JP2009023978A - Method for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To simply and efficiently produce trans-2-benzyloxycyclohexylamine or its salt useful as an intermediate for a medicine and an agrochemical from an inexpensive general-purpose starting raw material by a process without a complicated operation. <P>SOLUTION: High-purity trans-2-benzyloxycyclohexylamine is efficiently produced by reacting trans-2-aminocyclohexanol with a general-purpose base and a benzylation agent, without protecting the amino group of trans-2-aminocyclohexanol, which group has been protected in a conventional method. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、医薬品や農薬の原料として重要なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン、特にその光学活性体の製造法に関する。   The present invention relates to a process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine, particularly an optically active substance thereof, which is important as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals.

トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法としては、例えば、下記の方法が報告されている。   As a production method of trans-2-benzyloxycyclohexylamine, for example, the following method has been reported.

（１）トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基をアセチル保護した後、続いて水素化ナトリウムと塩化ベンジルを用いて水酸基のベンジル化を行い、最後に強アルカリ条件下でアミノ基の保護基を脱保護する方法（非特許文献１、特許文献１）。   (1) After acetyl-protecting the amino group of trans-2-aminocyclohexanol, the hydroxyl group is benzylated with sodium hydride and benzyl chloride, and finally the amino-protecting group is removed under strong alkaline conditions. Deprotection method (Non-patent Document 1, Patent Document 1).

（２）シクロヘキセンオキシドをアジ化水素で開環することによりトランス−２−アジドシクロヘキサノールを製造し、続いて水素化ナトリウムと臭化ベンジルを用いて水酸基のベンジル化を行い、最後にジチオトレイトールでアジド基を還元する方法（特許文献２）。   (2) Trans-2-azidocyclohexanol is produced by ring opening of cyclohexene oxide with hydrogen azide, followed by benzylation of hydroxyl group with sodium hydride and benzyl bromide, and finally dithiothreitol. A method of reducing an azide group by the method (Patent Document 2).

Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５、３３（３）、１１４０−１１４７．Chem. Pharm. Bull. 1985, 33 (3), 1140-1147. ＷＯ２００７／０５５１８０WO2007 / 055180 ＷＯ１９９７／４９６８０WO1997 / 49680

しかしながら（１）の方法は、水酸基にベンジル基を導入する際、アミノ基の保護、脱保護を含めて３工程を要し煩雑である。更にアミノ基の脱保護に高温・長時間を要する点で工業的製造に好適な方法とは言い難い。   However, the method (1) is complicated because it requires three steps including the protection and deprotection of the amino group when a benzyl group is introduced into the hydroxyl group. Furthermore, it is difficult to say that this method is suitable for industrial production because it requires a high temperature and a long time to deprotect the amino group.

また（２）の方法は、爆発危険性のあるアジド化合物を使用、また経由する点において、工業的規模の実施に問題がある。   Further, the method (2) has a problem in implementation on an industrial scale in that an azide compound having an explosion risk is used and routed.

このように従来技術では、簡便且つ汎用的な操作で光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを製造できない。本願は、光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの効率的な工業的製造法を提供することを課題とする。   Thus, the conventional technology cannot produce optically active trans-2-benzyloxycyclohexylamine by a simple and versatile operation. This application makes it a subject to provide the efficient industrial manufacturing method of optically active trans- 2-benzyloxy cyclohexylamine.

上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させるだけで、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率よく製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。   In view of the above, as a result of intensive studies, the present inventors have made a high-quality trans-2 by simply allowing a general-purpose base and a benzylating agent to act without protecting the amino group of trans-2-aminocyclohexanol. -A method by which benzyloxycyclohexylamine can be efficiently produced has been found, and the present invention has been completed.

即ち、本発明は、下記式(１)；   That is, the present invention provides the following formula (1):

で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；

A base and a benzylating agent are allowed to act on trans-2-aminocyclohexanol or a salt thereof represented by the following formula (2);

（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法に関する。

(Wherein Bn represents a benzyl group), and relates to a process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine or a salt thereof.

また本発明は、下記式（１）；   The present invention also provides the following formula (1);

で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基を作用させることにより下記式（３）；

By reacting a base with trans-2-aminocyclohexanol represented by the following formula (3):

（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；

(Wherein M represents an alkali metal), which is converted to an alcoholoside derivative represented by the following formula (2):

（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法に関する。

(Wherein Bn represents a benzyl group), and relates to a process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine or a salt thereof.

更に本発明は、下記式（８）；   Furthermore, the present invention provides the following formula (8):

（式中、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表す。）で表される化合物又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；

(Wherein R represents a benzyl group or a 1-phenethyl group) or a salt thereof, a base and a benzylating agent are allowed to act on the compound represented by the following formula (9);

（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩、及び／又は下記式（１０）；

(Wherein Bn represents a benzyl group, R is as defined above) or a salt thereof, and / or the following formula (10);

（式中、Ｂｎ、Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩を製造し、続いて窒素原子上の置換基を選択的に脱離させることを特徴とする、下記式（２）；

(Wherein Bn and R are as defined above) or a salt thereof, followed by selective elimination of a substituent on the nitrogen atom, );

（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法にも関する。

(In the formula, Bn is the same as above.) It also relates to a process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine or a salt thereof.

本発明にかかる方法によれば、トランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基を従来のように保護することなく、汎用的な塩基とベンジル化剤を作用させるだけで、高品質なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを効率良く製造することができる。   According to the method of the present invention, high-quality trans-2-amino-2-hexylcyclohexanol can be produced by simply reacting a general-purpose base and a benzylating agent without protecting the amino group of trans-2-aminocyclohexanol as in the prior art. Benzyloxycyclohexylamine can be produced efficiently.

続いて本発明を具体的に述べる。本発明におけるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法を図で表すと以下の通りである。各工程を順に説明する。   Next, the present invention will be specifically described. The production method of trans-2-benzyloxycyclohexylamine in the present invention is represented by the following diagram. Each process is demonstrated in order.

工程１
本願発明においては、一般式（１）で表される化合物（化合物（１））は必ずしも光学活性体である必要はないが、本工程のように、下記式（１）； Process 1
In the present invention, the compound represented by the general formula (1) (compound (1)) is not necessarily an optically active substance, but as in this step, the following formula (1);

で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（１）の光学活性体を製造することができる。

The optically active form of the compound (1) can be produced by optical resolution of a racemic form of trans-2-aminocyclohexanol represented by the formula:

本工程の出発原料である前記化合物（１）のラセミ体は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７３，３（３），１７７−１８０．に記載された方法に従って、シクロヘキセンオキシドとアンモニアから簡便に製造できる。   The racemate of the compound (1) which is the starting material for this step is, for example, Synthetic Communications, 1973, 3 (3), 177-180. Can be easily produced from cyclohexene oxide and ammonia.

前記塩としては例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。   Examples of the salt include inorganic acid salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, borate; formate, acetate , Propionate, butyrate, pivalate, chloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, oxalate, tartrate, mandelate and other carboxylates; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate Examples thereof include sulfonates such as salts, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, and the like. Preferred are hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, oxalate, methanesulfonate, or p-toluenesulfonate, and more preferred is hydrochloride.

前記光学分割する方法としては特に制限はないが、例えば光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法、又は酵素的不斉反応による分割法である。前記ジアステレオマー塩晶析法として具体的には例えば、ジベンゾイル酒石酸を用いる方法（特開平９−５９２５２）、デヒドロアビエチン酸を用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３２９７−３３００．）などが挙げられる。また、前記酵素的不斉反応による分割法として具体的には例えば、リパーゼと炭酸ジベンジルを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，１８，３１５３−３１５９．）、サブティリシン（Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）と炭酸ジアリルを用いる方法（米国特許５９８１２６７）などが挙げられる。   The optical resolution method is not particularly limited. For example, direct resolution by optically active chromatography, preferential crystallization method, preferential enrichment method, simulated moving bed chromatographic separation method, inclusion complex method, diastereomeric salt crystal Common optical resolution techniques such as analysis methods and resolution methods based on enzymatic asymmetric reactions can be mentioned. A diastereomeric salt crystallization method or a resolution method by enzymatic asymmetric reaction is preferred. Specific examples of the diastereomeric salt crystallization method include a method using dibenzoyltartaric acid (JP-A-9-59252) and a method using dehydroabietic acid (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3297-3300.). . Specific examples of the resolution method using the enzymatic asymmetric reaction include a method using lipase and dibenzyl carbonate (Tetrahedron Asymmetry 1997, 18, 3153-3159.), A method using subtilisin and diallyl carbonate (US). Patent 5981267).

本工程で得られる前記化合物（１）の光学活性体の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。   The optical purity (enantiomeric excess) of the optically active compound (1) obtained in this step is preferably 80% ee or more, more preferably 90% ee or more, and particularly preferably 95% ee or more. It is.

工程２
本工程のように、光学活性な前記化合物（１）に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（２）； Process 2
As in this step, by reacting the optically active compound (1) with a base and a benzylating agent, the following formula (2);

で表される光学活性なトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩を製造することができる。ここで、Ｂｎはベンジル基を表す。

An optically active trans-2-benzyloxycyclohexylamine represented by the formula: or a salt thereof can be produced. Here, Bn represents a benzyl group.

前記塩としては例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。   Examples of the salt include inorganic acid salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, borate; formate, acetate , Carboxylates such as propionate, butyrate, pivalate, chloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, oxalate, tartrate, mandelate, aspartate, glutamate; methanesulfone Examples thereof include sulfonates such as acid salts, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, and the like. Preferred are hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, oxalate, aspartate, methanesulfonate, or p-toluenesulfonate, and more preferred is hydrochloride.

本工程の出発原料である光学活性な前記化合物（１）は、工程１で製造したものを用いてもよく、また別の方法により製造したものを用いてもよい。別の方法としては特に制限はないが、例えばトランス−２−アジドシクロヘキサノールのアセチル体をリパーゼで不斉水解した後にアジドを還元する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９（１６），１９０３−１９０４．）；トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノールのアセチル体をリパーゼで不斉水解した後に脱保護する方法（特許第２８４６７７０号）；シクロヘキセンオキシドに光学活性な１−フェネチルアミンを付加させ、生成するジアスレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、接触還元により脱フェネチル化する方法（特許第３３６１１００号）；光学活性な２−ベンジルアミノシクロヘキサノールを接触還元により脱ベンジル化する方法（ＷＯ２００７／０５５１８０）などが挙げられる。   As the optically active compound (1) which is a starting material for this step, the one produced in Step 1 may be used, or one produced by another method may be used. Although there is no restriction | limiting in particular as another method, For example, the method of reducing an azide after asymmetric hydrolysis of the acetyl body of trans-2-azidocyclohexanol with a lipase (Tetrahedron Letters, 1988, 29 (16), 1903-1904. ); A method of deprotecting an acetylated form of trans-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol after asymmetric hydrolysis with lipase (Patent No. 2846770); adding optically active 1-phenethylamine to cyclohexene oxide; A method in which the diastereomers to be produced are separated by silica gel column chromatography, followed by dephenethylation by catalytic reduction (Japanese Patent No. 3361100); a method in which optically active 2-benzylaminocyclohexanol is debenzylated by catalytic reduction ( O2007 / 055180) and the like.

本工程の立体化学についていえば、１位及び２位の絶対配置はいずれも保持される。従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールからは（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンが生成し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールからは（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンが生成する。また、本工程でのラセミ化はなく、光学純度はそのまま維持される。   Speaking of the stereochemistry of this step, both the 1st and 2nd absolute configurations are retained. Therefore, (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine is produced from (1R, 2R) -2-aminocyclohexanol, and (1S, 2S)-is produced from (1S, 2S) -2-aminocyclohexanol. 2-Benzyloxycyclohexylamine is formed. Further, there is no racemization in this step, and the optical purity is maintained as it is.

本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。   The reaction solvent in this step is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; aromatics such as benzene and toluene Hydrocarbon solvents; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, and methylcyclohexane; halogen solvents such as chlorobenzene, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; N, N- Amide systems such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-ε-caprolactam, hexamethylphosphoramide Solvent; dimethylpropi Urea solvents such as N'urea; triamide solvents phosphonic acids such as hexamethylphosphoric triamide and the like. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited. Preferably, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide Amide solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-ε-caprolactam and hexamethylphosphoramide, more preferably tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N- Dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferable, and N, N-dimethylacetamide is particularly preferable.

前記反応溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。   The amount of the reaction solvent to be used is not particularly limited, but if it is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 50 times weight or less, more preferably 20 times the compound (1). Less than double weight.

本工程に用いる塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。   Examples of the base used in this step include organic lithium reagents such as n-butyllithium and phenyllithium; Grignard reagents such as n-butylmagnesium chloride and tert-butylmagnesium chloride; sodium amide, potassium amide, sodium hexamethyldisilazide Alkali metal amides such as potassium hexamethyldisilazide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, lithium tert-butoxide, sodium Examples include alkyl metal alkoxides such as tert-butoxide and potassium tert-butoxide; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Preferably, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; alkyl such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide Metal alkoxides, more preferably sodium hydride, potassium hydride, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, and particularly preferably potassium tert-butoxide.

前記塩基の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは１．０〜２．５倍モル量である。また、前記化合物（１）が塩の場合、好ましくは１．５〜１１倍モル量であり、より好ましくは１．５〜６倍モル量であり、特に好ましくは２．０〜３．５倍モル量である。   The amount of the base used is preferably 0.5 to 10 times the molar amount, more preferably 0.5 to 5 times the molar amount with respect to the compound (1), from the viewpoint of improving the reaction yield and economy. Particularly preferably, the molar amount is 1.0 to 2.5 times. Moreover, when the said compound (1) is a salt, Preferably it is 1.5-11 times mole amount, More preferably, it is 1.5-6 times mole amount, Especially preferably, it is 2.0-3.5 times Molar amount.

本工程に用いるベンジル化剤としては例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジル；硫酸ジベンジル、炭酸ジベンジル、リン酸トリベンジル等の鉱酸ベンジル；メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル等のスルホン酸ベンジル類等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルであり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであり、特に好ましくは塩化ベンジルである。   Examples of the benzylating agent used in this step include benzyl halides such as benzyl chloride, benzyl bromide, and benzyl iodide; benzyl mineral acids such as dibenzyl sulfate, dibenzyl carbonate, and tribenzyl phosphate; benzyl methanesulfonate, trifluoromethanesulfone Examples include benzyl sulfonates such as benzyl acid and benzyl p-toluenesulfonate. Preferred are benzyl halides such as benzyl chloride, benzyl bromide and benzyl iodide, more preferred is benzyl chloride or benzyl bromide, and particularly preferred is benzyl chloride.

前記ベンジル化剤の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から、前記化合物（１）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜２．５倍モル量であり、特に好ましくは０．７〜１．５倍モル量である。   The amount of the benzylating agent to be used is preferably 0.5 to 10-fold molar amount, more preferably 0.5 to 2.times. The molar amount is 5 times, particularly preferably 0.7 to 1.5 times the molar amount.

前記化合物（１）、塩基、反応溶媒、及びベンジル化剤の混合順序については特に制限はなく、これらを同時に加えてもよいが、反応収率向上の観点から、好ましくは、まず前記化合物（１）に塩基を作用させることにより、下記式（３）；   The order of mixing the compound (1), the base, the reaction solvent, and the benzylating agent is not particularly limited, and these may be added simultaneously. From the viewpoint of improving the reaction yield, the compound (1) is preferably used first. ) With a base, the following formula (3);

で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることにより前記化合物（２）を製造するとよい。

The compound (2) may be produced by converting to an alcoside derivative represented by the following, followed by the action of a benzylating agent.

ここで、Ｍはアルカリ金属を表す。アルカリ金属としては、好ましくはリチウム、ナトリウム、又はカリウムであり、更に好ましくはナトリウム、又はカリウムである。   Here, M represents an alkali metal. As an alkali metal, Preferably it is lithium, sodium, or potassium, More preferably, it is sodium or potassium.

塩基及びベンジル化剤の添加時間についても特に制限はなく、極度の発熱を避け、反応を安全に実施できる範囲で適宜設定すればよい。好ましくは０．１〜１２時間であり、更に好ましくは０．５〜６時間である。   The addition time of the base and the benzylating agent is not particularly limited, and may be set as appropriate as long as the reaction can be carried out safely while avoiding extreme heat generation. Preferably it is 0.1-12 hours, More preferably, it is 0.5-6 hours.

反応温度については、特に制限は無いが、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは５〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。   Although there is no restriction | limiting in particular about reaction temperature, Preferably it is 0-150 degreeC, More preferably, it is 5-80 degreeC, Most preferably, it is 20-80 degreeC.

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（２）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。   After completion of the reaction, the obtained reaction solution may be directly used in the next step, but the compound (2) may be isolated from the reaction solution by performing a general post-treatment. For example, the reaction solution after completion of the reaction is subjected to an extraction operation using water, a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like. When the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.

このようにして得られた前記化合物（２）は十分な純度を有しているが、通常、前記化合物（１）、前記化合物（２）のシス異性体、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（４）；   The compound (2) thus obtained has sufficient purity, but usually the compound (1), the cis isomer of the compound (2), the enantiomer of the compound (2), Formula (4);

で表される化合物、下記式（５）；

A compound represented by the following formula (5):

で表される化合物、下記式（６）；

A compound represented by the following formula (6):

で表される化合物、下記式（７）；

A compound represented by the following formula (7);

で表される化合物からなる群のいずれか少なくとも１つを不純物として含んでいる。ここで、前記化合物（４）、前記化合物（５）、前記化合物（６）、前記化合物（７）の立体配置はトランスである。

And at least one of the group consisting of the compounds represented by the formula: Here, the configuration of the compound (4), the compound (5), the compound (6), and the compound (7) is trans.

このような不純物は、カラムクロマトグラフィー、分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製等の一般的な精製手法により除去することができ、これにより、化合物（２）の純度を更に高めることができる。精製方法として、好ましくは分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製である。   Such impurities can be removed by a general purification method such as column chromatography, fractional distillation, solution washing, or crystallization purification, thereby further increasing the purity of the compound (2). . The purification method is preferably fractional distillation, solution washing or crystallization purification.

前記分別蒸留としては、例えば、常圧蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留等が挙げられる。好ましくは常圧蒸留、又は減圧蒸留であり、特に好ましくは減圧蒸留である。   Examples of the fractional distillation include atmospheric distillation, vacuum distillation, steam distillation and the like. Preferred is atmospheric distillation or vacuum distillation, and particularly preferred is vacuum distillation.

蒸留温度は減圧度と前記化合物（２）の沸点に応じて適宜設定すればよい。好ましくは減圧度０．１ｍｍＨｇ〜常圧条件で４０〜３００℃、更に好ましくは減圧度０．１〜１５０ｍｍＨｇ条件で５０℃〜２００℃、特に好ましくは減圧度１〜３０ｍｍＨｇ条件で８０℃〜１５０℃である。   What is necessary is just to set distillation temperature suitably according to a pressure reduction degree and the boiling point of the said compound (2). Preferably, the degree of vacuum is 0.1 mmHg to 40 to 300 ° C. under normal pressure conditions, more preferably 50 ° C. to 200 ° C. under conditions of 0.1 to 150 mmHg vacuum, and particularly preferably 80 ° C. to 150 ° C. under conditions of 1 to 30 mmHg vacuum. It is.

前記転溶洗浄としては、例えば、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄して混入している不純物を有機溶媒中に除去する方法が挙げられる。   Examples of the inversion cleaning include a method in which a salt is formed from the compound (2) and an acid, dissolved in water, and washed with an organic solvent to remove contaminating impurities in the organic solvent.

ここで、酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸、又は硫酸であり、更に好ましくは塩酸である。前記酸の使用量は、水溶液のｐＨに応じて決定される。すなわち、水溶液が所定のｐＨになるように酸を加える。好ましくはｐＨが７以下であり、更に好ましくは１〜５である。   Here, examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, and citric acid. Preferred is hydrochloric acid or sulfuric acid, and more preferred is hydrochloric acid. The amount of the acid used is determined according to the pH of the aqueous solution. That is, an acid is added so that the aqueous solution has a predetermined pH. Preferably pH is 7 or less, More preferably, it is 1-5.

転溶洗浄に用いる有機溶媒としては水と相溶性がなければ特に制限は無く、好ましくはトルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。   The organic solvent used for the inversion cleaning is not particularly limited as long as it is not compatible with water, and is preferably toluene, chlorobenzene, methylene chloride, ethyl acetate, or methyl tert-butyl ether, more preferably toluene or ethyl acetate. . If the amount of the organic solvent used is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 50 times weight or less, more preferably 20 times weight or less with respect to the compound (2).

このようにして取得した前記化合物（２）を含む水溶液は、更に塩基を添加してｐＨ調整することにより、前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）を単離することもできる。   The aqueous solution containing the compound (2) thus obtained is further adjusted to pH by adding a base to liberate the compound (2), and then subjected to operations such as extraction and concentration to obtain chemical purity. The compound (2) having improved can also be isolated.

前記晶析精製としては、例えば、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、該塩を結晶として分離し、混入している不純物を母液に除去する方法が挙げられる。   As the crystallization purification, for example, there is a method in which a salt is formed from the compound (2) and an acid and crystallized from a solvent, thereby separating the salt as a crystal and removing impurities contained in the mother liquor. Can be mentioned.

ここで、前記酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である。前記酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。   Here, examples of the acid include inorganic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and boric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and pivalic acid. , Chloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, oxalic acid, tartaric acid, mandelic acid, aspartic acid, glutamic acid and other carboxylic acids; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Examples thereof include sulfonic acids such as camphorsulfonic acid. Preferably, it is hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, pivalic acid, oxalic acid, aspartic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid, more preferably hydrogen chloride, acetic acid, methanesulfonic acid, or p- Toluenesulfonic acid. The amount of the acid used is preferably 0.5 to 5 times the molar amount, more preferably 0.5 to 1.5 times the molar amount relative to the compound (2).

晶析精製に用いる溶媒として特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはイソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、又はクロロベンゼンであり、更に好ましくはイソプロパノール、ヘキサン、酢酸エチル、又はトルエンであり、特に好ましくはイソプロパノール、又は酢酸エチルである。   There is no restriction | limiting in particular as a solvent used for crystallization refinement | purification, For example, water; Alcohol-type solvents, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; Ethyl acetate, n-propyl acetate, Ester solvents such as isopropyl acetate; Ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile Solvents: aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane; methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform Halogen solvents such as Zen; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; urea solvents such as dimethylpropylene urea; phosphones such as hexamethylphosphonic acid triamide An acid triamide solvent can be used. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited. Preferably isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, acetone, acetonitrile, toluene, hexane, heptane, methylcyclohexane, or chlorobenzene, more preferably isopropanol, hexane, ethyl acetate, or toluene, Particularly preferred is isopropanol or ethyl acetate.

前記溶媒の使用量に特に制限は無いが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。   The amount of the solvent used is not particularly limited, but if it is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 50 times or less by weight, more preferably 20 times or less by weight, relative to the compound (2). It is.

本工程の溶媒から晶析する方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用すると、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（２）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。 Although it does not specifically limit as a method of crystallizing from the solvent of this process, For example, the following methods are mentioned.
(A) A method in which an aqueous solution of the compound (2) and an acid or an acid and water are mixed in an organic solvent and then concentrated to distill off the water to crystallize. In this case, when an organic solvent that can be azeotroped with water (for example, ethyl acetate, toluene, etc.) is used, water can be distilled off due to the azeotropic effect.
(B) A method of crystallizing the compound (2) by mixing with an acid in an organic solvent.
(C) A method in which the compound (2) and an acid are mixed in an organic solvent and then cooled and crystallized.

上記結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素は、その水溶液である塩酸又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。   The crystallization method may be appropriately selected depending on the combination of the acid type and the organic solvent. For example, since hydrogen chloride or hydrogen bromide is easier to handle with hydrochloric acid or hydrobromic acid which is an aqueous solution thereof, the method (a) is suitable, and methanesulfonic acid, acetic acid and the like are usually used. In the case of using an acid that is easy to use as a non-hydrous material, it is preferable to select the method (b).

（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩は、さらに下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法に付してもよい。
（ｄ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｆ）前記化合物（２）の塩を有機溶媒に溶解させた後、更に別の酸を添加することにより結晶化させる方法。 The salt obtained by the method (a), (b) or (c) may be further subjected to the following crystallization methods (d) to (f).
(D) A method in which the salt of the compound (2) is dissolved in an organic solvent and then cooled and crystallized.
(E) A method in which the salt of the compound (2) is dissolved in an organic solvent and then crystallized by adding a poor solvent or concentrating and replacing the poor solvent.
(F) A method in which the salt of the compound (2) is dissolved in an organic solvent and then further crystallized by adding another acid.

また、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。   Moreover, it can also crystallize combining the method of (a), (b), (c), (d), (e), (f) suitably.

前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の晶析精製に用いられる有機溶媒として挙げたものと同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。   Examples of the organic solvent used in the crystallization method include the same organic solvents as those used for the crystallization purification described above. Examples of the poor solvent used in the method (e) include toluene and hexane. Can be mentioned. In addition, seed crystals may be added during crystallization.

（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（２）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。   Although the implementation temperature in the crystallization methods of (a) to (f) is not particularly limited, it may be appropriately selected depending on the type of salt and the type of solvent used, and preferably the solvent type or mixed solvent type used is What is necessary is just to set according to the target precipitation amount and the quality of a crystal | crystallization below the temperature which the salt of a compound (2) melt | dissolves.

（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法により析出した前記化合物（２）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。   The salt of the compound (2) deposited by the crystallization methods (a) to (f) can be separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugal separation. Further, when the mother liquor remains in the acquired crystal and the purity of the crystal is lowered, the quality can be improved by further washing with an organic solvent as necessary.

結晶の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。   There are no particular restrictions on the method for drying the crystals, but it is preferable to dry under reduced pressure (vacuum drying) at about 60 ° C. or less, avoiding thermal decomposition and melting.

前記方法によって取得した前記化合物（２）の塩は、更に塩基を添加しｐＨ調整することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）を単離することもできる。   The salt of the compound (2) obtained by the above method is further improved in chemical purity by liberating the compound (2) by adjusting the pH by adding a base and performing operations such as extraction and concentration. Compound (2) can also be isolated.

工程３
本工程のように、前記化合物（１）のラセミ体に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、前記化合物（２）のラセミ体を製造することができる。 Process 3
As in this step, the racemate of the compound (2) can be produced by allowing a base and a benzylating agent to act on the racemate of the compound (1).

本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程２で記載したのと同様である。   The reaction solvent, reagent usage, reaction temperature, reaction time, reagent addition order, post-reaction treatment, and purification method in this step are the same as described in Step 2.

工程４
本工程のように、前記化合物（２）のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（２）の光学活性体を製造することができる。本工程の出発原料である前記化合物（２）のラセミ体は、工程３又は６で製造したものを用いるとよい。 Process 4
As in this step, the optically active form of the compound (2) can be produced by optical resolution of the racemic form of the compound (2). The racemate of the compound (2) that is the starting material for this step may be the one produced in step 3 or 6.

光学分割する方法として特に制限は無いが、例えば光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法、又は酵素的不斉反応による分割法である。   The optical resolution method is not particularly limited, but for example, direct resolution by optically active chromatography, preferential crystallization method, preferential enrichment method, simulated moving bed chromatographic separation method, inclusion complex method, diastereomeric salt crystallization method In addition, a general optical resolution method such as a resolution method using an enzymatic asymmetric reaction may be mentioned. A diastereomeric salt crystallization method or a resolution method by enzymatic asymmetric reaction is preferred.

ここで、ジアステレオマー塩晶析法とは、前記化合物（２）と光学活性な酸からジアステレオマー塩を形成させて溶媒から晶析することにより、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離し、前記化合物（２）のエナンチオマー、又はもう一方のジアステレオマー塩を母液に除去する方法である。   Here, the diastereomeric salt crystallization method refers to separation of one diastereomeric salt as a crystal by forming a diastereomeric salt from the compound (2) and an optically active acid and crystallization from a solvent. In this method, the enantiomer of the compound (2) or the other diastereomeric salt is removed from the mother liquor.

光学活性な酸としては、特に制限はないが、具体的には例えば、光学活性酒石酸；光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｏ−アニソイル酒石酸、光学活性ジｐ−アニソイル酒石酸等の光学活性ジアシル酒石酸誘導体；光学活性タルトラニル酸、光学活性ｏ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｍ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｐ−メチルタルトラニル酸、光学活性ｐ−クロロタルトラニル酸、光学活性ｐ−ニトロタルトラニル酸、光学活性ｐ−メトキシタルトラニル酸等の光学活性酒石酸アミド誘導体；光学活性リンゴ酸；光学活性ベンゾイルリンゴ酸、光学活性ｐ−トルオイルリンゴ酸、光学活性ｐ−クロロベンゾイルリンゴ酸等の光学活性アシルリンゴ酸誘導体；光学活性マンデル酸、光学活性ｏ−メチルマンデル酸、光学活性ｍ−メチルマンデル酸、光学活性ｐ−メチルマンデル酸、光学活性ｐ−クロロマンデル酸、光学活性ｐ−ニトロマンデル酸、光学活性ｐ−メトキシマンデル酸等の光学活性マンデル酸誘導体；光学活性Ｎ−ホルミルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルプロリン、光学活性Ｎ−アセチルプロリン、光学活性Ｎ−ベンゾイルプロリン、光学活性Ｎ−ホルミルアスパギン酸、光学活性Ｎ−アセチルアスパギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパギン酸、光学活性Ｎ−ホルミルグルタミン酸、光学活性Ｎ−アセチルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体；光学活性Ｎ−メタンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアラニン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−メタンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−メタンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルグルタミン酸等の光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体；光学活性乳酸；光学活性２−ベンジルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−ベンジルオキシプロピオン酸誘導体；光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体；光学活性２−フェノキシプロピオン酸等の光学活性２−アリールオキシプロピオン酸誘導体；光学活性１０−カンファースルホン酸；（＋）−カンファー酸；アビエチン酸；デヒドロアビエチン酸等が挙げられる。好ましくは光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジｏ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｐ−トルオイル酒石酸、光学活性ジｏ−アニソイル酒石酸、光学活性ジｐ−アニソイル酒石酸等の光学活性ジアシル酒石酸誘導体；光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体であり、更に好ましくは光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸、光学活性２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸等の光学活性２−アロイルオキシプロピオン酸誘導体であり、特に好ましくは光学活性２−ベンゾイルオキシプロピオン酸である。   The optically active acid is not particularly limited, and specific examples include optically active tartaric acid; optically active dibenzoyl tartaric acid, optically active di-toluoyl tartaric acid, optically active di-p-toluoyl tartaric acid, and optically active di-anisoyl. Optically active diacyltartaric acid derivatives such as tartaric acid and optically active di-p-anisoyltartaric acid; optically active tartranilic acid, optically active o-methyltaltoranilic acid, optically active m-methyltaltoranilic acid, optically active p-methyltaltoranyl An optically active tartaric acid amide derivative such as an acid, an optically active p-chlorotartoranilic acid, an optically active p-nitrotartoranilic acid, an optically active p-methoxytartranic acid; an optically active malic acid; an optically active benzoylmalic acid, Optically active acylmalic acid derivatives such as optically active p-toluoyl malic acid and optically active p-chlorobenzoylmalic acid Optically active mandelic acid, optically active o-methylmandelic acid, optically active m-methylmandelic acid, optically active p-methylmandelic acid, optically active p-chloromandelic acid, optically active p-nitromandelic acid, optically active p- Optically active mandelic acid derivatives such as methoxymandelic acid; optically active N-formylalanine, optically active N-acetylalanine, optically active N-benzoylalanine, optically active N-formylphenylglycine, optically active N-acetylphenylglycine, optical activity N-benzoylphenylglycine, optically active N-formylphenylalanine, optically active N-acetylphenylalanine, optically active N-benzoylphenylalanine, optically active N-formylproline, optically active N-acetylproline, optically active N-benzoylproline, optically active N-Hol Optically active N-acylamino acid derivatives such as luaspamic acid, optically active N-acetylaspartic acid, optically active N-benzoylaspartic acid, optically active N-formylglutamic acid, optically active N-acetylglutamic acid, optically active N-benzoylglutamic acid Optically active N-methanesulfonylalanine, optically active N-benzenesulfonylalanine, optically active Np-toluenesulfonylalanine, optically active N-methanesulfonylphenylglycine, optically active N-benzenesulfonylphenylglycine, optically active Np -Toluenesulfonylphenylglycine, optically active N-methanesulfonylproline, optically active N-benzenesulfonylproline, optically active Np-toluenesulfonylproline, optically active N-methanesulfonylphenylalanine, optical Active N-benzenesulfonylphenylalanine, optically active Np-toluenesulfonylphenylalanine, optically active N-methanesulfonylaspartic acid, optically active N-benzenesulfonylaspartic acid, optically active Np-toluenesulfonylaspartic acid, optically active N- Optically active N-sulfonylamino acid derivatives such as methanesulfonylglutamic acid, optically active N-benzenesulfonylglutamic acid, optically active Np-toluenesulfonylglutamic acid; optically active lactic acid; optically active 2-benzyloxypropionic acid, optically active 2- (p -Nitrobenzyloxy) propionic acid and other optically active 2-benzyloxypropionic acid derivatives; optically active 2-benzoyloxypropionic acid, optically active 2- (p-methylbenzoyloxy) propionic acid, light Active 2- (p-nitrobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-chlorobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (3,5-dichlorobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p- Methoxybenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-tert-butylbenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (1-naphthoyloxy) propionic acid, optically active 2- (2-furoyloxy) propionic acid, etc. Optically active 2-aroyloxypropionic acid derivatives; optically active 2-aryloxypropionic acid derivatives such as optically active 2-phenoxypropionic acid; optically active 10-camphorsulfonic acid; (+)-camphoric acid; abietic acid; dehydroabietic An acid etc. are mentioned. Preferably optically active diacyl tartaric acid, optically active di-toluoyl tartaric acid, optically active di-p-toluoyl tartaric acid, optically active di-anisoyl tartaric acid, optically active diacyl tartaric acid and other optically active diacyl tartaric acid derivatives; Benzoyloxypropionic acid, optically active 2- (p-methylbenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-nitrobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-chlorobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2 -(3,5-dichlorobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-methoxybenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-tert-butylbenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (1- Naphthoyloxy) propionic acid, optically active 2- (2-furo (Luoxy) propionic acid and other optically active 2-aroyloxypropionic acid derivatives, more preferably optically active 2-benzoyloxypropionic acid, optically active 2- (p-methylbenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- ( p-nitrobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-chlorobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (3,5-dichlorobenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (p-methoxybenzoyloxy) Optical activity 2- such as propionic acid, optically active 2- (p-tert-butylbenzoyloxy) propionic acid, optically active 2- (1-naphthoyloxy) propionic acid, optically active 2- (2-furoyloxy) propionic acid, etc. Aroyloxypropionic acid derivatives, particularly preferably optically active 2 Benzoyloxy acid.

前記光学活性な酸の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは０．１〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．１〜３倍モル量であり、特に好ましくは０．３〜１倍モル量である。   The amount of the optically active acid to be used is preferably 0.1 to 5 times, more preferably 0.1 to 3 times, particularly preferably 0, relative to the compound (2). .3 to 1 times the molar amount.

また、晶析に用いる溶媒としては例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましくは酢酸エチルである。   Examples of the solvent used for crystallization include water; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol; ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, and the like. Ester solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, and other ether solvents; acetone, methyl ethyl ketone, and other ketone solvents; acetonitrile, propionitrile, and other nitriles Solvents; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, methylcyclohexane; methylene chloride, 1,2-di Halogen solvents such as loroethane and chlorobenzene; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; urea solvents such as dimethylpropylene urea; hexamethylphosphonic acid triamide and the like The phosphonic acid triamide solvent can be used. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited. Preferred are methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, acetone, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, hexane, heptane, or methylcyclohexane, and more preferred are ethyl acetate and isopropyl acetate. , Acetonitrile, toluene, chlorobenzene, hexane, heptane or methylcyclohexane, particularly preferably ethyl acetate.

溶媒の使用量は多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。   When the amount of the solvent used is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less, with respect to the compound (2).

本工程の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合することにより結晶化させる方法。
（ｂ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、濃縮する事により結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加する事により結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換する事により結晶化させる方法。 Although it does not specifically limit as a crystallization method of this process, For example, the following methods are mentioned.
(A) A method of crystallizing the compound (2) and an optically active acid by mixing them in a solvent.
(B) A method in which the compound (2) and an optically active acid are mixed in a solvent and then cooled and crystallized.
(C) A method of crystallizing the compound (2) and an optically active acid by mixing them in a solvent and then concentrating them.
(D) A method in which the compound (2) and an optically active acid are mixed in a solvent and then crystallized by adding a poor solvent.
(E) A method of crystallization by mixing the compound (2) and an optically active acid in a solvent and then concentrating and replacing with a poor solvent.

また、（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。また、結晶化の際には種晶を添加しても良い。   Moreover, it can also crystallize combining the method of (a)-(e) suitably. Further, seed crystals may be added during crystallization.

上記結晶化方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。   Examples of the solvent used in the crystallization method include the same solvents as those described above. Examples of the poor solvent used in the method (e) include toluene and hexane. In addition, seed crystals may be added during crystallization.

（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、生じるジアステレオマー塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、ジアステレオマー塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。   Although the implementation temperature in the crystallization method of (a)-(e) is not specifically limited, What is necessary is just to select suitably with the kind of diastereomeric salt to produce, and the kind of solvent to be used, Preferably the solvent kind to be used or a mixed solvent What is necessary is just to set according to the target precipitation amount and the quality of a crystal | crystallization below the temperature which a diastereomeric salt melt | dissolves in a seed | species.

（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した、前記化合物（２）と光学活性な酸のジアステレオマー塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。   The diastereomeric salt of the compound (2) and the optically active acid precipitated by the crystallization method of (a) to (e) is separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation. be able to. Further, when the mother liquor remains in the acquired crystal and the purity of the crystal is lowered, the quality can be improved by further washing with an organic solvent as necessary.

結晶の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。   There are no particular restrictions on the method for drying the crystals, but it is preferable to dry under reduced pressure (vacuum drying) at about 60 ° C. or less, avoiding thermal decomposition and melting.

前記方法によって取得したジアステレオマー塩は、更に塩基を添加することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、光学純度の向上した前記化合物（２）として取得することもできる。   The diastereomeric salt obtained by the above method is obtained as the compound (2) having improved optical purity by further liberating the compound (2) by adding a base and performing operations such as extraction and concentration. You can also

尚、充分な光学純度が得られなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの結晶化法に付すか、又は前記化合物（２）と光学活性な酸のジアステレオマー塩を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再結晶すれば良い。   In addition, when sufficient optical purity is not obtained, it again attaches to the crystallization method of said (a)-(e), or the diastereomeric salt of said compound (2) and an optically active acid May be washed with a solvent or recrystallized by a method according to any one of the above (a) to (e).

次に、前記酵素的不斉反応による分割法としては、例えば、ＷＯ１９９６／２３８９４、ＷＯ２００６／１３８６７３、又はＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００７，３２（３），２３４−２４４．に記載されているように、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（商標）のようなリパーゼの存在下に、前記化合物（２）とメトキシ酢酸イソプロピルを反応させることにより、一方の光学異性体の窒素原子のみがアシル化されて分割することができる。   Next, as a resolution method by the enzymatic asymmetric reaction, for example, WO1996 / 23894, WO2006 / 138673, or Drugs of the Future, 2007, 32 (3), 234-244. In the presence of a lipase such as Novozyme 435 ™, the compound (2) is reacted with isopropyl methoxyacetate so that only the nitrogen atom of one optical isomer is acylated. Can be divided.

本工程で得られる前記化合物（２）の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。   The optical purity (enantiomeric excess) of the compound (2) obtained in this step is preferably 80% ee or more, more preferably 90% ee or more, and particularly preferably 95% ee or more.

工程５
本工程のように、下記式（８）； Process 5
As in this step, the following formula (8);

で表される化合物又はその塩のラセミ体に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；

A base and a benzylating agent are allowed to act on the racemic form of the compound represented by the formula:

で表される化合物又はその塩のラセミ体、及び／又は下記式（１０）；

A racemate of a compound represented by the formula: or a salt thereof, and / or the following formula (10);

で表される化合物又はその塩のラセミ体を製造することができる。ここで、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。また、前記化合物（８）、前記化合物（９）、前記化合物（１０）の立体配置はトランスである。

The racemic body of the compound represented by these, or its salt can be manufactured. Here, R represents a benzyl group or a 1-phenethyl group, and Bn represents a benzyl group. The steric configuration of the compound (8), the compound (9), and the compound (10) is trans.

前記塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバル酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸、シュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。   Examples of the salt include inorganic acid salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, borate; formate, acetic acid Carboxylic acids such as salt, propionate, butyrate, pivalate, chloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, benzoic acid, oxalate, tartrate, mandelate, aspartate, glutamate Salts; sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, and the like. Preferred are hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, oxalate, aspartate, methanesulfonate, or p-toluenesulfonate, and more preferred is hydrochloride.

本工程の出発原料である前記化合物（８）のラセミ体において、Ｒがベンジル基の場合は例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１，３１（２１），３２９５−３３０２．に記載された方法に従って、シクロヘキセンオキシドとベンジルアミンを反応させることにより簡便に製造することができる。また、Ｒが１−フェネチル基の場合もベンジル基と同様の方法（特許第３３６１１００号）により製造することができる。   In the racemate of the compound (8) which is the starting material for this step, when R is a benzyl group, for example, Synthetic Communications, 2001, 31 (21), 3295-3302. According to the method described in 1), it can be simply produced by reacting cyclohexene oxide and benzylamine. Also, when R is a 1-phenethyl group, it can be produced by a method similar to that for a benzyl group (Japanese Patent No. 3361100).

本工程の反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。   The reaction solvent in this step is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; aromatics such as benzene and toluene Aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, and methylcyclohexane; halogen solvents such as chlorobenzene, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; N, N Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-ε-caprolactam, hexamethylphosphoramide Solvent: Dimethylpro Urea solvents such as Ren'urea; triamide solvents phosphonic acids such as hexamethylphosphoric triamide and the like. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited. Preferably, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide Amide solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-ε-caprolactam and hexamethylphosphoramide, more preferably tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N- Dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferable, and N, N-dimethylacetamide is particularly preferable.

前記反応溶媒の使用量としては特に制限はないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。   Although there is no restriction | limiting in particular as the usage-amount of the said reaction solvent, Since it is unpreferable at the point of cost or a post-processing when it is too much, Preferably it is 50 times weight or less with respect to the said compound (8), More preferably, it is 20 times. Less than weight.

本工程に用いる塩基としては例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。   Examples of the base used in this step include organic lithium reagents such as n-butyllithium and phenyllithium; Grignard reagents such as n-butylmagnesium chloride and tert-butylmagnesium chloride; sodium amide, potassium amide, sodium hexamethyldisilazide Alkali metal amides such as potassium hexamethyldisilazide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, lithium tert-butoxide, sodium Examples include alkyl metal alkoxides such as tert-butoxide and potassium tert-butoxide; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Preferably, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; alkyl such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide Metal alkoxides, more preferably sodium hydride, potassium hydride, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, and particularly preferably potassium tert-butoxide.

前記塩基の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは１．０〜２．５倍モル量である。また前記化合物（８）が塩の場合、好ましくは１．５〜１１倍モル量であり、より好ましくは１．５〜６倍モル量であり、特に好ましくは２．０〜３．５倍モル量である。   The amount of the base used is preferably 0.5 to 10 times by mole, more preferably 0.5 to 5 times by mole, relative to the compound (8) from the viewpoint of improving reaction yield and economy. In particular, the molar amount is preferably 1.0 to 2.5 times. When the compound (8) is a salt, the amount is preferably 1.5 to 11 times mol, more preferably 1.5 to 6 times mol, particularly preferably 2.0 to 3.5 times mol. Amount.

本工程に用いるベンジル化剤としては例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジル；硫酸ジベンジル、炭酸ジベンジル、リン酸トリベンジル等の鉱酸ベンジル；メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ベンジル等のスルホン酸ベンジル類等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルであり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであり、特に好ましくは塩化ベンジルである。   Examples of the benzylating agent used in this step include benzyl halides such as benzyl chloride, benzyl bromide, and benzyl iodide; benzyl mineral acids such as dibenzyl sulfate, dibenzyl carbonate, and tribenzyl phosphate; benzyl methanesulfonate, trifluoromethanesulfone Examples include benzyl sulfonates such as benzyl acid and benzyl p-toluenesulfonate. Preferred are benzyl halides such as benzyl chloride, benzyl bromide and benzyl iodide, more preferred is benzyl chloride or benzyl bromide, and particularly preferred is benzyl chloride.

前記ベンジル化剤の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜２．５倍モル量であり、特に好ましくは０．７〜１．５倍モル量である。   The amount of the benzylating agent to be used is preferably 0.5 to 10-fold molar amount, more preferably 0.5 to 2.5, with respect to the compound (8) from the viewpoint of improving reaction yield and economy. The molar amount is double, particularly preferably 0.7 to 1.5 times the molar amount.

前記化合物（８）、塩基、反応溶媒、及びベンジル化剤の混合順序については特に制限はないが、反応収率向上の観点から好ましくは前記化合物（８）と反応溶媒の混合物に塩基を加え、最後にベンジル化剤を添加するのが良い。   The order of mixing the compound (8), the base, the reaction solvent, and the benzylating agent is not particularly limited, but preferably a base is added to the mixture of the compound (8) and the reaction solvent from the viewpoint of improving the reaction yield, Finally, it is better to add a benzylating agent.

塩基及びベンジル化剤の添加時間についても特に制限はなく、極度の発熱を避け、反応を安全に実施できる範囲で適宜設定すればよい。好ましくは０．１〜１２時間であり、更に好ましくは０．５〜６時間である。   The addition time of the base and the benzylating agent is not particularly limited, and may be set as appropriate as long as the reaction can be carried out safely while avoiding extreme heat generation. Preferably it is 0.1-12 hours, More preferably, it is 0.5-6 hours.

反応温度については、特に制限は無いが、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは５〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。   Although there is no restriction | limiting in particular about reaction temperature, Preferably it is 0-150 degreeC, More preferably, it is 5-80 degreeC, Most preferably, it is 20-80 degreeC.

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（９）及び／又は（１０）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。   After completion of the reaction, the resulting reaction solution may be used as it is in the next step, but the compound (9) and / or (10) may be isolated from the reaction solution by performing general post-treatment. For example, the reaction solution after completion of the reaction is subjected to an extraction operation using water, a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like. When the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.

工程６
本工程のように、前記化合物（９）及び／又は（１０）のラセミ体の窒素原子上にある置換基（保護基）を選択的に脱離させる（脱保護する）ことにより、前記化合物（２）のラセミ体を製造することができる。 Step 6
As in this step, by selectively removing (deprotecting) a substituent (protecting group) on the nitrogen atom of the racemic form of the compound (9) and / or (10), the compound ( The racemate of 2) can be produced.

本工程の出発原料である前記化合物（９）及び／又は（１０）のラセミ体は、工程５に記載の方法により製造したものを用いるとよい。   As the racemate of the compound (9) and / or (10) which is the starting material of this step, one produced by the method described in Step 5 may be used.

前記脱保護する方法としては、例えば遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うと良い。前記遷移金属触媒としては例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、もしくはその塩化物等が挙げられる。またこれらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。前記粉末担体としては例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、又はゼオライト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。具体的には、例えば白金−炭素、白金（ＩＩ）スルフィド−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム等が挙げられる。またこれら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、更に好ましくはパラジウム−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、特に好ましくは水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素である。   The deprotection may be performed using hydrogen in the presence of a transition metal catalyst, for example. Examples of the transition metal catalyst include metals such as platinum, rhodium, palladium, nickel, ruthenium, iridium, and rhenium, alloys, and chlorides thereof. These catalysts are preferably used in the form of a catalyst dispersed in a powder carrier from the viewpoints of catalyst activity, reproducibility, storage stability, operability, and recycling. Examples of the powder carrier include carbon, alumina, silica-alumina, silica, barium carbonate, barium sulfate, calcium carbonate, titanium oxide, zirconium oxide, and zeolite, and preferably platinum supported on these powder carriers. , Rhodium, or palladium metal, sulfide thereof, or hydroxide. Specifically, for example, platinum-carbon, platinum (II) sulfide-carbon, platinum-alumina, platinum-silica-alumina, platinum-silica, platinum-barium carbonate, platinum-barium sulfate, platinum-calcium carbonate, platinum-oxidation Titanium, platinum-zirconium oxide, platinum-zeolite, platinum-asbestos, platinum rhodium alloy-carbon, platinum palladium alloy-carbon, rhodium-carbon, rhodium-alumina, rhodium-silica, rhodium-calcium carbonate, palladium-carbon, hydroxylation Palladium (II) -carbon, palladium (II) sulfide-carbon, palladium-alumina, palladium-silica-alumina, palladium-silica, palladium-barium carbonate, palladium-barium sulfate, palladium-calcium carbonate, palladium-titanium oxide, palladium -Zirconium oxide Chloride, palladium - zeolite, palladium - asbestos, ruthenium - carbon, ruthenium - alumina, ruthenium - silica, ruthenium - calcium carbonate, iridium - carbon, iridium - alumina, iridium - silica, iridium - calcium carbonate. Moreover, these transition metal catalysts may be used independently and may use 2 or more types together. Preferable is palladium-carbon, rhodium-carbon, platinum-carbon, or palladium hydroxide (II) -carbon, more preferable is palladium-carbon, or palladium hydroxide (II) -carbon, and particularly preferable is water. Palladium (II) oxide-carbon.

前記遷移金属触媒の使用量としては多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（９）及び／又は（１０）に対して、好ましくは５倍重量以下であり、更に好ましくは０．０１〜０．５倍重量である。   If the amount of the transition metal catalyst used is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 5 times the weight or less, more preferably with respect to the compound (9) and / or (10). 0.01 to 0.5 times the weight.

本反応の溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（９）及び／又は（１０）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。   The solvent for this reaction is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction. For example, water; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol; tetrahydrofuran Ether solvents such as ethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate and isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Solvent; Aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, methylcyclohexane and the like. Preferably, water; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; ester solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate; benzene, toluene An aromatic hydrocarbon solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, or toluene is more preferable. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited. The amount of the solvent used is too large because it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and is preferably 50 times or less, more preferably 20 times the weight of the compound (9) and / or (10). Less than weight.

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃であり、特に好ましくは５℃〜３０℃である。   The reaction temperature is not particularly limited and may be set as appropriate. However, in order to reduce the formation of by-products, it is preferably -20 to 100 ° C, more preferably 0 to 50 ° C, and particularly preferably 5 It is 30 degreeC.

また、本反応における水素圧は、好ましくは５０バール以下であり、更に好ましくは１〜１０バールである。   Further, the hydrogen pressure in this reaction is preferably 50 bar or less, more preferably 1 to 10 bar.

前記化合物（９）及び／又は（１０）、遷移金属触媒、水素の混合順序について特に制限はないが、好ましくは前記化合物（９）及び／又は（１０）と遷移金属触媒の混合物に水素を添加すると良い。   The mixing order of the compound (9) and / or (10), the transition metal catalyst, and hydrogen is not particularly limited, but preferably hydrogen is added to the mixture of the compound (9) and / or (10) and the transition metal catalyst. Good.

反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から触媒を濾別し、濾液から減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去すると目的物が得られる。   As post-treatment after the reaction, a general treatment for obtaining a product from the reaction solution may be performed. For example, the target product can be obtained by filtering the catalyst from the reaction solution after completion of the reaction and distilling the reaction solvent from the filtrate by an operation such as heating under reduced pressure.

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。精製手法として好ましくは分別蒸留、転溶洗浄、又は晶析精製である。前記化合物（２）の各精製法については、工程２で説明した方法と同じである。   The target product obtained in this way has sufficient purity that can be used in the subsequent steps. However, in order to further increase the purity, the product is subjected to general purification techniques such as crystallization, fractional distillation, and column chromatography. The purity may be further increased. The purification method is preferably fractional distillation, solution washing or crystallization purification. Each method for purifying the compound (2) is the same as that described in Step 2.

工程７
本工程のように、前記化合物（８）のラセミ体を光学分割することにより、前記化合物（８）の光学活性体を製造することができる。 Step 7
As in this step, the optically active form of the compound (8) can be produced by optical resolution of the racemic form of the compound (8).

前記化合物（８）のＲがベンジル基の場合、前記光学分割する方法としては例えば、光学活性クロマトグラフィーによる直接分割、優先晶出法、優先富化法、擬似移動床式クロマト分離法、包接錯体法、ジアステレオマー塩晶析法、酵素的不斉反応による分割法等の一般的な光学分割手法が挙げられる。好ましくはジアステレオマー塩晶析法である。前記ジアステレオマー塩晶析法としては例えば、光学活性なマンデル酸を用いる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（６），２３２０−２３３１．）や光学活性なジｐ−トルオイル酒石酸を用いる方法（ＷＯ２００７／０５５１８０）が挙げられる。   When R of the compound (8) is a benzyl group, examples of the optical resolution include direct resolution by optically active chromatography, preferential crystallization method, preferential enrichment method, simulated moving bed chromatographic separation method, inclusion method Common optical resolution methods such as complex methods, diastereomeric salt crystallization methods, and resolution methods based on enzymatic asymmetric reactions can be mentioned. A diastereomeric salt crystallization method is preferred. Examples of the diastereomeric salt crystallization method include a method using optically active mandelic acid (J. Org. Chem., 2006, 71 (6), 2320-2331.) And optically active di-p-toluoyl tartaric acid. The method used (WO2007 / 055180) is mentioned.

また、前記化合物（８）のＲが１−フェネチル基の場合は、例えば特許第３３６１１００号に記載の方法に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することができる。   Further, when R of the compound (8) is a 1-phenethyl group, it can be separated by silica gel column chromatography according to the method described in Japanese Patent No. 3361100, for example.

本工程で得られる前記化合物（８）の光学純度（エナンチオマー過剰率）として、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、更に好ましくは９０％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９５％ｅｅ以上である。   The optical purity (enantiomeric excess) of the compound (8) obtained in this step is preferably 80% ee or more, more preferably 90% ee or more, and particularly preferably 95% ee or more.

工程８
本工程のように、前記化合物（８）の光学活性体に塩基とベンジル化剤を作用させることにより、前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体を製造することができる。 Process 8
As in this step, an optically active form of the compound (9) and / or (10) can be produced by allowing a base and a benzylating agent to act on the optically active form of the compound (8).

本工程の出発原料である前記化合物（８）光学活性体は、工程７で製造したものを用いるとよい。   The compound (8) optically active substance that is a starting material for this step may be the one produced in Step 7.

なお、本反応においては、１位及び２位の立体化学はいずれも保持される。   In this reaction, the stereochemistry at the 1-position and the 2-position is both retained.

本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程５で記載したのと同様である。   The reaction solvent, the amount of reagent used, the reaction temperature, the reaction time, the order of reagent addition, the treatment after the reaction, and the purification method in this step are the same as described in Step 5.

工程９
本工程のように、前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体の窒素原子上にある置換基（保護基）を選択的に脱離させる（脱保護する）ことにより、前記化合物（２）の光学活性体を製造することができる。 Step 9
As in this step, the compound (9) and / or (10) by selectively removing (deprotecting) the substituent (protecting group) on the nitrogen atom of the optically active compound, the compound The optically active substance (2) can be produced.

本工程の出発原料である前記化合物（９）及び／又は（１０）の光学活性体は、工程８で製造したものを用いるとよい。   As the optically active compound (9) and / or (10), which is the starting material for this step, the one produced in Step 8 may be used.

本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理、及び精製方法については、工程６で記載したのと同様である。   The reaction solvent, reagent usage amount, reaction temperature, reaction time, reagent addition order, post-reaction treatment, and purification method in this step are the same as described in Step 6.

以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example is shown and this invention is demonstrated further in detail, these Examples do not limit this invention at all.

実施例に記載しているトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの化学純度、及び光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。なお、化学純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。   The chemical purity and optical purity of trans-2-benzyloxycyclohexylamine described in the examples were analyzed by the following HPLC method. In addition, “wt%” as a chemical purity mark means weight%, and “area%” means area percentage.

[化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）]
カラム ナカライ製 ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン：９．３分
不純物量（％）＝不純物ＨＰＬＣ面積値÷標題化合物ＨＰＬＣ面積値×１００ [ Chemical purity analysis and content analysis (gradient method) ]
Column manufactured by Nakarai {Cosmosil 5C18 ARII 250 × 4.6 mm}, mobile phase A: 0.1% phosphoric acid aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile (mobile phase A% / mobile phase B% = 90/10 to 40/60), Flow rate: 1.0 ml / min, detection: UV 210 nm, column temperature: 40 ° C.
Retention time: trans-2-benzyloxycyclohexylamine: 9.3 minutes Impurity amount (%) = impurity HPLC area value ÷ title compound HPLC area value × 100

[光学純度分析法（イソクラテック法）]
トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃ）保護した後に測定を行った。 [ Optical purity analysis method (Isocratech method) ]
Measurement was carried out after protecting the amino group of trans-2-benzyloxycyclohexylamine with tert-butoxycarbonyl (hereinafter referred to as Boc).

カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのＢｏｃ保護体；６．９分、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンのＢｏｃ保護体；８．４分 Column manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. {CHIRALCEL OD-H 250 × 4.6 mm}, mobile phase: hexane / isopropyl alcohol = 98/2 (volume ratio), flow rate: 1.0 ml / min, detector: UV 210 nm, column temperature: 30 ℃
Retention time: Boc protector of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine; 6.9 minutes, Boc protector of (1S, 2S) -2-benzyloxycyclohexylamine; 8.4 minutes

（参考例１） トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造
２８ｗｔ％アンモニア水５．４ｋｇ（１５当量）に、シクロヘキセンオキシド６００ｇ（６．１ｍｏｌ）を、２０℃で、３０分かけて滴下した後、１８時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール１５００ｍｌを加えて再度濃縮した。残渣にトルエン１．５ｌを加えると結晶が析出し、更にヘキサン１８００ｍｌを加えて２０℃、１２時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、ヘキサン７００ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶（６０８ｇ、収率８６％）として得た。 (Reference Example 1) Production of trans-2-aminocyclohexanol To 5.4 kg (15 equivalents) of 28 wt% aqueous ammonia, 600 g (6.1 mol) of cyclohexene oxide was added dropwise at 20 ° C. over 30 minutes. Stir for hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 1500 ml of isopropanol was added to the residue and concentrated again. When 1.5 l of toluene was added to the residue, crystals were precipitated, and 1800 ml of hexane was further added, followed by stirring at 20 ° C. for 12 hours. The crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 700 ml of hexane and dried in vacuo to give the title compound as white crystals (608 g, yield 86%).

（実施例１〜４） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（使用当量は表２を参照）を加えた。還流下で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（使用当量は表２を参照）を滴下して、還流下で更に２時間撹拌した。その後、反応液に、トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。次に、有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液 ８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表１に示す。 (Examples 1 to 4) Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 576 mg (5.0 mmol) of trans-2-aminocyclohexanol was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and potassium tert-butoxide (see Table 2 for equivalent amounts used). Was added. After stirring for 30 minutes under reflux, benzyl chloride (see Table 2 for equivalent amounts used) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 2 hours under reflux. Thereafter, 5 ml of toluene and 5 ml of distilled water were added to the reaction solution and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. Next, 5 ml of distilled water and 573 mg (1.1 equivalents) of concentrated hydrochloric acid were added to the organic layer and stirred. After separating the organic layer and the aqueous layer, 5 ml of toluene and 800 mg (1.2 equivalents) of a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution were added to the aqueous layer and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed twice with 20 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 1.

標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．１２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ） Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 1.12-1.27 (m, 4H), 1.56 (br, 2H), 1.65 to 1.68 (m, 1H) , 1.75-1.77 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.99-3.02 (m, 1H), 4.44-4.70 (dd, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H)

（実施例５） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール１１．５２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３．５６ｇに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４．５９ｇ（１．３当量）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、塩化ベンジル１３．９３ｇ（１．１当量）を２時間かけて滴下して、更に２０℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０７ｍｌと蒸留水９０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水９０ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表２に示す。 Example 5 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 11.52 g (100 mmol) of trans-2-aminocyclohexanol was dissolved in 43.56 g of N, N-dimethylacetamide, and 14.59 g of potassium tert-butoxide ( 1.3 equivalents) was added. After stirring at 20 ° C. for 1 hour, 13.93 g (1.1 equivalents) of benzyl chloride was added dropwise over 2 hours, and the mixture was further stirred at 20 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 107 ml of toluene and 90 ml of distilled water were added and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed twice with 90 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 2.

（実施例６） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６３９ｍｇ（１．１当量）を加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２０℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表３に示す。 Example 6 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 576 mg (5.0 mmol) of trans-2-aminocyclohexanol was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylacetamide and 639 mg (1.1 equivalents) of potassium tert-butoxide. ) Was added. After stirring at 20 ° C. for 30 minutes, benzyl bromide (0.88 equivalent) was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred at 20 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 10 ml of toluene and 10 ml of distilled water were added and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed twice with 5 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 3.

（実施例７） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２５℃で５５ｗｔ％水素化ナトリウム２４０ｍｇ（１．１当量）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に８０℃で３時間撹拌した。反応液に、トルエン２０ｍｌと蒸留水２０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離、有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表４に示す。 Example 7 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 576 mg (5.0 mmol) of trans-2-aminocyclohexanol was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, and 240 mg (1.1 equivalents) of 55 wt% sodium hydride at 25 ° C. Was added. After stirring at 80 ° C. for 30 minutes, 557 mg (0.88 equivalent) of benzyl chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 3 hours. To the reaction solution, 20 ml of toluene and 20 ml of distilled water were added and stirred, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the organic layer was washed twice with 20 ml of distilled water. The organic layer was concentrated and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 4.

（実施例８） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウムを加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２５℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン３０ｍｌと蒸留水３０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水１５ｍｌで２回洗浄洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。 (Example 8) Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 576 mg (5.0 mmol) of trans-2-aminocyclohexanol was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylacetamide, and sodium hydride was added. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, 557 mg (0.88 equivalent) of benzyl chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred at 25 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 30 ml of toluene and 30 ml of distilled water were added and stirred, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The organic layer was washed and washed twice with 15 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 5.

（実施例９、１０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、塩基（使用塩基は表５を参照、１．１当量）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、更に２５℃で２時間撹拌した。反応液に、トルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。

(Examples 9 and 10) Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 576 mg (5.0 mmol) of trans-2-aminocyclohexanol was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, and a base (the base used is shown in Table 5). Reference, 1.1 eq) was added. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, 557 mg (0.88 equivalent) of benzyl chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred at 25 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 10 ml of toluene and 10 ml of distilled water were added and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed and washed twice with 5 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 5.

（実施例１１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール５７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６３９ｍｇ（１．１当量）を加えた。８０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を滴下して、更に８０℃で２時間撹拌した。反応液に、蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表６に示す。 Example 11 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine Trans-2-aminocyclohexanol (576 mg, 5.0 mmol) was dissolved in 5 ml of toluene, and 639 mg (1.1 equivalents) of potassium tert-butoxide was added. After stirring at 80 ° C. for 30 minutes, 557 mg (0.88 equivalent) of benzyl chloride was added dropwise, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 5 ml of distilled water was added and stirred, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the organic layer was washed twice with 5 ml of distilled water. The organic layer was concentrated and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 6.

（実施例１２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１８ｇ（２．１当量）を加えた。還流下で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル５５７ｍｇ（０．８８当量）を１時間かけて滴下して、還流下で２時間撹拌した。反応液に、トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表７に示す。 Example 12 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine Trans-2-aminocyclohexanol hydrochloride (758 mg, 5.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and potassium tert-butoxide (1.18 g, 2.1 equivalents) was dissolved. Was added. After stirring for 30 minutes under reflux, 557 mg (0.88 equivalent) of benzyl chloride was added dropwise over 1 hour, followed by stirring for 2 hours under reflux. To the reaction solution, 5 ml of toluene and 5 ml of distilled water were added and stirred, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The organic layer was washed twice with 5 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 7.

（実施例１３） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの転溶洗浄による精製
実施例１２で製造したトランス−２−アミノシクロヘキサノールをトルエン５ｍｌに溶解し、蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表７に示す。 (Example 13) Purification by inversion washing of trans-2- benzyloxycyclohexylamine Trans-2-aminocyclohexanol produced in Example 12 was dissolved in 5 ml of toluene, and 5 ml of distilled water and 573 mg of concentrated hydrochloric acid (1.1 mg) were added. Equivalent) was added and stirred. After separating the organic layer and the aqueous layer, 5 ml of toluene and 800 mg (1.2 equivalents) of a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution were added to the aqueous layer and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed twice with 5 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the chemical purity of the title compound was analyzed by HPLC. The results are shown in Table 7.

（実施例１４〜２０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７５８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに分散し、バス温８０℃の条件でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６１ｍｇ（１回目、１．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、バス温２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２回目、使用当量は表８を参照）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化ベンジル（使用当量は表８を参照）を１時間かけて滴下して、２０℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。次に、有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸５７３ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離した後、水層にトルエン５ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液 ８００ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表８に示す。 Examples 14 to 20 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine Trans-2-aminocyclohexanol hydrochloride (758 mg, 5.0 mmol) was dispersed in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, and the bath temperature was 80 ° C. 561 mg of potassium tert-butoxide (first time, 1.0 equivalent) was added. After stirring for 30 minutes, the bath temperature was cooled to 20 ° C., and potassium tert-butoxide (second time, see Table 8 for the equivalent amount used) was added. After stirring for 30 minutes, benzyl chloride (see Table 8 for equivalent amounts) was added dropwise over 1 hour and stirred at 20 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 10 ml of toluene and 10 ml of distilled water were added and stirred, and the organic layer and the aqueous layer were separated. Next, 5 ml of distilled water and 573 mg (1.1 equivalents) of concentrated hydrochloric acid were added to the organic layer and stirred. After separating the organic layer and the aqueous layer, 5 ml of toluene and 800 mg (1.2 equivalents) of a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution were added to the aqueous layer and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed twice with 5 ml of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 8.

（実施例２１） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例４２に記載の方法で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩７．５８ｇ（４９ｍｍｏｌ、光学純度９９．３％ｅｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３．５６ｇに分散し、バス温８０℃の条件で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．７８ｇ（１．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、バス温２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．５２ｇ（１．３当量）を加えた。３０分間撹拌した後、塩化ベンジル６．９６ｇ（１．１当量）を１．７５時間かけて滴下して、２０℃で２時間撹拌した。トルエン９２．１３ｇと蒸留水９２．１３ｇを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水９２．１３ｇで２回洗浄して、有機層を濃縮し、標題化合物の収率と化学純度をＨＰＬＣにて分析した。結果を表９に示す。 Example 21 Preparation of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine 7.51 g (49 mmol, optical purity) of (1R, 2R) -2-aminocyclohexanol hydrochloride prepared by the method described in Example 42 99.3% ee) was dispersed in 43.56 g of N, N-dimethylacetamide, and 5.78 g (1.0 equivalent) of potassium tert-butoxide was added at a bath temperature of 80 ° C. After stirring for 30 minutes, the bath temperature was cooled to 20 ° C., and 7.52 g (1.3 equivalents) of potassium tert-butoxide was added. After stirring for 30 minutes, 6.96 g (1.1 equivalents) of benzyl chloride was added dropwise over 1.75 hours, followed by stirring at 20 ° C. for 2 hours. 92.13 g of toluene and 92.13 g of distilled water were added and stirred, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The organic layer was washed twice with 92.13 g of distilled water, the organic layer was concentrated, and the yield and chemical purity of the title compound were analyzed by HPLC. The results are shown in Table 9.

（実施例２２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４．２９ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）を含む混合物４．４６ｇを、減圧蒸留操作（減圧度４ｍｍＨｇ、バス温１２０℃）により分留した。この時の標題化合物の沸点は１０８℃であった。各留分のＨＰＬＣ分析の結果を表１０に示す。

(Example 22) Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine 4.46 g of a mixture containing 4.29 g (20.9 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 was added under reduced pressure. Fractionation was carried out by distillation (pressure reduction 4 mmHg, bath temperature 120 ° C.) The boiling point of the title compound at this time was 108 ° C. The results of HPLC analysis of each fraction are shown in Table 10.

（実施例２３、２４） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、晶析溶媒（表１１を参照）９．２７ｇに溶解した。この溶液に２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３５ｍｇ（０．０５当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６７３ｍｇ（１．０５当量）を１時間かけて滴下した。２０℃で１８時間撹拌後、５℃に冷却して、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、晶析溶媒２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．０３−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ） (Examples 23 and 24) Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride A mixture containing 1.03 g (5.0 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 5 was used. Dissolved in 9.27 g of crystallization solvent (see Table 11). To this solution, 35 mg (0.05 equivalent) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added all at once at 20 ° C., and seed crystals were added to precipitate crystals. After stirring at 20 ° C. for 1 hour, 673 mg (1.05 equivalents) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added dropwise over 1 hour. After stirring at 20 ° C. for 18 hours, the mixture was cooled to 5 ° C. and further stirred for 1 hour. The crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of a crystallization solvent, and then dried under vacuum to obtain the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 11.
Title compound: ¹ H-NMR (D ₂ O): δ (ppm) 1.03-1.32 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2. 19 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.24-4.60 (dd, 2H), 7.30 (m, 5H)

（実施例２５、２６） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、晶析溶媒（表１１を参照）９．２７ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３５ｍｇ（０．０５当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６７３ｍｇ（１．０５当量）を１時間かけて滴下して、２０℃で更に１時間撹拌した。ここに、ヘキサン１．０３ｇを１時間かけて滴下して、２０℃で１８時間撹拌の後、５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、晶析溶媒２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。 (Examples 25 and 26) Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride A mixture containing 1.03 g (5.0 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 5 was used. Dissolved in 9.27 g of crystallization solvent (see Table 11). To this solution, 35 mg (0.05 equivalent) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added all at once at 20 ° C., and seed crystals were added to precipitate crystals. After stirring at 20 ° C. for 1 hour, 673 mg (1.05 equivalents) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred at 20 ° C. for 1 hour. To this, 1.03 g of hexane was added dropwise over 1 hour, stirred at 20 ° C. for 18 hours, cooled to 5 ° C., and further stirred for 1 hour. The crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of a crystallization solvent, and then dried under vacuum to obtain the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 11.

（実施例２７） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、イソプロパノール９．２７ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素７０８ｍｇ（１．１当量）を一括添加すると結晶が析出した。６０℃に加温して結晶を溶解し、２０℃まで冷却した後、種晶を添加すると、結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後にヘキサン１．０３ｇを１時間かけて滴下して、１８時間撹拌の後、５℃まで冷却し、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１１に示す。 Example 27 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride A mixture containing 1.03 g (5.0 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 5 was added to isopropanol 9 Dissolved in .27 g. When 708 mg (1.1 equivalent) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added to this solution at 20 ° C., crystals were precipitated. After heating to 60 ° C. to dissolve the crystals and cooling to 20 ° C., seed crystals were added to precipitate crystals. After stirring at 20 ° C. for 1 hour, 1.03 g of hexane was added dropwise over 1 hour, stirred for 18 hours, cooled to 5 ° C., and further stirred for 1 hour. The crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate, and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 11.

（実施例２８） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例５に記載の方法で取得した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５０５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、光学純度９７．７％ｅｅ）を含む混合物７１１ｍｇを酢酸エチル４．３４ｇに溶解した。この溶液に、２０℃で２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素１３ｍｇ（０．０２当量）を一括添加して、種晶を添加すると結晶が析出した。２０℃で１時間撹拌した後、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６２６ｍｇ（１．０８当量）を１時間かけて滴下した。２０℃で１８時間撹拌の後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１２に示す。 Example 28 Production of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride 505 mg (2.5 mmol, optical) of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 5 711 mg of a mixture containing 97.7% ee) was dissolved in 4.34 g of ethyl acetate. To this solution, 13 mg (0.02 equivalent) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added all at once at 20 ° C., and seed crystals were added to precipitate crystals. After stirring at 20 ° C. for 1 hour, 626 mg (1.08 equivalents) of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride was added dropwise over 1 hour. After stirring at 20 ° C. for 18 hours, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate, and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 12.

（実施例２９） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン酢酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃で酢酸１６５ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて滴下し、１時間撹拌すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．１３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ） Example 29 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine acetate 1.10 g of a mixture containing 513 mg (2.5 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 was dissolved in ethyl acetate. Dissolved in 4.03 g. To this solution, 165 mg (1.1 equivalent) of acetic acid was added dropwise at 25 ° C. over 30 minutes, and stirred for 1 hour to precipitate crystals. After stirring at 25 ° C. for 1 hour, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 13.
Title compound: ¹ H-NMR (D ₂ O): δ (ppm) 1.13-1.43 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.92 (s, 3H) ), 2.06-2.09 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 4.56-4.83 (dd, 2H), 7.42-7.46 (m, 5H)

（実施例３０） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル８．０６ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物５２２ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加し、１時間撹拌すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ） Example 30 Preparation of trans-2-benzyloxycyclohexylamine / p-toluenesulfonate Mixture 1 containing 513 mg (2.5 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 .10 g was dissolved in ethyl acetate 8.06 g. To this solution, 522 mg (1.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added over 30 minutes at 25 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour to precipitate crystals. After stirring at 25 ° C. for 1 hour, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 13.
Title compound: ¹ H-NMR (D ₂ O): δ (ppm) 1.23-1.42 (m, 4H), 1.75-1.81 (m, 2H), 2.04-2.08 (M, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.40-3.50 (m , 1H), 4.55-4.75 (dd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.42-7.46 (m, 5H), 7.69 (d, 2H)

（実施例３１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でＤ−酒石酸２０６ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ）４．５５−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ） Example 31 Preparation of trans-2-benzyloxycyclohexylamine / D-tartrate 1.10 g of a mixture containing 513 mg (2.5 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 Was dissolved in 4.03 g of ethyl acetate. To this solution, 206 mg (1.1 equivalents) of D-tartaric acid was added at 25 ° C. over 30 minutes to precipitate crystals. After stirring at 25 ° C. for 1 hour, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 13.
Title compound: ¹ H-NMR (D ₂ O): δ (ppm) 1.21-1.44 (m, 4H), 1.75-1.80 (m, 2H), 2.04-2.08 (M, 1H), 2.33-2.35 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 4.34 (s , 1H) 4.55-4.75 (dd, 2H), 7.40-7.48 (m, 5H)

（実施例３２） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／Ｄ−アスパラギン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物１．１０ｇを酢酸エチル４．０３ｇに溶解した。この溶液に、２５℃でＤ−アスパラギン酸３６６ｍｇ（１．１当量）を３０分かけて添加すると結晶が析出した。２５℃で１時間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析の結果を表１３に示す。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，５Ｈ） Example 32 Preparation of trans-2-benzyloxycyclohexylamine / D-aspartate A mixture containing 513 mg (2.5 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19. 10 g was dissolved in 4.03 g of ethyl acetate. When 366 mg (1.1 equivalent) of D-aspartic acid was added to this solution over 30 minutes at 25 ° C., crystals were precipitated. After stirring at 25 ° C. for 1 hour, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. The results of HPLC analysis are shown in Table 13.
Title compound: ¹ H-NMR (D ₂ O): δ (ppm) 1.21-1.44 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.04-2.07 (M, 1H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.44-3 .49 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.54-4.75 (dd, 2H), 7.40-7.45 (m, 5H)

（実施例３３） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例２１に記載の方法で取得した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩２４７．０１ｇ（１．０２ｍｏｌ、光学純度９９．９％ｅｅ）に蒸留水７４８．２７ｇとトルエン９１９．５８ｇを加えた。この溶液に、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１７１．３０ｇ（１．２６当量）を３０分かけて滴下して撹拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を蒸留水９１９．５８ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色油状物質２０６．０１ｇ（収率９８％、化学純度９９．６ａｒｅａ％、光学純度９９．９％ｅｅ）。 Example 33 Production of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine 247.01 g (1.02 mol) of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride obtained by the method described in Example 21 , Optical purity 99.9% ee) was added distilled water 748.27g and toluene 919.58g. To this solution, 171.30 g (1.26 equivalent) of a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 30 minutes and stirred. After the organic layer and the aqueous layer were separated, the organic layer was washed with 919.58 g of distilled water. The obtained organic layer was concentrated and further dried under vacuum to give 206.01 g of the title compound as a pale yellow oily substance (yield 98%, chemical purity 99.6 area%, optical purity 99.9% ee).

（実施例３４） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシプロピオン酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシプロピオン酸１９４ｍｇ（０．５当量）を添加すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体３５０ｍｇを得た。この段階での、標題化合物の光学純度は７０．６％ｅｅであった。 Example 34 Production of (1R, 2R) -2-benzyloxycyclohexylamine / (S) -2-benzoyloxypropionate 411 mg of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 When (2.0 mmol) was dissolved in 10 ml of ethyl acetate and 194 mg (0.5 equivalent) of (S) -2-benzoyloxypropionic acid was added, crystals were precipitated. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 3 ml of ethyl acetate, and then vacuum dried to obtain 350 mg of a white solid. At this stage, the optical purity of the title compound was 70.6% ee.

続いて、取得した結晶に酢酸エチル１０ｍｌを加え、７０℃に加温して溶解し、この溶液を２５℃まで冷却すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体２３６ｍｇを得た（１Ｒ，２Ｒ体回収率７２％、光学純度９４．９％ｅｅ）。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ），６．０（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ） Subsequently, 10 ml of ethyl acetate was added to the obtained crystals and dissolved by heating to 70 ° C. When this solution was cooled to 25 ° C., crystals were deposited. The mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes, and the crystals were filtered off under reduced pressure. .
Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 1.0-1.2 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.65 (M, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.44 (d, 1H) , 5.09 (q, 1H), 6.0 (brs, 4H), 7.2-7.5 (m, 8H), 8.04 (d, 2H)

（実施例３５） （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ジｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸７７３ｍｇ（１．０当量）を添加した。酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、濃縮すると結晶が析出した。メタノール２ｍｌと酢酸エチル２ｍｌを加えて２５℃で１５分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体２８６ｍｇを得た。この段階での標題化合物の光学純度は５１．５％ｅｅであった。 Example 35 Production of (1S, 2S) -2-benzyloxycyclohexylamine / di p-toluoyl-D-tartrate 411 mg of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 (2 0.0 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol and 773 mg (1.0 equivalent) of di-p-toluoyl-D-tartaric acid was added. After adding 10 ml of ethyl acetate and concentrating, crystals were precipitated. After adding 2 ml of methanol and 2 ml of ethyl acetate and stirring at 25 ° C. for 15 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate, and then dried under vacuum to obtain 286 mg of a white solid. The optical purity of the title compound at this stage was 51.5% ee.

続いて、取得した結晶２４０ｍｇにメタノール２ｍｌを加え、７０℃に加温して溶解し、この溶液に酢酸エチル６ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体８１ｍｇを得た（（１Ｓ，２Ｓ）体回収率１６％、光学純度８０．６％ｅｅ）。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），８．００（ｄ，４Ｈ） Subsequently, 2 ml of methanol was added to 240 mg of the obtained crystals, dissolved by heating to 70 ° C., and 6 ml of ethyl acetate was added dropwise to this solution to precipitate crystals. Stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate, and then dried in vacuo to obtain 81 mg of a white solid ((1S, 2S) isomer recovery rate 16%, optical purity 80.6% ee).
Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 1.2-1.4 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.29 (M, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.31 (m, 1H), 4.49 (d, 1H) 4.65 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 9H), 8.00 (d, 4H)

（実施例３６） （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン／ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１９に記載の方法で取得したトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・１水和物７５３ｍｇ（１．０当量）を添加した。酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、濃縮してメタノール１ｍｌと酢酸エチル１２ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌した後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体３３２ｍｇを得た。この段階での標題化合物の光学純度は５６．２％ｅｅであった。 Example 36 Production of (1S, 2S) -2-benzyloxycyclohexylamine / dibenzoyl-D-tartrate 411 mg (2.0 mmol) of trans-2-benzyloxycyclohexylamine obtained by the method described in Example 19 Was dissolved in 10 ml of methanol and 753 mg (1.0 equivalent) of dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate was added. After adding 10 ml of ethyl acetate and concentrating and adding 1 ml of methanol and 12 ml of ethyl acetate, crystals were precipitated. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate, and then vacuum dried to obtain 332 mg of a white solid. The optical purity of the title compound at this stage was 56.2% ee.

続いて、取得した結晶２６１ｍｇにメタノール１ｍｌを加えて溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃で３０分間撹拌、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより白色固体１４８ｍｇを得た（（１Ｓ，２Ｓ）体回収率３４％、光学純度８４．５％ｅｅ）。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，１１Ｈ），８．１２（ｄ，４Ｈ） Subsequently, 1 ml of methanol was added to 261 mg of the obtained crystals to dissolve, and 10 ml of ethyl acetate was added dropwise to precipitate crystals. Stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate, and then dried in vacuo to obtain 148 mg of a white solid ((1S, 2S) isomer recovery rate 34%, optical purity 84.5% ee).
Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 1.2-1.4 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (M, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.31 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.65 (d, 1H) , 5.90 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 11H), 8.12 (d, 4H)

（実施例３７） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールの製造
シクロヘキセンオキシド１．９６１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４ｍｌ、過塩素酸リチウム２．１２８ｇ（１当量）からなる溶液を２５℃、１５分攪拌した。ここに、ベンジルアミン２．１４０ｇ（１当量）を加えて２５℃、２０時間〜５０℃、５時間攪拌した。減圧下にアセトニトリルを留去し、残渣に酢酸エチル３０ｍｌ、水５ｍｌ、飽和食塩水２ｍｌを加えて抽出した。有機層を更に飽和食塩水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することによりトランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノールを無色油状物（６．６５ｇ）として得た（収率１００％）。 Example 37 Production of (1R, 2R) -2-benzylaminocyclohexanol A solution consisting of 1.961 g (20 mmol) of cyclohexene oxide, 4 ml of acetonitrile and 2.128 g (1 equivalent) of lithium perchlorate was prepared at 25 ° C., 15 Stir for minutes. Benzylamine 2.140g (1 equivalent) was added here, and it stirred at 25 degreeC and 20 to 50 degreeC for 5 hours. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with 30 ml of ethyl acetate, 5 ml of water and 2 ml of saturated brine. The organic layer was further washed with 5 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give trans-2-benzylaminocyclohexanol as a colorless oil (6.65 g) (yield 100%).

前記トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール（２０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル４０ｍｌを加え、ここに（Ｓ）−マンデル酸１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分〜５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶２．２０１３ｇを得た（光学純度９５．１％ｅｅ、収率３１％）。   When 40 ml of ethyl acetate was added to the trans-2-benzylaminocyclohexanol (20 mmol), and 1.52 g (10 mmol) of an ethyl acetate solution (20 ml) of (S) -mandelic acid was added thereto, crystals were precipitated. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes to 5 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 20 ml of ethyl acetate and vacuum dried to obtain 2.2013 g of white crystals (optical purity 95.1% ee, yield). 31%).

前記白色結晶２．１３４４ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）、水５ｍｌ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１．１９５ｇ（１．５当量）、酢酸エチル３０ｍｌからなる溶液を攪拌し、静置後、水層を分離した。有機層を水５ｍｌで洗浄後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル２ｍｌ、ヘキサン２０ｍｌを加えると結晶が析出した。５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサンで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶９３１．０ｍｇを得た（光学純度９９．２％ｅｅ、収率７６％）。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ） A solution composed of 2.1344 g (5.98 mmol) of white crystals, 5 ml of water, 1.195 g of a 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution (1.5 equivalents), and 30 ml of ethyl acetate was stirred and allowed to stand, and then the aqueous layer was separated. . The organic layer was washed with 5 ml of water and then concentrated under reduced pressure. When 2 ml of ethyl acetate and 20 ml of hexane were added to the residue, crystals were precipitated. After stirring at 5 ° C. for 1 hour, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with hexane, and dried under vacuum to obtain 931.0 mg of white crystals (optical purity 99.2% ee, yield 76%).
Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 0.98 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.04 (m, 1H) ), 2.16 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 7.33 (M, 5H)

（実施例３８） （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造
実施例３７で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール５１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３７８ｍｇ（１．３当量）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンジル２７９ｍｇ（１．１当量）を１時間かけて滴下して、２５℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加えて撹拌し、有機層と水層を分離した。有機層を蒸留水２．５ｍｌで２回洗浄し、得られた有機層を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を黄色油状物質６６４ｍｇとして得た（収率６５％、化学純度７２．８ｗｔ％、原料２５．４ｗｔ％混入）。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．０６−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．６２−４．８０（ｄｄ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ） Example 38 Production of (1R, 2R) -N-benzyl-2-benzyloxycyclohexylamine 513 mg (2.5 mmol) of (1R, 2R) -2-benzylaminocyclohexanol produced in Example 37 was added to N, After dissolving in 2.5 ml of N-dimethylformamide, 378 mg (1.3 equivalents) of potassium tert-butoxide was added at 25 ° C. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, 279 mg (1.1 equivalents) of benzyl chloride was added dropwise over 1 hour, followed by stirring at 25 ° C. for 2 hours. To the reaction solution, 5 ml of toluene and 5 ml of distilled water were added and stirred to separate the organic layer and the aqueous layer. The organic layer was washed twice with 2.5 ml of distilled water, and the obtained organic layer was concentrated and further dried under vacuum to obtain 664 mg of the title compound as a yellow oily substance (yield 65%, chemical purity 72. 8 wt%, 25.4 wt% raw material mixed).
Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 1.06-1.16 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.68-1.76 ( m, 4H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.16-4.34 (dd, 2H), 4.62-4.80 (dd, 2H), 7.31-7.36 (m, 6H), 7.44 (d, 2H), 7.53 (d, 2H)

（実施例３９） （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例３８で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン６５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にメタノール２．５ｍｌ、２０ｗｔ％水酸化パラジウム−炭素３２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮して、更に真空乾燥することにより標題化合物を黄色油状物質４１４ｍｇとして得た。ここに酢酸エチル２．１１ｇ、３０ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素１５０ｍｇ、種晶を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分間攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶２１８ｍｇを得た（収率５３％、化学純度９８．４％）。 Example 39 Preparation of (1R, 2R) -2 -benzyloxycyclohexylamine hydrochloride (1R, 2R) -N-benzyl-2-benzyloxycyclohexylamine prepared in Example 38 was added to 650 mg (1.6 mmol). 2.5 ml of methanol and 32 mg of 20 wt% palladium hydroxide-carbon were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 24 hours under a normal pressure hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated and further vacuum dried to obtain 414 mg of the title compound as a yellow oily substance. When 2.11 g of ethyl acetate, 150 mg of 30 wt% isopropanolic hydrogen chloride and seed crystals were added thereto, crystals were precipitated. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 2 ml of ethyl acetate, and dried under vacuum to obtain 218 mg of white crystals (yield 53%, chemical purity 98.4%).

（実施例４０） トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
６０ｗｔ％水素化ナトリウム１９２ｍｇ（２．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌからなる溶液に、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール４１０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加えて５℃、１５分攪拌した。ここに、臭化ベンジル９５８ｍｇ（２．８当量）を加えて２５℃に昇温し、２時間攪拌した。２８ｗｔ％アンモニア水２ｍｌを加え、更にトルエン２０ｍｌ、水５ｍｌを加えて抽出した。有機層を更に水５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮することにより無色油状物７３６．０ｍｇを得た。ここに酢酸エチル１０ｍｌ、２８ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素２５８ｍｇを加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶５９０．８ｍｇを得た（収率６０％）。
標題化合物：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）０．９−１．３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），７．３−７．８（ｍ，１５Ｈ），１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ） Example 40 Preparation of trans-N, N-dibenzyl-2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride To a solution of 192 mg (2.4 equivalents) of 60 wt% sodium hydride and 5 ml of N, N-dimethylformamide, trans- 410 mg (2 mmol) of 2-benzylaminocyclohexanol was added and stirred at 5 ° C. for 15 minutes. To this was added 958 mg (2.8 equivalents) of benzyl bromide, and the mixture was heated to 25 ° C. and stirred for 2 hours. Extraction was performed by adding 2 ml of 28 wt% aqueous ammonia, and further adding 20 ml of toluene and 5 ml of water. The organic layer was further washed twice with 5 ml of water and then concentrated under reduced pressure to obtain 736.0 mg of a colorless oil. When 10 ml of ethyl acetate and 258 mg of 28 wt% isopropanolic hydrogen chloride were added thereto, crystals were precipitated. After stirring at 25 ° C. for 1 hour, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate, and vacuum dried to obtain 590.8 mg of white crystals (yield 60%).
Title compound: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) 0.9-1.3 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.85 (M, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.43 (m, 1H) 4.44 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.3-7.8 (m, 15H), 11.5 (brs, 1H).

（実施例４１） トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
実施例４０で製造したトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩２４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、水５ｍｌ、１０％水酸化パラジウム−炭素５０ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、５時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶１２３．３ｍｇを得た（収率９５％）。 Example 41 Production of trans-2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride 248 mg (0.5 mmol) of trans-N, N-dibenzyl-2-benzyloxycyclohexylamine hydrochloride prepared in Example 40, 5 ml of methanol, water A solution consisting of 5 ml, 10% palladium hydroxide-carbon (50 mg) was stirred at 25 ° C. for 5 hours under a normal pressure hydrogen atmosphere. After palladium was filtered off under reduced pressure, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 10 mL of ethyl acetate was added to the residue to precipitate crystals. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate, and vacuum-dried to obtain 123.3 mg of white crystals (yield 95%).

（実施例４２） （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の製造
実施例３７で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール２０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、濃塩酸２０９ｍｇ（２当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素４０ｍｇからなる溶液を常圧水素雰囲気下、２０℃、１６時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１５０ｍｇ、収率１００％）。 Example 42 Production of (1R, 2R) -2-aminocyclohexanol hydrochloride 205 mg (1 mmol) of (1R, 2R) -2-benzylaminocyclohexanol prepared in Example 37, 5 ml of methanol, 209 mg of concentrated hydrochloric acid ( 2 equivalents), a solution consisting of 40 mg of 10 wt% palladium-carbon was stirred at 20 ° C. for 16 hours under a normal pressure hydrogen atmosphere. The palladium was filtered off under reduced pressure, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 5 ml of ethyl acetate was added to the residue to precipitate crystals. After stirring at 25 ° C. for 30 minutes, the crystals were filtered off under reduced pressure, washed with 5 ml of ethyl acetate and dried in vacuo to give the title compound as white crystals (150 mg, yield 100%).

Claims (14)

下記式（１）；

で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；

（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。 Following formula (1);

A base and a benzylating agent are allowed to act on trans-2-aminocyclohexanol or a salt thereof represented by the following formula (2);

(Wherein Bn represents a benzyl group) A process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine or a salt thereof. 下記式（１）；

で表されるトランス−２−アミノシクロヘキサノール又はその塩に、塩基を作用させることにより下記式（３）；

（式中、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルコシド誘導体に変換し、続いてベンジル化剤を作用させることを特徴とする、下記式（２）；

（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。 Following formula (1);

By reacting a base with trans-2-aminocyclohexanol represented by the following formula (3):

(Wherein M represents an alkali metal), which is converted to an alcoholoside derivative represented by the following formula (2):

(Wherein Bn represents a benzyl group) A process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine or a salt thereof. 前記Ｍで表されるアルカリ金属が、ナトリウム又はカリウムである請求項２に記載の製造法。   The production method according to claim 2, wherein the alkali metal represented by M is sodium or potassium. 前記ベンジル化剤が、塩化ベンジル又は臭化ベンジルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。   The production method according to claim 1, wherein the benzylating agent is benzyl chloride or benzyl bromide. 更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンを蒸留に付すことにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。   Furthermore, impurities are removed by attaching | subjecting the obtained trans-2- benzyloxy cyclohexylamine to distillation, The manufacturing method in any one of Claims 1-4 characterized by the above-mentioned. 更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンと酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄することにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。   Furthermore, impurities are removed by forming a salt from the obtained trans-2-benzyloxycyclohexylamine and an acid, dissolving in water, and washing with an organic solvent. The production method described in 1. 更に、得られたトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンと酸から塩を形成させ、溶媒から晶析することにより不純物を除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。   Furthermore, impurities are removed by forming a salt from the obtained trans-2-benzyloxycyclohexylamine and an acid, and crystallizing from a solvent. . 前記混入している不純物が、前記化合物（１）、前記化合物（２）のシス異性体、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（４）；

（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、下記式（５）；

（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、下記式（６）；

（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物、又は下記式（７）；

（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表される化合物からなる群のいずれか少なくとも１つである、請求項５〜７のいずれかに記載の製造法。 The mixed impurities are the compound (1), the cis isomer of the compound (2), the enantiomer of the compound (2), the following formula (4);

(Wherein Bn is the same as above), a compound represented by the following formula (5);

(Wherein Bn is the same as above), a compound represented by the following formula (6);

(Wherein Bn is the same as above), or the following formula (7);

The manufacturing method in any one of Claims 5-7 which is any one of the group which consists of a compound represented by (In formula, Bn is the same as the above.). 請求項５〜８のいずれかに記載の方法により製造した前記式（２）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンがラセミ体であり、これを更に光学分割することを特徴とする光学活性な前記化合物（２）の製造法。   The trans-2-benzyloxycyclohexylamine represented by the formula (2) produced by the method according to any one of claims 5 to 8 is a racemate, which is further optically resolved. A process for producing the active compound (2). 光学活性な酸と塩を形成させて溶媒から晶析することにより光学分割することを特徴とする請求項９に記載の製造法。   10. The production method according to claim 9, wherein optical resolution is performed by forming a salt with an optically active acid and crystallization from a solvent. 微生物由来の酵素源の存在下にアシル化剤を用いて不斉アシル化することにより光学分割することを特徴とする請求項９に記載の製造法。   10. The production method according to claim 9, wherein optical resolution is carried out by asymmetric acylation using an acylating agent in the presence of an enzyme source derived from a microorganism. 前記化合物（１）が、ラセミ体の光学分割により製造された光学活性体である、請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。   The manufacturing method in any one of Claims 1-8 whose said compound (1) is an optically active body manufactured by the optical resolution of a racemate. 下記式（８）；

（式中、Ｒはベンジル基、又は１−フェネチル基を表す。）で表される化合物又はその塩に、塩基とベンジル化剤を作用させることにより、下記式（９）；

（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩、及び／又は下記式（１０）；

（式中、Ｂｎ、Ｒは前記に同じ。）で表される化合物又はその塩を製造し、続いて窒素原子上の置換基を選択的に脱離させることを特徴とする、下記式（２）；

（式中、Ｂｎは前記に同じ。）で表されるトランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミン又はその塩の製造法。 Following formula (8);

(Wherein R represents a benzyl group or a 1-phenethyl group) or a salt thereof, a base and a benzylating agent are allowed to act on the compound represented by the following formula (9);

(Wherein Bn represents a benzyl group, R is as defined above) or a salt thereof, and / or the following formula (10);

(Wherein Bn and R are as defined above) or a salt thereof, followed by selective elimination of a substituent on the nitrogen atom, );

(In the formula, Bn is the same as above) A process for producing trans-2-benzyloxycyclohexylamine or a salt thereof. 前記化合物（８）が、ラセミ体の光学分割により製造された光学活性体である、請求項１３に記載の製造法。   The production method according to claim 13, wherein the compound (8) is an optically active substance produced by optical resolution of a racemate.