CZ2005305A3 - Process for preparing derivatives of substituted 2-arylalkanoic acids - Google Patents
Process for preparing derivatives of substituted 2-arylalkanoic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005305A3 CZ2005305A3 CZ2005305A CZ2005305A CZ2005305A3 CZ 2005305 A3 CZ2005305 A3 CZ 2005305A3 CZ 2005305 A CZ2005305 A CZ 2005305A CZ 2005305 A CZ2005305 A CZ 2005305A CZ 2005305 A3 CZ2005305 A3 CZ 2005305A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compounds
- phenyl
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/27—Preparation of carboxylic acid esters from ortho-esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Způsob přípravy derivátů substituovaných 2-arylalkanových kyselinA process for the preparation of substituted 2-arylalkanoic acid derivatives
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů substituovaných 2-arylalkanových kyselin. Sloučeniny se používají zejména pro přípravu histaminicky účinných látek a antiflogistik.The invention relates to a novel process for the preparation of substituted 2-arylalkanoic acid derivatives. The compounds are used in particular for the preparation of histamines and anti-inflammatory drugs.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů substituovaných 2-arylalkanových kyselin obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of substituted 2-arylalkanoic acid derivatives of the general formula I
kde R1 představuje vodík, Ci až Cs přímý nebo rozvětvený alkyl, cyklopropyl, cyklopropankarbamoyl, hydroxymethyl, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, 2oxocyklopentylmethyl, halogen, OH, skupinu OQ, kde Q jsou hydroxyl chránící skupiny, fenyl, fenyl nezávisle substituovaný halogenem v poloze 2 a/nebo 4, alkoxyskupinou Ci až C4 v poloze 3 a/nebo 5, fenoxy, benzoyl, 2-thiofenoyl nebo 3-thienyl, R2 představuje vodík, Ci až C4 přímý nebo rozvětvený alkyl, benzhydryl nebo benzyl, R4 a R3 představuje nezávisle vodík nebo Ci až C4 přímý nebo rozvětvený alkyl, cyklopropyl nebo cyklopentyl, a jejich solí.wherein R 1 represents hydrogen, C 1 -C 8 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropanecarbamoyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy, alkoxycarbonyl, 2-oxocyclopentylmethyl, halogen, OH, OQ wherein Q are hydroxyl protecting groups, phenyl, phenyl independently substituted with halogen in the position R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 straight or branched alkyl, benzhydryl or benzyl, R 4 and R 2 and / or 4, C 1 -C 4 alkoxy in the 3 and / or 5 position, phenoxy, benzoyl, 2-thiophenoyl or 3-thienyl; R 3 is independently hydrogen or C 1 -C 4 straight or branched alkyl, cyclopropyl or cyclopentyl, and salts thereof.
Je popsána klasická reakce alfa-halo-acetofenonů v alkoholech s Ag+ solemi, například s dusičnanem stříbrným v ethanolu, pro přípravu esterů 2-fenyl-propionových kyselin (Cope, Graham; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 4702, 4706, nebo Kimpe, Norbert De; Stevens, Christian; Tetrahedron; 46; 19; 1990; 6753-6770). Analogická reakce za katalýzy rtuťných solí je popsána v dioxanu (Larramona; C. R. Hebd. Seances Acad. Sci.; 237; 1953; 190, 192) nebo vodě (House, H. O. et al.; J.Org.Chem.: 41; 19; 1976; 3067-3076). Jiný způsob katalýzy je s AgSbFó a Ag2CO3 (Kimpe, Norbert De; Buyck, Laurent De; Verhe, Roland; Schamp, Niceas; Chem.Ber.; 116; 11; 1983; 3631-3636) nebo bromid zinečnatý v methanolu při 115 °C (Giacomo, Barbara Di; Coletta, Donato; Natalini, Benedetto; Ni, Ming-Hong; Pellicciari,The classical reaction of alpha-halo-acetophenones in alcohols with Ag + salts, for example with silver nitrate in ethanol, for the preparation of 2-phenylpropionic acid esters is described (Cope, Graham; J. America. Chem. Soc .; 73; 1951; 4702, 4706, or Kimpe, Norbert De; Stevens, Christian; Tetrahedron; 46; 19; 1990; 6753-6770). An analogous reaction for the catalysis of mercury salts is described in dioxane (Larramona; CR Hebd. Seances Acad. Sci .; 237; 1953; 190, 192) or water (House, HO et al .; J. Org. Chem .: 41; 19 1976; 3067-3076). Another method of catalysis is with AgSbF 6 and Ag 2 CO 3 (Kimpe, Norbert De; Buyck, Laurent De; Verhe, Roland; Schamp, Niceas; Chem.Ber .; 116; 11; 1983; 3631-3636) or zinc bromide in methanol at 115 ° C (Giacomo, Barbara Di, Coletta, Donato, Natalini, Benedetto, Ni, Ming-Hong, Pellicciari,
Roberto; Farmaco; 54; 9; 1999; 600 - 610., Giordano, Claudio; Castaldi, Graziano; Uggeri, Fulvio; Gurzoni, Francesco; Synthesis; 4; 1985; 436-437).Roberto; Farmaco; 54; 9; 1999; 600-610. Giordano, Claudio; Castaldi, Graziano; Uggeri, Fulvio; Gurzoni Francesco; Synthesis; 4; 1985; 436-437).
Další možnosti přípravy popisuje Piccolo, Oreste; Spreafico, Franca; Visentin, Giuseppina; Valoti, Ermanno.: J. Org. Chem.: 52; 1; 1987; 10-14. Reakcí acetalu α-chlorpropiofenonu za katalýzy solí Zn2+ připravili odpovídající 2-arylpropionovou kyselinu. Takto je popsána i příprava opticky aktivních aryl-propionových kyselin přesmykem opticky aktivních acetalů na estery. Metoda je limitována na přípravu derivátů alfa-arylpropionových kyselin. V US patentovém spisu č. 4 736 061 je opět nutný při přípravě Naproxenu stupeň ketalizace před přesmykem. Opticky aktivní alfa-substituované arylketony je nutno převést na příslušné ketaly před přesmykem na alfa-arylalkanové kyseliny i ve spise EP 0 081 993.Further preparation possibilities are described by Piccolo, Oreste; Spreafico, Franca; Visentin, Giuseppina; Valoti, Ermanno .: J. Org. Chem .: 52; 1; 1987; 10-14. Reaction of the α-chloropropiophenone acetal with catalysis of the Zn 2+ salts prepared the corresponding 2-arylpropionic acid. Thus, the preparation of optically active aryl-propionic acids by rearrangement of optically active acetals to esters is also described. The method is limited to the preparation of alpha-arylpropionic acid derivatives. In U.S. Pat. No. 4,736,061, the degree of ketalization prior to rearrangement is again required in the preparation of Naproxen. The optically active alpha-substituted aryl ketones need to be converted to the corresponding ketals prior to the rearrangement to the alpha-arylalkanoic acids also in EP 0 081 993.
Využití orthoformiátů za katalýzy Tl3+ solí pro transformaci acetofenonových derivátů popisují Higgins, Stanley D.; Thomas, Barry C. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1982; 235-242, kteří transformovali α-jodacetofenon na ester 2-fenylpropionové kyseliny za přítomnosti kyseliny chloristé. Použití alkyl-orthoformiátů a thallium trinitrátu za katalýzy 70% kyselinou chloristou pro přesmyk haloketonů je popsáno i v.Yamauchi, Takayoshi; Nakao, Kenji; Fujii, Kyoichi; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1987; 1255-1258., Fujii, Kyoichi; Nakao, Kenji; Yamauchi, Takayoshi; Synthesis, 6; 1983; 444-445. V práci se konstatuje pro dosažení požadovaného úěinku nutnost použít všechny komponenty. Proces přípravy alfaarylalkanových kyselin přesmykem alfa-sulfonyl-acetalů popisuje Tet. Lett.: 22,4305,1981. Výchozí alfa-haloacetofenony, aplikované v postupech, jsou dostatečně známé a v mnohých případech komerčně dostupné, nebo je způsob jejich přípravy široce dokumentován. Mohou být připraveny například Friedel-Craftsovou reakcí vhodných derivátů benzenu s acylačním činidlem jako například chloridy kyselin a jsou známy jako například deriváty haloacetofenonu. Výběr chránící skupiny alfa haloacetofenonů je dostatečně známý a je popsán například v „Protective Groups in Organic Syntheses“, T. W. Greene, Wiley (1981). Obdobně je v literatuře dokumentováno i odštěpování těchto protektivních skupin například minerálními kyselinami, silnými anorganickými hydroxidy apod. Orthoformiáty jsou v mnohých případech komerčně dostupné nebo způsoby jejich přípravy obecně známé. Nevýhodou dosud známých postupů (například Synthesis, 6; 1983; 444) je, že se používají minimálně molární množství vysoce toxických Hg2+ nebo Tl3+ solí s nutností jejich odstranění z produktu. Uvedené je zvlášť nevýhodné v případě farmaceutických intermediátů. V jiných postupech se též z hlediska výroby aplikují drahé stříbrné soli.The use of orthoformates in the catalysis of T1 + salts for the transformation of acetophenone derivatives is described by Higgins, Stanley D .; Thomas, Barry, CJ Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1982; 235-242, which transformed α-iodoacetophenone into a 2-phenylpropionic acid ester in the presence of perchloric acid. The use of alkyl orthoformates and thallium trinitrate under catalysis with 70% perchloric acid for the rearrangement of haloketones is also described in Yamauchi, Takayoshi; Nakao, Kenji; Fujii, Kyoichi; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1987; 1255-1258., Fujii, Kyoichi; Nakao, Kenji; Yamauchi, Takayoshi; Synthesis, 6; 1983; 444-445. The thesis states that to achieve the desired effect, it is necessary to use all components. The process for preparing alphaarylalkanoic acids by rearrangement of alpha-sulfonyl acetals is described in Tet. Lett .: 22,4305,1981. The starting alpha-haloacetophenones applied in the processes are well known and in many cases commercially available, or the process for their preparation is widely documented. They can be prepared, for example, by Friedel-Crafts reaction of suitable benzene derivatives with an acylating agent such as acid chlorides and are known as, for example, haloacetophenone derivatives. The selection of the alpha haloacetophenone protecting group is well known and is described, for example, in "Protective Groups in Organic Syntheses", TW Greene, Wiley (1981). Similarly, the cleavage of these protective groups by, for example, mineral acids, strong inorganic hydroxides and the like is documented in the literature. Orthoformates are in many cases commercially available or methods of their preparation generally known. A disadvantage of the hitherto known processes (for example, Synthesis, 6; 1983; 444) is that at least molar amounts of highly toxic Hg 2+ or Tl 3+ salts are used with the necessity of removing them from the product. This is particularly disadvantageous in the case of pharmaceutical intermediates. Other processes also employ expensive silver salts for production.
0 0 00 0 0
0 0 0 • · · · • · • ·0 0 0
0 0 0 »··· 00 0 0 »
0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0
000 00 000 00 0··000 000 000 000 0 ··
Další popsané reakce (například Synthesis; 4; 1985; 436) jsou omezeny jen na paranesub stí tuo váné acetofenony, protože při následných reakcích dochází k vzniku dealkylovaných produktů, nebo se nemohou použít v případě substituce s terc-alkylskupinou. Popsané postupy se tedy omezují na přípravu nerozvětvených arylalkanových kyselin.The other reactions described (for example, Synthesis; 4; 1985; 436) are limited to the paranesubstituted acetophenones, since subsequent reactions give rise to dealkylated products or cannot be used in the case of substitution with a tert-alkyl group. Thus, the processes described are limited to the preparation of unbranched arylalkanoic acids.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Zjistili jsme, že postupem podle vynálezu aplikací orthoformiátu obecného vzorce II na přesmyk haloacetofenonů za katalýzy Lewisovými a/nebo minerálními kyselinami je možno uvedené nevýhody dosavadních postupů eliminovat.We have found that by the process according to the invention the application of the orthoformate of the formula II to the haloacetophenone rearrangement under catalysis with Lewis and / or mineral acids can eliminate these disadvantages of the prior art.
Způsob přípravy derivátů substituovaných 2-arylalkanových kyselin obecného vzorce IA process for the preparation of substituted 2-arylalkanoic acid derivatives of the general formula I
kde R1 představuje vodík, Ci až Cs přímý nebo rozvětvený alkyl, cyklopropyl, cyklopropankarbamoyl, hydroxymethyl, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, 2oxocyklopentylmethyl, halogen, OH, skupinu OQ, kde Q jsou hydroxyl chránící skupiny, fenyl, fenyl nezávisle substituovaný halogenem v poloze 2 a/nebo 4, alkoxyskupinou Ci až C4 v poloze 3 a/nebo 5, fenoxy, benzoyl, 2-thiofenoyl nebo 3-thienyl, R2 představuje vodík, Ci až C4 přímý nebo rozvětvený alkyl, benzhydryl nebo benzyl, R4 a R3 představuje nezávisle vodík nebo Ci až C4 přímý nebo rozvětvený alkyl, cyklopropyl nebo cyklopentyl, a jejich solí je podle vynálezu založen na reakci sloučenin obecného vzorce IIwherein R 1 represents hydrogen, C 1 -C 8 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropanecarbamoyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy, alkoxycarbonyl, 2-oxocyclopentylmethyl, halogen, OH, OQ wherein Q are hydroxyl protecting groups, phenyl, phenyl independently substituted with halogen in the position R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 straight or branched alkyl, benzhydryl or benzyl, R 4 and R 2 and / or 4, C 1 -C 4 alkoxy in the 3 and / or 5 position, phenoxy, benzoyl, 2-thiophenoyl or 3-thienyl; R 3 is independently hydrogen or C 1 -C 4 straight or branched alkyl, cyclopropyl or cyclopentyl, and their salts according to the invention are based on the reaction of compounds of formula II
II, kde R1 představuje vodík, Ci až Cs přímý nebo rozvětvený alkyl, cyklopropyl, cyklopropankarbamoyl, hydroxymethyl, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, 2oxocyklopentylmethyl, halogen, OH, skupinu OQ, kde Q jsou hydroxyl chránící skupiny, • · • · · · ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· · · · · · ···· ···· · • ······ • · · ·· ··· · · · · · fenyl, fenyl nezávisle substituovaný halogenem v poloze 2 a/nebo 4, alkoxy skupinou Ci až C4 v poloze 3 a/nebo 5, fenoxy, benzoyl, 2-thiofenoyl nebo 3-thienyl, R4 a R3 představuje nezávisle vodík nebo Ci až C4 přímý nebo rozvětvený alkyl, cyklopropyl nebo cyklopenty, a X představuje brom, hydroxy, skupinu OQ, kde Q jsou hydroxyl chránící skupiny, skupinu obecného vzorce OSO2R‘, kde R‘ představuje methyl, fenyl nebo tolyl, s orthoformiáty obecného vzorce IIIWherein R 1 represents hydrogen, C 1 -C 8 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropanecarbamoyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy, alkoxycarbonyl, 2-oxocyclopentylmethyl, halogen, OH, OQ, wherein Q are hydroxyl protecting groups, ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Phenyl, phenyl independently substituted with halogen in the 2- and / or 4-position, C1-C4 alkoxy in the 3- and / or 5-position, phenoxy, benzoyl, 2-thiophenoyl or 3-thienyl, R 4 and R 3 represent independently hydrogen or C 1 -C 4 straight or branched alkyl, cyclopropyl or cyclopents, and X represents bromo, hydroxy, OQ where Q are hydroxyl protecting groups, OSO 2 R 'where R' is methyl, phenyl or tolyl, with the orthoformates of formula III
R6OR 6 O
V- OR5 7AV-OR 5 7A
RORO
III, kde R5, R6 a R7 představuje nezávisle Ci až Cs přímý nebo rozvětvený alkyl, Ci až C4 alkyl substituovaný alkyloxyskupinou, kde alkyl obsahuje Ci až C4, vinyl, allyl, fenyl nebo benzyl, v přítomnosti Lewisových a/nebo minerálních kyselin obecného vzorce IVIII, wherein R 5 , R 6 and R 7 are independently C 1 -C 8 straight or branched alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with alkyloxy, wherein the alkyl comprises C 1 -C 4, vinyl, allyl, phenyl or benzyl, in the presence of Lewis and / or mineral of acids of formula IV
MyXn (IV) kde n je valence M a yje valence X, neboM y X n (IV) where n is the valence M and y is the valence X, or
My/2Xn/2 (IVa) jestliže n i y jsou sudá čísla, kde M reprezentuje atom vodíku, lithia, zinku, hořčíku, vápníku, hliníku, boru, titanu, cínu, manganu, železa, lanthanu nebo ceru aX představuje fluor, chlor, brom, jod, skupinu CIO4', HSO4' nebo SO42' nebo skupinu obecného vzorce OSO2R‘, kde R‘ představuje methyl, trifluormethyl, fenyl nebo tolyl.M y / 2 X n / 2 (IVa) if niy are even numbers, where M represents hydrogen, lithium, zinc, magnesium, calcium, aluminum, boron, titanium, tin, manganese, iron, lanthanum or cerium and X represents fluorine, chloro, bromo, iodo, CIO4 ', HSO4' or SO4 2 'or OSO 2 R', wherein R 'is methyl, trifluoromethyl, phenyl or tolyl.
Sloučeniny obecného vzorce I se pro účely vynálezu připravují reakcí sloučenin obecného vzorce III a sloučenin vzorce II v bezvodých organických rozpouštědlech. Je zřejmé, že reakce se uskutečňuje minimálně molekvivalentním poměrem sloučenin II a III. Pro účely vynálezu je výhodné, jestliže se reakce sloučenin II se sloučeninami III uskutečňuje bez rozpouštědla v nadbytku sloučeniny III. Nadbytek použitého orthoformiátu III se dá jednoduše regenerovat • · · · · · destilací. Reakce se provádí s 0,01 až 1,5 molekvivalentu Lewisovy a/nebo minerální kyseliny obecného vzorce IV. S výhodou se však používá katalytické množství Lewisovy a/nebo minerální kyseliny. Lewisova a/nebo minerální kyselina se po skončení reakce jednoduše separuje filtrací nebo vymytím vodou nebo roztokem alkálie jako například hydroxidu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného. Používají-li se rozpouštědla, jsou vybrána ze skupiny rozpouštědel jako methanol, ethanol, propanol, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo jejich směsí. Tyto reakce se provádějí při teplotách od 50 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě varu solventu, a doba reakce se pohybuje od 2 do 48 hodin. Preferovány jsou teploty umožňující kontrolu vzniku nežádoucího produktu. Takovéto provedení reakce umožňuje izolovat produkt bez zvýšených nároků na čištění. Purifikace produktu se může provádět destilací za sníženého tlaku nebo krystalizací. Výhodná je sloupcová „flash“chromatografie.The compounds of formula I are prepared for the purposes of the invention by reacting compounds of formula III and compounds of formula II in anhydrous organic solvents. It will be appreciated that the reaction is effected by at least a molar equivalent ratio of compounds II and III. For the purposes of the invention, it is preferred that the reaction of the compounds II with the compounds III be carried out without solvent in an excess of the compound III. The excess orthoformate III used can be easily recovered by distillation. The reaction is carried out with 0.01 to 1.5 mol equivalents of the Lewis and / or mineral acid of formula IV. Preferably, however, a catalytic amount of Lewis and / or mineral acid is used. After completion of the reaction, the Lewis and / or mineral acid is simply separated by filtration or washing with water or an alkali solution such as sodium hydroxide or sodium bicarbonate. When solvents are used, they are selected from the group of solvents such as methanol, ethanol, propanol, toluene, dioxane, tetrahydrofuran or mixtures thereof. These reactions are carried out at temperatures from 50 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at the boiling point of the solvent, and the reaction time ranges from 2 to 48 hours. Temperatures allowing control of undesired product formation are preferred. Such a reaction allows the product to be isolated without increased purification requirements. The product can be purified by distillation under reduced pressure or by crystallization. Flash column chromatography is preferred.
Výhodou postupu podle vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky je jednoduchost provedení s využitím lehko dostupných haloacetofenonů, vyloučení toxických nebo drahých solí, bez nutnosti připravit a izolovat acetaly výchozích haloacetofenonů. Další výhodou je vysoká čistota meziproduktů a produktu s možností připravit i alfa-aryl-řerc-alkylové kyseliny (například: 2-aryl-2-alkylalkanové kyseliny) s obsahem účinné látky nad 98 %, který je postačující pro přípravu léčivé substance s odpovídající kvalitou deklarovanou v lékopisech, a lehká průmyslová uskutečnitelnost zmíněné reakce (s možností kontroly procesu, automatizace apod.)The advantage of the process of the invention over the prior art is that it is simple to carry out using readily available haloacetophenones, avoiding toxic or expensive salts, without having to prepare and isolate the acetals of the starting haloacetophenones. Another advantage is the high purity of the intermediates and the product, with the possibility of preparing alpha-aryl-tert-alkyl acids (for example: 2-aryl-2-alkylalkanoic acids) with an active substance content above 98%, which is sufficient for the preparation declared in pharmacopoeias, and easy industrial feasibility of the reaction (with the possibility of process control, automation, etc.)
V dalším je patent popsán v příkladech provedení bez toho, aby se na ně výlučně omezoval.In the following, the patent is described in the examples without being limited thereto.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
Methylester kyseliny 2-(4-ethylfenyl)-2-methylpropionové2- (4-Ethylphenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester
5,25 g (20,57 mmol, 1 molekv.) 2-brom-l-(4-ethylfenyl)-2-methylpropan-l-onu bylo rozpuštěno v 16,3 ml (159,1 mmol, 7,7 mol ekv) trimethylorthoformiátu. Po přidání 153,2 mg (0,68 mmol, 3 mol %) bromidu zinečnatého (bezvodého) byla směs za stálého míchání a pod inertní Ar atmosférou zahřívána na reflux po dobu 36 h. Reakční směs byla zahuštěna odpařením těkavých podílů, zředěna 50 ml diethyletheru, přefiltrována a zbavena rozpouštědel • · • · · ·5.25 g (20.57 mmol, 1 mol) of 2-bromo-1- (4-ethylphenyl) -2-methylpropan-1-one was dissolved in 16.3 mL (159.1 mmol, 7.7 mol) equiv) trimethyl orthoformate. After addition of 153.2 mg (0.68 mmol, 3 mol%) of zinc bromide (anhydrous), the mixture was heated to reflux for 36 h under stirring under an inert Ar atmosphere. The reaction mixture was concentrated by evaporation of the volatiles, diluted with 50 ml. diethyl ether, filtered and solvent-free
vakuovou destilací. Získaných 4,08 g surového produktu bylo ve formě žlutého oleje. Produkt byl čištěn vakuovou destilací (bp: 85 °C/3 Pa). Po destilaci se získalo 3,84 g (91 %) methylesteru kyseliny 2-(4-ethylfenyl)-2-methylpropionové ve formě bezbarvého oleje.vacuum distillation. The obtained 4.08 g of crude product was a yellow oil. The product was purified by vacuum distillation (bp: 85 ° C / 3 Pa). After distillation, 3.84 g (91%) of 2- (4-ethylphenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester was obtained as a colorless oil.
'H-NMR (CDC13) 7.25 (m, 2H, H-CAr); 7.15 (m, 2H, H-CAr); 3.64 (s, 3H; MeOOC-); 2.63 (q, 2H, J = 7.7, -CH2-CAr); 1.57 (s, 6H, 2 x Me-); 1.23 (t, 3H, J = 7.7, Me-).1 H-NMR (CDCl 3 ) 7.25 (m, 2H, HC Ar ); 7.15 (m, 2H, HC Ar ); 3.64 (s, 3H; MeOOC-); 2.63 (q, 2H, J = 7.7, -CH 2 -C Ar ); 1.57 (s, 6H, 2 * Me-); 1.23 (t, 3H, J = 7.7, Me -).
Příklad 2Example 2
Methylester kyseliny 2-cyklopropyl-2-(4-ethylfenyl)propionové2-Cyclopropyl-2- (4-ethyl-phenyl) -propionic acid methyl ester
Postupem analogickým příkladu 1 s tím, že se použilo 4,1 g (14,6 mmol) 2-brom-2cyklopropyl-l-(4-ethylfenyl)propan-l-onu, se získalo 3,2 g (13,8 mmol, 95 %) methylesteru kyseliny 2-cyklopropyl-2-(4-ethylfenyl)propionové.Following a procedure analogous to Example 1 using 4.1 g (14.6 mmol) of 2-bromo-2-cyclopropyl-1- (4-ethylphenyl) propan-1-one, 3.2 g (13.8 mmol) were obtained. 95%) of 2-cyclopropyl-2- (4-ethylphenyl) propionic acid methyl ester.
Příklad 3Example 3
Methylester kyseliny 2-(4-ethylfenyl)-2-methylpropionové2- (4-Ethylphenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester
1,7 g (8,8 mmol) l-(4-ethylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropan-l-onu bylo rozpuštěno v 5,2 ml trimethylorthoformiátu. Po přidání 0,1 ml konc. kyseliny chloristé byla směs za stálého míchání a pod inertní Ar atmosférou zahřívána na reflux po dobu 48 h. Reakční směs byla extrahována 2 x 1 ml NaHCCh nas. vodného roztoku, sušena stáním nad Na2SC>4, odfiltrována a zahuštěna odpařením těkavých podílů vakuovou destilací. Získaných 1,3 g surového produktu bylo čištěno vakuovou destilací. Po destilaci se získalo 1,8 g (8,7 mmol, 99 %) methylesteru kyseliny 2-(4-ethylfenyl)-2-methylpropionové.1.7 g (8.8 mmol) of 1- (4-ethylphenyl) -2-hydroxy-2-methylpropan-1-one was dissolved in 5.2 ml of trimethyl orthoformate. After addition of 0.1 ml conc. perchloric acid, the mixture was heated at reflux for 48 h under stirring under an inert Ar atmosphere. The reaction mixture was extracted with 2 x 1 mL NaHCO 3 sat. of aqueous solution, dried on standing over Na 2 SO 4, filtered and concentrated by evaporation of the volatiles by vacuum distillation. The obtained 1.3 g of crude product was purified by vacuum distillation. After distillation, 1.8 g (8.7 mmol, 99%) of 2- (4-ethylphenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester was obtained.
• · · · • · · · · ·• · · · · · · · · · ·
• · · • · ·• · ·
Příklad 4Example 4
Ethylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-2-methylpropionové2- (4-Chloro-phenyl) -2-methyl-propionic acid ethyl ester
Postupem analogickým příkladu 3 s tím, že se použilo 1,10 g (5,2 mmol) l-(4-chlorfenyl)-2methoxy-2-methylpropan-l-onu a 5,4 ml triethylorthoformiátu, se získalo 1,01 g (4,46 mmol, 86 %) ethylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-2-methylpropionové.Using a procedure analogous to Example 3, except that 1.10 g (5.2 mmol) of 1- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-2-methylpropan-1-one and 5.4 ml of triethyl orthoformate were used, yielding 1.01 g. (4.46 mmol, 86%) 2- (4-chlorophenyl) -2-methylpropionic acid ethyl ester.
Příklad 5Example 5
Butylester kyseliny 2-(3-fenoxyfenyl)-2-methylpropionové2- (3-Phenoxyphenyl) -2-methylpropionic acid butyl ester
1,8 g (5,8 mmol) 2-brom-l-(3-fenoxyfenyl)-2-methylpropan-l-onu bylo rozpuštěno v 5,5 ml tributylorthoformiátu a 15 ml butanolu. Přidalo se 0,15 ml etherátu fluoridu boritého a směs byla za stálého míchání a pod inertní Ar atmosférou zahřívána na 50 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zahuštěna odpařením těkavých podílů za vakua, zředěna 50 ml diethyletheru a promyta 2 x 15 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena stáním nad síranem sodným. Po filtraci a zbavení rozpouštědla vakuovou destilací bylo získáno 1,9 g surového produktu. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí diethylether-isohexan 1,0:2,5. Získalo se 1,2 g (3,8 mmol, 66 %) butylesteru kyseliny 2-(3-fenoxyfenyl)-2-methylpropionové.1.8 g (5.8 mmol) of 2-bromo-1- (3-phenoxyphenyl) -2-methylpropan-1-one was dissolved in 5.5 ml of tributyl orthoformate and 15 ml of butanol. 0.15 ml of boron trifluoride etherate was added and the mixture was heated to 50 ° C for 48 hours under stirring and under an inert Ar atmosphere. The reaction mixture was concentrated by evaporation of the volatiles under vacuum, diluted with 50 mL of diethyl ether and washed with 2 x 15 mL of 10% sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried by standing over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent by vacuum distillation, 1.9 g of crude product was obtained. The product was purified by column chromatography on silica gel eluting with diethyl ether-isohexane 1.0: 2.5. 1.2 g (3.8 mmol, 66%) of 2- (3-phenoxyphenyl) -2-methylpropionic acid butyl ester were obtained.
Příklad 6Example 6
Methylester kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)-2-propionové2- (4-Isobutylphenyl) -2-propionic acid methyl ester
Postupem analogickým příkladu 1 s tím, že se použilo 3,2 g (11,9 mmol) 2-brom-l-(4isobutylfenyl)propan-l-onu, se získalo 2,5 g (11,3 mmol, 95 %) methylesteru kyseliny 2-(4isobutylfenyl)-2-propionové.Following a procedure analogous to Example 1 using 3.2 g (11.9 mmol) of 2-bromo-1- (4-isobutylphenyl) propan-1-one, 2.5 g (11.3 mmol, 95%) were obtained. of methyl 2- (4-isobutylphenyl) -2-propionate.
• · · · · ·• · · · · ·
Příklad 7Example 7
B enzyl-a,a-dimethyl- 4-hydroxyfenethylkarboxylátB-enyl-α, α-dimethyl-4-hydroxyphenethylcarboxylate
Postupem analogickým příkladu 1 s tím, že se použilo 1,8 g (5,2 mmol) 2-brom-2benzyloxymethyl-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-onu, se získalo 0,7 g benzyl-a,a-dimethyl-4hydroxyfenethylkarboxylátu.Following a procedure analogous to Example 1 except that 1.8 g (5.2 mmol) of 2-bromo-2-benzyloxymethyl-1- (4-hydroxyphenyl) propan-1-one was used, 0.7 g of benzyl-a was obtained, and -dimethyl-4-hydroxyphenethylcarboxylate.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Vynález je využitelný při přípravě farmaceutických substancí, konkrétně při přípravě derivátů substituovaných 2-arylalkanových kyselin, které se používají při přípravě účinných sloučenin a antiflogistik.The invention is useful in the preparation of pharmaceutical substances, in particular in the preparation of substituted 2-arylalkanoic acid derivatives which are used in the preparation of active compounds and anti-inflammatory drugs.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1648-2002A SK16482002A3 (en) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | Process for preparation of substituted 2-aryl alkane acids derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005305A3 true CZ2005305A3 (en) | 2005-11-16 |
Family
ID=32322736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2005305A CZ2005305A3 (en) | 2002-11-20 | 2003-11-11 | Process for preparing derivatives of substituted 2-arylalkanoic acids |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003302116A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2005305A3 (en) |
| SK (1) | SK16482002A3 (en) |
| WO (1) | WO2004046080A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106946650B (en) * | 2017-03-01 | 2021-06-08 | 南京远淑医药科技有限公司 | Synthetic method of intermediate of erlotinib hydrochloride |
| WO2019038779A1 (en) * | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of an intermediate of alectinib |
| CN107721815A (en) * | 2017-09-21 | 2018-02-23 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | The preparation method of one kind 2 (3,5 2 (trifluoromethyl) phenyl) 2 methylpropanoic acids of synthesis |
| CN110105204A (en) * | 2019-06-04 | 2019-08-09 | 荆楚理工学院 | A kind of 4- (the halogenated isobutyryl of 2-) benzyl carbinol derivative and preparation method thereof |
| WO2022214921A1 (en) * | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Ocimum Labs Private Limited | An improved process for the preparation of intermediates used in the preparation of antihistamine agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50897B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-06 | Blaschim Spa | Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals |
| FI82680C (en) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | FRAMSTAELLNING AV - ARYLALKANSYROR. |
| IT1174084B (en) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | PROCEDURE TO PREPARE NAPROXEN |
-
2002
- 2002-11-20 SK SK1648-2002A patent/SK16482002A3/en unknown
-
2003
- 2003-11-11 AU AU2003302116A patent/AU2003302116A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-11 WO PCT/SK2003/000022 patent/WO2004046080A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-11-11 CZ CZ2005305A patent/CZ2005305A3/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004046080A1 (en) | 2004-06-03 |
| SK16482002A3 (en) | 2004-06-08 |
| AU2003302116A1 (en) | 2004-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7479575B2 (en) | Method for preparing para-phenyl alkynyl benzaldehydes | |
| EP2526080B1 (en) | New processes for producing benzophenone derivatives | |
| CZ2005305A3 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 2-arylalkanoic acids | |
| CN109956850B (en) | Process for producing 3, 7-dimethyl-7-octenyl alcohol and 3, 7-dimethyl-7-octenyl carboxylate compound | |
| WO2012006783A1 (en) | Process for production of hydroxytyrosol using organometallic compounds | |
| EP3154925B1 (en) | Process for the preparation of a phenylindan compound | |
| JP5110537B2 (en) | Method for producing homoallyl ether | |
| EP2522648B1 (en) | Process for producing difluorocyclopropane compound | |
| JP6742230B2 (en) | 7-Methyl-3-methylene-7-octenal=acetal compound and method for producing aldehyde compound and ester compound using the same | |
| JP4948030B2 (en) | Method for producing fluorine-containing alcohol derivative | |
| Swamy et al. | Alkali metal hydride or aqueous hydroxide induced conjugate addition of trimethylsilyl enol ethers to enones. A convenient alternative to Lewis acid mediated reaction | |
| CZ2012768A3 (en) | Process for preparing 5-halosubstituted 6-methyl-{beta}-tetralones | |
| EP3154926B1 (en) | Process for the preparation of a phenylindan photoinitiator | |
| Hanamoto et al. | A New Route for the Synthesis of Mono-fluorinated Allyl Alcohols Using the Stereoselective Wittig Olefination via Reaction of (α-flurovinyl) triphenylphosphonium Triflate | |
| JP5170987B2 (en) | Novel fluorine-containing unsaturated silyl ether compound and method for producing fluorine-containing unsaturated alcohol derivative using the compound as an intermediate | |
| JP4311241B2 (en) | Process for producing 1-alkylcarbonyloxy-3-substituted phenyl-propene compound | |
| JP2007238529A (en) | Method for forming carbon-carbon or carbon-oxygen bond | |
| US20190315669A1 (en) | Process for the preparation of hu-910 and crystalline structure thereof | |
| Smith et al. | A one-pot silyl-Reformatsky olefination | |
| CN1358728A (en) | Process for one-stage synthesizing substituted diaryl organic metal phosphate | |
| TW202304848A (en) | Chemical process | |
| Padial et al. | Ti-Catalyzed Synthesis of Exocyclic Allenes on Oxygenated Heterocycles | |
| WO2005058918A1 (en) | Novel phenyl-boronic acid derivatives and methods for the production thereof | |
| Shirini et al. | Sulfonic acid-functionalized ordered nanoporous Na-montmorillonite as an efficient, eco-benign, and water-tolerant nanoreactor for chemoselective oxathioacetalization of aldehydes | |
| US20200377515A1 (en) | Process for the preparation of dihalobenzophenones, new chemicals useful for its implementation and methods for preparing said chemicals |