CZ2005510A3

CZ2005510A3 - Process for preparing (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanoic acid (pregabalin)

Info

Publication number: CZ2005510A3
Application number: CZ20050510A
Authority: CZ
Inventors: Obadalová@Iva; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2007-03-14
Also published as: CZ297970B6

Abstract

Zpusob prípravy derivátu 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A, zejména opticky cisté formy vzorce A´, kde X je H.sup.+.n., alkalický kov nebo kov alkalických zemin, pri nemz se slouceninavzorce B, poprípade její opticky cistá forma vzorce B´, kde Y je OH nebo skupina NHR.sub.1.n., NR.sub.1.n.R.sub.2.n., OR.sub.1.n., SR.sub.1.n., kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je C.sub.1.n. az C.sub.20.n. aryl nebo alkyl, nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou spolecne soucástí cyklu s poctem uhlíku 4 az 5,prevede na slouceninu vzorce A (A´), kde Y má výse uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostredí za pouzití katalyzátoru na bázi niklu.A method for the preparation of a 3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid derivative of formula A, in particular an optically pure form of formula A ', wherein X is H.sup.2, alkali metal or alkaline earth metal, in which case the compound of formula B or its optically the pure form of formula B ', wherein Y is OH or NHR 1, NR 1, NR 2, R 2, OR 1, SR 2. n., where R.sub.1.n. and R.sub.2.n. is C.sub.1.n. az C.sub.20.n. aryl or alkyl; and R.sub.2.n. are part of a carbon cycle of 4 to 5, converted to a compound of formula A (A ') where Y is as defined above by a process involving the catalytic hydrogenation of a cyano group with hydrogen gas in an alkaline environment using a nickel catalyst.

Description

Způsob výroby (S7-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)Method for producing (S7-3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (pregabalin)

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nového způsobu přípravy fý)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny vzorce IThe present invention relates to a novel process for the preparation of β-3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of the formula I

COOH známé pod názvem pregabalin. Pregabalin je nový lék z řady antikonvulsantů, který se zatím používá pro léčbu epilepsie pro dospělé. Jedná se o derivát γ-aminomáselné kyseliny (γ-aminobutyric acid - GABA), která je jedním z hlavních neurotransmiterů podílejících se na regulaci aktivit neuronů v mozku.COOH known as pregabalin. Pregabalin is a new anticonvulsant drug that has been used to treat adult epilepsy. It is a derivative of γ-aminobutyric acid (GABA), which is one of the major neurotransmitters involved in the regulation of neuronal activities in the brain.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Příprava pregabalinu a jeho meziproduktů byla popsána v několika patentech a publikacích.The preparation of pregabalin and its intermediates has been described in several patents and publications.

Patent EP00641330B1 (CZ286106) popisuje norefedrinovou cestu (schéma 1). Tímto procesem lze získat vysoce opticky čistý produkt. Nevýhodami jsou však abnormální reakční podmínky (-78 °C), použití drahého katalyzátoru na bázi palladia a zvláště nebezpečného jedu (NaN3) a také nízký celkový výtěžek syntézy (cca 10 %), který částečně souvisí se vznikem nežádoucích vedlejších produktů (lakton, laktam). Rovněž čištění meziproduktů sloupcovou chromatografií znamená ne zcela vhodný způsob průmyslové výroby pregabalinu.Patent EP00641330B1 (CZ286106) describes the norephedrine pathway (Scheme 1). By this process a highly optically pure product can be obtained. However, the disadvantages are abnormal reaction conditions (-78 ° C), the use of expensive palladium catalyst and particularly dangerous poison (NaN3) and also a low overall synthesis yield (about 10%), which is partly related to the formation of undesirable by-products (lactone, lactam). ). Also, purification of the intermediates by column chromatography is a not entirely suitable process for the industrial production of pregabalin.

• ·· ·· ·· ······ • · · · · ·· · · 1 » • · · · ··· · ···· • · · · · · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·· ···• ·························· 1 · 1 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· ·· ·· ···

Schéma 1:Scheme 1:

BH₃*SMe₂, THF neboBH ₃ * SMe ₂ , THF or

EtOCOCI ' NaBH₄, THFEtOCOCl NaBH ₄ , THF

Podle patentu EP00830338B1 (W009640617A1, CZ291147) lze pregabalin připravit malonesterovou syntézou (schéma 2). Na rozdíl od norefedrinové cesty je malonesterová syntéza technicky nenáročná (využívá běžné reakční teploty), její celkový výtěžek je v patentu uveden 25 % až 29 %, avšak při reprodukci syntézy se výtěžek pouze závěrečného kroku pohyboval okolo 30 % oproti 72,9 % uvedených v patentu. V syntéze se používá zvláště nebezpečný jed (KCN), velké množství drahé opticky aktivní kyseliny (S)-mandlové na rezoluci racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové a pro dosažení dostatečné optické čistoty produktu jsou součástí syntézy i četné pracovně náročné rekrystalizace.According to patent EP00830338B1 (WO9640617A1, CZ291147), pregabalin can be prepared by a small ester synthesis (Scheme 2). Unlike the norephedrine pathway, the malonester synthesis is technically unpretentious (using conventional reaction temperatures), with a total yield of 25% to 29% reported in the patent, but in reproduction synthesis the yield of only the final step was about 30% compared to 72.9% patent. A particularly dangerous poison (KCN) is used in the synthesis, a large amount of expensive optically active (S) -mandelic acid for the resolution of racemic 3- (aminomethyl) -5-methyl-hexanoic acid, and numerous workflows are part of the synthesis to achieve sufficient optical purity demanding recrystallization.

»· «φ· · • φ • · φ «· Φ •

Schéma 2:Scheme 2:

V patentu EP008287Q4B1 (WO09638405A1) je popsána cesta vycházející z γisobutylglutarové kyseliny (schéma 3). Výhodou tohoto postupu je možnost částečné recyklace štěpícího činidla (α-fenylethylaminu), avšak výchozí sloučenina této syntézy (γisobutylglutarová kyselina) se musí připravovat 2- až 3-stupňovou syntézou vycházející z drahého kyanacetamidu, vede přes obtížně izolovatelný meziprodukt a je obtížně proveditelná ve větším měřítku.EP008287Q4B1 (WO09638405A1) describes a pathway based on γisobutylglutaric acid (Scheme 3). The advantage of this process is the possibility of partial recycling of the cleavage agent (α-phenylethylamine), but the starting compound of this synthesis (γisobutylglutaric acid) must be prepared by a 2- to 3-step synthesis starting from expensive cyanacetamide, leading through a difficult to isolate intermediate. scale.

« · · «· · • · 99 • 99 99 99 9·99 9 · 99 <· * · <· * · • « « 9 9 9 9 9 9 9 9 « · · «· · 9 9 99 9 • • 9 99 9 9 99 9 • · · · • · · · 9 9 9 9 9 • · • · 999 999

Schéma 3:Scheme 3:

HO' nh₂ HO 'nh ₂

Další možností je využití chirálních katalyzátorů při hydrogenací dvojné vazby, publikováno v EP01250311B1 (W000155090A1) (schéma 4). Pro hydrogenací se používají chirální katalyzátory typu [(R,R)-MeDuPHOS]RhCOD⁺BF4, které přispívají k vysoké optické čistotě produktu. Samostatně se využitím chirálních katalyzátorů pro hydrogenací v syntéze pregabalinu zabývají patenty EP1243591 (2002), W000155090A1. Na konci této syntézy se získává opticky čistý produkt, avšak má řadu nevýhod, V syntéze je zapotřebí toxický a extrémně hořlavý plyn - oxid uhelnatý, vysoce toxický ethyl-chlorformiát a drahá činidla (Pd(OAc)₂, chirální katalyzátor pro asymetrickou hydrogenací).Another possibility is the use of chiral catalysts in the hydrogenation of the double bond, published in EP01250311B1 (WO0155090A1) (Scheme 4). For hydrogenation, chiral catalysts of the type [(R, R) -MeDuPHOS] RhCOD ⁺ BF4 are used which contribute to the high optical purity of the product. Separately, the use of chiral hydrogenation catalysts in the synthesis of pregabalin is discussed in EP1243591 (2002), WO0155090A1. At the end of this synthesis, an optically pure product is obtained but has a number of drawbacks. The synthesis requires toxic and extremely flammable gas - carbon monoxide, highly toxic ethyl chloroformate and expensive reagents (Pd (OAc) ₂ , chiral catalyst for asymmetric hydrogenation).

Schéma 4:Scheme 4:

\ ^-CN\ ^ -CN

COOR,COOR,

1/asym. hydrogenace 2/ hydrolýza nebo 1Z hydrolýza 2/ asym.hydrogenace1 / asym. hydrogenation 2 / hydrolysis or 1Z hydrolysis 2 / asymhydrogenation

CNCN

•COOH• COOH

COO’YCOO’Y

• 4» ·· ··♦··· • 9 9 9 9 9• 4 9 9 9 9

99 9 999999 9 9999

9999

919919

Nejrelevantnější k tomuto vynálezu je postup výroby hydrochloridu pregabalinu publikovaný v JACS 125, 4442-4443 (2003) (schéma 5), který vychází z 7V-(5-methyl-hex-2-enyl)benzamidu. Působením trimethylsilylkyanidu v přítomnosti chirálního katalyzátoru dochází ke stereoselektivní adici kyan skupiny. Tento produkt je pak dvoustupňovou syntézou převeden na pregabalin hydrochlorid. Tato syntéza probíhá s vysokými výtěžky a se ziskem vysoce opticky čistého produktu. Nevýhodou jsou však podmínky hydrogenace, které nejsou optimální pro průmyslové využití (drahý katalyzátor - PtO₂ a tlak 3,5 MPa). Získaný produkt - hydrochlorid pregabalinu je navíc nutné převést na farmaceuticky využívanou volnou formu.Most relevant to this invention is the process for the preparation of pregabalin hydrochloride published in JACS 125, 4442-4443 (2003) (Scheme 5), starting from N - (5-methyl-hex-2-enyl) benzamide. Treatment with trimethylsilyl cyanide in the presence of a chiral catalyst leads to the stereoselective addition of a cyano group. This product is then converted to pregabalin hydrochloride by a two-step synthesis. This synthesis proceeds with high yields and yields a highly optically pure product. The disadvantage, however, is hydrogenation conditions that are not optimal for industrial use (expensive catalyst - PtO ₂ and pressure 3.5 MPa). In addition, the product obtained, pregabalin hydrochloride, must be converted to the pharmaceutically utilized free form.

Schéma 5:Scheme 5:

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce AThe present invention provides a process for the preparation of 3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid derivatives of formula A

zejména opticky čisté formy vzorce A’ • · ♦ * ♦ · · ♦ ?especially optically pure forms of formula A ’• ♦ * ♦ · · ♦?

• v · · ·· · · *·* • ·* · *• v · ··· · * · *

kde X je H⁺, alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce Bwherein X is H ⁺ , an alkali metal or an alkaline earth metal, characterized in that the compound of formula B

(B), popřípadě její opticky čistá forma vzorce B’(B) or an optically pure form of Formula B '

(B’)_s kde Y je OH nebo skupina NHR_b NRiR₂, ORi, SR_b kde Ri a R₂ je Ci až C₂₀ aryl nebo alkyl, nebo Ri a R₂jsou společně součástí cyklu s počtem uhlíků 4 až 5, převede na sloučeninu vzorce A (A’), kde Y má výše uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.(B ') _s wherein Y is OH or NHR _{b is} NR ₁ R ₂ , OR 1, SR _b wherein R 1 and R ₂ are C 1 to C ₂₀ aryl or alkyl, or R 1 and R ₂ are taken together in a 4 to 5 carbons cycle is converted to a compound of formula A (A ') wherein Y is as defined above by a process comprising catalytic hydrogenation of a cyano group with hydrogen gas in an alkaline medium using a nickel-based catalyst.

Vynález je založen na přípravě pregabalinu z nitrilu kyseliny (A)-2-isobutyl-4,6-dioxo-6fenylhexanové vzorce III jednostupňovou nebo dvoustupňovou syntézou zahrnující v obou případech odstranění benzamidové skupiny a katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za využití katalyzátoru na bázi niklu.The invention is based on the preparation of pregabalin from (A) -2-isobutyl-4,6-dioxo-6-phenylhexanoic acid nitrile of formula III by a one-stage or two-stage synthesis involving both removal of the benzamide group and catalytic hydrogenation of cyanide with hydrogen gas in an alkaline environment using a catalyst based on nickel.

Sloučenina III byla připravena podle JACS 125, 4442-4443 (2003) z 7V-(5-methyl-hex-2enyl)-benzamidu vzorce II (schéma 6). Vzniklá sloučenina III se pak byla dále převede na pregabalin dvěma postupy podle vynálezu.Compound III was prepared according to JACS 125, 4442-4443 (2003) from N - (5-methyl-hex-2enyl) -benzamide of formula II (Scheme 6). The resulting compound III was then further converted to pregabalin by two methods of the invention.

» »♦ ·» *< ···*·· 44 · · <»·· · » · • · · · * ·· · ♦ ··♦ • « · · « 4 4 4 4 4 · · • · · ««· · 4 9 4»44» 44 44 44 44 44 44 44 44 44 · 44 44 44 44 44 44 44 44 4 4 4 4 4 «« · · 4

444 44 4 4 44 44 444443 44 4 4 44 44 444

Schéma 6:Scheme 6:

TMSCN, /PrOH, (R,R)-N,N -bis(3,5-diíbutyl-salicyliden)-1,2-cyklohexandiaminoaluminium(lll) chlorid, toluen, 24°C, 26 hTMSCN, PrOH, (R, R) -N, N-bis (3,5-dibutylsalicylidene) -1,2-cyclohexanediaminoaluminium (III) chloride, toluene, 24 ° C, 26 h

HH

IIIIII

Podle prvního postupu se ze sloučeniny vzorce III nejprve odstraní benzamidová skupina působením alkalického prostředí za vzniku (3J-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV se následně podrobí hydrogenací za katalýzy Ra-niklu za vzniku (S)-3(aminomethyl)-5-methyl hexanové kyseliny vzorce I, tj. pregabalinu.In a first procedure, the benzamide group is first removed from the compound of formula III by treatment with an alkaline medium to give (3J-3-cyano-5-methylhexanoic acid of formula IV). The compound of formula IV is then subjected to hydrogenation to catalyze Ra-nickel to give (S) -3 (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of formula I, i.e. pregabalin.

V druhém postupu podle vynálezu se tyto dva reakční stepy spojí v jeden, takže sloučenina vzorce III se rovnou převede na produkt vzorce I. Oba postupy jsou naznačeny ve schématu 7.In the second process of the invention, the two reaction steps are combined into one so that the compound of formula III is directly converted to the product of formula I. Both processes are outlined in Scheme 7.

Schéma 7:Scheme 7:

Následuje podrobnější popis vynálezu:A more detailed description of the invention follows:

V publikaci JACS, 125, 4442-4443 (2003), která je součástí dosavadního stavu techniky, je popsáno převedení sloučeniny vzorce III na hydrochlorid pregabalinu dvoustupňovou reakcí.The prior art JACS, 125, 4442-4443 (2003) describes the conversion of a compound of formula III to pregabalin hydrochloride by a two-step reaction.

V prvním kroku dochází během 12 hodin k odstranění benzamidové skupiny účinkem vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 24 °C v prostředí rozpouštědla tetrahydrofuranu za vzniku f5J-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV je získána ve formě téměř bezbarvého oleje a v dalším kroku je hydrogenována na hydrochlorid pregabalinu vzorce V při použití oxidu platičitého (5 mol. %) jako katalyzátoruIn the first step, the benzamide group is removed within 12 hours by treatment with an aqueous sodium hydroxide solution at 24 ° C in a tetrahydrofuran solvent environment to give β-3-cyano-5-methylhexanoic acid of formula IV. The compound of formula IV is obtained as an almost colorless oil and is next hydrogenated to pregabalin hydrochloride of formula V using platinum oxide (5 mol%) as a catalyst

4 4 4 4 • 4 • • 4 • 4 · • 4 · • * * 44 4 4 44 4 4 44 4 44 4 4 4 4444 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 444 444 • 4 • 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 44 44 444 444

a tlaku 500 psi plynného vodíku ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (schéma 8). Nevýhodami tohoto postupu je použití drahého katalyzátoru PtC>2 a potřeba vysokého tlaku vodíku při hydrogenaci. Tímto postupem navíc vzniká sůl (pregabalin hydrochlorid vzorce V), která musí být v další reakci převedena na farmaceuticky využitelnou volnou formu pregabalinu vzorce I (schéma 8).and a pressure of 500 psi of hydrogen gas in aqueous hydrochloric acid (Scheme 8). The disadvantages of this process are the use of an expensive PtC > 2 catalyst and the need for high hydrogen pressure during hydrogenation. In addition, this process produces a salt (pregabalin hydrochloride of formula V), which must be converted into a pharmaceutically usable free form of pregabalin of formula I in a further reaction (Scheme 8).

Schéma 8:Scheme 8:

V IIn I

Výše uvedené nevýhody odstraňují oba naše postupy podle vynálezu. V prvním z nich bylo využito výhodnějších reakčních podmínek pro katalytickou hydrogenaci, v druhém pak došlo navíc k vylepšení o spojení dvou reakčních stepů v jeden. V obou případech pak vzniká přímo farmaceuticky využívaná volná forma pregabalinu a není potřeba dalšího reakčního stepu pro její uvolňování z hydrochloridu pregabalinu.The above disadvantages are overcome by both of our processes according to the invention. In the first one, more advantageous reaction conditions for catalytic hydrogenation were used, in the second one there was an improvement of joining two reaction step into one. In both cases, the directly utilized free form of pregabalin is formed and there is no need for an additional reaction step for its release from pregabalin hydrochloride.

Jako velmi vhodnou se pro hydrogenaci kyan skupiny (S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV ukázala hydrogenace plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu (např. Ra-Ni). Dostatečný tlak plynného vodíku v hydrogenačním autoklávu je již 0.3 MPa, přičemž horní hranice tlaku je přibližně 10 MPa. Reakce probíhá v průměru 10 až 24 hodin, při teplotním rozmezí 5 °C až 70 °C, zejména 15 až 35 °C, s výhodou za laboratorní teploty. Po hydrogenaci je získán téměř bezbarvý krystalický produkt vzorce I v přibližně 80% výtěžku. Teplota tání získaného produktu je 170 °C až 179 °C, optická otáčivost [a]o = +11,8° (H2O, c = 0,02) a plynovou chromatografií na chirální koloně byla stanovena optická čistota > 99,9 % (ÍSý-izomeru a < 0,1 % (7?)-izomeru.Hydrogenation with hydrogen gas in the presence of a nickel-based catalyst (e.g. Ra-Ni) has proven to be very suitable for the hydrogenation of the (S) -3-cyano-5-methylhexanoic acid cyano group of formula IV. Sufficient hydrogen gas pressure in the hydrogenation autoclave is already 0.3 MPa, the upper pressure limit being approximately 10 MPa. The reaction proceeds on average for 10 to 24 hours, at a temperature range of 5 ° C to 70 ° C, in particular 15 to 35 ° C, preferably at room temperature. After hydrogenation, an almost colorless crystalline product of formula I is obtained in approximately 80% yield. The melting point of the product obtained is 170-179 ° C, optical rotation [α] D = + 11.8 ° (H 2 O, c = 0.02) and optical purity> 99.9% determined by gas chromatography on a chiral column ( The ε-isomer and <0.1% of the (R) -isomer.

««0 0000 00 0 • 00 00 ·* 00 00 0«·«« 0 0000 00 0 • 00 00

Podstatou druhého možného postupu podle vynálezu je překvapivé zjištění, že je možné provést najednou odstranění benzamidové skupiny a hydrogenaci kyan skupiny na sloučenině vzorce III. I zde bylo dále využito výhodnějších reakční ch podmínek pro hydrogenaci - viz předešlý odstavec. Výhodné uspořádání reakce je v tomto případě takové, že se v autoklávu nejprve nitril kyseliny (S)-2-isobutyl-4,6-dioxo-6-fenylhexanové vzorce III rozpustí v ledové směsi vody a inertního organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuran, dioxan), pak se přidá ledový vodný roztok hydroxidu alkalického kovu (např. KOH, NaOH) a katalyzátor na bázi niklu (např. Raney - nikl). Vzniklá směs je uzavřena v autoklávu pod tlakem vodíku 0,3 MPa až 10 MPa (optimální rozmezí je 0,3 MPa až 1,4 MPa), za teploty 5 °C až 70 °C (s výhodou za laboratorní teploty) po dobu 10 až 24 hodin. Teplota tání získaného produktu vzorce I je 165 °C až 172 °C, optická otáčivost [cc]d = +9,9° (H2O, c = 1,00) a chirální plynovou chromatografií byla stanovena optická čistota > 99,6 % (S)-izomerů a < 0,4 % (Kj-izomeru. Tento postup je svou jednoduchostí velmi vhodný pro průmyslové využití. Použité postupy jsou zobrazeny ve schématu 9.The second possible process according to the invention is surprising to find that it is possible simultaneously to remove the benzamide group and hydrogenate the cyano group on the compound of formula III. Here again, more advantageous reaction conditions for hydrogenation were used - see the previous paragraph. The preferred reaction arrangement in this case is that in an autoclave, the (S) -2-isobutyl-4,6-dioxo-6-phenylhexanoic acid nitrile (III) is first dissolved in an ice mixture of water and an inert organic solvent (e.g. tetrahydrofuran, dioxane). ), then an iced aqueous alkali metal hydroxide solution (e.g. KOH, NaOH) and a nickel catalyst (e.g. Raney nickel) are added. The resulting mixture is sealed in an autoclave under a hydrogen pressure of 0.3 MPa to 10 MPa (the optimum range is 0.3 MPa to 1.4 MPa), at a temperature of 5 ° C to 70 ° C (preferably at room temperature) for 10 hours. up to 24 hours. The melting point of the product of formula I obtained is 165 ° C to 172 ° C, optical rotation [α] D = + 9.9 ° (H 2 O, c = 1.00) and optical purity> 99.6% determined by chiral gas chromatography ( S-isomers and < 0.4% (K i -isomer) This process is, by its simplicity, very suitable for industrial use.

Schéma 9:Scheme 9:

příprava pregabalinu z (S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny:Preparation of pregabalin from (S) -3-cyano-5-methylhexanoic acid:

příprava pregabalinu z nitrilu kyseliny (S)-2-isobutyl-4,6-dioxo-6-fenylhexanové:Preparation of pregabalin from (S) -2-isobutyl-4,6-dioxo-6-phenylhexanoic acid nitrile:

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují přednostní alternativy výroby pregabalinu podle vynálezu. Uvedené příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.The invention is illustrated by the following examples which illustrate preferred alternatives for the production of pregabalin according to the invention. The examples given do not limit the scope of the invention in any way.

• 0 • 0 0 0 0 0 0 0 00 0 00 0 • • • 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00 0 00 0 000 0 0 000 0 0 • · • · 0 0 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0 000 000 • 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 • · • · 00 00 ·· ·· 00« 00 «

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příprava pregabalinu z (V)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny:Preparation of pregabalin from (V) -3-cyano-5-methylhexanoic acid:

Přikladl:Example:

Sloučenina IV (1,3 g) byla rozpuštěna ve 30 ml ethylalkoholu. Tento roztok spolu se 30 ml vody a ~ 0,4 g Raneyova niklu (50% vlhkost) přenesen do autoklávu. Zde směs hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 0,3 - 1,0 MPa přibližně 20 hodin. Po přerušení reakce byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g ethylalkoholu a 75 ml vody. Následně byl filtrát odpařen téměř do sucha a nechán krystalovat. Byly získány krystaly, které podle NMR analýzy obsahují požadovanou strukturu I, ale nejsou čisté a čištění je obtížné.Compound IV (1.3 g) was dissolved in 30 mL of ethyl alcohol. This solution together with 30 ml of water and ~ 0.4 g of Raney nickel (50% humidity) were transferred to an autoclave. Here, the mixture is hydrogenated at room temperature and a pressure of about 1 to 10 bar for about 20 hours. After stopping the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filter cake was washed with a mixture of 28 g of ethanol and 75 ml of water. The filtrate was then evaporated to near dryness and crystallized. Crystals were obtained which, according to NMR analysis, contained the desired structure I but were not pure and were difficult to purify.

Příklad 2:Example 2:

Sloučenina IV (1,5 g) byla rozpuštěna v 10 ml methylalkoholu. K tomuto roztoku přidán roztok 1,6 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody, byla kontrolována teplota, aby nepřesáhla 30 °C. Vzniklá směs bylo spolu s ~ 0,4 g Raneyova niklu přenesena do autoklávu. Celkový objem reakční směsi byl doplněn oplachem vody asi na 50 ml. Směs byla hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 0,3 - 1,0 MPa přibližně 20 hodin. Po přerušení reakce byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g ethylalkoholu a 75 ml vody. Následně byl filtrát zneutralizován ledovou kyselinou octovou na pH 7 a odpařen téměř do sucha. Odparek byl pak rozmíchán v 10 ml 3% roztoku vody v iPrOH, vzniklý roztok byl zahříván k jemnému refluxu, za horka zfiltrován a nechán krystalovat za laboratorní teploty, později v lednici. Filtrací byly získány krystaly produktu I ve výtěžku 80 %.Compound IV (1.5 g) was dissolved in 10 mL of methanol. To this solution was added a solution of 1.6 g of potassium hydroxide in 20 ml of water, the temperature was controlled not to exceed 30 ° C. The resulting mixture, together with ~ 0.4 g of Raney nickel, was transferred to an autoclave. The total volume of the reaction mixture was made up to about 50 ml by rinsing with water. The mixture was hydrogenated at room temperature and a pressure of about 1 to 10 bar for about 20 hours. After stopping the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filter cake was washed with a mixture of 28 g of ethanol and 75 ml of water. Subsequently, the filtrate was neutralized with glacial acetic acid to pH 7 and evaporated to near dryness. The residue was then stirred in 10 ml of a 3% water in iPrOH solution, heated to gentle reflux, filtered hot and allowed to crystallize at room temperature, later in a refrigerator. Filtration yielded crystals of product I in 80% yield.

Charakteristika produktu I, získaného hydrogenací (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny:Characteristics of product I, obtained by hydrogenation of (S) -3-cyano-5-methylhexanoic acid:

Vzhled látky: čistě bílé krystalyAppearance: pure white crystals

Teplota tání: 170 °C až 179 °CMelting point: 170-179 ° C

Optická otáčivost: [a]_D = +11,8° (H2O, c = 0,02)Optical rotation: [α] _D = + 11.8 ° (H2O, c = 0.02)

Chirální plynová chromatografíe: 99,94 % (S), 0,06 % (R) ^lH NMR (D₂O, 250 MHz): δ 0,89(d, 3H, J=6,5 Hz); 0,90(d, 3H, J=6,5 Hz); 1,24 (t, 2H, J= 3,6 Hz); l,64(sept, 1H, J=6,7 Hz); 2,10 až 2,36(m, 3H); 2,99(m, 2H).Chiral gas chromatography: 99.94% (S), 0.06% (R) ¹ H NMR (D ₂ O, 250 MHz): δ 0.89 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 0.90 (d, 3H, J = 6.5Hz); 1.24 (t, 2H, J = 3.6Hz); 1.64 (sept, 1H, J = 6.7 Hz); 2.10 to 2.36 (m, 3H); 2.99 (m, 2 H).

• ·· • ·· ·· ·· ·· ·· 44 44 ···· ···· • · 4 • · 4 • • • • • • 4 4 4 4 9 9 • • • • • · • · • • 4 4 • • 44 44 4 4 • • • · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 • • • • 4 4 • ·· • ·· ·· ·· ·· ·· 94 94 444 444

¹³C NMR (D₂0, 250 MHz): δ 24,3; 24,8; 27,2; 34,5; 43,4; 43,5; 46,5; 183,9 . ¹³ C NMR (D ₂ O, 250 MHz): δ 24.3; 24.8; 27.2; 34.5; 43.4; 43.5; 46.5; 183.9.

Příklad 3:Example 3:

Sloučenina III (2,5 g, 9,68 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu, tento roztok ochlazen v lázni s ledem a během ~ 3 min byl k němu přidán roztok 1,63 g (29,04 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Spolu s ~ 0,4 g Raneyova niklu byla reakční směs přenesena do autoklávu. Celkový objem hydrogenované vsádky byl doplněn asi na 50 ml směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Hydrogenace probíhala za laboratorní teploty 12 hodin při tlaku 0,3 - 1,4 MPa. Reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g methanolu a 75 ml vody. Získaný filtrát byl odpařen asi na Vi svého původního objemu, následně dvakrát vytřepán 50 ml dichlormethanu a zneutralizován koncentrovanou kyselinou octovou na pH 7. Vodná fáze byla odpařena téměř do sucha. Získaný odparek byl rozpuštěn v 10 ml 3 % vody v isopropanolu při teplotě 65 °C až 75 °C, roztok za horka zfiltrován a následně nechán v chladu krystalovat. Byly získány dva podíly krystalů produktu I horší kvality v celkovém výtěžku 90 %.Compound III (2.5 g, 9.68 mmol) was dissolved in a mixture of 10 mL of methanol and 20 mL of tetrahydrofuran, cooled in an ice bath, and a solution of 1.63 g (29.04) was added over min3 min. mmol) of potassium hydroxide in 20 ml of water. Together with ~ 0.4 g of Raney nickel, the reaction mixture was transferred to an autoclave. The total volume of the hydrogenated batch was adjusted to about 50 ml with a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and water. Hydrogenation was carried out at room temperature for 12 hours at a pressure of 0.3 - 1.4 MPa. The reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth, the filter cake was washed with a mixture of 28 g of methanol and 75 ml of water. The filtrate obtained was evaporated to approximately its original volume, then extracted twice with 50 ml of dichloromethane and neutralized with concentrated acetic acid to pH 7. The aqueous phase was evaporated to near dryness. The obtained residue was dissolved in 10 ml of 3% water in isopropanol at 65 ° C to 75 ° C, filtered hot and then left to crystallize in the cold. Two fractions of inferior quality product I were obtained in a total yield of 90%.

Příklad 4:Example 4:

Sloučenina III (5 g, 19,36 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml tetrahydrofuranu, tento roztok ochlazen v lázni s ledem a během ~ 5 min k němu přidán roztok 5,42 g (96,97 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Následně byla reakční směs spolu s ~ 0,8 g Raneyova niklu přenesena do autoklávu. Celkový objem hydrogenované vsádky byl pak doplněn na 50 až 60 ml směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Hydrogenace probíhala za laboratorní teploty 17 hodin při tlaku 0,3 - 1,4 MPa. Potom byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1. Získaný filtrát byl odpařen asi na Vi svého původního objemu, následně dvakrát vytřepán 50 ml dichlormethanu a zneutralizován koncentrovanou kyselinou octovou na pH 7. Vodná fáze byla odpařena téměř do sucha. Získaný odparek byl rozpuštěn v 10 ml 3 % vody v isopropanolu při teplotě 65 °C až 75 °C, roztok za horka zfiltrován a následně nechán v chladu krystalovat. Bylo získáno 2,5 g bílých krystalů produktu I (80% výtěžek).Compound III (5 g, 19.36 mmol) was dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran, this solution was cooled in an ice bath and a solution of 5.42 g (96.97 mmol) of potassium hydroxide in 20 mL of water was added over ~5 min. . Subsequently, the reaction mixture, together with ~ 0.8 g of Raney nickel, was transferred to an autoclave. The total volume of the hydrogenated batch was then made up to 50-60 ml with a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and water. The hydrogenation was carried out at room temperature for 17 hours at a pressure of 0.3 - 1.4 MPa. Then, the reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filter cake was washed with a 1: 1 mixture of water and tetrahydrofuran. The filtrate obtained was evaporated to approximately its original volume, then extracted twice with 50 ml of dichloromethane and neutralized with concentrated acetic acid to pH 7. The aqueous phase was evaporated to near dryness. The obtained residue was dissolved in 10 ml of 3% water in isopropanol at 65 ° C to 75 ° C, filtered hot and then left to crystallize in the cold. 2.5 g of white crystals of product I were obtained (80% yield).

9*9 *

99

9999

9 9 99 9 9

9 999 99

9 9 9 99

9 9 99 9 9

9· 999 · 99

99

9· • 9 ♦♦·· • 9 • 9999 · 9 9 999

999999

Charakteristika produktu I, získaného z nitrilu kyseliny (S)-2-isobutyl-4,6-dioxo-6fenylhexanové:Characteristics of product I, obtained from (S) -2-isobutyl-4,6-dioxo-6-phenylhexanoic acid nitrile:

Vzhled látky: čistě bílé krystalyAppearance: pure white crystals

Teplota tání: 165 °C až 172 °CMelting point: 165-172 ° C

Optická otáčivost: [a]_D = +9,9° (H2O, c = 1,00)Optical rotation: [α] _D = + 9.9 ° (H2O, c = 1.00)

Chirální plynová chromatografie: 99,65 % (S), 0,35 % (R) *H NMR (D₂O,250 MHz): δ 0,89(d, 3H, J=6,5 Hz); 0,90(d, 3H, J=6,5 Hz); 1,24 (t, 2H, J= 3,6 Hz); l,64(sept, 1H, J=6,7 Hz); 2,10 až 2,36(m, 3H); 2,99(m, 2H).Chiral gas chromatography: 99.65% (S), 0.35% (R) 1 H NMR (D ₂ O, 250 MHz): δ 0.89 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 0.90 (d, 3H, J = 6.5Hz); 1.24 (t, 2H, J = 3.6Hz); 1.64 (sept, 1H, J = 6.7 Hz); 2.10 to 2.36 (m, 3H); 2.99 (m, 2 H).

¹³C NMR (D₂0,250 MHz): δ 24,3; 24,8; 27,2; 34,5; 43,4; 43,5; 46,5; 183,9 . ¹³ C NMR (D ₂ 0.250 MHz): δ 24.3; 24.8; 27.2; 34.5; 43.4; 43.5; 46.5; 183.9.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

♦ 9 ♦ 9 99 99 99 99 99 99 9999 9999 • * • * 9 9 9 9 9 9 • · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 • 99 • 99 • 9 • 9 * * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 99 99 99 999 999

1. Způsob přípravy derivátů 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A zejména opticky čisté formy vzorce A’ kde X je EÉ, alkalický kov nebo kov alkalických zemin, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce BA process for the preparation of 3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid derivatives of formula A, in particular an optically pure form of formula A ´ wherein X is EE, an alkali metal or an alkaline earth metal, characterized in that the compound of formula B

CN (B), popřípadě její opticky čistá forma vzorce B’ o CN (B’), kde Y je OH nebo skupina NHR_b NRiR₂, OR_b SR_b kde Ri a R₂ je Ci až C₂o aryl nebo alkyl, nebo Ri a R₂ jsou společně součástí cyklu s počtem uhlíků 4 až 5, ·· 9999CN (B), or an optically pure form thereof of formula B 'o CN (B'), wherein Y is OH or NHR _b NR ₁ R ₂ , OR _b SR _b wherein R 1 and R ₂ is C 1 to C ₂ aryl or alkyl, or Ri and _R2 together are part of a cycle with carbon number 4-5, 9999 ··

9 99 9

9 999 převede na sloučeninu vzorce A (A’), kde Y má výše uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.9,999 is converted to a compound of formula A (A ') wherein Y is as defined above by a process comprising catalytic hydrogenation of a cyano group with hydrogen gas in an alkaline medium using a nickel catalyst.

99 ·999 · 9

9 9 9 9 • 99 99 9 9 9 • 100 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

99 99 99 99999 99 99 999

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučeniny vzorce A (A’) použije sloučenina vzorce Β (B’), kde Y je OH, tj. 3-kyan-5-methylhexanová kyselina vzorce C o CN iProcess according to claim 1, characterized in that a compound of formula Β (B ´) is used for the preparation of the compound of formula A (A ´), wherein Y is OH, ie 3-cyano-5-methylhexanoic acid of formula C of CN i

C popřípadě její opticky čistá forma vzorce C’ o CN ho \C or its optically pure form of formula C ´ o CN ho \

C’C'

3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že je kyselina 3-kyan-5-methylhexanová kyselina vzorce C (C’) získána ze sloučeniny Β (B’) odstraněním skupiny NHRi, NR1R2, ORi nebo SRí, kde Rj a R2 mají výše uvedený význam, účinkem vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v prostředí inertního organického rozpouštědla.A process according to claim 2, characterized in that 3-cyano-5-methylhexanoic acid of formula C (C ') is obtained from compound Β (B') by removing the group NHR 1, NR 1 R 2, OR 1 or SR 1, wherein R 1 and R 2 have as defined above, by the action of an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide in an inert organic solvent medium.

4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran nebo dioxan.4. The process of claim 3 wherein the organic solvent is tetrahydrofuran or dioxane.

5. Způsob podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že derivát 3-aminomethyl-5methylhexanové kyseliny je opticky aktivní sloučenina vzorce A’, kde X má výše uvedený význam.The process according to claims 1 to 4, wherein the 3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid derivative is an optically active compound of formula A ', wherein X is as defined above.

6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že derivát 3-aminomethyl-5methylhexanové kyseliny je fS)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová kyselina (pregabalin).The method of claim 5, wherein the 3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid derivative is (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (pregabalin).

7. Způsob podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že se syntéza provádí za teploty 5 °C až 70 °C.Process according to claims 1 to 6, characterized in that the synthesis is carried out at a temperature of 5 ° C to 70 ° C.

Φ φφ φφ φφ φ» φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφ φ φφ φ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφΦ φ φ »» φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že se syntéza provádí za teploty 15 °C až 35 °C.Process according to claim 7, characterized in that the synthesis is carried out at a temperature of 15 ° C to 35 ° C.

9. Způsob podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí plynným vodíkem za zvýšeného tlaku, za přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.The process according to claims 1 to 8, wherein the catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen gas at elevated pressure, in the presence of a nickel-based catalyst and in the presence of an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide.

10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu použije Ranneyův nikl.Process according to claim 9, characterized in that Ranney nickel is used as the nickel-based catalyst.

11. Způsob podle nároku 1 až 10 vyznačující se tím, že hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (K, Na, Ca) se nasazuje do reakční směsi v 1 až 10-ti násobném molámím přebytku vzhledem k derivátu kyanokyseliny Β (B’).Process according to claims 1 to 10, characterized in that the alkali metal or alkaline earth metal hydroxide (K, Na, Ca) is introduced into the reaction mixture in a 1-10 fold molar excess relative to the cyano acid derivative Β (B '). .

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že se použije 3 až 7 - násobný molámí přebytek hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin vzhledem k derivátu kyanokyseliny Β (B’).Process according to claim 11, characterized in that a 3- to 7-fold molar excess of the alkali or alkaline earth metal hydroxide relative to the cyano acid derivative Β (B ´) is used.

13. Způsob podle nároku 1 až 12 vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku 0,3 MPa až 10 MPa.Process according to one of Claims 1 to 12, characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out at a pressure of 0.3 MPa to 10 MPa.

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku 0,3 MPa až 1,4 MPa.Process according to claim 13, characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out at a pressure of 0.3 MPa to 1.4 MPa.

15. Způsob podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že se převedení sloučeniny vzorce B (B’) na sloučeninu vzorce A (A’) provádí jednostupňovou syntézou, kdy probíhá současně odstranění skupiny -NHR_b NR1R2, ORi, SRí účinkem vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v prostředí inertního organického rozpouštědla a katalytická hydrogenace kyano skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.Process according to one of Claims 1 to 14, characterized in that the conversion of the compound of formula B (B ') to the compound of formula A (A') is carried out by a one-step synthesis, simultaneously removing the -NHR _b group NR1R2, ORi, SRi an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide in an inert organic solvent medium; and catalytic hydrogenation of the cyano group with hydrogen gas in an alkaline medium using a nickel catalyst.