CZ276599A3 - Způsob krystalizace inhibitoru - Google Patents
Způsob krystalizace inhibitoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ276599A3 CZ276599A3 CZ19992765A CZ276599A CZ276599A3 CZ 276599 A3 CZ276599 A3 CZ 276599A3 CZ 19992765 A CZ19992765 A CZ 19992765A CZ 276599 A CZ276599 A CZ 276599A CZ 276599 A3 CZ276599 A3 CZ 276599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- compound
- crystallizing
- slurry
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims description 37
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 91
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 claims description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 2
- SOKGGRULUTYXSU-UHFFFAOYSA-N FCN1C(OCC2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound FCN1C(OCC2=C1C=CC=C2)=O SOKGGRULUTYXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se zabývá způsobem krystalizace (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla a vytvoření krystalického produktu.
Dosavadní stav techniky
Syntéza inhibitoru reversní transkriptázy (RTI), (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl - 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, známého rovněž jako DMP-266, byla popsána v patentu USA č. 5 519 021, vydaném 21. 5. 1996 a v odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20389, zveřejněné 3. 8. 1995. Nadto byly asymetrická syntéza enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselektivní acetylidovou adicí a krystalizační postup popsánay Thompsonem se spoluautory v Tetrahedron Letters 36, 937-940, 1995, stejně jako v PCT publikaci WO 96/37457, zveřejněné 28. 11. 1996.
Sloučenina byla dříve krystalizována ze systému rozpoštědel heptan-tetrahydrofuran (THF). Krystalizační postup vyžadoval použití vysokých teplot (přibližně 90°C) k rozpuštění konečného produktu. Krystaly se formovaly vytvářením krystalizačních zárodků během procesu ochlazování. Vytvořené krystaly měly Formu II a byly převáděny na požadovanou Formu I za sušení ve vakuu při teplotě 90°C.
poskytovala minimální vyčištění a nesoudržnými (nekonzistentními)
Taková krystalizace vytvořený materiál fyzikálními vlastnostmi. S konečným produktem v podobě • · • · · · kašovité směsi bylo extrémně obtížné manipulovat a míchat ho vzhledem k jeho vysoké viskozitě a heterogenní povaze.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje technologické schéma postupu krystalizace s řízeným přidáváním antirozpouštědla.
Obrázek 2 znázorňuje technologické schéma postupu koncové krystalizace.
Obrázek 3 znázorňuje rentgenogram Formy I (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-l, 4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu.
Obrázek 4 znázorňuje rentgenogram Formy II (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu.
Obrázek 5 znázorňuje rentgenogram Formy III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu.
Obrázek 6 znázorňuje křivku diferenční skanovací kalorimetrie pro Formu III (-)-6-chloro-4-cyklo-propylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu.
Obrázek 7 znázorňuje termogravimetrickou (TG) analýzu pro Formu III (-)-6-chloro-4-cyklo-propylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu.
• · · · •4 44 44
4 · · 4 • 4 4 4 4
444 444
4 4
44 44
Podstata vynálezu
Tento vynález předkládá způsob krystalizace (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl - 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla a vytvoření krystalického produktu. Požadovaná konečná krystalická forma, Forma I, může být vyráběna za použití methanolu nebo ethanolu. Forma II je isolována z 2-propanolu a může být převedena na požadovanou krystalickou formu při tak nízkých teplotách sušení jako je 40°C.
Způsob krystalizace součeniny o strukturním vzorci
zahrnuje použití rozpouštědla k rozpuštění sloučeniny, po němž následuje přidání antirozpouštědla k iniciaci krystalizace.
Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci
zahrnuje kroky:
(1) rozpuštění sloučeniny v rozpouštědle v poměru přibližně 3,0 ml až 10,0 ml rozpouštědla na 1 g sloučeniny;
(2) zfiltrován! roztoku sloučeniny k odstranění jakékoli látky ve formě částic;
(3) přidání antirozpouštědla k míchanému roztoku v průběhu 30 minut až 1 hodiny při laboratorní teplotě k dosažení bodu nasycení u roztoku obsahujícího sloučeninu;
(4) přidání zárodečných zrn sloučeniny k roztoku v množství přibližně 2 až 10 hmotnostních % k vytvoření kašovité směsi;
(5) rozemletí kašovité směsi ke snížení hustoty této kašovité směsi;
(6) přidání zbývající vody k dosažení požadovaného složení rozpouštědla v hodnotě přibližně 30 až 50 % a rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné během adice;
(7) pomalého ochlazení kašovité směsi na teplotu přibližně 5°C až 20°C;
(8) stárnutí přibližně 2 až 16 hodin, dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;
(9) rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné, ke snížení hustoty kašovité směsi;
(10) zfiltrování rozemleté kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;
(11) jednoho promytí vlhkého koláče směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvojího promytí vodou za použití 5-10 ml vody na gram sloučeniny; a (12) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40 až 90 °C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.
• · • · · ···· · « · · ♦ · · · ·· · · ·· · • ·· ·· · · ······ • · · · · · ·
Řízená krystalizace z antirozpouštědla probíhá tak, jak bylo uvedeno výše, přičemž rozpouštědlo je definováno jako alkohol, kdy alkoholem je (C1-C6)-alkanol s rovným nebo větveným řetězcem. Upřednostňovaným ztělesněním rozpouštědel, vhodných k řízené krystalizaci z antirozpouštědla, je (C-L-Cg)-alkanol jako methanol, ethanol a 2-propanol. Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol.
Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol z důvodů, týkajících se získání konzistentních krystalových forem. I když rozpouštědlové systémy methanolu a ethanolu se ukázaly jako schopné vytvoření krystalové struktury v požadované Formě I, malé znečištění krystaly ve Formě III v krystalizační kašovité směsi těchto systémů může přeměnit veškerou kašovitou směs na prostředí, obsahující výlučně krystaly ve formě III, které je pak poměrně obtížné přeměnit na strukturu s požadovanou Formou I. Bylo prokázáno·, že kterákoli známá krystalová struktura této sloučeniny, umístěná v systému rozpouštědla tvořeného přibližně 25 až 35 % (obj./obj.) 2-propanolu a vody, rychle konvertuje na Formu II krystalové struktury, která může během sušení snadno konvertovat na požadovanou Formu I krystalové struktury.
Antirozpouštědlo, zmíněné výše, je definováno jako rozpouštědlo, v němž má sloučenina omezenou rozpustnost. V tomto postupu je upřednostňovaným antirozpouštědlem voda.
Teplota roztoku dosahuje během přidání antirozpouštědla (Krok 3) přibližně 20°C až 25°C. Teplota kašovité směsi dosahuje přibližně 5°C až 20°C a s výhodou se rovná asi 10°C.
Teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče ·· · • 9 (Krok 12), se pohybuje v rozmezí přibližně 40°C až 90°C a s výhodou přibližně 40°Caž 60°C.
Použitý systém rozpouštědla (rozpouštědlo a antirozpouštědlo) se pohybuje v rozmezí přibližně od 30% do 50% objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla (objem/objem). Celkový objem systému rozpouštědla se pohybuje přibližně od 12 do 20 ml systému rozpouštědla na 1 gram sloučeniny. Poměr objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla je pro zvolené systémy rozpouštědla následující: 1) systém rozpouštědla ethanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 30 % až 40 % ethanolu; 2)systém rozpouštědla methanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 40 % až 50 % methanolu; a 3) systém rozpouštědla 2-propanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu. Upřednostňovaným systémem rozpouštědla je systém 2-propanol - voda, použitý v objemovém poměru přibližně 30 % 2-propanolu a při celkovém objemu systému rozpouštědla přibližně 15 ml na 1 gram sloučeniny.
Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci
zahrnuje kroky:
(1) rozmíchání přibližně 10 hm.% až 20 hm.% celkového množství (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoro-methyl-1, 4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu v požadovaném objemovém • · • · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · 9 9 · · · 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 999 ·· 9· 99 poměru rozpouštědla a antirozpouštědla při asi 20°C k vytvoření zbytku nebo udržení konečné kašovité směsi z předchozí vsádky;
(2) přidání roztoku rozpouštědla a (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, a současně i antirozpouštědla, v průběhu asi 6 hodin při konstantních rychlostech a za udržování objemového poměru rozpouštědla a antirozpouštědla;
(3) rozemletí kašovité směsi během přidávání pro snížení hustoty kašovité směsi;
(4) ochlazení kašovité směsi na přibližně 10°C během asi 3 hodin a stárnutí kašovité směsí dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;
(5) zfíltrování kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;
(6) promytí vlhkého koláče jedenkrát směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvakrát promytí vodou za použití 5-10 ml vody na 1 gram sloučeniny; a (7) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40°C až 90°C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.
Koncová část krystalizace probíhá tak, jak bylo uvedeno výše, přičemž je rozpouštědlo definováno jako acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid nebo alkohol.
Upřednostňovaným ztělesněním rozpouštědel, vhodných k řízené krystalizaci z antirozpouštědla, je alkohol, přičemž alkohol je definován jako (C1-C6)-alkanol jako methanol, ethanol a 2-propanol. Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol.
·· ·· • ♦ · · • · · · ··· ··· • · • · · ·
Antirozpouštědlo, jak je uváděno výše, je definováno jako rozpouštědlo, v němž má látka omezenou rozpustnost. V postupu koncové krystalizace je upřednostňovaným antirozpouštědlem voda.
Způsob se provádí tak, jak byl uveden výše, přičemž teplota roztoku během přídavku antirozpouštědla činí asi 5°C až 20°C.
Během sušení promytého vlhkého koláče (Krok 12), se používá teplota v rozmezí přibližně od 40°C do 90°C a s výhodou přibližně od 40°C do 60°C.
Použitý systém rozpouštědla (rozpouštědlo a antirozpouštědlo) se pohybuje v rozmezí přibližně od 30 % do 50 % objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla (objem/objem). Celkový objem systému rozpouštědla se pohybuje přibližně od 12 do 20 ml systému rozpouštědla na 1 gram sloučeniny. Poměr objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla je pro zvolené systémy rozpouštědla následující: 1) systém rozpouštědla ethanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 30 % až 40 % ethanolu/ 2)systém rozpouštědla methanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 40 % až 50 % rnethanolu; a 3) systém rozpouštědla 2-propanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu. Upřednostňovaným systémem rozpouštědla je systém 2-propanol - voda, použitý v objemovém poměru přibližně 30 % 2-propanolu a při celkovém objemu systému rozpouštědla přibližně 15 ml na 1 gram sloučeniny.
Obrázky 3, 4 a diffraction pattern) jsou rentgenogramy (XRPD, X-ray powder pro Formu I, II a III. Tyto rentgenogramy ·· · · · · byly zaznamenány za použití autamatizovaného rentgenového difraktometru APD 3720 s radiací mědi K alfa. Krystalové formy I a II (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, charakterizované zaznamenanými rentgenogramy, měly následující klíčová difrakční maxima (píky) (2Θ) s intensitami (I/Imax,%) 10 nebo většími:
Forma I | Forma II | Forma III |
6,0800 | 3,6375 | 7,2150 |
6,3900 | 6,3325 | 10,9675 |
10,3950 | 11,0725 | 13,7275 |
10,9875 | 12,7750 | 14,5325 |
12,2850 | 13,3275 | 16,7275 |
13,1900 | 14,2925 | 19,0675 |
14,1700 | 16,1200 | 19,6550 |
15,1925 | 16, 8975 | 20,8250 |
16, 9000 | 18,5025 | 21,7450 |
18,4375 | 19,1975 | 22,2825 |
19,2275 | 19,6025 | 22,8475 |
20,0925 | 20,6650 | 23,1750 |
21,2100 | 21,3250 | 23,8850 |
22,3600 | 22,6150 | 24,4900 |
23,0725 | 23,1775 | 24,9075 |
24,8900 | 24,4075 | 25,8200 |
25,9500 | 24,9650 | 27,0325 |
26,3575 | 26,0100 | 27,6050 |
27,2550 | 26,8550 | 29,2975 |
28,1150 | 27,6400 | 30,2600 |
28,5850 | 28,3675 | 30,7300 |
29,1325 | 29,1725 | 31,3125 |
29,5625 | 29,6325 | 33,3975 |
30,6850 | 30,5650 | 38,4325 |
32,3725 | 31,8950 | 39,2100 |
38,3125 | 33,8225 |
φφ ·· • φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Kromě toho jsou tyto krystalové formy charakterizovány maximy s odlišnými D-vzdálenostmi. Forma I je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 a 3,6 angstrómů. Forma II je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 24,3; 13,9; 8,0; 6,9; 6,6; 5,5; 4,6; 4,5; 4,3; 4,2; 3,9; 3,6; 3,4; 3,3 a 3,2 angstrómů. Forma III je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 12,2; 8,1; 6,4; 6,1; 4,7; 4,3; 4,1; 4,0; 3,9; 3,8; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 a 3,0 angstrómů.
Výsledky termogravimetrické analýzy Formy III (Obrázek 7) ukazují, že zde nebyla pozorována významná ztráta hmotnosti v rozmezí mezi 43 °C a asi 137°C. Tento výsledek svědčí pro bezvodou nebo nesolvatovanou krystalickou formu.
Výsledky diferenční skanovací kolorimetrie (DSC), získané pro Formu III ukazují endothermni pokles (spotřebu tepla) s extrapolovanou počáteční teplotou 117°C, teplotním minimem při 118 °C a entalpií 34 J/g, s následným exotermním vzestupem (uvolněním tepla) s maximem při 12 0°C a entalpií 23 J/g. Pozorován byl také druhý endotermní pokles s extrapolovanou počáteční teplotou 138°C, teplotním minimem 139°C a entalpií 55 J/g. První endotermní pokles je spojen s táním formy III, která následně krystalizuje během exotermního děje na Formu I. Druhý endotermní pokles je spojen s táním Formy I.
Vypracován byl postup isolace konečného produktu, (-)-6-chloro-4-cyklo-propylethynyl-4-tri-fluoromethyl - 1,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, z roztoků obsahujících organické rozpouštědlo a vodu. V tomto postupu slouží voda jako antirozpouštědlo k vytvoření pevného produktu z materiálu, který je rozpuštěný v organické fázi. Konečné ·· ΒΒΒΒ • Β Β
ΒΒΒΒ Β Β Β
Β ·
Β ··
Β ΒΒΒ·
Β ΒΒΒΒ
Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β Β
ΒΒ ΒΒ složení rozpouštědla je zvoleno k vzájemnému vyvážení ztráty výtěžku, schopností vyčištění a možností manipulace s kašovitou směsí.
V systémech methanolového rozpouštědla bylo v konečné kašovité směsi přítomno přibližně 40 až 50 objemových % (obj./obj.) rozpouštědla vůči antirozpouštědlu (vodě). Systémy ethanolového rozpouštědla obsahovaly asi 30 až 40 objemových % rozpouštědla vůči antirozpouštědlu a systémy 2-propanolového rozpouštědla používaly přibližně 25 až 35 objemových % rozpouštědla vůči antirozpouštědlu. Celkové množství kapaliny (alkoholu a vody) se pohybuje od 12 do 20 ml (na gram pevné látky). Krystalizace typicky probíhají mezi 20°C a 25°C a některé kašovité směsi byly před filtrací ochlazeny na 5°C až 10°C. Po filtraci se vlhký koláč promyje přibližně jedním objemem lože (přibližným objemem vlhkého koláče) směsi rozpouštědla pro konečnou krystalizaci. Poté je vlhký koláč promyt nejméně dvěma těmito objemy deionizované (Dl) vody.
Rychlost precipitace (srážení) produktu je řízena buď pomalým přidáváním vody k nasycenému systému s následným vložením vsádky zárodku (přidání antirozpouštědla), nebo současně přidáváním produktu v alkoholu a vody kontrolovanými rychlostmi ke kašovité směsi již existujícího produktu (koncová krystalizace).
Při postupu s antirozpouštědlem (obrázek 1) se nejprve k roztoku organického rozpouštědla s obsahem produktu přidá během 0,5 až 2 hodin dostatek vody k nasycení systému konečným produktem. Poté se k systému přidá vsádka konečného produktu v pevné formě jako zárodek (2 až 10 % výchozího množství produktu) . Zárodek by měl být ve Formě I (krystalová forma • 4 ·«··
4 4 4 • · ·· • · 4 • 4
44 • 4 « · • 4 · 4
44« «44
4
4· 4« asociovaná se suchým konečným produktem) u ethanolových a methanolových systémů a u systémů 2-propanolu se používá zárodek ve formě II (krystalová forma vytvářená krystalizací z THF/heptanu). Výsledná kašovitá směs se ponechá stárnout 0,5 až 2 hodiny k vytvoření zárodečného lože. Pak se řízeným způsobem přidá v průběhu 2 až 4 hodin zbývající voda. Kašovitá směs se následně ponechá stárnout 2 až 20 hodin a během stárnutí se ochlazuje na požadovanou konečnou teplotu, přičemž je supernatantu umožněno dosáhnout rovnovážného stavu.
U koncového postupu (obrázek 2) se kašovitá směs ve směsi požadovaného konečného rozpouštědla míchá za přidávání produktu rozpuštěného v alkoholu a vody kontrolovanými relativními rychlostmi k udržení konstantního poměru rozpouštědla. Kašovitá směs (krystalická sloučenina v konečném požadovaném systému rozpouštědla) představuje často 10 až 20 % z produktu vzniklého v předchozím běhu. Celková vsádka se typicky provádí během 4 až 6 hodin při 20 až 25°C. Kašovitá směs se pak několik hodin ponechá stárnout při požadované konečné teplotě, než je zfiltrována, aby supernatant mohl dosáhnout rovnovážného stavu. Po filtraci se vlhký koláč promyje přibližně jedním objemem lože směsi čistého alkoholu a vody, za dosažení podmínek konečné krystalizace. Poté se vlhký koláč promyje deionizovanou vodou v množství alespoň 2 objemů lože.
Další kontroly velikosti krystalů a viskozity kašovité směsi se dosahuje za použití za vlhka pracujícího mlýnu na kašovité směsi s nadměrně dlouhými částicemi a/nebo s extremně hustými konzistencemi. Produkt typicky vytváří tyčinkovité krystaly, rostoucí mnohem rychleji ve směru osy než v příčném (radiálním) směru. Je zřejmé, že odkaz na hustotu” se bude vztahovat k velikosti krystalů a konzistenci kašovité směsi.
·· *·*« • · • ···
Bylo prokázáno, že mlýn je schopen redukovat délku dlouhých krystalů a vytvářet kašovitou směs z husté kašovité směsi, obsahující mnoho krystalových aglomerátů. V laboratorním množství může být celková kašovitá směs rozemleta, pokud je to žádoucí, vsádkovým způsobem. Ve větších množstvích může být za vlhka pracující mlýn použit na okružní smyčce, cirkulující kolem krystalizační nádoby. Přímá (in-line) měření velikosti částic a měření viskozity mohou být koordinována s řízením mlýnu. Bylo prokázáno, že způsobem vhodným k pozměnění velikosti a tvaru krystalů může být rovněž pozměňování teploty kašovité směsi v rozmezí od 5°C do 50°C.
Mezi rozpouštědla vhodná pro tento postup patří alkohol, acetonitril (pouze pro koncový postup), dimethylformamid (pouze pro koncový postup) a dimethylacetamid (pouze pro koncový postup). Upřednostňovaným rozpouštědlem je alkohol zvolený z methanolu, ethanolu či 2-propanolu.
Tento krystalizační postup je výhodnější než dřívější metody. Nynější metoda umožňuje isolovat krystalický produkt s konsistentními fyzikálními vlastnostmi, a to schopností vytvářet požadovanou krystalovou formu produktu, nebo možností změny na Formu I za mírných podmínek sušení (zahřívání na 40 až 60°C). U krystalizací ze soustavy alkohol-voda bylo rovněž prokázáno odstranění některých nečistot, přenesených z chemické syntézy. Kašovitá směs konečného produktu je za použití předkládaného způsobu méně viskozní a více homogenní a snadněji se tedy mísí a lépe se s ní zachází.
Následující příklady jsou pro tento vynález míněny jako ilustrativní. Tyto příklady jsou předkládány k doložení vynálezu příkladem a nejsou chápány jako omezení rozsahu vynálezu.
• 4 00 0 0 · 0 · «· ··
000 «000 0··0
000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0000 000 000
0 0 0 0 0 0
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalizační proces s řízeným přidáváním antirozpouštědla
400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 1 ethanolu (viz obr.l). Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodého materiálu. Během 30 až 60 minut se k roztoku přidá 2,088 1 deionizované (DI) vody. Poté se k roztoku přidá 20 g DMP-266 jako zárodečná zrna. Zárodečné lože se ponechá stárnout 1 hodinu. K promícháni kašovité směsi se s výhodou používají míchačky Intermig. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), kašovitá směs se za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. 1,512 1 DI vody se přidá ke kašovité směsi v průběhu 4 až 6 hodin. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), během přidávání se kašovitá směs za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Kašovitá směs se ponechá stárnout 1 až 3 hodiny a poté se během 3 hodin ochladí na 10°C. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promývá 1 až 2 objemy lože 40% ethanolu ve vodě a následně dvakrát 2 1 samotné DI vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50°C.
Příklad 2
Polospojitý proces koncové krystalizace ·· ··«· » · · • · · » · · · » · · · ··« ··
400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 1 ethanolu (viz obr.2). Koncová kašovitá směs je vytvořena rozmícháním 20 g DMP-266 v 0,3 1 40% (obj . /obj.) ethanolu ve vodě. Rozpuštěná vsádka a 3,6 1 Dl vody se v průběhu 6 hodin souběžně přidávají stálými rychlostmi ke koncové kašovité směsi k udržení stálého složení rozpouštědla v krystalizátoru. Během krystalizace se upřednostňuje použití míchaček Intermig. Během tohoto přidávání se kašovitá směs mele za vlhka, pokud se délky krystalů stanou přílišnými, anebo se kašovitá směs stane příliš hustou. Kašovitá směs se pak v průběhu 3 hodin ochladí přibližně na 10 °C. Kašovitá směs se následně ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud supernatantu nezůstává konstantní, zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 1 až 2 objemy lože 40% ethanolu ve vodě a následně dvakrát 2 1 samotné Dl vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50°C.
Příklady 3 až 8
DMP-266 může být krystalizována podle krystalizačních postupů popsaných výše v Příkladech 1 a 2, za použití rozpouštědel, uvedených v následující tabulce, v popisovaných množstvích.
koncentrace produktu v Kašovitá směs se poté
př. | rozpouštědlo | ml rozp. na g DMP-266X | ml H2O na g DMP-266X | postup s antirozpouštědlem | koncový postup |
3 | acetonitril | 3,6-8,0 | 7,2-14 | - | X |
4 | dimethylacetamid | 3,6-8,0 | 7,2-14 | - | X |
5 | dimethylformamid | 3,6-8,0 | 7,2-14 | - | X |
6 | ethanol | 3,6-8,0 | 7,2-14 | X | X |
7 | methanol | 4,8-10,0 | 5,4-12 | X | X |
8 | 2-propanol | 3,0-7,0 | 7,8-15 | X | X |
·· »··ν * · « • · ·· • · • * » »* ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 999 999
9 9 9 9
999 99 99 99 χ Souhrn množství rozpozštědla a vody by měl činit nejméně 12 ml/g. Běžně se upřednostňuje koncentrace 15 ml/g.
- metoda nefunguje X metoda funguje
Příklad 9
Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě za použití poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 metodou řízeného přidávání antirozpouštědla v měřítku 400 g.
400 g výchozího materiálu D-266 se rozpustí v 1,8 1
2-propanolu. Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodého materiálu. Během 30 až 60 minut se k roztoku přidá 1,95 1 deionizované (DI) vody. Poté se k roztoku přidá 10 až 20 g DMP-2 66 jako zárodečná zrna (vlhký koláč Formy II) . Zárodečné lože se ponechá stárnout 1 hodinu. K promíchání kašovité směsi se s výhodou používají míchačky Intermig. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi) , kašovitá směs se za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. 2,25 1 DI vody se přidá ke kašovité směsi v průběhu 4 až 6 hodin. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), během přidávání se kašovitá směs za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 1 až 2 objemy lože 30% 2-propanolu ve vodě a následně dvakrát jedním objemem lože DI vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50°C.
• · · · · · ···· • ··· · · · · · · · » r · · · * ··· ··· • 4 4 4 4 4
Příklad 10
Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě za použití poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 polospojitou metodou v měřítku 400 g.
400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 1,8 1
2-propanolu. Koncová kašovitá směs je vytvořena rozmícháním 20 g DMP-266 Formy II v 0,3 1 30% (obj./obj.) 2-propanolu ve vodě anebo zbylé části kašovité směsi z předchozí krystalizace v krystalizátoru. Rozpuštěná vsádka a 4,2 1 Dl vody se v průběhu hodin souběžně přidávají stálými rychlostmi ke koncové kašovité směsi k udržení stálého složení rozpouštědla v krystalizátoru. Během krystalizace se upřednostňuje použití míchaček Intermig. Během tohoto přidávání se kašovitá směs mele za vlhka, pokud se délky krystalů stanou přílišnými, anebo se kašovitá směs stane příliš hustou. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak k promyje 1 až 2 objemy lože 30% 2-popanolu ve vodě a následně dvakrát 1 objemem lože Dl vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50 °C.
Zastupuj e:
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:(1) rozpuštění sloučeniny v rozpouštědle v poměru přibližně 3,0 ml až 10,0 ml rozpouštědla na 1 g sloučeniny;
- (2) zfiltrování roztoku sloučeniny k odstranění jakékoli látky ve formě částic;
- (3) přidání antirozpouštědla k míchanému roztoku v průběhu přibližně 30 minut až 1 hodiny při laboratorní teplotě k dosažení bodu nasycení u roztoku s obsahem sloučeniny;
- (4) přidání zárodečných zrn sloučeniny k roztoku v množství přibližně 2 až 10 hmotnostních % k vytvoření kašovité směsi;.
- (5) rozemletí kašovité směsi ke snížení hustoty této kašovité směsi;
- (6) přidání zbývající vody k dosažení požadovaného složení rozpouštědla v hodnotě přibližně 30 až 50 % a rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné, během přidávání;
- (7) pomalého ochlazení kašovité směsi na teplotu přibližně 5°C až 20°C;
- (8) stárnutí po dobu přibližně 2 až 16 hodin, dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;
- (9) rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné, ke • · snížení hustoty kašovité směsi;
- (10) zfiltrování rozemleté kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;
- (11) jednoho promytí vlhkého koláče směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvojího promytí vodou za použití 5-10 ml vody na gram sloučeniny; a (12) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40°C až90 °C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, anebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.2. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 1, v y značující se tím, že rozpouštědlo se definuje jako (Cx-C6) alkohol.3. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 2, v y značující se tím, že antirozpouštědlo se definuje jako voda.4. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 1, v y značující se tím, že teplota během přidávání antirozpouštědla (krok 3) má hodnotu přibližně 20°C až 25°C.5. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče (krok 12) leží v rozmezí přibližně od 40°C do 60°C.6. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 3, v y značující se tím, že použitý poměr objemu rozpouštědla a objemu antirozpouštědla čini přibližně 30 % až 50 %.• · *7. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 6, v y značující se tím, že (C^-Cg) alkohol se zvolí z methanolu, ethanolu a 2-propanolu.8. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 7, vyznačující se tím, že (C1-C6) alkoholem je 2-propanol.9. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 8, vyznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 mi/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % až 40 % ethanolu vůči vodě.10. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 6, v y značující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 40 % až 50 % methanolu vůči vodě.11. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 6, v y značující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu vůči vodě.12. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 10, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí • · · · · · • · • · • ··· přibližně 15 ml/g při objemovém, poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % 2-propanolu vůči vodě.13. Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorciCl vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:(1) rozmíchání přibližně 10 hm.% až 20 hm.% konečného množství (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1, 4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu v požadovaném objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla při asi20°C k vytvoření zbytku;(2) přidání roztoku rozpouštědla a (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, a antirozpouštědla současně v průběhu asi 6 hodin při konstantních rychlostech a za udržování objemového poměru rozpouštědla a antirozpouštědla;(3) rozemletí kašovité směsi během přidávání ke snížení hustoty kašovité směsi;(4) ochlazení kašovité směsi na přibližně 10°C během asi 3 hodin a stárnutí kašovité směsi dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;(5) zfiltrování rozemleté kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;(6) promytí vlhkého koláče jedenkrát směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvojího promytí vodou za použití 5-10 • · ml vody na 1 gram sloučeniny; a (7) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40°C až90°C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.14. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 13, v yznačující se tím, že rozpouštědlo se definuje jako acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid nebo alkohol.15. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 14, v yznačující se tím, že antirozpouštědlo se definuje jako voda.16. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 15, v yznačující se tím, že alkoholové rozpouštědlo se definuje jako (Cr-C6) alkohol.17. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 13, v yznačující se tím, že teplota roztoku během přidávání roztoku sloučeniny a rozpouštědla/antirozpouštědla (krok 2) má hodnotu přibližně 5°C až 20°C.18. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 13, v yznačující se tím, že teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče (krok 7) leží v rozmezí přibližně od 40°C do 60°C.19. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 16, v yznačující se tím, že použitý poměr objemu alkoholu a objemu antirozpouštědla činí přibližně 30 % až 50 • · · · · · 0 ·· · 0 0 · « ·00 0 · • ·0 · 0 • 0 0 000 00 • 0 0 ·0 0 0 0 ··· 000 0 000 0020. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 19, v yznačující se tím, že alkoholové rozpouštědlo se zvolí z methanolu, ethanolu a 2-propanolu.21. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 20, v yznačující se tím, že rozpouštědlem je 2-propanol.22. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 20, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % až 40 % ethanolu vůči vodě.23. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 20, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 40 % až 50 % methanolu vůči vodě.24. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 21, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu vůči vodě.25. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 23, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 15 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % 2-propanolu ·· 99 • ·♦* » « «» · · · · vůči vodě.26. Forma I (-)-6-chloro-4~cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, vyznačující se tím, že je charakterizována rentgenogramem, jak je uveden na obrázku 3.27. Forma II (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, vyznačující se tím, že je charakterizována rentgenogramem, jak je uveden na obrázku 4.28. Forma III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, vyzná-
č u j ící s e tím, že je charakterizována rentgenogramem, jak je uveden na obrázku 5. 29. Forma III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-tri- fluoromethyl - 1,4 - dihydro - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2-onu podle nároku 28, vyznačující se tím že je dále charakterizována křivkou diferenční skanovací kalorimetrie, jak je uvedena na obrázku 6.30. Forma III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl - 1,4 - dihydro - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2-onu podle nároku 29, vyznačující se tím že je dále charakterizována termogravimetrickou analýzou, jak je uvedena na obrázku 7.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3738597P | 1997-02-05 | 1997-02-05 | |
GBGB9706046.1A GB9706046D0 (en) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
US4280797P | 1997-04-08 | 1997-04-08 | |
GBGB9709348.8A GB9709348D0 (en) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ276599A3 true CZ276599A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ297535B6 CZ297535B6 (cs) | 2007-01-03 |
Family
ID=27451618
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0276599A CZ297535B6 (cs) | 1997-02-05 | 1998-02-02 | Způsob krystalizace inhibitoru na bázi benzoxazinonu |
CZ20040883A CZ304186B6 (cs) | 1997-02-05 | 1998-02-02 | Krystalická forma I inhibitoru na bázi benzoxazinu a zpusob její výroby |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20040883A CZ304186B6 (cs) | 1997-02-05 | 1998-02-02 | Krystalická forma I inhibitoru na bázi benzoxazinu a zpusob její výroby |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0975609B1 (cs) |
JP (6) | JP3418626B2 (cs) |
KR (1) | KR100573192B1 (cs) |
CN (2) | CN1191242C (cs) |
AT (1) | ATE486065T1 (cs) |
AU (1) | AU738545C (cs) |
CA (1) | CA2279198C (cs) |
CZ (2) | CZ297535B6 (cs) |
DE (1) | DE69841972D1 (cs) |
EA (1) | EA001805B1 (cs) |
EE (1) | EE03827B1 (cs) |
HU (1) | HU229087B1 (cs) |
IL (1) | IL130715A (cs) |
NO (1) | NO320128B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336510A (cs) |
PL (1) | PL197740B1 (cs) |
SK (1) | SK284935B6 (cs) |
WO (1) | WO1998033782A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998033782A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
US6015926A (en) * | 1997-05-16 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
HRP990182A2 (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Du Pont Pharm Co | Crystalline efavirenz |
GB9828721D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
WO2006018853A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
WO2008108630A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Ultimorphix Technologies B.V. | Polymorphic forms of efavirenz |
WO2009087679A2 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-16 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing polymorphic forms of (s)-6-chloro-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2h-3,1-benzoxazin-2-one |
ES2445090T3 (es) | 2008-12-22 | 2014-02-28 | Hetero Research Foundation | Procedimiento para preparar un polimorfo de efavirenz |
DE102009041443A1 (de) | 2009-09-16 | 2011-03-31 | Archimica Gmbh | Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz |
EP2471783A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-04 | Esteve Química, S.A. | Novel polymorphic form of efavirenz |
CN103508973B (zh) * | 2012-06-25 | 2016-04-27 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备依非韦伦i型结晶的方法 |
CN105037175B (zh) * | 2014-07-18 | 2017-02-22 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法 |
US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
SG11201802990RA (en) | 2015-10-16 | 2018-05-30 | Abbvie Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
CN114195761B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-04-14 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1282405C (en) * | 1984-05-21 | 1991-04-02 | Michael R. Violante | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US5519021A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
AU1694295A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
US5633405A (en) * | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
WO1998033782A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
IL132185A0 (en) * | 1997-04-07 | 2001-03-19 | Pont Pharmaceuticals Company M | Asymmetric synthesis of benzoxazinones via new intermediates |
-
1998
- 1998-02-02 WO PCT/US1998/001999 patent/WO1998033782A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-02 CN CNB011227095A patent/CN1191242C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 AU AU62632/98A patent/AU738545C/en not_active Expired
- 1998-02-02 DE DE69841972T patent/DE69841972D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 EP EP98904853A patent/EP0975609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 CZ CZ0276599A patent/CZ297535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 AT AT98904853T patent/ATE486065T1/de active
- 1998-02-02 CZ CZ20040883A patent/CZ304186B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 KR KR1019997006985A patent/KR100573192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 SK SK1055-99A patent/SK284935B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 CA CA002279198A patent/CA2279198C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 HU HU0001313A patent/HU229087B1/hu unknown
- 1998-02-02 NZ NZ336510A patent/NZ336510A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 IL IL13071598A patent/IL130715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 EE EEP199900341A patent/EE03827B1/xx unknown
- 1998-02-02 PL PL334478A patent/PL197740B1/pl unknown
- 1998-02-02 JP JP53319098A patent/JP3418626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-02 EA EA199900720A patent/EA001805B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 CN CN98802171A patent/CN1073991C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-04 NO NO19993779A patent/NO320128B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-04 JP JP2002163198A patent/JP2003040874A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-10 JP JP2010202879A patent/JP5295190B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-22 JP JP2013089216A patent/JP2013139484A/ja active Pending
-
2015
- 2015-07-24 JP JP2015146631A patent/JP6126172B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-01-11 JP JP2017002745A patent/JP2017061575A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ276599A3 (cs) | Způsob krystalizace inhibitoru | |
US20060009641A1 (en) | Crystal forms of (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one | |
CN102020617A (zh) | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 | |
DK2350046T3 (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A CRYSTAL FORM WHICH CANNOT BE HYDROIDED | |
CN107531744A (zh) | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 | |
AU760075B2 (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent | |
Wolfrom et al. | The Free Aldehyde Form of Fucose Tetraacetate | |
MXPA99007215A (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent | |
Fuson et al. | β-Methoxy-β-mesitylacrylonitriles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180202 |