CZ244899A3 - Use of antagonists of angiotensin II receptors - Google Patents

Use of antagonists of angiotensin II receptors Download PDF

Info

Publication number
CZ244899A3
CZ244899A3 CZ19992448A CZ244899A CZ244899A3 CZ 244899 A3 CZ244899 A3 CZ 244899A3 CZ 19992448 A CZ19992448 A CZ 19992448A CZ 244899 A CZ244899 A CZ 244899A CZ 244899 A3 CZ244899 A3 CZ 244899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
angiotensin
receptor antagonist
losartan
tetrazol
methyl
Prior art date
Application number
CZ19992448A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Polly A. Beere
Paul I. Chang
Bertram Pitt
Ewa J. Rucinska
Robert Segal
Divakar Sharma
Duane B. Snavely
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Priority to CZ19992448A priority Critical patent/CZ244899A3/en
Publication of CZ244899A3 publication Critical patent/CZ244899A3/en

Links

Abstract

Antagonisté receptorů angiotensinu II se mohou použít pro snížení a prevenci úmrtnosti a náhlé smrti u pacientů se symptomatickou srdeční poruchou. Bylo zjištěno, že losartan ve formě draselné soli snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace pacientů se symptomatickou srdeční poruchou.Angiotensin II receptor antagonists can be used for reducing and preventing mortality and sudden death in patients symptomatic heart failure. It was found that losartan in the form of potassium salt, it reduces mortality and the need for hospitalization patients with symptomatic heart failure.

Description

Použití antagonistů receptorů angiotensinu IIUse of angiotensin II receptor antagonists

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu snížení úmrtnosti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce.The invention relates to a method of reducing mortality by administering a therapeutically effective amount of an angiotensin II antagonist to a patient with symptoms of heart failure.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Ukázalo se, že inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (angiotensin-converting-enzyme, ACE) snižují nemocnost a úmrtnost u pacientů s chronickým selháním srdce a systolickou dysfunkcí levé komory stejně jako u pacientů po infarktu myokardu, viz The CONSENSUS Trial Study Group, Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure, Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429 - 1435; The SOLVD Investigators, Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293 - 302; The SOLVD Investigators, Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 685 - 691; Cohn J. N., Johnson G., Ziesche S., a další, A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 303 - 310; Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A., a další, jménem SAVÉ Investigators, Effect of kaptopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, Results of the Survival a Ventricular Enlargement Trial, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669 - 677; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors ·· ·· ·· · · · ·· ··· ··«· · · · « ····· · * · · · · ·Angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors have been shown to reduce morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction as well as in myocardial infarction patients, see The CONSENSUS Trial Study Group, Effects of enalapril on mortality in north congestive heart failure, results of Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429-1435; The SOLVD Investigators, Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293-302; The SOLVD Investigators, Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 685-691; Cohn, J. N., Johnson, G., Ziesche, S., et al., A Comparison of enalapril with Hydralazine-Isosorbide Dinitrate in the Treatment of Chronic Congestive Heart Failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 303-310; Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A., and others, on behalf of SAVE Investigators, Effect of Captopril on Mortality and Morbidity in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction, Results of Survival and Ventricular Enlargement Trial, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669-677; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, Effect of Ramipril on Mortality and Morbidity of Survivors ·· ··· ··· ··· · · · ·

of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart faílure. Lancet 1993; 342: 812 - 828; Fonarow G. C., Chelimsky-Fallick C., Warner Stevenson L., a další, Effect of direct vasodilation with hydralazin versus angiotensin-converting enzyme inhibition with kaptopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 842 - 850; Gruppo Itaiiano per lo Studio delia Sopravivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115 - 1122; ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction, Circulation 1993; 88: I394.) Přínos inhibitorů ACE byl připisován blokování produkce angiotensinu II a/nebo snížení rozkladu bradykininu, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700; Gavras I., Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition, Kidney Int. 1992; 42: 1020 - 1029. Ukázalo se, že bradykinin má prospěšné účinky spojené s uvolňováním oxidu dusnatého a prostacyklinu, které může přispívat k hemodynamickým účinkům inhibice ACE. Bradykinin však také může být odpovědný za některé nepříznivé účinky spojené s používáním inhibitorů ACE, jako je kašel, žitní otok, ledvinová dysfunkce a snížený krevní tlak, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE), Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700; Gavras I., Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition, Kidney Int. 1992; 42: 1020 - 1029; Israili Z. H., Halí W. D., Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, A review of the literatuře and pathophysiology, Ann Intern. Med. 1992; 117: 234 - 242; Chalmers D., Dombey S. L., Lawson D. H., Post• · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· · • ·· ··· · · ·· ·· · • · · · ·· · 4··· _ ·· *· ·· ··· ·· ·· marketing surveillance of kaptopril (for hypertension): a preliminary report., Br. J. Clin. Pharmacol. 1987; 24: 343 - 349; Lacourciere Y., Brunner H., Irwin R., a další, and the Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone systém on cough, J. Hypertension, 1994; 12: 1387 - 1393. Tyto nepříznivé účinky mohou částečně způsobovat skutečnost, že inhibitory ACE se používají u méně než 30 % pacientů se srdečním selháním přes jejich prokázané klinické účinky, viz Stafford R. S., Saglam D., Blumenthal D., Low rates of angiotensin-converting enzyme inhibitor use in congestive heart failure, Circulation 1996; 94: 1-194 (abstrakt).of acute myocardial infarction. Lancet 1993; 342: 812-828; Fonarow G. C., Chelimsky-Fallick C., Warner Stevenson L., and others, Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 842-850; Gruppo Itaiiano per lo Studio delia Sopravivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122; ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction, Circulation 1993; The benefit of ACE inhibitors has been attributed to blocking angiotensin II production and / or reducing bradykinin degradation, see Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II Receptor Antagonists: Rationale and design of Losartan evaluation. in the Elderly (ELITE) Trial Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693-700; Gavras I., Bradykinin-mediated Effects of ACE Inhibition, Kidney Int. 1992; 42: 1020-1029. It has been shown that bradykinin has beneficial effects associated with the release of nitric oxide and prostacyclin, which may contribute to the hemodynamic effects of ACE inhibition. However, Bradykinin may also be responsible for some of the adverse effects associated with the use of ACE inhibitors such as cough, rye edema, renal dysfunction and decreased blood pressure, see Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure. : Rationale and design of Losartan in Elderly (ELITE), Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693-700; Gavras I., Bradykinin-mediated Effects of ACE Inhibition, Kidney Int. 1992; 42: 1020-1029; Israili Z. H., Halí W. D., Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, A review of literature and pathophysiology, Ann Intern. Copper. 1992; 117: 234-242; Chalmers D., Dombey SL, Lawson DH, Post, Post Office, Lawson DH, Post · · · · · · · · · · · · · · · Marketing surveillance of captopril (for hypertension): a preliminary report., Br. J. Clin. Pharmacol. 1987; 24: 343–349; Lacourciere Y., Brunner H., Irwin R., et al., And the Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough, J. Hypertension, 1994; 12: 1387-1393. These adverse effects may partly be due to the fact that ACE inhibitors are used in less than 30% of patients with heart failure despite their proven clinical effects, see Stafford RS, Saglam D., Blumenthal D., Low rates of angiotensin. -converting enzyme inhibitor used in congestive heart failure, Circulation 1996; 94: 1-194 (abstract).

Vývoj orálně účinných nepeptidových antagonistů receptoru angiotensinu II typ 1 jako je losartan poskytl příležitost blokovat receptor angiotensinu li type 1 specificky bez zvýšení hladin bradykinin, viz Timmermans P., Wong P. C., Chiu A. T., a další, Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists, Pharmacol. Reviews 1993; 45: 205 - 251. Protože angiotensin II může být produkován alternativními biochemickými cestami, losartan může nabídnout další výhody ve srovnání s léčením inhibitory ACE, u nichž může být blokáda účinků angiotensidu II neúplná, viz Miura S., Ideishi M., Sakai T., a další, Angiotensin II formation by an alternativě pathway during exercise in humans, J. Hypertension 1994; 12: 1177 1181; Urata H., Kinoshita A., Misono K. S., Bumpus F. M., Husain A., Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin IIforming enzyme in the human chymase, J. Biol. Chem. 1990; 265: 22348 - 22357; Urata H., Strobel F., Ganten D., Widespread tissue distribution of human chymase, J. Hypertension 1994; 12: S17 - S22; Aldigier J. C., Huang H., Dalmay F., a další, Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 289 295. Losartan je indikován pro léčbu hypertenze v mnoha zemích a v dřívějších studiích u pacientů s příznaky selhání srdce poskytoval losartan prospěšné hemodynamické účinky jak při akutním, tak i při • · chronickém podávání, viz Crozier I., Ikram H., Awan N., a další, Losartan in heart failure: Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995; 91: 691 - 697; a Gottlieb S. S., Dickstein K., Fleck E., a další, Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure, Circulation 1993; 88: 1602 -1609.The development of orally active non-peptide angiotensin II type 1 receptor antagonists such as losartan has provided the opportunity to block the angiotensin II type 1 receptor specifically without increasing bradykinin levels, see Timmermans P., Wong PC, Chiu AT, and others, Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol. Reviews 1993; 45: 205-251. Because angiotensin II may be produced by alternative biochemical routes, losartan may offer additional advantages over treatment with ACE inhibitors, in which the blockade of the effects of angiotenside II may be incomplete, see Miura S., Ideishi M., Sakai T. , et al., Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans, J. Hypertension 1994; 12: 1177- 1181; Urata H., Kinoshita A., Misono K. S., Bumpus F. M., Husain A., Identification of a highly specific chymase as a major angiotensin IIforming enzyme in the human chymase, J. Biol. Chem. 1990; 265: 22348-22357; Urata H., Strobel F., Ganten D., Widespread tissue distribution of human chymase, J. Hypertension 1994; 12: S17-S22; Aldigier J C., Huang H., Dalmay F., et al., Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II during exercise in humans, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 289 295. Losartan is indicated for the treatment of hypertension in many countries, and in previous studies in patients with symptoms of heart failure, losartan produced beneficial haemodynamic effects in both acute and chronic administration, see Crozier I., Ikram H., Awan N., et al., Losartan in Heart Failure: Hemodynamic Effects and Tolerability. Circulation 1995; 91: 691-697; and Gottlieb S. S., Dickstein K., Fleck E., et al., Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure, Circulation 1993; 88: 1602-1609.

Pro srovnání vlivu na renální funkci, nemocnost/úmrtnost a snášenlivost při dlouhodobém léčení losartanem ve srovnání s kaptoprilem u starších pacientů s příznaky selhání srdce byla provedena studie The Evalution of Losartan In The Elderly (ELITE) Study.The Evalution of Losartan In The Elderly (ELITE) Study was conducted to compare the effects on renal function, morbidity / mortality and tolerability in long-term treatment with losartan compared to captopril in elderly patients with symptoms of heart failure.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález poskytuje snížení úmrtnosti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále poskytuje způsob snížení náhlé srdečního smrti podáním terapeuticky účinného množství angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále popisuje způsob snížení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáváním účinného množství antagonisty angiotensinu íl pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále popisuje způsob prevence náhlé srdeční smrti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále popisuje způsob omezení hospitalizace podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce.The present invention provides a reduction in mortality by administering a therapeutically effective amount of an angiotensin II antagonist to a patient with symptoms of heart failure. The invention further provides a method of reducing sudden cardiac death by administering a therapeutically effective amount of angiotensin II to a patient having symptoms of heart failure. The invention further provides a method of reducing mortality and sudden cardiac death by administering an effective amount of an angiotensin antagonist clay to a patient with symptoms of heart failure. The invention further provides a method of preventing sudden cardiac death by administering a therapeutically effective amount of an angiotensin II antagonist to a patient with symptoms of heart failure. The invention further provides a method of reducing hospitalization by administering a therapeutically effective amount of an angiotensin II antagonist to a patient with symptoms of heart failure.

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Vynález se týká způsobu snížení úmrtnosti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce.The invention relates to a method of reducing mortality by administering a therapeutically effective amount of an angiotensin II antagonist to a patient with symptoms of heart failure.

• ·• ·

Jedním z provedení vynálezu je způsob snížení úmrtnosti podáváním účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, H0E720, LRB081, SC52458,One embodiment of the invention is a method of reducing mortality by administering an effective amount of an angiotensin II receptor antagonist selected from: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '(tetrazol-5-yl)) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, H0E720, LRB081, SC52458

SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,

BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRBO57,BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRBO57,

LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472 pacientovi s příznaky selhání srdce. Výhodnými antagonisty receptoru angiotensinu II využitelnými v uvedeném způsobu jsou: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)1,1’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472 to a patient with heart failure symptoms. Preferred angiotensin II receptor antagonists useful in the method are: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) 1,1'-biphene- 4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3 H -imidazo [4,5- b] pyridine.

Další provedení vynálezu je způsob snížení úmrtnosti podáváním pacientovi s příznaky selhání srdce terapeuticky účinného množství imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce IAnother embodiment of the invention is a method of reducing mortality by administering to a patient with heart failure symptoms a therapeutically effective amount of an imidazole angiotensin II receptor antagonist of Formula I

kdewhere

4-CO2H; 4-CO2R9; — O-S-OH; — SO3H; — C(CF3)2OH;4-CO 2 H; 4-CO 2 R 9 ; OS-OH; - SO 3 H; - C (CF 3 ) 2 OH;

OHOH

OO

-O P OH; — PO3H2; —NH—P~OH; 4_n|_|SO2CH3;-OP OH; - PO 3 H 2 ; —NH — P — OH; 4_n | _ | SO 2 CH 3 ;

OH qH • · • · · · • · · · · · • · · ·· · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · ·· · · ·OH q H · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

CO2HCO 2 H

4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (/-izomer) ho2c r11 4-CONHNHSO 2 CF 3 ; 4-CONH-CHCH 2 C 6 H 5 (i-isomer) 2 Cr 11

4-CON. (/-izomer) CO2H4-CON. (i-isomer) CO 2 H

11:11:

N-N >N-N>

N 'CF3’ HN 3 CF 3 'H

R2 je H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;R 2 is H; Cl; Br; AND; F; NO2; CN; alkyl of 1 to 4 carbon atoms; (C 1 -C 4) acyloxy; (C 1 -C 4) alkoxy; CO2H; CO2R 9 ; HNSO 2 CH 3 ; NHSO 2 CF 3 ;

• · ··· · · · · ···· ····· · · · ·»··• · ··· · · · ·············

N-NN-N

CONHOR12; SO2NH2; JI N; aryl; nebo furyl;CONHOR 12 ; SO2NH2; JI N; aryl; or furyl;

N'N '

HH

R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R 3 is H; Cl, Br, I or F; alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms;

R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;R 4 is CN, NO 2 or CO 2 R 11 ;

R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;R 5 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 2 to 4 carbon atoms;

R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylaíkinyl s5 až 10 atomy uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaný skupinou F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitro;R 6 is alkyl of 2 to 10 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same group substituted with F or CO 2 R 14 ; cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 4 to 10 carbon atoms; cycloalkylalkenyl or C 5 -C 10 cycloalkylalkynyl; (CH2) s Z (CH 2) m R 5 optionally substituted with F or CO 2 R 14; benzyl substituted on the phenyl ring with 1 or 2 halogen atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or nitro;

R7 je H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+i, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;R 7 is H, F, Cl, Br, I, NO 2 , C in F 2v + 1, where v = 1-6, C 6 F 5 ; CN;

O —C—R16;O — C — R 16 ;

přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3 a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;straight or branched (C 1 -C 6) alkyl; phenyl or phenylalkyl, wherein the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms; or substituted phenyl or substituted phenylalkyl, wherein the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms, substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 4 carbon atoms, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , CF 3 and COOR, wherein R is H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or phenyl;

R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinou F; fenylalkenyl, kde alifatická část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-irnidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-tríazolylR 8 is H, CN, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same groups substituted with F; phenylalkenyl wherein the aliphatic moiety contains 2 to 6 carbon atoms; - (CH 2 ) m -imidazol-1-yl; - (CH 2 ) m -1,2,3-triazazolyl

I · *· • · • « ·· případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(OH2)s tetrazolyl;Optionally substituted with one or two groups selected from CO 2 CH 3 or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; - (OH 2 ) with tetrazolyl;

OO

-(CH2)h-1CH-RH; -(CH2)nOCRl4; -(CH2)nSRl5;- (CH2) h-1CH-RH; - (CH 2) n O R 14 ; - (CH 2) n SR 15;

OR17OR17

R14 o OR14 o O

-CH=CH(CH2)5CHORl5; -CH=CH(CH2)5£r16; -Čr16;-CH = CH (CH 2) 5 CHOR 15; -CH = CH (CH 2) 5 R 16 ; -Čr16;

OO

-CH=CH(CH2)5O(5r1 i ; (CH2)s-CH-CORl6;-CH = CH (CH 2) 5 O ( 5 R; (CH 2) 5 -CH-COR 16;

CH3CH3

O Y YO Y Y

-(CH2)nCR 16; -(CH2)n0&NHR 10; -(CH2)nNR 11COR10;- (CH 2) n CR 16; - (CH 2) n O & NHR 10; - (CH 2) n NR 11 COR 10;

OO

-(CH2)«NR 11CNHR10; -(CH2)rcNR 11SO2R1 θ;- (CH 2) n NR 11 CNHR 10; - (CH2) rcNR11SO2R1;

YY

-(CH2)nNRHČRlO; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NRl 1R17;- (CH 2) n NR H CR R 10; - (CH 2) m F; - (CH 2) mONO 2; -CH2N3; - (CH 2) mNO 2; -CH = N-NR11R17;

O ·· • 1 ·About ·· • 1 ·

N-N — (CH2)s—%^CF3 ; HNN - (CH 2) s -% ^ CF 3; H

(CH2)-N^N_^ // CH3O(CH 2 ) -N ^ N - / CH 3 O

R9 je: R24 O I 11 21 R 9 is: R 24 OI 11 21

-CH-OCR, r10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1 -naftyi, 1 -(1 -naftyQethyl, nebo (ΟΗ2)ρΟθΗ5;-CH-OCR, r 10 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms or perfluoroalkyl of 1 to 6 carbon atoms, 1-adamantyl, 1-naphthyl, 1- (1-naphthylethyl) or ( 2 ) ρΟθΗ5;

R” je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 1 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R12 je H, methyl nebo benzyl;R 12 is H, methyl or benzyl;

R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;R 13 is -CO 2 H; -CO 2 R 9 ; -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 R 9 ;

-OH-S-OH-OH-S-OH

OHOH

O o li i'O o li i '

-O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH i I-O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH i

OH 0H OH 0H

OH O \ IIOH O \ II

-C - P -OH;-C-P-OH;

ζ7 1 1 7 1

R27 OHR 27 OH

-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3;-PO 3 H 2 ; -C (CF 3 ) 2 OH; -NHSO 2 CH 3 ; -NHSO 2 CF 3 ;

····

NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;NHCOCF3; -CONHOR 12 ; -SO 2 NH 2 ;

N-NN-N

—CONHNHSO2CF3;—CONHNHSO 2 CF 3 ;

N-N N-N · A A ;N-N N-N · A A;

N -CONH NN -CONH N

Η H ; nebo ^N^CFaΗ H; or ^ N ^ CFa

HH

N=NN = N

R4 R 4

R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 14 is H, alkyl or perfluoroalkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;R 15 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl, acyl of 1 to 4 carbon atoms, phenacyl;

R16 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)PC6H5, OR17, nebo NR1SR19;R 16 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, (CH 2 ) P C 6 H 5 , OR 17 , or NR 18 R 19 ;

R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 17 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, cc-methylbenzyl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku kruh vzorce /~(CH2)t —N Q;R 18 and R 19 are independently H, (C 1 -C 4) alkyl, phenyl, benzyl, c-methylbenzyl, or form, together with the nitrogen atom, a ring of formula (- (CH 2 ) t -NN);

Q je NR20, O nebo CH2;Q is NR 20 , O or CH 2 ;

R20 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl; R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, neboR 20 is H, C 1 -C 4 alkyl, or phenyl; R 21 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -NR 22 R 23 , or

- 11 • ·- 11 • ·

-CHCH2CO2CH3;-CHCH 2 CO 2 CH 3 ;

\ nh2 \ nh 2

R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo mohou spolu tvořit skupinu (CH2)U , kde u je 3 - 6;R 22 and R 23 are independently H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl, or may together form a (CH 2 ) U group wherein u is 3-6;

R24 je H, CH3 nebo -C6H5;R 24 is H, CH 3 or -C 6 H 5 ;

R25 je NR27R28, OR28, NHCONH2i NHCSNH2,R 25 is NR 27 R 28 , OR 28 , NHCONH 2 and NHCSNH 2 ,

NHSONHSO

CH3;nebo-NHSOCH 3 ; or -NHSO

R26 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl nebo allyl;R 26 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl or allyl;

R27 a R28 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy vodíku, nebo fenyl;R 27 and R 28 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 5 hydrogen atoms, or phenyl;

R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mohou spolu tvořit skupinu -(CH2)q.;R 29 and R 30 are independently C 1 -C 4 alkyl or may be taken together to form - (CH 2 ) q ;

R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo -CH2CsH4R32;R 31 is H, C 1 -C 4 alkyl, -CH 2 CH = CH 2, or -CH 2 C with H 4 R 32 ;

X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhíík, skupinu -CO-, -CH2-, -0-, -S-, -NH-,X represents a single carbon-carbon bond, -CO-, -CH 2 -, -O-, -S-, -NH-,

N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-,N-, -CON, -NCO, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -SCH 2 -, -CH 2 S-,

I I \ p26 p23 p23I \ p26 p23 p23

-NHC(R27)(R28)-, -nr23so2-, -so2nr23-, -ch=ch-, -cf=cf-, -CH=CF~, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-,-NHC (R 27) (R 28) -, -NR 23 SO 2, -SO 2 NR 23 -, -CH = CH-, -CF = CF-, -CH = CF ~, -CF = CH-, -CH 2 CH 2 -, -C (R 27 ) (R 28 ) NH-,

- 12 —cf2cf2—- 12 —cf 2 cf 2 -

OR14 OCOR17 NR25 i I II —CH- ; —CH- · —c— nebo )OR 14 OCOR 17 NR 25 and II —CH-; —CH- · —c— or)

r29o or30 \ / —c— ;r 29 o or 30 ° C;

Y je O nebo S;Y is O or S;

Z je O, NR11, nebo S; m je 1 až 5; n je 1 až 10;Z is O, NR 11 , or S; m is 1 to 5; n is 1-10;

p je 0 až 3;p is 0 to 3;

q je 2 až 3;q is 2 to 3;

r je 0 až 2;r is 0 to 2;

s je 0 až 5;s is 0 to 5;

t je 0 nebo 1;t is 0 or 1;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin;and pharmaceutically acceptable salts thereof;

za předpokladu, že:assuming that:

(1) skupina R1 není v poloze ortho;(1) R 1 is not in the ortho position;

(2) jestliže R1 je skupina(2) when R 1 is a group

X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupinaX represents a single bond, and R 13 is CO 2 H, or a group

N-NN-N

Η potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak bylo uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;Η then R 13 must be in ortho or meta position; or when R 1 and X are as above and R 13 is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3, the R 13 group must be in the ortho position;

(3) jestliže skupina R1 je(3) when R 1 is

a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R13 v poloze ortho, kromě případu, že X=NR23CO a R13 je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;and X is not a single bond, then the R 13 group must be in the ortho position, except when X = NR 23 CO and R 13 is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3 where R 13 must be in the ortho or meta position;

(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;(4) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, R 6 cannot be Salkyl;

(5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;(5) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, the substituent at the 4-position of the imidazole ring cannot be CH 2 OH, CH 2 OCOCH 3, or CH 2 CO 2 H;

(6) jestliže R1 je skupina(6) when R 1 is a group

R13 R 13

R2 R 2

ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ

Β · Β Β ·Β · Β ·

Β ΒΒΒ Β ΒΒ ΒΒΒ Β Β

ΒΒ Β ΒΒΒ Β Β

-14*··-14 * ··

Β β Β Β Β Β • Β ΒΒ ΒΒΒΒ β Β Β Β Β • Β ΒΒ ΒΒΒ

X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H, potom R6 není C2H5S;X is -OCH 2 -, and R 13 is 2-CO 2 H, and R 7 is H, then R 6 is not C 2 H 5 S;

(7) jestliže R1 je skupina(7) when R 1 is a group

CF3SO2HN -CONH—·<^2^ ’ a r6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;CF 3 SO 2 HN · -CONH- <^ 2 ^ 'j and R 6 e n-hexyl then R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen;

(8) jestliže R1 je skupina(8) when R 1 is a group

CF3SO2HN — NHCO-/ 7 .CF 3 SO 2 HN - NHCO - / 7.

R6 není methoxybenzyl;R 6 is not methoxybenzyl;

• · • • • · • • • • • • «« • • ·· «« • • ·· ·« · « • · • · ·· • • ·· • • • • • • • • • • • • • • • • • · • · • • • • • • ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··· ··· • · • ·

• · • * (9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH,(9) R 6 is not -CHCH 2 CH 2 CH 3 or CH 2 OH,

F (10) jestliže r = 0, skupina R1 jeF (10) if r = 0, the group R 1 is

R2 R 2

IIII

X je -NH-C-, r13 je 2-NHSO2CF3, a R6 je n-propyl, potom R7 -CO2CH3;X is -NH-C-, r 13 is 2-NHSO 2 CF 3, and R 6 is n-propyl, then R 7 -CO 2 CH 3;

(11) jestliže r = 0, R1 je skupina(11) if r = 0, R 1 is a group

R8 nejsouR 8 are not

R2 R 2

IIII

X je NH-C-,X is NH-C-,

R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R -CO2CH3;R 13 is 2-COOH, and R 6 is n-propyl, then R -CO 2 CH 3;

(12) jestliže r = 1,(12) if r = 1,

R8 nejsouR 8 are not

R1=XR 1 = X

R2 • 9R 2 • 9

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl);

(13) jestliže r = 1,(13) if r = 1,

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl).

Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, který využívá imidazolového antagonisty receptorů angiotensinu II vzorce I:A preferred embodiment of the invention is a method as above using an imidazole angiotensin II receptor antagonist of formula I:

kde:where:

R1 je -CO2H; -NHSO2CF3;R 1 is -CO 2 H; -NHSO 2 CF 3 ;

» » · < • · · • · ·*· ♦ · · ·« «·»<» »* * · · · · ·

R6 je alkyl s 3 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, benzyl substituovaný na fenylovém kruhu až dvěma skupinymi zvolenými ze skupiny alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a nitro;R 6 is alkyl of 3 to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 10 carbon atoms, alkynyl of 3 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, benzyl substituted on the phenyl ring with up to two groups selected from alkoxy of 1 to 10 carbon atoms 4 carbon atoms, halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, and nitro;

R8 je fenylalkenyl, kde alifatická část je 2 až 4 atomy uhlíku, -(CH2)m-imidazol-1-yl, -(CH2)m1,2,3-triazoly! popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,R 8 is phenylalkenyl wherein the aliphatic moiety is 2 to 4 carbon atoms, - (CH 2 ) m -imidazol-1-yl, - (CH 2 ) m 1,2,3-triazoles; optionally substituted with one or two groups selected from CO 2 CH 3 or alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

O (CH2)m-tetrazolyl, -(CH2)nOR11; -(CH2)nOCR14;O (CH 2 ) m -tetrazolyl, - (CH 2 ) n OR 11 ; - (CH 2 ) n OCR 14 ;

O R14 OR 14

-CH=CH(CH2)sCR16, -CH=CH(CH2)sCHOR15;-CH = CH (CH 2 ) with CR 16 , -CH = CH (CH 2 ) with CHOR 15 ;

O OO O

-(CH2)nCR16; -(CH2)nNHCOR10; -(CH2)nNHSO2R10;- (CH 2 ) n CR 16 ; - (CH 2) n NHCOR 10 ; - (CH 2) n NHSO 2 R 10 ;

O 11 16O 11 16

-(CH2)mF; -CR 6;- (CH 2 ) m F; -CR 6 ;

R13 je -CO2H, -CO2R9, NHSO2CF3; SO3H;R 13 is -CO 2 H, -CO 2 R 9 , NHSO 2 CF 3 ; SO3H;

N-N neboN-N or

R16 je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, OR17, nebo NR18R19;R 16 is H, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, OR 17 , or NR 18 R 19 ;

• · · · · · « ·· · ♦ • · · · · · · ···· « · ··« · · · · * · · • * · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · _ -j 8 _*............· · · · · · · · · · * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * _ -J 8 _ * ............

X je jednoduchá vazba uhlík-uhlík,X is a single carbon-carbon bond,

-CO-. -CON-, -CH2CH2-, -NCO-,-WHAT-. -CON-, -CH 2 CH 2 -, -NCO-,

Ř23 R23 Ø 23 R 23

-OCH2-. -CH2O-. -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- nebo CH=CH-;-OCH2-. -CH2O-. -SCH 2 -, -CH 2 S-, -NHCH 2 -, -CH 2 NH- or CH = CH-;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Další výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše. který využívá imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I, kde:A further preferred embodiment of the invention is the above method. which uses an imidazole angiotensin II receptor antagonist of formula I, wherein:

R2 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, halogen, or C 1 -C 4 alkoxy;

R6 je alkyl, aikenyl nebo alkinyl s 3 až 7 atomy uhlíku;R 6 is alkyl, alkenyl or alkynyl of 3 to 7 carbon atoms;

OO

H 16H 16

R7 je H, Cl, Br, CvF2v+i, kde v = 1 - 3, nebo -CR ;R 7 is H, Cl, Br, C in F 2v + 1, where v = 1-3, or -CR;

O R14 Rs je _(CH2)mOR11; -(CH2)mOCR14; -CH=CH-CHOR15;OR 14 R e SJ _ (CH 2) m OR 11; - (CH 2 ) m OCR 14 ; -CH = CH-CHOR 15 ;

O OO O

H H 10H H 10

-(CH2)mCR16; -CH2NHCOR10;- (CH 2 ) mCR 16 ; -CH 2 NHCOR 10 ;

N-NN-N

-(CH2)mNHSO2R10; __Ch2/^n'N '-nebo -CORl6: 2 H- (CH 2 ) m NHSO 2 R 10 ; H C h 2 / n n ' N ' - or - COR 16: 2 H

R10 je CF3, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl; R11 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R 10 is CF 3 , C 1 -C 6 alkyl or phenyl; R 11 is H, or alkyl of 1 to 4 carbon atoms;

R13 je CO2H; CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3;R 13 is CO 2 H; CO 2 CH 2 OCOC (CH 3 ) 3 ; NHSO 2 CF 3 ;

«4 44 * 44 444 44 * 44 44

444 4 4 44 4 « » 4443 4 4 43 4 «» 4

44«» 4 4 4 4 44 4 · · 444 4 · »4 44 · • 444 44 · 444444 «» 4 4 4 4 44 4 · 444 4 44 44 44 4444

4« 44 44 444 44 444 «44 44 444 44 44

- 19 N-N- 19 N-N

HH

R14 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R 14 is H, or C 1 -C 4 alkyl;

R15 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R 15 is H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or acyl of 1 to 4 carbon atoms;

R16 je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku; OR17; neboR 16 is H, C 1 -C 5 alkyl; OR 17 ; or

m je 1 až 5;m is 1 to 5;

X je jednoduchá vazba, -O-; -CO-; -NHCO-; nebo -OCH2-; a farmaceuticky přijatelné soli.X is a single bond, -O-; -WHAT-; -NHCO-; or -OCH 2 -; and pharmaceutically acceptable salts.

Další výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, který využívá imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny:Another preferred embodiment of the invention is a method as above using an imidazole angiotensin II receptor antagonist selected from:

2-butyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol.2-butyl-4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -5 (hydroxymethyl) imidazole.

2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol.2-butyl-4-chloro-1 - [(2 &apos; -carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -5- (hydroxymethyl) imidazole.

2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-[(methoxykarbonyl)aminomethyljimidazol.2-butyl-4-chloro-1 - [(2 &apos; -carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -5 - [(methoxycarbonyl) aminomethyljimidazole.

2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-[(propoxykarbonyl)aminomethyljimidazol.2-butyl-4-chloro-1 - [(2 &apos; -carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -5 - [(propoxycarbonyl) aminomethyljimidazole.

·· ·» ·« 4 ·♦ ·· ··· 4 4 4* ···· • · 444 4 4 4 4 · 4 · ♦· 4·· 4 4 4 4 4 4 4 • 444 4 4 4 4 4 · * _»4 ·· ·* 444 44 4·· 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 4 · * _ »4 ·· · * 444 44 4 ·

2-butyl-4-chlor-1 -[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd.2-butyl-4-chloro-1 - [(2 &apos; -carboxybiphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde.

2-butyi-1-[(2’-karboxybífenyl-4-yl)methyl]-imidazol-5-karboxaldehyd.2-butyl-1 - [(2 &apos; -carboxyphenyl-4-yl) methyl] -imidazole-5-carboxaldehyde.

2-(1 E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyI-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol.2- (1 E-Butenyl) -4-chloro-1 - [(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -5 (hydroxymethyl) imidazole.

2-(1E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-imidazol-5karboxaldehyd.2- (1E-Butenyl) -4-chloro-1 - [(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde.

2-propyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol.2-Propyl-4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -5 (hydroxymethyl) imidazole.

2-propyl-4-chlor-1[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd.2-Propyl-4-chloro-1 [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde.

2-butyl-4-chlor-1-[2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidzol-5karboxaldehyd.2-Butyl-4-chloro-1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidzole-5-carboxaldehyde.

2-(1E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-5hydroxymethyl)imidazol.2- (1E-Butenyl) -4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -5-hydroxymethyl) imidazole.

2(1 E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl]imidazol-5-karboxaldehyd.2- (1 E-Butenyl) -4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde.

Kyselina 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylová.2-Butyl-4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid.

Kyselina 2-propyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]· imidazol-5-karboxylová.2-Propyl-4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid.

Kyselina 2-propyl-4-trifIuormethyI-1 -[(2’-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl]imidazol-5-karboxylová.2-Propyl-4-trifluoromethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid.

2-propyl-4-trifluormethyl-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]5(hydroxylmethyl)imidazol.2-Propyl-4-trifluoromethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -5 (hydroxylmethyl) imidazole.

Kyselina 2-butyl-4-trifluormethyl-1 -[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylová.2-Butyl-4-trifluoromethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid.

• 9 • 9 ♦ · ♦ · ·· ·· 9 9 99 99 99 99 • • • • • • • • • • • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99· 99 · • • • • • • 9 9 9 9 9 9 9 9 • • • • 9 • • 9 9 9 • 9 • 9 • 9 • 9 • • 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 99 '9 99 • · 99 • 99

2-propyl-4-trifluormethyl-1-[(2’-(karboxybifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd.2-Propyl-4-trifluoromethyl-1 - [(2 '- (carboxybiphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde.

2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]5-(hydroxymethyl)imidazol.2-Propyl-4-pentafluoroethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] 5- (hydroxymethyl) imidazole.

Kselina 2-propyl-1-[(2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol4,5-dikarboxylová.2-Propyl-1 - [(2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-4,5-dicarboxylic acid.

Kyselina 2-propyl-4-pentafIuorethyl-1 -((2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl)-methyl]imidazol-5-karboxylová.2-Propyl-4-pentafluoroethyl-1 - ((2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid.

2-propyl-4-pentafluorethyl-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyljimidazol-5-karboxaldehyd, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.2-propyl-4-pentafluoroethyl - [(2 &apos; - (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodnější provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, který využívá imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I:A more preferred embodiment of the invention is a method as above using an imidazole angiotensin II receptor antagonist of formula I:

2-butyl-4-chlor-1 -[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyi]-5(hydroxymethyl)imidazol (známý též jako losartan); a kyselina 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylimidazol5-karboxylivá (známá také jako EXP-3174) nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.2-butyl-4-chloro-1 - [(2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -5 (hydroxymethyl) imidazole (also known as losartan); and 2-butyl-4-chloro-1 - [(2 &apos; -tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methylimidazole-5-carboxylic acid (also known as EXP-3174) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše, kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.The most preferred embodiment of the invention is the method set forth above, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or older.

Vynález se také týká způsobu omezení náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II.The invention also relates to a method of reducing sudden cardiac death by administering to a patient with symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist.

Provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu omezení náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, • ·An embodiment of the present invention relates to a method for reducing sudden cardiac death by administering to a patient with heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist selected from the group: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698.

44 • · 4 • · ··· • 4 · · • · · · ·· ··44 • 4 • 4 • 4 • 4

- 22 44 4- 21 44 4

4 494 49

4 44 4

9 99 9

9 99 9

999999

9494

9 49 4

4 44 4

4 44 4

4 4 44 4 4

4444

3-(2 ’ - (tetrazo I-5-y I)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177,3- (2 '- (Tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734 BIBR363, CL329167, E4177,

EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458,EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458,

SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,

BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,

LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 a YM31472. Výhodnými antagonisty receptorů angiotensinu II použitelnými v předkládaném způsobu jsou: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. Preferred angiotensin II receptor antagonists useful in the present method are: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1'-biphene -4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine.

Ještě dalším provedením vynálezu je způsob omezení náhlé srdeční smrti podáním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptorů angiotensinu II vzorce IYet another embodiment of the invention is a method of reducing sudden cardiac death by administering to a patient having symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist of Formula I

kde: R1 je:where: R 1 is:

- 23 » · · · * • · · · • ··· · · • · ·'· • · · · » · · ·- 23 »· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

I · · ♦I · · ♦

I · · · » · · ·I · · · · · · · · · · ·

OO

IIII

4-CO2H; 4-CO2R , -O-S-OH; -SO3H; -C(CF3)2OH; OH4-CO 2 H; 4-CO 2 R, -OS-OH; -SO 3 H; -C (CF 3 ) 2 OH; OH

O O —O—p—OH; —PO3H2; —NH— P-OH; 4-NHSO2CH3;OO-O-p-OH; —PO 3 H 2 ; —NH —P-OH; 4-NHSO 2 CH 3 ;

OHOH

OHOH

N-NN-N

4-NHSO2CF3; —CONHOR12; —SO2NH2; —c—P-OH; ^N'N; 4-NHSO 2 CF 3 ; —CONHOR 12 ; -SO 2 NH 2; —C — P-OH; ^ N 'N;

N-N í==yN-N i == y

N; 4-X-íN; 4-X-i

OH OOH O

RR

R3 R 3

N H ON H O

HNC.HNC.

HOCHOC

OO

N-N ‘N;N-N ‘N;

4-CONH N H4-CONH N H

CO2HCO 2 H

4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH—CHCH2C6H5 > (/-izomer)4-CONHNHSO 2 CF 3 ; 4-CONH — CHCH 2 C 6 H 5 > (/ -isomer)

HO2C R11.HO 2 CR 11 .

4-CON^P ;4-CON ^ P;

(/-izomer) CO2H(i-isomer) CO 2 H

11;11;

N-NN-N

4-Λ > .4-Λ>.

N CF3’ HN CF 3 'H

R13 R 13

N=N .NH ; 4-XN = N. NH; 4-X

RR

4-N4-N

O • ·O • ·

- 24 • · · • · · · ·- 24 · · · · · · · · · ·

O —C-NHSO2— (ch2)s-O-C-NHSO 2 - (CH 2) s -

/ =/ =

R2 je H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;R 2 is H; Cl; Br; AND; F; NO2; CN; alkyl of 1 to 4 carbon atoms; (C 1 -C 4) acyloxy; (C 1 -C 4) alkoxy; CO2H; CO2R 9 ; HNSO 2 CH 3 ; NHSO 2 CF 3 ;

N-NN-N

CONHOR12; SO2NH2; // n ; aryl; nebo furyl;CONHOR 12 ; SO 2 NH 2 ; // n; aryl; or furyl;

^N'^ N '

HH

R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R 3 is H; Cl, Br, I or F; alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms;

R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;R 4 is CN, NO 2 or CO 2 R 11 ;

R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;R 5 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 2 to 4 carbon atoms;

R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyi nebo cykloalkylalkinyl 5 až 10 atomů uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaná F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitro;R 6 is alkyl of 2 to 10 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same group substituted with F or CO 2 R 14 ; cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 4 to 10 carbon atoms; cycloalkylalkenyl or cycloalkylalkinyl of 5 to 10 carbon atoms; (CH2) s Z (CH 2) m R 5 optionally substituted with F or CO 2 R 14; benzyl substituted on the phenyl ring with 1 or 2 halogen atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or nitro;

R7 je H, F, Cí, Br, I, NO2, CvF2v+i, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;R 7 is H, F, Cl, Br, I, NO 2 , C in F 2v + 1, where v = 1-6, C 6 F 5 ; CN;

-25- ·· • · ··-25- ·· • · ··

IIII

C—R16 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3, a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;C 1 -C 16 straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms; phenyl or phenylalkyl, wherein the alkyl has 1 to 3 carbon atoms; or substituted phenyl or substituted phenylalkyl, wherein the alkyl has 1 to 3 carbon atoms, substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 4 carbon atoms, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , CF 3 , and COOR, wherein R is H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or phenyl;

R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinami F; fenylalkenyl, kde alifatická část má 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-imidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-triazolyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(CH2)S tetrazolyl;R 8 is H, CN, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same groups substituted with F groups; phenylalkenyl wherein the aliphatic moiety has 2 to 6 carbon atoms; - (CH 2 ) m -imidazol-1-yl; - (CH 2 ) m -1,2,3-triazolyl optionally substituted with one or two groups selected from CO 2 CH 3 or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) 5 tetrazolyl;

OO

-(CH2)n-iCH-R11; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR15; OR17 - (CH 2 ) n -CH-R 11 ; - (CH 2) n O R 14 ; - (CH 2) n SR 15 ; OR 17

OO

-CH=CH(CH2)sOCR11; (CH2)s-CH-COR16 ch3 -CH = CH (CH 2 ) with OCR 11 ; (CH 2 ) with -CH-COR 16 ch 3

O 11 16O 11 16

-(CH2)nCR 6;- (CH 2 ) n CR 6 ;

Y ll 10 -(CH2)nOCNHR10;Y LL 10 - (CH 2) n OCNHR 10;

Y ilY il

-(CH2)nNR11CORw;- (CH 2 ) n NR 11 COR w ;

- 26 • · • · ·· ·· · · · ··· ···· · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · · ··· ·· o- 26 · · · 26 26 26 26 - 26 ··· ·· o

-(CH2)nNR11CNHR10;-(CH2)nNR11SO2R10;- (CH 2 ) n NR 11 CNHR 10 ;-( CH 2) n NR 11 SO 2 R 10 ;

YY

-(CH2)nNR11CR10; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NR11R17;- (CH 2 ) n NR 11 CR 10 ; - (CH 2 ) m F; - (CH 2 ) m ONO 2 ; -CH 2 N 3 ; - (CH 2 ) m NO 2 ; -CH = N-NR 11 R 17 ;

N=N —(CH2)š 4_nh ;N = N - (CH 2) 4_nh;

R (CH2)n~N N—ch3oR ( CH 2) n -NN-ch 3 o

iziz

R24 OR 24 O

I II 21 I II 21

R9 je; -CH-OCR,R 9 is; -CH-OCR

R10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1-naftyl, 1-(1naftyl)ethyl, nebo (CH2)pC6H5;R 10 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 perfluoroalkyl, 1-adamantyl, 1-naphthyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, or (CH 2 ) p C 6 H 5 ;

• ·• ·

R11 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 11 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R12 je H, methyl nebo benzyl;R 12 is H, methyl or benzyl;

R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;R 13 is -CO 2 H; -CO 2 R 9 ; -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 R 9 ;

O O O OH OO O O OH O

II II II I IIII II II II

-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH; -C - P -OH;-OS-OH; -OP-OH; -SO 3 H; -NHP-OH; -C-P-OH;

OH OH OH R27 OHOH OH OH R 27 OH

-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3;-PO 3 H 2 ; -C (CF 3 ) 2 OH; -NHSO 2 CH 3 ; -NHSO 2 CF 3 ;

-NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;-NHCOCF 3 ; -CONHOR 12 ; -SO 2 NH 2 ;

Ν—Ν N-N Ν—N p3l Η HΝ — Ν N-N Ν — N p3l Η H

N' ,NN ', N

-OH.-OH.

CONH NCONH N

-CONHNHSO2CF3;-CONHNHSO 2 CF 3 ;

N-N '/ >N-N '.

NN

H ^CFcH? CF ?.

R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 14 is H, alkyl or perfluoroalkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, feny), benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;R 15 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl, acyl of 1 to 4 carbon atoms, phenacyl;

R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)PC6H5, OR17 nebo NR1SR19;R 15 is H, alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, (CH 2) p C 6 H 5, OR 17 or NR 19 R 1 S;

R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 17 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

- 28 R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, ct-methylbenzyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří kruh vzorce —NR 18 and R 19 are independently H, (C 1 -C 4) alkyl, phenyl, benzyl, α-methylbenzyl, or together with the nitrogen atom form a ring of the formula -N

Q je NR20, O nebo CH2;Q is NR 20 , O or CH 2 ;

R20 je H, alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;R 20 is H, C 1-4 alkyl, or phenyl;

R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, neboR 21 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -NR 22 R 23 , or

-CHCH2CO2CH3;-CHCH 2 CO 2 CH 3 ;

IAND

NH2 NH 2

R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo spolu tvoří skupinu jako (CH2)U , kde u je 3 - 6;R 22 and R 23 are independently H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl, or together form a group such as (CH 2 ) U wherein u is 3-6;

R24 je H, CH3 nebo -C6H5;R 24 is H, CH 3 or -C 6 H 5 ;

R25 je NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,R 25 is NR 27 R 28 , OR 28 , NHCONH 2 , NHCSNH 2 ,

NHSONHSO

CH3; nebo —NHSOCH 3 ; or —NHSO

R26 je atom vodíku, alkyl s od 1 do 6 atomů uhlíku, benzyl nebo allyl;R 26 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl or allyl;

R27 a R28 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl s od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo fenyl;R 27 and R 28 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, or phenyl;

R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH2)q.;R 29 and R 30 are independently C 1-4 alkyl or together form a - (CH 2 ) q group;

R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo ch2c6h4R32;R 31 is H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -CH 2 CH = CH 2 or CH 2 C 6 H 4 R 32 ;

- 29 X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, -CO-, -CH2-, -O -S-, -NH-,- 29 X represents a single carbon-carbon bond, -CO-, -CH 2 -, -O -S-, -NH-,

-N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, p26 p23 J^23-N-, -CON-, -NCO-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -SCH 2 -, -CH 2 S-, p26 p23 J ^ 23

-NHC(R27)(R28)-, -nr23so2-, -so2nr23-, -ch=ch-, -cf=cf-CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-, —CF2CF2—; /~\ OR14 OCOR17 NR25 -NHC (R 27) (R 28) -, -NR 23 SO 2, -SO 2 NR 23 -, -CH = CH-, -CF = CF-CH = CF-, -CF = CH-, -CH 2 CH 2 -, -C (R 27 ) (R 28 ) NH-, -CF 2 CF 2 -; OR 14 OCOR 17 NR 25

I i II —CH-; — CH-; —C— neboI and II —CH-; - CH-; —C— or

R29O OR30 \ / —c— ;R 29 OR 30 '-' ;

Y je O nebo S;Y is O or S;

Z je O, NR11 nebo S; m je 1 až 5; n je 1 až 10; p je 0 až 3; q je 2 až 3; r je 0 až 2; s je 0 až 5; t je 0 až 1;Z is O, NR 11 or S; m is 1 to 5; n is 1-10; p is 0 to 3; q is 2 to 3; r is 0 to 2; s is 0 to 5; t is 0 to 1;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; za předpokladu, že:and pharmaceutically acceptable salts thereof; assuming that:

(1) skupina R1 není v poloze ortho;(1) R 1 is not in the ortho position;

(2) jestliže R1 je skupina(2) when R 1 is a group

X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupinaX represents a single bond, and R 13 is CO 2 H, or a group

N-NN-N

potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak byio uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;then R 13 must be in the ortho or meta position; or when R 1 and X are as described above and R 13 is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3 , the R 13 group must be in the ortho position;

(3) jestliže skupina R1 je(3) when R 1 is

a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R v poloze ortho, kromě případu, že X=NR CO a R je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;and X is not a single bond, then the R group must be in the ortho position, except when X = NR CO and R is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3 where R 13 must be ortho or meta;

(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;(4) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, R 6 cannot be Salkyl;

- 31 • · • · • ··· • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · 9 · • · ······- 31 • 9 • 9 · 9

9 9 9 9 9 9 • · ··· · · 9 9 (5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;(9) If R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, the substituent at the 4-position of the imidazole ring cannot be CH 2 OH, CH 2 OCOCH 3, or CH 2 CO 2 H;

(6) jestliže R1 je skupina(6) when R 1 is a group

X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H, potom R6 není C2H5S;X is -OCH 2 -, and R 13 is 2-CO 2 H, and R 7 is H, then R 6 is not C 2 H 5 S;

(7) jestliže R1 je skupina(7) when R 1 is a group

CF3SO2HNCF 3 SO 2 HN

-CONH—v a R6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;Va -CONH-R 6 is n-hexyl then R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen;

(8) jestliže R1 je skupina(8) when R 1 is a group

CF3SO2HNCF 3 SO 2 HN

-NHCO //-NHCO //

R6 není methoxybenzyl;R 6 is not methoxybenzyl;

• • • · • • • · • • • · • ··* • · • ·· * • • • • • • • • • · • · »· »· ·· • • ·· • • * • * • • • • • • • • • • • • • • • • • • · • · * * • • * * • • • • • • ·· ·· ·· ·· ·· · ·· · • · • · • · • ·

(9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH;(9) R 6 is not -CHCH 2 CH 2 CH 3 or CH 2 OH;

F (10) jestliže r = 0, skupina R1 jeF (10) if r = 0, the group R 1 is

IIII

X je -NH-C-, r13 je 2-NHSO2CF3, a R6 je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;X is -NH-C-, r 13 is 2-NHSO 2 CF 3, and R 6 is n-propyl, then R 7 and R 8 are not -CO 2 CH 3 ;

(11) jestliže r = 0, R1 je skupina(11) if r = 0, R 1 is a group

OO

IIII

XjeNH-C-, θX is NH-C-, no

R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R a R nejsouR 13 is 2-COOH, and R 6 is n-propyl, then R and R are not

-CO2CH3;-CO 2 CH 3 ;

(12) jestliže r = 1,(12) if r = 1,

R1=XR 1 = X

- 33 • · ·· ·· • · · * · • · ·- 33 · · * 33 33 33 33 33

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl);

(13) jestliže r = 1,(13) if r = 1,

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazoi-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl).

Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, kde antagonistou receptoru angiotensinu II vzorce je losartan nebo EXP3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.A preferred embodiment of the invention is the above method wherein the angiotensin II receptor antagonist of the formula is losartan or EXP3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše, kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.The most preferred embodiment of the invention is the method set forth above, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or older.

Vynález se také týká způsobu omezení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II.The invention also relates to a method of reducing mortality and sudden cardiac death by administering to a patient having symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist.

Provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu omezení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2ethyl-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, » ·An embodiment of the present invention relates to a method of reducing mortality and sudden cardiac death by administering to a patient with heart failure symptoms a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist selected from the group: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '- (Tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL329167 , E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E666800, E46856, , »·

LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 a YM31472. Výhodnými antagonisty receptoru angiotensinu II použitelnými v předkládaném způsobu jsou; candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. Preferred angiotensin II receptor antagonists useful in the present method are; candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7- dimethyl 2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine.

Ještě dalším provedením vynálezu je způsob omezení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce IYet another embodiment of the invention is a method of reducing mortality and sudden cardiac death by administering to a patient having symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist of Formula I

kde: R1 je:where: R 1 is:

- 35 Ο- 35

IIII

ΒΒ ΒΒ • · · • · · ·· • Β Β • Β Β ·· ··ΒΒ ΒΒ · · · · · · · · ·

4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO3H; -C(CF3)2OH;4-CO 2 H; 4-CO 2 R 9 ; -OS-OH; -SO 3 H; -C (CF 3 ) 2 OH;

OHOH

ΒΒΒΒ

Β*Β *

-O—P—OH; —PO3H2; OH .nh_P~OH; 4-NHSO2CH3;-O-P-OH; —PO 3 H 2 ; OH. nh = P-OH; 4-NHSO 2 CH 3 ;

OHOH

-NHSO2CF 3;-NHSO 2 CF 3 ;

OH O J/ / .OH O J / /.

• — CONHOR12; —SO2NH2; —C —P-OH;CONHOR 12 ; -SO 2 NH 2; —C — P — OH;

N-NN-N

,R ;N; 4-χ-Λκ , 7 , R; N ; 4-χ-κ, 7

R£ R £

RR

CO2HCO 2 H

4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (/-izomer)4-CONHNHSO 2 CF 3 ; 4-CONH-CHCH 2 C 6 H 5 (/ -isomer)

_ d20 —C-NHSO2—(CH2)s—/ ý ;_ D20 C-NHSO 2 - (CH 2) s - / Y;

- 36 R2 je H; Cl; Br; I; F; N02; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyíoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;36 R 2 is H; Cl; Br; AND; F; NO2; CN; alkyl of 1 to 4 carbon atoms; C 1 -C 4 acyloxy; (C 1 -C 4) alkoxy; CO2H; CO2R 9 ; HNSO 2 CH 3 ; NHSO 2 CF 3 ;

N_N. N_N .

CONHOR , SO2NH2; 1! 'N ; aryl; nebo furyl;CONHOR, SO 2 NH 2 ; 1! 'N;aryl; or furyl;

HH

R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R 3 is H; Cl, Br, I or F; alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms;

R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;R 4 is CN, NO 2 or CO 2 R 11 ;

R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;R 5 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 2 to 4 carbon atoms;

R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyI nebo cykloalkylalkinyl 5 až 10 atomů uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaná F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitro;R 6 is alkyl of 2 to 10 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same group substituted with F or CO 2 R 14 ; cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 4 to 10 carbon atoms; cycloalkylalkenyl or cycloalkylalkinyl of 5 to 10 carbon atoms; (CH2) s Z (CH 2) m R 5 optionally substituted with F or CO 2 R 14; benzyl substituted on the phenyl ring with 1 or 2 halogen atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or nitro;

R7 je H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;R 7 is H, F, Cl, Br, I, NO 2 , C in F 2v + 1 , where v = 1-6, C 6 F 5 ; CN;

O —C—R16 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomyC 1 -C 16 straight or branched (C 1 -C 6) alkyl; phenyl or phenylalkyl, wherein the alkyl has 1 to 3 carbon atoms; or substituted phenyl or substituted phenylalkyl, wherein the alkyl has 1 to 3 carbon atoms, substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 4 atoms

- 37 ·» ·♦ • · · • · · ·4 * · · • « · uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3, a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;Carbon, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , CF 3 , and COOR, where R is H, alkyl of 1 to 4 atoms carbon, or phenyl;

R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinami F; fenylalkenyl, kde alifatická část má 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-imidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-triazolyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(CH2)S tetrazolyl;R 8 is H, CN, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same groups substituted with F groups; phenylalkenyl wherein the aliphatic moiety has 2 to 6 carbon atoms; - (CH 2 ) m -imidazol-1-yl; - (CH 2 ) m -1,2,3-triazolyl optionally substituted with one or two groups selected from CO 2 CH 3 or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) 5 tetrazolyl;

OO

-(CH^CH-R11; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR15;- (CH 2) n -R 11 ; - (CH 2) nOCR 14 ; - (CH 2) n SR 15 ;

Č)R17 Č) R 17

R14 O O 1 15 11 16 H 16 -CH=CH(CH2)SCHOR15; -CH=CH(CH2)sCR16; -CR16;R 14 OO 1 15 11 16 H 16 -CH = CH (CH 2) SCHOR 15 ; -CH = CH (CH 2) with CR 16 ; -CR 16 ;

O 11 11O 11 11

-CH=CH(CH2)SOCR ; (CH2)S-CH-COR16 I-CH = CH (CH 2 ) 5 OCR; (CH 2 ) 5 -CH-COR 16 I

CH3 CH 3

O Y YO Y Y

II 16 11 10 J 10II 16 11 10 J 10

-(CH2)nCR16; -(CH2)nOCNHR °; -(CH2)nNR11COR10;- (CH 2 ) n CR 16 ; - (CH 2 ) n OCNHR 0; - (CH 2 ) n NR 11 COR 10 ;

OO

-(CH2)nNR11CNHR10; -(CH2)nNR11SO2Rw;- (CH 2 ) n NR 11 CNHR 10 ; - (CH 2) n NR 11 SO 2 R w ;

YY

JI mJI m

-(CH2)nNR11CR10; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3;- (CH 2 ) n NR 11 CR 10 ; - (CH 2 ) m F; - (CH 2 ) m ONO 2 ; -CH 2 N 3 ;

- 38 ·· «· ·· *· · · · • ···· · ·- 38 · · · 38 38 38 38 38 38 38 38

-(CH2)mNO2; -CH=N-NR11R17;- (CH 2 ) mNO 2 ; -CH = N-NR 11 R 17 ;

OO

-(CH2)m-N- (CH 2 ) m -N

N=NN = N

R •» ·· ♦ « · · • · · «* —(CH2)S nh ;R * - (CH 2 ) S nh;

oO

N-N ii (CH2)s—%^cf3 ; — (CH2)n-N N_\ H CH3ONN ii (CH 2 ) s -% c cf 3 ; - (CH 2 ) n N N \ H CH 3 O

OO

(CH^gC-N^Nch3o(CH ^ N ^ GC-3 of Nch

nebo—CH—N NH — CH=N— NH-SO2-H ý izor —CH — N NH — CH = N — NH-SO 2 -H 2 -iso

R24 O q I 21R 24 O q I 21

R9 je: -CH-OCR21;R 9 is: -CH-OCR 21 ;

R10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1-naftyl, 1-(1naftyl)ethyl, nebo (CH2)pC6H5;R 10 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 perfluoroalkyl, 1-adamantyl, 1-naphthyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, or (CH 2 ) p C 6 H 5 ;

R11 je H, aíkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 11 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl;

R12 je H, methyl nebo benzyl;R 12 is H, methyl or benzyl;

R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;R 13 is -CO 2 H; -CO 2 R 9 ; -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 R 9 ;

- 39 ** ·* * ·« ·· ··· * · ·· · « · • · ··· · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9- 39 ** * «9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 99 999 99 9999 99 99 99 99

O O O OH OO O O OH O

II II II I IIII II II II

O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH; -C - P -OH;OS-OH; -OP-OH; -SO 3 H; -NHP-OH; -C-P-OH;

11 i L1 11 i L1

OH OH OH R27OHOH OH OH R 27 OH

-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;-PO 3 H 2 ; -C (CF 3 ) 2 OH; -NHSO 2 CH 3 ; -NHSO 2 CF 3 ; -NHCOCF 3 ; -CONHOR 12 ; -SO 2 NH 2 ;

N-NN-N

N-NN-N

N‘N ‘

H ’—CONHH '—CONH

N-N 7 ,N N H —CONHNHSO2CF3;NN 7 , NNH — CONHNHSO 2 CF 3 ;

N-NN-N

¢. κ¢. κ

N CF3 H neboN CF 3 H or

R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až .6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 14 is H, alkyl or perfluoroalkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;R 15 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl, acyl of 1 to 4 carbon atoms, phenacyl;

R16 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)PC6H5, OR17 nebo NR18R19;R 16 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, (CH 2 ) P C 6 H 5 , OR 17 or NR 18 R 19 ;

R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 17 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, cc-methylbenzyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří kruh vzorce (CH2)t —N Q;R 18 and R 19 are independently H, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl, c-methylbenzyl, or together with the nitrogen atom form a ring of formula (CH 2 ) t -NQ;

• ·• ·

- 40 • ·- 40 •

Q je NR20, O nebo CH2;Q is NR 20 , O or CH 2 ;

R20 je H, alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;R 20 is H, C 1-4 alkyl, or phenyl;

R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, neboR 21 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -NR 22 R 23 , or

-CHCH2CO2CH3;-CHCH 2 CO 2 CH 3 ;

I nh2 I nh 2

R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo spolu tvoří skupinu jako (CH2)U , where u je 3 - 6;R 22 and R 23 are independently H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl, or together form a group such as (CH 2 ) U wherein u is 3-6;

R24 je H, CH3 nebo -C6H5;R 24 is H, CH 3 or -C 6 H 5 ;

R25 je NR27R28, OR28, NHCONHz, NHCSNH2,R 25 is NR 27 R 28 , OR 28 , NHCONHz, NHCSNH 2 ,

NHSONHSO

R26 je atom vodíku, alkyl s od 1 do 6 atomů uhlíku, benzyl nebo allyl;R 26 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl or allyl;

R27 a R28 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl s od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo fenyl;R 27 and R 28 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, or phenyl;

R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH2)q.;R 29 and R 30 are independently C 1-4 alkyl or together form a - (CH 2 ) q group;

R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo CH2C6H4R32;R 31 is H, C 1 -C 4 alkyl, -CH 2 CH = CH 2 or CH 2 C 6 H 4 R 32 ;

X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, -CO-, -CH2-, -0-, -S-, -NH-,X represents a single carbon-carbon bond, -CO-, -CH 2 -, -O-, -S-, -NH-,

-N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-,-N-, -CON-, -NCO-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -SCH 2 -, -CH 2 S-,

R26 R23 R23 R 26 R 23 R 23

-NHC(R27)(R28)-, -nr23so2-, -so2nr23-, -ch=ch~, -cf=cf-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-,-NHC (R 27) (R 28) -, -NR 23 SO 2, -SO 2 NR 23 -, -CH = CH ~, -CF = CF-, -CH = CF-, -CF = CH-, -CH 2 CH 2 -, -C (R 27 ) (R 28 ) NH-,

- 41 —cf2cf2—;- 41 —cf 2 cf 2 -;

OR14 OCOR17 NR25 OR 14 OCOR 17 NR 25

I I II —CH-; —CH-; — C—III-CH-; —CH-; - C—

neboor

R29O OR30 \ / —c— ;R 29 OR 30 '-' ;

Y je O nebo S;Y is O or S;

Z je O, NR11 nebo S;Z is O, NR 11 or S;

m je 1 až 5;m is 1 to 5;

n je 1 až 10;n is 1-10;

p je 0 až 3;p is 0 to 3;

q je 2 až 3;q is 2 to 3;

r je 0 až 2;r is 0 to 2;

s je 0 až 5;s is 0 to 5;

t je 0 až 1;t is 0 to 1;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; za předpokladu, že:and pharmaceutically acceptable salts thereof; assuming that:

(1) skupina R1 není v poloze ortho;(1) R 1 is not in the ortho position;

(2) jestliže R1 je skupina(2) when R 1 is a group

X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupina ·X is a single bond, and R 13 is CO 2 H, or

- 42 • · ·4 • ·- 42 • · 4 · ·

N-NN-N

Η potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak bylo uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;Η then R 13 must be in ortho or meta position; or when R 1 and X are as above and R 13 is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3, the R 13 group must be in the ortho position;

(3) jestliže skupina R1 je(3) when R 1 is

a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R13 v poloze ortho, kromě případu, že X=NR23CO a R13 je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;and X is not a single bond, then the R 13 group must be in the ortho position, except when X = NR 23 CO and R 13 is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3 where R 13 must be in the ortho or meta position;

(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;(4) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, R 6 cannot be Salkyl;

(5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;(5) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, the substituent at the 4-position of the imidazole ring cannot be CH 2 OH, CH 2 OCOCH 3 , or CH 2 CO 2 H;

(6) jestliže R1 je skupina(6) when R 1 is a group

R13 R 13

X • ·X • ·

- 43 X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H potom R6 není C2HsS;- 43 X is -OCH 2 -, and R 13 is 2-CO 2 H, and R 7 is H then R 6 is not C 2 H 5 S;

(7) jestliže R1 je skupina(7) when R 1 is a group

CF3SO2HNCF 3 SO 2 HN

-CONH—.-CONH—.

a r6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;R 6 and j e n-hexyl then R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen;

(8) jestliže R1 je skupina(8) when R 1 is a group

CF3SO9HN — NHCOCF 3 SO 9 NH - NHCO

R6 není methoxybenzyl;R 6 is not methoxybenzyl;

(9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH; F (10) jestliže r = 0, skupina R1 je(9) R 6 is not -CHCH 2 CH 2 CH 3 or CH 2 OH; F (10) if r = 0, the group R 1 is

XX

- 44 • · · · · · « • · · · · · · • · · ·· · · · • ·· · · · · · <- 44 · <• 44 44 44 44 44 44 44 44 <<<<<<<<

• · · · · · · ·· · · ·· · · · o• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · o

X je -NH-C-, r13 je 2-NHSO2CF3, a R6 je n-propyl, potom R7 a -CO2CH3;X is -NH-C-, r 13 is 2-NHSO 2 CF 3, and R 6 is n-propyl, then R 7 and -CO 2 CH 3;

(11) jestliže r = 0, R1 je skupina(11) if r = 0, R 1 is a group

R8 nejsouR 8 are not

OO

IIII

X je NH-C-,X is NH-C-,

R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R -CO2CH3;R 13 is 2-COOH, and R 6 is n-propyl, then R -CO 2 CH 3;

(12) jestliže r = 1,(12) if r = 1,

R8 nejsouR 8 are not

R2 R 2

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl);

(13) jestliže r = 1,(13) if r = 1,

R8 je -CHO,R 8 is -CHO,

R1=X □ 13 =ν~Ή3 R 1 = X □ 13 = ν ~ Ή 3

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a potom R13 není 4-(tetrazol-5-yt).X is a single bond, R 7 is Cl, and then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl).

R8 je -CHOR 8 is -CHO

- 45 Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, kde antagonistou receptoru angiotensinu II vzorce je losartan nebo EXP3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.A preferred embodiment of the invention is the above method wherein the angiotensin II receptor antagonist of the formula is losartan or EXP3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše, kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.The most preferred embodiment of the invention is the method set forth above, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or older.

Vynález se také týká způsobu prevence náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II.The invention also relates to a method of preventing sudden cardiac death by administering to a patient with symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist.

Provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu prevence náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177,An embodiment of the present invention relates to a method of preventing sudden cardiac death by administering to a patient with symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist selected from: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 1- (tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177 ,

EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458,EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458,

SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,

BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,

LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 a YM31472. Výhodnými antagonisty receptoru angiotensinu II použitelnými v předkládaném způsobu jsou: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. Preferred angiotensin II receptor antagonists useful in the present method are: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1'-biphene -4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine.

Ještě dalším provedením vynálezu je způsob prevence náhlé srdeční smrti podáním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce IYet another embodiment of the invention is a method of preventing sudden cardiac death by administering to a patient having symptoms of heart failure a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist of Formula I

- 46 I · · · ·- 46 I · · · ·

I · · « • · « ·· ·· kde: R1 je:Where R 1 is:

4-CO2H; 4-CO2R 14-CO 2 H; 4-CO 2 R 1

O —O—S-OH; — SO3H; —C(CF3)2OH;O-O-S-OH; - SO 3 H; -C (CF 3) 2 OH;

IIII

OH _q—p—OH; —PO3H2; —NH—P-OH; 4-NHSO2CH3;OH-q-p-OH; —PO 3 H 2 ; —NH —P-OH; 4-NHSO 2 CH 3 ;

OHOH

N-NN-N

N HN H

- 47 • · • «· co2h- 47 · «co every 2 h

IAND

4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 '> (/-izomer)4-CONHNHSO 2 CF 3 ; 4-CONH-CHCH 2 C 6 H 5 '> (/ -isomer)

R2 je H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;R 2 is H; Cl; Br; AND; F; NO2; CN; alkyl of 1 to 4 carbon atoms; (C 1 -C 4) acyloxy; C 1 -C 4 alkoxy, CO 2 H; CO2R 9 ; HNSO 2 CH 3 ; NHSO 2 CF 3 ;

CONHOR12; SO2NH2;CONHOR 12 ; SO 2 NH 2 ;

; aryl; nebo furyl;; aryl; or furyl;

R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R 3 is H; Cl, Br, I or F; alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms;

R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;R 4 is CN, NO 2 or CO 2 R 11 ;

• ·• ·

- 48 • · ··· · · • · · · · · · • · · ♦ · · ·· ·· ··- 48 • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;R 5 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 2 to 4 carbon atoms;

R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl 5 až 10 atomů uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaná F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitro;R 6 is alkyl of 2 to 10 carbon atoms, alkenyl or alkynyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same group substituted with F or CO 2 R 14 ; cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 4 to 10 carbon atoms; cycloalkylalkenyl or cycloalkylalkinyl of 5 to 10 carbon atoms; (CH 2) s Z (CH 2) m R 5 optionally substituted by F or CO 2 R 14 ; benzyl substituted on the phenyl ring with 1 or 2 halogen atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or nitro;

R7 je H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+i, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;R 7 is H, F, Cl, Br, I, NO 2 , C in F 2 v + 1, where v = 1-6, C 6 F 5; CN;

O —C—R16 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyi, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyi, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3, a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;C 1 -C 16 straight or branched (C 1 -C 6) alkyl; phenyl or phenylalkyl, wherein alkyl has 1 to 3 carbon atoms; or substituted phenyl or substituted phenylalkyl, wherein the alkyl has 1 to 3 carbon atoms, substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 4 carbon atoms, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , CF 3 , and COOR, wherein R is H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or phenyl;

R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinami F; fenylalkenyl, kde alifatická část má 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-imidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-triazolyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(CH2)S tetrazolyl;R 8 is H, CN, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkenyl of 3 to 10 carbon atoms, or the same groups substituted with F groups; phenylalkenyl wherein the aliphatic moiety has 2 to 6 carbon atoms; - (CH 2 ) m -imidazol-1-yl; - (CH 2 ) m -1,2,3-triazolyl optionally substituted with one or two groups selected from CO 2 CH 3 or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) 5 tetrazolyl;

• · o• · o

(CH2)n-iCH-R11; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR15; (CH2) n-R, ie of 11; - (CH 2) n O R 14 ; - (CH 2) n SR 15 ;

OR17 OR 17

R14 O OR 14 OO

I 1β 11 16I 1β 11 16

CH=CH(CH2)sCHOR15; -CH=CH(CH2)sCR16; -CR ;CH = CH (CH 2 ) with CHOR 15 ; -CH = CH (CH 2 ) with CR 16 ; -CR;

O •CH=CH(CH2)sOCR11; (CH2)s-CH-COR16 I ch3 o y Y O • CH = CH (CH 2 ) with OCR 11 ; (CH 2 ) s -CH-COR 16 I ch 3 oy Y

-(CH2)nCR16; -(CH2)nOCNHR10; -(CH2)nNR11COR10;- (CH 2 ) n CR 16 ; - (CH2) nOCNHR 10; - (CH 2) n NR 11 COR 10 ;

-(CH2)nNR11CNHR10; -(CH2)nNR11SO2R10;- (CH 2 ) n NR 11 CNHR 10 ; - (CH 2) n NR 11 SO 2 R 10 ;

Y ~(CH2)nNR11CR10; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NR11R17;Y - (CH 2 ) n NR 11 CR 10 ; - (CH 2 ) m F; - (CH 2 ) m ONO 2 ; -CH 2 N 3 ; - (CH 2 ) m NO 2 ; -CH = N-NR 11 R 17 ;

····

Q I 11 21 Q I 11 21

R9 je: -CH-OCR21;R 9 is: -CH-OCR 21 ;

R10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1-naftyl, 1-(1 nafty l)ethyl, nebo (CH2)pC6H5;R 10 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 perfluoroalkyl, 1-adamantyl, 1-naphthyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, or (CH 2 ) pC 6 H 5 ;

R11 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 11 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R12 je H, methyl nebo benzyl;R 12 is H, methyl or benzyl;

R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;R 13 is -CO 2 H; -CO 2 R 9 ; -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 R 9 ;

0 O OH O0 O OH O

II II II I IIII II II II

-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH; -C - P-OH;-OS-OH; -OP-OH; -SO 3 H; -NHP-OH; -C-P-OH;

ll I l271I ll l 27 1

OH OH OH R OHOH OH OH R OH

-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3;-PO 3 H 2 ; -C (CF 3 ) 2 OH; -NHSO 2 CH 3 ; -NHSO 2 CF 3 ;

-NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;-NHCOCF 3 ; -CONHOR 12 ; -SO 2 NH 2 ;

N-NN-N

N-NN-N

R31 R 31

N‘N ‘

HH

CONHCONH

N-NN-N

HH

- 51 CONHNHSO2CF3;- 51 CONHNHSO 2 CF 3 ;

N-NN-N

N=N ; neboN = N; or

R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 14 is H, alkyl or perfluoroalkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;R 15 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl, acyl of 1 to 4 carbon atoms, phenacyl;

R16 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)pC6H5, OR17 nebo NR18R19;R 16 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, (CH 2 ) p C 6 H 5 , OR 17 or NR 18 R 19 ;

R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;R 17 is H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, α-methylbenzyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří kruh vzorceR 18 and R 19 are independently H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl, α-methylbenzyl, or together with the nitrogen atom form a ring of the formula

Q je NR20, O nebo CH2;Q is NR 20 , O or CH 2 ;

R20 je H, alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;R 20 is H, C 1-4 alkyl, or phenyl;

R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, neboR 21 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -NR 22 R 23 , or

-CHCH2CO2CH3;-CHCH 2 CO 2 CH 3 ;

IAND

NH2 NH 2

R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo spolu tvoří skupinu jako (CH2)U , where u je 3 - 6;R 22 and R 23 are independently H, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl, or together form a group such as (CH 2 ) U wherein u is 3-6;

R24 je H, CH3 nebo -C6H5;R 24 is H, CH 3 or -C 6 H 5 ;

R25 je NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,R 25 is NR 27 R 28 , OR 28 , NHCONH 2 , NHCSNH 2 ,

- 52 NHSO'- 52 NHSO '

ΓΛΓΛ

-CHo ; nebo-CHo; or

-NHSO2—/ % ;-NHSO 2 - /%;

R26 je atom vodíku, alkyl s od 1 do 6 atomů uhlíku, benzyl nebo allyl;R 26 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, benzyl or allyl;

R27 a R28 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl s od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo fenyl;R 27 and R 28 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, or phenyl;

R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH2)q-;R 29 and R 30 are independently C 1-4 alkyl or together form a - (CH 2 ) q - group;

R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo ch2c6h4R32;R 31 is H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, -CH 2 CH = CH 2 or CH 2 C 6 H 4 R 32 ;

X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, -CO-, -CH2-, -0-, -S-,-NH-,X represents a single carbon-carbon bond, -CO-, -CH 2 -, -O-, -S-, -NH-,

-N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-,-N-, -CON-, -NCO-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -SCH 2 -, -CH 2 S-,

R26 R23 R23 R 26 R 23 R 23

-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-,-NHC (R 27 ) (R 28 ) -, -NR 23 SO 2 -, -SO 2 NR 23 -, -CH = CH-, -CF = CF-, -CH = CF-, -CF = CH-, -CH 2 CH 2 -, -C (R 27 ) (R 28 ) NH-,

-cf2cf2OR14 OCOR17 NR25 -cf 2 CF 2 OR 14 OCOR 17 NR 25

I I II —CH-; —CH-; —C— nebo r29o OR30 \ / —c— '>II II —CH-; —CH-; —C— or r29o OR 30

Y je O nebo S;Y is O or S;

Z je O, NR11 nebo S; m je 1 až 5;Z is O, NR 11 or S; m is 1 to 5;

- 53 *· 99 4 * · · 9- 53 * · 99 4 * · 9

9999 99999 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 9

99 « η je 1 až 10;99 η is 1 to 10;

ρ je 0 až 3;ρ is 0 to 3;

q je 2 až 3;q is 2 to 3;

r je 0 až 2;r is 0 to 2;

s je 0 až 5;s is 0 to 5;

t je 0 až 1;t is 0 to 1;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; za předpokladu, že:and pharmaceutically acceptable salts thereof; assuming that:

(1) skupina R1 není v poloze ortho;(1) R 1 is not in the ortho position;

(2) jestliže R1 je skupina(2) when R 1 is a group

X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupinaX represents a single bond, and R 13 is CO 2 H, or a group

N-NN-N

H potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak bylo uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;H then R 13 must be in ortho or meta position; or when R 1 and X are as described above and R 13 is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3 , R 13 must be in the ortho position;

(3) jestliže skupina R1 je(3) when R 1 is

• ·9 » · • · • · • 9• 9 • 9

·· a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R v poloze ortho, kromě případu, že X=NR CO a R je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;And X is not a single bond, then the R group must be in the ortho position, except when X = NR CO and R is NHSO 2 CF 3 or NHSO 2 CH 3 where R 13 must be ortho or meta;

(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;(4) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, R 6 cannot be Salkyl;

(5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;(5) when R 1 is 4-CO 2 H or a salt thereof, the substituent at the 4-position of the imidazole ring cannot be CH 2 OH, CH 2 OCOCH 3, or CH 2 CO 2 H;

(6) jestliže R1 je skupina(6) when R 1 is a group

X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H potom R6 není C2HsS;X is -OCH 2 -, and R 13 is 2-CO 2 H, and R 7 is H then R 6 is not C 2 H 5 S;

(7) jestliže R1 je skupina(7) when R 1 is a group

CF3SO2HN —CONH—\ »· • · · · · • ♦ · <· * · 9 · 9 9 9 9 » •999 9 9 •9 99 ·«CF 3 SO 2 HN —CONH— \ · <· <<<<<<· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 55 99 99- 55 99 99

9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 • 9 9 9

9 9 99 9 9

99 a R6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;99 and R 6 is n-hexyl then R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen;

(8) jestliže R1 je skupina(8) when R 1 is a group

CF3SO2HN — NHCO-^^ R6 není methoxybenzyl;CF 3 SO 2 HN - NHCO - R 6 is not methoxybenzyl;

(9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH;(9) R 6 is not -CHCH 2 CH 2 CH 3 or CH 2 OH;

\\

F (10) jestliže r = 0, skupina R1 jeF (10) if r = 0, the group R 1 is

R2 R 2

OO

IIII

X je -NH-C-,X is -NH-C-,

R13 je 2-NHSO2CF3, a Rs je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3; R13 is 2-NHSO2CF3, and R is n-propyl, then R 7 and R 8 are -CO2CH 3;

(11) jestliže r = 0, R1 je skupina(11) if r = 0, R 1 is a group

R2 R 2

XX

- 56 O- 56 O

IIII

X je NH-C-,X is NH-C-,

R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;R 13 is 2-COOH, and R 6 is n-propyl, then R 7 and R 8 are not -CO 2 CH 3 ;

(12) jestliže r = 1,(12) if r = 1,

ΛΛ

X znamená jednoduchou vazbu, R je Cl, a R je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X represents a single bond, R is Cl, and R is -CHO, then R13 is not 3- (tetrazol-5-yl);

(13) jestliže r = 1,(13) if r = 1,

X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl).

Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, kde antagonistou receptoru angiotensinu II vzorce je losartan nebo EXP3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.A preferred embodiment of the invention is the above method wherein the angiotensin II receptor antagonist of the formula is losartan or EXP3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.The most preferred embodiment of the invention is the above method wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or older.

- 57 99 99 * 9 9 • 9 999- 57 99 99 * 9 9 • 9 999

9 9 ·· 9 9« • · 99 · · · » · · 9 9« • · · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9

Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Obr. 1. Schéma studie ELITE (* Léčení při prováděné studii; ** Staženi z terapie, ale stále sledováni pro analýzu přístupu k léčení sekundárního ukončení léčby).Giant. 1. ELITE Study Scheme (* Study Treatment; ** Withdrawn from therapy but still monitored to analyze treatment approach to secondary discontinuation).

Obr. 2. Křivky přežití Kaplan-Meier u pacientů s chronickým selháním srdce ve skupinách léčených losartanem a kaptoprilem. (Pacienti ve skupině losartanu měli o 46 % nižší riziko úmrtí (RR = snížení rizika) než pacienti ve skupině kaptoprilu (P = 0,035). Pacienti byli sledování 48 týdnů).Giant. 2. Kaplan-Meier survival curves in patients with chronic heart failure in the losartan and captopril groups. (Patients in the losartan group had a 46% lower risk of death (RR = reduced risk) than those in the captopril group (P = 0.035). Patients were followed for 48 weeks).

Obr. 3. Vliv losartanu na úmrtí v různých podskupinách.Giant. 3. Influence of losartan on death in different subgroups.

(+ U jednoho pacienta nebyla změřena EF; a ++ založeno na anamnéze pacienta. Pro každou podskupinu je vyneseno procento snížení rizika (RR) losartanem (plné čtverečky). Vodorovné čáry představují 95 % intervaly spolehlivosti. Velikost každého čtverečku je úměrná procentu příhod v podskupině. Čtvereček na konci řady znázorňuje celkový výsledek pro úmrtí. Tučná svislá čára odpovídá hladině nulového účinku. Hodnoty snížení rizika v jednotlivých skupinách obecně souhlasí s celkovými hodnotami snížení rizika, což však neplatí u žen. Testy interakce pro účinek losartanu na úmrtnost u jednotlivých pohlaví byly významné s hladinou 10 % (p = 0,053). Testy interakce v jiných podskupinách nebyly významné. NYHA označuje New York Heart Association.( + One patient has not been measured EF; a ++ based on patient's history. Per each subgroup, the percent risk reduction (RR) is plotted by losartan (solid squares). The horizontal lines represent 95% confidence intervals. The size of each square is proportional to The square at the end of the row shows the overall death result The bold vertical line corresponds to the level of zero effect The risk reduction values in each group generally agree with the overall risk reduction values, but this is not the case for women. were significant at a level of 10% (p = 0.053) Interaction tests in other subgroups were not significant NYHA refers to the New York Heart Association.

Obr. 4. Změny ve funkční třídě New York Heart Association Functional Class. (* P < 0,001. Procento pacientů se změnou funkční třídy New York Heart Association (NYHA) Functional Class v týdnu 48 proti základní hladině.)Giant. 4. Changes in the New York Heart Association Functional Class. (* P <0.001. Percentage of patients with New York Heart Association (NYHA) Functional Class change at Week 48 versus baseline).

Obr. 5. Srovnání údajů úmrtnosti po 12 týdnech ze studie SOLVD, studií pro losartan (kombinace US a mezinárodních studií a studie ELITE. (pbo = placebo; enal = enalapril; los = losartan; capt = kaptopríl).Giant. 5. Comparison of 12-week mortality data from SOLVD, Losartan studies (a combination of US and international studies and ELITE. (Pbo = placebo; enal = enalapril; los = losartan; capt = captopril).

·* ·· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· * ·· · · · · ··· · · · · · · ·

- 58 *♦ * «· ·· • · ř« · · · · • · · « « « · • ♦ «···«* • · · · · · · ·* *·· »ft- 58 * ♦ «ř ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Studie ELITEELITE study

Pacienti a metodyPatients and methods

Studie ELITE byla výzkumná klinická studie prováděná dvakrát naslepo, randomizovaná, paralelní a s kaptoprilem jako kontrolou, která byla prováděna ve 125 centrech ve Spojených státech, Evropě a Jižní Americe. Studie byla v každém místě schválena institucemi zabývajícími se dohledem; všichni pacienti byli informováni a poskytli písemný souhlas. Postup studie byl monitorován nezávislým výborem Data and Safety Monitoring Committee, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaiuation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700.The ELITE study was a double-blind, randomized, parallel, and captopril research clinical study conducted at 125 centers in the United States, Europe, and South America. The study was approved at each site by the supervisory authorities; all patients were informed and given written consent. Study progress was monitored by the independent Data and Safety Monitoring Committee, see Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II Receptor Antagonists in Heart Failure: Rationale and Design of Losartan Efficacy in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693-700.

Složení populace pacientůComposition of the patient population

Pacienti byli staří 65 let nebo byli starší (dvě třetiny měly věk 70 let nebo byli starší) s příznaky selhání srdce (podle třídění New York Heart Association třída ll-IV), snížený systolický objem levé komory 40 % nebo méně a pacienti nebyli dosud léčeni inhibitory ACE. Podrobný popis kritérií použitých pro výběr a vylučování pacientů a návrh studie byl jíž publikován dříve, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale a design of the Evaiuation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700.Patients were 65 years of age or older (two-thirds were 70 years of age or older) with symptoms of heart failure (New York Heart Association class II-IV), reduced left ventricular systolic volume of 40% or less and patients had not been treated ACE inhibitors. For a detailed description of the criteria used for patient selection and excretion and for study design, see previously published by Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693-700.

Randomizace a terapie při studiiRandomization and therapy in the study

Po dvoutýdenním uvedení pomocí placeba byli pacienti náhodně rozdělení pro 48 týdnů aktivní terapie, buď s kaptoprilem v dávkách * · · · • ···· · • · » · · · • · · · ·After two weeks of placebo, patients were randomized for 48 weeks of active therapy, either with captopril in doses.

6,25 mg titrovaných na 12,5 mg, 25 mg a potom 50 mg třikrát denně (plus placebo pro losartan) nebo s losartanem v dávkách 12,5 mg, titrovaných na 25 mg a potom 50 mg jednou denně (plus placebo pro kaptopril). Titrace obvykle probíhala v intervalech sedm dnů podle tolerance. Léčení pomocí dalších souběžných kardiovaskulárních terapií bylo povoleno s výjimkou zjevných inhibitorů ACE. Náhodně seskupení pacienti byli rozdělení podle věku (méně než 70 let a 70 let nebo více).6.25 mg titrated to 12.5 mg, 25 mg and then 50 mg three times a day (plus placebo for losartan) or with losartan 12.5 mg titrated to 25 mg and then 50 mg once a day (plus placebo for captopril) ). Titration was usually performed at seven day intervals according to tolerance. Treatment with other concomitant cardiovascular therapies was permitted except for obvious ACE inhibitors. Randomly grouped patients were age-divided (less than 70 years and 70 years or more).

Vyhodnocování pacientůEvaluation of patients

Klinická vyšetření byla prováděna týdně v průběhu titrace a potom v intervalu tří měsíců. Laboratorní hodnocení bylo prováděno v třetím, šestém a dvanáctém týdnu a potom v intervalu tří měsíců.Clinical examinations were performed weekly during titration and then at three-month intervals. Laboratory evaluations were performed at weeks 3, 6, and 12 and then at 3-month intervals.

Ukončení studieEnd of study

Primárním důvodem pro ukončení studie bylo bezpečnostní hledisko při vyvinutí ledvinové dysfunkce, definované jako přírůstek hladiny kreatininu v séru na >0,3 mg/dl proti základní hodnotě, který byl potvrzen opakovaným měřením v 5. až 14. dnu po prvním stanovení za trvalého léčení. Úmrtí z jakýchkoliv příčin a hospitalizace pro srdeční selhání znamenaly v každém případě ukončení studie uvažované již předem a kombinace úmrtí a/nebo hospitalizace pro srdeční selhání byla přidána jako sekundární ukončení studie doplňkem protokolu založeným na údajích ze dvou studií při zátěži cvičením s kontrolou placebem v trvání dvanácti týdnů (přibližně 350 pacientů v každé studii), kdy byl ukázán prospěšný účinek tohoto ukončení (viz příklad 2). Příznaky spojené se snížením krevního tlaku, klinicky důležitými přírůstky koncentrace draslíku v séru (>0,5 mekv/l), a kašel, které původně patřily do skupiny důvodů sekundárního ukončení, byly přesunuty do skupiny terciárních ukončení. Všechna • · λ λ ..-- · * * * ··The primary reason for termination of the study was the safety aspect in developing renal dysfunction, defined as an increase in serum creatinine levels to> 0.3 mg / dl versus baseline, which was confirmed by repeated measurements at days 5-14 after the first assessment for sustained treatment. . Deaths from any cause and hospitalization due to heart failure in each case meant termination of a pre-considered study and a combination of deaths and / or hospitalization for heart failure was added as a secondary study completion by supplementing the protocol based on data from two studies with placebo-controlled exercise twelve weeks (approximately 350 patients in each study) when the beneficial effect of this termination was shown (see Example 2). Symptoms associated with lowering blood pressure, clinically important increases in serum potassium (> 0.5 meq / l), and cough, which originally belonged to the group of secondary termination reasons, have been moved to the tertiary termination group. All • · λ λ ..-- · * * * ··

- 60 - ·· ·· .........- 61 - ·· ·· .........

úmrtí (včetně příčiny smrti) a hospitalizace byla posuzována nezávislým výborem Clinical Endpoint Adjudication Committee, vždy naslepo ke způsobu léčení při studii (viz tabulka pro třídění úmrtnosti). Dalšími měřítky definovanými pro výzkum byly infarkt myokardu/hospitalizace pro nestabilní angínu, zhoršení srdečního selhání, funkční klasifikace New York Heart Association, přerušení studie v důsledku intolerance na léčivo a změny v neurohormonálním profilu.deaths (including the cause of death) and hospitalization were assessed by an independent Clinical Endpoint Adjudication Committee, always blinded to study treatment (see mortality classification table). Other measures defined for research were myocardial infarction / hospitalization for unstable angina, worsening of heart failure, functional classification of the New York Heart Association, interruption of study due to drug intolerance, and changes in neurohormonal profile.

Hodnocení úmrtnosti • Náhlé srdeční úmrtí: Úmrtí, ke kterému došlo bez varování nebo s příznaky o délce méně než 1 hodinu.Mortality Assessment • Sudden cardiac death: Death that occurred without warning or with symptoms less than 1 hour long.

• Úmrtí v důsledku progresivního selhání srdce: Úmrtí, kterému předcházely známky zhoršení známek a/nebo symptomů srdečního selhání včetně kardiogenního šoku.• Progressive heart failure deaths: Deaths that were preceded by signs of worsening signs and / or symptoms of heart failure, including cardiogenic shock.

• Fatální infarkt myokardu: Úmrtí spojené s infarktem myokardu ověřeným pitvou nebo úmrtí do 28 dnů od akutního infarktu myokardu ověřeného nemocnicí za předpokladu, že nebyla nalezena jiná příčina smrti, ať už spojená nebo nespojená se srdcem.• Fatal myocardial infarction: Deaths associated with an autopsy-confirmed myocardial infarction or death within 28 days of an acute myocardial infarction verified by the hospital, provided that no other cause of death, whether or not heart-related, has been found.

• Úmrtí v důsledku jiných srdečních příhod: Úmrtí v důsledku jiných srdečních příhod, jako například arytmie.• Deaths due to other cardiac events: Deaths due to other cardiac events, such as arrhythmias.

• Úmrtí v důsledku jiných cévních příhod: Úmrtí v důsledku cévních příhod jako např. mrtvice, plicní embolie, prasknutí výdutě atd.• Deaths due to other stroke: Deaths due to stroke such as stroke, pulmonary embolism, aneurysm rupture etc.

• Úmrtí na jiné než kardiovaskulární příčiny: Úmrtí, které nebylo způsobeno srdeční nebo cévní příhodou.• Non-cardiovascular death: Death not due to a cardiac or vascular event.

Statistické metodyStatistic methods

Odhady potenciálu a velikosti vzorků pro tuto studii byly popsány v Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700. Analýza ledvinové dysfunkce (přírůstek koncentrace kreatininu v séru) byla založena na populaci s modifikovaným přístupem k léčení; tj. všichni pacienti byli analyzování podle svých randomizačních skupin a konec byl vyhlášen pouze v tom případě, jestliže došlo k počátečním a dále potvrzeným zvýšením hladin při léčení dvakrát naslepo. Pacienti, kteří přerušili studii aniž by vyhověli tomuto požadavku, byli podrobeni analýze v době přerušení studie.Potential and sample size estimates for this study were described in Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II Receptor Antagonists in Heart Failure: Rationale and Design of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693-700. Analysis of renal dysfunction (increase in serum creatinine concentration) was based on a population with a modified treatment approach; that is, all patients were analyzed by their randomization groups and the end was declared only if there were initial and further confirmed elevations in twice-blind treatment. Patients who discontinued the study without meeting this requirement were subjected to analysis at the time of discontinuation of the study.

Analýzy úmrtí a hospitalizací na selhání srdce (určené důvody ukončení) byly založeny na léčené populaci; všichni pacienti, kteří ukončili předčasně, byli po stanovené 48-týdenní období studie sledováni. Pacienti, kteří nesplnili kritéria pro ukončení, byli vyšetřeni buď v době ukončení studie (u pacientů, kteří studii ukončili) nebo na konci 48-týdenního sledování (u pacientů, kteří přerušili).Analyzes of death and hospitalization for heart failure (identified reasons for termination) were based on the treated population; all patients who terminated prematurely were followed for the designated 48-week study period. Patients who did not meet the termination criteria were examined either at the time of study termination (for patients who completed the study) or at the end of the 48-week follow-up (for patients who stopped).

Pro všechny údaje sledované v čase byly analýzy přežití na testu typu long-rank. Vliv určité skupiny na model byl testován za sledování faktoru věkového rozvrstvení (věková kategorie méně než 70 let a 70 let nebo více). Pro stanovení ukončení byla vždy použita první příhoda. Odhady snížení riziky byly založeny na relativních odhadech rizika metodou Mantel-Haenszel nastavenou pro věkové kategorie.For all data over time, survival analyzes were long-ranked. The influence of a particular group on the model was tested by monitoring the age stratification factor (age category less than 70 years and 70 years or more). The first event was always used to determine termination. Risk reduction estimates were based on relative risk estimates using the Mantel-Haenszel method set for age categories.

Primární ukončení bylo testováno s 5 % hladinou významnosti. Pro test sekundárního ukončení a jiné prováděné testy nebyly prováděny žádné úpravy podle četnosti; jsou uvedeny neupravované hodnoty p.The primary termination was tested with a 5% significance level. No frequency adjustments were made for the secondary termination test and other tests performed; unmodified p values are given.

• ·• ·

- 62 V průběhu přibližně dvouletého náboru bylo do studie zařazeno 722 pacientů, z nichž 352 bylo náhodně zařazeno do skupiny losartanu a 370 do skupiny kaptoprilu (obr. 1). Tyto dvě skupiny léčených pacientů byly podobné vzhledem ke všem základním charakteristikám (tabulka 1). Souběžné terapie v průběhu studie byly u těchto dvou skupin podobné; diuretika byla používána u více než 70 % pacientů, digitalis u více než 55 % pacientů a vazodilatační léčiva nezaložená na inhibitorech ACE (včetně hydralazinu a nitrátů) byla používána u více než 50 % pacientů u obou léčených skupin. Pro 300 pacientů (85 %) byla konečná dávka losartanu titrována na 50 mg jednou denně a pro 321 pacientů (84 %) ve skupině kaptoprilu byla konečná dávka titrována na 50 mg třikrát denně. 75 % pacientů léčených losartanem zůstalo na cílové dávce 50 mg za den (střední denní dávka 42,6 mg za den), a 71 % pacientů léčených kaptoprilem zůstalo na cílové dávce 50 mg třikrát denně (střední denní dávka 122,7 mg za den).During the two-year recruitment period, 722 patients were enrolled, of which 352 were randomly assigned to the losartan group and 370 to the captopril group (Figure 1). These two groups of treated patients were similar with respect to all essential characteristics (Table 1). Concomitant therapies during the study were similar between the two groups; diuretics were used in more than 70% of patients, digitalis in more than 55% of patients, and non-ACE inhibitor-based vasodilatory drugs (including hydralazine and nitrates) were used in more than 50% of patients in both treatment groups. For 300 patients (85%) the final dose of losartan was titrated to 50 mg once daily and for 321 patients (84%) in the captopril group, the final dose was titrated to 50 mg three times daily. 75% of patients treated with losartan remained at the target dose of 50 mg per day (mean daily dose of 42.6 mg per day), and 71% of patients treated with captopril remained at the target dose of 50 mg three times a day (mean daily dose of 122.7 mg per day) .

• ·• ·

Tabulka 1: Výchozí klinické hodnocení a léčivo použité při terapii, podle léčených skupinTable 1: Initial clinical trial and drug used in therapy, by treatment group

Losartan KaptoprilLosartan Kaptopril

Charakteristika (n=352) (n=370)Characteristic curve (n = 352) (n = 370)

Pohlaví počet (%) pacientůGender number (%) of patients

muž man 234 234 (66,5) (66.5) 248 248 (67,0) (67.0) žena woman 118 118 (33,5) (33.5) 122 122 (33,0) (33.0) Věk (let) Age (years) < 70 <70 95 95 (27,0) (27.0) 119 119 (32,2) (32.2) > 70 > 70 257 257 (73,0) (73.0) 251 251 (67,8) (67.8) Střed, hodnota (SD) Center Value (SD) 74 74 (5,8) (5.8) 73 73 (6,1) (6.1) Rasa Race kavkazká Caucasian 320 320 (90,9) (90.9) 326 326 (88,1) (88.1) černá black 16 16 (4,6) (4.6) 18 18 (4,9) (4.9) jiná other 16 16 (4,6) (4.6) 26 26 (7,0) (7.0) Etiologie selhání srdce + Aetiology of heart failure + ischemická choroba ischemic disease 242 242 (68,8) (68.8) 250 250 (67,6) (67.6) neischem.choroba neischem.choroba 110 110 (31,3) (31.3) 120 120 (32,4) (32.4) Funkční třída NYHA ++ Functional class NYHA ++ II II 231 231 (65,6) (65.6) 237 237 (64,1) (64.1) III III 116 116 (33,0) (33.0) 126 126 (34,1) (34.1) IV IV 5 5 (1,4) (1,4) 7 7 (1,9) (1.9)

• · · · · · · • ·• · · · · · · · ·

Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued

Losartan KaptoprilLosartan Kaptopril

Charakteristika (n=352) (n=370)Characteristic curve (n = 352) (n = 370)

Terapie léky počet (%) pacientůDrug therapy number (%) of patients

diuretika diuretics 260 260 (73,9) (73.9) 275 275 (74,3) (74.3) digitalis digitalis 199 199 (56,5) (56.5) 209 209 (56,5) (56.5) hydralazin hydralazine 12 12 (3,4) (3.4) 12 12 (3,2) (3.2) nitráty nitrates 180 180 (51,1) (51.1) 191 191 (51,6) (51.6) blokátory Ca kanálu Ca channel blockers 123 123 (34,9) (34.9) 121 121 (32,7) (32.7) doplnění draslíku supplementation of potassium 91 91 (25,9) (25.9) 89 89 (24,1) (24.1) antikoagulanty anticoagulants 60 60 (17,0) (17.0) 69 69 (18,6) (18.6) beta-blokátory beta-blockers 55 55 (15,6) (15.6) 63 63 (17,0) (17.0) antiarytmika antiarrhythmics 37 37 (10,5) (10.5) 39 39 (10,5) (10.5) Sekundární diagnózy4- Secondary diagnosis 4- infarkt myokardu heart-attack 184 184 (52,3) (52.3) 177 177 47,8) 47.8) hypertenze hypertension 201 201 (57,1) (57.1) 212 212 (57,3) (57.3) fibrilace síní atrial fibrillation 86 86 (24,4) (24.4) 82 82 (22,2) (22.2) diabetes mellitus diabetes mellitus 94 94 (26,7) (26.7) 89 89 (24,1) (24.1) renální insuficience renal insufficiency 21 21 (6,0) (6.0) 26 26 (7,0) (7.0) mrtvice stroke 32 32 (9,1) (9.1) 37 37 (10,0) (10.0) současný kuřák contemporary smoker 39 39 (11,1) (11.1) 45 45 (12,2) (12.2)

(počet cigaret)(number of cigarettes)

Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued

Losartan KaptoprilLosartan Kaptopril

Charakteristika (n=352) (n=370)Characteristic curve (n = 352) (n = 370)

Střední hodnota (SD)Mean (SD)

Podíl vyloučení (%) Exclusion rate (%) 31 31 (7,2) (7.2) 30 30 (7,6) (7.6) Hladina kreatininu v séru Serum creatinine level 1,2 1,2 (0,4) (0,4) 1,2 1,2 (0,4) (0,4) (mg/dl)+++ (mg / dl) +++ Hladina draslíku v séru Serum potassium level 4,3 4.3 (0,4) (0,4) 4,3 4.3 (0,5) (0,5) (mekv/l)+++ +++++ TIFF +++++ +++++ TIFF +++++ +++++ TIFF +++++ +++ Srdeční frekvence (tepy za min) Heart rate (beats per minute) 73 73 (11,7) (11.7) 74 74 (10,4) (10.4) Krevní tlak Blood pressure systolický (mmHg) systolic (mmHg) 137 137 (17,6) (17.6) 137 137 (19,1) (19.1) diastolický (mmHg) diastolic (mmHg) 79 79 (9,4) (9.4) 79 79 (10,6) (10.6) Hmotnost (kg) Weight (kg) 76 76 (33,1 (33.1 74 74 (33,8) (33.8)

Legenda k tabulce 1:Legend to Table 1:

+ Na základě anamnézy pacienta. + Based on the patient's medical history.

++ NYHA znamená New York Heart Association. ++ NYHA stands for New York Heart Association.

+++ Pro přepočet na hodnotu v pmol/l se hodnota násobí 88,4; mekv/l je ekvivalentem mmol/l. +++ For conversion to pmol / l the value shall be multiplied by 88,4; meq / L is equivalent to mmol / L.

Renální dysfunkceRenal dysfunction

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi losartanem a kaptoprilem z hlediska trvalého zvýšení (tj. potvrzeného opakovaným měřením při pokračujícím léčení) koncentrace kreatininu v séru >0,3 mg/dl od základní hodnoty (10,5% proti 10,5%, p = 0,629; tabulka 2). Jednotlivé vzestupy koncentrace kreatininu v séru >0,3 mg/dl byly dokumentovány u 92 pacientů léčených losartanem • · (26,1 %) a 110 pacientů léčených kaptoprilem (29,7%), směrem k menšímu počtu těchto výskytů u pacientů léčených losartanem (14 % snížení rizika, 95 % intervaly spolehlivosti -0,09 až 0,32; p = 0,060). Z těchto pacientů s jednotlivými vzestupy koncentrace kreatininu v séru >0,3 mg/dl, bylo u 68 % pacientů provedeno potvrzující měření za současné aktivní terapie podle protokolu; 55 % pacientů, u kterých došlo k potvrzeni měření splnilo kritérium pro ukončení.There were no significant differences between losartan and captopril in terms of sustained increases (ie confirmed by repeated measurements with continued treatment) serum creatinine concentration> 0.3 mg / dl from baseline (10.5% vs 10.5%, p = 0.629; Table 2). Individual increases in serum creatinine concentrations> 0.3 mg / dl have been documented in 92 patients treated with losartan (26.1%) and 110 patients treated with captopril (29.7%), with fewer of these occurrences in patients treated with losartan (14% risk reduction, 95% confidence intervals -0.09 to 0.32; p = 0.060). Of these patients with individual increases in serum creatinine concentrations> 0.3 mg / dl, confirmatory measurements were performed in 68% of patients with current active therapy according to the protocol; 55% of patients who confirmed the measurement met the termination criterion.

Úmrtí a/nebo hospitalizace z důvodů selhání srdceDeath and / or hospitalization due to heart failure

Sledované údaje o úmrtích a hospitalizacích byly úplné kromě jednoho pacienta léčeného losartenem, u kterého byla studie přerušena po jedné dávce podle studie. V průběhu studie se úmrtí a/nebo hospitalizace z důvodů selhání srdce vyskytly ve 33 případech z 352 pacientů léčených losartanem (9,4 %) ve srovnání s 49 pacienty z 370 pacientů léčených kaptoprilem (13,2%) (p = 0,075). Toto snížení počtu úmrtí a/nebo hospitalizací pro selhání srdce pozorovaného u losartanu proti kaptopriiu bylo zcela způsobeno poklesem celkové úmrtnosti o 46 % (17 proti 32 pacientům (p = 0,035); tabulka 3). Kumulativní křivky přežití se brzy rozdělily a zůstaly rozdělené v celém průběhu 48 týdnů trvání studie (obr. 2). Pozorovaný úbytek v celkové úmrtnosti byl primárně způsobem snížením náhlého srdečního úmrtí (5 proti 14 pacientům, p = 0,043); pouze jeden pacient v každé léčené skupině zemřel na progresivní selhání srdce (tabulka 3). Fatální infarkt myokardu se vyskytl u jednoho pacienta léčeného losartanem proti čtyřem případům u kaptopriiu. Vliv losartanu na úmrtnost ve srovnání s kaptoprilem byl obecně v souladu s pozorováním u různých podskupin (obr. 3), s výjimkou subpopulace pacientek (9 ze 118 pacientek léčených losartanem zemřelo ve srovnání s 8 ze 122 pacientech léčených kaptoprilem).The data on deaths and hospitalizations were complete except for one Losarten-treated patient who was discontinued after a single dose of the study. During the study, 33 heart failure and / or hospitalization hospitalizations occurred in 33 of 352 patients treated with losartan (9.4%) compared to 49 of 370 patients treated with captopril (13.2%) (p = 0.075). This reduction in the number of deaths and / or hospitalizations due to heart failure observed with losartan against captivia was entirely due to a 46% decrease in total mortality (17 vs. 32 patients (p = 0.035); Table 3). Cumulative survival curves soon separated and remained split over the 48-week study duration (Fig. 2). The observed decrease in total mortality was primarily due to a decrease in sudden cardiac death (5 vs. 14 patients, p = 0.043); only one patient in each treatment group died of progressive heart failure (Table 3). Fatal myocardial infarction occurred in one patient treated with losartan versus four cases in captivium. The effect of losartan on mortality compared to captopril was generally consistent with observations in the various subgroups (Figure 3), except for the subpopulation of patients (9 out of 118 losartan-treated patients died compared to 8 out of 122 captopril-treated patients).

Z jakýchkoli příčin bylo v průběhu celé 48-týdenní studie hospitalizováno méně pacientů léčených losartanem než pacientůOf all the causes, fewer patients treated with losartan than patients were hospitalized throughout the 48-week study

léčených kaptoprilem (86 [24,4%] proti 119 [32,2%]; p = 0,018). Výskyt hospitalizací pro selhání srdce se však u obou léčených skupin nelišil (obě 5,7 %) (tabulka 3).treated with captopril (86 [24.4%] vs 119 [32.2%]; p = 0.018). However, the incidence of heart failure hospitalizations did not differ between the two treatment groups (both 5.7%) (Table 3).

Funkční stav a hladiny norepinefrinuFunctional state and norepinephrine levels

Funkční třída podle hodnocení New York Heart Association se u léčení losartanem a kaptoprilem zlepšila podobně (p<0,001 proti základní hodnotě u každé ošetřené skupiny); 80 % pacientů léčených losartanem a 82 % pacientů léčených kaptoprilem bylo na konci studie klasifikováno podle New York Heart Association třídou I a II proti 66 % pacientů léčených losartanem a 64 % pacientů léčených kaptoprilem na začátku studie (obr. 4). Vzhledem k hladinám norepinefrinu v plazmě byl pozorován pokles 3 % od geometrické střední počáteční hladiny 469 pg/ml po 48 týdnech léčení losartanem ve srovnání s 5 % zvýšením proti geometrické střední počáteční hladině 424 pg/ml v případě kaptoprilu (p = NS mezi léčenými skupinami).The New York Heart Association functional class improved similarly with losartan and captopril (p <0.001 versus baseline in each treatment group); At the end of the study, 80% of losartan-treated patients and 82% of captopril-treated patients were classified according to the New York Heart Association Class I and II versus 66% of losartan-treated patients and 64% of captopril-treated patients at baseline (Figure 4). Based on norepinephrine plasma levels, a decrease of 3% from the geometric mean baseline level of 469 pg / ml after 48 weeks of losartan treatment was observed compared to a 5% increase over the geometric mean baseline level of 424 pg / ml in captopril (p = NS among treatment groups). ).

ro 'n +ro 'n +

+ ++ +

CL ro *CL ro *

o co c

TOIT

OO

XX

CDCD

CMCM

CO • · « · > · · ► · · ·· > · · <CO • «> ► ►.......

• · .• ·.

. · « ·. · «·

Tabulka 2. Četnost zvýšení koncentrace kreatininu v séru u všech pacientů a s věkem =3 cn cTable 2. Serum creatinine concentration frequency in all patients and with age = 3 cn c

N >LCLN> LCL

-4>4 ω-4> 4 ω

>>>>

>>

cC

Φ >N 'c ω'> N c c ω

CO WHAT o? O? o O co what LÍD PEOPLE M M o O O~ O ~ CO WHAT + + + + LCD LCD xf a- xf and- CD UD CD LIMB o O o O v- in- O 1 O 1 1 1 I AND LCD LCD CD CD CM CM o O CM CM o_ O_ o_ O_ O O o’ O' o~ o ~ o O

O +-» O + - » «t «T u. Φ at. Φ o T“ O T ' o O cd CD co what 'o 'O CD CD CL CL

φ >o oφ> o

CL rcoCL rco

CO)WHAT)

COWHAT

CO σ>CO σ>

CM coCM co

CDCD

CMCM

Φ Φ CM CM o O 1 O 1 O σ> σ> N- N- T- T - >o > o vo vo h- h- U J ΠΊ U J ΠΊ T— T— LO LO UD LIMB o O co what co what CM CM CM CM CL CL

c C — - cz cz c C c Φ C Φ ω » ω »» L_ CL L_ CL 03 03 / l— Q. l— Q. 03 •4-4 03 / • 4-4 Cl Cl >1— > 1— u. at. O O i— and- O O i— and- O O -4—i -4 — i CC CC -4—» -4— » CD CD -4—4 -4—4 03 03 / -4—« -4— « Φ Φ </) </) CL CL W W CL CL (Λ (Λ CL CL >CD > CD o O CD CD O O 03 03 / O O CD CD O O _] _] áí áí _l _l _J _J

'CD > o 'CD > O Φ L O Φ L O E φ E φ -4—4 Φ -4—4 Φ -4—4 _φ -4—4 _φ CD CD co what O O >Φ > Φ Φ Φ φ φ m- m- t~ t ~ > > ·*-* CO · * - * WHAT o O V IN AI AI

TO IT O CZ O CZ «3 C «3 C v in Φ Φ CD CD Φ Φ TO IT CD CD «4—· (/) «4— · (/) E E IM u. IM at. E E M M C IM C IM O U- O AT- co o what O > O Q_ > O Q_ φ x: >Φ φ x: > Φ 1 1 CL CL CL CL AI AI JO YEAH ICO ICO

E φE φ

Φ ϋΦ ϋ

°3° 3

-+—4 c- + - 4 c

Φ 'oΦ 'o

CDCD

Cl x:Cl x:

oO

Φ >w >W> w>

C 'o.C 'o.

Jsí wJsí w

oO

CD >OCD> O

Έ > *-4—»Έ> * -4— »

CDCD

CDCD

CDCD

CC

E φE φ

'ΰΞ'ΰΞ

CLCL

O oO o

CDCD

Φ ro jx;Φ ro jx;

O >O>

O >φ >O> φ>

CLCL

CDCD

J«CJ «C

CL >4 ω 2 c E 'CD θ £Z > TO P CD ωCL> 4 ω 2 c E 'CD θ £ Z> TO P CD ω

CD >CD>

cC

CDCD

CDCD

NN

OO

CLCL

O cO c

>Φ> Φ

TO 'CD >TO 'CD'

O uCLAbout uCL

O >.O>.

JOYEAH

ΈΈ

Φ >O 'Φ «3Φ> 'Φ «3

JOYEAH

O «About «

•3• 3

CLCL

NN

Έ 'CD >CD 'CD>

'CD'CD

C >C>

O ωO ω

CD (ΛCD (Λ

OO

CC

CD >O cCD> O c

oO

TOIT

OO

Φ ’Ξ’ >. ’’>

CDCD

T)T)

C3C3

Φ >u_Φ> u_

Q_Q_

E φE φ

φ oφ o

CD cCD c

‘5.‘5.

CDCD

JtC 3 ωJtC 3 ω

CC

CD >NCD> N

CD !O N cz «CD O N cz «

ΦΦ

CD 'ŇCD 'Ň

CC

Φ >N 'c ω'> N c c ω

cC

Φ >ω 'Ok >Ω> ω 'Ok>

NN

Φ >OΦ> O

CD cCD c

NN

O ωO ω

o >o>

Έ φΈ φ

oO

CL ωCL ω

ČĎ >ČĎ>

u.at.

ΦΦ

-I—» 'CD-I— »'CD

CC

ΦΦ

EE

CDCD

CC

NN

Hodnota P založená na testu log-rank (analýza přežití), kde v modelu je použita jako faktor rozdělení věková kategorie.The P-value is based on the log-rank test, where the age category is used as the distribution factor in the model.

• ·• ·

Tabulka 3. Úmrtnost/hospitalizace na srdeční selhání a příčina smrtiTable 3. Mortality / hospitalization for heart failure and cause of death

• · · » • · · ·» · • · · · · · • · · · · ·· ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 70 Legenda k tabulce 3:- 70 Key to Table 3:

+ Snížení rizika je snížení rizika ukončení pro losartan ve srovnání s kaptoprilem (negativní číslo označuje zvýšení rizika); skupina celkem představuje odhad kontroly pro věkovou kategorii; Cl znamená interval spolehlivosti. + Reduction of risk is a reduction in the risk of discontinuation for losartan compared to captopril (a negative figure indicates an increase in risk); the total represents the estimation of control for the age category; Cl means the confidence interval.

++ Hodnota P založená na dlouhodobém testu (analýza přežití), kde jako faktor rozdělení je v modelu použita věková kategorie. ++ The P-value based on a long-term test (survival analysis), where the age category is used as the distribution factor in the model.

ELITE je první dlouhodobá (48 týdnů) studie pro srovnání účinku io léčení losartanem, antagonistou receptorů typu 1 angiotensinu II s léčením inhibitorem ACE (kaptopril) u pacientů s příznaky selhání srdce a systolickou dysfunkcí levé komory. Kaptopril byl pro tuto studii zvolen jako srovnávací inhibitor ACE, protože se předpokládalo, že má menší nepříznivé účinky na ledviny než inhibitory ACE s delším účinkem, viz Packer M., Lee W. H., Yushak M., Medina N.: Comparison of Kaptopril and Enalapril in patients with severe chronic heart failure, N. Engl. J. Med.; 315: 847 - 853. Výskyt přetrvávající ledvinové dysfunkce definovaný přetrvávajícím zvýšením koncentrace kreatininu v séru 0,3 mg/dl (důvod pro primární ukončení) se u pacientů léčených losartanem a kaptoprilem nelišil (obě skupiny 10,5 %). Celkové pozorování, že z hlediska funkce ledvin byly jak losartan, tak i kaptopril relativně dobře tolerovány bylo evidentní, protože méně než 2 % pacientů v každé skupině muselo z tohoto důvodu přerušit léčení. To odpovídá klinickému pozorování u léčení starších pacientů se selháním srdce.ELITE is the first long-term (48 weeks) study to compare the effects of treatment with losartan, an angiotensin II type 1 receptor antagonist, with ACE inhibitor therapy (captopril) in patients with signs of heart failure and left ventricular systolic dysfunction. Captopril was chosen as the comparator ACE inhibitor for this study because it was thought to have less adverse effects on the kidneys than longer-acting ACE inhibitors, see Packer M, Lee WH, Yushak M, Medina N .: Comparison of Kaptopril and Enalapril in patients with severe chronic heart failure, N. Engl. J. Med .; 315: 847-853. The incidence of persistent renal dysfunction defined by a sustained increase in serum creatinine concentration of 0.3 mg / dl (reason for primary termination) was not different in patients treated with losartan and captopril (both 10.5%). The overall observation that both losartan and captopril were relatively well tolerated for renal function was evident since less than 2% of patients in each group had to discontinue treatment for this reason. This corresponds to clinical observations in the treatment of elderly patients with heart failure.

Výsledky této studie ukazují, že léčení losartanem vedlo ve 46 % případů ke snížení úmrtnosti ze všech příčin v porovnání s kaptoprilem jako léčivem, u kterého byl ukázán prospěšný účinek na přežívání v několika studiích, viz Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A. a dalšíThe results of this study show that treatment with losartan resulted in a 46% reduction in all-cause mortality compared to captopril as a drug that has shown a beneficial survival effect in several studies, see Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al.

3o on behalf of the SAVÉ Investigators, Effect of kaptopril on mortality • ·3o on behalf of SAVE Investigators, Effect of Captopril on Mortality • ·

- 71 and morbidity ín patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669 - 677; Fonarow G. C., Chelimsky-Fallick C., Warner Stevenson L. a další, Effect of direct vasodilation with hydralazin versus angiotensinconverting enzyme inhibition with kaptopril on mortality in advanced heart failure: the HyC trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 842 - 850; a ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Raomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50 000 patients with suspected acute myocardial infarction, io Circulation 1993; 88: I394. Kumulativní prospěšné účinky na přežívání u losartanu byly pozorovány již brzy v průběhu studie, přetrvávaly v průběhu 48 týdenního období léčení a shodovaly se u všech podskupin kromě žen. Je třeba upozornit, že počet pacientek zařazených v této studii byl relativně malý a prospěšný vliv na úmrtnost nemohl být v této studii demonstrován. Relativně větší míra přerušení studie u pacientů léčených kaptoprilem není způsobena prospěšnými účinky losartanu na celkovou úmrtnost; rozdíl v celkové úmrtnosti při léčení byl primárně způsoben pacienty, kteří zůstali zařazeni do aktivní terapie.- 71 and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, Results of Survival and Ventricular Enlargement Trial, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669-677; Fonarow G. C., Chelimsky-Fallick C., Warner Stevenson L. et al., Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensinconverting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the HyC trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 842-850; and ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Raomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction, including Circulation 1993; 88: I394. The cumulative survival benefits of losartan were observed early in the study, persisted during the 48-week treatment period and were consistent across all subgroups except women. It should be noted that the number of patients enrolled in this study was relatively small and the beneficial effect on mortality could not be demonstrated in this study. The relatively greater discontinuation rate in patients treated with captopril is not due to the beneficial effects of losartan on overall mortality; the difference in overall treatment mortality was primarily due to patients who remained enrolled in active therapy.

Podobné zlepšení v přežívání účinkem losartanu bylo také pozorováno ve dvou studiích při zátěži cvičením s placebem jako kontrolou v trvání 12 týdnů, viz Klinger G., Jaramillo N., Ikram H. a další, Effects of losartan on exercise capacity, morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure, J. Am. Coll. Cardiol 1996 (v tisku); (abstrakt). Míra úmrtnosti u kontrolní skupiny po třech měsících u studií se zátěží a předkládané studie byla srovnatelná s mírou úmrtnosti při podávání placeba a enalaprilu ve studiích: Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial (obr 5), viz SOLVD Investigators, Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293 -302. Bez ohledu na omezení porovnání mezi studiemi bylo ošetření losartanem ve studiích se zátěží cvičením aA similar improvement in losartan survival was also observed in two 12-week placebo-controlled exercise trials. See Klinger G., Jaramillo N., Ikram H. et al., Effects of Losartan on Exercise Capacity, Morbidity and Mortality. patients with symptomatic heart failure, J. Am. Coll. Cardiol 1996 (in press); (abstract). The mortality rate in the control group after three months in the stress studies and the present study was comparable to the placebo and enalapril mortality rates in the studies: Left ventricular dysfunction (SOLVD) trial (Figure 5), see SOLVD Investigators, Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293-302. Notwithstanding the limitations in comparison between studies, treatment with losartan was a exercise and exercise load study

-72 • Β Β-72 • Β Β

Β Β ΒΒΒ • Β Β · ΒΒΒΒ Β ΒΒΒ • ΒΒΒ Β · Β

Β Β Β ΒΒ Β Β Β

ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ

ΒΒ ΒΒ « Β ·ΒΒ ΒΒ «Β ·

Β Β ·Β Β ·

Β Β Β • Β Β Β ·· ΒΒ předkládané studii spojeno s poměrně nízkou mírou úmrtnosti, která byla nižší než pozorované míry úmrtnosti v SOLVD jak pro placebo, tak i enalapril.The present study was associated with a relatively low mortality rate that was lower than the observed mortality rates in both SOLVD and placebo and enalapril.

Před použitím inhibitorů ACE způsobovalo progresivní selhání srdce přibližně 50 % úmrtí způsobených srdečním selháním, viz Applefield Μ. M., Chronic congestive heart failure: Where háve we been? Where are we heading? Am. J. Med. 1986; 80: 73 - 77. U pacientů s mírným až středním selháním srdce léčených inhibitorem ACE se úmrtí v důsledku progresivního selhání srdce zmenšilo tak, že io převážnou příčinou smrti je náhlá srdeční smrt. Například v nedávno přerušeném pokusu s názvem Survival With Oral d-SotaloI (SWORD), při kterém byli pacienti se středním až mírným selháním srdce nebo dysfunkcí levé komory náhodně rozdělení do skupin léčených dSotololem nebo placebem na pozadí obvyklé terapie včetně inhibitorůBefore the use of ACE inhibitors, progressive heart failure caused approximately 50% of deaths due to heart failure, see Applefield Μ. M., Chronic congestive heart failure: Where is we? Where are we heading? Am. J. Med. 1986; 80: 73-77. In patients with mild to moderate heart failure treated with an ACE inhibitor, death due to progressive heart failure has diminished so that sudden cardiac death is also the major cause of death. For example, in a recently discontinued trial called Survival With Oral d-Sotalol (SWORD), in which patients with moderate to mild heart failure or left ventricular dysfunction were randomly assigned to dSotolol or placebo-treated groups against conventional therapy including inhibitors

ACE bylo úmrtí na arytmii odpovědné za přibližně dvě třetiny z celkových úmrtí ve skupině, které bylo podáváno placebo, zatímco progresivní selhání srdce pouze za přibližně jednu šestinu, viz Waldo A. L., Camm A. J., de Ruyter H., a další pro SWORD Investigators, Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent a remote myocardial infarction, Lancet 1996; 348: 7 - 12. V předkládané studii byla u pacientů léčených kaptoprilem nejčastější příčinou smrti také náhlá srdeční smrt. Je zajímavé, že pozorované snížení úmrtnosti u pacientů léčených losartanem ve srovnání s pacienty léčenými kaptoprilem v předkládané studii bylo primárně způsobeno snížením náhlé smrti srdce (viz tabulka 3). Jen málo pacientů ve všech skupinách zemřelo v důsledku progresivního selhání srdce nebo fatálního infarktu myokardu, ačkoliv početně se úmrtí způsobená infarktem myokardu méně vyskytovala u losartanu.ACE was an arrhythmia death responsible for approximately two-thirds of the total deaths in the placebo group, while progressive heart failure for only about one-sixth, see Waldo AL, Camm AJ, de Ruyter H., and others for SWORD Investigators, Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction, Lancet 1996; 348: 7-12. Sudden cardiac death was also the most common cause of death in captopril-treated patients. Interestingly, the observed reduction in mortality in patients treated with losartan compared to patients treated with captopril in the present study was primarily due to a decrease in sudden cardiac death (see Table 3). Few patients in all groups died due to progressive heart failure or fatal myocardial infarction, although numerically, deaths due to myocardial infarction were less frequent with losartan.

Mechanismus, kterým losartan snižuje náhlou srdeční smrt ve srovnání s kaptoprilem je nejistý. Zda je snížení náhlé srdeční smrti způsobeno úplnější blokádou účinků angiotensinu II nebo vnitřní antiarytmickou/antifibrilační aktivitou losartanu, je třeba ještě zjistit.The mechanism by which losartan reduces sudden cardiac death compared to captopril is uncertain. Whether the reduction in sudden cardiac death is due to a more complete blockade of the effects of angiotensin II or the intrinsic antiarrhythmic / antifibrillation activity of losartan remains to be established.

Aktivita ACE nemusí být podle v současnosti studovaného dávkovacího režimu kaptoprilu úplně potlačena (používá se cílové dávky 50 mg třikrát denně, při tomto režimu se předpokládá maximální snížení úmrtnosti), viz Cohn J. N., The management of chronic heart failure, N. Engl. J. Med. 1996; 335: 490 - 498. Navíc se také může angiotensin II tvořit metabolickými drahami nezávislými na ACE, viz Miura S., Ideishi M., Sakai T., a další, Angiotensin II formation by an alternativě pathway during exercise in humans, J. Hypertension 1994; 12: 1177 - 1181; Urata H., Kinoshita A., Misono K. S., Bumpus F. M., io Husain A., Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II forming enzyme in the human chymase, J. Biol. Chem. 1990; 265: 22348 - 22357; Urata H., Strobel F., Ganten D., Widespread tissue distribution of human chymase, J. Hypertension 1994; 12: S17-S22; a Aldigier J. C., Huang H., Dalmay F. a další,ACE activity may not be completely suppressed according to the captopril dosage regimen currently under study (target doses of 50 mg three times a day are used, with this regimen assuming maximum mortality reduction), see Cohn JN, The Management of Chronic Heart Failure, N. Engl. J. Med. 1996; 335: 490-498. In addition, angiotensin II can also be formed by ACE-independent metabolic pathways, see Miura S., Ideishi M., Sakai T., et al., Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans, J. Hypertension 1994; 12: 1177-1181; Urata H., Kinoshita A., Misono K. S., Bumpus F. M., and Husain A., Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II forming enzyme in the human chymase, J. Biol. Chem. 1990; 265: 22348-22357; Urata H., Strobel F., Ganten D., Widespread tissue distribution of human chymase, J. Hypertension 1994; 12: S17-S22; and Aldigier JC, Huang H., Dalmay F. et al.,

Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 289 - 295. Je možné, že úplnější blokáda účinků angiotensidu II losartanem může vést k úplnějšímu potlačení katecholaminů na tkáňové úrovni, viz Brasch H., Sieroslawski L.,Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II during exercise in humans, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 289-295. It is possible that a more complete blockade of the effects of angiotenside II by losartan may lead to a more complete suppression of catecholamines at the tissue level, see Brasch H., Sieroslawski L.,

Dominiak P., Angiotensin II increases norepinephrin release from atria by acting on angiotensin subtype 1 receptors, Hypertension 1993; 22: 699 - 704. Navíc bylo zjištěno, že bradykinin, o kterém je známo, že uvolňuje norepinefrin, není přímou blokádou angiotensinu II zvýšen ve srovnání s terapií inhibitorem ACE , viz Minisi A. J., Thames M. D.,Dominiak P., Angiotensin II increases norepinephrine release from atria by acting on angiotensin subtype 1 receptors, Hypertension 1993; 22: 699-704. In addition, it has been found that bradykinin, which is known to release norepinephrine, is not increased by direct angiotensin II blockade compared to ACE inhibitor therapy, see Minisi, A. J., Thames, M. D.,

Distribution of left ventricular sympathetic afferents demonstrated by reflex responses to transmural myocardial ischemia and to intracoronary and epicardial bradykinin, Circulation 1993; 87: 240 246; a Timmermans P., Wong P. C., Chiu A. T., a další, Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists, Pharmacol. ReviewsDistribution of left ventricular sympathetic afferents demonstrated by reflex responses to transmural myocardial ischemia and intracoronary and epicardial bradykinin, Circulation 1993; 87: 240-246; and Timmermans P., Wong P. C., Chiu A. T., et al., Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists, Pharmacol. Reviews

1993; 45: 205 - 251. V předkládané studii porovnávající losartan s kaptopriiem byl pozorován malý pokles střední koncentrace norepinefrinu v plazmě. Hladiny katecholaminů v plazmě však nemusí1993; 45: 205-251. A small decrease in mean plasma norepinephrine concentration was observed in the present study comparing losartan with captopriium. However, plasma levels of catecholamines may not be required

• · · · · · · • · · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · ·

4· »· ·«4 · »

- 74 odrážet lokální hladiny v srdeční tkáni a hodnoty při odpočinku nemusí odrážet přechodná zvýšení při stresu nebo ischemii.- 74 to reflect local levels in cardiac tissue and rest values may not reflect transient increases in stress or ischemia.

V této studii se zdá, že se u obou léčených skupin zlepšuje stav po selhání srdce podobným způsobem. Funkční třída podle New YorkIn this study, it appears that the condition after heart failure is similarly improved in both treatment groups. Functional class according to New York

Heart Association se výrazně zlepšila po dlouhodobém léčení jak losartanem, tak i kaptoprilem srovnatelným způsobem v porovnání s výchozí hodnotou (obr. 4). Míra hospitalizace pro selhání srdce u pacientů léčených losartanem byla také podobná míře hospitalizace pozorované u pacientů léčených kaptoprilem. patients treated with io kaptopril. Další podobný jev byl také nízký výskyt úmrtí způsobený progresivním selháním srdce (méně než 1 % u pacientů léčených jak losartanem, tak i kaptoprilem), což ukazuje na podobný prospěšný účine, u obou způsobů léčení. Celkový počet hospitalizací byl však méně častý při léčení losartanem než při léčení kaptoprilem.The Heart Association improved significantly after long-term treatment with both losartan and captopril in a comparable manner to baseline (Figure 4). The rate of hospitalization for heart failure in patients treated with losartan was also similar to that observed in patients treated with captopril. Patients treated with captopril. Another similar phenomenon was also the low incidence of death due to progressive heart failure (less than 1% in patients treated with both losartan and captopril), indicating a similar beneficial effect in both treatments. However, the total number of hospitalizations was less frequent with losartan than with captopril.

Závěrem je možno uvést, že u starších pacientů s příznaky selhání srdce byl losartan ve srovnání s kaptoprilem lépe tolerován, s menším počtem pacientů, u kterých bylo nutno přerušit léčení pro nepříznivé účinky nebo u kterých byla nutná hospitalizace, ale nelišil se od kaptoprilu z hlediska způsobování přetrvávající ledvinovéIn conclusion, in elderly patients with symptoms of heart failure, losartan was better tolerated compared to captopril, with fewer patients requiring treatment discontinuation due to adverse effects or requiring hospitalization but not different from captopril. causing persistent kidney disease

2o dysfunkce definované jako opožděný vzestup hladiny kreatininu v séru.2 dysfunctions defined as a delayed increase in serum creatinine levels.

Účinky na hospitalizaci pro progresivní selhání srdce a zlepšení funkční třídy podle New York Heart Association byly u obou léčených skupin podobné. Byl však zjištěn pokles úmrtnosti z různých příčin při léčení losartanem ve srovnání s léčením kaptoprilem, zejména v důsledku snížení náhlého srdečního úmrtí. Tato zjištění ukazují, že léčení losartanem může poskytovat při léčení důležité přednosti ve srovnání s inhibitorem ACE a může mít dalekosáhlé důsledky pro léčení pacientů se selháním srdce.The effects on hospitalization for progressive heart failure and improvement of the New York Heart Association functional class were similar in both treatment groups. However, there has been a decrease in mortality due to various causes when treated with losartan compared to treatment with captopril, mainly due to a reduction in sudden cardiac death. These findings demonstrate that treatment with losartan may provide important advantages in treatment compared to an ACE inhibitor and may have far-reaching consequences for the treatment of heart failure patients.

- 75 9· 9· • · · • · 99«- 75 9 · 9 ·

9 9 • 9 99 9 • 9 9

9999

Příklad 2Example 2

Studie při zatížení cvičením - protokoly A & BExercise studies - A & B protocols

Protokoly A & B byly studie prováděné ve více zařízeních, dvakrát naslepo, randomizované, paralelní a korigované na placebo zaměřené na výzkum účinků losartanu na možnost zátěže cvičením a klinický stav pacientů starších než 18 let s příznaky selhání srdce.A & B protocols were multi-blind, randomized, parallel, and placebo-corrected studies to investigate the effects of losartan on exercise potential and the clinical status of patients over 18 years of age with heart failure symptoms.

Přibližně 350 pacientů s příznaky selhání srdce (NYHA funkční třídy ll-IV, alespoň 50 % pacientů třída lll-IV) se systolickým objemem levé komory >40 % bylo náhodně rozděleno do skupin, kterým byl io podáván buď losartan nebo placebo jednou denně, při každé studii po dobu dvanácti týdnů. Po minimálně 15 denním podávání placeba pro zjištění výchozí hodnoty, v průběhu kterého bylo provedeno minimálně pět a maximálně osm sestav základních typů cvičení (chůze na pásu a test šestiminutové chůze) byly pacienti náhodně rozděleni pro léčení losartanem nebo placebem v poměru 2:1. Podle požadavků protokolu nesměli pacienti dostávat inhibitor ACE alespoň šest týdnů před třetím zátěžovým cvičením. V průběhu těchto studií nebylo dovoleno léčení inhibitorem ACE.Approximately 350 patients with symptoms of heart failure (NYHA functional class II-IV, at least 50% class III-IV patients) with left ventricular systolic volume> 40% were randomized to either losartan or placebo once daily, at each study for twelve weeks. After a minimum of 15 days of placebo to establish baseline, during which a minimum of five and a maximum of eight baseline exercise sets (strip walking and six-minute walk test) were performed, patients were randomized to receive 2: 1 losartan or placebo treatment. According to protocol requirements, patients should not receive an ACE inhibitor for at least six weeks prior to the third exercise exercise. Treatment with an ACE inhibitor was not allowed during these studies.

Tato zpráva shrnuje výsledky provedené analýzy Meta (jak bylo navrhováno plánem analýzy dat) z hlediska pozorované úmrtnosti a hospitalizace na kongestivní selhání srdce (CHF) v průběhu obou studií. Úmrtnost a hospitalizace na CHF nebyly předem definovány v protokolech jako ukončení studie, ale předpokládalo se, že budou analyzovány jako část bezpečnostních opatření. Výsledky z těchto analýz by tedy neměly být interpretovány jako test významnosti, protože nebyly předem definované hypotézy odpovídající těmto bezpečnostním parametrům. Tyto výsledky však mohou být jednoduše považovány za měřítko rozdílnosti mezi skupinami losartanu a placeba z hlediska pozorovaných výsledků u těchto dvou studií. U těchtoThis report summarizes the results of the Meta analysis performed (as suggested by the data analysis plan) in terms of observed mortality and hospitalization for congestive heart failure (CHF) during both studies. Mortality and hospitalization at CHF were not pre-defined in the protocols as study termination, but were expected to be analyzed as part of the safety measures. Therefore, the results from these analyzes should not be interpreted as a significance test because there were no pre-defined hypotheses corresponding to these safety parameters. However, these results can simply be considered as a measure of the difference between the losartan and placebo groups in terms of the observed results in the two studies. For these

3o proměnných bylo použito intervalů spolehlivosti 95 %.The 3% variables used 95% confidence intervals.

- 76 • 9 9 · · · 9 9 9 9 9 • · 999 9 · 9 9 9 9 9 • ·· 9 9 · 9 9 99 99 9 •• 9 9 99 9 9999 ♦· ·♦ ·· 999 99 99- 76 • 9 9 · · 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 99 99 99 9999 999 99 99

Pro provádění analýzy Meta z hlediska úmrtí a míry hospitalizace na CHF u dvou dvanáctitýdenních studií se cvičením byla použita metoda Mantel-Haenszel (Fleiss, J. L., Statistical Methods for Rates and Proportions, Wiley, NY, 1981) modifikovanáThe Mantel-Haenszel method (Fleiss, J.L., Statistical Methods for Rates and Proportions, Wiley, NY, 1981) modified to perform Meta analysis for death and hospitalization rate at CHF in two 12-week exercise studies

Petem. Tato metoda předpokládá homogenitu v průběhu studií a poskytuje test heterogenity. Výsledky analýzy Meta jsou ukázány v tabulkách 4-6.Petem. This method assumes homogeneity throughout the studies and provides a heterogeneity test. The results of the Meta analysis are shown in Tables 4-6.

Do protokolu A studie bylo zahrnuto celkem 351 pacientů; 237 pacientů bylo náhodně přiřazeno pro podávání losartanu a 114 io pacientů bylo náhodně přiděleno pro podávání placeba. Ve skupině placeba došlo v průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo ke čtyřem úmrtím (3,5%) ve srovnání se čtyřmi úmrtími (1,7%) v losartanové skupině, přičemž údaje se také týkají vážných nepříznivých příhod (AE). Navíc došlo v průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo ve skupině placeba k deseti (8,8 %) hospitalizacím na CHFv porovnání s deseti případy (4,2 %), přičemž údaje se také týkají vážných nepříznivých příhod (AE). Jeden pacient z losartanové skupiny musel přerušit v důsledku zhoršení HF a byl hospitalizován dva dny po přerušení léčení způsobem dvakrát naslepo.A total of 351 patients were enrolled in study protocol A; 237 patients were randomized for losartan and 114 patients were randomized for placebo. In the placebo group, four deaths (3.5%) compared to four deaths (1.7%) in the losartan group occurred twice blindly during treatment, and the data also relate to serious adverse events (AE). In addition, ten (8.8%) CHF hospitalizations were compared to ten cases (4.2%) during the double-blind treatment in the placebo group, and the data also relate to serious adverse events (AE). One patient from the losartan group had to discontinue due to worsening of HF and was hospitalized two days after discontinuation of treatment twice-blind.

Tabulka 4 popisuje poměr pravděpodobnosti pro úmrtí a hospitalizaci pro CHF v protokolu A studie se zátěží cvičením. Pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou 2,1 x vyšší než pravděpodobnost úmrtí v losartanové skupině, zatímco pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsouTable 4 describes the probability ratio for death and hospitalization for CHF in the exercise exercise protocol A. The probability of death in the placebo group is 2.1 times higher than the probability of death in the losartan group, while the probability of hospitalization for CHF in the placebo group is

2,2 x vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF v losartanové skupině. Protože je však hodnota 1,0 zahrnuta v obou 95% intervalech spolehlivosti, možnost, že pravděpodobnost úmrtí (nebo hospitalizace pro CHF) ve skupině placeba je stejná jako pravděpodobnost úmrtí (nebo hospitalizace pro CHF) v losartanové skupině, nemůže být vyloučena (viz tabulka 4).2.2 times higher than the probability of hospitalization for CHF in the losartan group. However, since 1.0 is included in both 95% confidence intervals, the possibility that the probability of death (or hospitalization for CHF) in the placebo group is the same as the probability of death (or hospitalization for CHF) in the losartan group cannot be excluded (see table). 4).

* · • ···· · · · » « · .* · • ····.

• ·· ··· . · · · · « .• ·· ···. · · · · «.

···· ·» · ·«·« ·· ·« ·· »«· »· *.· · »..........

- 77 Do protokolu B studie se zatížením cvičením bylo zahrnuto celkem 385 pacientů; 254 pacientů bylo náhodně přiděleno pro léčení losartanem a 131 pacientů bylo náhodně přiřazeno pro léčení placebem. Ve skupině placeba došlo při terapii dvakrát naslepo k devíti (6,9%) úmrtím ve srovnání se třemi (1,2%) úmrtími ve skupině losartanu, přičemž údaje se týkají také vážných nepříznivých událostí v průběhu experimentu. Navíc bylo v experimentu dvakrát naslepo ve skupině placeba sedm (5,3 %) hospitalizací pro CHF ve srovnání s pěti (2,0 %) hospitalizacemi ve skupině losartanu, přičemž io údaje se týkají také vážných nepříznivých událostí v průběhu experimentu.A total of 385 patients were included in Protocol B of the exercise study; 254 patients were randomized for losartan treatment and 131 patients were randomized for placebo treatment. In the placebo group, nine (6.9%) deaths were twice blinded in therapy compared to three (1.2%) deaths in the losartan group, and the data also refer to serious adverse events during the experiment. In addition, seven (5.3%) CHF hospitalizations in the placebo group were twice blinded in the experiment compared to five (2.0%) hospital admissions in the losartan group, including data on serious adverse events during the experiment.

Tabulka 5 poskytuje poměr pravděpodobnosti pro úmrtí a hospitalizaci pro CHF ve studii se zátěží podle protokolu B. Pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou 5,6 x vyšší než pravděpodobnosti úmrtí ve skupině losartanu, zatímco pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou 2,7 x vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině losartanu. Interval spolehlivosti 95 % pro poměr pravděpodobností úmrtí byl 1,61, 19,34. Z toho vyplývá, že pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou vyšší než pravděpodobnosti úmrtí ve skupině losartanu. Protože je však hodnota 1,0 obsažena v 95% intervalu spolehlivosti pro poměr pravděpodobností hospitalizace pro CHF, nemůže být vyloučena možnost, že pravděpodobnost hospitalizace pro CHF ve skupině placeba bude stejná jako pravděpodobnost hospitalizace na CHF v losartanové skupině (viz tabulka 5).Table 5 provides the odds ratio for death and hospitalization for CHF in a protocol B exercise study. The odds of death in the placebo group are 5.6 times higher than those of the losartan group while the hospitalization probabilities for CHF in the placebo group are 2.7 x higher than the probability of hospitalization for CHF in the losartan group. The 95% confidence interval for the death probability ratio was 1.61, 19.34. This means that the likelihood of death in the placebo group is higher than that of the losartan group. However, as the value of 1.0 is included in the 95% confidence interval for the hospitalization probability ratio for CHF, it cannot be excluded that the probability of hospitalization for CHF in the placebo group will be the same as the probability of hospitalization on CHF in the losartan group (see Table 5).

Protože výsledky z protokolů A a B jsou v souladu, byla provedena bezpečnostní analýza Meta, jak bylo navrhováno v plánu analýzy dat. Byla zjištěna homogenita mezi těmito dvěma studiemi co se týče poměru pravděpodobnosti pro úmrtí a hospitalizaci pro CHF.Because the results from protocols A and B are consistent, a Meta security analysis was performed, as suggested in the data analysis plan. Homogeneity was found between the two studies regarding the probability of death and hospitalization for CHF.

V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky analýz Meta pro dvě studie se zátěží cvičením v trvání dvanáct týdnů. Pravděpodobnosti úmrtí veTable 6 shows the results of Meta analyzes for two 12-week exercise exercises. Probability of death in

- 78 • « · · · · 4 • · · · · · · • · · ·· « · · • · * t · · · <- 78 · 4 · 4 · · · t t t <

• · · · · · · ·· ·· ·· ««· • · ·♦ ·Φ skupině placeba jsou 3,5 x vyšší než pravděpodobnosti úmrtí v losartanové skupině, zatímco pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou 2,4 x vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF v losartanové skupině. Intervaly spolehlivostiThe placebo group is 3.5 times higher than the death rates in the losartan group, while the probability of hospitalization for CHF in the placebo group is 2.4 x higher than the probability of hospitalization for CHF in the losartan group. Confidence intervals

95 % pro poměry pravděpodobností vzhledem k úmrtí a hospitalizaci na CHF jsou (1,43, 8,77) popřípadě (1,19, 4,76). Pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou tedy významně vyšší než pravděpodobnosti úmrtí v losartanové skupině. Podobně pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou io významně vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF v losartanové skupině.The 95% probability ratios for death and hospitalization at CHF are (1.43, 8.77) and (1.19, 4.76), respectively. Thus, the odds of death in the placebo group are significantly higher than those of the losartan group. Similarly, the probability of hospitalization for CHF in the placebo group is also significantly higher than the probability of hospitalization for CHF in the losartan group.

Tabulka 4Table 4

Klinické příhody - protokol AClinical events - protocol

Placebo (N=131) Placebo (N = 131) Losartan (N=254) Losartan (N = 254) Poměr pravdě- podobn. Ratio truth- podobn. Intervaly spolehlivosti 95 % Intervals 95% reliability dolní bottom horní upper Úmrtíb Death b 3,5 % 3.5% 1,7 % 1,7% 2,1 2.1 0,56 0.56 7,96 7.96 Hospitalizace pro CHF v průběhu experimentu Hospitalization for CHF in progress experiment 8,8 % 8.8% 4,2 %a 4.2% and 2,2 2.2 0,90 0.90 5,28 5.28

a U jednoho pacienta byl experiment přerušen pro zhoršení HF; tento pacient byl hospitalizován dva dny po přerušení experimentu dvakrát naslepo. and In one patient, the experiment was discontinued to worsen HF; this patient was hospitalized two days after the experiment was stopped twice.

b V průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo, nebo se 20 týká vážných nepříznivých událostí v průběhu léčení dvakrát naslepo. b During twice-blind treatment, or 20 refers to serious adverse events during twice-blind treatment.

«9 «9 • 4 • 4 44 44 4 4 4 · 4 · • 4 • 4 • • • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 .4 44 .4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • • • • 4 4 • 4 • 4 4 4 • • 4 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 ·· ·· 44 44 44 44 444 444 • 4 • 4 44 44

Tabulka 5Table 5

Klinické příhody - protokol BClinical events - protocol B

Placebo (N=131) Placebo (N = 131) Losartan (N=254) Losartan (N = 254) Poměr pravdě- pod. Ratio truth- under. Intervaly spolehlivosti 95 % Intervals 95% reliability dolní bottom horní upper Úmrtíb Death b 6,9 % 6.9% 1,2 % 1.2% 5,6* 5,6 * 1,61 1.61 19,34 19.34 Hospitalizace pro CHF v průběhu experimentu Hospitalization for CHF in progress experiment 5,3 % 5.3% 2,0 % 2.0% 2,7 2.7 0,89 0.89 8,39 8.39

b V průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo, nebo se 5 týká vážných nepříznivých událostí v průběhu léčení dvakrát naslepo. b During twice-blind treatment, or 5 refers to serious adverse events during twice-blind treatment.

* Pravděpodobnosti jsou vyšší ve skupině placeba ve srovnání s losartanovou skupinou.* The probabilities are higher in the placebo group compared to the losartan group.

io Tabulka 6 - analýza Meta@ io Table 6 - Meta @ analysis

Klinické příhody - protokoly A & BClinical events - A & B protocols

Placebo (N=245) Placebo (N = 245) Losartan (N=491) Losartan (N = 492) Poměr pravdě- pod. Ratio truth- under. Intervaly spolehlivosti 95 % Intervals 95% reliability dolní bottom horní upper Úmrtíb Death b 5,3 % 5.3% 1,4 % 1.4% 3,5* 3,5 * 1,43 1.43 8,77 8.77 Hospitalizace pro CHF v průběhu experimentu Hospitalization for CHF in progress experiment 6,9 % 6.9% 3,1 % 3.1% 2,4* 2,4 * 1,19 1.19 4,76 4.76

Metoda Mantel-Haenszel, modifikace Peto ·· *4 «* a »» 44 ··· ···· ···« • · 444 · · 4 4 4 4 4Mantel-Haenszel Method, Peto Modification ··············· 44 ··· ··· · · 444 · 4 4 4 4 4

44 444 4 4 44 44 4 •••4 44 4 4444 ·· 44 44 444 44 4444 444 4 4 44 44 4 ••• 44 44 4444 ·· 44 44 444 44 44

- 80 V průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo, nebo se týká vážných nepříznivých události v průběhu léčení dvakrát naslepo.80 During twice-blind treatment, or refers to a serious adverse event during twice-blind treatment.

U jednoho pacienta byl experiment přerušen pro zhoršení HF; tento pacient byl hospitalizován dva dny po přerušení experimentu dvakrát naslepo.In one patient, the experiment was discontinued due to worsening of HF; this patient was hospitalized two days after the experiment was stopped twice.

Pravděpodobnosti jsou vyšší ve skupině placeba ve srovnání s losartanovou skupinou.Probabilities are higher in the placebo group compared to the losartan group.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti uUse of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 for the manufacture of a medicament for reducing mortality in a patient 5 pacienta s příznaky selhání srdce.5 patient with heart failure symptoms. 2. Použití podle nároku 1, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, io telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1 ,Tbifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,The use of claim 1, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is selected from the group consisting of: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '- (tetrazole-5) -yl) -1, (T-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698,HN65021, HR720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, 15 CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,15 CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684 EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. 20 3. Použití podle nároku 2, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.The use of claim 2, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is selected from the group consisting of candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) (1,1,1-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine. 4. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti, kde uvedený antagonista má vzorec I ·· ·♦*·Use of an angiotensin II receptor antagonist or ATi for the manufacture of a pharmaceutical composition for reducing mortality, wherein said antagonist has the formula I -/2 • · · · • · · · ♦ · · · ♦ • * · · ·· ··- / 2 · • * * * * * X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl); (13) jestliže r = 1,(13) if r = 1, X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl). 5. Použití podle nároku 4, při kterém se používá antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi vzorce I:Use according to claim 4, wherein an angiotensin II receptor or AT 1 receptor antagonist of formula I is used: 20 kde:20 where: R1 je -CO2H; -NHSO2CF3;R 1 is -CO 2 H; -NHSO 2 CF 3 ; • » ··· ·• »··· · X je jednoduchá vazba uhlík-uhlík, skupina -CO-, -CON-, -CH2CH2-, -NCO-,X is a single carbon-carbon bond, -CO-, -CON-, -CH 2 CH 2 -, -NCO-, Ř23 R23 Ø 23 R 23 -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- nebo CH=CH-;-OCH 2 -, -CH 2 O-, -SCH 2 -, -CH 2 S-, -NHCH 2 -, -CH 2 NH- or CH = CH-; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 6. Použití podle nároku 5, při kterém se používá antagonisty receptoru angiotensinu 11 neboli AT^ vzorce I:, kde:Use according to claim 5, wherein the angiotensin 11 receptor or AT 1 receptor antagonist of formula I is used, wherein: R2 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nebo aikoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R 2 is H, alkyl of 1-4 carbon atoms, halogen, or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; R6 je alkyl, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 7 atomy uhlíku;R 6 is alkyl, alkenyl or alkynyl of 3 to 7 carbon atoms; OO IIII R7 je H, Cl, Br, CvF2v+i, kde v = 1 - 3, nebo -CR ;R 7 is H, Cl, Br, C in F 2 v + 1, where v = 1-3, or -CR; O R14 R8 je _(cH2)mOR11; -(CH2)mOCR14; -CH=CH-CHOR15;OR 14 R 8 e j _ (CH2) m OR11; - (CH 2 ) m OCR 14 ; -CH = CH-CHOR 15 ; O OO O H 'i 10H 'i 10 -(CH2)mCR16; -CH2NHCOR10;- (CH 2 ) m CR 16 ; -CH 2 NHCOR 10 ; N-NN-N -(CH2)mNHSO2R10; —CH ^N'N ;nebo-CORie;- (CH 2 ) m NHSO 2 R 10 ; CH 2 N ' N or -OR 8; 2 H 2 H R10 je CF3, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl; R11 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R 10 is CF 3 , C 1 -C 6 alkyl or phenyl; R 11 is H, or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; R13 je CO2H; CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3;R 13 is CO 2 H; CO 2 CH 2 OCOC (CH 3 ) 3 ; NHSO 2 CF 3 ; • 0 0*4 ·· 00• 0 0 * 4 ·· 00 0· • 0 · • 0 4 ·· 00 · 0 · 0 0 4 ·· 0 4 0 44 0 4 R14 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R 14 is H, or C 1 -C 4 alkyl; 5 R15 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R 15 is H, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 acyl; R16 je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku; OR17 * * 20 * * * * 25; nebo m je 1 až 5;R 16 is H, C 1 -C 5 alkyl; OR 18 * * 20 * * * * 25 ; or m is 1 to 5; X je jednoduchá vazba, -O-; -CO-; -NHCO-; nebo -OCH2-; a farmaceuticky přijatelné soli.X is a single bond, -O-; -WHAT-; -NHCO-; or -OCH 2 -; and pharmaceutically acceptable salts. 15 7. Použití podle nároku 4, při kterém se antagonista receptoru angiotensinu II ATi vzorce I volí ze skupiny:Use according to claim 4, wherein the angiotensin II AT 1 receptor antagonist of formula I is selected from: 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyI-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol,2-butyl-4-chloro-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -5 (hydroxymethyl) imidazole, 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-520 (hydroxymethyl)imidazol,2-Butyl-4-chloro-1 - [(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -520 (hydroxymethyl) imidazole, 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5[(methoxykarbonyl)aminomethyljimidazol,2-butyl-4-chloro-1 - [(2 '-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -5 - [(methoxycarbonyl) aminomethyljimidazole, 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5[(propoxykarbonyl)aminomethyljimidazol,2-butyl-4-chloro-1 - [(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -5 - [(propoxycarbonyl) aminomethyljimidazole], 25 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd, ·· ····25 2-Butyl-4-chloro-1 - [(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde, ·· ···· 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol, kyselina 2-propyl-1 -[(2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-4,5-dikarboxylová, kyselina 2-propyl-4-pentafluorethyl-1 -((2 ’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl]imidazol-5-karboxylová,2-propyl-4-pentafluoroethyl-1 - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -5- (hydroxymethyl) imidazole, 2-propyl-1 - [(2- ( 1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-4,5-dicarboxylic acid 2-propyl-4-pentafluoroethyl-1 - ((2 '- (1H-tetrazol-5-yl) (biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxylic acid, 2-propyl-4-pentafluorethyl-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehyd, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.2-propyl-4-pentafluoroethyl - [(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-5-carboxaldehyde, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Použití podle nároku 7, kde antagonista receptoru angiotensinu II neboli AT-ι vzorce I jeUse according to claim 7, wherein the angiotensin II receptor or AT-γ receptor antagonist of formula I is 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol, a kyselina 2-butyl-4-chIor-1 -[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyI-4yl]methylimidazol-5-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.2-butyl-4-chloro-1 - [(2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -5 (hydroxymethyl) imidazole, and 2-butyl-4-chloro-1 - [( 2'-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methylimidazole-5-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi podleUse of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 according to 20 nároku 8 pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo více.20 of claim 8 for the manufacture of a pharmaceutical composition for reducing mortality in a patient with symptoms of heart failure, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or more. 10. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi proUse of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 pro 25 výrobu farmaceutického prostředku pro omezení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce.25 to manufacture a pharmaceutical composition for reducing sudden cardiac death in a patient with symptoms of heart failure. *· ··*· ···· «· ·· • ♦ • · • · • · ··· · * · · · · · · · 11. Použití podle nároku 10, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1The use of claim 10, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is selected from: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '- (tetrazole-5-) yl) -1.1 5 bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl~3H-imidazo[4,5-b]pyridin,5-Biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine; BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, ίο EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,HN65021, HR720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, 11ο5505T3254 LY266099, LY301875, SC51757, SC54629, U96849, UK77778,LY266099, LY301875, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472 .WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. 12. Použití podle nároku 11, kde antagonista receptoru proThe use of claim 11, wherein the pro 15 angiotensin II neboli A7j je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyi-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.15 angiotensin II or A7j is selected from candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1 bifen-4-yl) methyl 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine. 20 13. Použití antagonisty receptoru pro angiotensin II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení náhlé srdeční smrti, kde uvedený antagonista má vzorec l kde ·· ···· • · · .··..·· • · · · » · · · · • · · · · ···· ·· ·· ···· »· ·· • · · · · • · · · * • · · · · · • · · ·· ·· .R13. Use of an angiotensin II receptor antagonist or ATi for the manufacture of a medicament for reducing sudden cardiac death, wherein said antagonist has the formula (I) wherein: · · · · · · · R · R R R R R R R R R R R R R R R R R R1=x—/ \=|^r3 R2 R 1 = x / \ = | r3 R ^ 2 X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R is not 4- (tetrazol-5-yl). 14. Použití podle nároku 13, kde antagonistou receptoru angiotensinu II neboli ATi je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.The use of claim 13, wherein the angiotensin II receptor or AT 1 receptor antagonist is losartan or EXP-3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Použití antagonisty receptoru pro angiotensin II neboli Alj pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo více.Use of an angiotensin II receptor antagonist or Alj for the manufacture of a medicament for reducing sudden cardiac death in a patient with symptoms of heart failure, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or more. 16. Použití antagonisty receptoru pro angiotensin II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti a omezení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce.Use of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 for the manufacture of a medicament for reducing mortality and reducing sudden cardiac death in a patient with symptoms of heart failure. 17. Použití podle nároku 16, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATj je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1 bifen-4-yí)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,The use of claim 16, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is selected from: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '- (tetrazole-5-) yl) -1,1-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,HN65021, HR720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD126055, SC51757, SC54629, • · « · • 4EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD126055, SC51757, SC54629 U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. 18. Použití podle nároku 16, kde antagonista receptorů pro angiotensin II neboli ATJ je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.The use of claim 16, wherein the angiotensin II or ATJ receptor antagonist is selected from the group consisting of candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl)). -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine. 19. Použití antagonisty receptorů angiotensinu II neboli AT-ι pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení náhlé srdeční smrti, kde uvedený antagonista má vzorec IUse of an angiotensin II receptor antagonist or AT-γ for the manufacture of a medicament for reducing sudden cardiac death, wherein said antagonist has the formula I N,R7 N, R 7 R1N ((¼R 1 N ((¼ 2Z R3 kde R1 jeTwo of R 3 wherein R 1 is OO IIII 4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; —SO3H; —C(CF3)2OH; OH4-CO 2 H; 4-CO 2 R 9 ; -OS-OH; -SO 3 H; -C (CF 3) 2 OH; OH OO IIII OO II —O—P—OH; — PO3H2; —NH—P-OH; 4_NhSO2CH3;II —O — P — OH; - PO 3 H 2 ; —NH —P-OH; 4 - N hSO 2 CH 3 ; OHOH OHOH OH OOH O I III II N-NN-N 4-NHSO2CF3; -CONHOR12;-so2NH2;-c-P-OH; ;4-NHSO 2 CF 3 ; -CONHOR 12 ; -so 2 NH 2 ; -cP-OH; ; 3 N R27 OH H • · · · 9 · · • · 9 9 · • 9 9 9 9 · ήΑ * · · 9 9 93 NR 27 OH H 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 - <7 - ···· ·· 99 9··· (11) jestliže r = Ο, R1 je skupina- <7 - (9) if r = Ο, R 1 is a group OO IIII X je NH-C-,X is NH-C-, R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;R 13 is 2-COOH, and R 6 is n-propyl, then R 7 and R 8 are not -CO 2 CH 3 ; (12) jestliže r = 1,(12) if r = 1, X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl); (13) jestliže r = 1,(13) if r = 1, X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl). 20. Použití podle nároku 19, kde antagonistou receptoru angiotensinu II neboli AT1 je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.The use of claim 19, wherein the angiotensin II or AT1 receptor antagonist is losartan or EXP-3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - 4ΰ- 4ΰ 21. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi podle nároku 20 pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo.The use of an angiotensin II receptor antagonist or ATi according to claim 20 for the manufacture of a pharmaceutical composition for reducing sudden cardiac death in a patient with symptoms of heart failure, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or. 22. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce.Use of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 for the manufacture of a medicament for preventing sudden cardiac death in a patient with symptoms of heart failure. io 23. Použití podle nároku 22, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ΑΪ! je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,Use according to claim 22, wherein the angiotensin II receptor antagonist or ΑΪ! is selected from: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1' biphen-4-yl) methyl- 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine; 15 BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,15 BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,HN65021, HR720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, 20 LY266099, LY301875, PD 126055, SC51757, SC54629,20 LY266099, LY301875, PD 126055, SC51757, SC54629 U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. 24. Použití podle nároku 23, kde antagonista receptoru proThe use of claim 23, wherein the pro 25 angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.Angiotensin II or ATi is selected from: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1' biphene-4- yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine. t · · ft · · <t · · ft · · < » · · 1 ► · · 1 • · ··»1 · 1 25. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci náhlé srdeční smrti, kde uvedený antagonista má vzorec iUse of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 for the manufacture of a medicament for the prevention of sudden cardiac death, wherein said antagonist has the formula i R7 R 7 Λ 7r8 (CH2)r Λ 7 R 8 (CH 2) r R1-r- 2/ R3 kde R1 jeR 1 -r- 2 / R 3 wherein R 1 is OO IIII 4-CO2H; 4-CO2Rs; -O-S-OH; —SO3H; — C(CF3)2OH; OH4-CO 2 H; 4-CO 2 R; -OS-OH; -SO 3 H; - C (CF 3 ) 2 OH; OH O o —O—P—OH; — PO3H2; —NH—P-OH; 4-NHSO2CH3;O o -O-P-OH; - PO 3 H 2 ; —NH —P-OH; 4-NHSO 2 CH 3 ; OH Óh (/-izomer) • · ·· (12) jestliže r = 1,OH Óh (/ -isomer) • · ·· (12) if r = 1, X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl); (13) jestliže r = 1,(13) if r = 1, RR 26.26. 26.26. 20 27.20 27. 20 27.20 27. 25 2 8.25 2 8. 25 2 8.25 2 8. X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl). Použiti podle nároku 25, kde antagonistou receptoru angiotensinu II neboli ATi je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.The use of claim 25, wherein the angiotensin II receptor or AT 1 receptor antagonist is losartan or EXP-3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevencí náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let.Use of an angiotensin II receptor antagonist or ATi according to claim 26 for the manufacture of a medicament for preventing sudden cardiac death in a patient with symptoms of heart failure, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli AT, pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení hospitalizace u pacienta s příznaky selhání srdce • ·Use of an angiotensin II receptor antagonist or AT, for the manufacture of a medicament for reducing hospitalization in a patient with symptoms of heart failure. 29. Použití podle nároku 28, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,The use of claim 28, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is selected from: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3- (2 '- (tetrazole-5-) yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,HN65021, HR720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD126055, SC51757, SC54629,EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, and YM31472. 30. Použití podle nároku 29, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATj je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.The use of claim 29, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is selected from the group consisting of candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 and 3- (2 '- (tetrazol-5-yl)). -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine. 31. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení hospitalizace, kde uvedený antagonista má vzorec I • ·Use of an angiotensin II receptor antagonist or AT 1 for the manufacture of a medicament for reducing hospitalization, wherein said antagonist has the formula I - QH - ............- QH - ............ X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 3- (tetrazol-5-yl); (13) jestliže r = 1,(13) if r = 1, X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).X is a single bond, R 7 is Cl, and R 8 is -CHO, then R 13 is not 4- (tetrazol-5-yl). 32. Použití podle nároku 31, kde antagonistou receptorů angiotensinu II neboli ATi je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.The use of claim 31, wherein the angiotensin II or AT 1 receptor antagonist is losartan or EXP-3174 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 33. Použití antagonisty receptorů angiotensinu II neboli ATi podle nároku 32 pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení hospitalizace u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo více.The use of an angiotensin II receptor antagonist or ATi according to claim 32 for the manufacture of a medicament for reducing hospitalization in a patient with symptoms of heart failure, wherein the patient with symptoms of heart failure is 65 years or more.
CZ19992448A 1998-01-07 1998-01-07 Use of antagonists of angiotensin II receptors CZ244899A3 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992448A CZ244899A3 (en) 1998-01-07 1998-01-07 Use of antagonists of angiotensin II receptors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992448A CZ244899A3 (en) 1998-01-07 1998-01-07 Use of antagonists of angiotensin II receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ244899A3 true CZ244899A3 (en) 2000-05-17

Family

ID=5464982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992448A CZ244899A3 (en) 1998-01-07 1998-01-07 Use of antagonists of angiotensin II receptors

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ244899A3 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6201002B1 (en) Method for reducing mortality with an angiotensin II antagonist
US8153160B2 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising an active ingredient combination of nifedipine and/or nisoldipine and an angiotensin II antagonist
US9387249B2 (en) Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
AU747110B2 (en) Method for decreasing QT dispersion or inhibiting the progression of QT dispersion with an angiotensin II receptor antagonist
JPH11228410A (en) Chronic renal insufficiency therapeutic agent comprising imidazole angiotensin-ii receptor antagonist
US20080188497A1 (en) Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions
US6218414B1 (en) Use of an angiotensin II antagonist and a benzofuran derivative in the treatment of cardiovascular complaints
CA2277018C (en) Use of angiotensin ii antagonists to treat symptomatic heart failure
US20190241545A1 (en) 1,3-Dihydroimidazole-2-Thione Derivatives for Use in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension and Lung Injury
JP6532984B2 (en) Combination medication for the prevention or treatment of hypertension
US20030073705A1 (en) Method of treatment
CZ244899A3 (en) Use of antagonists of angiotensin II receptors
JP2004523569A (en) Combination therapy of antihypertensives and cholesterol absorption inhibitors
JP2001517698A (en) Use of an angiotensin II receptor antagonist for the manufacture of a medicament for increasing the survival of a kidney transplant patient
WO2006028007A1 (en) Remedy for glomerular diseae
KR20070012486A (en) Combination of organic compounds
AU2002303711A1 (en) Method of treatment

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic