 % vody a méně než 1 % vedlejších produktů při stanovení GC se oddělí v kondenzátoru a recykluje.
Claims (13)
1. Způsob krystalizace iopamidolu, vyzn
5 t í m , ž e se použije přímého nebo rozvětveného (C5-C6) alkoholu nebo jejich směsí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e se použije krystalizačního rozpouštědla zvoleného ze io skupiny hexanol, pentanol, směs 2-pentanolu a 3-pentanolu a izopentanol.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako krystalizačního rozpouštědla se použije hexanolu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako krystalizačního rozpouštědla se použije pentanolu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,
20 že jako krystalizačního rozpouštědla se použije směs 2pentanolu a 3-pentanolu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako krystalizačního rozpouštědla se použije izopentanolu.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 krystalizace iopamidolu za získání uvedené sloučeniny v krystalické formě
- 13 a v souladu s lékopisnými standardy, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) vodný roztok iopamidolu s koncentrací 5 až 25 % hmotnostních se koncentruje při atmosférickém nebo sníženém tlaku při teplotě mezi 50 až 100 °C do získání obsahu zbytkové vody mezi 15 až 33 %;
b) při teplotě 85 až 95 °C se přidá krystalizační rozpouštědlo, přičemž v průběhu přidávání se udržuje výše uvedená teplota;
c) destiluje se azeotropní směs za recyklování horní vrstvy až do rozpuštění dvou vrstev; nebo se destilace ukončí, když pevná fáze začne ve směsi krystalovat, směs se ochladí na teplotu mezi 60 až 80 °C a potom se zaočkuje;
d) destilace se může dále provádět do dosažení konečného obsahu zbytkové vody v plovoucí kapalině mezi 4 až 10 % hmotnostními;
e) teplota se potom upraví na 17 až 25 °C a udržuje se 1 až 5 hodin;
f) získaná sraženina se odfiltruje a promyje rozpouštědlem;
g) pevná fáze se suší ve vakuu za sníženého tlaku při teplotě mezi 75 až 95 °C alespoň 16 hodin.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e krystalizační rozpouštědlo se přidává v 0,8 až 6
25 násobném množství, vztaženo na teoretické množství iopamidolu.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e krystalizační rozpouštědlo se přidává v 0,8 až 4,5 ·· ···· • ft • ftftft
- 14 násobném množství, vztaženo na teoretické množství iopamidolu.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím,
5 že jako rozpouštědlo pro promývání filtrátu se použije mokré recyklované rozpouštědlo z horní vrstvy azeotropní směsi ochlazené na pokojovou teplotu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, io že rozpouštědlo pro promývání filtrátu se přidá v množství
0,4 až dvojnásobném, vztaženo na teoretické množství iopamidolu.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,
15 že rozpouštědlo pro promývání filtrátu se přidá v množství
0,4 až jednonásobném, vztaženo na teoretické množství iopamidolu.
13. Způsob podle některého z nároků 1až6, vyznačující
20 se tím, že umožňuje získat iopamidol s vlastnostmi vyhovujícími lékopisu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IB1997/000106 WO1998034908A1 (en) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | PROCESS FOR THE CRYSTALLIZATION FROM A LINEAR OR BRANCHED (C5-C6) ALCOHOL OR THEIR MIXTURES OF (S)-N,N'-bis[2-HYDROXY-1- (HYDROXYMETHYL)ETHYL]-5-[ (2-HYDROXY-1-OXOPROPYl)AMINO]-2,4,6- TRIIODO-1,3-BENZENDICARBOXAMIDE |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ282599A3 true CZ282599A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ299420B6 CZ299420B6 (cs) | 2008-07-23 |
Family
ID=11004529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0282599A CZ299420B6 (cs) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Zpusob krystalizace iopamidolu |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6037494A (cs) |
EP (1) | EP0966428B1 (cs) |
JP (1) | JP4080545B2 (cs) |
KR (1) | KR100758741B1 (cs) |
AU (1) | AU1455397A (cs) |
CZ (1) | CZ299420B6 (cs) |
DE (2) | DE966428T1 (cs) |
ES (1) | ES2141691T3 (cs) |
NO (1) | NO325570B1 (cs) |
WO (1) | WO1998034908A1 (cs) |
ZA (1) | ZA981070B (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0992245A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-04-12 | Goldham Bioglan Pharma GmbH | Radio-contrast agents |
KR20000031642A (ko) * | 1998-11-09 | 2000-06-05 | 강재헌 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
NO20053676D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
WO1997002235A1 (en) * | 1995-07-04 | 1997-01-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | A process for preparing iopamidol by using a c1-c5 monoalkylether of a c2-c10 alkylen-glycol |
-
1997
- 1997-02-11 KR KR1019997007191A patent/KR100758741B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-11 CZ CZ0282599A patent/CZ299420B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-11 WO PCT/IB1997/000106 patent/WO1998034908A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-11 ES ES97901229T patent/ES2141691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-11 JP JP53403098A patent/JP4080545B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-11 DE DE0966428T patent/DE966428T1/de active Pending
- 1997-02-11 AU AU14553/97A patent/AU1455397A/en not_active Abandoned
- 1997-02-11 EP EP97901229A patent/EP0966428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-11 DE DE69717156T patent/DE69717156T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-09 US US09/020,424 patent/US6037494A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-10 ZA ZA981070A patent/ZA981070B/xx unknown
-
1999
- 1999-08-10 NO NO19993851A patent/NO325570B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1455397A (en) | 1998-08-26 |
ES2141691T3 (es) | 2003-05-16 |
NO993851L (no) | 1999-08-10 |
ZA981070B (en) | 1998-08-27 |
JP2001511175A (ja) | 2001-08-07 |
KR100758741B1 (ko) | 2007-09-14 |
NO325570B1 (no) | 2008-06-23 |
EP0966428A1 (en) | 1999-12-29 |
DE69717156D1 (de) | 2002-12-19 |
EP0966428B1 (en) | 2002-11-13 |
NO993851D0 (no) | 1999-08-10 |
US6037494A (en) | 2000-03-14 |
DE966428T1 (de) | 2000-06-29 |
CZ299420B6 (cs) | 2008-07-23 |
JP4080545B2 (ja) | 2008-04-23 |
ES2141691T1 (es) | 2000-04-01 |
DE69717156T2 (de) | 2003-03-13 |
KR20000070926A (ko) | 2000-11-25 |
WO1998034908A1 (en) | 1998-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK697A3 (en) | Method for preparing 4-acetoxy-2'alpha'-benzoyloxy-5'beta',20- -epoxy-1,7'beta',10'beta'-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13'alpha'- -yl(2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- -phenylpropionate trihydrate | |
US6506938B1 (en) | Process for the purifying of iopamidol | |
EP1067125B1 (en) | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF threo-1,2-EPOXY-3-AMINO-4-PHENYLBUTANE DERIVATIVES | |
CZ282599A3 (cs) | Způsob krystalizace iopamidolu | |
JPH08134055A (ja) | 3−o−置換アスコルビン酸の製造方法 | |
EP1728787B1 (en) | Process for purification of 2-chloro-5-chloromethyl -1,3-thiazole | |
US10538493B2 (en) | Process for the purification of 1-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-ol | |
JP2503056B2 (ja) | 1,6―ジ(n▲上3▼―シアノ―n▲上1▼―グアニジノ)ヘキサンの製造方法 | |
KR100371241B1 (ko) | O,s-디메틸n-아세틸포스포르아미도티오에이트의정제방법 | |
CN104817546B (zh) | 一种奥美沙坦酯母液回收的方法 | |
CA2525835C (en) | Toremifene crystallization method | |
WO2011012965A1 (en) | Improved process for preparation of ceftriaxone disodium hemiheptahydrate | |
US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
JP3570759B2 (ja) | 高純度の2−t−ブチルハイドロキノンと2,5−ジ−t−ブチルハイドロキノンとを同時に製造する方法 | |
KR100517726B1 (ko) | 3-클로로-4-[4-메틸-2-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3디옥솔란-2일]페닐4-클로로페닐에테르 화합물의 제조방법 | |
CN104496921B (zh) | 一种缬沙坦粗品母液回收方法 | |
CN116209654A (zh) | 纯化维兰特罗三苯乙酸盐的方法 | |
JP3184638B2 (ja) | トリス(3,5−ジ第三ブチル−4−ヒドロキシベンジル)イソシアヌレートの製造方法 | |
CN109879739A (zh) | 一种对苯二甲醛的精制方法 | |
WO2002051817A2 (en) | Process for preparing 2-methoxy-4-methyl-6-methylamino-1,3,5-triazine | |
US20060252940A1 (en) | Crystalline 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-oxiranyl methyl]-1h-1,2,4-triazole | |
JPH06135918A (ja) | N,o−ジアルキルヒドロキシルアミン塩酸塩の分離 方法 | |
SK79098A3 (en) | 4,10'beta'-diacetoxy-2'alpha'-benzoyloxy-5'beta',20-epoxy-1- -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13'alpha'-yl- (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same | |
JPH09157268A (ja) | 7−ヒドロキシイソフラボンの製造方法及びその精製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170211 |