CZ2007501A3

CZ2007501A3 - Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu

Info

Publication number: CZ2007501A3
Application number: CZ20070501A
Authority: CZ
Inventors: Ríha@Jaroslav; Rezác@Jaroslav; Muzikár@Jan; Gomola@Rudolf; Tomášek@Václav; Trcka@Miroslav
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-07-25
Filing date: 2007-07-25
Publication date: 2009-02-04
Also published as: US20100261692A1; CZ300465B6; WO2009012733A2; EA201000179A1; EA018755B1; EP2182955A2; WO2009012733A3; UA98662C2

Abstract

Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s úcinnou látkou tibolon prímým tabletováním, pricemž v prubehu výroby je formulace vystavena pusobení protického rozpouštedla, bud pridáním 0,1 až 3 % hmotn. tohoto rozpouštedla v kapalném stavu a/nebo ve forme páry zajištením okolní atmosféry s obsahem par rozpouštedla vyšším než 50 % relativních.

Description

Vynález se týká komprimovaných farmaceutických formulací s obsahem tibolonu.

Dosavadní stav techniky

Přípravky obsahující tibolon, chemicky 17p-hydroxy-17a-ethynyl-7a-methylestr-5(10)-en’3on, patří do skupiny léků označovaných jako hormonální substituční léčba (HRT - hormone replacement therapy). Tyto přípravky se používají u žen v menopauze, kdy přestane ženské tělo produkovat hormon estrogen. Přípravky zmírňují příznaky spojené s menopauzou a zastavují proces úbytku kostní hmoty.

Během výroby a skladování přípravků obsahujících tibolon zpravidla vzniká jisté množství degradačního produktu - isotibolonu (Δ⁴ -tibolon; 17P-hydroxy-17a-ethynyl-7a-methylestr-4en-3-on). Isotibolon je thermodynamicky stabilní isomer tibolonu, který vzniká izomerizací dvojné vazby tibolonu. Isotibolon je také významným metabolitem v krvi pacientů, kteří užívají přípravky obsahující tibolon.

Termodynamicky stabilnější isotibolon je jednou z problémových nečistot a vytvoření stabilní kompozice tibolonu, kde by isotibolon vznikal pouze v omezené míře, bylo věnováno velké úsilí.

Snížením této nečistoty v aktivní látce se zabývá práce N.P. van Vieta a kol., Red. Trav. Chim. Pays Bas 105,111- 115 (1986). Zde uvedeným postupem výroby získávají tibolon s obsahem isotibolonu menším než 1 %.

V patentové přihlášce EP 1 121 375 je popsán způsob výroby tibolonu, který vede k produktu s velmi dobrou stabilitou. Popsaným postupem lze dosáhnout produktu s nízkým obsahem isotibolonu méně než 0,5%. Farmaceutické přípravky formulované ze substance vyrobené tímto postupem dosahují obsahů isotibolonu nižších než 1 %, ve výhodném případě i méně než 0,7 % (str. 3, řádek 30). Farmaceutické formulace s tímto obsahem nečistoty jsou vyrobeny z takzvaného bazického granulátu, k němuž je přimíchán tibolon a následně je směs tabletována. Tento bazický granulát je předtím vyroben vlhkou granulaci s obsahem 5,5 až 7 % vody, s výhodou 6 %.

V patentové přihlášce WO 9847517 se ukázalo, že výhodnější pro stabilitu produktu je přechovávat přípravek při vyšší vlhkosti, tedy 50 až 70 % relativní vlhkosti vzduchu.

V příkladu 5 této přihlášky jsou srovnány stability produktu při různých přechovávání při různých vlhkostech. Při 25% RV dosáhl obsah isotibolonu po 3 měsících skladování 13 %, zatímco při 75% RV pouze 3 %.

Ukázalo se však, že i při akceptování těchto podmínek a u technologie přímého tabletování, tedy ze substance vyrobené podle EP 1 121 375, při skladování za podmínek podle WO 9847517, dochází v prvních dnech po dokončené výrobě farmaceutické substance k prudkému nárůstu nečistoty tibolonu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s účinnou látkou tibolon přímým tabletováním, kdy je tato formulace v průběhu výroby vystavena působení protického rozpouštědla. Toto působení protického rozpouštědla se realizuje tak, že se buď v průběhu procesu přípravy přidává do suché směsi 0,1 až 3 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1,5 % hmotnostních protického rozpouštědla, nebo je v průběhu přípravy komprimované formulace udržována koncentrace par protického rozpouštědla nad 50 %, s výhodou v rozmezí 50 až 65 %, popřípadě kombinací obou způsobů.

Takto vyrobená farmaceutická formulace j e bezprostředně po své výrobě významně stabilnější, než dosud známé formulace. Takto vyrobená farmaceutická formulace s obsahem 0,25 až 10 % hmotnostních tibolonu, s výhodou 2 až 5 % hmotnostních tibolonu, umožní, že při standardních stabilitních testech při teplotě 25 °C a relativní vlhkostí 60 ± 5 % nestoupne obsah isotibolonu o více než 0,4 %, vztaženo k ploše píku tibolonu, za dobu 1 měsíce. Ve výhodném případě nestoupne o více než 0,2 %, vztaženo k ploše píku tibolonu, za dobu 1 měsíce.

*» * • · · • ··· • · • · »««· »»·

Podrobný popis vynálezu

Způsob výroby přímým tabletováním představuje technologický postup, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají a míchají pomocné látky s účinnou látkou tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek. Při tomto postupu se nepoužívá granulace, při které se naopak používá roztoku pojivá ve vhodném rozpouštědle a tvoří se tím granule, jež se poté suší. Proces přímého tabletování je výhodný svojí jednoduchostí a šetrností k termolabilním látkám, které při sušení mohou podléhat rozkladu.

Při pokusech s přímým tabletováním tibolonu se ukázalo, že lze připravit kompozici s velmi nízkým obsahem nejproblematiětěj ší. nečistoty isotibolonu. Pokud byla použita výchozí aktivní látka s obsahem isotibolonu méně než 0,1 %, jeho obsah bezprostředně po zpracování nevzrostl více než na 0,2 %. Tato hodnota velmi dobře odpovídala hodnotám publikovaným pro alternativní postupy s granulaci, kdy byl obsah isotibolonu méně než 0,7 %.

Problémem však byl nárůst této nečistoty v prvních dnech skladování takto vyrobených tablet. Ukázalo se například, že při použití techniky přímého tabletování bez jakýchkoli úprav vznikne za první 3 dny skladování asi polovina této nečistoty, vzniklé za celý měsíc.

Překvapivě se ukázalo, že tento problém je nutno řešit již v průběhu farmaceutické výroby, a to vystavením materiálu v průběhu zpracování účinkům protického rozpouštědla.

Protickým rozpouštědlem, schopným uvolnit proton (H ), mohou být alkoholy. Především nižší Cl až C4 alkoholy. Výhodné jsou alkoholy methanol, ethanol nebo isopropanol. Pro všeobecnou dostupnost a nízkou toxicitu je z této řady preferován ethanol, Zvláště preferovaným protickým rozpouštědlem je voda. Jedná se o látku, která není toxická ani hořlavá a je všeobecně dostupná (zatím).

Protické rozpouštědlo může působit v kapalné ale i plynné fázi nebo kombinací obou působení.

Pro využití rozpouštědla v kapalné fázi je v průběhu výroby formulace přímým tabletováním do směsi přidáváno 0,1 až 3 %, výhodněji 0,5 až 1,5 % hmotnostních protického rozpouštědla.

V případě využití protického rozpouštědla v plynné fázi probíhá výroba v atmosféře s obsahem více než 50 % relativních par rozpouštědla. Procenta jsou vztažena k druhé složce atmosféry, kterou je obvykle vzduch. Výhodné je složení atmosféry s 50 až 65 % relativních par. Pro využití rozpouštědla v plynné fázi je voda zvláště výhodná pro nenáročnost provedení a výše zmíněné vlastnosti jako nehořlavost a netoxicita.

V následujícím bližším popisu použitých ingrediencí jsou všechna procenta, hmotnostní.

Pro výrobu farmaceutické kompozice podle vynálezu se obvykle použije 10 až 95 % plniva, zvoleného z látek laktóza monohydrát, bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný nebo bramborový škrob, hydrogénfosforečnan vápenatý, sorbitol nebo manitol.

J

Výhodně se využije desintegračních vlastností škrobu a použije se směs škrob a laktóza. Výhodný poměr je 1:1 až 1:10.

Výsledná kompozice může obsahovat například 10 až 95 % laktózy a současně 1 až 30 % škrobu. Místo laktózy je v daných kompozicích možno použít cukerných alkoholů jako manitolu nebo sorbitolu. V těchto kompozicích figuruje škrob jako desintegrant.

V případě využití mikrokrystalické celulózy jako plnívaje její množství 10 až 90 %, přičemž lze využít rovněž desintegračních vlastností této látky.

Hydrogénfosforečnan vápenatý sé doporučuje pro výrobu použít v množství 10 až 60 %.

....... t , . - - - J . Kompozice může obsahovat kluzné látky- lubrikanty, například typu stearátu jako je magnézium stearát 0,1 až 5 %.

Může obsahovat další stabilizující látky jako antioxidanty například askorbylpalmitát v množství 0,1 až 1 %.

Podrobnější provedení postupu podle vynálezu je naznačeno v následujících variantách

V následujících variantách postupu výroby se uvažují složkyjako plnivo, desintegrant, stabilizátor, lubrikant, s tím, že některé látky mohou zastávat více funkcí. Pro provedení se

Λ * · • « ukazuje významné, v které fázi a jakým způsobem se kompozice vlivu protického rozpouštědla vystaví.

• · «···

Postup 1

Tibolon se míchá s částí plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se v druhé etapě promíchá s desintegrantem a druhou částí plniva a do této směsi se přidává protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejrovnoměměji rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (například velikost ok 0,5 až 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Do vzniklé směsi se přidá lubrikant a zamíchá.

Postup 2

Tibolon se míchá s částí plniva a stabilizátorem. Vzniklá směs se míchá s další částí plniva a desintegrantem Do takovéto vzniklé směsi látek se přidá-lubrikant a celá směs se zamíchá. Do této směsi s potom přidá protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejvíce stejnoměrně rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (velikost ok síta 0,5 - 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.

Postup 3

Do části plniva a desintegrantu se přidá protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejvíce stejnoměrně rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (velikost ok síta 0,5 - 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Zvlášť se míchá tibolon s částí plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se míchá s navlhčenou částí šarže-plniva a desintegrantu, Do vzniklé navlhčené směsi se

I lubrikant a celá směs se zamíchá. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.

Postup 4

Celý postup výroby včetně tabletování probíhá v prostředí s relativní vlhkostí vzduchu nad 50 %, s výhodou 50 až 65 %. Tibolon se míchá s částí-plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se &

t · «««« ♦·* míchá s další částí plniva a desintegrantu,. Do takovéto vzniklé směsi látek se přidá lubrikant a celá směs se zamíchá. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.

V následující části popisu vynálezu jsou všechna procenta hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.

' Předmětem vynálezu je rovněž tableta výhodných stabilitních vlastností s obsahem 0,25 až % tibolonu, výhodněji 0,25 až 3 % tibolonu, s 80 až 90 % laktózy monohydrátu a 0,1 až 3 %, s výhodou 0,5 až 1,5 % volné vody, tedy nikoli vody vázané v krystalu tuhých ingrediencí. Tato tableta ve výhodném provedení obsahuje 7 až 12 % škrobu pro zlepšení desintegračních vlastností.

Jinou charakteristikou formulace podle vynálezu je její chování ve standardních podmínkách stabilitních testů popsaných ve Pharm, Eur. Formulace vynálezu s obsahem 0,25 až 3 % tibolonu po jednom měsíci přechovávání při teplotě 25 °C a relativní vlhkostí 60 ± 5 % umožní, že nestoupne obsah isotibolonu o více než 1 %, výhodněji 0,4 %, ještě výhodněji o 0,2 %. Procenta isotibolonu jsou v tomto případě počítána z poměrů ploch píků tibolonu a isotibolonu měřených standardní metodou HPLC.

Příklad 1

1. Kompozice produktu bez přídavku vody, šarže 1

Název látky	Množství (g)	Specifikace
Aktivní látka
Tibolon	250	In-house specífication

Excipienty
Laktóza monohydrát	8 700	Ph.Eur.
Bramborový škrob	950	Ph.Eur.
Askorbyl palmitát	50	Ph.Eur.
Magnesium stearát	50	Ph.Eur.

• ·

Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).

2. Kompozice s přídavkem vody

Název látky	Množství (g)	Specifikace
Aktivní látka
Tibolon	250	In-house specification

Excipienty
Laktóza monohydrát	8 700	Ph.Eur.
Bramborový škrob	950	Ph.Eur.
Askorbyl palmitát	50	Ph.Eur.
Magnesium stearát	50	Ph.Eur.
Purifikovaná voda	100	PhEur

Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).

Popis procesu:

Tabletovací směs produkt bez přidání vody - šarže 1

Technologie přímého tabletování je používána jako nej vhodnější proces pro výrobu. Suroviny * jsou váženy, přesáty a homogenizovány ve třech stupních. V prvním stupni je 15 minut míchána aktivní látka, askorbyl palmitát a část laktózy., Ve druhém stupni je první, část přesáta společně se zbytkem laktózy a bramborovým škrobem, Ke směsi je dále přidán přesátý magnesium stearát a výsledná směs homogenizována ještě 5 minut.

Tabletovací směs produkt $ přidáním vody - šarže 2

Postup je prováděn stejně jako u šarže 1 s tím, zeje ke směsi před závěrečnou homogenizací přidáno 1 % hmotnostně vody, tedy 100 g na 10 kg směsi.

V obou případech byla směs tabletovaná na plochou kulatou tabletu o průměru 6 mm. Podmínky při výrobě: za teploty 20 až 25°C a 30 až 40 % RV.

Stabilitní testy

Podmínky 25 °C, 60 ± 5 % RV

Doba testu	Produkt bez přidání vody šarže 1	Produkt s přidáním vody šarže 2
Koncentrace nečistot - [%]*	Koncentrace nečistot - [%]*
HT	HPT	IT	HT	HPT	IT
Den 0 (den výroby šarže)	0,08	0,02	0,14	0,03	0,06	0,11
Den 1	0,07	0,02	0,41	0,04	0,06	0,12
Den 3	0,04	0,07	0,55	0,05	0,07	0,14
Den 10	0,08	0,08	0,70	0,07	0,08	0,17
Den 30	0,09	0,09	1,18	0,10	0,08	0,24

Význam zkratek:

HT - 10-hydroxytibolon

HPT - 10-hydroperoxytibolon

IT - isotibolon (Δ⁴ -tibolon) * % plochy píku vztaženého na plochu píku tibolonu, detektor UV DAD

Diskuse:

Data ukazují, že voda podstatným způsobem snižuje konversi tibolonu na isotibolon. Na vznik dalších dvou nečistot podstatný vliv nemá.

Příklad 2

Šarže 3 měla stejné složení a byla připravena stejným postupem jako šarže 1, avšak podmínky při její přípravě byly udržovány následovně: teplota 20 až 25 °C a relativní vlhkost vzduchu až 65 % (u šarže 1: 30 až 40 %).

Stabilitní testy

Podmínky25 °C, 60±5%RV • · • ··· • « • * ·»«« ·»· • · » · • · • »

Doba testu	Produkt šarže 1	Produkt šarže 3
Koncentrace nečistot - [%]*	Koncentrace nečistot - [%]*
HT	HPT	IT	HT	HPT,	IT
DenO (den výroby šarže)	0,08	0,02	0,14	0,03	0,06	0,21
Den 1	0,07	0,02	0,41	0,03	0,07	0,32
Den 3	0,04	0,07	0,55.	>0,04	0,09	0,35
Den 10	0,08	0,08	0,70	0,08	0,10	0,34
Den 30	0,09	0,09	1,18	0,15	0,09	0,47

Diskuse:

Příklad ukazuje, že je-li výroba prováděna za vyšší relativní vlhkostí (55 až 65 %), je konverse na isotibolon za srovnatelných podmínek pomalejší než při nižší vlhkosti (30 až 40 %) Změna rychlosti konverse na ostatní produkty není významná.

Příklad 3

Byla vyrobena šarže 4 postupem jako šarže 1, avšak v průběhu výroby i stabilitních testů kompozice vznikala a byla přechovávána v dusíkové atmosféře s obsahem vody maximálně 5 ppm.

Stabilitní test . ' _r...... _; .

- Šarže 1 20-25 °C, 30 - 40 %RH.

Ϊ

- Šarže 4 20-25 °C, dusíková atmosféra (méně než - 5 ppm vody)

Doba testu	Produkt šarže 1	Produkt šarže 4
Koncentrace nečistot - [%]*	Koncentrace nečistot - [%]*
HT	HPT	IT	HT	HPT	IT
DenO (den výroby šarže)	0,08	0,02	0,14	0,04	0,02	0,15
Den 1	0,07	0,02	0,41	0,04	0,03	0,45

• ·

Λ· • « «

fc • fcfc* * fc fc · «**··♦· • fc · · • · • fcfc fcfc v

Den 3	0,04	. 0,07	0,55	0,05	0,04	0,66
Den 10	0,08	0,08	0,70	0,04	0,08	2,00
Den 30	0,09	0,09	1,18	0,07‘*	0,09**	2,77**

” Po 24 dnech.

Diskuse:

Data ukazují, že další redukce obsahu vody v atmosféře při výrobě vede ke zvýšení rychlosti konverse na isotibolon. Vliv na další nečistoty není významný.

Příklad 4

Byla vyrobena šarže 5 postupem jako šarže 2, ale místo vody byl použit absolutní ethanol v množství 1 % hmotnostní, vztaženo na velikost šarže,

Kompozice s přídavkem absolutního ethanolu:

Název látky	Množství (g)	Specifikace
Aktivní látka
Tibolon	250	In-house specifícation

Excipienty
Laktóza monohydrát	8 700	Ph.Eur.
Bramborový škrob	950	Ph.Eur.
Askorbyl palmitát	50	Ph.Eur.
Magnesium stearát	50	Ph.Eur.
Absolutní ethanol	100	PhEur

Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).

Stabilitní testy

Podmínky 25°C,60±5%RV • a a a

Doba testu	Produkt šarže 1	Produkt šarže 5
Koncentrace nečistot - [%] *	Koncentrace nečistot - [%]*
HT	HPT	IT	HT	HPT	IT
DenO (den výroby šarže)	0,08	0,02	0,14	0,05	0,02	0,09
Den 1	0,07	0,02	0,41	0,09	0,07	0,11
Den 3	0,04	0,07	0,55	0,05	0,04	0,12
Den 10	0,08	0,08	0,70	0,04	0,08	0,14
Den 30	0,09	0,09	1,18	na.	n.a.	n.a.

Diskuse;

Data ukazují, že další použití ethanolu stejně jako použití vody při výrobě vede k výraznému zpomalení rychlosti konverse na isotibolon. Vliv na konversí na další nečistoty není významný.

Claims

1. Způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s účinnou látkou tibolon přímým tabletováním, vyznačující se tím, že v průběhu výroby je formulace vystavena působení protického rozpouštědla, buď přidáním 0,1 až 3 % hmotn. tohoto rozpouštědla v kapalném stavu a/nebo ve formě páry zajištěním okolní atmosféry s obsahem par rozpouštědla vyšším než 50 % relativních.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako protického rozpouštědla vody.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije organického protického rozpouštědla zvoleného Cl až C4 alkoholů.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako protického rozpouštědla použije ethanolu.

5. Způsob kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je protické rozpouštědlo přidáváno v kapalném stavu k meziproduktu před kompresí.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že je protické rozpouštědlo přidáváno buď k některému z excipientů, ke směsi excipientů nebo ke směsi excipientů a tibolonu.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, zeje protické rozpouštědlo přidáno v kapalné formě k přímo tabletovatelné směsi a ta je po homogenizaci komprimována.

8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se použije protické rozpouštědlo v množství 0,5 až 1,5 % hmot..

’ r · ._ . . . τ ;· . .

9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že je proces výroby tablet veden při relativní vlhkosti okolí 50 až 65 %.

10. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že 10 až 95 % hmotn, kompozice tvoří plnivo zvolené ze skupiny, kterou tvoří laktosa, laktosa monohydrát, mikrokrystalická celulóza, bramborový škrob, kukuřičný škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, sorbitol, mannitol a jejich směsi,

11. Způsob podle 10, vyznačující se tím, že je jako plnivo použita laktóza nebo škrob.

12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tableta obsahuje škrob a laktózu v poměru 1 : 1 až 1 :10.

• > ·

13. Tableta, získaná způsobem podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,25 až 10 % hmotn. tibolonu, 80 až 90 % hmotn. laktózy monohydrátu a 0,1 až 3 % volné vody.

14. Tableta podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 až 12 % hmotn. škrobu.

15. Tableta podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 1,5 % hmotn. volné vody.

16. Farmaceutická formulace v pevném skupenství s obsahem 0,25 až 3 % hmot, tibolonu, získaná způsobem podle nároku 1, u které po jednom měsíci přechovávání po ztabletování při teplotě 25 °C, 60 ± 5 % relativní vlhkosti nestoupne obsah isotibolonu o více než 1 % plochy píku isotibolonu a tibolonu při standardním testu HPLC metodou.

17. Farmaceutická formulace podle nároku 16, kde po měsíčním přechování při daných podmínkách nestoupne obsah isotibolonu o více než 0,2 % poměru ploch.

18. Farmaceutická formulace podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje 80 až 90 % hmotn. laktózy monohydrátu.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 až 12 % škrobu.