CZ280695A3 - Ether derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká etherových derivátů a obzvláště etherových derivátů, které jsou inhibitory enzymu

5-lipoxygenázy (dále označováno jako 5-LO). Vynález se týká také způsobu výroby těchto etherových derivátů a nových farmaceutických prostředků, které je obsahují. Také se ve vynálezu popisuje použití těchto etherových derivátů v léčbě různých onemocněních jako je zánětlivé a/nebo alergické onemocnění, na kterých se podílejí přímé nebo nepřímé produkty oxidace kyseliny arachidonové katalyzované 5-lipoxygenázou a výroba nových medikamentů pro toto použiti.

Dosavadní stav techniky

Jak bylo poznamenáno výše, etherové deriváty, které jsou dále popisovány, jsou inhibitory 5-LO, enzymu, který se účastní jako katalyzátor oxidace kyseliny arachidonové, přičemž vznikají kaskádovým procesem fyziologicky účinné leukotrieny jako je leukotrien B₄ (LTB₄) a peptidolipidové leukotrieny jako je leukotrien C₄ (LTC₄) a leukotrien D₄ (LTD₄) a různé jejich metabolity.

Biosyntetická příbuznost a fyziologické vlastnosti leukotrienů jsou shrnuty autory G.W.Taylorem a S.R.Clarkem v Trends in Pharmalogical Sciences, 1986, 7, 100-103. Leukotrieny a jejich metabolity byly prokázány při vzniku a vývoji různých onemocnění, například různých zánětlivých a alergických onemocnění jako je zánět kloubů (zvláště revmatoidní artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zvláště zánětlivé střevní onemocnění, ulcerativní kolitida a gastritida), kožní kardiovaskulárních a infarkt myokardu, hypertenze, agregace onemocnění (zvláště psoriáza, ekzém a dermatitida), oční onemocnění (zvláště alergická konjuktivitida a uveitida) a respiračni onemocnění (zvláště astma, bronchitida a alergická rinitida), například při vzniku a vývoji různých cerebrovaskulárních poruch jako jsou tvorba aterosklerotických plátů, krevních destiček, angína, mrtvice, reperfúzní poranění, vaskulární poranění zahrnující restenózu a periferní vaskulární onemocnění, například tvorba podmínek šoku a traumatu, které může následovat po popálení, toxémii nebo chirurgickém výkonu a například různé poruchy kostního metabolismu jako je osteoporóza (včetně senilní a postmenopauzní osteoporózy), Pagetova nemoc, kostní metastázy, hyperkalcémie, hyperparatyreoidismus, osteoskleróza, osteopetróza a periodontitida a abnormální změny v kostním metabolismu, které se mohou přidružit při revmatoidní artritidě a osteoartritidě. Kromě toho jsou leukotrieny mediátory zánětlivých onemocněních vzhledem k jejich schopnosti modulovat lymfocytární a leukocytární funkce. Jiné fyziologicky účinné metabolity kyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny a tromboxany, vznikají cestou působením enzymu cyklooxygenázy na kyselinu arachidonovou.

V evropské patentové přihlášce č. 0385662 se popisuje, že určité heterocyklické deriváty mají inhibiční vlastnosti na 5-LO. Kromě toho se také v evropských patentových přihláškách č. 04200511, 0462812 a 0462813 zabývají heterocyklickými deriváty, které mají inhibiční vlastnosti na 5-LO. Nyní se zjistilo, že určité etherové deriváty, které mají některé strukturální rysy podobné rysům sloučenin objevených ve výše zmíněných přihláškách, ale které mají ještě jiné strukturální rysy, zejména alkoholovou skupinu, která nebyla identifikována v těchto dřívějších přihláškách, jsou efektivními inhibitory enzymu 5-LO a tedy biosyntézy leukotrienů. Tudíž takovéto sloučeniny jsou cenné jako terapeutická činidla v léčbě například alergických onemocněních, psoriázy, astmatu, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních poruch, a/nebo zánětlivých a artritických onemocněních a/nebo poruch kostního metabolismu, zprostředkovaných zcela nebo zčásti jedním nebo více leukotrieny.

Bylo zjištěno, že určité sloučeniny objevené v evropské patentové přihlášce č. 0462812 mají nežádoucí vlastnost autoindukce, t.j. opakované dávkování takovéto sloučeniny teplokrevným živočichům vede k růstu účinnosti metabolizování této sloučeniny živočišnými jaterními enzymy. Výsledkem je snížení při opakovaných dávkách kvantity této sloučeniny přítomné v krevním oběhu živočicha, jak se ukázalo, například snížením dosažené maximální koncentrace (C_max) nebo například snížením vystavení vlivu živočicha sloučenině, jak bylo změřeno v oblasti pod křivkou (AUC) v grafu koncentrace v krevním oběhu proti času po podání dávky.

4-methoxy-4-E 5-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2-yl]tetrahydropyran má nežádoucí vlastnost autoindukce.

sloučeniny

Sloučenina

Bylo zjištěno, že určité sloučeniny objevené v evropské patentové přihlášce č. 0462812 jsou v nekrystalické formě, například jsou v olejném nebo pryskyřičném stavu nebo jsou izolovány jako pěny. Takovéto nekrystalické sloučeniny jsou nežádoucí, pokud jde o přípravu, purifikaci, analýzu, manipulaci a tvorbu většího množství těchto sloučenin. Sloučenina (2S,4R)-4-methoxy-2-methyl-4-[5-(l-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2yl]tetrahydropyran má nežádoucí vlastnost, že jde o viskózni olej.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu vynález zahrnuje etherový derivát obecného vzorce I

Q^-X-Ar-Q² (I) kde

Q¹ představuje 9-, 10- nebo 11-tičlenný bicyklický heterocyklický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry a Q¹ může volitelně nést až čtyři substituenty vybrané z halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, formylové skupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde tyto substituenty z fenylové, benzoylové a benzylové skupiny mohou volitelně nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje fenylenskupinu, pyridindiylovou skupinu, pyrimidindiylovou skupinu, thiofendiylovou skupinu, furandiylovou skupinu, thiazoldiylovou skupinu, oxazoldiylovou skupinu, thiadiazoldiylovou skupinu nebo oxadiazoldiylovou skupinu, popřípadé volitelně nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

a Q² je vybrán ze skupin obecných vzorců II a III:

kde

R¹ představuje vodík, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu a kde tato benzoylová skupina může volitelně nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R^ó představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a

R³ představuje vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo R² a R³ jsou spojeny tak, že tvoří methylenovou skupinu, vinylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Podle dalšího aspektu vynález zahrnuje etherový derivát obecného vzorce I

Q¹-X-Ar-Q² (I) kde

Q¹ představuje 10-tičlenný bicyklický heterocyklický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry, a Q¹ může volitelně nést až čtyři substituenty vybrané z halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, formylové skupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde tyto substituenty z fenylové, benzoylové a benzylové skupiny mohou volitelné nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje fenylenovou skupinu, pyridindiylovou skupinu, pyrimidindiylovou skupinu, thiofendiylovou skupinu, furandiylovou skupinu, thiazoldiylovou skupinu, oxazoldiylovou skupinu, thiadiazoldiylovou skupinu nebo oxadiazoldiylovou skupinu, popřípadě volitelně nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

a Q² je vybrán ze skupin obecných vzorců II a III:

kde

R⁴ představuje vodík, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu a kde tato benzoylová skupina může volitelně nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R² představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a o

R představuje vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

V tomto popisu obecný termín alkylová skupina zahrnuje jak lineární řetězec tak větvený řetězec alkylové skupiny. Ale odkazy k jednotlivým alkylovým skupinám jako je propylová skupina jsou specifické jen pro verzi lineárního řetězce a odkazy k jednotlivým alkylovým skupinám větveného řetězce jako je isopropylová skupina jsou specifické jen pro verzi větveného řetězce. Analogická konvence se týká dalších obecných termínů.

Rozumí se, že pokud určité sloučeniny obecných vzorců I výše definovaných mohou projevit fenomén tautomerie a kterýkoliv ze zde vyobrazených vzorců, může představovat pouze jednu možnou tautomerní formu, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoliv tautomerní formu sloučeniny obecného vzorce I, která má vlastnost inhibice 5-LO a není pouze omezen na jakoukoliv tautomerní formu použitou v rámci zde vyobrazených vzorců.

Dále se rozumí, že pokud určité sloučeniny obecných vzorců I výše definovaných mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách díky přítomnosti jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoliv takovou opticky aktivní nebo racemickou formu, která má vlastnost inhibice 5-LO. Syntéza opticky aktivních forem může být uskutečněna standardními metodami organické chemie dobře známými v oboru, například syntézou z opticky aktivních počátečních materiálů nebo rozštěpením racemické formy.

Mezi vhodné významy obecných termínů uváděných výše patří níže uvedené významy.

Vhodný význam pro Q¹ je, když tvoří 9-tičlenný bicyklický heterocyklícký zbytek obsahující jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelně obsahující další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry, například heterocyklícký zbytek s nakondenzovaným benzenovým kruhem nebo jeho hydrogenovaný derivát jako je indolylová skupina, indolinylová skupina, isoindolylová skupina, isoindolinylová skupina, indolizinylová skupina, benzimidazolylová skupina,

2,3-dihydrobenzimidazolylová skupina, lH-indazolylová skupina, 2,3-dihydro-lH-indazolylová skupina, benzoxazoiylová skupina, 2,3-dihydrobenzoxazolylová skupina, benzo(c)isoxazolylová skupina, benzo(d)isoxazolylová skupina,

2.3- dihydrobenzo(d)isoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, 2,3-dihydrobenzothiazolylová skupina, benzo(c)isothiazolylová skupina, benzo(d)isothiazolylová skupina a 2,3-dihydrobenzo(d)isothiazolylová skupina, nebo například heterocyklický zbytek s nakondenzovanou pyridoskupinou nebo jeho hydrogenovaný derivát jako je lH-pyrrolo[2,3-b]pyridylová skupina, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridylová skupina, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridylová skupina, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridylová skupina, lH-imidazo[4,5-b]pyridylová skupina, 2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridylová skupina, lH-imidazo[4,5-c]pyridylová skupina a 2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridylová skupina.

Vhodný význam pro Q¹ je, když tvoří 10-tičlenný bicyklický heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelné obsahující další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry, například 10-tičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzovaným benzenovým kruhem jako je chinolylová skupina, isochinolylová skupina, cinnolinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 4H-1,4-benzoxazinylová skupina nebo 4H-1,4-benzothiazinylová skupina, nebo jeho hydrogenovaný derivát jako je 1,2-dihydrochinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina, 1,2-dihydroisochinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinylová skupina, 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylová skupina nebo

2.3- dihydro-4H-l,4-benzothiazinylová skupina; nebo například 10-tičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzovanou pyridoskupinou jako je 1,7-nafthyridinylová skupina, 1,8-nafthyridinylová skupina, pyrido[2,3-d]pyrimidinylová skupina, pyrido[2,3-b]pyrazinylová skupina, 4H-pyrido[3,2-b][1,4Joxazinylová skupina a 4H-pyrido[3,2-b][1,4]10 thiazinylová skupina nebo jeho hydrogenovaný derivát.

Vhodný význam pro Q¹ je, když tvoří 11-tičlenný bicyklický heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelné obsahující další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry, například 11-tičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzovaným benzenovým kruhem jako je lH-benzo[b]azepinová skupina nebo jeho hydrogenovaný derivát jako je 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzp[b]azepinová skupina.

Heterocyklický zbytek může být navázán v libovolné volné poloze včetně jednoho ze dvou kruhů bicyklického heterocyklického zbytku a včetně navázání na volný atom dusíku. Heterocyklický zbytek může nést vhodného substituenta jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina na volném atomu dusíku.

Mezi vhodné významy pro substituenty, které mohou být přítomny na Q¹ nebo Ar, na fenylovem substituentu na Q¹, na jakémkoliv substituentu na Q¹, který obsahuje fenylovou skupinu nebo na R¹, pokud je benzoylová skupina, patří například:

pro halogen:

pro alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:

fluor, chlor, brom a jod;

methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.

pro alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku:

pro alkinylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku:

pro alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:

pro fluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:

pro hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:

pro alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku:

pro alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:

butylová a terč.butylová skupina allylová, 2-butenylová a

3-butenylová skupina;

2-propynylová a 2-butynylová skupina;

methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová a butoxylová skupina fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, 2-fluorethylová, 2, 2,2-trifluorethylová a pentafluorethylová skupina hydroxymethylová, 2-hydro xyethylová a 3-hydroxypropylová skupina acetylová, propionylová a butyrylová skupina methylamino-, ethylamino12 a propylaminoskupina pro dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku:

dimethylamino-, diethylamino- a N-ethyl-N-methyl aminoskupina.

Vhodný význam pro Ar je, když představuje fenylenovou skupinu, například 1,3- nebo 1,4-fenylenová skupina.

Vhodný význam pro Ar je, když představuje pyridindiylovou, pyrimidindiylovou, thiofendiylovou, furandiylovou, thiazoldiylovou, oxazoldiylovou, thiadiazoldiylovou nebo oxadiazoldiylovou skupinu, například

2.4- , 2,5- nebo 3,5-pyridindiylová skupina, 4,6-pyrimidindiylová skupina, 2,4- nebo 2,5-thiofendiylová skupina, 2,4- nebo 2,5-furandiylová skupina, 2,4- nebo 2,5-thiazoldiylová skupina, 2,4- nebo 2,5-oxazoldiylová skupina,

2.5- thiadiazoldiylová skupina nebo 2,5-oxadiazoldiylová skupina.

Vhodný význam pro R³ je, když představuje alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, například acetylová, propionylová nebo butyrylová skupina.

, 7 3

Vhodné významy pro R nebo R^J jsou, když představuji alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina.

Substituent R muže být navazan k jakémukoliv dostupnému atomu uhlíku kruhů, které tvoří skupinu Q², včetně navázání k atomu uhlíku, který nese substituent R². Když R² a R³ jsou spojeny tak, že tvoří methylenovou, vinylenovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, se substituentem R² umístěným na jednom z atomů uhlíku alfa k atomu kyslíku kruhů, které tvoři skupinu Q , substituent R je výhodně umístěn na jiném atomu uhlíku alfa.

Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle vynálezu je například adiční sůl s kyselinou sloučeniny podle vynálezu, která je přiměřeně zásaditá, například adiční sůl s kyselinou například anorganickou nebo organickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citrónovou nebo maleinovou. Kromě toho vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle vynálezu, která je přiměřeně kyselá je sůl alkalických kovů, například sodná nebo draselná sůl, sůl kovů alkalických zemin, například vápenatá a hořečnatá sůl, ammoná sůl nebo sůl s organickou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kationt, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.

Mezi konkrétní sloučeniny podle vynálezu patří například etherové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:

(a) Q¹ představuje 10-tičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzovaným benzenovým kruhem obsahující jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku a síry, kterýžto heterocyklický zbytek může volitelně nést jeden nebo dva oxo- nebo thioxosubstituenty a až dva další substituenty vybrané z jakéhokoliv substituentu na Q¹ dříve definovaného jiného než oxo- nebo thioxosubstituentu; a X, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(b) Q¹ představuje chinolylovou skupinu, l,2-dihydrochi14 nolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylovou skupinu, která může volitelně nést jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až tři další substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny, 2-proponylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, acetylové skupiny, propionylová skupiny, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde každá fenylová, benzoylová nebo benzylová skupina může volitelně nést substituent vybraný z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxylové skupiny; a X, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(c) Q¹ představuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolinylovou skupinu,

2-thioxo-l, 2-dihydrochinolinylovou skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou skupinu, 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou skupinu nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylovou skupinu, která může volitelně nést až tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, acetylové skupiny, propionylová skupiny, fenylové skupiny, benzoylové a benzylové skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent může volitelně nést substituent vybraný z fluoru, chloru, methylové a methoxylové skupiny; o > · a X, Ar a Q ma]i jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(d) Q¹ představuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylovou skupinu, která může volitelné nést až tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny a trifluormethylové skupiny; a X, Ar a Q mají jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(e) Q¹ představuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, která nese v poloze 1 substituent vybraný z methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylove skupiny; a X, Ar a Q mají jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(f) Q¹ představuje 9-tičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzovaným benzenovým kruhem obsahující jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku a síry, kterýžto heterocyklický zbytek může volitelně nést jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až tři další substituenty vybrané z jakýchkoliv substituentů na Q¹ výše definovaných jiných než oxo- nebo thioxosubstituentu; a X, Ar a Q mají jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(g) Q¹ představuje indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzimidazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, 2,3-dihydro-benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu nebo 2,3-dihydrobenzothiazolylovou skupinu, která může volitelně nést jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až tři další substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny, 2-propynylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, acetylové skupiny, propionylové skupiny, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny, a kde každý substituent může fluoru, chloru, a Q² mají jeden části týkající se fenylový, benzoylový nebo benzylový volitelně nést substituent vybraný z methylové a methoxylové skupiny; a X, Ar z významů definovaných výše nebo v této konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(h) Q¹ představuje 2-oxoindolinylovou skupinu, 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolylovou skupinu, 2-oxo-2,3-dih.ydro-benzoxazolylovou skupinu nebo 2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazolylovou skupinu, která může volitelně nést až tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, acetylové skupiny, propionylové skupiny, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent může volitelně nést substituent vybraný z fluoru, chloru, methylové a methoxylové skupiny; a X, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(i) Q¹ představuje

2-oxoindolin-6-ylovou substituent vybraný z

2-oxoindolin-5-ylovou skupinu nebo skupinu, která nese v poloze 1 methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny; a X, Ar a mají jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(j) Q¹ představuje 11-tičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzovaným benzenovým kruhem obsahující jeden nebo dva heteroatomy dusíku, kterýžto heterocyklický zbytek může volitelně nést jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až tři další substitutenty vybrané z jakýchkoliv substituentů na Q¹ definovaných výše jiných než oxo- nebo thioxosubstituent; a X, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(k) Q¹ představuje lH-benzo[b]azepinovou skupinu nebo

2,3,4,5-tetrahydro—1H—benzo[b]azepinovou skupinu, která může volitelně nést jeden oxo- nebo thioxosubstituent a až tři další substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny, 2-propynylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, acetylové skupiny, propionylové skupiny, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent může volitelně nést substituent vybraný z fluoru, chloru, methylové a methoxylové skupiny; a X, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(l) Q¹ představuje 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b] azepinovou skupinu, která může volitelně nést až tři další substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, acetylové skupiny, propionylové skupiny, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde každý fenylový, benzoylový a benzylový substituent může volitelně nést substituent vybraný z fluoru, chloru, methylové a methoxylové skupiny; a X, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(m) Q¹ představuje 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b] azepin-7-ylovou skupinu, která nese v poloze 1 substituent vybraný z methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny; a X, Ar a Q mají jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(η) X představuje thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu; a Q¹, Ar a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(o) Ar představuje fenylenovou skupinu, která může volitelně nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenů, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ar představuje pyridindiylovou skupinu nebo pyrimidindiylovou skupinu, která může volitelně nést jeden substituent vybraný z halogenů, trifluormethylové skupiny a aminoskupiny, nebo Ar představuje thiofendiylovou skupinu nebo thiazoldiylovou skupinu; a Q¹, X a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu; nebo (p) Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu; a Q , X a Q mají jeden z významu definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(q) Ar představuje 2,4-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2) nebo 2,5-thiofendiylovou skupinu; a Q¹, X a Q² mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu;

(r) Ar představuje 2,4-thiazoldiylovou skupinu ( s X skupinou v poloze 2) nebo 2,5-thiazoldiylovou skupinu ( s X skupinou v poloze 2); a Q^x, X a Q mají jeden z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin vynálezu;

o (s) Q je vybrán ze skupin obecných vzorců IV a V:

(V) kde

R² představuje methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu; a Q⁴, X a Ar mají jakýkoliv z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu; nebo (t) Q představuje skupinu obecného vzorce IV, kde R představuje methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu; a Q¹, X a Ar mají jakýkoliv z významů definovaných výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle vynálezu.

Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q⁴ představuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolinylovou skupinu,

2- oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou skupinu nebo

3- oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinylovou skupinu, která může volitelně nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané z methylové skupiny a ethylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může volitelně nést jeden nebo dva substituenty, kterými jsou atomy fluoru, nebo Ar představuje 3,5-pyridindiylovou skupinu, 2-amino-4,

6-pyrimidindiylovou skupinu, 2,4- nebo 2,5-thiofendiylovou o skupinu nebo 2,4- nebo 2,5-thiazoldiylovou skupinu; a Q je vybrán ze skupin obecných vzorců IV a V, kde R² představuje methylovou nebo ethylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje 2-oxoindolinylovou skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolinylovou skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou skupinu nebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinylovou skupinu, která může volitelně nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může volitelně nést jeden nebo dva substituenty, kterými jsou atomy fluoru, nebo Ar představuje 2,4- nebo 2,5-thiofendiylovou skupinu nebo 2,4- nebo 2, 5-thiazoldiylovou skupinu; a

Q² představuje skupinu obecného vzorce II, kde R¹ představuje vodík;

R² představuje methylovou nebo ethylovou skupinu; a

R³ představuje vodík nebo methylovou skupinu;

nebo R² a R³ jsou spojeny tak, že tvoří ethylenovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje 2-oxoindolinylovou skupinu, která může volitelně nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může volitelně nést jeden nebo dva substituenty, kterými jsou atomy fluoru, nebo Ar představuje 2,4- nebo 2,5-thiofendiylovou skupinu nebo 2,4- nebo 2, 5-thiazoldiylovou skupinu; a

Q² představuje skupinu obecného vzorce II, kde

R¹ představuje vodík;

R² představuje methylovou nebo ethylovou skupinu; a

R³ představuje vodík nebo methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje 2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, která nese v poloze 1 substituent vybraný z methylové skupiny, ethylové skupiny a propylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu nebo Ar představuje 2,4-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2) nebo 2,5-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2);

Q představuje skupinu obecného vzorce IV π

kde R představuje methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje 2-oxoindolin-5-ylovou skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovou skupinu, která volitelné nese v poloze 1 substituent vybraný z methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny a která také volitelně nese další substituent vybraný z fluoru, chloru a methylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu nebo Ar představuje 2,4-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2), 2,5-thiofendiylovou skupinu, 2,4-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2) nebo 2,5-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze

2);

a Q² představuje skupinu obecného vzorce IV, kde R² představuje methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu nebo Ar představuje 2,4-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2), 2,5-thiofendiylovou skupinu, 2,4-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2) nebo 2,5-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2) ;

a Q² představuje skupinu obecného vzorce IV kde R představuje methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin24

-6-ylovou skupinu nebo l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 2,4-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2) nebo 2,5-thiazlediylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2); a

Q² představuje skupinu obecného vzorce IV kde R² představuje methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje l-methyl-2-oxoindolin-5-ylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou 1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou

1-(2-propynyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-chlor-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-fluor-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo l-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 2,4-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2), 2,5-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2); a

Q² představuje skupinu obecného vzorce IV kde R² představuje methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6lovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu; a

Q představuje skupinu obecného vzorce IV kde R² představuje methylovou skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří etherové deriváty obecného vzorce I, kde

Q¹ představuje l-methyl-2-oxoindolin-5-ylovou skupinu, l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu, l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu.

1-(2-propynyl) -2-oxo-I,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-chlor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-fluor-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo l-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu;

a Q představuje skupinu obecného vzorce IV, kde R² představuje methylovou skupinu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi specifické obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu patří následující sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sul:

(2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran nebo (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrapyran.

Mezi další specifické obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu patři následující sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:

(2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4- 27 -tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thiazol-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R).4—[2—(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi.nolin-6-ylthio) thiazol-5-yl ]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran nebo (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran.

Mezi další specifické obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu patří následující sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:

(2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra hydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra hydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyran, (2S , 4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,

4-[2-(3-fluor-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,

4—C 2—(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran nebo (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran.

Mezi další specifické obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu patří následující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

(2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra hydrochinolin-6-ylth-io) fenyl ] tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra hydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-[3-(l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-[ 3-(8-chlor-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran nebo (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)fenyl]tetrahydropyran.

Podle dalšího aspektu vynálezu bylo zjištěno, že určité sloučeniny podle vynálezu do značné míry postrádají nežádoucí například stanoveno pro 9 a 28. Tyto sloučeniny různých na leukotrienu vlastnost autoindukce. Toto bylo sloučeniny popsané v příkladech 3, jsou zejména významné v léčbě závislých onemocněních jako jsou zánětlivá a/nebo alergická onemocnění u teplokrevných živočichů, jelikož postrádají nevýhody, které mohou vzniknout jako výsledek autoindukce. Takto, například stanovení farmakologických a toxikologických údajů je komplexnější, jestliže testovaná sloučenina ukázala, že má významný stupeň autoindukce. Kromě toho autoindukce může být předzvěstí obecné indukce enzymů, které by mohly mít nevýhodné účinky jako je škodlivý vzrůst rychlosti metabolismu jakýchkoliv společně podaných léků.

Podle jiného aspektu vynálezu bylo zjištěno, že určité sloučeniny podle vynálezu jsou v krystalické formě. Krystalické sloučeniny podle vynálezu jsou takové, pro které byla v příkladech, které jsou dále, udána teplota tání, například sloučeniny z příkladů 27 a 28. Takové sloučeniny jsou cenné, jestliže jejich příprava je požadována v širším měřítku. Purifikace, analýza a manipulace materiálu je usnadněna, jestliže se tvoří v krystalickém stavu. Je známo, například, že odstranění zbytků rozpouštědel z nekrystalických, olejovitých materiálů je problematické. Kromě toho příprava farmaceutického prostředku obsahujícího krystalický materiál je běžný postup. Prostředek může, například, být ve formě vhodné pro perorální použití jako je tableta nebo kapsle; nebo například ve formě vhodné pro inhalaci, například jako jemně rozmělněný prásek nebo v mikrokrystalické formě. Takové možnosti volby pro formulaci materiálu jsou předem vyloučeny, pokud by byl ve formě olejové látky.

Sloučenina podle vynálezu obsahující etherový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, může být připravena jakýmkoliv známým postupem, který je použitelný pro přípravu strukturálně příbuzných sloučenin. Takové postupy tvoří další provedení vynálezu a jsou ilustrovány následujícími znázorňujícími příklady, ve kterých, pakliže není jinak stanoveno, Q¹, X, Ar a Q² mají jakékoliv výše definované významy, s tím že, pokud je ve zbytcích Q , Ar nebo Q přítomna aminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxylová skupina, pak jakákoliv taková skupina může být volitelně chráněna běžnými chránícími skupinami, které mohou být odstraněny, pokud je žádáno, běžnými způsoby.

(a) Výhodně se za přítomnosti vhodné báze sloučenina obecného vzorce Q^-X-H kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce Z-Ar-Q², kde Z představuje vyměnitelnou skupinu.

Vhodná vyměnitelná skupina Z je, například, halogen nebo sulfonyloxyskupina, například fluor, chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.

Vhodná báze pro kondenzační reakci je, například, uhličitan, alkoxid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze jako je alkyllithium obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například n-butyllithium. Kondenzační reakce je běžně uskutečněna ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, napříkad Ν,Ν-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu a při teplotě v rozmezí například 10 až 150°C, běžně při nebo blízko 100°C.

Běžně reakce může být uskutečněna za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, například na bázi palladia nebo jednomocné mědi jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, chlorid mědný nebo bromid mědný.

Vhodná chránící skupina pro aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina například alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku (zvláště acetylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina), arylmethoxykarbonylová skupina (zvláště benzyloxykarbonylová skupina) nebo aroylová skupina (zvláště benzoylová skupina). Podmínky odstranění výše zmíněných chránících skupin se nutně mění- s výběrem chránící skupiny. Takto, například, acylová skupina tak jako alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina mohou být odstraněny například hydrolýzou s vhodnou bází jako je hydroxid alkalického kovu například hydroxid lithný nebo sodný. Alternativně acylová skupina tak jako terč.butoxykarbonylová skupina může být odstraněna například působením vhodné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonylová skupina může být odstraněna například hydrogenací za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlí.

hydrogenací za použití uhlí. Alternativně

Vhodná chránící skupina pro hydroxyskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku (zvláště acetylová skupina), aroylová skupina (zvláště benzoylová skupina), arylmethylová skupina (zvláště benzylová skupina), trialkylsilylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště trimethylsilylová nebo terč.butyldimethylsilylová skupina) nebo aryldialkylsilylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště dimethylfenylsilylová skupina). Podmínky odstranění pro výše zmíněné chránící skupiny se budou nutně měnit s výběrem chránící skupiny. Takto, například, acylová skupina tak jako alkanoylová nebo aroylová skupina mohou být odstraněny například hydrolýzou s vhodnou baží jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo sodný. Alternativně arylmethylová skupina stejně tak benzylová skupina mohou být odstraněny například katalyzátoru jako je palladium na trialkylsilylová skupina nebo aryldialkylsilylová skupina stejně tak terc.butyldimethylsilylová skupina nebo dimethylfenylsilylová skupina mohou být odstraněny například působením vhodné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo trifluoroctová nebo alkalickým kovem nebo fluoridem ammoným stejně tak fluoridem sodným nebo výhodné fluoridem tetrabutylammoným.

Počáteční materiály obecného vzorce Q-^-X-H a obecného vzorce Z-Ar-Q² mohou být získány standardními postupy organické chemie. Příprava takových počátečních materiálů je popsána v příkladech, které vynález v žádném směru neomezují.

Alternativně nutné počáteční materiály je možné získat analogickými postupy k těmto ilustrovaným postupům, které jsou běžnou zkušeností odborníka v organické chemii. Objevy v evropských patentových přihláškách č. 0385662, 0420511, 0462812 a 0462813 se konkrétně týkají přípravy vhodných počátečních materiálů.

(b) Výhodně se za přítomnosti vhodné báze, jak bylo definováno výše, sloučeniny obecného vzorce Q-^-Z, kde Z představuje vyměnitelnou skupinu, jak bylo definováno výše, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce H-X-Ar-Q².

Kondenzační reakce je výhodně uskutečněna ve vhodném inertním rozpouštědle, jak bylo definováno výše a při teplotě v rozmezí, například, 10 až 150°C, výhodně při nebo blízko 100°C. Reakce muže být výhodně uskutečněna za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jak bylo definováno výše.

Počáteční materiály obecného vzorce Q^-Z a obecného vzorce H-X-Ar-Q² mohou být získány standardními postupy organické chemie. Příprava takových počátečních materiálů je popsána v příkladech, které vynález v žádném směru neomezují. Alternativně nutné počáteční materiály se mohou získat analogickými postupy k těmto ilustrovaným, které jsou běžnou zkušeností odborníka v organické chemii. Objevy v evropských patentových přihláškách č. 0385662, 0420511, 0462812 a 0462813 jsou konkrétně týkající se přípravy vhodných počátečních materiálů.

(c) Sloučeniny obecného vzorce Q-^-X-Z, kde Z představuje vyměnitelnou skupinu, jak bylo definováno výše nebo když X představuje thioskupinu, Z může být skupina obecného vzorce Q¹-X-, se kondenzují s organokovovým činidlem obecného vzorce M-Ar-Q², kde M představuje alkalický kov nebo kov alkalických zemin jako je lithium nebo vápník nebo M reprezentuje magnesiumhalogenovou část běžného Grignardova činidla.

Kondenzační reakce je výhodně uskutečněna ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak bylo definováno výše a při teplotě v rozmezí, například, -80 až +50°C, výhodně v rozmezí -80°C až teplota okolí.

Počáteční materiály obecného vzorce Q^-X-Z a obecného vzorce M-Ar-Q mohou být získaný standardními postupy organické chemie. Příprava takových počátečních materiálů je popsána v příkladech, které vynález v žádném směru neomezují. Alternativně nutné počáteční materiály se mohou získat analogickými postupy k těmto ilustrovaným, které jsou běžnou zkušeností odborníka v organické chemii. Objevy v evropských patentových přihláškách popsaných výše jsou konkrétně týkající se přípravy vhodných počátečních materiálů.

(d) Pro výrobu těchto sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, se oxidují sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje thioskupinu.

Vhodným oxidačním činidlem je, například, jakékoliv činidlo známé v oboru pro oxidaci thioskupiny na sulfinylovou a/nebo sulfonylovou skupinu, například peroxid vodíku, peroxykyselina (jako je 3-chlorperoxybenzoová nebo peroxyoctová kyselina), peroxysulfát alkalického kovu (jako je peroxymonosulfát draselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík za přítomnosti platiny. Oxidace je obecně uskutečněna za tak mírných podmínek jak je možné a s požadovaným stoichiometrickým množstvím oxidačního činidla, za účelem snížení rizika přeoxidování a poškození ostatních funkčních skupin. Obecně je reakce uskutečněna ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terč.butylmethylether a při teplotě, například, při nebo blízko teploty okolí, t.j. v rozmezí 15 až 35°C. Když je žádána sloučenina nesoucí sulfinylovou skupinu může být také použito mírnější oxidační činidlo, například jodistan sodný nebo draselný, výhodně v polárním rozpouštědle jako je kyselina octová nebo ethanol. Je třeba vzít v úvahu, že když je požadována sloučenina obecného vzorce I obsahující sulfonylovou skupinu, může být získána oxidací odpovídající sulfinylové sloučeniny stejně tak odpovídající thiosloučeniny.

(e) Pro výrobu těchto sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ skupina v Cr představuje alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu, se acylují sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ skupina v Q² představuje vodík.

Vhodným acylačním činidlem je například jakékoliv činidlo známé v oboru pro acylaci alkoholu na ester, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo bromid nebo benzoylchlorid nebo bromid, za přítomnosti báze, anhydrid kyseliny alkanové, alkanové obsahující 2 až 5 anhydrid kyseliny alkanové, jak bylo definováno výše například anhydrid kyseliny atomů uhlíku nebo mixovaný například mixovaný anhydrid vzniklý reakcí kyseliny alkanové a alkoxykarbonylhalogenidem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například alkoxykarbonylchlorid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti vhodné báze. Obecně je reakce uskutečněna ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jako je methylenchlorid, aceton, tetrahydrofuran, terč.butylmethylether nebo ledová kyselina octová a při teplotě, například, při nebo blízko teplotě okolí, t.j. v rozmezí 15 až 35°C. Vhodnou baží, pokud je žádáno, je například, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin, uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo karboxylát alkalického kovu, například acetát sodný.

(f) Pro výrobu těchto sloučenin obecného vzorce I, kde Q¹ nese alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu na volném atomu dusíku, se alkylují sloučeniny obecného vzorce I, kde Q¹ nese atom vodíku na takovém volném atomu dusíku.

Vhodným alkylačním činidlem je například jakékoliv činidlo známé v oboru pro alkylaci volného atomu dusíku, například alkyl nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, bromid nebo jodid nebo substituovaný alkylchlorid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, bromid nebo jodid, za přítomnosti vhodné báze, jak bylo definováno výše. Alkylační reakce je výhodně uskutečněna ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, Ν,N-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu a při teplotě v rozmezí, například 10 až 150°C, výhodně při nebo blízko teploty okolí.

(g) Pro výrobu těchto sloučenin obecného vzorce I, kde Q¹ nese jeden nebo dva thioxosubstituenty, reagují sloučeniny obecného vzorce I, kde Q¹ nese jeden nebo dva oxosubstituenty s thiačním činidlem tak, že každý oxosubstituent je přeměněn na thioxosubstituent.

Vhodným thiačním činidlem je například jakékoliv činidlo známé v oboru pro přeměnu oxoskupiny na thioxoskupinu jako je například 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) nebo sulfid fosforečný. Thiační reakce je obecně uskutečněna s požadovaným stoichiometrickým množstvím thiačního činidla, za účelem snížení rizika poškození ostatních funkčních skupin. Obecně se reakce uskutečni ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jako je toluen, xylen nebo tetrahydrofuran a při teplotě, například, při nebo blízko teploty varu rozpouštědla nebo ředidla pod zpětným chladičem, t.j. v rozmezí 65 až 150°C.

Když je požadována farmaceuticky přijatelná sůl nové sloučeniny obecného vzorce I, může být získána, například, reakcí této sloučeniny s vhodnou kyselinou nebo zásadou za použití běžného postupu. Když je požadována opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, může být získána uskutečněním jednoho z dříve uvedených postupů za použití opticky aktivního počátečního materiálu nebo rozštěpením racemické formy této sloučeniny za použití běžného postupu.

Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny jsou inhibitory enzymu 5-LO. Účinky této demonstrovány za použití jednoho nebo postupů níže popsaných:

obecného vzorce I inhibice mohou být více standardních

a) Testový systém in vitro zahrnující inkubaci testované sloučeniny s heparinizovanou lidskou krví, před přidáním kalcium-ionoforu A23187 a pak nepřímé měření inhibičních účinků na 5-LO pomocí rozboru množství LTB₄ za použití radioimunologických zkoušek popsaných Careym a Forderem (F.Carey a R.A.Forder, Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostaglandins, 1934, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P), kterýžto systém zahrnuje použití konjugátu protein-LTB₄ vytvořeného za použití postupu, který popsali Young a kol. (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613). Účinky testované sloučeniny na enzym cyklooxygenázu (který je zahrnut v alternativní metabolické cestě pro kyselinu arachidonovou a způsobuje vznik prostaglandinu, tromboxanů a příbuzných metabolitú) mohou být měřeny současně za použití specifického radioimunologického testu pro tromboxan B₂ (TxB₂) popsaného Careym a Forderem (viz výše). Tento test zahrnuje indikaci účinků testované sloučeniny proti 5-LO a také cyklooxygenázy za přítomnosti krevních buněk a proteinů. To umožňuje, aby byla stanovena selektivita inhibičního účinku na 5-LO nebo cyklooxygenázu.

b) Testový systém ex vivo, který je variantou testového systému a) výše uvedeného, zahrnuje podání testované sloučeniny skupině krys (obvykle perorálně jako suspenze vyrobené tak, že se roztok testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu přidá do karboxymethylcelulózy), odběr krve, heparinizaci, přidání A23187 a radioimunologickou zkoušku LTB₄ a TxB₂ . Tento test zahrnuje indikaci biologické dostupnosti testované sloučeniny jako inhibitoru 5-LO nebo cyklooxygenázy.

c) Systém in testované sloučeniny proti uvolnění vyrobeném v anestetizovány vivo, který zahrnuje měření účinků podané perorálně skupině krysích samců LTB₄ způsobené zymosanem ve vzduchovém váčku subkutánní tkáni zad krys. Krysy jsou a vzduchové váčky jsou vytvořeny injekcí sterilního vzduchu (20ml). Další injekce vzduchu (lOml) je podobně podána po třech dnech. 6 dní po počáteční injekci vzduchu se podá testovaná sloučenina (obvykle perorálně jako suspenze vyrobená tak, že se roztok testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu přidá k hydroxypropylmethylcelulóze), následovaná injekcí zymosanu dovnitř váčku (lml 1% suspenze ve fyziologickém roztoku). Po třech hodinách jsou krysy usmrceny, vzduchové váčky se promyjí fyziologickým roztokem a specifický radioimunologický test popsaný výše se použije ke zkoušce LTB₄ v promývací kapalině. Tento test zahrnuje indikaci inhibičních účinků proti 5-LO v zánětlivém prostředí.

Ačkoliv se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I mění se strukturálními změnami, jak se očekává, obecně sloučeniny obecného vzorce I mají inhibiční účinky na

5-LO při následujících koncentracích nebo dávkách v nejméně jednom z výše uvedených testů a)-c):

Test a): IC₅₀ (LTB₄) v rozmezí, například 0,01-40 mikroM TC50 (TxB₂) v rozmezí, například 40-200 mikroM;

Test b): perorálně ED₅₀ (LTB₄) v rozmezí, například 0,1-100 mg/kg;

Test c): perorálně ED₅₀ (LTB₄) v rozmezí, například 0,1-100 mg/kg.

Při několikanásobném podávání minimální inhibiční dávky nebo koncentrace sloučenin obecného vzorce I nejsou přítomny žádné známky zjevné toxicity nebo jiných vedlejších účinků v testech b) a/nebo c).

Takto například sloučenina (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran má IC₅₀ 0,03 mikroM proti LTB₄ v testu a) a ED_5Q přibližně 0,15 mg/kg proti LTB₄ v testu c); sloučenina (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran má IC₅₀ 0,03 mikroM proti LTB₄ v testu a) a ED_5Q přibližně 0,02 mg/kg proti LTB₄ v testu c); sloučenina (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran má IC₅₀ 0,02 mikroM proti LTB₄ v testu a) a ED₅₀ přibližně 0,05 mg/kg proti LTB₄ v testu c); a sloučenina (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran má IC₅₀ 0,05 mikroM proti LTB₄ v testu a) a ED_5Q přibližně 0,2 mg/kg proti LTB₄ v testu c).

Tyto sloučeniny jsou příklady sloučenin podle vynálezu, které mají selektivní inhibiční vlastnosti na 5-LO nikoliv však na cyklooxygenázu, od kterýchžto selektivních vlastností se očekává, že propůjčují zlepšené terapeutické vlastnosti, například redukci nebo zbavení se gastrointestinálních vedlejších účinků často spojených s inhibitory cyklooxygenázy jako je například indomethacin.

Podle dalšího provedení vynález zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje etherový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Prostředek muže být ve formě vhodné pro perorální použití, například tableta, kapsle, vodný nebo olejový roztok, suspenze nebo emulze; pro místní použití, například pasta, mast, gel nebo vodný nebo olejový roztok nebo suspenze; pro nasální použití, například pro šnupání, nosní spray nebo nosní kapky; pro vaginální nebo rektální použití, například čípek; pro podání inhalací, například jako jemně suchý prášek, mikrokrystalická pro sublingualní nebo bukální použití, například tableta nebo kapsle; nebo pro parenterální použití (včetně intravenózního, subkutánního, intramuskulárního, intravaskulárního podání nebo infúze), například sterilní vodný nebo olejový roztok nebo suspenze. Obecně výše uvedené prostředky mohou způsobem pomocí běžných vehikul.

rozmělněný prášek jako je forma nebo tekutý aerosol;

být připraveny běžným

Množství účinné složky (t.j. etherového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli), které je kombinováno s jedním nebo více vehikuly, aby vznikla jednotková dávkovači forma, se bude nutně měnit v závislosti na ošetřovaném pacientovi a konkrétní cestě podání. Například prostředky určené pro perorální podání lidem budou obecně obsahovat, například od 0,5 mg do 2 g účinného činidla smíchaného s příslušným a vhodným množstvím vehikula, které se může měnit od asi 5 do asi 98 hmotnostních procent celého prostředku. Jednotkové dávkovači formy budou obecně obsahovat asi 1 mg až asi 500 mg účinné složky.

Podle dalšího provedení vynález zahrnuje etherový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití ve způsobu terapeutické léčby těla člověka nebo zvířete.

Vynález také zahrnuje způsob léčby onemocnění nebo stavů zprostředkovaných zcela nebo zčásti jedním nebo více leukotrieny, který zahrnuje podání účinného množství účinné složky, jak je definováno výše, teplokrevnému živočichu vyžadujícímu takovou léčbu. Vynález také zahrnuje použití takové účinné složky ve výrobě nového léku pro použití v případě onemocnění nebo stavů zprostředkovaných leukotrienem.

Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktické účely sloučeniny obecného vzorce I se bude přirozené měnit podle povahy a závažnosti stavu, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a cestě podání, podle dobře známých principů medicíny. Jak bylo zmíněno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné v léčbě takových onemocnění jako jsou alergická a zánětlivá onemocnění a poruchy metabolismu kostí, které jsou způsobeny zcela nebo zčásti účinky metabolitů kyseliny arachidonové vznikajících lineární cestou (katalyzováno 5-LO) a zvláště leukotrienů, jejichž produkce je zprostředkována 5-LO. Jak bylo zmíněno dříve, takové stavy zahrnují, například astmatické stavy, alergické reakce, alergickou rýmu, alergický šok, psoriázu, atopickou dermatitidu, kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární poruchy, artritidu a zánětlivá onemocnění kloubů, zánětlivá onemocnění střev, konjunktivitidu, šokové stavy nebo traumata a různé poruchy kostního metabolismu.

Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude obecně postupovat tak, že se podá denní dávka v rozmezí, například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je to žádoucí v rozdělených dávkách. Obecně pro pareneterální cestu jsou podávány nižší dávky. Takto, například pro intravenozní podání bude obecně použita dávka v rozmezí, například 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně pro podání inhalační cestou bude použita dávka v rozmezí, například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.

Ačkoliv sloučeniny obecného vzorce I jsou prvotně cenné jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně člověka), mohou být užitečné všude tam, kde je požadována inhibice enzymu 5-LO. Takto jsou užitečné jako farmakologické standardy biologických testů a ve činidel.

pro použití ve vývoji nových výzkumu nových farmakologických

Díky své schopnosti účinků na tvorbu leukotrienu, sloučeniny obecného vzorce I mají určité cytoprotektivní účinky, například jsou užitečné v redukci nebo supresi určitých nepříznivých gastrointestinálních účinků nesteroidních protizánětlivých činidel inhibujících cyklooxygenázu (NSAIA), jako je indomethacin, kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Kromě toho společné podání inhibitoru 5-LO obecného vzorce I s NSAIA může vyústit v redukci množství později uvedeného činidla potřebného ke vzniku terapeutického efektu, čímž se sníží pravděpodobnost nepříznivých vedlejších účinků. Podle dalšího provedení vynález zahrnuje farmaceutický prostředek, který se skládá z etherového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo definováno výše, ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenázu (jako jsou činidla zmíněná výše), a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Cytoprotektivní účinky sloučenin obecného vzorce I mohou být demonstrovány, například ve standardním laboratorním modelu, který stanovuje ochranu proti indomethacinem indukované nebo ethanolem indukované ulceraci v gastrointestinálním traktu krys.

Prostředky podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat jeden nebo více terapeutických nebo profylaktických činidel známých jako cenné pro tato léčená onemocnění. Takto, například známý inhibitor agregace destiček, hypolipidemické činidlo, antihypertenzivní činidlo, beta-adrenergní blokátor nebo vazodilatátor mohou být užitečně přítomny ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu pro použití v léčbě srdečních nebo vaskulárních onemocnění nebo stavů. Podobné, například antihistamin, steroid (jako je beclomethason-dipropionát), natrium-cromoglykát, inhibitor fosfodiesterázy nebo beta-adrenergní stimulant mohou být užitečně přítomny ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu pro použití v léčbě plicních onemocnění nebo stavů.

Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které vynález v žádném směru neomezují a v kterých, pakliže není jinak stanoveno, platí:

(i) odpaření se provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se uskutečňuje po odstranění zbylých pevných látek filtrací;

(ii) operace se uskutečňují při teplotě místnosti, t.j. v rozmezí 18-25°C a v atmosféře inertního plynu jako je argon;

(iii) sloupcová chromatografie (pomocí velmi rychlého postupu) a středotlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck Kieselgel silica (Art. 9385) nebo silikagelu s obrácenými fázemi Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) získaném od firmy E.Merck, Darmstadt, Německo;

(iv) výtěžky se udávají pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálně dosažitelnými;

(v) konečné produkty obecného vzorce I mají uspokojivé mikroanalýzy a jejich struktury se potvrzují nukleární magnetickou rezonancí (NMR) a hmotovou spektrometrií; pakliže není jinak stanoveno, roztoky konečných produktů obecného vzorce I v deuterochloroformu se používají pro stanovení údajů o NMR spektru, hodnoty chemických posunů se měří na stupnici delta; jsou použity následující zkratky: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - quartet, m - multiplet;

(vi) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizovány a čistota se stanoví chromatografií na tenké vrstvě, analýzou pomocí infračerveného záření (IR) nebo pomocí spektra NMR;

(vii) teploty tání nejsou korigovány a jsou určeny za použití automatického přístroje pro stanovení teploty tání Mettler SP62 nebo v olejové lázni; teploty tání pro konečné produkty obecného vzorce I se stanoví po krystalizací z běžného organického rozpouštědla jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotného nebo ve směsi;

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs

6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin44

-2-onu (0,19 g), (2S,4R)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu (0,23 g), monohydrátu hydroxidu lithného (0,05 g) a N-methylpyrrolidin-2-onu (1 ml) se míchá a zahřívá na 130°C po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a roztřepe se mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,065 g (16 %) (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu, o teplotě tání 181-183°C (překrystalováno z methanolu).

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,5-1,75 (m,3H), 2,05 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,38 (s,3H), 3,85-4,0 (m,3H), 6,7 (m,lH), 7,0 (m,2H), 7,2 (m,lH), 7,28 (m,lH), 7,36 (m,lH).

Použitý 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 5 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody se přidá do míchané směsi di-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidu (evropská patentová přihláška č. 0462812, příklad 7; 38,4 g), trifenylfosfinu (29 g) a 1,4-dioxanu (300 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs se zkoncentruje odpařením, aby se snížil objem přibližně na polovinu. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 0,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná fáze se promyje díethyletherem a okyselí se na pH 2 přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytkový olej se rozpustí v diethyletheru a přidá se hexan. Takto se získá 35,5 g (92 %) 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu ve formě pevné látky, který se použije bez další purifikace.

Použitý (2S,4R)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Pomocí analogického postupu k popsanému v prvním odstavci části příkladu 9 evropské patentové přihlášky č. 0462813, která se týká přípravy počátečních materiálů, Grignardovo činidlo získané z 3,5-difluorbrombenzenu, reaguje s (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onem (evropská patentová přihláška č. 0385662, příklad 20) a vzniká (2S, 4R)-4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxy-2-methylhydropyran s 25% výtěžkem ve formě oleje.

Příklad 2

Směs (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu (0,095 g), peroxymonosulfátu draselného (0,22 g), ethanolu (2 ml) a vody (2 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,06 g (58 %) (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu, o teplotě tání 151-154°C (překrystalováno ze směsi hexanu a ethylacetátu).

NMR Spektrum: 1,22 (d,3H), 1,55-1,80 (m,3H), 2,08 (m,lH),

2,69 (m,2H), 2,97 (m,2H), 3,36 (s,3H), 3,85-4,0 (m,3H), 7,07 (m,lH), 7,4 (m,lH), 7,5 (m,lH), 7,72 (m,lH), 7,8-7,9 (m,2H).

Příklad 3

6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (O, 052 g) se přidá do směsi (2S,4R)-4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu (0,062 g), uhličitanu draselného (0,04 g) a N-methylpyrrolidin-2-onu (2 ml). Směs se míchá a zahřívá až k 100°C po dobu 90 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a ethylacetátu v poměru 1:3 jako elučního činidla. Takto se získá 0,064 g (62 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu ve formě pěny.

NMR Spektrum: 1,17 (d,3H), 1,6-1,9 (m,4H), 2,05 (m,lH), 2,7 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,4 (s,3H), 3,9 (m,3H), 7,05 (d,lH),

7,45 (d,lH), 7,5 (S,1H), 7,55 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Nasycený vodný roztok dusičnanu sodného (6,9 g) se přidá po kapkách do míchaného roztoku 2-aminothiazolu (10 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml), která byla ochlazena na 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 75 minut. Po částech se přidá chlorid mědný (9,9 g), reakční teplota se udržuje na 0°C a směs se míchá po dobu 2,5 hodiny. Směs se . neutralizuje přidáním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se roztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje v roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí destilací. Takto se získá 3,95 g 2-chlorthiazolu, o teplotě varu 68°C při tlaku

- 47 9066 Pa.

Roztok 2-chlorthiazolu (0,5 g) v diethyletheru (4 ml) a

1,8 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu se přidá zároveň během 10 minut do diethyletheru (5 ml), který byl ochlazen na -78°C. Směs se míchá po dobu 3,5 hodiny a nechá se zahřát na -20°C. Směs se znova ochladí na -78°C a přidá se roztok (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu [evropská patentová přihláška č. 0385662 (příklad 20); 0,43] v diethyletheru (4 ml). Směs se míchá a nechá se zahřát na -10°C. Přidá se 5% vodný roztok chloridu ammoného a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatográfie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Takto se získá 0,11 g (13 %) (2S,4R)-4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyl-tetrahydropyranu ve formě oleje.

Příklad 4

3-chlorperoxybenzoová kyselina (0,493 g) se přidá do míchaného roztoku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu (0,28 g) v methylenchloridu (5 ml), který byl ochlazen na 0°C. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatográfie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a ethylacetátu v poměru 1:4 jako elučního činidla. Takto se získá 0,22 g (72 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu ve formě oleje.

NMR Spektrum: 1,20-1,22 (d,3H), 1,69-1,75 (m,lH), 1,80-1,84 (m,lH), 1,88-1,94 (m,lH), 2,06-2,09 (m,lH), 2,31 (s,lH), 2,67-2,71 (m,2H), 2,97-3,01 (m,2H), 3,37 (s,3H), 3,87-3,95 (m,3H), 7,10-7,12 (d,lH), 7,75 (s,lH), 7,86-7,88 (m,lH), 7,96-7,99 (m,lH).

Příklad 5

Směs 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu (1,15 g), (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyl tetrahydropýranu (0,92 g), chloridu mědného (0,12 g), uhličitanu draselného (1,66 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) se míchá a zahřívá až k 130°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,6 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropýranu ve formě pěny.

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,3H), 2,1 (m,lH), 2,6 (m,2H),

2,9 (m,2H), 3,3 (s,3H), 3,9 (m,3H), 6,9 (d,lH), 7,2 (m,4H).

Použitý 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- -on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-2-onu (evropská patentová přihláška č. 0420511, příklad 1; 8 g), 10% katalyzátoru palladium na uhlí (2 g) a ethanolu (60 ml) se míchá pod tlakem vodíku 353,5 kPa po dobu 24 hodin. Smés se zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografie za použití směsi pomocí sloupcové methylenchloridu a diethyletheru v poměru 9:1 jako elučního činidla. Takto se získá 7,83 g (98 %) l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu ve formě oleje.

Směs části takto získaného produktu (1,2 g), chloridu jodného (1,9 g) a ledové kyseliny octové (25 ml) se míchá a zahřívá až na 80°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a nalije do zředěného vodného roztoku thiosulfátu sodného. Směs se zneutralizuje přidáním bikarbonátu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystalizuje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Takto se získá 1,09 g (51 %) 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu.

NMR Spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,65 (t,2H), 2,85 (t,2H), 3,2 (s,3H), 6,9 (d,lH), 7,6 (m,2H).

Použitý (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

23,2 ml 1,6M n-butylithia v hexanu se přidá do míchané směsi 2,4-dibromthiofenu (J. Org. Chem., 1988, 53, 417; 10 g) a diethyletheru (150 ml), která byla ochlazena na -75°C. Směs se míchá při teplotě -75°C po dobu 1 hodiny. Přidá se roztok dimethyldisulfidu (3,1 g) v diethyletheru (10 ml) a směs se nechá zahřát na -20°C během 1 hodiny. Směs se nalije do vody. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 8,9 g

4-brom-2-methylthiothiofenu.

14,7 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu se přidá do míchaného roztoku části takto získaného materiálu (4,9 g) v diethyletheru (70 ml), který byl ochlazen na -70°C. Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 30 minut. Přidá se roztok v diethyletheru po dobu 30 minut Směs se nalije do roztokem chloridu (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu (2 g) (5 ml). Směs se míchá při teplotě -70°C a pak se nechá zahřát na teplotu okolí, vody. Organická fáze se promyje vodou a sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,65 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylthiothien-4-yl)tetrahydropyranu;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,3H), 2,0 (m,2H), 2,5 (s,3H),

3,9 (m,3H), 7,1 (m,2H), a 2,45 g (2S,4S)-4-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylthiothien-4-yl)tetrahydropyranu;

NMR Spektrum: (deuterochloroform + deuteriumoxid), 1,2 (d,3H), 1,65 (m,lH), 1,95 (m,lH), 2,2 (m,2H), 2,5 (s,3H),

3,4 (m,2H), 3,95 (m,lH), 7,1 (m,2H).

Po zopakování předcházející reakce, směs takto získaného produktu (1,1 g), methanthiolátu sodného (0,42 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá a zahřívá až na teplotu 130°C po dobu 90 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 0,92 g (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyranu ve formě kapaliny, který se použije bez další purifikace.

Příklad 6

Směs 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu (0,23 g), (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodřeny1)-2-methyltetrahydropyranu (0,35 g), uhličitanu draselného (0,2 g), chloridu měďného (0,05 g) a N,N-dimethylformamidu (3 ml) se míchá a zahřívá až na teplotu 120°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,33 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu, o teplotě tání 135-137°C (překrystalováno ze směsi hexanu a ethylacetátu);

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,66 (m,2H), 2,86 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,93 (d,lH),7,13 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,47 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

ml 1,5M n-butyllithia v hexanu se přidá po kapkách do míchaného roztoku 1,3-dijodbenzenu (19,8 g) v tetrahydrofuranu (200 ml), který byl ochlazen na teplotu -70°C. Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 12 minut. Přidá se (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-on (5,7 g). Směs se míchá, nechá se zahřát na teplotu okolí a míchá se při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se okyselí přidáním ledové kyseliny octové a roztřepe se mezi díethylether a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Roztok zbytku v diethyletheru (50 ml) se přidá do koncentrované kyseliny sírové (35% objem/objem, 200 ml), který byl ochlazen na 0°C. Směs se míchá a nechá se zahřát na teplotu okolí. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se nalije na roztříštěný led a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 12 g (75 %) (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranu.

Příklad Ί

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 2, se oxiduje (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl—2—oxo—1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyranu s 82% výtěžkem;

NMR Spektrum: 1,22 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,66 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 7,06 (m,lH), 7,50 (m,lH), 7,65-7,75 (m,2H), 7,8-7,9 (m,2H).

Příklad 8 ,

-2-on s hydropyranem

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě reaguje l-ethyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin(2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetraza vzniku (2S,4R)-4-[3-(l-ethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 55% výtěžkem, o teplotě tání 148-149°C (překrystalováno z diethyletheru);

NMR Spektrum: 1,15-1,3 (m,6H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH),

2,65 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,85-4,05 (m,5H), 6,96 (d,lH), 7,12 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,43 (m,!H).

Použitý l-ethyl-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin -2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 2-hydroxychinolinu (12 g), 10% katalyzátoru palladium na uhlí (5 g) a ethanolu (150 ml) se míchá pod kPa po dobu 36 hodin. Směs se zfiltruje získá 9,0 g 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2tlakem vodíku 505 a odpaří. Takto se

-onu, o teplotě tání 156-158°C.

Přidá se 0,23 g 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji do míchané směsi 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu (0,64 g), ethyljodidu (1,7 ml) a N,N-dimethylformamidu (5 ml), která byla ochlazen na teplotu 0°C. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 90 minut. Směs se okyselí přidáním ledové kyseliny octové. Směs se roztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,7 g (91 %)

1-ethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu ve formě oleje.

Směs takto získaného materiálu a kyseliny chlorsulfové (1,2 ml) se míchá a zahřívá až na teplotu 60°C po dobu 1 hodiny. Směs se nalije na roztříštěný led a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Takto se získá 0,7 g (70 %) l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchloridu, který se použije bez další purifikace.

draselného odstranilo

Takto získaná směs materiálu, trimethylsilylchlorid (2,27 ml), jodid draselný (3,4 g) a acetonitril (20 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Přidá se voda (200 ml) a směs se zalkalizuje na pH 8 přidáním uhličitanu Přidá se po kapkách pyrosiřičitan sodný, aby se hnědé zabarvení, které zde zůstává díky přítomnosti jodu. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Takto se získá 0,52 g di-(l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidu ve formě pryskyřice, která se použije bez další purifikace.

Za použití analogického postupu k popsanému v prvním odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy počátečních materiálů, redukuje se di-(l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid za vzniku l-ethyl-6-merkapto-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu ve formě pryskyřice s 70% výtěžkem.

Příklad 9

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 4, oxiduje se (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl)tetrahydropyranu s 52% výtěžkem, o teplotě tání 64-66°C a po překrystalizaci ze směsi diethyletheru a methylenchloridu v poměru 50:1, o teplotě tání 110°C;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,6-1,82 (m,3H), 1,96-2,05 (m,lH),

2,68 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,36 (s,3H), 3,83-3,91 (m,3H), 7,07 (d,lH), 7,51 (s,lH), 7,70 (s,lH), 7,76 (m,lH), 7,83 (m,lH).

Příklad 10

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 6, reaguje 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu s 25% výtěžkem, o teplotě tání 180-131°C (překrystalováno z ethylacetátu);

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,64 (m,2H), 2,90 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,72 (d,lH), 7,1 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,45 (m,lH), 7,9 (široké s,lH).

Použitý 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Za použití analogických postupů k popsaným ve třetím, čtvrtém a pátém odstavci části příkladu 8, který se týká přípravy počátečních materiálů, se přemění postupně 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on na:

2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid s 82% výtěžkem, o teplotě tání 205-208°C;

di-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid s 95% výtěžkem, o teplotě tání 264-265°C; a

6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 70% výtěžkem, o teplotě tání 154-156°C.

Příklad 11

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 2, oxiduje se 2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyranu s 51% výtěžkem, o teplotě tání 173-130°C (překrystalováno z ethylacetátu).

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,3H), 1,9 (s,lH), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 3,0 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,85 (d,lH), 7,5 (t,lH), 7,68 (m,lH), 7,7-7,9 (m,3H), 8,1 (m,lH),

3,4 (široké s,1H).

Příklad 12

Za použití analogického 'postupu k popsanému v příkladě 2, oxiduje se (2S,4R)-4-[3-(l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-[3-(l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochino1in-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-methy1tetrahydropyranu s 97% výtěžkem, o teplotě tání 122-124°C (překrystalováno z diethyletheru);

NMR Spektrum: 1,15-1,3 (m,6H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH),

2,65 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,85-4,05 (m,5H), 7,1 (d,lH), 7,5 (t,lH), 7,6-7,75 (m,2H), 7,9 (m,2H), 8,12 (m,lH).

Příklad 13

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 6, reaguje 7-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-(3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 55% výtěžkem, o teplotě tání 90-92°C (překrystalováno z diethyletheru);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,3 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,78 (d,lH), 7,1 (m,lH), 7,2-7,35 (m,3H), 7,45 (m,lH).

Použitý 7-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 2,4-difluorbenzaldehydu (2,84 g), trimethyl fosfonoacetátu (4,5 g), uhličitanu draselného (3,1 g) a vody (2 ml) se energicky míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a precipitát se izoluje a vysuší se. Takto se získá 3,2 g (80 %) methyl-2,4-difluorcinnamátu, o teplotě tání 33-40°C.

Směs části takto získaného materiálu (3 g) a roztok methylaminu (16,5 g) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 1,57 g (45 %) 2,4-difluor-N- 57 -methylcinnamamidu, o teplotě tání 142-143°C.

Směs takto získaného materiálu, 10% katalyzátoru palladium na uhlí (0,2 g) a ethanolu (50 ml) se míchá v atmosféře vodíku po dobu 2 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za vzniku 1,46 g (93 %) 3-(2,4-difluorfenyl)-N-methylpropionamidu, o teplotě tání 90-91°C.

Po částech se přidá 0,3 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji do míchaného roztoku části

N-methylpropionamidu (1,3 g) v N-methylpyrrolidin-2-onu (10 ml) a směs se míchá při teplotě pkolí po dobu 3 hodin a při teplotě 60°C po dobu 30 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatográfie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,38 g (32 %) 7-fluor-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu ve formě pryskyřice.

Za použití analogických postupů k popsaným ve třetím, čtvrtém a pátém odstavci části příkladu 8, který se týká přípravy počátečních materiálů, se přemění postupně

7-fluor-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on na:

7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid s 96% výtěžkem, o teplotě tání 122-124°C; di-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid s 95% výtěžkem, o teplotě tání 163-165°C; a

7-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 83% výtěžkem, o teplotě tání 114-115°C.

Příklad 14

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 2, oxiduje se (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,458

-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-methylhydropyranu s 64% výtěžkem, o teplotě tání 135-138°C (překrystalováno z diethyletheru);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1, (m,lH), 2,65

(m,2H),	2,95	(m,2H),	3,32	(s,3H),	3,85-4,05 (m,3H), 6,7
(d,lH),	7,52	(t,lH),	7,75	(m,lH),	7,8-8,0 (m,2H), 8,15
(m,lH).
Příklad	15
Za	použití	analogického	postupu	k popsanému v příkladě

6, reaguje 5-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-[3-(5-fluor-l-methyl -2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 82% výtěžkem, o teplotě tání 141-142°C (překrystalováno ze směsi hexanu a ethylacetátu); NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,73 (d,lH), 7,1 (m,lH).

Použitý 5-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 2,6-difluorbenzaldehydu (2,84 g), trimethyl fosfonacetátu (4,5 g), bikarbonátu draselného (4 g) a vody (2 ml) se energicky míchá a zahřívá až na teplotu 100°C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda (50 ml) a hexan (5 ml), což způsobí, že se takto usazená nerozpustná pryskyřice krystalizuje. Takto se získá 3,2 g (81 %) 2,6-difluorcinnamátu, o teplotě tání 48-50°C.

Za použití analogických postupů k popsaným ve druhém až pátém odstavci části příkladu 13, který se týká přípravy počátečních materiálů, se přemění postupně 2,6-difluorcinnamát na:

2,6-difluor-N-methylcinnamid s 67% výtěžkem, o teplotě tání 143-145°C;

3-(2,6-difluorfenyl)-N-methylpropionamid s 95% výtěžkem, o teplotě tání 115-117°C;

5-fluor-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 74% výtěžkem, o teplotě tání 55-57°C;

5-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl chlorid s 79% výtěžkem, o teplotě tání 129-130°C;

di-(5-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid s 91% výtěžkem, o teplotě tání 173-175°C; a

5-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 97% výtěžkem, o teplotě tání 120-123°C.

Příklad 16

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 2, oxiduje se (2S,4R)-4-Γ3-(5-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-[3-5-fluor—1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 63% výtěžkem, o teplotě tání 149-151°C (překrystalováno ze směsi diethyletheru a ethylacetátu);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,9 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6.9 (d,lH), 7,55 (t,lH), 7,75 (m,lH), 7,9-3,05 (m,2H), 8,15 (m,lH).

Příklad 17

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

6, reaguje -2-οη s hydropyranem

8-chlor-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin(2S,4R)-4-hydroxy—4-(3-jodfenyl)-2-methyltetraza vzniku (2S,4R)-4-[3-(8-chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 69% výtěžkem ve formě pryskyřice; NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,64 (ltl,2H), 2,96 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 7,1-7,2 (m,2H),

7,25-7,45 (m,3H), 7,5 (m,lH), 7,8 (široké s,lH).

Použitý 8-chlor-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin

-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Roztok 3-chlorpropionyl chloridu (19,1 ml) v methylenchloridu (80 ml) se přidá po kapkách v průběhu 45 minut do míchaného roztoku 2-chloranilinu (43 ml) v methylenchloridu (20 ml), který byl ochlazen na teplotu 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin. Přidá se methylenchlorid (100 ml) a směs se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem. Takto se získá 39,1 g (90 %) 3,2'-dichlorpropionanilidu, o teplotě tání 79-80°C.

Takto získaný materiál se přidá po částech do chloridu hlinitého (71,4 g) a směs se míchá a zahřívá až na teplotu směs se zahřívá na se ochladí na 80°C směs se extrahuje promyje nasyceným

120 C. Když byl přidán veškerý materiál, teplotě 120°C po dobu 4 hodin. Směs a nalije na roztříštěný led. Výsledná methylenchloridem. Organický roztok se vodným roztokem bikarbonátu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Takto se získá 28,1 g (86 %) 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu, o teplotě tání 107-109°C.

Za použití analogických postupů k popsaným ve třetím, čtvrtém a pátém odstavci části příkladu 8, který se týká přípravy počátečních materiálů, se přemění postupně

8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on na:

8-chlor-2-oxo-l,2,3,4-terahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid s 84% výtěžkem, o teplotě tání 185-189°C;

di-(8-chlor-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid s 100% výtěžkem, o teplotě tání 156-160°C; a

8-chlor-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 74% výtěžkem, o teplotě tání 163-165°C (překrystalováno ze směsi hexanu a diethyletheru).

Příklad 18

0,05 g 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá po částech do míchané směsi (2S,4R)-4-(terc.butyldimethylsilyloxy )-4-[3-(8-chlor-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-2-methyltetrahydropyranu (0,25 g), methyljodidu (0,105 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs se roztřepe mezi zředěný vodný roztok chloridu ammoného a diethyletheru. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Směs takto získaného zbytku a 5 ml 0,2M fluoridu tetrabutylammoného v tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá až na teplotu 70°C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,18 g (89 %) (2S,4R)~ -4-[3-(8-chlor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,58 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,45 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 7,04 (m,lH), 7,2-7,45 (m,4H), 7,55 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(3-chlor-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl] -2-methyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

0,3 g 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá po částech do míchané směsi (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranu (1,64 g), 1,4,7,10,13-pentaoxacyklopentadekanu (dále 15-crown-5, 0,05 g) a tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Přidá se terč.butyldimethylsilyl-chlorid (0,9 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 60°C po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi diethylether a zředěný vodný roztok chloridu ammoného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 1,9 g (88 %) (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy )-4-(3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranu ve formě oleje.

Takto získaný materiál reaguje s 8-chlor-6-merkapto- -1, 2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onem za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 6. Takto se získá (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(3-chlor-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-2-methyltetrahydropyran s 77% výtěžkem ve formě pryskyřice.

Příklad 19

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladu 18, reaguje (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-2-methyl—4 — C 3 —(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran s allyl-chloridem a výsledný produkt působí na fluorid tetrabutylammonný za vzniku (2S,4R)-4-[3-(l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 86% výtěžkem, o teplotě tání 107-109°C (překrystalováno z diethyletheru);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,7 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 4,55 (m,2H), 5,1-5,3 (m,2H), 5,75-6,0 (m,lH), 6,95 (d,lH), 7,12 (d,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,5 (m,lH).

Použitý (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran jako počáteční materiál se získá reakcí

6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu s (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-(3-jodřeny1)-2-methyltetrahydropyranem za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 6. Takto se získá požadovaný počáteční materiál s 36% výtěžkem ve formě pryskyřice.

Příklad 20

Opakuje se postup popsaný v příkladě 19 kromě toho, že se použije na místo allyl-chloridu 3-trimethylsilylprop-2-ynyl-bromid. Takto se získá (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-{3-[2-oxo-l-(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio]fenyl}tetrahydropyran s 22% výtěžkem, o teplotě tání

110-113°C (překrystalováno z diethyletheru);

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,24 (m,lH), 2,7 (m,2H), 2,88 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 4,7 (d,lH), 7,1-7,4 (m,6H), 7,5 (m,lH).

Příklad 21

Směs ( 2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu (0,15 g), peroxymonosulfátu draselného (0,12 g), vody (1 ml) a ethanolu (2 ml) se energicky míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Přidá se voda (10 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,06 g (38 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyranu ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: (perdeutoriumdimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina) 1,1 (d,3H), 1,45-1,7 (m,4H), 2, 5 (m,2H),

2,9 (m,2H), 3,22 (s,3H), 3,7-4,0 (m,3H), 7,18 (m, 1H), 7,4-7,65 (m,5H), 7,83 (m,lH).

Příklad 22

Směs (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropýranu (0,1 g), anhydridů kyseliny octové (1 ml) a ledové kyseliny octové (1 ml) se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,05 g (45 %) (2S,4R)-4-acetoxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropýranu ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 1,21 (d,3H), 1,65 (m,lH), 1,9-2,1 (m,4H), 2,4 (m,2H), 2,65 (m,2H), 2,87 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,7-4,05 (m,3H), 6,93 (d,lH), 7,1-7,4 (m,6H).

Příklad 23

Směs (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropýranu (0,05 g), thimethoxidu sodného (0,05 g) a N-methylpyrrolidin-2-onu (0,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu

120°C po dobu 18 hodin. Přidá se druhá porce thiomethoxidu sodného (0,05 g) a směs se míchá při teplotě 120°C podobu delší než 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, sloupcové chromatográfie za a ethylacetátu se zvyšující činidla. Takto se získá

Zbytek se vyčistí pomocí použití směsí hexanu se polaritou jako elučního 0,02 g (40 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin -6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu, o teplotě tání 134-137°C; NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 3,72 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,72 (d,lH), 7,12 (m,lH), 7,25-7,4 (m,3H), 7,5 (m,lH), 7,56-7,64 (m,3H).

Příklad 24

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 6, reaguje 5-merkapto-l-methylindolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-( 3-jodfenyl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)fenyl)tetrahydropyranu s 55% výtěžkem, o teplotě tání 110-lll°C (překrystalováno ze směsi diethyletheru a ethylacetátu);

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,8 (m,4H), 2,1 (m,lH), 3,22 (s,3H), 3,50 (m,2H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,8 (d,lH), 7,05 (m,lH), 7,2-7,35 (m,3H), 7,4-7,5 (m,2H).

Použitý 5-merkapto-l-methylindolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Roztok hydroxidu draselného (46 g) ve směsi vody (5 ml) a methanolu (55 ml) se přidá do míchané směsi 2-oxoindolinu (21,8 g) a methanolu (40 ml), která byla ochlazena v ledové lázni. Směs se míchá po dobu 20 minut. Do směsi se přidá po kapkách dimethylsulfát (77 ml), která se míchá a chladí v ledové lázni. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 3 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a ethylacetátu v poměru 7:3 jako elučního činidla. Takto se získá 18 g (75 %) l-methyl-2-oxoindolin, o teplotě tání 83-85°C.

Část takto získaného materiálu (1 g) se přidá po částech do kyseliny chlorsulfové (6,2 ml), která se míchá a chladí při teplotě 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut a pak se zahřeje na teplotu 60°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, nalije se na směs ledu a vody a extrahuje diethyletherem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a ethylacetátu v poměru 33:17 jako elučního činidla. Takto se získá 1,6 g (87 %) l-methyl-2-oxoindolin-5-ylsulfonylchloridu, o teplotě tání 159°C.

Část takto získaného materiálu (0,95 g) se přidá do vodné kyseliny jodovodíkové (57%, 2,7 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 100°C po dobu 90 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a po částech se přidá pyrosiřičitan sodný, aby se odstranilo hnědé zabarvení způsobené přítomností jodu. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok pyrosiřičitanu sodného. Precipitát se usadí, izoluje se a vysuší. Takto se získá 0,6 g (44 %) di-(l-methyl-2-oxoindolin-5-yl)disulfidu, o teplotě tání 155°C.

Trifenylfosfin (0,865 g) se přidá do smési di-(1-methyl-2-oxoindolin-5-yl) disulfidu (1 g), vody (1,25 ml) a 1,4-dioxanu (15 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 100°C

- 67 se promyje vodné kyseliny po dobu 16 hodin. Většina organického rozpouštědla se odpaří a směs se zalkalizuje na pH 12 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Zásaditý roztok methylenchloridem a okyselí přidáním 2N chlorovodíkové. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Výsledný organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 0,83 g (82 %) 5-merkapto-l-methylindolin-2-onu, o teplotě tání 100-101°C.

Příklad 25

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 7-fluor-6-jod-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku 4-[2-(7-fluor-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 85% výtěžkem ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-1,85 (m,4H), 2,1, (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,3 (m,2H), 3,3 (s,3H), 3,85-4,05 (m,3H), 6,7 (d,lH), 7,07 (d,lH), 7,25 (m,2H).

Použitý 7-fluor-6-jod-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 7-fluor-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu (0,4 g), chloridu jodného (0,6 g) a ledové kyseliny octové (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80°C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí, nalije do zředěného vodného roztoku pyrosiřičitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčisti pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,45 g (66 %) 7-fluor-668

-jod-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu, ο teplotě tání 125-126°C (překrystalováno ze směsi hexanu a diethyletheru).

Příklad 26 (2 ml) se míchá Směs se ochladí

Směs 7-fluor-6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu (0,25 g) , (2S,4R)-4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu (0,22 g), uhličitanu draselného (0,2 g) a N,N-dimethylformamidu a zahřívá na teplotu 100°C po dobu 2 hodin, na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,25 g (61 %) (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,55-2,1 (m,4H), 2,2 (s,lH), 2,65 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,3-4,0 (m,3H), 6,85 (d,lH), 7,42 (d,lH), 7,45 (s,lH).

Příklad 27

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 26 kromě toho, že se N-methylpyrrolidin-2-on použije místo N, N-dimethylformamidu jako reakčního rozpouštědla, reaguje 5-merkapto-l-methylindolin-2-on se (2S,4R)-4-(2-chlorthiazol -5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu s 27% výtěžkem, o teplotě tání 140°C;

NMR Spektrum: 1,17-1,19 (d,3H), 1,63-1,69 (m,lH), 1,73-1,78 (m,lH), 1,82-1,87 (m,lH), 1,91 (s,lH), 1,98-2,04 (m,lH), 3,24 (S,3H), 3,56 (s,2H), 3,84-3,89 (m,3H), 6,86-6,88 (d,lH), 7,46 7,52-7,53 (m,lH), 7,61-7,63 (m,lH).

Příklad 28

Terč. butoxid draselný (1,66 g) se přidá po částech do míchaného roztoku (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl) -2-methyltetrahydropyranu (3,15 g) v dimethylsulfoxidu (25 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 5 minut. Přidá se 5-brom-l-methylindolin-2-on (3,71 g) a tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (1,59 g) a směs se zahřívá na teplotu 100°C po dobu 75 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a směs ledu s vodou. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použiti směsí petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Takto získaný materiál se dále čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 5:1 jako elučního činidla. Takto se získá 2,45 g (43 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu, o teplotě tání 125-127°C (překrystalováno z diethyletheru obsahujícího několik kapek methylenchloridu) a o teplotě tání 129,5-130,5°C po další rekrystalizací z ethylacetátu;

NMR Spektrum: 1,15 (d,3H), 1,70 (m,4H), 1,95 (m,lH), 3,12 (S,3H), 3,40 (s,2H), 3,85 (m,3H), 6,63 (d,lH), 7,18 (m,3H),

7,27 (d,lH).

Použitý 5-brom-l-methylindolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Brom (3,36 ml) se přidá do roztoku bromidu draselného (15,55 g) ve vodě (57 ml). Výsledná směs se přidá po kapkách do míchaného roztoku l-methyl-2-oxoindolin (9,58 g) ve vodě (285 ml), který byl zahřát na teplotu 80°C. Po přidání se směs ochladí na teplotu okolí a precipitát se izoluje. Takto získaný materiál se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a diethyletheru v poměru 1:1 jako elučního činidla. Takto se získá 11,3 g (77 %) 5-brom-l-methylindolin-2-onu, o teplotě tání 134-135°C.

Příklad 29

1,4 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu se přidá po kapkách do roztoku (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyranu (0,624 g) v tetrahydrofuranu (20 ml), který byl ochlazen na teplotu -50°C. Reakční směs se míchá při teplotě -25°C po dobu 90 minut. Směs se znovu ochladí na teplotu -70°C a přidá se roztok di-(1-methyl -2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl) disulfidu (0,8 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny a nechá se zahřát na teplotu 0°C. Směs se roztřepe mezi diethylether a nasycený vodný roztok chloridu ammoného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 jako elučního činidla. Roztok takto získaného zbytku v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu 0°C a přidá se 1,6 ml 1M fluoridu tetrabutylammoného tetrahydrofuranu. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se roztřepe mezi diethylether a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu

- 71 a ethylacetátu v poměru 3:7 jako elučního činidla. Takto se získá 0,393 g (48 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[ 2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyranu, o teplotě tání 50-52°C.

Použitý (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-2-methyl -4-(2-thienyl)tetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Roztok (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu (0,627 g) v toluenu (1 ml) se přidá do Grignardova činidla připraveného z 2-bromthiofenu (0,82 g) a hořčíkových hoblin (0,15 g) v diethyletheru (7 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 90 minut. Směs se roztřepe mezi diethylether a nasycený vodný roztok chloridu ammoného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 jako elučního činidla. Takto se získá 0,48 g (48 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyranu a 0,35 g (35 %) odpovídajícího (2S,4S)-izomeru.

Po zopakování předešlého kroku roztok ((2S,4R)-izomeru (0,81 g) v tetrahydrofuranu (22 ml) se přidá do míchané směsi 0,56 g 35% disperze hydridu draselného v minerálním oleji, 1, 4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu (dále 18-crown-6,

0,012 g) a tetrahydrofuranu (4 ml), která byla ochlazena v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 10 minut. Přidá se roztok terč.butyldimethylsilyl chloridu (0,685 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se roztřepe mezi diethylether a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:1 jako elučního činidla. Takto se získá 0,63 g (50 %) (2S,4R)-4-(terc.butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-(2-thienyl)tetrahydropyranu ve formě oleje;

NMR Spektrum: 0,3 (s,6H), 0,85 (s,9H), 1,18 (d,3H), 1,6-1,72, (m,lH), 1,96-2,13 (m,3H), 3,61-3,95 (m,3H), 6,7-6,98 (m,2H),

7,20 (m,lH).

Příklad 30

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

4, oxiduje se (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydrogpyran za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-5-yl]tetrahydropyranu s 59% výtěžkem, o teplotě tání 80-82°C.

Příklad 31

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

5, reaguje 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,6-dimethyltetrahydropyranem za vzniku 4-hydroxy-2,6-dimethyl-4-[2-(1methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 62% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,2 (d,6H), 1,6-1,9 (m,4H), 2,6 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,3 (s,3H), 4,0 (m,2H), 6,9-7,3 (m,5H); přičemž hydroxyskupina a každá methylová skupina jsou vždy v cis-konfiguraci.

Použitý 4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,6-dimethyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Postupy popsané v posledních dvou odstavcích části příkladu 5, který se týkájí přípravy počátečních materiálů se zopakují kromě toho, že se použije 2,6-dimethyltetrahydropyran-4-on místo (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu. Takto se získá požadovaný počáteční materiál ve formě kapaliny, vzhledem k jeho sklonu se bezprostředně oxidovat na odpovídající disulfid.

Příklad 32

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-l-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-on (evropská patentová přihláška č.0420511, příklad 1) s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 65% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,6 (s,lH), 1,7-1,9 (m,3H), 2,1 (m,lH), 3,7 (s,3H), 4,0 (m,3H), 6,7 (d,lH), 7,3 (d,3H), 7,5 (m,3H).

Příklad 33

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-1,8-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethy1-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 60% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,6 (s,lH), 1,65-1,9 (m,4H), 2,1 (m,lH), 2,3 (s,3H), 2,5 (q,2H), 2,8 (q,2H), 3,3 (s,3H), 3,9 (m,3H), 7,0 (d,2H), 7,3 (d,2H).

Použitý 6-jod-1,8-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 8-methylchinolinu (7 g), methyljodidu (17 ml) a acetonitrilu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60°C po dobu 8 dní. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se díethylether (100 ml). Precipitát se izoluje a promyje diethyletherem. Takto se získá 12 g 1,8-dimethylchinolinium-jodidu.

Takto získaný materiál se přidá po částech do míchaného roztoku ferrikyanidu draselného (51 g) ve vodném roztoku hydroxidu sodného (10% hmotnost/objem, 120 ml), který byl ochlazen na teplotu přibližně 5°C. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 6 g (79 %) 1,8-dimethyl-l,2-dihydrochinolin-2-onu;

NMR Spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,7 (s,3H), 3,8 (s,3H), 6,6 (d,lH), 7,1 (t,lH), 7,4 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,8 (d,lH).

Směs takto získaného materiálu, 10% katalyzátoru palladium na uhlí (2 g) a ethanolu (200 ml) se míchá pod tlakem vodíku 505 kPa po dobu 36 hodin. Směs se zfiltruje a odpaří. Takto se získá 5,4 g (88 %) 1,8-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu.

Směs části takto získaného materiálu (0,28 g), chloridu jodného (0,27 g) a ledové kyseliny octové (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80°C po dobu 3 hodin. Přidá se další část chloridu jodného (0,27 g) a směs se zahřívá na teplotu 80°C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a nalije do nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se

- 75 promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 0,38 g (79 %) 6-jod-l,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu.

NMR Spektrum: 2,3 (s,3H), 2,5 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,3 (s,3H), 7,3 (S,1H), 7,4 (S,1H).

Příklad 34

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

4, oxiduje se (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 77% výtěžkem;

NMR Spektrum: 1,2 (m,3H), 1,6-1,9 (m,4H), 2,0 (m,lH), 2,4 (s,3H), 2,6 (q,2H), 2,9 (q,2H), 3,4 (s,3H), 3,9 (m,3H), 7,5 (d,lH), 7,6 (S,1H), 7,7 (d,2H).

Příklad 35

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

5, reaguje 8-fluor-6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-[2-(8-fluor -l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu s 40% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,6H), 2,1 (m,2H), 2,6 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,4 (d,3H), 3,9 (m,3H), 6,8 (d,2H), 7,4 (d,2H).

Použitý 8-fluor-6-jod-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on jako počáteční materiál se získá následovně:

Kyselina mravenčí (3 g) se přidá po kapkách do anhydridu kyseliny octové (5,4 g), který byl ochlazen na teplotu 0°C.

- 76 Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut a pak se zahřeje na teplotu 55°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se tetrahydrofuran (5 ml) a roztok

2-fluoranilinu (2,22 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Směs se odpaří za vzniku 2'-fluorformanilidu (2,8 g), který se použije bez další purifikace.

Komplex boran - dimethylsulfid (5 ml) se přidá po kapkách do míchaného roztoku 2'-fluorformanilidu (2,8 g) v tetrahydrofuranu (12 ml), který byl ochlazen na teplotu 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut a pak se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs 0°C a přidá se po kapkách při teplotě okolí po dobu 1 pH 2 probubláváním plynem se znovu ochladí na teplotu methanol (8 ml). Směs se míchá hodiny. Směs se okyselí na chlorovodíku a výsledná směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi diethylether a zředěný vodný roztok hydroxidu sodného. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití hexanu jako elučního činidla. Takto se získá 1,59 g (59 %) 2-fluor-N-methylanilinu ve formě kapaliny.

Po zopakování předcházejících kroků se přidá 2-fluor-N-methylanilin (3,8 g) po kapkách do míchaného roztoku

3-chlorpropionyl chloridu (1,93 g) v methylenchloridu (30 ml), který byl ochlazen na teplotu 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a skladuje se při teplotě 3°C po dobu 16-ti hodin. Směs se promyje studeným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 3,74 g (57 %) 3-chlor-2'-fluor-N-methylpropionanilidu.

Takto získaný materiál se přidá po částech do chloridu hlinitého (7,46 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 100°C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí asi na teplotu 80°C a nalije se na roztříštěný led. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chlordidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:3 jako elučního činidla. Takto se získá 1,84 g (60 %) 8-fluor-l-methyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin-2-onu;

NMR Spektrum: 2,6 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,5 (d,3H), 7,0 (m,3H).

Směs takto získaného tetrahydrochinolin-2-onu, chloridu jodného (2,15 g) a ledové kyseliny octové (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80°C po dobu 16 hodin. Přidá se další část chloridu jodného (1,65 g) a směs se zahřeje na teplotu 80°C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a pomalu se nalije do nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromtografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:3 jako elučního činidla. Takto se získá 1,1 g (36 %) 8-fluor-6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu.

NMR Spektrum: 2,6 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,4 (s,3H), 7,2 (m,2H).

Příklad 36

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,2-dimethyltetrahydropyranem za vzniku 4-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 72% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,47 (s,3H), 1,7-1,8 (m,lH), 1,85 (s,2H), 2,0-2,2 (m,lH), 2,6-2,68 (m,2H), 2,8-2,9 (m,2H), 3,3 (S,3H), 3,7-3,8 (m,lH), 4,02-4,18 (m,lH), 6,85-7,2 (m,3H),

7,28 (m,2H).

Použitý 4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,2-dimethyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

4,2 ml 1,4M n-butyllithia v hexanu se přidá po kapkách do míchaného roztoku 4-brom-2-methylthiothiofenu (1,24 g) v diethyletheru (35 ml), který byl ochlazen na teplotu -85°C. Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny. Přidá se roztok 2,2-dimethyltetrahydropyran-4-onu (evropská patentová přihláška č. 0375404, příklad 48; 0,75 g) v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny a pak se nechá zahřát na teplotu -30°C. Směs se nalije do směsi ledu a nasyceného vodného roztoku chloridu ammoného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:3 jako elučního činidla. Takto se získá 1,0 g (66 %) 4-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-methylthiothien-4-yl)tetrahydropyranu.

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,46 (s,3H), 1,57-1,85 (m,3H),

2,0-2,2 (m,lH), 2,5 (s,3H), 3,7-3,8 (m,lH), 4,0-4,2 (m,lH),

7,03 (d,lH), 7,12 (d,lH).

Směs části takto získaného materiálu (0,27 g), methanthiolátu sodného (0,28 g) a N,N-dimethylformamidu (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 130°C po dobu 40 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a zředěný vodný roztok kyseliny citrónové.

Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá

4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,2-dimethyltetrahydropyran, který se použije bez další purifikace.

- 79 Příklad 37

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

4, oxiduje se 4-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran za vzniku 4-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(1-methyl -2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 95% výtěžkem;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,45 (s,3H), 1,65 (m,lH), 1,8 (s,2H), 2,02 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,75 (m,lH),

4,05 (m,lH), 7,07 (d,lH), 7,5 (d,lH), 7,7 (d,lH), 7,76 (d,lH), 7,88 (m,lH).

Příklad 38

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě

5, reaguje 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,6-dimethyltetrahydropyranem za vzniku 4-hydroxy-2,6-dimethyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 28% výtěžkem;

NMR Spektrum: 1,1 (s,3H), 1,43 (s,3H), 1,5 (široké S,1H), 1,7 (m,3H), 2,09 (m,lH), 2,55 (m,2H), 2,79 (m,2H), 3,25 (s,3H),

4,15 (m,2H), 6,8 (m,lH), 7,05 (m,lH), 7,15 (m,lH), 7,2 (m,2H).

Použitý 4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2,6-dimethyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Postupy popsané v části příkladu 36, které se týkájí přípravy počátečních materiálů, se zopakují kromě toho, že se použije 2,6-dimethyltetrahydropyran-4-on místo 2,2dimethyltetrahydropyran-4-onu. Takto se získá požadovaný počáteční materiál, který se použije bez další purifikace.

Příklad 39

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, oxiduje se 4-hydroxy-2,6-dimethyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran za vzniku 4-hydroxy-2,6-dimethyl-4-[2-(1-methyl -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 83% výtěžkem;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,5-2,0 (m,5H),, 2,12 (m,lH), 2,70 (m,2H), 2,96 (m,2H), 3,36 (s,3H), 4,2 (m,2H),

7,08 (m,lH), 7,5 (d,lH), 7,7 (d,lH), 7,75 (m,lH), 7,88 (m,lH).

Příklad 40

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 3-hydroxy-3-(2-merkaptothien-4-yl)-8-oxanbicyklo[3,2,1]oktan za vzniku 3-hydroxy-3-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktanu s 28% výtěžkem.

NMR Spektrum: 1,7-1,8 (m,4H), 2,05 (m,2H), 2,25 (m,2H), 2,55 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,2 (s,3H), 4,35 (m,2H), 7,0-7,2 (m,3H),

7,25 (d,lH), 7,4 (d,lH).

Použitý 3-hydroxy-3-(2-merkaptothien-4-yl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 8-oxabicyklo[3,2,1]okt-6-en-3-onu (J.Chem.Res.(S), 1981, 246; 3,2 g), 10% katalyzátoru palladium na uhlí (0,45 g), vody (2 ml) a ethanolu (25 ml) se míchá v atmosféře vodíku po dobu 5 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi diethylether a roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 2,84 g 8-oxabicyklo[3,2,1]oktan81

-3-onu.

Popsané postupy v části příkladu 36, které se týkají přípravy počátečních materiálů, se opakují kromě toho, že místo 2,2-dimethyltetrahydropyran-4-onu se použije 8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-on. Takto se získá 3-hydroxy-3-(2-merkaptothien—4-yl)—8-oxabicyklo[3,2,1]oktan s 35% výtěžkem.

Příklad 41

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 26 kromě toho, že katalytické množství jodidu draselného (0,01 g) se přidá do reakční směsi, reaguje 6-merktapto-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyranem za vzniku 4-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu s 92% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,05 (s,3H), 1,3 (s,3H), 1,55-1,9 (m,4H), 2,55 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,3 (s,3H), 3,55 (m,lH), 3,85 (m,lH), 5,6 (široké S,1H), 7,0-7,5 (m,4H).

Použitý 4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Roztok 2-chlorthiazolu (0,75 g) v diethyletheru (8 ml) a 4,5 ml 1,4M n-butyllithia v hexanu se přidá současně, ale odděleně do diethyletheru (8 ml), který byl ochlazen na teplotu -80°C. Směs se míchá při teplotě -75°C po dobu 10 minut a nechá se zahřát na teplotu -30°C. Směs se znovu ochladí na teplotu -80°C ' a přidá se roztok 2,2-dimethyltetrahydropyran-4-onu (0,76 g) v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá a nechá se zahřát na teplotu -30°C. Směs se nalije na směs ledu a nasyceného vodného roztoku chloridu ammoného.

Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:3 jako elučního činidla. Takto se získá 0,67 g (46 %) 4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyranu ve formě oleje;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,45 (s,3H), 1,8-2,15 (m,4H), 3,75 (m,lH), 4,1 (m,lH), 7,38 (s,lH).

Příklad 42

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 26 kromě toho, že se katalytické množství jodidu draselného (0,01 g) přidá do reakční směsi, reaguje 6-merkapto-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s 4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyranem za vzniku 4-hydroxy-2,6-dimethyl-4-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu s 53% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,7-1,9 (m,3H), 2,15 (m,lH), 2,66 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,39 (s,3H), 4,18 (m,2H),

7,0 (d,lH), 7,5 (m,2H), 7,55 (m,lH).

Použitý 4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyran jako počáteční materiál se získá následovně:

Popsaný postup v části příkladu 41, který se týká přípravy počátečních materiálů, se zopakuje kromě toho, že místo 2,2-dimethyltetrahydropyran-4-onu se použije 2,6-dimethyltetrahydropyran-4-on. Takto se získá požadovaný počáteční materiál s 77% výtěžkem.

NMR Spektrum: 1,2 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,7-2,0 (m,3H), 2,16 (m,2H), 4,2 (m,2H), 7,38 (s,lH).

Příklad 43

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 7-jod-l-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-on s 3-hydroxy-3-(2-merkaptothien-4-yl)-8-oxabicyklo[3,2,ljoktan za vzniku 3-hydroxy-3-[2-(1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylthio)thien-4-ylJ-8-oxabicyklo[3,2,1]oktanu s 85% výtěžkem ve formě oleje;

NMR Spektrum: 1,75-1,9 (m,3H), 1,95 (m,2H), 2,15 (m,2H),

2,25-2,4 (m,6H), 2,65 (t,2H), 3,3 (s,3H), 4,5 (m,2H), 7,08 (m,3H), 7,27 (m,2H).

Použitý 7-jod-l-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]· -azepin-2-on se získá následovně:

Azid sodný (3,9 g) se přidá po částech v průběhu 1 hodiny do míchané směsi 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu (8 g) a kyseliny polyfosforečné (110 ml). Směs se pomalu zahřívá na teplotu 50°C a míchá se po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a nalije se na směs ledu a vody. Směs se neutralizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného (40% hmotnost/objem) a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Takto se získá 5,4 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[bjazepin-2-onu, o teplotě tání 137-139°C

0,82 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá po částech do míchaného roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-onu (3 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml), který byl ochlazen na teplotu 0°C. Směs se míchá při teplotě 10°C po dobu 1 hodiny. Přidá se po kapkách roztok methyljodidu (2,64 g) v tetrahydrofuranu (8 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Takto se získá 2,25 g (69 %) l-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-2-onu ve formě kapaliny.

Směs části takto získaného materiálu (2 g), jodu (1,27 g), kyseliny jodičné (1,86 g), koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml) a kyseliny octové (8,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného. Organický roztok se promyje vodným roztokem thiosulfátu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2 jako elučního činidla. Takto se získá 2,1 g 7-jod-l-methyl-2,3, 4,5—tetrahydro—ΙΗ-benzo[b]azepin—2-onu, o teplotě tání 124-126°C.

Příklad 44

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 4, oxiduje se 3-hydroxy-3-[2-(l-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylthio)thien-4-yl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan za vzniku 3-hydroxy-3-[2-(l-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylsulfonyl)thien-4-yl]-8-oxabicyklo[3,2,1joktanu s 73% výtěžkem;

NMR Spektrum: (deuterochloroform + perdeuterooctová kyselina) 1,8-2,0 (m,4H), 2,2-2,4 (m,8H), 2,75-2,86 (t,2H), 3,4 (s,3H), 4,5-4,6 (m,2H), 7,35 (d,lH), 7,55 (d,lH), 7,7 (d,lH), 7,85 (d,lH), 7,95 (m,lH).

Příklad 45

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 6, reaguje 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2SR,4RS)-2-ethyl-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)tetrahydropyranem za vzniku (2SR,4RS)-2-ethyl-4-hydroxy-4-(3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu s 63% výtěžkem ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 0,95 (t,3H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,1 (m,lH), 2,65 (m,2H), 2,85 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,7 (m,lH), 3,95 (m,2H),

6,85 (d,lH), 7,12 (m,lH), 7,2-7,4 (m,4H), 7,5 (m,lH).

Použitý (2SR,4RS)-2-ethyl-4-hydroxy-4-(3-jodfenyl)tetrahydropyran jako počáteční materiál se získá opakováním části příkladu 6, která se týká přípravy počátečních materiálů kromě toho, že se použije 2-ethyltetrahydropyran-4-on (Chem. Ber., 1955, 83, 1053) místo (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu. Takto se získá požadovaný počáteční materiál s 63% výtěžkem ve formě oleje.

Příklad 46

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin s (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu s 41% výtěžkem ve formě pěny. Směs takto vytvořeného materiálu (0,12 g) a 5 ml ÍM fluoridu tetrabutylammoného v tetrahydrofuranu se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsí methylenchloridu a methanólu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla.

Takto se získá 0,07 g (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyranu ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,5-1,8 (m,4H), 2,05 (m,lH), 3,3 (s,3H), 3,8-4,05 (m,3H), 4,38 (s,2H), 5,0 (široké s,lH), 6,82 (d,lH), 7,05 (m,lH), 7,12 (m,lH), 7,2-7,37 (m,3H), 7,42 (m,iH).

Použitý 6-jod-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs kyseliny 5-jodantranilové (10,5 g), N-hydroxysukcinimidu (4,92 g), N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (9 g) a ethylacetátu (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Přidá se nasycený roztok ammoniaku v methanolu (200 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 13 hodin. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 6,7 g 5-jodantranilamidu, který se použije bez další purifikace.

Směs části takto získaného materiálu (1,4 g) a 16 ml ÍM komplexu boran - tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs se odpaří. Do zbytku se přidá methanol (20 ml) a směs se znovu odpaří. Do zbytku se přidá 30 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs se zalkalizuje na pH 9 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Takto se získá 0,95 g (73 %) 2-amino-5-jodbenzylaminu.

Po zopakování výše zmíněných reakcí se směs 2-amino-5-jodbenzylaminu (2,1 g), 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,64 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a izoluje se precipitát. Takto se získá 1,88 g (91 %)

6-jod-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu, o teplotě tání 242-244°C.

Směs části takto získaného materiálu (0,5 g), 0,07 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Přidá se methyljodid (0,24 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu ammoného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Takto se získá 0,3 g (57 %) 6-jod-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu, o teplotě tání 175-178°C.

Použitý (2S,4R)-4-( terč.butyldimethylsilyloxy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-methyltetrahydropyran jako ' počáteční materiál se získá následovně:

Za použití analogického postupu k popsanému v části příkladu 6, který se týká přípravy počátečních materiálů, reaguje 1,3-dibrombenzen s (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-4-(3-bromfenyl)-2-methyltetrahydropyranu s 66% výtěžkem ve formě oleje.

Za použití analogického postupu k popsanému v části příkladu 18, která se týká přípravy počátečních materiálů, reaguje takto získaný 4-(3-bromfenyl)-2-methyltetrahydropyran s terč.butyldimethylsilyl-chloridem za vzniku (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-(3-bromfenyl)-2-methyltetrahydropyranu s 78% výtěžkem ve formě oleje.

Roztok takto získaného materiál (0,96 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí na teplotu -80°C a po kapkách se přidá 1,6 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá při teplotě -80°C po dobu 30 minut. Přidá se síra (0,08 g) a směs se míchá při teplotě -80°C po dobu 30 minut. Přidá se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a směs se nechá zahřát na teplotu okolí. Směs se promyje diethyletherem, okyselí se na pH 3 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Takto se získá 0,22 g (26 %) (2S,4R)-4-(terč.butyldimethylsilyloxy)-4-(3-merkaptofenyl)-2-methyltetrahydropyranu ve formě oleje, který se použije bez další purifikace.

Příklad 47

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-1,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin s (2S,4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu s 74% výtěžkem ve formě pryskyřice;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,5-1,85 (m,4H), 2,05 (m,lH), 3,02 (S,3H), 3,3 (s,3H), 3,8-4,05 (m,3H), 4,32 (s,2H), 6,75 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,2-7,3 (m,3H).

Použitý 6-jod-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin jako počáteční materiál se získá následovně:

0,24 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá po částech do míchané směsi 6-jod-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu (0,55 g), methyljodidu (0,71 ml) a N,

N-dimethylformamidu (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu ammoného. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Takto se získá 0,38 g (63 %) 6-jod-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu, který se použije bez další purifikace.

Příklad 48

Terč. butoxid draselný (0,212 g) se přidá do míchaného roztoku ( 2S , 4R)-4-hydroxy-4-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydropyranu (0,4 g) a dimethylsulfoxidu (5 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 5 minut. Přidá se postupně

6-jod-l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (0,526 g) a tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (0,21 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 90°C po dobu 2,5 hodiny. Přidá se další část katalyzátoru palladia (0,1 g) a směs se zahřívá na teplotu 90°C po dobu další hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi methylenchloridu a diethyletheru v poměru 1:1 jako elučního činidla. Takto se získá 0,09 g (13 %) (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyranu ve formě pevné látky;

NMR Spektrum: 1,2 (d,3H), 1,7 (m,3H), 2,05 (m,lH), 2,72 (m,2H), 3,16 (m,2H), 3,87 (s,3H), 3,92 (m,3H), 7,02 (m,2H),

7,13 (m,lH), 7,30 (m,2H).

Použitý 6-jod-l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs 6-jod-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu (0, 6 g), 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo, 0,49 g) a toluenu (7 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100°C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi petroletheru (o teplotě varu 40-60°C) a methylenchloridu v poměru 4:1 jako

elučního činidla.	Takto se získá	0,42	g 6-jod-l-
-methyl-2-thioxo-l,2	,3,4-tetrahydrochinolinu, o	teplotě tání
202-204°C;
NMR Spektrum: 2,76	(m,2H), 3,17 (m,2H),	3,86	(s,3H), 6,83
(d,lH), 7,50 (d,lH),	7,61 (m,lH).

Příklad 49

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 3, reaguje 6-merkapto-l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin s (2S,4R)-4-(2-chlorthiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranem za vzniku (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyranu ve formě pěny (0,365 g, 45%);

NMR Spektrum: 1,19 (d,3H), 1,6-2,1 (m,5H), 2,83 (m,2H), 3,22 (m,2H), 3,86 (m,3H), 3,90 (s,3H), 7,17 (d,lH), 7,44 (d,lH),

7,52 (d,1H), 7,55 (m,1H).

Použitý 6-merkapto-l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs di-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidu (1 g), 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (0,65 g) a toluenu (10 ml) se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Takto se získá 0,86 g (79 %) di-(l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidu, o teplotě tání 180-182°C.

Takto získaný materiál reaguje s trifenylfosfinem za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové, za použití analogického postupu k popsanému v části příkladu 1, která se týká přípravy počátečních materiálů. Takto se získá 6-merkapto-l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin s 85% výtěžkem ve formě pevné látky, která se použije bez další purifikace.

Příklad 50

Za použití analogického postupu k popsanému v příkladě 5, reaguje 6-jod-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on s (2RS,3SR)-3-hydroxy-3-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydrofuranem za vzniku (2RS,3SR)-3-hydroxy-2-methyl-3-[2-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl ] tetrahydrofuranu s 42% výtěžkem ve formě pěny;

NMR Spektrum: 1,17 (d,3H), 2,0 (široké S,1H), 2,2-2,55 (m,2H), 2,64 (m,2H), 2,86 (m,2H), 3,32 (s,3H), 3,85-4,2 (m,3H), 6,9 (d,lH), 7,11 (d,lH), 7,19 (m,lH), 7,22 (d,lH),

7,37 (d,lH).

Použitý (2RS,3SR)-3-hydroxy-3-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydrofuran jako počáteční materiál se získá následovně:

Směs (2RS,3SR)-3-hydroxy-2-methyl-3-(2-methylthiothien-4-yl)tetrahydrofuranu (evropská patentová přihláška č. 0555068, příklad 80; 0,44 g), methanthiolátu sodného (0,21 g) a N,N-dimethylformamidu (6,3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 130°C po dobu 90 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Směs se okyselí přidáním ÍM vodného roztoku kyseliny citrónové. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 0,36 g (86 %) (2RS,3SR)-3-hydroxy-3-(2-merkaptothien-4-yl)-2-methyltetrahydrofuranu, který se použije bez další purifikace.

Příklad 51

Následující ilustrativní reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:

(a) Tableta I mg/tableta

Sloučenina X.................................100

Laktóza Ph. Eur. . . ...........................18 2,75

Natrium-croscarmellosa........................12,0

Pasta z kukuřičného škrobu (5% pasty hmotnost/objem)......................2,25

Stearát hořečnatý..............................3,0 (b) Tableta II mg/tableta

Sloučenina X..................................50

Laktóza Ph. Eur.............................. 223,75

Natrium-croscarmellosa.........................6,0

Kukuřičný škrob...............................15,0

Polyvinylpyrrolidon (5% pasty hmotnost/ob jem)......................2,25

Stearát hořečnatý..............................3,0 (c) Tableta III mg/tableta

Sloučenina X...................................1,0

Laktóza Ph. Eur...............................93,25

Natrium-croscarmellosa............,	.............4,0 .............0,75 .............1,0
	Pasta z kukuřičného škrobu (5% pasty hmotnost/objem).......... Stearát hořečnatý..................
(d)	Kapsle Sloučenina X.......................	mg/kapsle ............10
	Laktoza Ph. Eur....................	...........488,5
	Stearát hořečnatý..................	.............1,5
(e)	Injekce I	50 mg/ml
	Sloučenina X.......................	...........5,0% hmotnost/obj em
	ÍM roztok hydroxidu sodného........ 0,ÍM kyselina chlorovodíková (k úpravě pH 7,6)	...........15,0% objem/objem
	Polyethylenglykol 400.............. Aqua pro injectione do 100%	...........4,5% hmotnost/obj em
(f)	Injekce II	10 mg/ml
	Sloučenina X.......................	...........1,0% hmotnost/obj em
	Fosfát sodný BP....................	...........3,6% hmotnost/obj em
	0,ÍM roztok hydroxidu sodného...... Aqua pro injectione do 100%	...........15,0% obj em/obj em
(g)	Injekce III	1 mg/ml, pufrováno pH 6
	Sloučenina X.......................	...........0,1% hmotnost/obj em
	Fosfát sodný BP................ . . .	...........2,26%

hmotnost/objem

Kyselina citrónová...........................0,38% hmotnost/obj em

Polyethylenglykol 400........................3,5% hmotnost/obj em

Aqua pro injectione do 100% (h) Aerosol I mg/ml

Sloučenina X..................................10,0

Sorbitan trioleát.............................13,5

Trichlorf luormethan..........................910,0

Dichlordifluormethan.........................490,0 (i) Aerosol II mg/ml

Sloučenina X...................................0,2

Sorbitan trioleát..............................0,27

Trichlorf luormethan...........................70,0

Dichlordif luormethan.........................280,0

Dichlortetraf luormethan.....................1094,0 (j) Aerosol III mg/ml

Sloučenina X...................................2,5

Sorbitan trioleát..............................3,38

Trichlorf luormethan...........................67,5

Dichlordif luormethan........................1086,0

Dichlortetraf luormethan......................191,6 (k) Aerosol IV mg/ml v

Sloučenina X...................................2,5

Sójový lecithin................................2,7

Trichlorf luormethan...........................67,5

Dichlordif luormethan........................1086,0

Dichlortetraf luormethan......................191,6

Poznámka:

Výše zmíněné prostředky mohou být získány pomocí běžných postupů známých ve farmaceutickém oboru. Tablety (a)-(c) mohou být potaženy obalem zabraňujícím působení žaludečních šůav pomocí běžných prostředků, například acetátftalátem celulózy. Aerosolové prostředky (h)-(k) mohou být použity ve spojení se standardními odměřenými dávkovými aerosolovými dispenzory a suspenzační činidla sorbitan trioleát a sójový lecithin mohou být nahrazeny alternativními suspenzačními činidly jako je sorbitan monooleát, sorbitan sesquioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims (12)

1. Etherový derivát obecného vzorce I

Q¹-X-Ar-Q² (I) kde q¹ představuje 9-, 10- nebo 11-tičlenný bicyklický heterocyklický zbytek, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy dusíku a volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku a síry a Q¹ může volitelné nést až čtyři substituenty vybrané z halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, formylové skupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylové skupiny, benzoylové skupiny a benzylové skupiny a kde tyto substituenty vybrané z fenylové, benzoylové a benzylové skupiny mohou volitelně nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje fenylenskupinu, pyridindiylovou skupinu, pyrimidindiylovou skupinu, thiofendiylovou skupinu, furandiylovou skupinu, thiazoldiylovou skupinu, oxazoldiylovou skupinu, thiadiazoldiylovou skupinu nebo oxadiazoldiylovou skupinu, popřípadě volitelně nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující l až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

a Q² je vybrán ze skupin obecných vzorců II a III (III) kde

R¹ představuje vodík, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu a kde tato benzoylová skupina může volitelně nést jeden nebo dva substituenty vybrané z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R² představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a

O

R představuje vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo R² a R³ jsou spojeny tak, že tvoří methylenovou skupinu, vinylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Etherový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde

Q¹ představuje 2-oxoindolinylovou skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolinylovou skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou skupinu nebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepinylovou skupinu, která může volitelně nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může volitelně nést jeden nebo dva substituenty, kterými jsou atomy fluoru, nebo Ar představuje 2,4- nebo 2,5-thiofendiylovou skupinu nebo 2,4- nebo 2,5-thiazoldiylovou skupinu; a

Q² představuje skupinu obecného vzorce II, kde R¹ představuje vodík;

R² představuje methylovou nebo ethylovou skupinu; a

R³ představuje vodík nebo methylovou skupinu;

nebo R² a R³ jsou spojeny tak, že tvoří ethylenovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Etherový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde

Q¹ představuje 2-oxoindolinylovou skupinu, která může volitelně nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může volitelně nést jeden nebo dva substituenty fluoru nebo Ar představuje 2,4- nebo 2,5-thiofendiylovou skupinu nebo 2,4- nebo 2, 5-thiazoldiylovou skupinu; a

Q² představuje skupinu obecného vzorce II kde

R¹ představuje vodík;

R² methylovou nebo ethylovou skupinu; a

O

R představuje vodík nebo methylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Etherový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde

Q¹ představuje 2-oxoindolin-5-ylovou skupinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovou skupinu, která volitelně nese v pozici 1 substituent vybraný z methylové skupiny, ethylové skupiny, allylové skupiny a 2-propynylové skupiny a které také volitelně nese další substituent vybraný z fluoru, chloru a methylové skupiny;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

100

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu nebo Ar představuje 2,4-thiofendiylovou

skupinu (s X skupinou v skupinu, 2,4-thiazoldiylovou 2) nebo 2,5-thiazoldiylovou 2); a Q² představuje skupinu

poloze 2), 2,5-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze skupinu (s X skupinou v poloze obecného vzorce IV kde R² představuje methylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Etherový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, kde

Q¹ představuje l-methyl-2-oxoindolin-5-ylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou

1-(2-propynyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-chlor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-fluor-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo

101 l-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

Ar představuje 2,4-thiofendiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2), 2,5-thiofendiylovou skupinu nebo 2,5- *

-thiazoldiylovou skupinu (s X skupinou v poloze 2); a i

Q² představuje skupinu obecného vzorce IV kde R² představuje methylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Etherový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, kde

Q^x představuje l-methyl-2-oxoindolin-5-ylovou skupinu, l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou skupinu, l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu. 1-(2-propinyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-chlor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 8-fluor-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu, 1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo l-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin-7-ylovou skupinu;

X představuje thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu;

102

Ar představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenovou skupinu;

a Q² představuje skupinu obecného vzorce IV, kde R představuje methylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Etherový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran a (2S,4R)-4-l5-fluor-3-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran.

8. Etherový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thiazol-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thiazol-5-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thiazol-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-5-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methy1-4-[2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro103 chinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1,8-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran,

4-[2-(8-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran,

4-[2-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-4-yl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(1-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2—methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonyl)fenyl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-[3-(l-ethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran, (2S,4R)-4-[3-(8-chlor-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl]tetrahydropyran a (2S , 4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[3-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)fenyl]tetrahydropyran.

9. Etherový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (2S,4R)-4-hydroxy-2-methyl-4-[2-(l-methyl-2-oxoindolin-5-ylthio)thien-4-yl]tetrahydropyran nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Způsob výroby etherového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že (a) se kondenzuje sloučenina obecného vzorce Q⁴-X-H se sloučeninou obecného vzorce Z-Ar-Q², kde Z představuje

104 vyměnitelnou skupinu, nebo že se (b) kondenzuje sloučenina obecného vzorce Q¹-Z, kde Z představuje vyměnitelnou skupinu se sloučeninou obecného vzorce H-X-Ar-Q²; nebo že se (c) kondenzuje sloučenina obecného vzorce ζΛ-Χ-Ζ, kde Z představuje vyměnitelnou skupinu nebo, pokud X představuje thioskupinu, Z může představovat skupinu obecného vzorce Q³·—X—, s organokovovým činidlem obecného vzorce M-Ar-Q², kde M představuje alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo M reprezentuje magnesiumhalogenovou část běžného Grignardova činidla, nebo že se (d) pro výrobu etherových derivátů obecného vzorce I, kde X představuje sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, oxidují etherové deriváty obecného vzorce I, kde X představuje thioskupinu, nebo že se (e) pro výrobu etherových derivátů obecného vzorce I, kde R¹ skupina v Q² skupině představuje alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu, acylují etherové deriváty obecného vzorce I, kde R¹ skupina v Q² skupině představuje vodík, nebo že se (f) pro výrobu etherových derivátů obecného vzorce I, kde Q¹ nese alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu na volném atomu dusíku, alkylují etherové deriváty obecného vzorce I, kde Q¹ nese atom vodíku na tomto volném atomu dusíku, nebo že se (g) pro výrobu etherových derivátů obecného vzorce I, kde Q¹ nese jeden nebo dva thioxosubstituenty, podrobí reakci etherové deriváty obecného vzorce I, kde Q¹ nese jeden nebo dva oxosubstituenty s thiačním činidlem tak, že se každý

105 oxosubstituent přemění na thioxosubstituent, a pakliže se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl nového etherového derivátu obecného vzorce I, může se získat reakcí tohoto etherového derivátu s vhodnou kyselinou nebo bází za použití běžného postupu a pakliže se požaduje opticky aktivní forma etherového derivátu obecného vzorce I, může se získat uskutečněním jednoho z výše uvedených postupů za použití opticky aktivního počátečního materiálu nebo rozštěpením racemické formy tohoto etherového derivátu za použití běžného postupu.

11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje etherový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároků 1 až 9 společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

12. Použití etherového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 až 9 k výrobě nového léčiva pro použití při onemocnění nebo stavu zprostředkovaném leukotrienem.