JP2004523569A - Combination therapy of antihypertensives and cholesterol absorption inhibitors - Google Patents

Combination therapy of antihypertensives and cholesterol absorption inhibitors Download PDF

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Abstract

本発明は、患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量又は予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法及びアテローム性動脈硬化性疾患イベントを予防する方法を包含する。本発明は、また、治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体を含む組成物も包含する。The present invention relates to atherosclerosis in hypertensive patients comprising administering to the patient a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. And methods for preventing atherosclerotic disease events. The invention also encompasses compositions comprising a therapeutically effective amount of one or more antihypertensive compounds, a cholesterol absorption inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物を含んでなる薬物の組み合せを包含する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は一般に無症状の状態であるが、動脈内の以上に高い圧力により、卒中、動脈瘤、心不全、心臓発作及び腎臓損傷などの危険性が増大する。高血圧である以外は健康である個体にとって、高血圧症は、収縮期圧（心臓が収縮したときの圧力）が平均して１４０ｍｍＨｇ以上であるか、拡張期圧（心臓が弛緩したときの圧力）が平均して９０ｍｍＨｇ以上であるか、又は、その両方であるとして定義されている。
【０００３】
動脈内の圧力は様々な手段により上昇し得る。一例としては、心臓はより大きな力でポンプとして働いて、毎秒より大量の液体を送り出すことができる。別の可能性としては、大きなな動脈がその正常な柔軟性を失って硬直し得、その結果、そのような動脈は心臓が血液を動脈内に送り出すときに拡張できない。従って、心臓の各鼓動により、血液は、正常な状態より狭い空間を無理に通ることとなり、圧力が上昇する。それが、動脈硬化症によって動脈壁が厚くなって硬直している高齢者において起こることである。神経による刺激や血液中のホルモンによる刺激の結果として小さな動脈（小動脈）が一時的に収縮するときにも、血圧は血管収縮により同様に上昇する。動脈内の圧力が上昇し得る第三番目の手段は、動脈系に加えられた多量の液体である。これは、腎臓が機能不全で、体内から塩と水分を充分に除去できないときに起こる。体内の血液の容量が増し、それによって血圧が上昇する。
【０００４】
高血圧症は、チアジド系利尿薬、アドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII遮断薬、カルシウム拮抗薬、及び直接的な血管拡張薬などの種々の治療薬を用いて治療する。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁が厚くなって、伸縮性が小さくなっている疾患である。アテローム性動脈硬化症では、脂肪質の物質が動脈壁の内層に沈積する。アテローム性動脈硬化症は、脳、心臓、腎臓、及び生命維持に必要な別の器官の動脈、並びに、腕及び脚の動脈を襲い得る。アテローム性動脈硬化症が脳に血液を供給する動脈（頸動脈）で発現した場合は卒中が起こり得、アテローム性動脈硬化症が心臓に血液を供給する動脈（冠動脈）で発現した場合は心臓発作が起こり得る。アテローム性動脈硬化症を患っている動脈は伸縮性を失い、アテローム（動脈の内層における斑状の肥厚化）が増大して動脈が狭くなる。時間の経過に伴ってアテロームが脆くなって破裂する場合がある。破裂したアテローム内に血液が入り込んで当該アテロームを肥大化することがあり、それにより動脈がさらに狭くなる。破裂したアテロームは、また、内部に含んでいた脂肪質物質をまき散らして、凝血塊（血栓）の形成を誘発し得る。そのような凝血塊は動脈をさらに狭くするか若しくは塞いでしまうこともあり得、又は、凝血塊は分離して下流に流れていき、そこで閉塞を引き起こすこともあり得る（塞栓症）。
【０００６】
コレステロールやトリグリセリドなどの脂肪質物質の濃度は、種々の薬物を用いて制御することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬はコレステロールの合成を遮断し、血流からの低密度リポタンパク質の除去を促進する。フィブリックアシッド（fibric acid）誘導体は、おそらく脂肪分解を増進することにより、血中脂肪の濃度を低下させる。リポタンパク質合成阻害薬は、超低密度リポタンパク質の生成速度を低下させる。胆汁酸吸収体は、腸内で胆汁と結合して、血流中からの低密度リポタンパク質の除去を促進する。レニンアンジオテンシン系阻害薬もまたアテローム斑の形成を低減し得る。コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管吸収を阻害する。
【０００７】
臨床研究により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に属する化合物が冠動脈と頸動脈におけるアテローム性動脈硬化症の病変の進行を遅くすることが示されている。シンバスタチン及びプラバスタチンも、冠状動脈性心疾患イベントのリスクを低減することが示されており、シンバスタチンの場合には、冠動脈死のリスク及び総死亡率が著しく低減されることが大規模臨床試験４Ｓ（Scandinavian Simvastatin Survival Study）によって示されている。この試験により、脳血管性イベントの低減に関する証拠も示された。シンバスタチンを用いてコレステロールを低下させることにより、心血管性イベントについてのいずれかのリスクファクター（例えば、高血圧）を有する患者が救命の利益を受けることができるということが、最も最近の試験の一つである大規模臨床試験ＨＰＳ（Heart Protection Study）（www.hpsinfo.org 又は http://www.ctsu.ox.ac.uk/ 〜 hps/ を参照されたい）によって示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明では、アテローム性動脈硬化性イベントを予防し、高血圧症、アテローム性動脈硬化症並びに高血圧症とアテローム性動脈硬化症を伴う関連状態及び／又は高血圧症とアテローム性動脈硬化症の結果として起こる関連状態を治療するために、コレステロール吸収阻害薬と１種以上の抗高血圧性化合物を組み合わせて投与する。上記方法は、患者を抗高血圧性化合物とコレステロール低下薬で治療することに代わる有利な代替手段である。それは、コレステロール吸収阻害薬は、コレステロール合成を阻害する化合物を使用する場合とは異なって、治療中に滴定する必要がないし、また、肝機能テストを必要としないからである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療又は予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた、治療又は予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物、特に１種又は２種の抗高血圧性化合物からなる、新規な医薬併用療法を提供する。
【００１０】
本発明の薬物の組み合せは、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法において使用することができる。
【００１１】
本発明の薬物の組み合せは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及び／又は、例えば、高コレステロール血症、上昇した血清低密度リポタンパク質−コレステロール、高トリグリセリド血症及び複合型高脂血症などの異常脂肪血状態（dyslipidemic conditions）を治療するのにも使用することができ、当該治療は、治療を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる。本発明は、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールに関して許容できる範囲内又は「正常な」範囲内の血清コレステロール濃度を有する高血圧症患者及び異常脂肪血状態を有する高血圧症患者の治療（予防的治療も含む）を包含する。
【００１２】
本発明は、さらに、医薬製剤及び医薬組成物並びに本発明の薬物の組み合せのためのキットも提供する。本発明のさらなる目的は、以下に示す詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の又は続いて起こる発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法を提供する。そのような患者は、投与時にすでにアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している場合もあるし、又は、アテローム性動脈硬化性疾患が発症するリスクを有し得る。本発明は、また、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化症が発症するのを予防するか又は発症するリスクを低減する方法も提供する。
【００１４】
さらに、治療を必要とする高血圧症患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法も提供される。本発明は、さらに、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、治療を必要とする患者における高血圧症とアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００１５】
本発明は、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、高コレステロール血症、上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度、低血清ＨＤＬ−コレステロール濃度、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症及びそれらが複合したものからなる群から選択される異常脂肪血状態を有している高血圧症患者において脂質を管理する方法も包含する。特に、本発明は、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、高血圧症患者における高コレステロール血症の治療方法、高脂血症の治療方法、高トリグリセリド血症の治療方法、ＬＤＬ−コレステロール濃度を下げる方法及び／又はＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させる方法である。
【００１６】
本発明は、また、処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高コレステロール血症を患っているか又は患っていない高血圧症患者においてすでに臨床的に顕性になっているアテローム性動脈硬化性疾患の進行を協力作用的に停止させるか又は遅らせる方法も提供する。本発明は、また、処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高コレステロール血症を患っているか又は患っていない高血圧症患者において炎症を抑制することによりプラーク形成を低減する方法でもある。
【００１７】
本発明の薬物の組み合せは、また、腎疾患の進行を停止させるか又は遅らせるのにも使用することができるし、さらに、患者の血清コレステロール濃度又は血圧のレベルに関係なく、腎機能に障害のある糖尿病患者、特にII型糖尿病患者における末期の腎不全を予防するか又は末期の腎不全のリスクを低減するのに使用することもできる。例えば、治療対象となる糖尿病患者は、正常血圧であっても高血圧であってもよい。同様に、治療対象となる糖尿病患者は、血中のコレステロール濃度が正常であっても高コレステロール血症であってもよく、又は、血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常であっても上昇していてもよい。
【００１８】
本発明の薬物の組み合せは、個々の患者の医療上の必要性に応じて、上記した状態の１つの状態又は上記した状態の任意の組み合せを治療及び／又は予防するために使用することができる。
【００１９】
本発明の１つのクラスにおいては、抗高血圧性化合物は、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬からなる群から選択される。上記クラスの１つのサブクラスにおいては、抗高血圧性化合物は、利尿薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びそれらの組み合せから選択される。このサブクラスの１つのグループにおいては、アンジオテンシンII受容体拮抗薬はロサルタンカリウムであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドである。
【００２０】
本発明の別のクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬は、ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬である。このクラスの１つのサブクラスでは、ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）、及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００２１】
本明細書を通して、用語「１種以上の抗高血圧性化合物」の意味には、単一の抗高血圧性化合物、又は、それぞれが異なったクラスの抗高血圧薬から選択し得る２種の抗高血圧性化合物（例えば、利尿薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬）が包含される。
【００２２】
アテローム性動脈硬化症には、関連する医学分野で診療している医者によって認識され理解されている血管の疾患及び状態が包含される。アテローム性動脈硬化性の心血管疾患、冠状動脈性心疾患（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物からなる上記組み合せは、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント若しくは間欠性跛行を予防するために投与し得るか、又は、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント若しくは間欠性跛行の発現又は（潜在性がある場合は）それらの再発のリスクを低減させるために投与し得る。冠状動脈性心疾患イベントには、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）死、致命的な及び致命的でない心筋梗塞（即ち、心臓発作）及び冠状動脈の血管再生処置が包含されることが意図されている。脳血管性イベントには、致命的な及び致命的でない虚血性又は出血性の卒中（脳血管障害としても知られている）及び一過性脳虚血発作が包含されることが意図されている。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用する用語「アテローム性動脈硬化性疾患イベント」には、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び間欠性跛行が包含されることが意図されている。以前に致命的ではないアテローム性動脈硬化性疾患イベントの１種以上を経験したことのある人はそのようなイベントが再発する潜在性を有する人である。
【００２３】
本発明の併用療法の治療対象となる人には、アテローム性動脈硬化性疾患が発現するリスクがあるか又はアテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクのある人、並びに、既にアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している高血圧症患者及びアテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクがある高血圧症患者が含まれる。このグループに含まれる人は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール濃度及び低ＨＤＬ−コレステロール濃度などの脂質異常を有するか又は有さない高血圧症の人である。高血圧であると確認される人は、収縮期圧と拡張期圧の測定によって上昇した血圧が示される人（非限定的な例としては、例えば、血圧が１４０／９０ｍｍＨｇを超える人）、又は、既に抗高血圧薬による薬物治療を受けている人である。高血圧症の診断は熟練した臨床医の範囲内であり、そのような臨床医は、診断を確定させるとき、個々の患者の関連する全ての医学的要因を考慮に入れる。
【００２４】
アテローム性動脈硬化性疾患が発現するリスクがあるか又はアテローム性動脈硬化性疾患イベント（特に、ＣＨＤ及びＣＨＤイベント）のリスクのある人を確定するための公表されている指針は、「the Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001; 285 pp.2486-2497」（本明細書では、ＡＴＰ III と称する）中に見いだすことができる。ＡＴＰ III は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。ＡＴＰ III には、ＣＨＤのリスクを有するか若しくは既に確定したＣＨＤに罹患しているか、又は、ＣＨＤと同等のリスク（「リスク等価症（risk equivalents）」を伴う状態にある人の脂質治療の指針も提供されている。ＣＨＤリスク等価症は、ＡＴＰ III に概説されており、糖尿病；２０％を超えるＣＨＤの１０年リスクを与える多様なリスクファクター；及び、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤及び症候性頸動脈疾患などのアテローム性動脈硬化性疾患の非ＣＨＤ臨床形態を包含する。
【００２５】
例えば、ＡＴＰ III により推奨されているように、目標となるＬＤＬ−コレステロール濃度は、ＣＨＤ又はＣＨＤリスク等価症の患者に対して１００ｍｇ／ｄＬ未満であり、２つ以上のリスクファクターを有する患者に対しては１３０ｍｇ／ｄＬ未満であり、リスクファクターを有さないか又はリスクファクターを１つしか有さない患者に対しては１６０ｍｇ／ｄＬである。標準的なアテローム性動脈硬化性疾患のリスクファクターは、関連する医学分野で診療している平均的な医者には知られており、ＡＴＰ III に概説されている。そのような公知のリスクファクターには、高血圧症、煙草喫煙、糖尿病、上昇した濃度の総コレステロール、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール（２００ｍｇ／ｄＬ以上）、低濃度のＨＤＬ−コレステロール（４０ｍｇ／ｄＬ未満）、及び早発の冠状動脈性心疾患の家族歴などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
上記したリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人は、アテローム性動脈硬化性疾患、特にＣＨＤが発現するリスクを有すると考えられる人のグループに含まれることが意図されている。上記したリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人及び既にアテローム性動脈硬化症に罹患している人は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクを有すると考えられる人のグループに含まれることが意図されている。
【００２７】
しかしながら、本発明の組み合せ薬物療法の抗アテローム性動脈硬化症に関する利益は、ＡＴＰ III に記載されている治療指針によって限定されない。本発明は、さらに、高血圧症患者が高血圧以外のいずれかのＣＨＤリスクファクターをさらに有しているかいないかに関わりなく、そのような高血圧症患者の高血圧を管理するのに加えて、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを低減し、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現のリスクを低減するために、本発明の組み合せ薬物療法で高血圧症患者を治療することを包含する。例えば、血中コレステロールが正常であり及び／又は血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常である高血圧症患者を本発明の組み合せ薬物療法で治療することは、高コレステロール血症を患っており及び／又は上昇したＬＤＬ−コレステロール濃度を有する高血圧症患者を治療するのと同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
用語「高コレステロール血症（hypercholesterolemia）」及びその派生語（即ち、高コレステロール血症の（hypercholesterolemic））は、本明細書においては、上昇した血清総コレステロール濃度、即ち、２００ｍｇ／ｄＬ以上の濃度を意味することが意図されている。用語「血中コレステロールが正常である（normocholesterolemic）」は、本明細書においては、正常な血清総コレステロール濃度、即ち、２００ｍｇ／ｄＬ未満の濃度を意味することが意図されている。所与の患者が正常な血清ＬＤＬ−コレステロール濃度を有しているか又は上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度を有しているかについては、ＬＤＬ−コレステロールの目標値やＡＴＰ III に記載されているリスクファクターを参照することなどを含む個々の患者に影響する種々の要因に基づいて、熟練した臨床医が決定することができる。ＡＴＰ III に記載されている情報は、厳密な規則ではなく、何が「正常」であるのかについて、及び、何を根拠に、個々の患者について脂質濃度に関して治療を行い得るのかについて、臨床医が決定するのを援助するための指針として使用することが意図されていることについて注意することは重要である。さらに、そのような指針は時間の経過と共に更新されてきており、将来においても、新しい臨床転帰のデータが得られるにつれて更新され続けるであろう。
【００２９】
抗高血圧性化合物に関しては、その投与に関する情報と共に、医家向け医薬品便覧（Physician's Desk reference, Edition 53 (1999)）で確認される。抗高血圧性化合物には、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬などがある。用語「抗高血圧性化合物」には、その意味の中に、血圧低下性利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬若しくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬又はこれら化合物の任意の組み合せ、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬と利尿薬の組み合せなどが包含される。利尿薬には、ヒドロクロロチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、スピロノラクトン、エタクリン酸、トルセミド、フロセミド、ヒドロフルメチアジド及びクロルタリドンなどがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
ベータアドレナリン遮断薬には、塩酸ソタロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、塩酸アセブトロール及びフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されない。カルシウムチャンネル遮断薬には、ニフェジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、イスラジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン及び塩酸ベプリジルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３１】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬には、塩酸クアニプリル（quanipril hydrochloride）、ラミプリル、カプトプリル、塩酸ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル及びマレイン酸エナラプリルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３２】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、カンデサルタンシレキセチル（（＋／−）−ｌ−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート；米国特許第 5,703,110 号及び米国特許第 5,196,444 号）、エプロサルタン（３−［１−（４−カルボキシフェニルメチル）−２−ｎ−ブチル−イミダゾール−５−イル］−（２−チエニルメチル）−２−プロペン酸；米国特許第 5,185,351 号及び米国特許第 5,650,650 号）、イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン；米国特許第 5,270,317 号及び米国特許第 5,352,788 号）、ロサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール，カリウム塩；米国特許第 5,138,069 号、米国特許第 5,153,197 号及び米国特許第 5,128,355 号）、タソサルタン（５，８−ジヒドロ−２，４−ジメチル−８−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５ーイル）［１，１’−ビフェニル］４−イル）メチル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；米国特許第 5,149,699 号）、テルミサルタン（４’−［（１，４−ジメチル−２’−プロピル−（２，６’−ビ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール）−ｌ’−イル）］−［ｌ，Ｉ’−ビフェニル］−２−カルボン酸；米国特許第 5,591,762 号）、バルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］バリン；米国特許第 5,399,578 号）、及び、ＥＸＰ−３１３７（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸；米国特許第 5,138,069 号、米国特許第 5,153,197 号及び米国特許第 5,128,355 号）などがあるが、これらに限定されない。これらの特許の内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００３３】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、さらに、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４’［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−ｌ，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）［ｌ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、ジカリウム２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］（１，１’−ビフェニル）４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボキシレート、メチル−２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート、５−［（３，５−ジブチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）［ｌ，１’−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン Ｄ，Ｌリシン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾール カリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸 エチルエステルカリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−ｌ−カルボン酸，７−メチル−２ｎ−プロピル−３−［［２’１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−キノリニル］ナトリウムベンゾエート、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２’−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸 ジカリウム塩、及び２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボン酸 １−エトキシカルボニルオキシエチルエステルなどがある。
【００３４】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、欧州特許出願：EP 475,206、EP 497,150、EP 539,086、EP 539,713、EP 535,463、EP 535,465、EP 542,059、EP 497,121、EP 535,420、EP 407,342、EP 415,886、EP 424,317、EP 435,827、EP 433,983、EP 475,898、EP 490,820、EP 528,762、EP 324,377、EP 323,841、EP 420,237、EP 500,297、EP 426,021、EP 480,204、EP 429,257、EP 430,709、EP 434,249、EP 446,062、EP 505,954、EP 524,217、EP 514,197、EP 514,198、EP 514,193、EP 514,192、EP 450,566、EP 468,372、EP 485,929、EP 503,162、EP 533,058、EP 467,207、EP 399,731、EP 399,732、EP 412,848、EP 453,210、EP 456,442、EP 470,794、EP 470,795、EP 495,626、EP 495,627、EP 499,414、EP 499,416、EP 499,415、EP 511,791、EP 516,392、EP 520,723、EP 520,724、EP 539,066、EP 438,869、EP 505,893、EP 530,702、EP 400,835、EP 400,974、EP 401,030、EP 407,102、EP 411,766、EP 409,332、EP 412,594、EP 419,048、EP 480,659、EP 481,614、EP 490,587、EP 467,715、EP 479,479、EP 502,725、EP 503,838、EP 505,098、EP 505,111、EP 513,979、EP 507,594、EP 510,812、EP 511,767、EP 512,675、EP 512,676、EP 512,870、EP 517,357、EP 537,937、EP 534,706、EP 527,534、EP 540,356、EP 461,040、EP 540,039、EP 465,368、EP 498,723、EP 498,722、EP 498,721、EP 515,265、EP 503,785、EP 501,892、EP 519,831、EP 532,410、EP 498,361、EP 432,737、EP 504,888、EP 508,393、EP 508,445、EP 403,159、EP 403,158、EP 425,211、EP 427,463、EP 437,103、EP 481,448、EP 488,532、EP 501,269、EP 500,409、EP 540,400、EP 005,528、EP 028,834、EP 028,833、EP 411,507、EP 425,921、EP 430,300、EP 434,038、EP 442,473、EP 443,568、EP 445,811、EP 459,136、EP 483,683、EP 518,033、EP 520,423、EP 531,876、EP 531,874、EP 392,317、EP 468,470、EP 470,543、EP 502,314、EP 529,253、EP 543,263、EP 540,209、EP 449,699、EP 465,323、EP 521,768 及び EP 415,594 にも記載されている。前記欧州特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００３５】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、ＰＣＴ特許出願: WO 92/14468、WO 93/08171、WO 93/08169、WO 91/00277、WO 91/00281、WO 91/14367、WO 92/00067、WO 92/00977、WO 92/20342、WO 93/04045、WO 93/04046、WO 91/15206、WO 92/14714、WO 92/09600、WO 92/16552、WO 93/05025、WO 93/03018、WO 91/07404、WO 92/02508、WO 92/13853、WO 91/19697、WO 91/11909、WO 91/12001、WO 91/11999、WO 91/15209、WO 91/15479、WO 92/20687、WO 92/20662、WO 92/20661、WO 93/01177、WO 91/17771、WO 91/14679、WO 91/13063、WO 92/13564、WO 91/17148、WO 91/18888、WO 91/19715、WO 92/02257、WO 92/04335、WO 92/05161、WO 92/07852、WO 92/15577、WO 93/03033、WO 91/16313、WO 92/00068、WO 92/02510、WO 92/09278、WO 92/10179、WO 92/10180、WO 92/10186、WO 92/10181、WO 92/10097、WO 92/10183、WO 92/10182、WO 92/10187、WO 92/10184、WO 92/10188、WO 92/10180、WO 92/10185、WO 92/20651、WO 93/03722、WO 93/06828、WO 93/03040、WO 92/19211、WO 92/22533、WO 92/06081、WO 92/05784、WO 93/00341、WO 92/04343、WO 92/04059、及び WO 92/05044 にも記載されている。前記ＰＣＴ特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００３６】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、ＵＳ特許：US 5,104,877、US 5,187,168、US 5,149,699、US 5,185,340、US 4,880,804、US 5,138069、US 4,916,129、US 5,153,197、US 5,173,494、US 5,137,906、US 5,155,126、US 5,140,037、US 5,137,902、US 5,157,026、US 5,053,329、US 5,132,216、US 5,057,522、US 5,066,586、US 5,089,626、US 5,049,565、US 5,087,702、US 5,124,335、US 5,102,880、US 5,128,327、US 5,151,435、US 5,202,322、US 5,187,159、US 5,198,438、US 5,182,288、US 5,036,048、US 5,140,036、US 5,087,634、US 5,196,537、US 5,153,347、US 5,191,086、US 5,190,942、US 5,177,097、US 5,212,177、US 5,208,234、US 5,208,235、US 5,212,195、US 5,130,439、US 5,045,540、US 5,041,152、及び US 5,210,204 にも記載されている。前記ＵＳ特許は参照により本明細書に組み入れる。
【００３７】
コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管腔から小腸壁の腸細胞（enterocytes）中への移動を遮断する。この遮断は、血清コレステロール濃度を低下させる上でのこれら化合物の主要な作用様式である。これらの化合物は、主として、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害、トリグリセリドの合成阻害、ＭＴＰの阻害、胆汁酸の捕捉及び転写モジュレーション（例えば、核ホルモンの作動薬又は拮抗薬など）などの作用メカニズムにより血清コレステロール濃度を低下させる化合物とは異なっている。
【００３８】
コレステロール吸収阻害薬は、米国特許第 5,846,966 号、米国特許第 5,631,365 号、米国特許第 5,767,115 号、米国特許第 6,133,001 号、米国特許第 5,886,171 号、米国特許第 5,856,473 号、米国特許第 5,756,470 号、米国特許第 5,739,321 号、米国特許第 5,919,672 号、WO 00/63703、WO/0060107、WO 00/38725、WO 00/34240、WO 00/20623、WO 97/45406、WO 97/16424、WO 97/16455、及び WO 95/08532 に記載されている。前記特許の内容全体は参照により本明細書に組み入れる。コレステロール吸収阻害薬の例はエゼチマイブである。エゼチマイブは、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであり、以下のように表される。
【００３９】
【化１】

Figure 2004523569
【００４０】
ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬のさらなる例は、特に、米国特許第 5,767,115 号のカラム３９第５４〜６１行及びカラム４０第１〜５１行に記載されており（前記記載は、参照により本明細書に組み入れる）、また、カラム２第２０〜６３行で定義されている以下の式で表されている（前記式と定義は参照により本明細書に組み入れる）。
【００４１】
【化２】
Figure 2004523569
【００４２】
本発明の範囲内にあるこれらのコレステロール吸収阻害薬及び別のコレステロール吸収阻害薬は、米国特許第 5,767,115 号のカラム１９第４７〜６５行（カラム１９第４７〜６５行の記載は参照により本明細書に組み入れる）に記載されている高脂血症のハムスターを用いる抗高脂血症性化合物のアッセイによって確認することができる。当該アッセイでは、ハムスターに制御されたコレステロール食餌を与え、試験化合物を１週間投与する。血漿脂質を分析して、データを対照に対する脂質の減少（％）として記録する。
【００４３】
本発明で使用する化合物は１つ以上のキラル中心を有し得、従って、当該化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じ得る。そのような異性体形態及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内である。さらに、本発明にかかる化合物においては、結晶形態の中に多形として存在し得るものがあり、それら自体、本発明の範囲内である。さらに、本発明にかかる化合物の中には、水又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物及び水和物並びに無水の組成物は、本発明の範囲内に包含される。本明細書中に記載されている化合物の中には、オレフィン性二重結合を含み得る化合物があるが、それらは、別段の規定が無い限り、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００４４】
本明細書において、用語「製薬上許容される塩」は、一般に、遊離の酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることにより調製される、本発明で使用する化合物の非毒性の塩を意味し、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、金、銀、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、並びに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オミシン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。塩の形成に適する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、並びに、当業者に知られている別の鉱酸及びカルボン酸などがある。製薬上許容されるエステルとしては、Ｃ１−４アルキルエステル、及びフェニル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノで置換されているＣ１−４アルキルエステルなどがあるが、これらに限定されない。本明細書における「Ｃ１−４アルキル」としては、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどがある。本明細書に記載されている化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物の形態を放出するように分解して当該薬物の治療効力を改善し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００４５】
コレステロール吸収阻害薬と組み合わせた１種以上の抗高血圧性化合物からなる本発明の医薬の組み合せには、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の両方を含有する単一医薬製剤のみではなく、それぞれ別々の医薬製剤に入った各化合物を投与することも包含される。別々の製剤を使用する場合は、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬は本質的に同時に投与することができる。即ち、一緒に又は時間をずらして別々に（即ち、順次に）投与することができる。本発明の医薬の組み合せは、これら全ての投薬方法を包含するものと理解される。このような様々な方法による投与は、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の有益な医薬としての効果が患者によって実質的に同時に実感される限りにおいて、本発明にとって適している。そのような有益な効果は、各活性薬物の目標とする血中濃度が実質的に同時に維持されるときに好ましくは達成される。上記抗高血圧性化合物と上記コレステロール吸収阻害薬は、１日１回のスケジュールで一緒に同時に投与するのが好ましい。しかしながら、様々な投与スケジュール、例えば、抗高血圧性化合物を１日当たり１回、２回又は３回以上投与し、コレステロール吸収阻害薬を１日当たり１回、２回又は３回以上投与することなども本発明に包含される。抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の両方を含む単一の経口投与用製剤が好ましい。単一製剤は患者にとって便利であり、このことは、特に、冠状動脈性心疾患に既に罹患しており複合的な薬物療法が必要であり得る患者にとって考慮すべき重要なことである。
【００４６】
用語「患者」には、本明細書に記載されているいずれかの用途に対してコレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物の投与を受ける哺乳動物、特にヒトが包含される。本発明の薬物の組み合せの患者への投与には、自己投与と患者への別の人による投与の両方が包含される。
【００４７】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす薬物又は医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防有効量」は、組織、器官、動物又はヒトにおいて予防されることが研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、生物学的又は医学的イベントの発現を防ぐか又は発現のリスクを低減する医薬の量を意味することが意図されている。
【００４８】
コレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物を用いる投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性及び病状；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び用いる特定の化合物又はその塩若しくはエステルなどの様々な要因に応じて選択する。併用療法では、２種類の異なった活性化合物を一緒に使用するので、それらを一緒にすることにより得られる個々の化合物の効力と相互に作用する効果についても考慮に入れなくてはならない。これらの要因を考慮に入れることは、患者の病状の進行を妨げるか、止めるか又は阻止するのに必要な治療する上で有効な又は予防する上で有効な投与量を決定するために、通常の熟練した臨床医が行う範囲内のことである。
【００４９】
本発明の方法で使用するための１種以上の抗高血圧性化合物の有効な量には、単回投与若しくは分割投与又は徐放性形態で、１日当たりの投与量として、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分、例えば、０．１、１．０、２．５、５、１０、１２．５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０、２００、３００、３６０、４００、４８０又は６００ｍｇの活性成分が包含される。例えば、ロサルタンカリウムの１日当たりの投与量は、２５、５０又は１００ｍｇなどであることができる。さらなる例として、ヒドロクロロチアジドと組み合わせたロサルタンの１日当たりの投与量は、１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドと５０ｍｇのロサルタン、又は、２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと１００ｍｇのロサルタンなどであることができる。
【００５０】
本発明の方法で使用するためのコレステロール吸収阻害剤の有効な量には、１日当たりの投与量として、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇが包含される。従って、平均的な体重７０ｋｇに対しては、コレステロール吸収阻害剤の投与量は、単回投与若しくは分割投与又は徐放性形態で、１日当たり、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり、１０、２０、４０、１００及び２００ｍｇの薬物である。さらなる例として、エゼチマイブの１日当たりの投与量は１０ｍｇである。この投与計画は、最適の治療反応が得られるように調節し得る。
【００５１】
例えば、１日当たり１回の投与で投与される本発明の薬物の組み合せは、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇのコレステロール吸収阻害薬と組み合せた約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの抗高血圧性化合物であり得る。特定の例として、当該薬剤は、１００ｍｇのコレステロール吸収阻害薬と組み合せた１００ｍｇの抗高血圧性化合物から構成され得る。
【００５２】
各活性薬物の投与量は、特定の化合物の効力を含む上記した要因に応じて様々な値であり得る。本発明の組み合せ薬物からなる治療薬は、例えば１日当たり１回〜４回の分割投与でも投与し得るが、各活性薬物を１日当たり１回投与するのが好ましく、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を１日当たり１回の経口単位投与形態として組み合わせるのが最も好ましい。
【００５３】
本発明の組み合せ治療薬は、患者の血圧及びコレステロールとトリグリセリドの濃度を制御するため、並びに、高血圧とアテローム性動脈硬化性疾患の治療及び予防についての長期にわたる利益を得るために、常習的に投与することができる。本発明の薬物の組み合せは、実際に投与する必要が認められたときにも投与することができる。
【００５４】
上記抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬にさらに別の活性物質を組み合せて、単一製剤中で用いることもできるし、一緒に又は順次に投与することを可能とする別々の製剤として患者に投与することもできる。さらに追加する１種以上の別の活性物質は、本発明の組み合せ治療薬と一緒に投与し得る。使用可能な追加される別の活性物質の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬及びＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉薬；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害薬、例えば、糖タンパク質 IIb/IIIa フィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖薬活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬、例えば、一般にグリタゾン系と呼ばれている化合物（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど）、及び、チアゾリジンジオン系として知られている構造を有する化合物のクラスに含まれるもの、及び、チアゾリジンジオンの構造を有するクラスに入らないＰＰＡＲγ作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート（clofibrate）、微粉化フェノフィブレート（micronized fenofibrate）を包含するフェノフィブレート、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）；ＰＰＡＲ二重α／γ作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）及びその製薬上許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン類、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びベータカロチン；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子の発現を増強する物質；阻害薬と作動薬を包含するＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウム；及び、ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などがあるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明は、また、１種以上の抗高血圧性化合物、特に、１種又は２種の抗高血圧性化合物、及び、コレステロール吸収阻害薬を治療有効量で含み、さらに、製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明の組成物の１つのクラスにおいては、１種以上の抗高血圧性化合物は、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される。本発明の組成物の１つのサブクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルからなる群から選択される。好ましくは、コレステロール吸収阻害薬は、エゼチマイブである。
【００５６】
本発明の併用療法で用いる活性化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤及び乳濁液などの経口投与用形態で投与することができる。本発明には、経口用の急速放出医薬製剤と時間制御放出医薬製剤の両方が包含され、さらに、腸溶製剤も包含される。経口用の時間制御放出医薬製剤の特別の例が米国特許第 5,366,738 号に記載されている。経口製剤が好ましい。そのような医薬組成物は製薬技術分野の通常の当業者には知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA を参照されたい。
【００５７】
本発明の方法においては、活性物質は、一般に、意図された投与形態（即ち、経口用の、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤及びシロップ剤など）に関して、慣用の製薬実務に調和するように適切に選択された、適切な製薬用の希釈剤、賦形剤又は担体（全体語を用いて本明細書では「担体」物質と称する）と混合して投与される。
【００５８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性な薬物成分を、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、改質糖（modified sugars）、変性澱粉、メチルセルロースとその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールと別の還元糖と非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（steric acid）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル及びステアリン酸カルシウムなどの非毒性の製薬上許容される不活性な担体と組み合せることができる。液体形態で経口投与するためには、薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などの非毒性の製薬上許容される不活性な担体と組み合せることができる。さらに、望ましい場合又は必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤並びに着色剤及び着香剤を本発明の混合物に組み入れることもできる。上記投与形態を安定させるために、酸化防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤を添加することもできる。その他の適切な成分としては、ゼラチン、甘味料、天然ゴムと合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸塩など）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋状物などがある。
【００５９】
上記活性薬物は、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００６０】
活性薬物は、個人用の担体としてモノクローナル抗体を用いて、それに当該化合物分子を結合させて送達することもできる。活性薬物は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンなどを挙げることができる。さらに、活性薬物は、薬物の制御放出を可能とするのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどに結合させることができる。本発明の方法の活性物質は分割投与（例えば、１日に２回又は３回）で投与することもできるが、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々を１日に１回投与するのが好ましい。その際、前記両物質を単一の医薬組成物に入れて１日１回投与するのが最も好ましい。
【００６１】
本発明には、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々の治療有効量又は予防有効量を製薬上許容される担体と組み合わせることを含んでなる医薬組成物の調製方法、及び、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々の治療有効量又は予防有効量を製薬上許容される担体と組み合わせることにより調製された医薬組成物も包含される。
【００６２】
本発明には、さらに、治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を製薬上許容される担体と一緒に１つの容器内に含み、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬を製薬上許容される担体と一緒に別の容器内に含むキットも包含される。本明細書において使用されている用語「キット」には、本発明の薬物の組み合わせの抗高血圧性成分とコレステロール吸収阻害薬成分を各々別の経口投与単位中に、好ましくは、各々別の１日１回投与用の経口投与単位中に含んでいる、薬物の組み合わせからなる治療薬の１日分又は２日分以上を患者に提供するように設計された個装が包含される。従って、それらは、当該キットでの予定されている治療日数に応じて、キット内における抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の各々の１個又は複数個の投与単位であり得る。「投与単位」は、錠剤又はカプセル剤などの、患者に定められた量の薬物を送達する医薬製剤を意味することが意図されている。
【００６３】
特に、そのようなキットは、等しい数の抗高血圧性化合物投与単位とコレステロール吸収阻害薬投与単位がキット中に入っているような具合に、１つ以上の経口用投与単位に入れられた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と１つ以上の別の経口用投与単位に入れられた治療有効量のコレステロール吸収阻害薬から構成されている。いずれのキットにおいても、全ての抗高血圧性化合物投与単位に関して同一の抗高血圧性化合物又は化合物の組み合わせを使用し得るし、同様に、いずれのキットにおいても、全てのコレステロール吸収阻害薬投与単位に関して同一のコレステロール吸収阻害薬を使用し得る。
【００６４】
本発明のキットの１つのクラスにおいては、抗高血圧性化合物経口用投与単位は、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される１種以上の化合物から構成される。本発明のキットの第２のクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬経口用投与単位は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルからなる群から選択される化合物から構成される。前記キットの１つのサブクラスにおいては、抗高血圧性化合物経口用投与単位はロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される１種以上の化合物から構成され、コレステロール吸収阻害薬経口用投与単位はエゼチマイブから構成される。
【００６５】
上記キット用の個装は、様々な様式で設計及び製造することができる。一つの非限定的な例としてはブリスターパッケージを挙げることができ、当該ブリスターパッケージは、ロサルタン錠又はロサルタン／ヒドロクロロチアジド錠の列と、同じブリスターカード上に平行して並んでいるエゼチマイブの列を含んでおり、２種類の錠剤の各々はそれぞれのブリスターバブル内にあり、１日当たり１組の錠剤（即ち、抗高血圧性錠剤１錠とコレステロール吸収阻害薬錠剤１錠）を服用することを使用者に示すカレンダー又は同様のタイプの表示が当該カード上に付いている。
【００６６】
治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬は、本明細書中に記載されている医学的状態のいずれかを治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、本明細書中に記載されている投与量で一緒に使用することができる。例えば、上記医薬は、高血圧症を治療するのに有用であり得、アテローム性動脈硬化性疾患の発現を予防するか又はアテローム性動脈硬化性疾患の発現のリスクを低減するのに有用であり得、すでに臨床的に顕性になっているアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせるのに有用であり得、及び、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の又は続いて起こる発現を予防するか又は発現のリスクを低減するのに有用であり得る。
【００６７】
本発明には、また、高血圧症を治療し及び／又はアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせるために、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と一緒に使用するための医薬を製造するための治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物の使用も包含される。さらに、本発明には、アテローム性動脈硬化性疾患の発現を予防するか又は発現のリスクを低減するために、又は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現若しくは再発を予防するか又は発現若しくは再発のリスクを低減するために、又は、本明細書中に記載されている腎疾患の進行を遅らせるために、予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と一緒に使用するための医薬を製造するための治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物の使用も包含される。
【００６８】
１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬から構成される本発明の医薬又は薬物の組み合わせは、上記したような１種以上の別のさらなる活性物質と一緒に調製してもよい。
【実施例１】
【００６９】
高血圧症の患者に１日当たり１００ｍｇのロサルタンカリウムを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例２】
【００７０】
高血圧症の患者に１日当たり５０ｍｇのロサルタンカリウムを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例３】
【００７１】
高血圧症の患者に５０ｍｇのロサルタンカリウムと１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含有する錠剤を毎日２回投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例４】
【００７２】
高血圧症の患者に１日当たり１０ｍｇのマレイン酸エナラプリルを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例５】
【００７３】
高血圧症の患者に１日当たり２０ｍｇのマレイン酸エナラプリルを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例６】
【００７４】
高血圧症の患者に１日当たり６０ｍｇのマレイン酸チモロールを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例７】
【００７５】
高血圧症で上昇した総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬを超える濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例８】
【００７６】
血圧は正常であるが上昇した総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬを超える濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例９】
【００７７】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例１０】
【００７８】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）を有し、以下のリスクファクター、即ち、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、煙草喫煙、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール、低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール、及び早発の冠状動脈性心疾患の家族歴のいずれも有さない患者に、実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例１１】
【００７９】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）を有し、以下のリスクファクター、即ち、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、煙草喫煙、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール、低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール、早発の冠状動脈性心疾患の家族歴、４５歳以上の年齢の男性であること、及び、５５歳以上の年齢の女性であることのいずれも有さない患者に、実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【００８０】
本発明についてその特定の実施態様に関して説明し例示してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正及び置換が可能であることを理解するであろう。例えば、上記で示されている本発明で使用される活性剤に対する適応症のいずれかに対して、治療を受ける患者によって反応性が変動する結果として、上記で記載されている特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的反応も、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に従って又はそれらに応じて、さらに、製剤のタイプ及び用いた投与様式に従って又はそれらに応じて、変化し得る。結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想されるものである。従って、本発明は以下に示す特許請求の範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものとする。【Technical field】
[0001]
The invention encompasses drug combinations comprising one or more antihypertensive compounds in combination with a cholesterol absorption inhibitor.
[Background Art]
[0002]
Hypertension is generally asymptomatic, but the higher pressure in the arteries increases the risk of stroke, aneurysm, heart failure, heart attack and kidney damage. For an individual who is healthy except hypertension, hypertension may mean that the systolic pressure (the pressure when the heart contracts) is 140 mmHg or higher on average or the diastolic pressure (the pressure when the heart relaxes). It is defined as being above 90 mmHg on average, or both.
[0003]
The pressure in an artery can be increased by various means. As an example, the heart can work as a pump with greater force to pump out more fluid per second. Another possibility is that large arteries may lose their normal flexibility and become stiff, so that such arteries cannot expand as the heart pumps blood into the arteries. Thus, each beat of the heart forces the blood to pass through a narrower space than normal, increasing the pressure. That is what happens in the elderly, where the arterial wall is thickened and stiffened by arteriosclerosis. Blood pressure also rises due to vasoconstriction when small arteries (small arteries) temporarily contract as a result of stimulation by nerves or by hormones in the blood. A third means by which the pressure in the arteries can increase is the volume of fluid applied to the arterial system. This occurs when the kidneys are dysfunctional and cannot remove enough salt and water from the body. The volume of blood in the body increases, thereby increasing blood pressure.
[0004]
Hypertension is treated with a variety of therapeutic agents such as thiazide diuretics, adrenergic blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II blockers, calcium antagonists, and direct vasodilators.
[0005]
Atherosclerosis is a disease in which the arterial wall becomes thicker and less elastic. In atherosclerosis, fatty substances deposit on the lining of the arterial wall. Atherosclerosis can attack the arteries of the brain, heart, kidneys and other vital organs, as well as the arteries of the arms and legs. A stroke can occur if atherosclerosis develops in the arteries that supply blood to the brain (the carotid artery), and a heart attack occurs if atherosclerosis develops in the artery that supplies the heart (the coronary arteries). Can occur. Arteries suffering from atherosclerosis lose their elasticity, and atheroma (mottle thickening in the lining of the arteries) increases and the arteries narrow. The atheroma may become brittle and burst over time. Blood can enter the ruptured atheroma and enlarge the atheroma, thereby further narrowing the artery. A ruptured atheroma can also sprinkle the fatty material contained within, causing the formation of a clot (thrombus). Such clots may further narrow or occlude the artery, or the clots may separate and flow downstream, causing occlusion there (embolism).
[0006]
The concentration of fatty substances such as cholesterol and triglycerides can be controlled using various drugs. HMG-CoA reductase inhibitors block cholesterol synthesis and promote the removal of low density lipoproteins from the bloodstream. Fibric acid derivatives reduce blood fat levels, presumably by enhancing lipolysis. Lipoprotein synthesis inhibitors reduce the rate of production of very low density lipoproteins. Bile acid absorbers combine with bile in the intestine to facilitate the removal of low density lipoproteins from the bloodstream. Renin-angiotensin system inhibitors can also reduce the formation of atheromatous plaques. Cholesterol absorption inhibitors inhibit the intestinal absorption of cholesterol.
[0007]
Clinical studies have shown that compounds belonging to HMG-CoA reductase inhibitors slow the progression of atherosclerotic lesions in the coronary and carotid arteries. Simvastatin and pravastatin have also been shown to reduce the risk of coronary heart disease events and, in the case of simvastatin, significantly reduce the risk of coronary artery death and the overall mortality in a large clinical trial 4S ( Scandinavian Simvastatin Survival Study). This study also provided evidence for a reduction in cerebrovascular events. One of the most recent studies is that lowering cholesterol with simvastatin can benefit patients with any risk factor for cardiovascular events (eg, hypertension) for life saving. Is a large-scale clinical trial HPS (Heart Protection Study) (www.hpsinfo.org Orhttp://www.ctsu.ox.ac.uk/ ~ hps / ).
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0008]
In the present invention, atherosclerotic events are prevented and hypertension, atherosclerosis and related conditions involving hypertension and atherosclerosis and / or resulting from hypertension and atherosclerosis A cholesterol absorption inhibitor and one or more antihypertensive compounds are administered in combination to treat the related condition. The above method is an advantageous alternative to treating patients with anti-hypertensive compounds and cholesterol-lowering drugs. This is because cholesterol absorption inhibitors do not need to be titrated during treatment and do not require a liver function test, unlike compounds that inhibit cholesterol synthesis.
[Means for Solving the Problems]
[0009]
The present invention relates to a novel medicament comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more antihypertensive compounds, in particular one or two antihypertensive compounds, in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. Provide combination therapy.
[0010]
The drug combination of the invention comprises administering to a hypertensive patient a prophylactically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a cholesterol absorption inhibitor in an atherosclerotic artery in a hypertensive patient. It can be used in a method to prevent or reduce the risk of onset of a sclerotic disease event.
[0011]
The drug combinations of the invention may be used in combination with hypertension, atherosclerosis and / or hypercholesterolemia, elevated serum low density lipoprotein-cholesterol, hypertriglyceridemia and combined hyperlipidemia, for example. It can also be used to treat dyslipidemic conditions, wherein the treatment comprises administering to a patient in need of treatment one or more of a therapeutically effective amount in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. Administering an antihypertensive compound. The present invention relates to hypertensive patients and abnormal fats with serum cholesterol concentrations in the acceptable or "normal" range for total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) -cholesterol and high density lipoprotein (HDL) -cholesterol. Treatment of hypertensive patients with bloody conditions (including prophylactic treatment).
[0012]
The present invention further provides pharmaceutical formulations and compositions and kits for combining the drugs of the present invention. Further objects of the present invention will become apparent from the detailed description given hereinafter.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0013]
The present invention comprises administering to a hypertensive patient a prophylactically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a prophylactically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor, the atherosclerotic disease in the hypertensive patient. Methods are provided for preventing the initial or subsequent onset of an event or reducing the risk of onset. Such patients may already have atherosclerotic disease at the time of administration, or may be at risk for developing atherosclerotic disease. The present invention also comprises administering to a hypertensive patient a prophylactically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a prophylactically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor, wherein the atherosclerosis in the hypertensive patient is Methods for preventing or reducing the risk of developing the disease are also provided.
[0014]
Additionally, administering to a hypertensive patient in need thereof a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. Also provided are methods of treating sclerosis. The invention further comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor to treat hypertension in the patient in need of treatment. A method for treating atherosclerosis.
[0015]
The present invention comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor to hypercholesterolemia, elevated serum LDL-cholesterol levels. For managing lipids in hypertensive patients having an abnormal lipemic condition selected from the group consisting of, low serum HDL-cholesterol levels, hypertriglyceridemia, combined hyperlipidemia and a combination thereof Is also included. In particular, the invention provides for treating hypercholesterolemia in a hypertensive patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. A method for treating hyperlipidemia, a method for treating hypertriglyceridemia, a method for lowering LDL-cholesterol concentration and / or a method for increasing HDL-cholesterol concentration.
[0016]
The present invention also provides a method for treating hypercholesterolemia, comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. Also provided are methods for synergistically stopping or slowing the progression of atherosclerotic disease that is already clinically manifest in affected or unaffected hypertensive patients. The present invention also provides a method for treating hypercholesterolemia, comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. It is also a method of reducing plaque formation by suppressing inflammation in affected or unaffected hypertensive patients.
[0017]
The drug combinations of the present invention can also be used to stop or slow the progression of renal disease, and furthermore, impair renal function regardless of the patient's serum cholesterol level or blood pressure level. It can also be used to prevent or reduce the risk of end-stage renal failure in certain diabetic patients, especially type II diabetic patients. For example, the diabetic patient to be treated may be normotensive or hypertensive. Similarly, the diabetic patient being treated may have normal or elevated cholesterol levels in the blood, or may have normal or elevated serum LDL-cholesterol levels. Good.
[0018]
The drug combinations of the present invention can be used to treat and / or prevent one of the above conditions or any combination of the above conditions, depending on the medical needs of the individual patient. .
[0019]
In one class of the invention, the anti-hypertensive compound is selected from the group consisting of diuretics, beta-adrenergic blockers, calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists. In a subclass of the above class, the anti-hypertensive compound is selected from diuretics, angiotensin II receptor antagonists and combinations thereof. In one group of this subclass, the angiotensin II receptor antagonist is losartan potassium and the diuretic is hydrochlorothiazide.
[0020]
In another class of the present invention, the cholesterol absorption inhibitor is an azetidinone-based cholesterol absorption inhibitor substituted with hydroxy. In one subclass of this class, hydroxy-substituted azetidinone cholesterol absorption inhibitors are 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (S)-(4-fluorophenyl) -3. -Hydroxypropyl)]-4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone), 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (R)-(4-fluorophenyl)- 3-hydroxypropyl)]-4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone), and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0021]
Throughout this specification, the meaning of the term "one or more anti-hypertensive compounds" includes a single anti-hypertensive compound or two anti-hypertensive compounds each of which may be selected from a different class of anti-hypertensive drugs. Compounds (eg, diuretics and angiotensin II receptor antagonists) are included.
[0022]
Atherosclerosis includes vascular diseases and conditions recognized and understood by physicians practicing in the relevant medical fields. Atherosclerotic cardiovascular disease, coronary heart disease (also known as coronary or ischemic heart disease), cerebrovascular disease and peripheral vascular disease are all clinical manifestations of atherosclerosis. Yes, and thus are encompassed by the terms “atherosclerosis” and “atherosclerotic disease”. Such a combination comprising a therapeutically effective amount of one or more antihypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor is administered to prevent a coronary heart disease event, a cerebrovascular event or intermittent claudication Or may be administered to reduce the risk of developing or, if potential, recurrent coronary heart disease events, cerebrovascular events or intermittent claudication. Coronary heart disease events are intended to include coronary heart disease (CHD) death, fatal and non-fatal myocardial infarction (ie, heart attack) and coronary revascularization. I have. Cerebrovascular events are intended to include fatal and non-fatal ischemic or hemorrhagic strokes (also known as cerebrovascular disorders) and transient cerebral ischemic attacks . Intermittent claudication is a clinical manifestation of peripheral vascular disease. As used herein, the term "atherosclerotic disease event" is intended to include coronary heart disease events, cerebrovascular events, and intermittent claudication. A person who has previously experienced one or more non-fatal atherosclerotic disease events is one who has the potential for such events to recur.
[0023]
Persons to be treated by the combination therapy of the present invention are at risk of developing atherosclerotic disease or at risk of atherosclerotic disease event, as well as those already atherosclerotic disease And hypertensive patients at risk for atherosclerotic disease events. Included in this group are those with or without hyperlipidemia, such as hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated LDL-cholesterol and low HDL-cholesterol levels. It is. A person who is confirmed as having high blood pressure may be a person exhibiting elevated blood pressure by measuring systolic and diastolic pressure (for non-limiting examples, for example, a person whose blood pressure is greater than 140/90 mmHg), or He is already on antihypertensive medication. Diagnosis of hypertension is within the skill of a skilled clinician, and such clinicians take into account all relevant medical factors of an individual patient when confirming the diagnosis.
[0024]
Published guidance for determining who is at risk for developing atherosclerotic disease or at risk for atherosclerotic disease events (particularly CHD and CHD events) is provided by the Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001; 285 pp.2486-2497 ”(this specification) , Referred to as ATP III). ATP III is incorporated herein by reference in its entirety. ATP III includes guidance for lipid therapy in people at risk for CHD or suffering from an already established CHD or at a risk equivalent to CHD ("risk equivalents"). CHD risk equivalence is also outlined in ATP III and includes diabetes; various risk factors conferring a 10-year risk of CHD of greater than 20%; and peripheral artery disease, abdominal aortic aneurysm and symptomatic Includes non-CHD clinical forms of atherosclerotic disease such as carotid disease.
[0025]
For example, as recommended by ATP III, target LDL-cholesterol levels are less than 100 mg / dL for patients with CHD or CHD risk equivalence and for patients with two or more risk factors. Less than 130 mg / dL, and 160 mg / dL for patients who have no or only one risk factor. Standard atherosclerotic disease risk factors are known to the average physician practicing in the relevant medical field and are outlined in ATP III. Such known risk factors include hypertension, tobacco smoking, diabetes, elevated levels of total cholesterol, elevated levels of LDL-cholesterol (> 200 mg / dL), low levels of HDL-cholesterol (<40 mg / dL). ), And a family history of early-onset coronary heart disease, and the like.
[0026]
Individuals identified as having one or more of the risk factors described above are intended to be included in the group of individuals considered to be at risk for developing atherosclerotic disease, particularly CHD. Individuals identified as having one or more of the risk factors described above and who are already suffering from atherosclerosis are included in the group of individuals considered to be at risk for atherosclerotic disease events That is intended.
[0027]
However, the benefits of the combination drug therapy of the present invention with respect to anti-atherosclerosis are not limited by the therapeutic guidelines described in ATP III. The present invention further provides for managing atherosclerosis in addition to managing hypertension in such hypertensive patients, regardless of whether the hypertensive patient further has any CHD risk factors other than hypertension. Treating hypertensive patients with the combination drug therapy of the present invention to reduce the risk of developing disease and reduce the risk of developing atherosclerotic disease events. For example, treating a hypertensive patient with normal blood cholesterol and / or normal serum LDL-cholesterol levels with the combination drug therapy of the present invention suffers from and / or has elevated hypercholesterolemia. It is within the scope of the invention to treat hypertensive patients with LDL-cholesterol levels as well.
[0028]
The term "hypercholesterolemia" and its derivatives (i.e., hypercholesterolemic) are used herein to refer to elevated serum total cholesterol levels, i.e., concentrations of 200 mg / dL or more. It is intended to mean. The term "normocholesterolemic" is intended herein to mean a normal serum total cholesterol concentration, ie a concentration of less than 200 mg / dL. Whether a given patient has normal or elevated serum LDL-cholesterol levels depends on the target LDL-cholesterol level and the risk factors described in ATP III. Skilled clinicians can make decisions based on various factors that affect an individual patient, including referrals and the like. The information contained in ATP III is not a strict rule, but rather a clinician's information on what is "normal" and on what basis treatment can be performed on lipid levels for individual patients. It is important to note that it is intended to be used as a guide to assist in making decisions. Moreover, such guidelines have been updated over time and will continue to be updated in the future as new clinical outcome data becomes available.
[0029]
Antihypertensive compounds are identified in the Physician's Desk reference, Edition 53 (1999), together with information on their administration. Anti-hypertensive compounds include diuretics, beta-adrenergic blockers, calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists. The term "anti-hypertensive compound" includes, in its meaning, blood pressure reducing diuretics, beta-adrenergic blockers, calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor antagonists or any of these compounds. Combinations include, for example, combinations of an angiotensin II receptor antagonist and a diuretic. Diuretics include, but are not limited to, hydrochlorothiazide, dichlorophenamide, spironolactone, ethacrynic acid, torsemide, furosemide, hydroflumethiazide and chlorthalidone.
[0030]
Beta-adrenergic blockers include, but are not limited to, sotalol hydrochloride, timolol maleate, carteolol hydrochloride, propranolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, penbutolol sulfate, metoprolol tartrate, metoprolol succinate, acebutolol hydrochloride and bisoprolol fumarate. Calcium channel blockers include, but are not limited to, nifedipine, verapamil hydrochloride, diltiazem hydrochloride, isradipine, nimodipine, amlodipine besylate, felodipine, nisoldipine and bepridil hydrochloride.
[0031]
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors include, but are not limited to, quanipril hydrochloride, ramipril, captopril, benazepril hydrochloride, trandolapril, fosinopril sodium, lisinopril, moexipril hydrochloride, and enalapril maleate Not done.
[0032]
Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil ((+/−)-1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl-2-ethoxy-1-[[2 ′-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl -4-yl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate; U.S. Pat. Nos. 5,703,110 and 5,196,444), eprosartan (3- [1- (4-carboxyphenylmethyl) -2-n-butyl). -Imidazol-5-yl]-(2-thienylmethyl) -2-propenoic acid; U.S. Pat. Nos. 5,185,351 and 5,650,650), irbesartan (2-n-butyl-3-[[2 '-(lH -Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] 1,3-diazaspiro [4,4] non-1-en-4-one; U.S. Pat. No. 5,270 No. 5,317, U.S. Pat. No. 5,352,788), losartan (2-N-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-[(2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl). -Methyl] imidazole, potassium salt; U.S. Pat. Nos. 5,138,069, 5,153,197 and 5,128,355), tasosartan (5,8-dihydro-2,4-dimethyl-8-[(2 '-(lH -Tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] 4-yl) methyl] -pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one; U.S. Pat. No. 5,149,699), telmisartan (4'- [(1,4-Dimethyl-2'-propyl- (2,6'-bi-1H-benzimidazol) -1'-yl)]-[l, I'-biphenyl] -2-carboxylic acid; US Patent No. 5,591,762), Lusartan ((S) -N-valeryl-N-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] valine; U.S. Pat. No. 5,399,578) and EXP-3137 (2 -N-butyl-4-chloro-1-[(2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) -methyl] imidazole-5-carboxylic acid; U.S. Pat. No. 5,138,069; U.S. Pat. No. 5,153,197 and U.S. Pat. No. 5,128,355). The contents of these patents are incorporated herein by reference.
[0033]
Angiotensin II receptor antagonists further include 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H- Imidazo [4,5-b] pyridine, 4 '[2-ethyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] -benzimidazole -1-yl] -methyl] -1,1'-biphenyl] -2-carboxylic acid, 2-butyl-6- (1-methoxy-1-methylethyl) -2- [2 '-(lH-tetrazole- 5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] quinazolin-4 (3H) -one, 3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4 , 5-b] pyridine, 2-bu 4-chloro-1-[(2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] imidazole-carboxylic acid, 2-butyl-4-chloro-1-[[2 '-(lH- Tetrazol-5-yl) [l, 1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid-1- (ethoxycarbonyl-oxy) ethyl ester potassium salt, dipotassium 2-butyl-4 -(Methylthio) -1-[[2-[[[(propylamino) carbonyl] amino] -sulfonyl] (1,1'-biphenyl) 4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-carboxylate, methyl -2-[[4-butyl-2-methyl-6-oxo-5-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl]- 1- (6H) -pyrimidinyl] methyl] -3-thiophenecarboxylate, 5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2- [2- ( 1H-tetrazol-5-ylphenyl)] pyridine, 6-butyl-2- (2-phenylethyl) -5-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) [l, 1'-biphenyl]- 4-Methyl] pyrimidin-4- (3H) -one D, L lysine salt, 5-methyl-7-n-propyl-8-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl ] Methyl]-[1,2,4] -triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one, 2,7-diethyl-5-[[2 ′-(5-tetrazolyl) biphenyl-4 -Yl] methyl] -5H-pyrazolo [1,5 b] [1,2,4] triazole potassium salt, 2- [2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3- [2 '-(lH-tetrazol-5-yl) -4-biphenylmethyl ] -3H-Imidazole [4,5-c] pyridin-5-ylmethyl] benzoic acid ethyl ester potassium salt, 3-methoxy-2,6-dimethyl-4-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) ) -1,1′-Biphenyl-4-yl] methoxy] pyridine, 2-ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3) -Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazol-7-carboxylic acid, 1- [N- (2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl-methyl) -N -Valerolyl aminome L) cyclopentane-1-carboxylic acid, 7-methyl-2n-propyl-3-[[2'1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-6 ] Pyridine, 2- [5-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl-2-quinolinyl] sodium benzoate, 2-butyl-6 -Chloro-4-hydroxymethyl-5-methyl-3-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] pyridine, 2-[[[2-butyl-1- [ (4-Carboxyphenyl) methyl] -1H-imidazol-5-yl] methyl] amino] tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] pyrimidin-6-one, 4 (S)-[ 4- (carboxymethyl) phenoxy] -N- [2 (R) [4- (2-sulfobenzamido) imidazol-1-yl] octanoyl] -L-proline, 1- (2,6-dimethylphenyl) -4 -Butyl-1,3-dihydro-3-[[6- [2- (lH-tetrazol-5-yl) phenyl] -3-pyridinyl] methyl] -2H-imidazol-2-one, 5,8-ethano -5,8-dimethyl-2-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H, 4H-1,3,4a, 8a-Tetraazacyclopentanaphthalen-9-one, 4- [1- [2 ′-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl) biphen-4-yl) Methylamino] -5,6,7,8 Tetrahydro-2-trifilquinazoline, 2- (2-chlorobenzoyl) imino-5-ethyl-3- [2 '-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl-1,3,4 -Thiadiazoline, 2- [5-ethyl-3- [2- (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl-1,3,4-thiazoline-2-ylidene] aminocarbonyl-1-cyclopentene Carboxylic acid dipotassium salt and 2-butyl-4- [N-methyl-N- (3-methylcrotonoyl) amino] -1-[[2 ′-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl ] Methyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester.
[0034]
Angiotensin II receptor antagonists are further disclosed in European patent applications: EP 475,206, EP 497,150, EP 539,086, EP 539,713, EP 535,463, EP 535,465, EP 542,059, EP 497,121, EP 535,420, EP 407,342, EP 415,886, EP 424,317, EP 435,827, EP 433,983, EP 475,898, EP 490,820, EP 528,762, EP 324,377, EP 323,841, EP 420,237, EP 500,297, EP 426,021, EP 480,204, EP 429,257, EP 430,709, EP 434,249, EP 446,062, EP 505,954 EP 514,197, EP 514,198, EP 514,193, EP 514,192, EP 450,566, EP 468,372, EP 485,929, EP 503,162, EP 533,058, EP 467,207, EP 399,731, EP 399,732, EP 412,848, EP 453,210, EP 456,442, EP 470 470,795, EP 495,626, EP 495,627, EP 499,414, EP 499,416, EP 499,415, EP 511,791, EP 516,392, EP 520,723, EP 520,724, EP 539,066, EP 438,869, EP 505,893, EP 530,702, EP 400,835, EP 400,974, EP EP 407,102, EP 411,766, EP 409,332, EP 412,594, EP 419,048, EP 480,659, EP 481,614, EP 490,587, EP 467, 715, EP 479,479, EP 502,725, EP 503,838, EP 505,098, EP 505,111, EP 513,979, EP 507,594, EP 510,812, EP 511,767, EP 512,675, EP 512,676, EP 512,870, EP 517,357, EP 537,937, EP 534,706, EP 527,534 EP 540,356, EP 461,040, EP 540,039, EP 465,368, EP 498,723, EP 498,722, EP 498,721, EP 515,265, EP 503,785, EP 501,892, EP 519,831, EP 532,410, EP 498,361, EP 432,737, EP 504,888, EP 508,393, , EP 403,159, EP 403,158, EP 425,211, EP 427,463, EP 437,103, EP 481,448, EP 488,532, EP 501,269, EP 500,409, EP 540,400, EP 005,528, EP 028,834, EP 028,833, EP 411,507, EP 425,921, EP 430,300 434,038, EP 442,473, EP 443,568, EP 445,811, EP 459,136, EP 483,683, EP 518,033, EP 520,423, EP 531,876, EP 531,874, EP 392,317, EP 468,470, EP 470,543, EP 502,314, EP 529,253, EP 543,263, EP 540 They are also described in EP 449,699, EP 465,323, EP 521,768 and EP 415,594. Said European patent application is incorporated herein by reference.
[0035]
Angiotensin II receptor antagonists are further described in PCT patent applications: WO 92/14468, WO 93/08171, WO 93/08169, WO 91/00277, WO 91/00281, WO 91/14367, WO 92/00067, WO 92/00977, WO 92/20342, WO 93/04045, WO 93/04046, WO 91/15206, WO 92/14714, WO 92/09600, WO 92/16552, WO 93/05025, WO 93/03018, WO 91/07404, WO 92/02508, WO 92/13853, WO 91/19697, WO 91/11909, WO 91/12001, WO 91/11999, WO 91/15209, WO 91/15479, WO 92/20687, WO 92/20662, WO 92/20661, WO 93/01177, WO 91/17771, WO 91/14679, WO 91/13063, WO 92/13564, WO 91/17148, WO 91/18888, WO 91/19715, WO 92/02257, WO 92/04335, WO 92/05161, WO 92/07852, WO 92/15577, WO 93/03033, WO 91/16313, WO 92/00068, WO 92/02510, WO 92/09278, WO 92/10179, WO 92/10180, WO 92/10186, WO 92/10181, WO 92/10097, WO 92/10183, WO 92/10182, WO 92/10187, WO 92/10184, WO 92/10188, WO 92/10180, WO 92/10185, WO 92/20651, WO 93/03722, WO 93/06828, WO 93/03040, WO 92/19211, WO 92/22533, WO 92 / 06081, WO 92/05784, WO 93/00341, WO 92/04343, WO 92/04059, and WO 92/05044. The PCT patent application is incorporated herein by reference.
[0036]
Angiotensin II receptor antagonists are further disclosed in US Patents: US 5,104,877, US 5,187,168, US 5,149,699, US 5,185,340, US 4,880,804, US 5,138069, US 4,916,129, US 5,153,197, US 5,173,494, US 5,137,906, US 5,155,126, US 5,140,037 US 5,137,902, US 5,157,026, US 5,053,329, US 5,132,216, US 5,057,522, US 5,066,586, US 5,089,626, US 5,049,565, US 5,087,702, US 5,124,335, US 5,102,880, US 5,128,327, US 5,151,435, US 5,202,322, US 5,187,159 5,182,288, US 5,036,048, US 5,140,036, US 5,087,634, US 5,196,537, US 5,153,347, US 5,191,086, US 5,190,942, US 5,177,097, US 5,212,177, US 5,208,234, US 5,208,235, US 5,212,195, US 5,130,439, US 5,041,204, US 5,041,540 It is also described in The US patent is incorporated herein by reference.
[0037]
Cholesterol absorption inhibitors block the transfer of cholesterol from the intestinal lumen into the enterocytes of the small intestinal wall. This block is the primary mode of action of these compounds in lowering serum cholesterol levels. These compounds are primarily inhibitors of acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase (ACAT), inhibition of triglyceride synthesis, inhibition of MTP, capture of bile acids and transcriptional modulation (eg, nuclear hormone agonists or antagonists). It is different from a compound that lowers serum cholesterol concentration by an action mechanism such as the above.
[0038]
Cholesterol absorption inhibitors are disclosed in U.S. Pat.Nos. 5,846,966, 5,631,365, 5,767,115, 6,133,001, 5,886,171, 5,856,473, 5,756,470 and U.S. Pat. No. 5,739,321, U.S. Pat.No. 5,919,672, WO 00/63703, WO / 0060107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455, and WO 95/08532. The entire contents of said patents are incorporated herein by reference. An example of a cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe. Ezetimib is 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (S) -hydroxy-3- (4-fluorophenyl) propyl] -4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2- It is azetidinone and is represented as follows:
[0039]
Embedded image
Figure 2004523569
[0040]
Further examples of azetidinone cholesterol absorption inhibitors substituted with hydroxy are described, inter alia, in U.S. Pat. No. 5,767,115 at column 39, lines 54-61 and column 40, lines 1-51, which are described in US Pat. (Incorporated herein by reference) and represented by the following formula defined in column 2, lines 20-63 (the formulas and definitions are herein incorporated by reference):
[0041]
Embedded image
Figure 2004523569
[0042]
These and other cholesterol absorption inhibitors within the scope of the present invention are described in U.S. Pat. No. 5,767,115 at column 19, lines 47-65 (the description of column 19, lines 47-65 is incorporated herein by reference). And the use of hyperlipidemic hamsters as described herein. In this assay, hamsters are fed a controlled cholesterol diet and test compounds are administered for one week. Analyze plasma lipids and record data as% lipid reduction relative to control.
[0043]
The compounds used in the present invention may have one or more chiral centers and, therefore, may occur as racemates, racemic mixtures and as individual diastereomers or enantiomers. All such isomeric forms and their mixtures are within the scope of the present invention. Furthermore, some of the compounds according to the present invention may exist as polymorphs in crystalline forms, which are themselves within the scope of the present invention. Further, some of the compounds according to the present invention may form solvates with water or common organic solvents. Such solvates and hydrates and anhydrous compositions are included within the scope of the present invention. Some of the compounds described herein may contain olefinic double bonds, but unless specified otherwise, are meant to include both E and Z geometric isomers. .
[0044]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" generally refers to a non-toxic salt of a compound used in this invention prepared by reacting the free acid with a suitable organic or inorganic base. Mean, in particular, salts formed from cations such as sodium, potassium, aluminum, gold, silver, calcium, lithium, magnesium, zinc and tetramethylammonium, and ammonia, alkylamines, hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N- Methylglucamine, lysine, arginine, omicin, choline, N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, 1-p-chlorobenzyl-2-pyrrolidin-1′-yl-methyl Benzimidazole, diethyla Emissions, piperazine, morpholine, 2,4,4-trimethyl-2-pentamine and tris (hydroxymethyl) - refers to salts formed from amines such as aminomethane. Acids suitable for the formation of salts include hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, citric, oxalic, malonic, salicylic, malic, fumaric, succinic, ascorbic, maleic, methanesulfonic, and There are other mineral acids and carboxylic acids known to those skilled in the art. Pharmaceutically acceptable esters include C1-4Alkyl esters and C substituted with phenyl, dimethylamino or acetylamino1-4Examples include, but are not limited to, alkyl esters. In the present specification, "C1-4"Alkyl" includes linear or branched aliphatic chains containing from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, s-butyl and t-butyl. is there. The ester derivatives of the compounds described herein, when absorbed into the bloodstream of a warm-blooded animal, break down to release the form of the drug and can improve the therapeutic efficacy of the drug as a prodrug. Can work.
[0045]
Combinations of the medicament of the present invention comprising one or more antihypertensive compounds in combination with a cholesterol absorption inhibitor include not only a single pharmaceutical formulation containing both the antihypertensive compound and the cholesterol absorption inhibitor, but also each separately. And the administration of each compound in a pharmaceutical formulation. If separate formulations are used, the anti-hypertensive compound and the cholesterol absorption inhibitor can be administered essentially simultaneously. That is, they can be administered together or separately at staggered times (ie, sequentially). It is understood that the pharmaceutical combinations of the present invention encompass all of these modes of administration. Administration by these various methods is suitable for the present invention as long as the beneficial pharmacologic effects of the antihypertensive compound and the cholesterol absorption inhibitor are realized by the patient substantially simultaneously. Such beneficial effects are preferably achieved when the target blood levels of each active drug are maintained substantially simultaneously. Preferably, the anti-hypertensive compound and the cholesterol absorption inhibitor are co-administered together on a once-a-day schedule. However, various dosing schedules, such as administering the antihypertensive compound once, twice or three or more times per day, and administering the cholesterol absorption inhibitor once, twice or three or more times per day, are also contemplated. Included in the invention. A single oral dosage form containing both an antihypertensive compound and a cholesterol absorption inhibitor is preferred. A single formulation is convenient for the patient, which is important to consider, especially for those already suffering from coronary heart disease and who may need multiple medications.
[0046]
The term "patient" includes mammals, especially humans, that receive one or more anti-hypertensive compounds in combination with a cholesterol absorption inhibitor for any of the uses described herein. . Administration of a combination of a drug of the present invention to a patient includes both self-administration and administration by another person to the patient.
[0047]
The term "therapeutically effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, organ, animal or human that is being sought by a researcher, veterinarian, physician or another clinician. That is intended. The term “prophylactically effective amount” does not prevent the occurrence of a biological or medical event that is sought by a researcher, veterinarian, physician, or another clinician to be prevented in a tissue, organ, animal, or human. Or, it is intended to mean an amount of a drug that reduces the risk of expression.
[0048]
Dosage regimens using one or more antihypertensive compounds in combination with a cholesterol absorption inhibitor may include the type, species, age, weight, sex, and condition of the patient; the severity of the condition to be treated; the route of administration; And liver function; and the choice depends on various factors such as the particular compound used or its salts or esters. In combination therapy, the two different active compounds are used together, so that the combined efficacy and individual effects of the individual compounds that must be taken into account must also be taken into account. Taking into account these factors is usually a matter of determining the therapeutically effective or prophylactically effective dose necessary to prevent, arrest, or arrest the progress of a patient's condition. Within the skill of a skilled clinician.
[0049]
Effective amounts of one or more antihypertensive compounds for use in the methods of the present invention may include a single dose or a divided dose or a sustained release form, as a daily dose of from about 0.001 mg to about 2000 mg of active ingredient, for example 0.1, 1.0, 2.5, 5, 10, 12.5, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 200, 300, 360 , 400, 480 or 600 mg of active ingredient are included. For example, a daily dosage of losartan potassium can be 25, 50 or 100 mg, and the like. By way of further example, a daily dose of losartan in combination with hydrochlorothiazide can be 12.5 mg hydrochlorothiazide and 50 mg losartan, or 25 mg hydrochlorothiazide and 100 mg losartan and the like.
[0050]
An effective amount of a cholesterol absorption inhibitor for use in the method of the present invention includes a daily dose of about 0.1 mg to about 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg to about 30 mg / kg body weight. 15 mg is included. Thus, for an average body weight of 70 kg, the dosage of the cholesterol absorption inhibitor may be from about 7 mg to about 2100 mg of the drug per day in single or divided dose or sustained release form, for example, per day. 10, 20, 40, 100 and 200 mg of drug. As a further example, the daily dose of ezetimibe is 10 mg. This dosage regime may be adjusted to provide the optimal therapeutic response.
[0051]
For example, a drug combination of the present invention administered in a single dose per day can be from about 0.001 mg to about 2000 mg of the antihypertensive compound in combination with about 7 mg to about 2100 mg of a cholesterol absorption inhibitor. As a specific example, the drug may consist of 100 mg of an anti-hypertensive compound in combination with 100 mg of a cholesterol absorption inhibitor.
[0052]
The dosage of each active drug can vary depending on the factors described above, including the potency of the particular compound. The therapeutic agent comprising the combination drug of the present invention may be administered, for example, in 1 to 4 divided doses per day, but it is preferable to administer each active drug once per day, and preferably to one or more antihypertensive compounds. Most preferably, the cholesterol absorption inhibitor and the cholesterol absorption inhibitor are combined in an oral unit dosage form once a day.
[0053]
The combination therapy of the present invention is administered on a habitual basis to control the patient's blood pressure and cholesterol and triglyceride levels, and to obtain long-term benefits for the treatment and prevention of hypertension and atherosclerotic disease. can do. The drug combination of the present invention can also be administered when it is necessary to actually administer it.
[0054]
The anti-hypertensive compound and the cholesterol absorption inhibitor can be combined with another active substance and used in a single preparation, or administered to a patient as separate preparations that can be administered together or sequentially. You can also. One or more additional active agents may be administered with the combination therapy of the present invention. Examples of additional active substances that can be used include HMG-CoA synthase inhibitors; squalene epoxidase inhibitors; squalene synthetase inhibitors (also known as squalene synthase inhibitors), acyl coenzyme A: Cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors, such as selective inhibitors of ACAT-1 or ACAT-2 and dual inhibitors of ACAT-1 and ACAT-2; microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors; probucol; niacin Bile acid sequestrants; LDL (low density lipoprotein) receptor inducers; platelet aggregation inhibitors such as glycoprotein IIb / IIIa fibrinogen receptor antagonists and aspirin; human peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) Agonist, for example, one Compounds that are referred to as glitazones (eg, troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, etc.), and those included in a class of compounds having a structure known as thiazolidinedione, and have a thiazolidinedione structure PPARγ agonists out of the class; PPARα agonists, such as clofibrate, fenofibrate, including micronized fenofibrate, gemfibrozil; PPAR dual α / γ agonists ; Vitamin B6(Also known as pyridoxine) and pharmaceutically acceptable salts thereof, such as the HCl salt; Vitamin B12(Also known as cyanocobalamin); folic acid or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, such as sodium and methylglucamine salts; antioxidant vitamins such as vitamin C, vitamin E and beta-carotene; endothelin Antagonists; substances that enhance ABC1 gene expression; FXR and LXR ligands, including inhibitors and agonists; bisphosphonate compounds, such as sodium alendronate; and cyclooxygenase-2 inhibitors, such as rofecoxib and celecoxib. However, it is not limited to these.
[0055]
The present invention also includes a therapeutically effective amount of one or more antihypertensive compounds, particularly one or two antihypertensive compounds, and a cholesterol absorption inhibitor, and further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising: In one class of compositions of the present invention, the one or more anti-hypertensive compounds are selected from losartan potassium, hydrochlorothiazide, and combinations thereof. In one subclass of the composition of the present invention, the cholesterol absorption inhibitor is 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (S)-(4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl]. -4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone and 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (R)-(4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl]- It is selected from the group consisting of 4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone and their pharmaceutically acceptable salts and esters. Preferably, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.
[0056]
The active compound used in the combination therapy of the present invention may be administered in oral administration forms such as tablets, capsules, pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsions. Can be. The invention includes both oral rapid release and time controlled release pharmaceutical formulations, and also includes enteric formulations. A specific example of a time controlled release pharmaceutical formulation for oral use is described in U.S. Pat. No. 5,366,738. Oral formulations are preferred. Such pharmaceutical compositions are known to those of ordinary skill in the pharmaceutical arts. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
[0057]
In the methods of the present invention, the active substance will generally be suitably adjusted in accordance with conventional pharmaceutical practice with respect to the intended mode of administration (ie, oral, tablets, capsules, elixirs, syrups, etc.). It is administered in admixture with a selected, suitable pharmaceutical diluent, excipient, or carrier (collectively referred to herein as a "carrier" material).
[0058]
For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component (s) can include lactose, starch, sucrose, glucose, modified sugars, modified starch, modified cellulose, methylcellulose and its derivatives, dicalcium phosphate. , Calcium sulfate, mannitol, sorbitol and another reducing and non-reducing sugar, magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate and calcium stearate. It can be combined with an active carrier. For oral administration in a liquid form, the drug component can be combined with a non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol and water. In addition, when desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring and flavoring agents can also be incorporated into the mixtures according to the invention. Stabilizers such as antioxidants (BHA, BHT, propyl gallate, sodium ascorbate, citric acid) can also be added to stabilize the above dosage form. Other suitable ingredients include gelatin, sweeteners, natural and synthetic gums such as gum arabic, tragacanth or alginates, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycols and waxes.
[0059]
The active drug can also be administered in the form of a liposome delivery system, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.
[0060]
The active drug can also be delivered using a monoclonal antibody as a personal carrier, to which the compound molecule is attached. The active drug may be associated with a soluble polymer as a targetable drug carrier. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy-propyl methacrylamide-phenol, polyhydroxy-ethyl-aspartamide-phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. be able to. In addition, the active drug is a class of biodegradable polymers useful for allowing controlled release of the drug, such as polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic and polyglycolic acid, poly ε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid , Polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked hydrogels or amphiphilic block copolymers. Although the active substance of the method of the present invention can be administered in divided doses (eg, twice or three times a day), each of the antihypertensive compound and the cholesterol absorption inhibitor is administered once a day. Is preferred. At that time, it is most preferable that the two substances are administered once a day in a single pharmaceutical composition.
[0061]
The present invention provides a method of preparing a pharmaceutical composition comprising combining a therapeutically or prophylactically effective amount of each of one or more antihypertensive compounds and a cholesterol absorption inhibitor with a pharmaceutically acceptable carrier, and Also included are pharmaceutical compositions prepared by combining a therapeutically or prophylactically effective amount of each of one or more anti-hypertensive compounds and a cholesterol absorption inhibitor with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0062]
The present invention further comprises a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds together with a pharmaceutically acceptable carrier in one container, wherein the therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor is pharmaceutically acceptable. Also included are kits that are included in a separate container together with the carrier. As used herein, the term "kit" includes the antihypertensive component and the cholesterol absorption inhibitor component of the drug combination of the present invention in separate oral dosage units, preferably in separate daily dosage units. Included is a unit designed to provide a patient with one or more doses of a therapeutic agent comprising a combination of drugs contained in a single-dose oral dosage unit. Thus, they may be one or more dosage units of each of the anti-hypertensive and cholesterol absorption inhibitors in the kit, depending on the number of treatment days scheduled for the kit. "Dosage unit" is intended to mean a pharmaceutical formulation, such as a tablet or capsule, that delivers a defined amount of drug to a patient.
[0063]
In particular, such a kit may be a therapeutically active drug packaged in one or more oral dosage units, such that an equal number of anti-hypertensive compound dosage units and cholesterol absorption inhibitor dosage units are included in the kit. An amount of one or more antihypertensive compounds and a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor in one or more separate oral dosage units. In any kit, the same anti-hypertensive compound or combination of compounds may be used for all anti-hypertensive compound dosage units, and similarly, for any kit, the same for all cholesterol absorption inhibitor dosage units Cholesterol absorption inhibitors may be used.
[0064]
In one class of kits of the invention, the oral dosage unit for the antihypertensive compound is comprised of one or more compounds selected from losartan potassium, hydrochlorothiazide, and combinations thereof. In a second class of kits of the present invention, the oral dosage unit for a cholesterol absorption inhibitor is 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (S)-(4-fluorophenyl) -3. -Hydroxypropyl] -4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone and 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3 (R)-(4-fluorophenyl) -3- Hydroxypropyl] -4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone and a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. In one subclass of the kit, the oral dosage unit for the antihypertensive compound is comprised of one or more compounds selected from losartan potassium, hydrochlorothiazide, and combinations thereof, and the oral dosage unit for the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe Consists of
[0065]
The packaging for the kit can be designed and manufactured in various ways. One non-limiting example may include a blister package comprising a row of losartan tablets or losartan / hydrochlorothiazide tablets and a row of ezetimibes arranged side by side on the same blister card. And each of the two tablets is in its own blister bubble, indicating to the user to take one set of tablets per day (ie, one antihypertensive tablet and one cholesterol absorption inhibitor tablet). A calendar or similar type of display is on the card.
[0066]
A therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds and a cholesterol absorption inhibitor can be used to prepare a medicament useful for treating or preventing any of the medical conditions described herein. It can be used together at the dosages described herein. For example, the medicament can be useful for treating hypertension, preventing the development of atherosclerotic disease or reducing the risk of developing atherosclerotic disease. Can be useful in stopping or slowing the progression of atherosclerotic disease that is already clinically manifest, and for the first or subsequent occurrence of atherosclerotic disease events It may be useful to prevent or reduce the risk of expression.
[0067]
The present invention also provides a medicament for use with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor for treating hypertension and / or for stopping or slowing the progression of atherosclerotic disease. Also included is the use of a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds to achieve. Furthermore, the present invention provides a method for preventing or reducing the risk of developing atherosclerotic disease, or preventing or preventing the occurrence or reoccurrence of an atherosclerotic disease event. For the manufacture of a medicament for use with a prophylactically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor to reduce the risk of, or to slow the progression of, the renal disease described herein. Also encompassed is the use of an effective amount of one or more anti-hypertensive compounds.
[0068]
A medicament or drug combination of the invention consisting of one or more anti-hypertensive compounds and a cholesterol absorption inhibitor may be prepared with one or more other additional active substances as described above.
Embodiment 1
[0069]
Hypertensive patients receive 100 mg of losartan potassium per day. The patient also receives 10 mg of ezetimibe daily.
Embodiment 2
[0070]
Hypertensive patients receive 50 mg of losartan potassium per day. The patient also receives 10 mg of ezetimibe daily.
Embodiment 3
[0071]
Hypertensive patients receive twice daily a tablet containing 50 mg of losartan potassium and 12.5 mg of hydrochlorothiazide. The patient also receives 10 mg of ezetimibe daily.
Embodiment 4
[0072]
Hypertensive patients receive 10 mg enalapril maleate per day. The patient also receives 10 mg of ezetimibe daily.
Embodiment 5
[0073]
Hypertensive patients receive 20 mg enalapril maleate per day. The patient also receives 10 mg of ezetimibe daily.
Embodiment 6
[0074]
Hypertensive patients receive 60 mg timolol maleate per day. The patient also receives 10 mg of ezetimibe daily.
Embodiment 7
[0075]
Hypertensive patients with elevated total cholesterol levels (above 200 mg / dL) are administered an antihypertensive compound and a cholesterol absorption inhibitor according to one of the treatments described in Examples 1-6.
Embodiment 8
[0076]
Administer an antihypertensive compound and a cholesterol absorption inhibitor according to one of the treatments described in Examples 1 to 6 to patients with normal blood pressure but elevated total cholesterol levels (concentrations above 200 mg / dL) .
Embodiment 9
[0077]
A patient with hypertension but normal total cholesterol concentration (200 mg / dL or less) is administered an anti-hypertensive compound and a cholesterol absorption inhibitor according to one of the treatments described in Examples 1-6.
Embodiment 10
[0078]
Hypertensive but with normal total cholesterol levels (200 mg / dL or lower) and the following risk factors: diabetes, atherosclerosis, tobacco smoking, elevated levels of LDL-cholesterol, low levels Anti-hypertensive compounds and cholesterol absorption according to one of the treatments described in Examples 1-6 in patients without any serum HDL-cholesterol and no family history of premature coronary heart disease Administer the inhibitor.
Embodiment 11
[0079]
Hypertensive but with normal total cholesterol levels (200 mg / dL or lower) and the following risk factors: diabetes, atherosclerosis, tobacco smoking, elevated levels of LDL-cholesterol, low levels For patients who have none of serum HDL-cholesterol, a family history of premature coronary heart disease, a male aged 45 or older, and a female aged 55 or older, An anti-hypertensive compound and a cholesterol absorption inhibitor are administered according to one of the treatments described in Examples 1-6.
[0080]
While the invention has been described and illustrated with respect to specific embodiments thereof, those skilled in the art will recognize that various changes, modifications and substitutions may be made without departing from the spirit and scope of the invention. . For example, other than the specific dosages described above, as a result of varying responsiveness depending on the patient being treated, for any of the indications for the active agents used in the present invention set forth above. An effective dosage of may also be applicable. Similarly, the particular pharmacological response observed will depend on or in accordance with the presence or absence of the particular active compound or pharmaceutical carrier selected, as well as in accordance with or in accordance with the type of formulation and mode of administration employed. Can change. Such expected variations or differences in the results are to be expected according to the objects and practices of the present invention. Accordingly, the invention is defined by the following claims, which are to be construed reasonably broadly.

Claims (39)

高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法であって、当該高血圧症患者に、予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。A method of preventing or reducing the risk of developing atherosclerotic disease events in hypertensive patients, comprising administering to said hypertensive patient a prophylactically effective amount in combination with a prophylactically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. Such a method, comprising administering one or more antihypertensive compounds. 前記患者が高コレステロール血症を患っている、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said patient has hypercholesterolemia. 前記患者の血中コレステロール濃度が正常である、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said patient has a normal blood cholesterol level. 前記患者の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が上昇している、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said patient has elevated serum LDL-cholesterol levels. 前記患者の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常である、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said patient has a normal serum LDL-cholesterol level. 前記高血圧症患者が糖尿病を患っておらず、且つ、アテローム性動脈硬化性疾患を患っていない、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the hypertensive patient does not suffer from diabetes and does not suffer from atherosclerotic disease. 前記患者が、煙草喫煙；低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール；早発の冠状動脈性心疾患の家族歴；４５歳以上の男性であること；及び５５歳以上の女性であること；からなる群に含まれるどのリスクファクターも有していない、請求項６に記載の方法。The patient is a tobacco smoker; low serum HDL-cholesterol; a family history of premature coronary heart disease; a male aged 45 or older; and a female aged 55 or older. 7. The method of claim 6, wherein said method does not have any risk factors included. 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１６０ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項７に記載の方法。8. The method of claim 7, wherein the patient has a fasting serum LDL-cholesterol concentration of less than 160 mg / dL. 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１６０ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項７に記載の方法。The method according to claim 7, wherein the fasting serum LDL-cholesterol level of the patient is 160 mg / dL or more. 前記患者が、高血圧症の他に、煙草喫煙；低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール；早発の冠状動脈性心疾患の家族歴；４５歳以上の男性であること；及び５５歳以上の女性であること；からなる群から選択される１つ以上のリスクファクターを有している、請求項６に記載の方法。The patient is, apart from hypertension, tobacco smoking; low levels of serum HDL-cholesterol; a family history of premature coronary heart disease; a man aged 45 or older; and a woman aged 55 or older. 7. The method of claim 6, wherein the method has one or more risk factors selected from the group consisting of: 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１３０ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１０に記載の方法。11. The method of claim 10, wherein the fasting serum LDL-cholesterol level of the patient is less than 130 mg / dL. 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１３０ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項１０に記載の方法。The method according to claim 10, wherein the fasting serum LDL-cholesterol level of the patient is 130 mg / dL or more. 前記患者が、糖尿病とアテローム性動脈硬化性疾患からなる群から選択される１つ以上の状態を有している、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the patient has one or more conditions selected from the group consisting of diabetes and atherosclerotic disease. 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１００ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１３に記載の方法。14. The method of claim 13, wherein the patient has a fasting serum LDL-cholesterol concentration of less than 100 mg / dL. 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１００ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項１３に記載の方法。14. The method according to claim 13, wherein the fasting serum LDL-cholesterol level of the patient is 100 mg / dL or more. 前記アテローム性動脈硬化性疾患イベントが、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び間欠性跛行からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the atherosclerotic disease event is selected from the group consisting of a coronary heart disease event, a cerebrovascular event, and intermittent claudication. 前記アテローム性動脈硬化性疾患イベントが、冠状動脈性心疾患死、心筋梗塞及び卒中から選択される、請求項１６に記載の方法。17. The method of claim 16, wherein the atherosclerotic disease event is selected from coronary heart disease death, myocardial infarction and stroke. 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein the one or more antihypertensive compounds are selected from the group consisting of diuretics, beta-adrenergic blockers, calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists. Method. 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬及びそれらの組み合せからからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。19. The method of claim 18, wherein said one or more anti-hypertensive compounds is selected from the group consisting of angiotensin II receptor antagonists, diuretics and combinations thereof. 前記アンジオテンシンII受容体拮抗薬がロサルタンカリウムであり、利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項１９に記載の方法。20. The method of claim 19, wherein said angiotensin II receptor antagonist is losartan potassium and said diuretic is hydrochlorothiazide. 前記コレステロール吸収阻害薬がヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬である、請求項１に記載の方法。The method according to claim 1, wherein the cholesterol absorption inhibitor is an azetidinone-based cholesterol absorption inhibitor substituted with hydroxy. 前記ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬がエゼチマイブである、請求項２１に記載の方法。22. The method of claim 21, wherein the hydroxy-substituted azetidinone-based cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe. 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、(a)ロサルタンカリウム、(b)ヒドロクロロチアジド及び(c)ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。23. The method of claim 22, wherein the one or more antihypertensive compounds is selected from the group consisting of (a) losartan potassium, (b) hydrochlorothiazide, and (c) losartan potassium and hydrochlorothiazide. 高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化症が発症するのを予防するか又は発症するリスクを低減する方法であって、当該高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。A method for preventing or reducing the risk of developing atherosclerosis in a hypertensive patient, the method comprising administering to a hypertensive patient a prophylactically effective amount of 1 in combination with a prophylactically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. Such a method, comprising administering one or more antihypertensive compounds. 高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする高血圧症患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。A method of treating atherosclerosis in a hypertensive patient, comprising treating a hypertensive patient in need of such treatment with a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensives in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. The method comprising administering a sex compound. アテローム性動脈硬化症と高血圧症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。A method of treating atherosclerosis and hypertension, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. The above method comprising administering. 高血圧症患者において脂質を管理する方法であって、そのような脂質の管理を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。A method of managing lipids in hypertensive patients, comprising administering to the patient in need of such lipid management a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. The above method comprising: 前記患者が、高コレステロール血症、上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症及び低ＨＤＬ−コレステロール濃度からなる群から選択される異常脂肪血状態を有している、請求項２７に記載の方法。The patient has an dyslipidemia selected from the group consisting of hypercholesterolemia, elevated serum LDL-cholesterol levels, hypertriglyceridemia, combined hyperlipidemia and low HDL-cholesterol levels. 28. The method of claim 27. 前記患者がアテローム性動脈硬化症に罹患している、請求項２８に記載の方法。29. The method of claim 28, wherein said patient has atherosclerosis. 高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化性疾患の進行を低減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、前記方法。A method of reducing the progression of atherosclerotic disease in a hypertensive patient, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of one or more anti-cholesterol absorption inhibitors in combination with a therapeutically effective amount of one or more anti-cholesterol absorption inhibitors. The above method, comprising administering a hypertensive compound. 高血圧症患者においてプラーク形成を低減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、前記方法。A method of reducing plaque formation in hypertensive patients, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor. The above method, comprising: 腎機能に障害のある糖尿病患者における末期の腎不全を予防するか又は末期の腎不全のリスクを低減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、前記方法。A method of preventing end stage renal failure or reducing the risk of end stage renal failure in a diabetic patient with impaired renal function, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor Administering a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds in combination with the compound. 前記患者がII型糖尿病に罹患している、請求項３２に記載の方法。33. The method of claim 32, wherein the patient has type II diabetes. 治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と治療有効量のコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of one or more antihypertensive compounds, a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier. 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、(a)ロサルタンカリウム、(b)ヒドロクロロチアジド及び(c)ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。35. The composition of claim 34, wherein the one or more antihypertensive compounds are selected from the group consisting of (a) losartan potassium, (b) hydrochlorothiazide, and (c) losartan potassium and hydrochlorothiazide. 前記コレステロール吸収阻害薬がエゼチマイブである、請求項３４に記載の組成物。35. The composition of claim 34, wherein said cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe. 請求項２２の医薬組成物を調製する方法であって、１種以上の抗高血圧性化合物をコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体と組み合わせることを含んでなる前記方法。23. A method of preparing the pharmaceutical composition of claim 22, comprising combining one or more antihypertensive compounds with a cholesterol absorption inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier. 治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と治療有効量のコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体を組み合わせることにより調製された医薬組成物。A pharmaceutical composition prepared by combining a therapeutically effective amount of one or more anti-hypertensive compounds with a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier. 治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を１つ以上の経口用投与単位中に含み、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬を１つ以上の別の経口用投与単位中に含むキット。A kit comprising a therapeutically effective amount of one or more antihypertensive compounds in one or more oral dosage units and a therapeutically effective amount of a cholesterol absorption inhibitor in one or more other oral dosage units.
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