CZ276599A3

CZ276599A3 - Způsob krystalizace inhibitoru

Info

Publication number: CZ276599A3
Application number: CZ19992765A
Authority: CZ
Inventors: William Clarke; Louis S. Crocker; Joseph L. Kukura
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-02-02
Publication date: 2000-02-16
Also published as: CA2279198A1; AU6263298A; JP5295190B2; NZ336510A; WO1998033782A1; IL130715A0; EP0975609A1; NO320128B1; JP3418626B2; SK105599A3; EP0975609A4; CA2279198C; IL130715A; HUP0001313A2; JP2017061575A; PL197740B1; CZ297535B6; EA199900720A1; NO993779D0; EE9900341A

Description

Oblast techniky

Vynález se zabývá způsobem krystalizace (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla a vytvoření krystalického produktu.

Dosavadní stav techniky

Syntéza inhibitoru reversní transkriptázy (RTI), (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl - 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, známého rovněž jako DMP-266, byla popsána v patentu USA č. 5 519 021, vydaném 21. 5. 1996 a v odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20389, zveřejněné 3. 8. 1995. Nadto byly asymetrická syntéza enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselektivní acetylidovou adicí a krystalizační postup popsánay Thompsonem se spoluautory v Tetrahedron Letters 36, 937-940, 1995, stejně jako v PCT publikaci WO 96/37457, zveřejněné 28. 11. 1996.

Sloučenina byla dříve krystalizována ze systému rozpoštědel heptan-tetrahydrofuran (THF). Krystalizační postup vyžadoval použití vysokých teplot (přibližně 90°C) k rozpuštění konečného produktu. Krystaly se formovaly vytvářením krystalizačních zárodků během procesu ochlazování. Vytvořené krystaly měly Formu II a byly převáděny na požadovanou Formu I za sušení ve vakuu při teplotě 90°C.

poskytovala minimální vyčištění a nesoudržnými (nekonzistentními)

Taková krystalizace vytvořený materiál fyzikálními vlastnostmi. S konečným produktem v podobě • · • · · · kašovité směsi bylo extrémně obtížné manipulovat a míchat ho vzhledem k jeho vysoké viskozitě a heterogenní povaze.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje technologické schéma postupu krystalizace s řízeným přidáváním antirozpouštědla.

Obrázek 2 znázorňuje technologické schéma postupu koncové krystalizace.

Obrázek 3 znázorňuje rentgenogram Formy I (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-l, 4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu.

Obrázek 4 znázorňuje rentgenogram Formy II (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu.

Obrázek 5 znázorňuje rentgenogram Formy III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu.

Obrázek 6 znázorňuje křivku diferenční skanovací kalorimetrie pro Formu III (-)-6-chloro-4-cyklo-propylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu.

Obrázek 7 znázorňuje termogravimetrickou (TG) analýzu pro Formu III (-)-6-chloro-4-cyklo-propylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu.

• · · · •4 44 44

4 · · 4 • 4 4 4 4

444 444

4 4

44 44

Podstata vynálezu

Tento vynález předkládá způsob krystalizace (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl - 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla a vytvoření krystalického produktu. Požadovaná konečná krystalická forma, Forma I, může být vyráběna za použití methanolu nebo ethanolu. Forma II je isolována z 2-propanolu a může být převedena na požadovanou krystalickou formu při tak nízkých teplotách sušení jako je 40°C.

Způsob krystalizace součeniny o strukturním vzorci

zahrnuje použití rozpouštědla k rozpuštění sloučeniny, po němž následuje přidání antirozpouštědla k iniciaci krystalizace.

Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci

zahrnuje kroky:

(1) rozpuštění sloučeniny v rozpouštědle v poměru přibližně 3,0 ml až 10,0 ml rozpouštědla na 1 g sloučeniny;

(2) zfiltrován! roztoku sloučeniny k odstranění jakékoli látky ve formě částic;

(3) přidání antirozpouštědla k míchanému roztoku v průběhu 30 minut až 1 hodiny při laboratorní teplotě k dosažení bodu nasycení u roztoku obsahujícího sloučeninu;

(4) přidání zárodečných zrn sloučeniny k roztoku v množství přibližně 2 až 10 hmotnostních % k vytvoření kašovité směsi;

(5) rozemletí kašovité směsi ke snížení hustoty této kašovité směsi;

(6) přidání zbývající vody k dosažení požadovaného složení rozpouštědla v hodnotě přibližně 30 až 50 % a rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné během adice;

(7) pomalého ochlazení kašovité směsi na teplotu přibližně 5°C až 20°C;

(8) stárnutí přibližně 2 až 16 hodin, dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;

(9) rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné, ke snížení hustoty kašovité směsi;

(10) zfiltrování rozemleté kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;

(11) jednoho promytí vlhkého koláče směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvojího promytí vodou za použití 5-10 ml vody na gram sloučeniny; a (12) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40 až 90 °C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

• · • · · ···· · « · · ♦ · · · ·· · · ·· · • ·· ·· · · ······ • · · · · · ·

Řízená krystalizace z antirozpouštědla probíhá tak, jak bylo uvedeno výše, přičemž rozpouštědlo je definováno jako alkohol, kdy alkoholem je (C₁-C₆)-alkanol s rovným nebo větveným řetězcem. Upřednostňovaným ztělesněním rozpouštědel, vhodných k řízené krystalizaci z antirozpouštědla, je (C-L-Cg)-alkanol jako methanol, ethanol a 2-propanol. Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol.

Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol z důvodů, týkajících se získání konzistentních krystalových forem. I když rozpouštědlové systémy methanolu a ethanolu se ukázaly jako schopné vytvoření krystalové struktury v požadované Formě I, malé znečištění krystaly ve Formě III v krystalizační kašovité směsi těchto systémů může přeměnit veškerou kašovitou směs na prostředí, obsahující výlučně krystaly ve formě III, které je pak poměrně obtížné přeměnit na strukturu s požadovanou Formou I. Bylo prokázáno·, že kterákoli známá krystalová struktura této sloučeniny, umístěná v systému rozpouštědla tvořeného přibližně 25 až 35 % (obj./obj.) 2-propanolu a vody, rychle konvertuje na Formu II krystalové struktury, která může během sušení snadno konvertovat na požadovanou Formu I krystalové struktury.

Antirozpouštědlo, zmíněné výše, je definováno jako rozpouštědlo, v němž má sloučenina omezenou rozpustnost. V tomto postupu je upřednostňovaným antirozpouštědlem voda.

Teplota roztoku dosahuje během přidání antirozpouštědla (Krok 3) přibližně 20°C až 25°C. Teplota kašovité směsi dosahuje přibližně 5°C až 20°C a s výhodou se rovná asi 10°C.

Teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče ·· · • 9 (Krok 12), se pohybuje v rozmezí přibližně 40°C až 90°C a s výhodou přibližně 40°Caž 60°C.

Použitý systém rozpouštědla (rozpouštědlo a antirozpouštědlo) se pohybuje v rozmezí přibližně od 30% do 50% objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla (objem/objem). Celkový objem systému rozpouštědla se pohybuje přibližně od 12 do 20 ml systému rozpouštědla na 1 gram sloučeniny. Poměr objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla je pro zvolené systémy rozpouštědla následující: 1) systém rozpouštědla ethanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 30 % až 40 % ethanolu; 2)systém rozpouštědla methanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 40 % až 50 % methanolu; a 3) systém rozpouštědla 2-propanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu. Upřednostňovaným systémem rozpouštědla je systém 2-propanol - voda, použitý v objemovém poměru přibližně 30 % 2-propanolu a při celkovém objemu systému rozpouštědla přibližně 15 ml na 1 gram sloučeniny.

Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci

zahrnuje kroky:

(1) rozmíchání přibližně 10 hm.% až 20 hm.% celkového množství (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoro-methyl-1, 4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu v požadovaném objemovém • · • · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · 9 9 · · · 999999

9 9 9 9 9 9

9999 999 999 ·· 9· 99 poměru rozpouštědla a antirozpouštědla při asi 20°C k vytvoření zbytku nebo udržení konečné kašovité směsi z předchozí vsádky;

(2) přidání roztoku rozpouštědla a (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, a současně i antirozpouštědla, v průběhu asi 6 hodin při konstantních rychlostech a za udržování objemového poměru rozpouštědla a antirozpouštědla;

(3) rozemletí kašovité směsi během přidávání pro snížení hustoty kašovité směsi;

(4) ochlazení kašovité směsi na přibližně 10°C během asi 3 hodin a stárnutí kašovité směsí dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;

(5) zfíltrování kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;

(6) promytí vlhkého koláče jedenkrát směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvakrát promytí vodou za použití 5-10 ml vody na 1 gram sloučeniny; a (7) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40°C až 90°C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

Koncová část krystalizace probíhá tak, jak bylo uvedeno výše, přičemž je rozpouštědlo definováno jako acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid nebo alkohol.

Upřednostňovaným ztělesněním rozpouštědel, vhodných k řízené krystalizaci z antirozpouštědla, je alkohol, přičemž alkohol je definován jako (C₁-C₆)-alkanol jako methanol, ethanol a 2-propanol. Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol.

·· ·· • ♦ · · • · · · ··· ··· • · • · · ·

Antirozpouštědlo, jak je uváděno výše, je definováno jako rozpouštědlo, v němž má látka omezenou rozpustnost. V postupu koncové krystalizace je upřednostňovaným antirozpouštědlem voda.

Způsob se provádí tak, jak byl uveden výše, přičemž teplota roztoku během přídavku antirozpouštědla činí asi 5°C až 20°C.

Během sušení promytého vlhkého koláče (Krok 12), se používá teplota v rozmezí přibližně od 40°C do 90°C a s výhodou přibližně od 40°C do 60°C.

Použitý systém rozpouštědla (rozpouštědlo a antirozpouštědlo) se pohybuje v rozmezí přibližně od 30 % do 50 % objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla (objem/objem). Celkový objem systému rozpouštědla se pohybuje přibližně od 12 do 20 ml systému rozpouštědla na 1 gram sloučeniny. Poměr objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla je pro zvolené systémy rozpouštědla následující: 1) systém rozpouštědla ethanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 30 % až 40 % ethanolu/ 2)systém rozpouštědla methanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 40 % až 50 % rnethanolu; a 3) systém rozpouštědla 2-propanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu. Upřednostňovaným systémem rozpouštědla je systém 2-propanol - voda, použitý v objemovém poměru přibližně 30 % 2-propanolu a při celkovém objemu systému rozpouštědla přibližně 15 ml na 1 gram sloučeniny.

Obrázky 3, 4 a diffraction pattern) jsou rentgenogramy (XRPD, X-ray powder pro Formu I, II a III. Tyto rentgenogramy ·· · · · · byly zaznamenány za použití autamatizovaného rentgenového difraktometru APD 3720 s radiací mědi K alfa. Krystalové formy I a II (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, charakterizované zaznamenanými rentgenogramy, měly následující klíčová difrakční maxima (píky) (2Θ) s intensitami (I/I_max,%) 10 nebo většími:

Forma I	Forma II	Forma III
6,0800	3,6375	7,2150
6,3900	6,3325	10,9675
10,3950	11,0725	13,7275
10,9875	12,7750	14,5325
12,2850	13,3275	16,7275
13,1900	14,2925	19,0675
14,1700	16,1200	19,6550
15,1925	16, 8975	20,8250
16, 9000	18,5025	21,7450
18,4375	19,1975	22,2825
19,2275	19,6025	22,8475
20,0925	20,6650	23,1750
21,2100	21,3250	23,8850
22,3600	22,6150	24,4900
23,0725	23,1775	24,9075
24,8900	24,4075	25,8200
25,9500	24,9650	27,0325
26,3575	26,0100	27,6050
27,2550	26,8550	29,2975
28,1150	27,6400	30,2600
28,5850	28,3675	30,7300
29,1325	29,1725	31,3125
29,5625	29,6325	33,3975
30,6850	30,5650	38,4325
32,3725	31,8950	39,2100
38,3125	33,8225

φφ ·· • φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Kromě toho jsou tyto krystalové formy charakterizovány maximy s odlišnými D-vzdálenostmi. Forma I je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 a 3,6 angstrómů. Forma II je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 24,3; 13,9; 8,0; 6,9; 6,6; 5,5; 4,6; 4,5; 4,3; 4,2; 3,9; 3,6; 3,4; 3,3 a 3,2 angstrómů. Forma III je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 12,2; 8,1; 6,4; 6,1; 4,7; 4,3; 4,1; 4,0; 3,9; 3,8; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 a 3,0 angstrómů.

Výsledky termogravimetrické analýzy Formy III (Obrázek 7) ukazují, že zde nebyla pozorována významná ztráta hmotnosti v rozmezí mezi 43 °C a asi 137°C. Tento výsledek svědčí pro bezvodou nebo nesolvatovanou krystalickou formu.

Výsledky diferenční skanovací kolorimetrie (DSC), získané pro Formu III ukazují endothermni pokles (spotřebu tepla) s extrapolovanou počáteční teplotou 117°C, teplotním minimem při 118 °C a entalpií 34 J/g, s následným exotermním vzestupem (uvolněním tepla) s maximem při 12 0°C a entalpií 23 J/g. Pozorován byl také druhý endotermní pokles s extrapolovanou počáteční teplotou 138°C, teplotním minimem 139°C a entalpií 55 J/g. První endotermní pokles je spojen s táním formy III, která následně krystalizuje během exotermního děje na Formu I. Druhý endotermní pokles je spojen s táním Formy I.

Vypracován byl postup isolace konečného produktu, (-)-6-chloro-4-cyklo-propylethynyl-4-tri-fluoromethyl - 1,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, z roztoků obsahujících organické rozpouštědlo a vodu. V tomto postupu slouží voda jako antirozpouštědlo k vytvoření pevného produktu z materiálu, který je rozpuštěný v organické fázi. Konečné ·· ΒΒΒΒ • Β Β

ΒΒΒΒ Β Β Β

Β ·

Β ··

Β ΒΒΒ·

Β ΒΒΒΒ

Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β Β

ΒΒ ΒΒ složení rozpouštědla je zvoleno k vzájemnému vyvážení ztráty výtěžku, schopností vyčištění a možností manipulace s kašovitou směsí.

V systémech methanolového rozpouštědla bylo v konečné kašovité směsi přítomno přibližně 40 až 50 objemových % (obj./obj.) rozpouštědla vůči antirozpouštědlu (vodě). Systémy ethanolového rozpouštědla obsahovaly asi 30 až 40 objemových % rozpouštědla vůči antirozpouštědlu a systémy 2-propanolového rozpouštědla používaly přibližně 25 až 35 objemových % rozpouštědla vůči antirozpouštědlu. Celkové množství kapaliny (alkoholu a vody) se pohybuje od 12 do 20 ml (na gram pevné látky). Krystalizace typicky probíhají mezi 20°C a 25°C a některé kašovité směsi byly před filtrací ochlazeny na 5°C až 10°C. Po filtraci se vlhký koláč promyje přibližně jedním objemem lože (přibližným objemem vlhkého koláče) směsi rozpouštědla pro konečnou krystalizaci. Poté je vlhký koláč promyt nejméně dvěma těmito objemy deionizované (Dl) vody.

Rychlost precipitace (srážení) produktu je řízena buď pomalým přidáváním vody k nasycenému systému s následným vložením vsádky zárodku (přidání antirozpouštědla), nebo současně přidáváním produktu v alkoholu a vody kontrolovanými rychlostmi ke kašovité směsi již existujícího produktu (koncová krystalizace).

Při postupu s antirozpouštědlem (obrázek 1) se nejprve k roztoku organického rozpouštědla s obsahem produktu přidá během 0,5 až 2 hodin dostatek vody k nasycení systému konečným produktem. Poté se k systému přidá vsádka konečného produktu v pevné formě jako zárodek (2 až 10 % výchozího množství produktu) . Zárodek by měl být ve Formě I (krystalová forma • 4 ·«··

4 4 4 • · ·· • · 4 • 4

44 • 4 « · • 4 · 4

44« «44

4

4· 4« asociovaná se suchým konečným produktem) u ethanolových a methanolových systémů a u systémů 2-propanolu se používá zárodek ve formě II (krystalová forma vytvářená krystalizací z THF/heptanu). Výsledná kašovitá směs se ponechá stárnout 0,5 až 2 hodiny k vytvoření zárodečného lože. Pak se řízeným způsobem přidá v průběhu 2 až 4 hodin zbývající voda. Kašovitá směs se následně ponechá stárnout 2 až 20 hodin a během stárnutí se ochlazuje na požadovanou konečnou teplotu, přičemž je supernatantu umožněno dosáhnout rovnovážného stavu.

U koncového postupu (obrázek 2) se kašovitá směs ve směsi požadovaného konečného rozpouštědla míchá za přidávání produktu rozpuštěného v alkoholu a vody kontrolovanými relativními rychlostmi k udržení konstantního poměru rozpouštědla. Kašovitá směs (krystalická sloučenina v konečném požadovaném systému rozpouštědla) představuje často 10 až 20 % z produktu vzniklého v předchozím běhu. Celková vsádka se typicky provádí během 4 až 6 hodin při 20 až 25°C. Kašovitá směs se pak několik hodin ponechá stárnout při požadované konečné teplotě, než je zfiltrována, aby supernatant mohl dosáhnout rovnovážného stavu. Po filtraci se vlhký koláč promyje přibližně jedním objemem lože směsi čistého alkoholu a vody, za dosažení podmínek konečné krystalizace. Poté se vlhký koláč promyje deionizovanou vodou v množství alespoň 2 objemů lože.

Další kontroly velikosti krystalů a viskozity kašovité směsi se dosahuje za použití za vlhka pracujícího mlýnu na kašovité směsi s nadměrně dlouhými částicemi a/nebo s extremně hustými konzistencemi. Produkt typicky vytváří tyčinkovité krystaly, rostoucí mnohem rychleji ve směru osy než v příčném (radiálním) směru. Je zřejmé, že odkaz na hustotu” se bude vztahovat k velikosti krystalů a konzistenci kašovité směsi.

·· *·*« • · • ···

Bylo prokázáno, že mlýn je schopen redukovat délku dlouhých krystalů a vytvářet kašovitou směs z husté kašovité směsi, obsahující mnoho krystalových aglomerátů. V laboratorním množství může být celková kašovitá směs rozemleta, pokud je to žádoucí, vsádkovým způsobem. Ve větších množstvích může být za vlhka pracující mlýn použit na okružní smyčce, cirkulující kolem krystalizační nádoby. Přímá (in-line) měření velikosti částic a měření viskozity mohou být koordinována s řízením mlýnu. Bylo prokázáno, že způsobem vhodným k pozměnění velikosti a tvaru krystalů může být rovněž pozměňování teploty kašovité směsi v rozmezí od 5°C do 50°C.

Mezi rozpouštědla vhodná pro tento postup patří alkohol, acetonitril (pouze pro koncový postup), dimethylformamid (pouze pro koncový postup) a dimethylacetamid (pouze pro koncový postup). Upřednostňovaným rozpouštědlem je alkohol zvolený z methanolu, ethanolu či 2-propanolu.

Tento krystalizační postup je výhodnější než dřívější metody. Nynější metoda umožňuje isolovat krystalický produkt s konsistentními fyzikálními vlastnostmi, a to schopností vytvářet požadovanou krystalovou formu produktu, nebo možností změny na Formu I za mírných podmínek sušení (zahřívání na 40 až 60°C). U krystalizací ze soustavy alkohol-voda bylo rovněž prokázáno odstranění některých nečistot, přenesených z chemické syntézy. Kašovitá směs konečného produktu je za použití předkládaného způsobu méně viskozní a více homogenní a snadněji se tedy mísí a lépe se s ní zachází.

Následující příklady jsou pro tento vynález míněny jako ilustrativní. Tyto příklady jsou předkládány k doložení vynálezu příkladem a nejsou chápány jako omezení rozsahu vynálezu.

• 4 00 0 0 · 0 · «· ··

000 «000 0··0

000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0000 000 000

0 0 0 0 0 0

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krystalizační proces s řízeným přidáváním antirozpouštědla

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 1 ethanolu (viz obr.l). Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodého materiálu. Během 30 až 60 minut se k roztoku přidá 2,088 1 deionizované (DI) vody. Poté se k roztoku přidá 20 g DMP-266 jako zárodečná zrna. Zárodečné lože se ponechá stárnout 1 hodinu. K promícháni kašovité směsi se s výhodou používají míchačky Intermig. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), kašovitá směs se za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. 1,512 1 DI vody se přidá ke kašovité směsi v průběhu 4 až 6 hodin. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), během přidávání se kašovitá směs za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Kašovitá směs se ponechá stárnout 1 až 3 hodiny a poté se během 3 hodin ochladí na 10°C. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promývá 1 až 2 objemy lože 40% ethanolu ve vodě a následně dvakrát 2 1 samotné DI vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50°C.

Příklad 2

Polospojitý proces koncové krystalizace ·· ··«· » · · • · · » · · · » · · · ··« ··

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 1 ethanolu (viz obr.2). Koncová kašovitá směs je vytvořena rozmícháním 20 g DMP-266 v 0,3 1 40% (obj . /obj.) ethanolu ve vodě. Rozpuštěná vsádka a 3,6 1 Dl vody se v průběhu 6 hodin souběžně přidávají stálými rychlostmi ke koncové kašovité směsi k udržení stálého složení rozpouštědla v krystalizátoru. Během krystalizace se upřednostňuje použití míchaček Intermig. Během tohoto přidávání se kašovitá směs mele za vlhka, pokud se délky krystalů stanou přílišnými, anebo se kašovitá směs stane příliš hustou. Kašovitá směs se pak v průběhu 3 hodin ochladí přibližně na 10 °C. Kašovitá směs se následně ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud supernatantu nezůstává konstantní, zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 1 až 2 objemy lože 40% ethanolu ve vodě a následně dvakrát 2 1 samotné Dl vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50°C.

Příklady 3 až 8

DMP-266 může být krystalizována podle krystalizačních postupů popsaných výše v Příkladech 1 a 2, za použití rozpouštědel, uvedených v následující tabulce, v popisovaných množstvích.

koncentrace produktu v Kašovitá směs se poté

př.	rozpouštědlo	ml rozp. na g DMP-266^X	ml H₂O na g DMP-266^X	postup s antirozpouštědlem	koncový postup
3	acetonitril	3,6-8,0	7,2-14	-	X
4	dimethylacetamid	3,6-8,0	7,2-14	-	X
5	dimethylformamid	3,6-8,0	7,2-14	-	X
6	ethanol	3,6-8,0	7,2-14	X	X
7	methanol	4,8-10,0	5,4-12	X	X
8	2-propanol	3,0-7,0	7,8-15	X	X

·· »··ν * · « • · ·· • · • * » »* ·· 99

9 9 9 9 9 9

99 999 999

9 9 9 9

999 99 99 99 ^χ Souhrn množství rozpozštědla a vody by měl činit nejméně 12 ml/g. Běžně se upřednostňuje koncentrace 15 ml/g.

- metoda nefunguje X metoda funguje

Příklad 9

Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě za použití poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 metodou řízeného přidávání antirozpouštědla v měřítku 400 g.

400 g výchozího materiálu D-266 se rozpustí v 1,8 1

2-propanolu. Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodého materiálu. Během 30 až 60 minut se k roztoku přidá 1,95 1 deionizované (DI) vody. Poté se k roztoku přidá 10 až 20 g DMP-2 66 jako zárodečná zrna (vlhký koláč Formy II) . Zárodečné lože se ponechá stárnout 1 hodinu. K promíchání kašovité směsi se s výhodou používají míchačky Intermig. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi) , kašovitá směs se za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. 2,25 1 DI vody se přidá ke kašovité směsi v průběhu 4 až 6 hodin. Pokud je to žádoucí (při výskytu extremně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), během přidávání se kašovitá směs za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 1 až 2 objemy lože 30% 2-propanolu ve vodě a následně dvakrát jedním objemem lože DI vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50°C.

• · · · · · ···· • ··· · · · · · · · » r · · · * ··· ··· • 4 4 4 4 4

Příklad 10

Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě za použití poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 polospojitou metodou v měřítku 400 g.

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 1,8 1

2-propanolu. Koncová kašovitá směs je vytvořena rozmícháním 20 g DMP-266 Formy II v 0,3 1 30% (obj./obj.) 2-propanolu ve vodě anebo zbylé části kašovité směsi z předchozí krystalizace v krystalizátoru. Rozpuštěná vsádka a 4,2 1 Dl vody se v průběhu hodin souběžně přidávají stálými rychlostmi ke koncové kašovité směsi k udržení stálého složení rozpouštědla v krystalizátoru. Během krystalizace se upřednostňuje použití míchaček Intermig. Během tohoto přidávání se kašovitá směs mele za vlhka, pokud se délky krystalů stanou přílišnými, anebo se kašovitá směs stane příliš hustou. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k isolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak k promyje 1 až 2 objemy lože 30% 2-popanolu ve vodě a následně dvakrát 1 objemem lože Dl vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Zastupuj e:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(1) rozpuštění sloučeniny v rozpouštědle v poměru přibližně 3,0 ml až 10,0 ml rozpouštědla na 1 g sloučeniny;
(2) zfiltrování roztoku sloučeniny k odstranění jakékoli látky ve formě částic;
(3) přidání antirozpouštědla k míchanému roztoku v průběhu přibližně 30 minut až 1 hodiny při laboratorní teplotě k dosažení bodu nasycení u roztoku s obsahem sloučeniny;
(4) přidání zárodečných zrn sloučeniny k roztoku v množství přibližně 2 až 10 hmotnostních % k vytvoření kašovité směsi;.
(5) rozemletí kašovité směsi ke snížení hustoty této kašovité směsi;
(6) přidání zbývající vody k dosažení požadovaného složení rozpouštědla v hodnotě přibližně 30 až 50 % a rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné, během přidávání;
(7) pomalého ochlazení kašovité směsi na teplotu přibližně 5°C až 20°C;
(8) stárnutí po dobu přibližně 2 až 16 hodin, dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;
(9) rozemletí kašovité směsi, pokud je to potřebné, ke • · snížení hustoty kašovité směsi;
(10) zfiltrování rozemleté kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;
(11) jednoho promytí vlhkého koláče směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvojího promytí vodou za použití 5-10 ml vody na gram sloučeniny; a (12) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40°C až

90 °C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, anebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

2. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 1, v y značující se tím, že rozpouštědlo se definuje jako (C_x-C₆) alkohol.

3. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 2, v y značující se tím, že antirozpouštědlo se definuje jako voda.

4. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 1, v y značující se tím, že teplota během přidávání antirozpouštědla (krok 3) má hodnotu přibližně 20°C až 25°C.

5. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče (krok 12) leží v rozmezí přibližně od 40°C do 60°C.

6. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 3, v y značující se tím, že použitý poměr objemu rozpouštědla a objemu antirozpouštědla čini přibližně 30 % až 50 %.

• · *

7. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 6, v y značující se tím, že (C^-Cg) alkohol se zvolí z methanolu, ethanolu a 2-propanolu.

8. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 7, vyznačující se tím, že (C₁-C₆) alkoholem je 2-propanol.

9. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 8, vyznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 mi/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % až 40 % ethanolu vůči vodě.

10. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 6, v y značující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 40 % až 50 % methanolu vůči vodě.

11. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 6, v y značující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu vůči vodě.

12. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 10, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí • · · · · · • · • · • ··· přibližně 15 ml/g při objemovém, poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % 2-propanolu vůči vodě.

13. Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci

Cl vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(1) rozmíchání přibližně 10 hm.% až 20 hm.% konečného množství (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1, 4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu v požadovaném objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla při asi

20°C k vytvoření zbytku;

(2) přidání roztoku rozpouštědla a (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, a antirozpouštědla současně v průběhu asi 6 hodin při konstantních rychlostech a za udržování objemového poměru rozpouštědla a antirozpouštědla;

(3) rozemletí kašovité směsi během přidávání ke snížení hustoty kašovité směsi;

(4) ochlazení kašovité směsi na přibližně 10°C během asi 3 hodin a stárnutí kašovité směsi dokud koncentrace supernatantu nedosáhne rovnováhy;

(5) zfiltrování rozemleté kašovité směsi k isolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;

(6) promytí vlhkého koláče jedenkrát směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství přibližně 1 až 2 objemů lože a poté dvojího promytí vodou za použití 5-10 • · ml vody na 1 gram sloučeniny; a (7) vysoušení promytého vlhkého koláče přibližně při 40°C až

90°C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta vysušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

14. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 13, v yznačující se tím, že rozpouštědlo se definuje jako acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid nebo alkohol.

15. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 14, v yznačující se tím, že antirozpouštědlo se definuje jako voda.

16. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 15, v yznačující se tím, že alkoholové rozpouštědlo se definuje jako (C_r-C₆) alkohol.

17. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 13, v yznačující se tím, že teplota roztoku během přidávání roztoku sloučeniny a rozpouštědla/antirozpouštědla (krok 2) má hodnotu přibližně 5°C až 20°C.

18. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 13, v yznačující se tím, že teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče (krok 7) leží v rozmezí přibližně od 40°C do 60°C.

19. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 16, v yznačující se tím, že použitý poměr objemu alkoholu a objemu antirozpouštědla činí přibližně 30 % až 50 • · · · · · 0 ·· · 0 0 · « ·00 0 · • ·0 · 0 • 0 0 0

00 00 • 0 0 ·

0 0 0 0 ··· 000 0 0

00 00

20. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 19, v yznačující se tím, že alkoholové rozpouštědlo se zvolí z methanolu, ethanolu a 2-propanolu.

21. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 20, v yznačující se tím, že rozpouštědlem je 2-propanol.

22. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 20, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % až 40 % ethanolu vůči vodě.

23. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 20, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 40 % až 50 % methanolu vůči vodě.

24. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 21, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu vůči vodě.

25. Způsob krystalizace sloučeniny podle nároku 23, v yznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu sloučeniny činí přibližně 15 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla rovnajícímu se přibližně 30 % 2-propanolu ·· 99 • ·♦* » « «

» · · · · vůči vodě.

26. Forma I (-)-6-chloro-4~cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, vyznačující se tím, že je charakterizována rentgenogramem, jak je uveden na obrázku 3.

27. Forma II (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, vyznačující se tím, že je charakterizována rentgenogramem, jak je uveden na obrázku 4.

28. Forma III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, vyzná-

č u j ící s e tím, že je charakterizována rentgenogramem, jak je uveden na obrázku 5. 29. Forma III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-tri-

fluoromethyl - 1,4 - dihydro - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2-onu podle nároku 28, vyznačující se tím že je dále charakterizována křivkou diferenční skanovací kalorimetrie, jak je uvedena na obrázku 6.

30. Forma III (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trifluoromethyl - 1,4 - dihydro - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2-onu podle nároku 29, vyznačující se tím že je dále charakterizována termogravimetrickou analýzou, jak je uvedena na obrázku 7.