CZ251198A3 - Použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl) aminobenzoové kyseliny - Google Patents
Použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl) aminobenzoové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ251198A3 CZ251198A3 CZ982511A CZ251198A CZ251198A3 CZ 251198 A3 CZ251198 A3 CZ 251198A3 CZ 982511 A CZ982511 A CZ 982511A CZ 251198 A CZ251198 A CZ 251198A CZ 251198 A3 CZ251198 A3 CZ 251198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tranilast
- coronary
- treatment
- coronary intervention
- dimethoxycinnamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny pro použití jako léčivo pro léčbu nebo prevenci restenosy spojené s koronárními zákroky.
Konkrétně se vynález týká nového použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny (která je zde také označována jako Tranilast) vzorce I
CONHx
HOOC' (I) nebo jejích farmaceuticky vhodných solí pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčbu nebo prevenci restenosy spojené s koronárními zákroky.
Jako příklady farmaceuticky vhodných solí sloučeniny vzorce I je možno uvést soli s anorganickými bázemi, jako jsou sodné nebo vápenaté soli, nebo soli vznikající s organickými aminy, jako morfolinem, pipéridinem, argininem apod.
Jako ilustrativní příklady koronárních zákroků je možno uvést perkutánní transluminálni koronární angioplastiku (PTCA), směrovou koronární atherektomii (DCA, Directional Coronary Atherecromy) a zavedení stentu.
·· ····
Dosavadní stav techniky
Koronární zákroky jsou chirurgickým přístupem k léčbě ischemické choroby srdeční, jako anginy pectoris a infarktu myokardu. Z technického hlediska koronární zákroky zahrnují mechanickou revaskularizaci stenosních lézí koronární artérie balonovým katétrem, atherektomickým katétrem apod. V souvislosti s tím koronární zákroky často vyvolávají restenosu vlivem poškození cévních stěn.
Tamai et al. zjistili, že Tranilast snižuje incidenci restenosy spojené s koronárními zákroky a popisují použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny jako terapeutického činidla pro léčbu nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zásahem (evropský patent č. 558 518, US patent č. 5 385 935). Uvedené použití zahrnuje léčení Tranilastem nebo jeho farmaceutickými solemi v denních dávkách od asi 300 do asi 1000 mg, přednostně od asi 300 do asi 600 mg, po dobu alespoň tří po sobě jdoucích měsíců po koronárním zákroku.
Nyní však bylo zjištěno, že léčení nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem je možno provádět za použití dávky a po období, které jsou odlišné od řešení popsaného v EP-588 518-B a US 5 385 935.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je klinicky výhodnější použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny jako léčiva pro léčbu nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem.
Další předměty, znaky a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu a příkladů.
• · · · · ·· ·· > · · « • · « • · · · · I
Předmětem vynálezu je zlepšené použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny jako terapeutického činidla pro léčení nebo prevenci restenosy spojené s koronárními zákroky.
M. Nobuyoshi podrobil patologickému zkoumání koronární cévy sedmi pacientů, kteří zemřeli v průběhu 3 měsíců po koronárním zákroku (PTCA) a uvádí, že bylo možno pozorovat nadměrnou proliferací buněk vaskulárního hladkého svalstva (VSMC), nikoliv však nadměrnou produkci kolagenu (PTCA, str. 15 až 21, publikováno Igakushoin, 1988). V této zprávě je uvedena teorie, že proliferace buněk vaskulárního hladkého svalstva hrají klíčovou roli při restenose spojené s koronárním zákrokem.
Pro účely tohoto vynálezu se má za to, že pro léčbu nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem je vhodná koncentrace léčiva v lidské plasmě, která zabraňuje proliferací buněk vaskulárního hladkého·svalstva. To bylo potvrzeno klinickými zkouškami.
Bylo zjištěno, že Tranilast významně zabraňuje proliferací buněk vaskulárního hladkého svalstva u člověka při ΙΟΟμΜ koncentraci v lidské plasmě (Fukuyama et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, sv. 74, č. 1, str .80 až 84, 1996). Prokázalo se, že proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva u člověka je možno zabránit podáváním Tranilastu při asi ΙΟΟμΜ koncentraci v plasmě.
Údaje byly získány z klinických zkoušek, při nichž byl Tranilast podáván třem zdravým dospělým lidem v dávce 2,5 mg/kg třikrát denně po dobu 5 dnů. Potvrdilo se, že když je Tranilast podáván v dávce 2,5 mg/kg třikrát denně, dosáhne se ustálené koncentrace Tranilastu v plasmě asi 18,7 až
- 4 ·· · asi 27,4 μg/ml (asi 57 až asi 84μΜ) druhý den po prvním podání.
Ukázalo se tedy, že restenosu spojenou s koronárními zásahy je možno léčit nebo jí předcházet takovým podáváním Tranilastu, při němž se udržuje asi ΙΟΟμΜ koncentrace Tranilastu v plasmě, která je účinná pro zabránění proliferace buněk vaskulárního hladkého svalstva u člověka. Tak například, aby se v případě pacienta o hmotnosti 60 kg dosáhlo koncentrace Tranilastu v plasmě asi ΙΟΟμΜ, která zabraňuje restenose spojené s koronárním zákrokem nebo ji léčí, podává se Tranilast v denní dávce asi 500 až asi 790 mg.
Jelikož absorpce Tranilastu kolísá v závislosti na hmotnosti, pohlaví a věku pacientů, na závažnosti léčeného stavu apod., dává se přednost stanovení denní dávky Tranilastu tak, aby se jeho koncentrace v plasmě udržela přibližně na hodnotě ΙΟΟμΜ s ohledem na stav pacienta. Koncentrace Tranilastu v plasmě, která zabraňuje proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva, kolísá v závislosti na typu pacienta. Koncentrace Tranilastu v plasmě, která zabraňuje proliferaci buněk vaskulárního hladkého.svalstva, tj. koncentrace ΙΟΟμΜ, představuje vodítko při léčbě nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem.
Byly rovněž získány údaje z klinických zkoušek pacientů, z nichž každému byl Tranilast podáván v denní dávce 600 mg po dobu 8 týdnů až 3 měsíců po koronárním zákroku (PTCA), a potvrdilo se, že incidence restenosy po koronární intervenci (PTCA) byla při medikamentózní léčbě nižší než 20 %. U pacientů, jimž bylo podáváno placebo, byla incidence restenosy asi 50%.
Ueda et al., podrobili pomocí agiografie patologickému zkoumání cévy po koronárním zákroku, a uvádějí, že ·· · • · ·
4- 4 4
4444 4
4 • 444 4
4 444 444 • 4 4 • 4 · 4 4 4 4 k rozsáhlé proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva došlo asi 12 dnů po koronárním zákroku (Kokyu to Junkan, Respiration and Circulation, sv. 43, č. 3, str. 257 až 262, 1995).
Tamai et al uvádějí, že Tranilast musí být podáván v denních dávkách 300 až 1000 mg po dobu asi 3 až 6 po sobě následujících měsíců po koronárním zákroku. Vzhledem k tomu, že proliferace buněk vaskulárního hladkého svalstva je kritickým faktorem při restenose spojené s koronárním zákrokem a že se tato proliferace vyskytuje v časném období po koronárním zákroku, není způsob navržený Tamai et al., tím jediným způsobem léčby nebo prevence restenosy spojené s koronárním zákrokem. Údaje z klinických zkoušek uvedených výše ukázaly, že Tranilast musí být podáván po koronárním zákroku takovým způsobem, který by zabránil nadměrné proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva. Není nutno podávat Tranilast po dobu delší než 3 měsíce, jelikož podle tohoto vynálezu pro účinné zabránění nebo léčbu restenosy postačuje kratší období léčby.
Tranilast a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou známé sloučeniny a je možno je připravovat obvyklými postupy, jako postupy popsanými v US patentu č. 4 623 724.
Pro léčebné účely je Tranilast nebo jeho farmaceuticky vhodné soli možno podávat ve vhodných dávkových formách, jako jsou prášky, granule, tablety, tobolky, suché směsi pro sirupy, náplasti, čípky, roztoky pro injekce apod.
Farmaceutické kompozice na bázi Tranilastu je možno připravovat tak, že se Tranilast smísí s vhodnými nosiči, jako excipienty, rozvolňovadly, pojivý, zjasňovadly apod. , a zpracuje v souladu s obvyklými tvářecími postupy na vhodné dávkovači formy.
·· · ·· ···· ·· ·· • 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • ···· · · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 ·· 999 99 99
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad l
V tomto příkladu je prokázán účinek Tranilastu na proliferaci a migraci buněk v kultuře lidských buněk vaskulárního hladkého svalstva (VSM).
A. Buněčná kultura
Kultura neonatálních buněk hladkého svalu lidské aorty byla získána od Kurabo (Osaka, Japonsko). Konfluentní VSM buňky byly pěstovány ve vedlejší kultuře při zředovacím poměru 1 : 5 v DMEM doplněném 10% FBS. Bylo použito buněk z pasáží 5 až 10 a na základě morfologických kritérií a exprese α-aktinu hladkého svalstva bylo ověřeno, že se jedná o buňky hladkého svalstva. Buňky byly negativní při zkoušce na mykoplasmata.
B. Zkouška proliferace buněk
Zkouška proliferace buněk se provádí jako stanovení počtu buněk. Buňkami VSM se zaočkuje při hustotě 3 x 103 buněk/cm2 DMEM doplněné 10% FBS v 25cm2.nádobkách pro tkáňové kultury. Následujícího dne se médium odstraní a k buňkám se přidá čerstvé DMEM (s 10% FBS) obsahující různé koncentrace Tranilastu. Čtyři dny po přídavku Tranilastu se pomocí hernatocytometru stanoví počet buněk.
- 7 • fl
I <
• ·· ···· flfl flfl fl flflfl flflfl· ·· · ···· · flfl · • flflfl flflfl flfl flflfl flflfl fl · · · flfl • flfl flfl · flfl ··
C. Měření syntézy DNA
Buňky v 96-jamkových miskách pro tkáňové kultury se nechají růst do konfluence. Jejich růst se na 48 hodin zastaví v médiu neobsahujícím sérum sestávajícím z DMEM doplněného 5 μg/ml insulinu, 5 gg/ml transferrinu a 5 ng/ml selenu (IŤS). Média DMEM-ITS se použije, aby se buňky VSM udržely v klidovém, nikoliv však katabolickém stavu, který je podobný stavu zdravých buněk v normálních arteriálních stěnách in vivo (Libby a O'Brien, 1983). DMEM-ITS médium se odstraní a ke klidovým buňkám se přidá čerstvé DMEM obsahující růstový faktor. Buňky se následně inkubují 20 hodin za nepřítomnosti nebo za přítomnosti Tranislatu. Poté se buňky inkubují s [3H]-thymidinem (46 kBq/ml) po dobu 2 hodin za nepřítomnosti nebo za přítomnosti Tranilastu. Poté se do každé jamky přidá ledově chladná 10% kyselina trichloroctová a plotny se 10 minut udržují při 4°C. Látky nerozpustné v trichloroctové kyselině se poté sklidí na deskách Unifliter (GF/B 96, Packard Instrument, Meriden, Conn., USA) za použití zařízení pro sklizeň buněk. Množství vázaného [3H]~ -thymidinu se stanoví scintilací.
D. Zkouška migrace
Migrace buněk se zkouší modifikovanou Boydenovou komorovou metodou za použití 96-jamkového Boydenová komorového přístroje (Neuroprobe lne. Cabin John, Md.) (Grotendorst et al., 1982). Chemoatraktant (PDGF-BB) se nejprve zředí DMEM, které obsahuje nebo neobsahuje Tranilast a poté se jím naplní dolní jamky Boydenovy komory. Jamky se následně zakryjí standardním filtrem o velikosti pórů 8 μη (Nucleopore Corp., Pleasanton, Kalifornie, USA) potaženým kolagenem typu I. Buněčná suspenze (1 χ 104 buněk) v DMEM, které obsahuje 0,1% hovězí sérový albumin (BSA) a neobsahuje nebo obsahuje Tranilast se poté umístí do horních jamek
0 00 0000 00 00 000 000 0000
000 0 0000 0 00 0 _ Q _ · 0000 0 0 0 0 · 000 000
O 00000 00
0000 0 00 000 00 00 komory. Poté se komora inkubuje 4 hodiny při 37°C v atmosféře 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Buňky, které nemigrovaly se seškrábnou z horního povrchu. Filtry se poté fixují v methanolu a barví barvicím roztokem Diff-Quick (International Reagent Corp. Kobe, Japonsko). Poté se mikroskopicky stanoví počet VSM buněk,, které migrovaly na spodní povrch filtrů, vztaženo na 400x vysoké energetické pole (HPF). Pro každou jamku se stanoví čtyři HPF a získané hodnoty se zprůměrují.
E. Výsledky (1) Účinek Tranilastu na proliferaci lidských VSM buněk
Tranilast významně inhibuje proliferaci lidských VSM buněk při koncentraci ΙΟΟμΜ.
(2) Účinek Tranilastu na PDGF-BB-indukovanou syntézu DNA v klidových lidských VSM buňkách
Tranilast významně inhibuje syntézu DNA v klidových lidských VSM buňkách, které byly stimulovány 50ng/ml PDGF-BB, v ΙΟΟμΜ koncentraci.
(3) Účinek Tranilastu na PDGF-BB-indukovanou migraci u lidských VSM buněk
Tranilast významně inhibuje migraci VSM buněk vyvolanou 50 ng/ml PDGF-BB v ΙΟΟμΜ koncentraci.
Příklad 2
V tomto příkladu je demonstrováno období, během kterého se podává Tranilast, dostatečné pro léčbu nebo
4 44 4444 44 44
4 4 444 4 4 4 4
444 4 4444 · 44 4
4444 «44 44 444 444
4 4 4 4 4 4
4444 4 44 4«« «· «4 prevenci restenosy spojené s perkutánní transluminální koronární angioplastikou.
Této zkoušky se zúčastnilo 288 pacientů s anginou pectoris nebo infarktem myokardu, kteří se podrobili úspěšné elektivní perkutánní transluminální koronární angioplastice (včetně opakované) významných stenosních lézí. Tito pacienti byli rozděleni do dvou skupin, přičemž mezi těmito skupinami nebylo významných rozdílů co se týče pohlaví, věku a tělesné hmotnosti. První skupina obdržela placebo (tato skupina je zde označena jako skupina P) a druhá skupina obdržela Tranilast v denních dávkách 600 mg (tato skupina je zde označena j ako skupina T).
Tato léčiva byla podávána po dobu 3 po sobě následujících měsíců po perkutánní transluminální koronární angioplastice.
Bezprostředně před a po perkutánní transluminální koronární angioplastice a 3 měsíce po dokončení podávání (nebo v čase odnětí) byla provedena koronární angiografie.
Účinnost byla hodnocena u 256 lézí 232 pacientů, u nichž byla perkutánní transluminální koronární angioplastika úspěšná a nedošlo k odnětí. Každá leze byla hodnocena na bázi změn ve stenose za použití následujících stupňů:
Žádná restenosa:
Úbytek stenosní oblasti dilatované perkutánní transluminální koronární angioplastikou byl méně než 50 % přírůstku (úbytek/přírůstek < 50 %).
·· · ·· ··»· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 · ·· 999 ·· ··
Restenosa:
Úbytek stenosní oblasti dilatované perkutánní transluminální koronární angioplastikou nebyl nižší než 50 % přírůstku (úbytek/přírůstek > 50 %).
A. Základní údaje o pacientech (188 případů použitých pro analýzu účinnosti)
Klasifikace | Skupina P 114 pacientů | Skupina T 118 pacientů | Zkouška | |
Pohlaví | mužské | 86 | 94 | NS |
ženské | 28 | 24 | p=0,529 | |
<65 let | 58 | 68 | NS | |
Věk | >65 let | 13 | 17 | p=0,302 |
střední hodnota+ | 63,8 | 62,5 | NS | |
směrodatná odchylka ±0,8 | ±0,9 | p=0,346 | ||
Tělesná | střední hodnota! | 60,8 | 60,8 | NS |
hmotnost | směrodatná odchylka ±0,8 | ±0,8 | p=0,936 |
·· · «· ··«· ·· ·· • * · ··· · · · · • · · · · · · · · · · · • ···· · · · · 9 ··· ··· • · · · · · · *··· · ·· ··· ·« ·«
B. Základní charakteristiky lézí (podrobených hodnocení účinnosti)
Klasifikace | Skupina P 126 lézí | Skupina T 130 lézí | Zkouška | |
PTCA | první | 85 | 100 | + |
opakovaná | 41 | 30 | p=0,096 | |
Větev | RCA | 40 | 40 | NS |
LAD | 55 | 61 | p=0,838 | |
LCX | 31 | 29 | ||
Typ | typ A | 16 | • 11 | NS |
typ b | 107 | 117 | p=0,407 | |
typ c | 3 | 2 | ||
Délka | léze (mm) | 6,1 | 6,3 | + |
střed | ± směrodatná | ±0,4 | ±0,3 | p=0,097 |
odchylka | (n=67) | (n=64) | (n = 63) |
C. Výsledky (1) Poměr restenosa/léze
Doba podávání látky <8 týdnů | Skupina P (3 léze) 33,3 % | Skupina T (14 lézí) 42,9 % | Zkouška NS p=l,0000 | |
poměr | ||||
>8 týdnů | (127 lézí) | (112 lézí) | ||
poměr | 44,1 % | 18,8 % | * * * |
p=0,0000
• ft • · - 12 - • ftftft | ft ftft «ftftft ·· ftft • ftftft ···· ftft · · · · ft · ftft · • ftftft · · · ftft ftftft ftftft • » · · ftft • ftft ftftft ftft ftft | ||
(2) Poměr | restenosa/pacient | ||
Doba podávání látky | Skupina P | Skupina T Zkouška | |
<8 týdnů | 2 pacienti | 14 pacientů | |
poměr | 50,0 % | 42,9 % NS | |
p=l,0000 | |||
>8 týdnů | (127 | (104 | |
pacientů) | pacientů) | ||
poměr | 47,3 % | 20,2 % *** | |
p=0,0000 |
• fl fl · • · flflflfl • · • flflfl · fl* ···· • fl • · · fl • flflflfl fl flfl · • · flfl ····«· • flfl flfl • fl flflfl ·· flfl
Claims (7)
1. Použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem, kde léčení probíhá po dobu kratší než 3 měsíce po koronárním zákroku za použití denní dávky postačující pro udržení koncentrace Tranilastu v plasmě na hodnotě asi ΙΟΟμΜ, přičemž tímto léčením se zabrání proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva člověka.
2. Použití podle nároku 1, kde koronárním zákrokem je perkutánní transluminální koronární angioplastika.
3. Použití podle nároku 1, kde koronárním zákrokem je směrová koronární atherektomie (DCA, Directional Coronary Atherecromy).
4. Použití podle nároku 1, kde koronárním zákrokem je zavedení stentu.
5. Použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli pro léčení nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem, kde léčení probíhá po dobu kratší než 3 měsíce po koronárním zákroku za použití denní dávky postačující pro udržení koncentrace Tranilastu v plasmě na hodnotě asi ΙΟΟμΜ, přičemž tímto léčením se zabrání proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva člověka.
6. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoovou kyše*♦ 4444 • 4
4444
4 4 4 • · · · a e « · ·
4 4 4 4
4 444*4
44 44 * 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 • 4 4 4 linu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem, kde léčení probíhá po dobu kratší než 3 měsíce po koronárním zákroku za použití denní dávky postačující pro udržení koncentrace Tranilastu v plasmě na hodnotě asi ΙΟΟμΜ, přičemž tímto léčením se zabrání proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva člověka.
7. Způsob výroby činidla pro léčení nebo prevenci restenosy spojené s koronárním zákrokem, vyznačující se tím, že se jako základní složky tohoto činidla použije 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli, kde léčení probíhá po dobu kratší než 3 měsíce po koronárním zákroku za použití denní dávky postačující pro udržení koncentrace Tranilastu v plasmě na hodnotě asi ΙΟΟμΜ, přičemž tímto léčením se zabrání proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva člověka.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/774,418 US6019104A (en) | 1996-12-30 | 1996-12-30 | Method for the treatment or prevention of restenosis associated with coronary intervention |
PCT/JP1997/004698 WO1998029104A2 (en) | 1996-12-30 | 1997-12-19 | Use of 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoic acid for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of restenosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ251198A3 true CZ251198A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=25101171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982511A CZ251198A3 (cs) | 1996-12-30 | 1997-12-19 | Použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl) aminobenzoové kyseliny |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6019104A (cs) |
EP (1) | EP0891185A2 (cs) |
KR (1) | KR19990087396A (cs) |
CN (1) | CN1220599A (cs) |
AR (1) | AR009446A1 (cs) |
AU (1) | AU7854198A (cs) |
BR (1) | BR9707877A (cs) |
CA (1) | CA2247306A1 (cs) |
CZ (1) | CZ251198A3 (cs) |
EA (1) | EA001931B1 (cs) |
HU (1) | HUP9904029A3 (cs) |
ID (1) | ID20165A (cs) |
IL (1) | IL125660A0 (cs) |
NO (1) | NO983947D0 (cs) |
NZ (1) | NZ331338A (cs) |
PE (1) | PE27399A1 (cs) |
TR (1) | TR199801698T1 (cs) |
WO (1) | WO1998029104A2 (cs) |
ZA (1) | ZA9711719B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1076534B1 (en) * | 1998-05-05 | 2007-04-04 | Boston Scientific Limited | Stent with smooth ends |
TR200102262T2 (tr) * | 1999-02-03 | 2002-02-21 | Smithkline Beecham Corporation | Koroner müdahale ile ilgili kardiovasküler olayların önlenmesi veya azaltılması için yöntem. |
CA2361581A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method for the prevention or reduction of cariovascular events associated with coronary intervention |
AU2001243248A1 (en) * | 2000-02-23 | 2001-09-03 | Smith Kline Beecham Corporation | Method for the prevention or reduction of vascular access dysfunction |
US20050106230A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Young Janel E. | Drug-enhanced adhesion prevention |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5640710B2 (cs) * | 1973-01-18 | 1981-09-22 | ||
US4070484A (en) * | 1973-01-18 | 1978-01-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic composition containing aromatic carboxylic amide derivatives and method of using the same |
US4337270A (en) * | 1980-05-21 | 1982-06-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel anthranilic acid derivatives |
JP2617407B2 (ja) * | 1992-09-14 | 1997-06-04 | キッセイ薬品工業株式会社 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
-
1996
- 1996-12-30 US US08/774,418 patent/US6019104A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 AU AU78541/98A patent/AU7854198A/en not_active Abandoned
- 1997-12-19 TR TR1998/01698T patent/TR199801698T1/xx unknown
- 1997-12-19 CZ CZ982511A patent/CZ251198A3/cs unknown
- 1997-12-19 EP EP97949158A patent/EP0891185A2/en not_active Withdrawn
- 1997-12-19 BR BR9707877A patent/BR9707877A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 HU HU9904029A patent/HUP9904029A3/hu unknown
- 1997-12-19 WO PCT/JP1997/004698 patent/WO1998029104A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 NZ NZ331338A patent/NZ331338A/xx unknown
- 1997-12-19 EA EA199800781A patent/EA001931B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 KR KR1019980706812A patent/KR19990087396A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 CA CA002247306A patent/CA2247306A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-19 IL IL12566097A patent/IL125660A0/xx unknown
- 1997-12-19 ID IDW980073D patent/ID20165A/id unknown
- 1997-12-19 CN CN97192618A patent/CN1220599A/zh active Pending
- 1997-12-29 PE PE1997001173A patent/PE27399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-29 AR ARP970106203A patent/AR009446A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-30 ZA ZA9711719A patent/ZA9711719B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-27 NO NO983947A patent/NO983947D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7854198A (en) | 1998-07-31 |
ID20165A (id) | 1998-10-15 |
CN1220599A (zh) | 1999-06-23 |
EA001931B1 (ru) | 2001-10-22 |
HUP9904029A2 (hu) | 2000-05-28 |
NO983947D0 (no) | 1998-08-27 |
US6019104A (en) | 2000-02-01 |
ZA9711719B (en) | 1998-06-25 |
AR009446A1 (es) | 2000-04-12 |
HUP9904029A3 (en) | 2000-11-28 |
EP0891185A2 (en) | 1999-01-20 |
NZ331338A (en) | 2000-12-22 |
BR9707877A (pt) | 1999-07-27 |
WO1998029104A3 (en) | 1998-10-01 |
TR199801698T1 (xx) | 1999-03-22 |
CA2247306A1 (en) | 1998-07-09 |
PE27399A1 (es) | 1999-03-31 |
KR19990087396A (ko) | 1999-12-27 |
WO1998029104A2 (en) | 1998-07-09 |
IL125660A0 (en) | 1999-04-11 |
EA199800781A1 (ru) | 1999-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0652003B1 (en) | Methods for inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis | |
EP1339399B1 (en) | Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders | |
US5385935A (en) | Method for the inhibition of restenosis associated with coronary intervention | |
US4444778A (en) | Method and composition for treating atherosclerosis | |
AU707756B2 (en) | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
HU215922B (hu) | 1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására | |
CZ251198A3 (cs) | Použití 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl) aminobenzoové kyseliny | |
KR0163840B1 (ko) | (r)-암로디핀에 의한 평활근 세포 이동의 억제 | |
EP0766963B1 (en) | Arteriosclerosis depressant | |
JP2000513341A (ja) | 血管拡張剤を使用する肝疾患および類似の徴候の治療法 | |
JPH07145129A (ja) | β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途 | |
GB2105192A (en) | Composition for use in treating atherosclerosis | |
CN114366749B (zh) | 整合素抑制剂在制备治疗肾癌的药物中的用途 | |
WO2000027386A1 (en) | Use of propionylcarnitine for the manufacture of a medicament for inhibiting smooth muscle cell proliferation | |
EP0717625B1 (en) | A method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents | |
TW391964B (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
EP0983763A1 (en) | Preventives for reconstriction | |
EP0369079A1 (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
WO2004035050A1 (en) | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism | |
MXPA97009189A (en) | Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu | |
GB2319961A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of restenosis | |
AU5009601A (en) | A method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents | |
JPH02286617A (ja) | 血管新生阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |