CZ20106A3 - Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu - Google Patents
Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20106A3 CZ20106A3 CZ20100006A CZ20106A CZ20106A3 CZ 20106 A3 CZ20106 A3 CZ 20106A3 CZ 20100006 A CZ20100006 A CZ 20100006A CZ 20106 A CZ20106 A CZ 20106A CZ 20106 A3 CZ20106 A3 CZ 20106A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- trifluoromethylphenyl
- acid
- dihydroisoquinoline
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I cyklizací látky III, za podmínek kyselé katalýzy, pricemž kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina, kyselina polyfosforecná nebo oxidochlorid fosforecný. Sloucenina vzorce I predstavuje klícový intermediát syntézy almorexantu, léciva pro lécbu primární insomnie.
Description
Způsob přípravy 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6,7-dimethoxy442-(44rifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I cyklizací látky III za podmínek kyselé katalýzy.
Sloučenina vzorce I představuje klíčový intermediát syntézy almorexantu, který je vyvíjen firmou Actelion Pharmaceuticals jako lék na léčbu primární insomnie.
Dosavadní stav techniky
V základním patentové přihlášce WO2004/085403 byla popsána příprava 6,7-dimethoxy-l[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I. Příprava spočívá uzavření dihydroisochinolinového kruhu pomocí oxidochloridu fosforečného za varu. Výchozí látkou je A-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyt]-3-(4-trifluormethylfenyl)-propionamid (Π) a reakce byla prováděna v acetonitrilu jako rozpouštědle. Stejný postup byl popsán i v patentové přihlášce WO2005/118548A1, V patentové přihlášce WO2009/083899 A2 byl použit stejný postup, ale jako rozpouštědlo byl použit toluen.
(II)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy
6,7’dimethoxy-1 -[2-(4připravován cyklizací trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I. Ten byl příslušného amidu III za kyselé katalýzy ve vhodném rozpouštědle. Velkou výhodou tohoto způsobu přípravy substance I je téměř kvantitativní přeměna amidu III při cyklizaci a získání velmi čisté substance I ve velmi dobrém výtěžku.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji substance almorexantu (a7ř,15^-a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//)-isochinolinacetamidu bylo nutné vyvinout vhodnou metodu přípravy intermediátu 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I. Tuto substanci bylo nutné získat v co nejvyšší čistotě, protože na čistotě jsou závislé následující kroky vedoucí k získání almorexantu a také ve vysokém výtěžku, aby byl proces ekonomicky výhodný. Syntéza vychází z amidu vhodné kyseliny VI, který reaguje s 3-(4-tritluormethylfenyl)propionyl chloridem V za podmínek FriedelCraftsovy acylace s chloridem hlinitým za vzniku intermediátu III. Reakci je možné provádět v rozpouštědlech vhodných pro tento typ reakce, jakými jsou chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, 1,2-dichlorethan, dále v nitrovaných rozpouštědlech, jako jsou například nitromethan nebo nitrobenzen.
Pro reakci jsou vhodné takové intermediáty IV, kdy substituent R je vodík, nerozvětvený alkyl, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, dále rozvětvený alkyl např. isopropyl isobutyl, terč, butyl, neopentyl, dále aryl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl 4methylbenzyl. J ’
Cyklizace amidu III byla prováděna ve vhodném rozpouštědle za kyselé katalýzy. Vhodná rozpouštěla pro tuto reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-rbutylether, tetrahydro furan, 2-methyltetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachioromethan, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, alifatické ketony, například aceton, 2-butanon, methylisobutylketon. Pro tuto reakci je výhodné použít rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alkoholy, například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol, rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alifatické kyseliny, například kyselinu octovou nebo propionovou, popřípadě estery rozvětvených nebo nero z větvených C1-C6 alkoholů s rozvětvenými nebo neroz větveným i C1-C6 kyselinami, jako jsou například ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát. Pro reakci jsou také vhodná aprotická polární rozpouštědla, například acetonitrik dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Reakci je mozne provádět jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpouštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. Vhodným kyselým činidlem pro cyklizaci jsou silné anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová fosforečná, a to jak koncentrované, tak zředěné. Osvědčilo se také použití kyseliny polyfosforečné nebo ethyl polyfosfátu. Další vhodná kyselá činidla jsou organické kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová nebo pivalová a dále sulfonové kyseliny^ například kyselina methansulfonová, benzensulfonová, nebo toluensulfonová. Možné je také použití řady derivátů anorganických činidel jako jsou například oxidochlorid fosforečný thionylchlorid, sulfuryl chlorid či oxalylchlorid.
Provedení reakce spočívá v rozpuštění reaktantu III v příslušném rozpouštědle při teplotě od laboratorní teploty do teploty varu rozpouštědla. Následuje přidání kyselého činidla v množství od katalytického množství po 10 ekvivalentů, s výhodou od 1 do 3 ekvivalentů Vlastní reakce byla prováděna při teplotách od 20 °C do bodů varu rozpouštědla a reakční doby se pohybovaly v závislosti na podmínkách od 2 do 24 hodin. Po této dobč bylo analýzou reakční směsi potvrzeno, že reaktant III se téměř kvantitativně zacyklil na produkt I. Ten byl následné izolován pomocí extrakce z reakční směsi a krystalizace z vhodného rozpouštědla nebo odpařením reakční směsi a následné krystalizaci. Takto je možné získat 6,7-dimethoxyl-[2-(4-tnfluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin I o čistotě vyšší než 98 %, obvykle o čistotě vyšší než 99 % při dobrých výtěžcích.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-1 -propanon (lila)
Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylacetamidu (l g) a 4-(tnfluoromethylfenyl)-propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1C13 (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 3 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,05 g (55 %) bílé pevné látky.
Příklad 2 l'[2-(2-Propionamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-l-propanon (Illb)
Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylpropionamidu (1 g) a 4-(trifluoromethylfenyl)-propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1C13 (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 4 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,0 g (50 %) bílé pevné látky.
Příklad 3
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifIuormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-!-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 16 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,86 g (92 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 4
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluorinethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2’(2-propionamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 24 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 5
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifIuormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l’[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny sírové (4 ml, 50 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 12 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,97 g (89 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrogensulfátu.
Příklad 6
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V 2-propanolu (50 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4- trimethylfenyl)-1 -propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání POC13 (5 ml) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 14 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl převeden na hydrochlorid. Ten byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,84 g (90 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 7
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
Ke směsi 1 -(2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-1 -propanonu (1 g) s kyselinou octovou (10 ml) byla přidána 85 % polyfosforečnékyselina (2,5 g) a směs byla refhixována 12 h. Po přidáni vody (25 ml) byla směs míchána za laboratorní teploty přes noc, nerozpustný podíl byl odsát a gumovitý produkt byl poté běžným postupem převeden na krystalický hydrochlorid, který byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-triíluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu Icf3 vyznačující se tím, že je látka I syntetizována cyklizací látky IIIkde substituent R je vodík, nerozvětvený C1-C5 alkyl, isopropyl, isobutyl, terč, butyl, neoéntyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl nebo 4-methylbenzyl, za podmínek kyselé katalýzy.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je methyl.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1. vyznačující se tím, že R je ethyl.
- 4. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina.
- 5. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina chlorovodíková.
- 6. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je oxidochlorid fosforečný.
- 7. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina polyfosforečná.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20100006A CZ20106A3 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
PCT/CZ2011/000001 WO2011082700A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-01-05 | A method for the preparation of 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl]-3,4- dihydroisoquinoline |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20100006A CZ20106A3 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ302637B6 CZ302637B6 (cs) | 2011-08-10 |
CZ20106A3 true CZ20106A3 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=43798546
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20100006A CZ20106A3 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20106A3 (cs) |
WO (1) | WO2011082700A1 (cs) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8419658D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Wellcome Found | Nitrogen containing heterocyclic compounds |
DE9017900U1 (de) * | 1990-12-22 | 1993-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin |
MXPA03004262A (es) * | 2000-11-14 | 2003-09-22 | Altana Pharma Ag | Derivados de (dihidro)isoquinolina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
EP1611104B1 (en) | 2003-03-26 | 2009-07-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists |
CN1926109B (zh) * | 2004-03-01 | 2011-04-13 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物 |
WO2008073390A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of 3,4-dihydroisoquinolines from an acid and an amine |
DK2227454T3 (en) | 2007-12-28 | 2015-11-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A enantiomer tri-substituted 3,4-DIHYDROISOQUINOLINDERIVAT |
-
2010
- 2010-01-05 CZ CZ20100006A patent/CZ20106A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-05 WO PCT/CZ2011/000001 patent/WO2011082700A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ302637B6 (cs) | 2011-08-10 |
WO2011082700A1 (en) | 2011-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7799916B2 (en) | Process for the preparation of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl)benzofuran-2-carboxamide | |
EP2339918A1 (en) | Preparation of a quinolinyloxydiphenylcyclopropanedicarboxamide | |
DK156826B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer | |
FR2670491A1 (fr) | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
CZ2016627A3 (cs) | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu | |
FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
Tang et al. | Highly diastereoselective synthesis of cyclopropane-fused spiro-pseudoindoxyl derivatives through [2+ 1] annulation of 2-ylideneoxindoles and sulfonium bromides | |
CN104592144B (zh) | 制备噁唑衍生物的新方法 | |
CN104829547A (zh) | 一种取代***化合物的制备方法 | |
SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
JP2022515070A (ja) | アミド誘導体の不純物及びその使用 | |
Yavari et al. | Synthesis of pyrrolidin-2-ylidenes and pyrrol-2-ylidenes via 1, 3-dipolar cycloaddition of H-bond-assisted azomethine ylides to nitrostyrenes | |
CZ20106A3 (cs) | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu | |
CN115197261A (zh) | 噁二氮杂硼衍生物的合成方法 | |
Schneider et al. | Synthesis and antidepressant activity of 4-aryltetrahydrothieno [2, 3-c] pyridine derivatives | |
RU2429235C2 (ru) | Способ получения замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов | |
US20150225376A1 (en) | Efficient Process for the Preparation of Lapatinib and Salts thereof by Means of New Intermediates | |
JP5640283B2 (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
RU2629117C1 (ru) | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида | |
FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
RU2446164C2 (ru) | Способ получения 3-замещенных 1,2-бензизоксазол-5,6-дикарбонитрилов | |
KR100612779B1 (ko) | 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 | |
Basavaiah et al. | Synthesis of substituted maleimide derivatives using the Baylis–Hillman adducts | |
RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130105 |