CZ237195A3 - Contrast preparation and process for preparing thereof - Google Patents
Contrast preparation and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ237195A3 CZ237195A3 CZ952371A CZ237195A CZ237195A3 CZ 237195 A3 CZ237195 A3 CZ 237195A3 CZ 952371 A CZ952371 A CZ 952371A CZ 237195 A CZ237195 A CZ 237195A CZ 237195 A3 CZ237195 A3 CZ 237195A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- contrast agent
- gas
- compound
- contrast
- administration
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 38
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 13
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- -1 methylene diesters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 claims description 2
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- BLRXYTIIKIPJQL-UHFFFAOYSA-N dicarbide(1-) Chemical class [C-]#C BLRXYTIIKIPJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 abstract 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- CPDMLLBSRYTVHD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitrofuran-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 CPDMLLBSRYTVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 4-[(2e)-2-[(2e,4e,6z)-7-[1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)benzo[e]indol-3-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005997 Calcium carbide Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical group OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N monosodium acetylide Chemical compound [Na+].[C-]#C SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000005677 organic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- CLZWAWBPWVRRGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[2-[2-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-5-bromophenoxy]ethoxy]-4-methyl-n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]anilino]acetate Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C(OCCOC=2C(=CC=C(Br)C=2)N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1 CLZWAWBPWVRRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká kontrastního prostředku, způsobu jeho výroby a jeho použití k různým diagnostickým účelům.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a contrast agent, to a method for its manufacture and to its use for various diagnostic purposes.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Zobrazování pomocí ultrazvuku je založeno na průniku ultrazvukových vln, například.v rozsahu 1 až 10 KHz subjektem, například 'člověkem nebo jiným živočichem pomocí převaděče, přičemž ultrazvukové vlny se dosávají do interakce spovrchem a rozhráním tělesných tkání a tekutin. Kontrast při zobrazování ultrazvukem vzniká z rozdílů v odrazu nebo absorpci ultrazvukových vln na různých .typech povrchu, výsledky mohou být zvýšeny použitím Dopplerova principu včetně barevných Dopplerových jevů při vyhodnocení průtoku krve.Ultrasound imaging is based on the penetration of ultrasonic waves, for example in the range of 1 to 10 KHz, by a subject, for example, a human or other animal using a transducer, wherein ultrasonic waves interact with the surface and interface of body tissues and fluids. Ultrasound imaging contrast arises from differences in reflection or absorption of ultrasonic waves on different surface types, the results can be enhanced using the Doppler principle including color Doppler effects in evaluating blood flow.
Již dlouho bylo uznáváno, že by mohlo být výhodné zvýšit. rozdíl v akustických vlastnostech různých tkání nebo tekutin. použitím kontrastních látek. Jako první kontrastní látka pro zobrazování ultrazvukem byla v roce T968 použita indocyaninová ze-leň, od té doby byla. zkoušena řada dalších látek.It has long been recognized that it could be beneficial to increase. difference in acoustic properties of different tissues or fluids. using contrast agents. Indocyanine green was used as the first ultrasound contrast agent in T968, since then. many other substances were tested.
',·..,,..,,;..:.......:„<í_Jde o emulze ,. částice pevných látek, ve vodě rozpustné,, látky v volné bublinky plynů a různé typy systémů se zapouzdřeným plynem. Uznává se, že kontrastní látky s nízkou hustotou jsou snadno'stlačitelné a zvláště účinné v případe odrazu· * - ultrazvukových vln. Znamená to, že plynovésystémy nebo syí stémy obsahující a vytvářející plyn jsou účinnější než jiné typy látek.This is an emulsion. particles of solids, water-soluble, substances in free gas bubbles and various types of encapsulated gas systems. It is recognized that low density contrast media are readily compressible and are particularly effective in the case of ultrasonic wave reflection. This means that gas systems or systems containing and generating gas are more efficient than other types of substances.
V současné době se dodávají nebo jsou ve stadiu pokročilých klinických zkoušek tři prostředky pro toto použití, a to Echovist na bázi mikrokrystalků galaktosy s obsahem plynu, Levovist , obsahující mikrokrystalky galaktosy s obsahem plynu, opatřené povlakem mastných kyselin a Albunex , obsahující bublinky plynu, zapouzdřené v Částečně denaturovaném lidském sérovém albuminu.At present, three devices for this use are being supplied or are in the advanced clinical trials, namely gas-galactose microcrystalline Echovist, gas-containing galactose microcrystalline microcrystals, and Albunex containing gas bubbles encapsulated in partially denatured human serum albumin.
Je známo, že kontrastní prostředky s obsahem plynu jsou účinné také při zobrazování pomocí magnetické resonance MR, například při snížení intensity signálu MR. Kontrastní prostředky s obsahem kyslíku mají potenciální použití při paramagnetickém MR.It is known that gas-containing contrast media are also effective in MR magnetic resonance imaging, for example by reducing the intensity of the MR signal. Oxygen contrast media have potential applications in paramagnetic MR.
Mimoto se při rtg-diagnostice prokázalo, že je možno použít jako perorálně podávané negativně kontrastní prostřed ky také plyny, například oxid uhličitý.In addition, it has been shown in X-ray diagnostics that gases such as carbon dioxide can also be used as orally administered negative contrast media.
Obecnou nevýhodou většiny kontrastních prostředků s obsahem plynu nebo prostředků, vytvářejících plyn, je jejich poměrná nestálost in vivo. Tento problém se projevuje například při použití ultrazvuku, kde je nutné, aby vzniklé mikro bublinky byly dostatečně malé pro průchod plicním kapilárním cévním řečištěm, to znamená, že by měly být menší než 10, s výhodou menší než- 7 mikrometrů, aby mohlo dojít ke zobraze ní levé strany srdce. Mimoto by však tyto bublinky měly být dostatečně stálé pro několikanásobný průchod oběhem.A general disadvantage of most gas-containing contrast agents or gas generators is their relative instability in vivo. This problem occurs, for example, in the use of ultrasound, where it is necessary that the micro bubbles formed are small enough to pass through the pulmonary capillary vascular bed, that is, they should be less than 10, preferably less than 7 microns in order to occur. depiction of the left side of the heart. In addition, however, these bubbles should be sufficiently stable for multiple passage through the circulation.
Kontrastní prostředky by také měly být dobře skladovatelné nejméně po dobu delší než jeden rok, s výhodou dva až tři roky nebo delší dobu.The contrast media should also be well stored for at least one year, preferably two to three years or longer.
Vynález je založen na zjištění, že by bylo možno k uve děným účelům použít materiály ve formě mikročástic, schopné chemicky uvolnit plyn po uvedení do styku s kapalným nosným prostředím, například vodou pro injekční podání a/nebo po podání do organismu, například po styku s krví nebo jinou' tekutinou.The present invention is based on the discovery that microparticulate materials capable of chemically releasing gas upon contact with a liquid vehicle such as water for injection and / or administration to the body, such as contact with a liquid blood or other liquid.
Tyto prostředky jsou odlišné od existujících prostředků ve formě mikročástic, jako jsou Echovist a Levovist , kde se mikrobublinky tvoří fyzikálním postupem vzhledem k tomu, že plyn je v mikročásticích uzavřen·například v prostorech krystalické struktury a/nebo plyn lne k povrchu těchto Částic. V prostředcích podle vynálezu mohou mikrobublinky vznikat jak na bázi fyzikálně adsorbovaného plynu, tak z chemicky vytvořeného plynu, což může zvýšit celkovou účinnost prostředku.These formulations are different from existing microparticle formulations such as Echovist and Levovist, where the microbubbles are formed by a physical process since the gas is enclosed in the microparticles in, for example, crystalline structure spaces and / or the gas adheres to the surface of the particles. In the compositions of the invention, the microbubbles can be formed both on the basis of physically adsorbed gas and from chemically formed gas, which can increase the overall efficiency of the composition.
Kontrastní prostředky, obsahující chemické látky, vytvářející plyn,_z apouzdřené...v...1 ip.o.s.ome.c.h.,_-by.ly„p.o.p.sány..na-_________ příklad v mezinárodní patentové přihlášce W0-A-9109629.Contrast media comprising gas-generating chemicals and encapsulated in the form of a composition have been described for example in International Patent Application WO-A-9109629 .
Vzhledem k tomu, že stálé liposomy vyžadují přítomnost hyd* rofilního jádra, musí mít zapouzdřený materiál, typicky formu roztoku ve· vodě nebo jiném poměrně hydrofilním rozpouštědle, kontrastní úči-nek bude tedy omezen na možnost’maximální-' ' ho zatížení látkou, tvořící plyn, kterou je možno uvést do reoztoku v jádru liposomů. Mimoto budou mít produkty s obsahem liposomů menši sklaóovatelnost než suché částice v- důsledku spojování-částic a je-j-i-éh-rozrušení . ··Since stable liposomes require the presence of a hydrophilic core, the encapsulated material, typically in the form of a solution in water or other relatively hydrophilic solvent, must be constrained to a maximum load of the fabric forming agent. a gas which can be re-solution in the core of the liposomes. In addition, liposome-containing products will have less scorchability than dry particles due to particle-bonding and disintegration. ··
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatu vynálezu tvoří kontrastní prostředek, obsahující pevné mikročástice, schopné chemicky vytvořit plyn' po svém zpracování na výsledný kontrastní prostředek při použití kapalného nosiče a/nebo po podání kontrastního prostředku člověku nebo jinému živočichu.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a contrast agent comprising solid microparticles capable of chemically forming a gas upon processing into a resulting contrast agent using a liquid carrier and / or administering the contrast agent to a human or other animal.
Kontrastní prostředky tohoto typu je možno použít při různých typech zobrazování včetně ultrazvuku, MR nebo rtg-diagnostiky, přičemž zvláště výhodné je použití pří zobrazování pomocí ultrazvuku a MR.Contrast media of this type can be used in various types of imaging including ultrasound, MR or X-ray diagnostics, with ultrasound and MR imaging being particularly preferred.
Látkou, schopnou uvolnit plyn může být například jediná chemická látka, schopná chemické reakce (včetně enzymatické reakce) za uvolnění plynu po podání do organismu, například v důsledku tepelného rozkladu nebo rozkladu v důsledku změny pH nebo působením enzymu. Může tedy například jít o netoxické anorganické nebo organické uhličitany, například uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, o argininkarbonát nebo sloučeniny obecného vzorce RO.CO.OM; kde R znamená organický zbytek aFor example, the gas-capable substance may be a single chemical capable of chemical reaction (including an enzymatic reaction) to release gas upon administration to the organism, for example, due to thermal or pH degradation or enzyme treatment. Thus, for example, they may be nontoxic inorganic or organic carbonates, for example alkali metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates, arginine carbonate or compounds of formula RO.CO.OM; wherein R is an organic radical and
M znamená fyziologicky přijatelný ka.tion, tyto látky uvolní 1 * oxid uhličitý při pH v krevním proudu, obdobným způrobem je možno použít také například aminomalonáty. 'M represents a physiologically acceptable cation, these substances release 1 * carbon dioxide at pH in the blood stream. '
Karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina malonová, alfa-kyanokyseliny, alfa-mikrokyseliny, alfa-arylkyseliny, . alfa-ketokyseliny, alfa,alfa,alfa-trihalogenkyseliny, beta-ketokyseliny a beta,gamma-nenasycené kyseliny podléhají « poměrně snadno dekarboxylaci, k níž může dojít samovolně in vivo za vzniku oxidu uhličitého.Carboxylic acids such as malonic acid, alpha-cyano acids, alpha-microacids, alpha-aryl acids,. The alpha-keto acids, alpha, alpha, alpha-trihalo acids, beta-keto acids and beta, gamma-unsaturated acids are relatively easily decarboxylated, which can occur spontaneously in vivo to produce carbon dioxide.
Methylendiestery (připravené například podle mezinárodních patentových přihlášek WO-A-9317718 a W0-A-9318070) se štěpí běžnými ésterázami za vzniku oxidu uhličitého;. Tyto diesterové deriváty, například dextrany je tedy možno použít pro tvorbu kontrastních prostředků podle vynálezu.Methylene diesters (prepared, for example, according to International Patent Applications WO-A-9317718 and WO-A-9318070) are cleaved by conventional etherases to form carbon dioxide; Thus, these diester derivatives, for example dextrans, can be used to form the contrast agents of the invention.
Peroxid vodíku, který může být přítomen ve formě,· stabilizované antioxidačním,činidlem nebo v matrici, například jako komplex polyvinylpyrrolidonu a peroxidu vodíkuHydrogen peroxide, which may be present in a form stabilized by an antioxidant, agent or matrix, for example as a complex of polyvinylpyrrolidone and hydrogen peroxide
I (podle mezinárodní patentové přihlášky W0-A-9107134) nebo ve formě prekursorů, například jako tetrahydrát perboritanu sodného (podle EP-A-0253772) nebo jako peroxid močovinyI (according to international patent application WO-A-9107134) or in the form of precursors, for example as sodium perborate tetrahydrate (according to EP-A-0253772) or as urea peroxide
............(.p.o.dle—W0=A--.9.0.11.248.-)--se--enzy-ma-ti-ck-y—rozk-l-ádá-za-s-ouč-asného·· - vývoje kyslíku............. (. according to —W0 = A-. 9.0.11.248 .-) - se-enzy-ma-th-ck-y-dec-1-request- the evolution of oxygen.
Je zřejmé, že uvedené kontrastní prostředky po výsledném zpracování, například jako roztoky v injekčním prostředí ve vodě zůstávají stálé a plyn se nezačne vyvíjet dříve.než po jejich podání. Tyto prostředky jsou předmětem výhodného provedení vynálezu.It will be appreciated that the contrast media after the processing, for example as solutions in an injectable medium in water, remain stable and the gas will not evolve earlier than after administration. These compositions are the subject of a preferred embodiment of the invention.
Další skupinou látek, schopných vyvíjet plyn jsou slou·· ceniny, které reagují s vodou za’ vzniku plynu. Kontrastní ni V * · .prostředky s obsahem těchto látek počnou vytvářet mikrobub_____ ,linky_bezproštřédně-po,smísení,.například~s· -vodou pro-injekč- — — —-—n-í- podání - - “těchto- “látek' j'e—mb'ž'no''' uvésVríáp'řík rsa'Hyčl 'řidý7 ~ .....Another group of gas-generating substances is the value of the substances which react with water to form a gas. In contrast ni * · agent reservoir means containing these substances begin to create mikrobub_____, linky_bezproštřédně after, mixing, .For example ~ s · -water pro-injecting drug - - --- n-i-filing - - "těchto- 'substances'j'e - mb'ž'no '''uvésVríáp'říkrsa'Hyčl' thin7 ~ .....
jako hydroborát sodíku nebo hydrid vápenatý, acecylenidy, například acetylenid sodný, karbidy, jako karbid vápníku, N-ka.rboxyanhydridy (například podle J. Am. Chem. 5oc., 112,such as sodium borohydride or calcium hydride, acecylenides such as sodium acetylenide, carbides such as calcium carbide, N-carboxylic anhydrides (e.g. according to J. Am. Chem. 5oc., 112,
1990, str. 7414 až 7516) , tyto látky reagují za vzniku oxidu uhličitého a aminokyseliny, další možností jsou polykar bonáty (například podle Pope a další, Org. Synth. Coli.', sv.1990, pp. 7414-7516), which react to form carbon dioxide and an amino acid, another option is polycarbonate (for example, according to Pope et al., Org. Synth. Coli., Vol.
VI, 1988, str. 418), jde například o sloučeniny cbecného vzorce *VI, 1988, p. 418), for example compounds of the general formula *
7 ’ ‘ (CHgJgCiO. (COj) DC(CH3)g : < 7 '' (CHgJgCiO. (NAV) TLC (CH 3) g: <
kde n je nejméně 2, tyto látky reagují s vodou zs vzniku oxidu uhličitého.where n is at least 2, these react with water to form carbon dioxide.
Plyn může tvořit také skupina látek, které mohou být uchovávány odděleně nebo v kombinaci a které počnou tvořit <The gas may also comprise a group of substances which may be stored separately or in combination and which begin to form <
plyn například při smísení s vodou pro injekční podání. Jako *gas, for example when mixed with water for injection. As *
Λ příklad je možno uvést běžné efervescentní systémy, typicky obsahující uhličitan nebo hydrogenuhliČitan (například netolického alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin) a organickou kyselinu, fnapříklad kyselinu vinnou, jantarovou nebo citrónovou. Další kombinace mohou být tvořeny například peruhličitanem vápenatým, hydrogenuhliČitanem sodným a kyselinou citřonovou, dále je možno použít kombinaci 5-nitrofurylakrylátu, kyseliny ethylendiamintetraoctové, kyseliny askorbové, kyseliny vinné, methahydrohensiřičitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného nebo také kombinaci polyfosfátu s dlouhým řetězcem a hydrogenuhličitanu sodného.Λ Examples include conventional effervescent systems, typically containing a carbonate or bicarbonate (e.g. Netolický alkali metal or alkaline earth metal) and an organic acid, F for example tartaric acid, succinic acid or citric acid. Other combinations may include, for example, calcium percarbonate, sodium bicarbonate and citric acid, a combination of 5-nitrofurylacrylate, ethylenediaminetetraacetic acid, ascorbic acid, tartaric acid, sodium metabisulphite and sodium bicarbonate, or a long chain polyphosphate chain.
Materiál ve formě mikročástic je možno stabilizovat, například opatřit povlakem nebo zapouzdřit do biologicky kompatibilního materiálu, který je například možno volit tak, aby byl rozpustný a/nebo biologicky degradovatelný.The microparticulate material can be stabilized, for example, coated or encapsulated in a biocompatible material which, for example, can be selected to be soluble and / or biodegradable.
Representativní materiály jsou například polyethylenglykoly, pluronics, albumin, želatina, škrob, kolagen, dextrany, směs polylaktidu a polyglykolidu, blokové kopolymery a biologicky , 4 degradovatelné polymery, například podle W0-A-9204392, ’Representative materials are, for example, polyethylene glycols, pluronics, albumin, gelatin, starch, collagen, dextrans, polylactide / polyglycolide blend, block copolymers and biodegradable polymers, for example according to WO-A-9204392, '
WO-A-9317718 a W0-A-931807G. Povlak nebo zapouzdření může ť obsahovat ionofory, jako nigericin k usnadnění přenosu protonů v případech, kdy se látka, vytvářející plyn, aktivuje pomocí změny pří.WO-A-9317718 and WO-A-931807G. Coating or encapsulation of T can contain ionophores such as nigericin to facilitate proton transfer, where the substance generating gas is activated by use of the.
Materiál mikročástic můře být s výhodou stabilizován ve formě proliposomů, například podle publikací Payne a další, J. Pharm. Sci., 75, 1986, str. 325 - 329, Katare a další, J. Microencapsulation 7, 1990, str. 455 - 462 a tamtéž 8, 1991, str. 1-7. Takové materiály v podstatě obsahují mikročástice s povlakem látek, tvořících liposom, jako fosfolipidů, například fosfatidylcholinu, hydrogenovaného fosfatidylcholinu nebo hyórogenovaného fosfatidylserinu v suché formě. Jde obvykle o suché, volně sypné prášky s velmi dobrou skladovateIností. Tvorba liposomů bude obvyklePreferably, the microparticle material may be stabilized in the form of proliposomes, for example, according to Payne et al., J. Pharm. Sci., 75, 1986, pp. 325-329, Qatar et al., J. Microencapsulation 7, 1990, pp. 455-462 and ibid. 8, 1991, pp. 1-7. Such materials essentially comprise microparticles coated with liposome forming agents, such as phospholipids, for example phosphatidylcholine, hydrogenated phosphatidylcholine or hydrogenated phosphatidylserine in dry form. They are usually dry, free-flowing powders with very good shelf life. Liposome formation will usually
IAND
- 7 doprovázena vývojem plynu při zpracování produktu spolu s vodným kapalným nosičem, například vodou pro injekční podání. Povlakový materiál může být v#podstatě nepropustný7 is accompanied by the evolution of gas during processing of the product together with an aqueous liquid carrier such as water for injection. The coating material can be substantially impermeable #
.... ,n.e.b.o.. J.inak._ine.r.tní....vzhledem- ke- kapa-l-nému-nosi'ČT,avšakmůže být modifikován nebo aktivován při podání nebo těsně před ním například k dosažení zvýšené permeability, například v důsledku změny pH nebo působením enzymu za vzniku tvorby liposomů a vývoje plynu in vivo po podání. Vodné » * suspenze a disperze této skupiny proliposomů tedy mohou mít ,dobrou skladovatelnost a tvoří další výhodné provedení vyná. lezu. Stálst takových vodných prostředků je možno zvýšit volbou podmínek, například pH přidáním pufru až do slabě alkalické reakce, aby bylo zajištěno, že před podáním nedojde k žádné tvorbě plynu.However, it may be modified or activated when administered or just prior to administration, for example, to achieve increased permeability. , for example due to pH change or enzyme treatment to form liposomes and gas evolution in vivo after administration. Thus, aqueous suspensions and dispersions of this class of proliposomes may have good shelf life and form another preferred embodiment. lezu. The stability of such aqueous compositions can be increased by selecting conditions such as pH by adding a buffer until a slightly alkaline reaction to ensure that no gas formation occurs prior to administration.
, , — ____Je „zře jmé ,„.že,liposomyvytvořené^v 'kontrastních-pro-~ ’ ——s-t-řečc-í-ch—s-obsahem'‘prol’iposdmů_mdhoúDŤiapomáhat’stabiΪizaci ~ mikrobublinek po delší dobu, například při jejich průchodu cévním systémem., - ____ "dilute JME". That, in liposomyvytvořené ^ 'contrast-Pro- ~' --stat RECCO®-chloro-s-s-obsahem''prol'iposdmů _ ~ mdhoúDŤiapomáhat'stabiΪizaci microbubble for a longer period of time, for example, as they pass through the vascular system.
V případě potřeby.mohou mikročástice kontrastního prostředku podle vynálezu obsahovat rozpustný materiál pro vznik osmotického gradientu k usnadnění difúze kapallny jakýmkoliv povlakem do materiálu.If desired, the microparticles of the contrast agent of the invention may comprise a soluble osmotic gradient material to facilitate diffusion of the liquid by any coating into the material.
Stálost mikrobublinek může být obecně příznivě, .ovlivněna mikročásticemi, které působí jako· kondenzační jádra. Tyto mikročástice materiálu pro. vývoj plynu mohou také mít porézní nebo houbovitou strukturu, například mohou obsahovat materiál pro tvorbu plynu v pórech nebo ve štěrbinách struktury nebo v -dutinách, vytvořených na povrchu částic. Takto pozměněné struktury budou výhodnější než pevné útvary s obsahem plynu.Microbubble stability can generally be favorably influenced by microparticles that act as condensation nuclei. These microparticles of material for. The gas evolution may also have a porous or spongy structure, for example, may comprise a gas-generating material in the pores or slits of the structure or in the cavities formed on the surface of the particles. Such altered structures will be preferable to solid formulations containing gas.
Kontrastní prostředky podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv vhodným způsobem, například mikronizací látky pro tvorbu plynu. Po mikronizací nebo před ní je možno nanést jakýkoliv materiál pro tvorbu povlaku nebo zapouzdření. Je tedy například možno dispergovat hydrofilní mikronizovanou látku pro tvorbu plynu v těkavém lipofílním rozpouštědle, v němž se předem rozpustí požadovaný materiál pro tvorbu povlaku, pak se rozpouštědlo odpaří, například za sníženého tlaku, čímž se získají mikročástice podle vynálezu, opatřené povlakem.The contrast agents of the invention may be prepared by any suitable method, for example by micronizing a gas generating agent. Any coating or encapsulation material may be applied after or prior to micronization. Thus, for example, it is possible to disperse the hydrophilic micronized gasifier in a volatile lipophilic solvent in which the desired coating material is previously dissolved, then the solvent is evaporated, for example under reduced pressure, to provide coated microparticles of the invention.
Je možno použít běžné mikronizační postupy, jako mletí nebo drcení, zvláště vhodné je použití kuličkového mlýnu.Conventional micronization processes such as milling or grinding may be used, the use of a ball mill being particularly suitable.
tt
Povlak nebo materiál pro zapouzdření je také možno na* nést běžnými postupy,' například ve vířivé vrstvě, postřikem, lisováním, máčením, koacervací s oddělením fází, odstředěním při použití mnohočetných otvorů nebo odpařením rozpouštědla, těmito postupy je možno získat povlaky s příslušným složením, tlouštkou a propustností v jedné nebo větším počtu vrstev.The coating or encapsulation material can also be applied by conventional techniques, for example, in a fluidized bed, spraying, pressing, dipping, coacervating with phase separation, centrifugation using multiple holes, or evaporating the solvent to form coatings of the appropriate composition. thickness and permeability in one or more layers.
Kontrastní prostředky podle vynálezu je například možno podávat perorálne nebo parenterálne, zvláště však přímo do tělesných dutin, .jako vejcovodů. Jinak se tyto'prostředky běžně podávají do cév, například nitrožilně, čímž je možno dosáhnout zobrazení jednotlivých orgánů, včetně srdce, a to i při použití mimotělního oběhu.For example, the contrast agents of the invention may be administered orally or parenterally, but especially directly into body cavities such as fallopian tubes. Otherwise, the compositions are routinely administered into the blood vessels, for example intravenously, to provide imaging of individual organs, including the heart, even when using extracorporeal circulation.
Je zřejmé, že by kontrastní prostředky pro nitrožilní podání měly vytvářet dostatečně malé bublinky, které by mohly projít kapilárním řečištěm v plicích. Mělo by tedy jít o mikrobublinky s průměrem menším než 10, s výhodou v rozmezí 0,2 až 8, například 0,3 až 7 mikrometrů. Mikročástice mohou mít například střední p.růměr 1 až 7, například 1 až 4 mikrometry.Obviously, the contrast media for intravenous administration should produce sufficiently small bubbles that could pass through the capillary bed in the lungs. It should therefore be microbubbles with a diameter of less than 10, preferably in the range of 0.2 to 8, for example 0.3 to 7 micrometers. For example, the microparticles may have a mean diameter of 1 to 7, for example 1 to 4 micrometers.
Podstatně větší mikročástice a mikrobublinky·, například až do velikosti -500 mikrometrů je možno ušít například při zobrazování částí zažívací soustavy.Substantially larger microparticles and microbubbles, for example up to -500 microns, can be sewn, for example, when imaging parts of the digestive system.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.The following examples illustrate the invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
2,5 g fosfaťidylfolinu se přidá k suspenzi lOg bezvodého hydrogenuhličitanu sodného ve 30 ml chloroformu a směs se nechá rozpustit. Pak se.rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž se^získá pevný produkt.2.5 g of phosphatidylpholine are added to a suspension of 10 g of anhydrous sodium bicarbonate in 30 ml of chloroform and allowed to dissolve. Then the solvent was evaporated under reduced pressure at 40 ° C to give a solid product.
’ ~H7zo'rel<—10O mg 'tb'hóťd_^n5dukť'ír’se'rozpustí ~ve vodné glukose (užije se 5 ml roztoku s obsahem 50 mg/ml glukosy) a roztok se okyselí na pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové v o a zahřeje se na 50 C. Vytvoří se zakalena suspenze, v níž částice mají tendenci plavat na povrchu kapaliny. Světelným mikroskopem bylo prokázáno, že se vytvořily liposomy a že .částice obsahují plyn. . .. ...... ...'~ H7zo'rel <- 10O mg'tb'hóťdn5dukť'ír'se'rozpustí ~ _ ^ in aqueous glucose (employing 5 ml of a solution containing 50 mg / ml glucose), and the solution was acidified to pH 2 by addition of hydrochloric acid The mixture is heated to 50 ° C. A cloudy suspension is formed in which the particles tend to float on the liquid surface. Light microscopy showed that liposomes were formed and that the particles contained gas. . .. ...... ...
Příklad 2 , .... ..Example 2, ....
Suspenze jemně mletého bezvodého uhličitanu sodného (1,6 g) ve 20 ml chloroformu se několikrát zpracovává ultrazvukem celkem po dobu několika minut k rozrušení shluků. Pak se přidá 280 mg hydrogenovaného fosfotidylcholinu a suspenze se za míchání rozpustí. Pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž se získá pevný práškový materiál.A suspension of finely ground anhydrous sodium carbonate (1.6 g) in 20 ml of chloroform was sonicated several times for a total of several minutes to disrupt the clumps. 280 mg of hydrogenated phosphotidylcholine are then added and the suspension is dissolved with stirring. The solvent was then removed under reduced pressure at 40 ° C to give a solid powder material.
* *
Vzorek 100 mg tohoto produktu se přidá k vodnému roztoku kyseliny askorbové (2 ml roztoku s obsahem 25 mg/mlA sample of 100 mg of this product was added to an aqueous solution of ascorbic acid (2 ml of 25 mg / ml solution)
I’ kyseliny), čímž vznikne zakalená suspenze, v níž mají čásI ·' tice tendenci plavat na povrchu kapaliny. Světelným míkro skopem je možno prokázat tvorbu liposomů a skutečnost, že částice obsahují plyn.Acid) to form a cloudy suspension in which parts tend to float on the surface of the liquid. The light microscope reveals the formation of liposomes and the fact that the particles contain gas.
* < Příklad 3 r* <Example 3 r
Suspenze 1,5 g jemně zrnitého bezvodého uhličitanu sod. ného ve 20 ml chloroformu se několik minut zpracovává uhltrazvukem k rozrušení shluků. Pak se přidá 280 mg hydrogenovaného fosfatidylserinu a tato látka se za míchání v suspenzi rozpustí, načež se přidají 4 ml glycerolu. Pak se rozpouš-.,. f.A suspension of 1.5 g of finely divided anhydrous sodium carbonate. The reaction mixture was treated with 20 ml of chloroform for several minutes and sonicated to disrupt the clumps. Hydrogenated phosphatidylserine (280 mg) was added and dissolved in the suspension while stirring, followed by the addition of 4 ml of glycerol. Then dissolve -.,. f .
o „, „ 4 tědlo odstraní za sníženého tlaku při teplotě 40 C, cimž se získá bezvodý koncentrát.The 4 was removed under reduced pressure at 40 ° C to give an anhydrous concentrate.
Vzorek 200 mg tohoto produktu se přidá ke 4 ml vodného roztoku s obsahem 50 mg/ml glukosy, tvorba plynu z uhličitá- .A sample of 200 mg of this product was added to 4 mL of an aqueous solution containing 50 mg / mL of glucose, forming carbon dioxide gas.
r· nu sodného se vyvolá působením protonů ze serinové skupiny , fosfolipidy, čímž vznikne zakalená suspenze, v níž se částice mají tendenci vznášet směrem k povrchu hladiny kapaliny.Sodium phosphate is induced by the action of serine protons, phospholipids, to form a cloudy suspension in which the particles tend to float towards the surface of the liquid.
Světelným mikroskopem je možno prokázat tvorbu liposomů a skutečnost, že částice obsahují plyn.Light microscopy shows liposome formation and the fact that the particles contain gas.
Příklad 4Example 4
W M ř 0 VW M ř 0 V
Akustický efekt výrobků z příkladu 1 až 3 byl stanoven tak, že tyto materiály byly desetkrát zředěny, k ředění byl užit Isoton II (Coulter Electronics Limited, Luton, VelkáThe acoustic effect of the products of Examples 1 to 3 was determined by diluting the materials ten times using Isoton II (Coulter Electronics Limited, Luton, United Kingdom).
-l Británie), zředěné- vzorky byly uloženy do kyvet ve forní lázni, udržované na teplotě 37 °C a byl měřen odraz ultrazvukových vln při použití převaděče s jediným prvkem při 3,5 MHz. Bylo užito techniky pro odraz pulsů. Ve všech případech bylo možno pozorovat silný odraz od náplně kyvet, kdežto při referenčním měření s použitím kyvet, obsahujících pouze Isoton II nedo.šlo k odrazu ultrazvukových vln.- 1 Britain), the diluted samples were stored in cuvettes in a mold bath maintained at 37 ° C and the reflection of ultrasonic waves was measured using a single element transducer at 3.5 MHz. Pulse bounce technique was used. In all cases, a strong reflection from the filling of the cuvettes was observed, whereas the reference measurement using cuvettes containing only Isoton II did not reflect the ultrasonic waves.
Příklad 5Example 5
Jemně zrnitý práškový uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný (1,36 g směsi s hmotnostním poměrem složek 1 : 1) se disperguje ve 20 ml hexanu s obsahem 1‘75 g Aerosolu OT.The finely divided powdered sodium carbonate and sodium bicarbonate (1.36 g of a 1: 1 weight ratio of the components) are dispersed in 20 ml of hexane containing 1-75 g of Aerosol OT.
Pak .se přidá roztok 1,0 g Tween 60 v 50 ml vody a výsledná směs se emulguje při použití homogenizačního zařízení (Ystral) na jemnou emulzi. Vzorek 2 ml tohoto produktu, byl vstřiknut do 5 ml fosffátového pufru. Bylo možno pozorovat, že vzniklá směs má in .echogenní^účinek, ,signál,.byl stálý«po dobu-20.-minut.---------~A solution of 1.0 g of Tween 60 in 50 ml of water is then added and the resulting mixture is emulsified using a Ystral homogenizer to a fine emulsion. A sample of 2 ml of this product was injected into 5 ml of phosphate buffer. It was observed that the resulting mixture had an inechogenic effect, the signal being stable for 20 minutes.
Zastupuje:Represented by:
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305351A GB9305351D0 (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Improvements in or relating to contrast agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ237195A3 true CZ237195A3 (en) | 1996-05-15 |
Family
ID=10732118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952371A CZ237195A3 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | Contrast preparation and process for preparing thereof |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0689462A1 (en) |
| JP (1) | JPH08507781A (en) |
| KR (1) | KR960700760A (en) |
| CN (1) | CN1121314A (en) |
| AU (1) | AU695529B2 (en) |
| BR (1) | BR9406199A (en) |
| CA (1) | CA2158359A1 (en) |
| CZ (1) | CZ237195A3 (en) |
| FI (1) | FI954326A (en) |
| GB (1) | GB9305351D0 (en) |
| HU (1) | HUT72984A (en) |
| NO (1) | NO953638D0 (en) |
| PL (1) | PL310657A1 (en) |
| SK (1) | SK113795A3 (en) |
| WO (1) | WO1994021302A1 (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| US5333613A (en) * | 1993-03-23 | 1994-08-02 | Delineate | Microparticles as ultrasonic contrast media |
| US5897851A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
| GB9511488D0 (en) * | 1995-06-07 | 1995-08-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9622711D0 (en) | 1996-10-31 | 1997-01-08 | British Tech Group | Instrument having enhanced ultrasound visibility |
| US6278893B1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| US20070110674A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-17 | Yuhong Xu | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems |
| CN113289034A (en) | 2014-12-31 | 2021-08-24 | 蓝瑟斯医学影像公司 | Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods |
| IL262647B2 (en) | 2016-05-04 | 2023-03-01 | Lantheus Medical Imaging Inc | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| GB201821049D0 (en) * | 2018-12-21 | 2019-02-06 | Ge Healthcare As | Ultrasound contrast agent and methods for use therof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| JPH0678247B2 (en) * | 1988-10-04 | 1994-10-05 | 大塚製薬株式会社 | Iron-containing preparation for NMR contrast |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| JP3650393B2 (en) * | 1992-03-06 | 2005-05-18 | アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ | Improvements in or on contrast media |
-
1993
- 1993-03-16 GB GB939305351A patent/GB9305351D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-16 JP JP6520776A patent/JPH08507781A/en active Pending
- 1994-03-16 AU AU62153/94A patent/AU695529B2/en not_active Ceased
- 1994-03-16 CZ CZ952371A patent/CZ237195A3/en unknown
- 1994-03-16 CN CN94191800A patent/CN1121314A/en active Pending
- 1994-03-16 KR KR1019950703924A patent/KR960700760A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 SK SK1137-95A patent/SK113795A3/en unknown
- 1994-03-16 CA CA002158359A patent/CA2158359A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-16 BR BR9406199A patent/BR9406199A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 HU HU9502693A patent/HUT72984A/en unknown
- 1994-03-16 PL PL94310657A patent/PL310657A1/en unknown
- 1994-03-16 WO PCT/GB1994/000522 patent/WO1994021302A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 EP EP94909227A patent/EP0689462A1/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-14 FI FI954326A patent/FI954326A/en unknown
- 1995-09-15 NO NO953638A patent/NO953638D0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9305351D0 (en) | 1993-05-05 |
| AU6215394A (en) | 1994-10-11 |
| EP0689462A1 (en) | 1996-01-03 |
| FI954326A0 (en) | 1995-09-14 |
| CN1121314A (en) | 1996-04-24 |
| NO953638L (en) | 1995-09-15 |
| HUT72984A (en) | 1996-06-28 |
| BR9406199A (en) | 1995-12-12 |
| JPH08507781A (en) | 1996-08-20 |
| PL310657A1 (en) | 1995-12-27 |
| FI954326A (en) | 1995-10-11 |
| KR960700760A (en) | 1996-02-24 |
| WO1994021302A1 (en) | 1994-09-29 |
| HU9502693D0 (en) | 1995-11-28 |
| NO953638D0 (en) | 1995-09-15 |
| AU695529B2 (en) | 1998-08-13 |
| CA2158359A1 (en) | 1994-09-29 |
| SK113795A3 (en) | 1997-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0755270B1 (en) | Microcapsules, method of making and their use | |
| AU630030B2 (en) | Stable microbubbles suspensions injectable into living organisms | |
| JP5513708B2 (en) | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging | |
| CZ237195A3 (en) | Contrast preparation and process for preparing thereof | |
| JPH11505272A (en) | Polymer-lipid microencapsulated fluorinated gas for use as an imaging agent | |
| WO1995007072A2 (en) | Active principles and gas containing microparticles | |
| HU217121B (en) | Gas-containing microparticles and ultrasonic contrasting agents comprising them | |
| JP2000501745A (en) | Microencapsulated fluorinated gas for use as an imaging agent | |
| US20040258761A1 (en) | Polymer-based microcapsules and nanocapsules for diagnostic imaging and drug delivery and methods for their production | |
| NZ286779A (en) | Solid microcapsules with a gaseous core encapsulated in a biodegradable membrane (made from water insoluble, solid lipids); use as ultrasonic contrast agents | |
| AU2001288274A1 (en) | Gas microsphere lipsome composites |