CZ2003733A3 - Způsob výroby chirálních sloučenin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby chirálních sloučenin za podmínek 1,4-Michaelovy adice a odpovídajících sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Asymetrická syntéza

Ústředním tématem této přihlášky je asymetrická syntéza. Uhlíkový atom může tvořit čtyři vazby, které jsou prostorově uspořádány tetraedricky. Pokud nese uhlíkový atom čtyři rozdílné substituenty, jsou možná dvě uspořádání, která se k sobě chovají jako předmět a jeho obraz v zrcadle. Tyto sloučeniny se nazývají enanciomery. Chirální (odvozenu z řeckého cheir = ruka) molekuly nemají žádnou osu zrcadlového otáčení. Rozlišují se pouze svými fyzikálními vlastnostmi, totiž směrem, kterým o stejnou míru otáčejí lineárně polarizovaným světlem. V achirálním prostředí mají oba enanciomery stejné chemické, biologické a fyzikální vlastnosti. Oproti tomu mohou být v chirálním prostředí, jako příkladně v lidském těle, jejich vlastnosti velmi rozdílné.

(S) ^H2NX ^X OH o h₂n hořká chuť

HO' - ^NH2 ňh₂ o sladší chuť

Asparag in • · · · (S) ch₃

ch₂ vůně citronů

Limonen

vůně pomerančů

Obrázek 1 : Příklady enenciomerů s rozdílnými biologickými vlastnostmi

Vzájemný účinek enanciomerů je s receptory a enzymy vždy rozdílný, takže může v přírodě dojít k rozdílným fyziologickým účinkům (viz obrázek 1) [1]. Příkladně (S)-forma asparaginu (S z latinského sinister = levý) má hořkou chuť, zatímco (R)-forma (R z latinského rectus = pravý) chutná sladce. Běžný příklad představuje limonen, který se vyskytuje v citrusových plodech. (S)-forma připomíná vůni citronů, (R)-forma oproti tomu voní po pomerančích. Obecně jsou v popisném textu uváděny uváděny literaturní odkazy arabskými čísly v hranatých závorkách, které se vztahují dále uvedeným seznamům a k seznamu literatury, nacházejícím se před patentovými nároky. Pokud je v 1 iteraturním zdroj i za většinou citovaným jménem prvního autora římské číslo, je jím míněna odpovídající hodnota (v arabských čísíech), stejně jako v případech, ve kterých není hodnota uvedena v hranatých závorkách.

Výroba enanciomerů se může provádět třemi různými metodami :

klasické štěpení racemátu

· · «

- použití chirálních stavebních prvků z přírody (chiral pool)

- asymetrická syntéza

Především asymetrická syntéza získala velký význam. Patří k ní enzymatické, stechiometrické a také katalytické metody. Asymetrická katalýza je zdaleka nejefekti vnější metodou, protože se s minimein chirálního katalyzátoru může vyrábět maximum opticky aktivní substance.

Objevy Pasteura [2], LeBela [3] a van ΐ Hoffa [4] stoupl zájem o opticky aktivní substance, protože se rozpoznal jejich význam pro komplexní chemii života.

D.Enders a V.Hoffmann [1] definují asymetrickou syntézu následovně :

Asymetrická syntéza je reakce, při kterém se z procbirálního seskupení vyrobí chirální tak, že stereoisomerní produkty (enanciomery nebo diastereomery) vznikají v nestejném množství.

o chi rali tě.

ρ ret:r.iwov\ cl

Aby se úspěšně dosáhlo asymmetrické syntézy, musí diastereomorfní přechodové stavy během reakce probíhat s rozdílnou energií. Ty určují, který enanciomer se tvoří v přebytku. Diastereomorfní přechodové stavy s rozdílnými energiemi se mohou vyrábět dodatečnými informacemi

Ty se mohou ke tvorbě diastereomorfních -=ta'/Ů dodávat chirálním; rozpouštědly, obírá!

modifikovanými reagenciemí nebo chirálnimi katalyzátory.

Příklad asymetrické katalyzv představuje epoxidace Sharpless [5 j . Zde se z Lewisovy kysel íny Ti(0-i-Pr)4 a

4 4 ··»·

4 · 4 » · 44 «

4 4 4 4 4 4 4 4

444 4 444 4 4

4« 44444 «4 44 (-)-diethv1tartrátu vytváří chiráíní katalyzátor zobrazený na obrázku 2.

Obrázek 2 : Chiráíní katalyzátor epoxidace Sharpless [5]

S pomocí tohoto katalyzátoru se mohou allylalkoholy 1 epoxidovat s vysokou enancíonovou selektivitou na 2 (viz obrázek 3), přičemž se jako oxidační prostředek použije terč.-butylhydroperoxid.

Obecně se v popisném textu používají k označení a charakterizaci sloučenin, obzvláště takových sloučenin, které jsou zobrazeny na obrázku nebo jsou označeny jako obecný vzorec, převážně, ale ne vždy, korespondující tučná a podtržená čísla.

TKO-i-Prk (CHahCOOHDCM

Obrázek 3 : Epoxidace Sbarpless

Reakce Sharpless je velmi rozšířenou reakcí, obzvláště ♦ · · · « · ♦ · • · · φ · · · · * » · · «Φφφφ · φ φ φ · · « · * φφφ · φ v chemii přírodních látek. Nukleofilním otevřením kruhu je možné snadno vytvořit sloučeniny jako alkoholy, ethery nebo vicinální alkoholy s optickou čistotou více jak 90 %.

Michaelova reakce

Michaelova reakce má velmi velký význam v organické syntéze a je jednou z nejdůležitějších reakcí ke tvorbě spojení C-C. Má enormní syntezní potenciál.

Protože existuje množství různých Michaelových adicí, budou v následující kapitole uvedeny některé příklady.

Přitom bude kladen důraz na Michaelovy adice s thioly asymetrickou katalýzou.

Klasická Michaelova adice

Klasická Michaelova reakce [6], jak je znázorněna na obrázku 4, se provádí v protickém rozpouštědle. Přitom se nejprve deprotonuje karbonylová sloučenina 3 v a-poloze bází za tvorby enolátu 4.

R¹, R², R³ = H, Alkyl, Aryl R⁴ = H, Alkyl, Alkoxy. Aryl

Obrázek 4 : Klasická Michaelova adice « « » • 4

Tento enolátovy anion 4 (Michaelův donátor) se váže formou 1,4-adice na a,β-nenasycenou karbonylovou sloučeninu 5. (Michaelův akceptor). Po reprotonizaci potom vzniká Michaelův adukt 6, což je 1,5-diketon.

Nejdůležitější vedlejší reakce, ke které přitom může docházet, je aldoiová reakce [5]. Aldolová reakce je přitom kineticky preferovaný proces, ale tato 1,2-adice je reversibi 1ní. Protože Michaelova adice je irreverzibiLni, získá se při vyšších teplotách termodynamicky stabilnější 1,4-adukt.

Obecná Michaelova adice

V současné době je mnoho příbuzných 1,4-adicí, ve kterých se Michaelův akceptor a/nebo donátor odlišuje od klasické Michaelovy adice. Často se nazývají Michaelovy nebo se shrnují pod nadřízený pojem Michaelova adice. Jako obecná Michaelova adice se dnes označují všechny 1,4adice nukleofilu (Michaelův donátor) na násobnou vazbu C-C(Michaelův akceptor), aktivovanou skupinami přitahujícími elektrony. Přitom se nukleofil 1,4-aduje na aktivovanou násobnou vazbu C-C 7 za tvorby aduktu 8 (viz obrázek 5) [7],

0 0 ·0

EVG = skupina přitahující elektrony

N'u⁺ = karbanion, nukleofil S-, Se-, Si.-, Sn-, O- nebo NE⁺ = H, alkyl a pod.

Obrázek 5 : Obecná Michaelova reakce

Při práci v aprotickém rozpouštědle může intermediárnč vznikající karbanion reagovat s elektrofily za tvorby 9 (E=H). Pokud se v případě elektrofilu jedná o proton, hovoří se o normální Michaelově adici. Pokud se oproti tomu jedná o uhlíkový elektrofil, hovoří, se o tandemové Michaelově reakci, protože se po 1,4-adici jako druhý krok provádí adice elektrofilu [8],

Vedle α,β-nenasycených karbonylových sloučenin se mohou jako Michaelovy akceptory použít vinylogové sulfony [9], sulfoxidy [10], fosfonáty [11] a nitroolefiny [12].

Jako nukleofily slouží nejenom enoláty nýbrž také další karbaniony a rovněž další hetero-nukleofily jako je dusík [3], kyslík [14], křemík [15], cín [16], selen [17] a síra [18] Intramolekulární řízení Michaelovy adice

Jedna možnost, jak zavést asymetrickou indukci do Michaelovy adice thi.olů na Michaelovy akceptory je intrámo 1ekuLární řízení. Přitom se nachází již před reakcí buďto v Michaelově akceptoru nebo v thiolu stereogení centrum, které řídí stereochemii Michaelovy reakce.

S pomocí čistého enanciomeru pyrrolidinonu kyseLiny N-akrvlové provedli podobně jako Evans s oxazolidinonv

K.Tomioka a spol. [19] indukovanou Michaelovu adici s thioLy na kyseliny 2-alkylakrylové, jak je patrné z obrázku 6 :

1-2 Áq Mg(C!O₄);

CH₃CH₂CN -70’C

R = Me, i-Pr, Bu, Ph de = 86-98 %

Obrázek 6

Asymetrická adice thhiofenolu na pyrrolidinon kyseliny N-akrylové 10

Reakce byla předem řízena (E/Z)-geometrií akrylpyrrolidinonu. Asymetrická indukce se provádí (R)-trifenylmethoxymethylovou skupinou v pozici 5 pyrrolidinonu. Toto ouško vyplňující prostor kryje během reakce poloviční Re-stranu dvojné vazby, takže je možný atak pouze z protilehlé Si-strany. Při jednorázovém přídavku 0,8 ekvivalentu thioLátu nebo Mg(C10₄)2 bylo možné dosáhnout de-hodnotv dokonce až 98 %. Přitom se jako de-hodnota rozumí podíl čistého enenciomeru produktu, přičemž ostatní zbytek, který chybí do 100 % je racemická směs. Hodnota ee se definuje i dent i cky,

Pro výstavbu nového stereogeního centra existuje mnoho příkladů, avšak Michaelovy adice thiolů s intramolekulárním řízením, při nichž se v jednom kroku vytvoří dvě stereogení centra se vyskytují řídce.

* · · · použili pro Michaelovu adici, při centra, oxazolidinony podle Evanse o chíralitě do Michaelova akceptoT.Naito a spol [20] níž se vytvořila dvě nová [21] k zavedení informace ru (obrázek 7) :

(£)-12, (2)-12

13c: ‘-SPh(3·,^ 13d: —SPh(3'S)

13a: .....'SPh(3'R)

13b: — SPh(3'S)

Obrázek 7 : Michaelova adice za vzniku dvou stereogeních cente r

Tabulka 1 : Podmínky pokusů a poměry obou nově vytvořených center

EDUKT	Výtěžek [%]	Teplota [°C]	dr [%] 13 a 13 b 13 c 13 d
(E)-12	84	RT	> 55	< 1	< 1	> 43
(E)-12	98	- 50	> 89	< 1	4	6
1E)-12	96	- 50	> 87	< 1	4	8
(E) - 1 2	95	-30-- 10	3	4	< 1	> 92

Aby se dosáhlo vysokých přebytků diastereomerů (80 - 86 %) a enanciomerů (98 %), přidá se k 1 ekvivalentu

0« * 0 « 0

0 0* «

chirálního imidu 12 roztok 10 ekvivalentů thiofenolu a 0,1 ekvivalentu lithiumthiofenolátu v THF při nízkých teplotách (-50 - -10 ’C). Když se methylskupina z 12 v pozici 3 vymění za fenylovou skupinu, dosáhne se ve stejné reakci stále ještě přebytku diastereomerů > 80 %. Přebytky enanciomerů jsou však jen mezi 0 a 50 %. Stereocentrum v pozici 2 se mohlo v tomto případě selektivně řídit, oproti tomu centrum v pozici 3 dosáhlo jen nepatrné selekti- vity.

Michaelova adice kata Lyžovaná chirálními bázemi,

Michaelova adice thiolů na α , β - nenasycené kcirbony 1 ové sloučeniny za katalýzy bázemi jako je triethylamin nebo piperidin je již delší dobu známa [22], Při použiti achirálních eduktů jsou však nutné čisté enanciomery báze, aby se získala opticky aktivní substance,

T.Mukaiyama a s pol. [23] zkoumali použití derivátů hydroxypro l i nu 14 jako chirálního katalyzátoru :

Tabulka 2 : Chirální báze hydroxyproli nu

I4a-e

Číslo	R1	R2
14a	H	Fenyl
14b	H	Cyklohexyl
14c	H	1,5-dimethylfeny1
14d	H	1 - nafty L
14e	Me	Fenyl

Bvl.a vyšetřována adice thiofenolu (0,8 ekvivalentu) a »··· cyklohexanonu (1 ekvivalent) s deriváty hydroxypro1 inu 14 a-e (0,008 ekvivalentu) v toluenu. Z toho vyplynulo, že za použiti 14d se může dosáhnout hodnoty ee 72 %.

K chirální bazické katalýze byly rovněž testovány mnohé alkaloidy. Obzvláště často se používaly alkaloidy Cinchona [24], [25] a efedrinové alkaloidy.

Tak H.Vynberg [26] a řízení Michaelovy adice lohexanony s alkaloidy Ci (viz obrázek 8) :

velmi podrobně testoval katalýzu thiofenolů na α,β-nenasycené cyknchona a efedri novými alkaloidy

+

PhSH

Alkaloidy Cinchona Efedrinové alkaloidy

Obrázek 8 : Michaelova rekce řízená alkaloidy Cinchona a efedrinovvmi ulkaloidv • · « ·

Tabulka 3 : Přebytek enanciomerů pří použití různých alkaloidů při Michaelově adici

č.	J měno	Rl	R2	R3	R4	ee [%]
15a	Chin i n	C2H3	OH	H	0CH3	44
15b	Cinchon i din	C2H3	OH	H	H	62
15c	Dihyd rochinin	C2H5	OH	H	0CH3	35
15d	Epichin i n	C2H3	H	OH	OCH3	18
15e	Acetyleh i n in	C2H3	OAc	H	0CH3	7
15f	Deoxycinchonid in	C2H3	H	H	H	4
15g	Epichhlorci nchonidin	C2H3	H	Cl	H	3
16a	( - ) - N-methylefed.rin	OH	-	-	-	29
16b	N,N-d i methylamfetami n	H	-	-	-	0

Jak je z tabulky 3 zřejmé, způsobuje již nepatrná změna zbytku Rl - R4 v alkaloidech 15. 16 zřetelnou změnu přebytku enanciomerů. To znamená, že se katalyzátor musí přizpůsobit eduktům. Pokud se příkladně místo thiofenolu použije N-methy1thiofenol, bylo u stejných katalyzátorů rozpoznáno výrazné zhoršení přebytku enanciomerů,

Michaelova adice katalyzovaná chirálními. Lewisovými kyselinám i

Jednoduchá katalýza Michaelovy adice thiolů na Michaelovy receptory jednoduchými Lewisovými kyselinami jako je příkladně chlorid titaničitý jsou již delší dobu známy částečně i s dobrými výtěžky [27],

Pro katalýzu chirálními Lewisovými kyselinami existuje několik příkladů, při kterých se stejně jako v případě intramolekulárního řízení (kapitola 1.2.3) používá oxazolidinony kyseliny N-akrylové. Tyto však neobsahují žádné chiráíní centrum. Další karbonylové skupiny zavedeného oxazolidinonového kruhu jsou potřebné k chelatizaci kovového atomu chiráíní Lewisovy kyseliny - 17 . Lewisovu kyselinu 18 použil D.A.Evans k adici silylenoletherů na oxazolidinon kyseliny N-akrylové 17 a komplex Lewisovy kyseliny 18 s diastereomerními přebytky 80 až 98 % a enenciomerntmi přebytky 75 až 99 % (viz obrázek 9) [28].

Obrázek 9 : Chiráíní Lewisovy kyseliny 18 a 19 , které se vážou na oxazolidinon kyseliny N-akrylové 1 7

Lewisovu kyselinu Ni -(R,R)-DBFOX/Ph (DBFOX/Ph =

4,6-dibenzofurandiyl-2,2 -bis-(4-fenyloxazolin) 19 použil S.Kanemasa k adici thiolů na 17 [29], Dosáhl přebytků enanciomeru až do 97 % s dobrými výtěžky.

Podle toho byly také 1,1-binaftoly (Binol) vázány na kovové ionty, aby vytvořily chiráíní Lewisovy kyseliny (viz obrázek 10). Tak syntetizoval B.L.Feringa [30] LiAl binolo··*♦ ♦· »· »· • · • ·« · vý komplex 20, který použil v Michaelově adici a-nitroesterů na α,β-nenasycené ketony. Při teplotě -20 °C v THF získal při použití 10 mol. % LiAlBinolu 20 Michaelovy aduktv s až 71 % ee.

Shibasaki [31] používá NaSmBinolový komplex 21 při Michaelově adici thiolů na α,β-nenasycené acyklické ketony Při teplotě -40 °C získal Michaelovy adukty s přebytky enanciomeru 75 až 93 %.

z°-l ⁰ A '

G—|4a

AlLiBinol

SmNaBinol

Obrázek 10 (R,R )-binaftolový komplex hliníku a samaria

Tyto Michael.ova stav, čímž chirální Lewisovy kyseliny tvoří při donátoru a akceptoru di astereomorfní se dociluje řízení reakce.

dodán í přechodový

Řízení Michaelovy adice komplexací i th i ováného nukleof i Lu

Dalším druhem zásahu nukleofilu (Michaelova donátoru) do reakce s cílem jejího řízení je kompLexace lithiovaného donátoru externím ch.í rálním ligandem.

·*** *· » 9 · · · β * ···

Tomioka a spol.[32] k tomu účelu testovali mnoho externích chirálních Ligand k řízenému zásahu organokovů do různých reakcí, jako příkladně aldolových adicí, alkylace enolátů, Michaelovy adice a tak dále. Na obrázku 11 jsou uvedeny některé příklady enanciomerních čistých sloučenin, s nimiž Tomioka komplexoval organokovy.

Obrázek 11 : Příklady čistých enanciomerních ligand k řízení zásahu organolithia

Tak řídil příkladně di methyletherem 22 aldolovou aidci dimethylmagnesia na benzaldehyd a získal přebytek enanciomerů 22 %. Oproti tomu dosáhl s lithiumamidem 23 při adici BuLi na benzaldehyd přebytek enanciomeru 90 %. Při adici diethvIzínku na benzaldehyd dosáhl s 24 přebytek enanciomeru 90 %. S derivátem prolinu 26 řídil adici organokovů na Michaelovy systémy s přebytkem enanciomeru až do 90 %.

S 27 bylo možné dosáhnout při alkylaci cyklických enaminů pouze 50 %.

Později rozšířil· Tomioka svou syntézu tak, že nepo• · • · · · · • * ι « · 4 • · « · « užíval pouze organolithné sloučeniny, nýbrž také 1 ithiumthi oláty [33]. Přitom použil chirální d i.methy lether jako příkladné 25 . spartein nebo chirální diether. Ten je příbuzný s 27 a má v důsledku fenylových substituentů v pozici 2 další centrum chirality. Při Michaelově adici lithiumthiolátů na methy1 akrylát bylo možné pro tento chirální diether dosáhnout přebytku enanciomeru 90 %, pro 25 však pouze 6 %.

Pokud se zváží, že ve všech případech se chirální sLoučenina používá pouze v katalytickém množství 5 až 10 molových %, vycházejí přebytky enanciomeru zčásti jako velmi příznivé.

Torní oka postuloval pro dimethylether 28 v nepolárních rozpouštědlech koncept asymterického atomu kyslíku [34] :

Obrázek 12 : Model chirálního chelátu organolithných sloučen í n

Jak je zobrazeno na obrázku 12, jsou zbytky 28 v komplexu 29 v důsledku sterických efektů v pozici all-trans.

V důsledku asymetrických uhlíkových atomů v ethyLenovém můstku se stávají sousední atomy kyslíku asymetrickými centrv. PodLe rentgenové strukturní anaLvzv jsou tyto kyslíkové atomy, které cheLatizují lithium, v 2.9 tetraedricky • · · · * · « ·

·· ·♦ koordinovány. Proto je informace o chiralitě dána v přímém sousedství k chelatizovanému atomu lithia prostorově náročným zbytkem R2 .

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu bylo proto obecně vyvinout asymetrickou syntézu za podmínek Michaelovy adice, která odstraní nevýhody podLe stavu techniky a poskytne dobré výtěžky.

Obzvláště by měla být nalezena jednoduchá cesta syntézy k výrobě esteru kyseliny 2-formylamino-3-dialkylalkylakrylové 30 a k oddělení (E,Z)-směsi vytvořených esterů kyseliny akrylové 30. Rovněž by měla být nalezena cesta k Michaelově adici s thioly, která by vycházela ze syntetizovaného Michaelova akceptoru 30 . Pro tuto adici by měl být nejprve nalezen katalyzátor z Lewisovy kyseliny, který může být později opatřen chirálními ligandy k řízení (viz obrázek 13). Přitom by byly přímo stanoveny přebytky díastereomerů a enanciomerů Michaelových aduktů 31.

_+ R^J5H___

Michaelova adice katalyzátor = ? řízení katalýzy

Obrázek 13 : Úkol vvnáiezu * · · · « · • · · · • · ··

Proto je hlavním předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 9

EWG přičemž sloučenina obecného vzorce 7 reaguje podmínek 1,4-Michaelovou adicí s nuklecfilem následujícího schématu za vhodných Nu” podle

kde zbytky

A. D a G nezávisle na sobě jsou stejné nebo rozdílné • 9 · · · * w · · «·· * · * « ♦ · · · * · » · · « · · · · · · « 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 a představují libovolné substituenty,

E se vybere z H nebo aikvLu,

Nu se vybere z nukleofilů C-, S-, Se-, Si-, 0- nebo N- a

EVG znamená skupinu přitahující elektrony, vyznačující se tím, že podmínky se zvolí tak, aby stereoisomerní, obzvláště enanciomerní a/nebo diastereomerní produkty vznikaly v nestejných množstvích. Přitom je obzvláště výhodné, jestlilže nukleofií Nu” je nukleofilem S-.

Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 31

kde

R1, R2 a R3 se nezávisle na sobě vyberou z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; a * označuje stereoselektivní centrum,

R4 se vybere z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, rozvětveného nebo r.erozvětveného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného;

• φ· ♦ φφ φφ « · 9 · *» ι*«« ♦ φ φ φφφ * · φ φ·· φ φ φφφ β φ φ φ φ φ φ · « φ φ · φ φ φφφ φφ φ φφφφ

ΦΦ φφ ΦΦ Φφφ φ· φ φ cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; nebo arylu, cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylu, vázaného přes nasycený nebo nenasycený alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vždy nesubstituovaný nebo jednou nebo násobně substituovaný;

při kterém sloučenina obecného vzorce 30 reaguje za podmínek Michaelovy adice se sloučeninou obecného vzorce R^SH podle následujícího reakčního schématu :

O

přičemž sloučeniny vzorce R^SH se použijí jako 1 ithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí T reagují na lithiumthioLáty a/nebo chirální katalyzátory, vybrané z : pomocných chi.rálních reagencií, obzvláště dietheru (S,S)- 1,2-dimethoxy- 1,2-difeny1 ethanu; použijí se Lewisovy kyseliny a/nebo Bronstedovy báze nebo jejich kombinace a případně se následné hydro lyžují bázemi, obzvláště hydroxidem sodným a případně se čistí, s výhodou sloupcovou chromatografií.

··»· ·· • * 4 t I • » 4 ♦ · · <

• * *♦ ·· ···· • · • ··· ··*·

Ve smyslu předloženého vynálezu se rozumí pod pojmem alkylové, popřípadě cykloalkylově zbytky, nasycené a nenasycené, ne však aromatické, rozvětvené, nerozvětvené a cyklické uhlovodíky, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Při tom značí alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,

13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 uhlíkovými atomy. Dále značí cykloalkylová skupina se 3 až 4 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy cykloaikýlovou skupinu se 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy cyk1oalkvlovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 5 uhlíkovými atomy cyk1oalkylovou skupinu se 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy cyk1oalkvlovou skupinu se 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy,

F··· ·· • · * « · «

9 · · • · · · >F »1 ·· ·«·> • · · • · #·♦ • « · • · · *· «··

II FF·· r « · • · « • · « t • · · · ♦ · ·* cykloalkýlová skupina se 4 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy. Ve vztahu k cykloalkylové skupině zahrnuje tento výraz také nasycené cykloalkyly, ve kterých je jeden nebo dva uhlíkové natomy nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl spadají ale obzvláště také jednou nebop vícekrát, výhodně jednou nenasycené cykloalkyly bez heteroatomu v kruhu, pokud cykloalkyl nepředstavuje aromatický systém. Výhodně jsou alkylové, popřípadě cykloalkylové zbytky methylová, ethylová, vinylová (ethenylová), propylová, allylová (2-propenylová), 1-propiny1ová, methylethylová, butylová, l-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová, pentylová, 1,1-dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová,

2,2-dimethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, cyklopropylová, 2-methylcyklopropylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmethy1ová, cyklohexylová. cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale také adamantyLová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, jakož i pyrazoLinonová, oxopyrazolinonová, [1,4]dioxanová nebo dioxolanová skupina.

Při tom se rozumí v souvislosti s alkylovou a cykloalkvlovou skupinou, pokud tyto nejsou vysloveně definovány jinak, pod pojmem subsdiduovaná ve smyslu tohoto vynálezu substituce alespoň jedním nebo popřípadě také více vodíkovými atomy, atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, aminoskupinami, skupinami SH nebo hydroxyskupi námi, přičemž pod pojmem vícekrát substituovaný, popřípadě substituovaný

4 4 · • 4

4 4*

4 4· · * * · 4 4 4 4 pří vícenásobné substituci se rozumí tak, že substituce je provedena jak na různých, tak také na stejných atomech vícekrát na stejných nebo různých substituentech, například třikrát na stejných uhlíkových atomech, jako v případě trifluormethýlové skupiny, nebo na různých místech, jako v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC1 ₇. Obzvláště výhodné substituenty jsou zde atomy fluoru a chloru a hydroxyskupi η. V případě cykloalkyIových skupin může být vodíkový atom nahrazen také O-alkýlovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy (vždy jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná), obzvláště methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou.

Pod pojmem (CH₂)₂_g ^{se rozumj}- skupiny -CH₇-CH₂-CH₇-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-, -ch₂-ch₉-ch_?-ch₂-ch₇a -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₇-CH₂-, pod pojmem (CH₂)^_^ se rozumí skupiny -CH₂-, -CH₂~CH₂-, -CH₂~CH₂-CH₂- a -CH₂~CH₂-CH₂-CH₂a pod pojemm (-(^2)4.5 se rozumí skupiny -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂a -CH₂-CH₂-CH₂-CH₇-CH₂- a podobně.

Pod pojmem arylový zbytek nebo arylová skupina se rozumí kruhové systémy s alespoň jedním aromatickým kruhem ale bez heteroatomů v také pouze jednom z kruhů. Jako příklady je možno uvést fenylovou, naftylovou, fluoranthenylovou , fluorenylovou, tetraliny1ovou nebo indanylovou skupinu, obzvláště 9H-fluorenylovou nebo anthracenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.

Pod pojmem heteroarylová skupina nebo heteroarylový zbytek se rozumí heterocvk1ické kruhové systémy s alespoň • » « « ♦ · · · jedním nenasyceným kruhem, které obsahují jeden nebo více heteroatomů ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru a také mohou být jednou nebo vícekrát substituované. Například mohou být vybrané ze skupiny zahrnující heteroaryly furan, benzofuran, thiofen, benzothiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, chinolin, isochinolin, ftalazin, benzo[1,2,5]thiadiazol, benzothiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, karbazol, indol a chinazolin.

Při tom se rozumí v souvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmem substituovaný substituce aryiu 23 23 nebo heteroarylu skupinou R a OR , atomem halogenu, výhodně fluoru a/nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR^4r25, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy (nasycenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloaikyiovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy.

3

Při tom značí zbytek R vodíkový atom, alkyLovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroary Lové skupiny samy nesmějí být substituované arvlovými nebo heteroarylovými zbytky.

Zbytky R a R^-' jsou stejné nebo různé a značí vod íkovv atom, alkylovou skupinu s 1 až 1(1 uhlíkovými atomy, výhodné alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou

• · • · · skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky, nebo zbytky R²^ a R²³ značí společně skupiny CH2CH2OCH2CH.-, , CH2CH2NR²⁶CH?CH₂ nebo (CH₂)₃₆ a zbytek R²^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky.

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že sloučeniny vzorce R^SH se použijí jako lithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí I reagují na lithiumthioláty.

V jedné výhodné formě provedení způsobu pod Je vynálezu platí, že se před reakcí I k reakci sloučenin vzorce R^SH na 1 ithiumthioláty použije butyllithium (BuLi) , s výhodou v ekvivalentním poměru BuLi : R^SH mezi 1 : 5 a 1 : 20, obzvláště 1 : 10 a reaguje s R^SH a/nebo se reakce provádí při teplotách < 0 °C a/nebo v organickém rozpouštědle, obzvláště toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF.

• · 0 · • *

0

0 0«

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že při začátku reakce I činí je reakční teplota < 0 °C, s výhodou leží mezi -70 °C a -80 °C, obzvláště při -78 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu místnosti nebo při začátku reakce T činí je reakční teplota < 0 °C, s výhodou leží mezi -30 'C a -20 °C, obzvláště při -25 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu mezi -20 “C a -10 ’C, obzvláště na -15 °C.

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že se reakce I provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF, případně v nepolárním rozpouštědle, obzvláště v DCM nebo toluenu , způsobu podle vynálezu I oddělí, s výhodou obzvláště za použití a za chlazení.

V jedné výhodné formě provedení platí, že se diastereomery po reakci preparativní HPLC nebo krystalizací, rozpouštědla pentan/ethanol (10 : 1)

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že se oddělení enanciomerů provádí před oddělením diastereome rů.

V jedné výhodné formě provedení způsobu podLe vynálezu plat í, že

R¹ znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný;

R- znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerczvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný;

• 4 4 4 4 s výhodou r! znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl a

R“ znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo ne rozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště ?

R znamená methyl a R n-butyl.

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že

R^ se vybere z alkylů s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; s výhodou methyl nebo ethyl.

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že

R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH₃, CH₃, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo í) substituovaný; nebo přes nasvceny CH₃- vázaný fenvi, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH₃, OH, SH, CFj, F, Cl, Br nebo 1) substi tuovaný;

• « s výhodou se se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propvl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenvl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH-j, CH^ , OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^,

CH^, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný, obzvláště se vybere ze skupin methyl, ethyl nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^ ,

OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaných,

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že se thiolát použije stechiometricky, TMSC1 se použije a/nebo se potom použije chirální donátor protonů R*-H , nebo že se sloučenina 30 před reakcí I modifikuje ster íčky náročnou (velkou) skupinou, s výhodou TBDMS.

V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že sloučenina obecného vzorce 31 je ethylester kyseliny 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloktanové nebo ethylester kyseliny 3-benzylsulfanyl-2-formylamino3-methyloktanové, sloučenina obecného vzorce 30 je ethylester kyseliny 2-formylamino-3-methylokt-2-enanové a R^SH je ethyLmerkaptan nebo benzylmerkaptan.

Dále jsou rovněž výhodnými formami provedení způsobu « · « · • · • · · « podle vynálezu další podmínky a formy provedení Michaelovy adice, jak jsou zde dále představeny.

Dalším předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce 31

kde

Rl, R2 a R3 se nezávisle na sobě vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; arylů nebo heteroarylů, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných;

* označuje stereoselektivní centrum a

R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; cykloalkyiů s 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných; arylů nebo heteroaryLů, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných; nebo přes nasycenou nebo

nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy váraných arylů, cykloalkylů se 3 až 8 uhLíkovými atomy nebo heteroarylů, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných;

ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi; ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.

Pod pojmem sůl se rozumí jakákoliv forma účinné látky podle předloženého vynálezu, ve které tato nabývá ionickou formu, popřípadě je nabitá a je spojena s protiiontem (kationtem nebo aniontem), popřípadě se nachází v roztoku. Pod tím se rozumí také komplexy účinné látky s jinými molekulami a ionty, obzvláště komplexy, které jsou komplexované přes ionické vzájemné působení. Obzvláště se pod tím rozumí fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi a fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami.

Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu-většinou (deprotonované) kyseliny - jako aniontu s alespoň jedním, výhodně anorganickým, kationtem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, ale také s amoniakem, obzvláště ale soli sodné nebo dvoj sodné, draselné nebo dvojdrase1 né, horečnaté nebo vápenaté.

Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze součenin podle předloženého vynálezu většinou, například na dusíku, protonisované - jako kationtu s alespoň jedním aniontem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště se rozumí pod tím ve smyslu předloženého vynálezu sůl. vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou, totiž sůl odpovídající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Příklady fyziologicky přijatelných solí určitých kyselin jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou gluramovou, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1b6-benzolů d ] isothiazol-3-onem (kyselina sacharinová), kyselinou monomethyIsebakovou, 5-oxo-prolinem, kyselinou hexan-1-sulfonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou 2-aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimethy1-benzoovou, kyselinou a-liponovou, acetylglycinem, kyselinou acety1salicylovou, kyselinou hippurovou a/nebo kyselinou asparagovou. Obzvláště výhodná je hydrochloridová sůl.

V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že

R¹ znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasvcenv, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobné substituovaný nebo nesubstituovaný a ς> ,

R“ znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný;

s výhodou r! znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl; o

R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště

Ί 2 zbytek R znamená methyl a R n-butyl,

V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že

R^ se vybere z alkylů s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; s výhodou methyl nebo ethyl.

V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že

R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenvl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou ··»· *

• · *

OCH₃, CH₃, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo pres nasyceny CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH3, CH₃, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I) subs t i tuovaný; · s výhodou se

R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH₃, CH₃, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^,

CH₃, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I) substituovaný, obzvlášxě se

R⁴ vybere ze skupin methyl, ethyl nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH₃, CH₃,

OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I) substituovaných.

V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že se sLoučenina vybere z

- ethvLesteru kyseliny 3-ethy1suIfany1-2-formylamino3-methyloktanové nebo

- ethylesteru kyseliny 3-benzylsulfany1-2-formy1am i no - 3 - me thy lok. tanové .

Sloučeniny podle vynálezu jsou farmakologicky účinné, obzvláště jako analgetika a toxiko1ogicky nezávadné, takže daLším předmětem vynálezu jsou léčiva obsahující sloučeniny podle vynálezu a rovněž případně vhodné přísady a pomocné • « · » látky a/nebo případně další účinné látky. Kromě toho je dalším předmětem vynálezu použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva k ošetřování bolestivých stavů, obzvláště neuropatických, chronických nebo akutních bolestí, epilepsie a/nebo migrén, a rovněž odpovídající metody ošetřování.

Následující příklady mají vynález vysvětlit aniž by jej omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Popis syntézy

Cílová molekula 32/33 má vzniknout Michaelovou adicí. Obrázek 14 ukazuje retrosyntetickou analýzu eduktu 34 potřebného pro tuto násadu :

Michaelova adice H₃C' - - >

+ RSH 35/36 h₃c.

R

0

32/33 ^HV 'Cli katalytické řízení (E,Z)-34 externím chirálním ligandem

9,11 -R = Bn 10,12-R = Et

H_aC'

CH,

N C

Obrázek 14

Retrosyntetické sledování eduktu 34 pro S-analogovou Michaelovu adici, přičemž R ve sloučeninách 32 a 35 znamená benzyl a ve sloučeninách 33 a 36 znamená ethyl • φφφ φ φφφ

Ester kyseliny 2-formylaminoakrylové 34 se má vyrobit olefinizační reakcí z ketonu 37 a ethylesteru kyseliny isokyanoctové 38.

Na obrázku 15 je znázorněn způsob syntézy k přípravě :

Obrázek 15 : Plánovaná syntéza k přípravě isokyanesteru 38

V plánované syntéze (38) se má v prvním kroku esterifikovat glycin (39) s ethanolem za vzniku glycinethylesteru (40). Tento se formyluje methy]formiátem na aminofunkci za vzniku formylaminoesteru (41). Za tvorby ethylesteru kyseliny isokyanoctové (38) se formylaminová funkce vzniklého ethylesteru kyseliny 2-formylaminooctové (41) převede fosfory Lchloridem na isokyanovou funkci.

Příklad 2

Výroba pomocné chirální reagencie : (S , S) - 1,2-d.i me thoxy1,2-d i fenylethan

1. NaH, Reflux, 1 n, THF

2. MezSOq, RT, 17 h

72%

Obrázek 16 : Výroba chirálního dimethvletheru 43 «« 4 · • 4 •4 4444

Výroba chirálního dimethvletheru (43) se provádí podle předpisu K.Tomioka a spol . (viz obrázek 16) [34], Přitom se do THF předloží v přebytku vyčištěný NaH, při teplotě místnosti se přidá (S,S)-hydrobenzoin (42) v THF a krátce se zahřeje k refluxu. Po 30 minutách se bílá, tuhá hmota dumíchává dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování a překrystalování z pentanu se získá (S,S)-1,2dimethoxy-1,2-difenylethan (43) ve formě bezbarvých jehel a ve výtěžku 72 %.

Příklad 3

Výroba ethylesteru kyseliny isokyanoctové

Výchozí sloučenina syntézy ethylesteru kyseliny isokyanoctové (38) se vyrobí způsobem syntézy znázorněným na obrázku 17 :

NH

OH ² 39

90%

EtOH, SOCt₂, Δ

NH; HC1

NE!₃, HCC₂E1, TsOH Δ

90%

Obrázek 17 : Způsob syntézy ethylesteru kyseliny isokyanoctové (38) «· ···· s thionylehloridem a etrozpouštědlo, po dobu přebytečného ethanolu a jako pevná látka. Po giyeinethvlester jako 97 % ve formě bezbarvé

Přitom se zahřívá glycin (39 ) hanolem, který zároveň funguje jako 2 hodiny za refluxu. Po odstranění thi onylchloridu zbývá surový ester překrystalování z ethanolu se získá hydrochíorid (40) ve výtěžku 90 až pevné látky tvaru jehel.

Hydrochíorid glycinethylesteru (40.) se mírné modifikovanou syntézou podle C.-H.Vong a spol. [35] formyluje na aminofunkei. Přitom se hydrochíorid gl ycinethylesteru (40) suspenduje v methylesteru kyseliny mravenčí a v katalytickém množství se přidá kyselina toluensulfonová. Zahřeje se k refluxu, následně se přikape triethylamin a reakční směs se dále refluxuje. Po ochlazení reakční směsi se vypadlá sůl amoniumchloridu odfiltruje. Z filtrátu se odtáhne zbývající ethylester kyseliny mravenčí a triethylamin a surový ester se získá jako oranžový olej. Po destilaci se získá ethylester kyseliny 2-formylaminooetové (41) ve výtěžku 73 až 90 % jako bezbarvá kapalina.

Přeměna formylaminové skupiny na isokyanovou skupinu se provádí podle předpisu I.Ugi a spol [36]. Přitom se ethylester kyseliny 2-formylaminooctové (41) v diisopropyíaminu a dichlormethanu za chlazení smíchá s fosforylchloridem. Po dokončení přidávání se vyhřeje na teplotu místnosti a reakční směs se následně hydrolyzuje 20 %-ním roztokem hydrouhli čítánu sodného. Ethylester kyseliny isokyanoctové (38) se získá po zpracování a vyčištění destilací ve výtěžku 73 až 79 % jako slabě žlutý olej citlivý na svě 11 o.

•44 ···

9*9 · • · · « • · · 9 ·

Použitím fosforvlchloridu bylo možné obejít reakci s téžko zpracovatelným fosgenem, Přitom se muselo v tomto stupni počítat podle literatury [37], [38] se ztrátou na výtěžku ve výši asi 10 %. Přes tyto tři stupně bylo dosaženo celkového výtěžku 65 %, přičemž první dva stupně se mohou bez problémů provádět ve velkých násadách až 2 moly. Oproti tomu poslední stupeň se může provádět kvůli velkým množstvím rozpouštědla a vysoké reaktivitě fosforylchloridu pouze v malých násadách do 0,5 mol.

Příklad 4

Výroba ethylesteru kyseliny (E)- a (Z)- 2-formyl amino-3methyl-okt-2-enové

Výroba ethylesteru kyseliny (E)- a (Z)-2-formylamino3-methy1-okt-2-enové (34) se provádí podle předpisu U.SchólIkopfa a spol. J , [ 40 ] Přitom se ethylester kyseliny isokyanocotové (38.) in šitu deprotonuje terč.-butanoNasledně se potom přikape rozPo 30 minutách míchání se

Přidáním ekvivalentního množlátem draselným v a-pozici. tok 2-heptanonu (37.) v THF. vyhřeje na teplotu místnosti ství ledové kyseliny octové se reakce přeruší.

Ethylester kyseliny 2-formylamino-3-methy1-okt-2-enové (34) vzniká vždy ve směsi (E) - a (Z)-, přičemž je tyto směsi možné snadno oddělit chromatografií. Celkové výtěžky vyčištěných a oddělených (E)- a (Z)-isomerů činí 73 % ve formě bezbarvé pevné látky.

Při této reakci, kterou Schóllkopf⁴¹nazval formylaminomethy1enizace karbonyLových sloučenin se v jednom kroku nahradí, kyslík ketonu formy lamino-alkoxykarbony 1• « « · * v ♦ ♦ · · · římo β-substituovaný

Základem reakce je na obrázku 18.

·« • · • · *· methylenovou skupinou a tvoří se p kyšeLiny a-formylaminoakrylové 34. ScholLkopfa mechanismus znázorněný

1. K-teft-butylat, -20 *C, THF

O 2.2-Heptanon (37). -20 ’C -> RT { o ch₃

NC 33 ester pod 1 e

+ K-fert.-butylat -BuOH

+ H*

-K⁺

Obrázek 18 : Mechanismus formylam inomethylenizace karbonylových sloučenin podle Schollkopfa

Přitom se nejprve ethylester kyseliny isokyanocotové 38 deprotonuje terč.-butylátem draselným v a-pozici. Karbanion se potom nukleofilnč naváže na karbonylový atom uhlíku ketonu 37 . Po několika i ntramol ekulárních přechodech negativního náboje a následné protonizaci vznikají β-substituované estery kyše Liny ct-formy lam i noakry Lové 3 4 .

• · · · φ · ·· »·Φ· « φ· ·

Protože ethylester kyseliny 2-formylamino-3-methylokt-2-enové (34) vzniká vždy ve směsi (E)-/(Z)-, vzniká otázka vlivu teploty na poměr (E)-/(Z).

Tabulka 4 : Vliv reakční teploty na poměr (E)-/(Z)

Reakční teplota	Poměr (E)-/(Z)[a]
0 °C až teplota místnosti	57 / 43
-40 °C až teplota místnosti	63 / 37
-78 °C až teplota místnosti	62 / 38

stanoveno pomocí C-NMR

Z tabulky 4 je vidět vliv teploty na poměr (E)-/(Z). Reakce se provádí za výše uvedených podmínek. Mění se pouze počáteční teploty.

Je zřejmé, že teplota má jen nepatrný vliv na poměr (E)-/(Z). Protože jsou ale k syntéze nutné oba isomery, je výhodný vyrovnaný poměr při teplotě asi 0 C, neboť se oba isomery mohou získat chromatografíi v přibližně stejných množs tv í ch.

Přiřazení (E) - / (Z) se provádí podle li . Schol 1 kopf ³⁹ , podle kterého protony v β-stojící methylové skupině isomerů (Z) absorbují při vyšší intenzitě poLe, než protony (E)„ r 43 1 isomeru^{1 J}.

Příklad 5

Michaelova adice s thioly jako donátory • i «φφφ » φ · » < ·· » φ · • * φ φφ φφφ « ··« ·

Α)

Pokusy s thioláty jako katalyzátory

Protože Michaelova adice thiolů na ethylester kyseLinv 2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové (34) neprobíhá bez katalyzátorů, postupovalo se nejdříve podle předpisu T.Naito a spol.

[44.

R—SH 35,3ó

Obrázek 19 : Mechanismus Michaelovy adice katalyzované thioláty [44]

Přitom se nejprve vyrobí směs thiolu a 1 ithi umtbiolátu v poměru 10 ; 1 před tím, než se provede přídavek ethylestery kyseliny 2-formylaminoakrylové 34 . Reakce přitom probíhá podle mechanismu z názorněného na obrázku 19^⁴⁴-L Po adici thiolátu 35 případně 36 na, ethylester kyseliny 2-formylami no-3-me thy 1 - ok t - 2 - enovč f(E,Z) 34] v β-pozíci se tento adukt 44 protonuje přímo thioLem přítomným v přebytku, přičemž vzniká Michaelův adukt 32.33.

Ke vzniku Michaelova aduktu 32,33 se předloží 0,1 ♦ · 9 * · 4 • * ·» ···» « · • ··· fr · » • · * 4 * » ·· ekvivalentu BuLi v THF a při teplotě 0 °C se přidá 10 ekvivalentů thiolu. Potom se při nízké teplotě při kape (E) nebo (Z)- 34 rozpuštěný v THF a pomalu se vyhřeje na teplotu místnosti . Po hydrolyze 5 %-ním roztokem hydroxidu sodného a sloupcové chromatografii se získá 32,33 jako bezbarvý, viskózní olej. který je směsí diastereomerů.

Tabulka 5 uvádí popsanou syntézou :

přehled Michaelových aduktů vyrobených

Tabulka 5 : Vyrobené Michaelovy adukty

Edukt	Thiol	T[°C]	Produk t	dra	de[%]a	Výtě- žek
(Z)-34	35	-78 °C až TM	32	58:42	16	83 %
(Z)-34	35	-25 °C až -15 °C	32	59:41	18	98 %
(E)-34	35	-78 “C až TM	32	41 : 59	18	79 %
(Z)-34	36	-78 °C až TM	33	57:43	14	82 %

TM teplota místnosti

Ί A ^a Stanoveno chromatograficky pomocí ^C-NMR

Jak je z tabulky 5 zřejmé, došlo sice k předběžnému směrování volbou ethylesteru kyseliny 2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové (Z)- 34 nebo (E)- 34, byl tím však stanoven pouze přednostní diastereoisomer. V THF nebylo možné dosáhnout lepšího předběžného směrování s hodnotami de > 18 %, protože reakce v tomto mediu startuje teprve při teplotě > 20 “C a ani pří vyšších teplotách není možné očekávat lepší řízeni.

··· ·· *· ···* 0* ···* • · 0 *00 0 0 * • · · * 0**0 0 * *

Diastereomery threo/erythro 32 je možné od sebe oddělit teprve preparativní HPLC-chromatografií. Přitom se zjistilo, že threo-diastereomer (threo)-32 je pevná látka, erythro-di astereomer (e rythro)- 32 je viskozní kapalina.

Byly provedeny pokusy oddělit od sebe threo-/erythrodiastereomery krystalizací. Směs diastereomerů 32 se rozpustí v pokud možno malém množství pentan/ethanol (cca 10 : 1) a chladí se minimálně 5 dní na teplotu -22 °C, během této doby vykrystaluje diastereomer (threo)- 32 jako pevná látka. Získají se tak obohacené diastereomery ('threo)- 32 případně (ervthro)-32 s přebytkem diastereomerů 85 až 96 % pro (threo)-32 případně 62 až 83 % pro (ervthro)-32.

B) Pokusy s Lewisovýmj kyselinami jako katalyzátory

MX - Lewisova kyselina

Obrázek 20 : Michaelovy adice katalyzované Lewisovými kyselinám i

Jak vyplývá z obrázku 20, byly činěny pokusy katalyzovat Michaelovu adici benzylmerkaptanu na ethylester kyseLinv 2-formy Laminoakrylové (34) přídavkem Lewisovy kyseliny MX_n. Pro aktivaci a,β-nenasycených esterů různými Lewisovy0 0 mi kyselinami k adici thiolů [^7] j_{e mrio}h_o příkladů, V tomto případě by se tvořil postulovaný komplex A nebo B, ve kterém kov koordinuje na kyslíku karbony]ové skupiny (víz obrázek 21) :

Komplex A

Obrázek 21

Postulované komplexy Lewisových kyselin

Tímto komplexem by se měla dvojná vazba aktivovat tak silně, že reakce probíhá přímo. Lewisovy kyseliny MX_n uvedené v tabulce 6 byly v rozdílných rozpouštědlech testovány z hlediska jejích katalytického účinku na tuto Michaelovu reakci. Přitom se vždy předloží ekvivalent ethylesteru kyseliny 2-formylami no-3-methy1-okt-2-enové 34 v THF nebo v DCM a přidá se ekvivalent rozpuštěné nebo suspendované Lewiasovy kyseliny při teplotě 0 °C. Potom se přikape 1,2 ekvivalentu benzylmerkaptanu a po 2 hodinách se vyhřeje na teplotu místnosti. Zčásti se násady zahřívaly až k refluxu, jestliže nebyl po jednom dni rozpoznatelný počátek reakce.

• · · v

Tabulka 6 : Testované Lewisovy kyseliny pro katalýzu Michaelovy adice

Lewisova kyselina MXn	Rozpouštědlo	Teplota T	Konverze a
TiCl4	DCM	TM	po 18 hod žádná konverze
Ti(O-i-Pr)3Cl	THF	TM	po 18 hod žádná konverze
YbTf3	DCM	TM	po 3 hod žádná konverze
YbTf3	THF	1 den TM a 1 den reflux	po 2 dnech žádná konverze _(
YC13	DCM	TM	po 3 dnech žádná konverze
SnTf 2	DCM	TM	po 3 dnech žádná konve rze
ZnTf2	DCM	TM	po 3 dnech žádná konve rze
ZnCl2	THF	TM	po 4 dnech žádná konve rze
SnCl4	DCM	1 den TM a 1 den reflux	po 2 dnech žádná konverze
SnCl4	THF	1 den TM a 1 den reflux	po 2 dnech žádná konverze |
BF3 . E t0^>	DCM	TM	po 2 dnech žádná konverze
AlCi3	THF	TM	po 2 dnech žádná konverze |

stanoveno DC-vzorky případně pomocí NMR

Pouze v případě chloridu titanicitého byio možné rozpoznat barevné změny, což se dá odvodit od tvorby • 0 • 00 · • · 0 · 0 * • *000 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ♦ 00 000 00 0· komplexu. U všech ostatních Lewisových kyselin nebyla oproti tomu změnou barvy zřejmá tvorba komplexu. Žádná z vyzkoušených Lewisových kyselin nevykazovala katalytický účinek, neboť ve všech případech až do doby reakce 3 dny nebylo možné rozpoznat žádnou konverzi a edukty bylo možné získat zcela zpět.

C)

Pokusy s katalýzou Lewisovými kyselinami za přídavku bází

Michaelova adice thiolů na α,β-nenasycené ketony se může katalyzovat přídavkem bází (příkladně triethylamin) tak, jak se popisuje v kapitole 1.2.4^-45] Přitom zvyšuje Bronstedtova báze nukleofilitu thiolu, která je tak dostatečně velká, aby nastartovala reakci.

Při reakci ekvimolekulárních množství ethylesteru kyseliny 2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové 34, benzylmerkaptanu (35) a triethylaminu v THF nebyl při reakčních teplotách do 60 °C pozorován žádný katalýzický účinek. Výchozí látky bylo možné získat zpět.

MX_n: Lewisova kyselina

Obrázek 22 : Katalýza bázemi a Lewisovými kyselinami

Proto je možné spojit mvšlenku katalýzy Lewisovými

0

0* 0 00000 0 0 · •0 *00 0 0 0 0 0 ·

0000 ·0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 000 0 0 · · kyselinami (uvedené v kapitole 2.6.2) s katalýzou bázemi (viz obrázek 22), neboť katalýza samotnými Lewisovými kyselinami případně Bronstedtovými bázemi není funkční.

V případě kombinací bází a Lewisových kyselin uvedených v tabulce 7 byl vždy předložen ekvivalent ethylesteru kyseliny 2-formyLamino-3-methyl-okt-2-enové (34) v uvedeném rozpouštědle a přikapán roztok 1,2 ekvivalentu benzylmerkaptanu (35) a 1 ekvivalentu uvedené báze při teplotě 0 °C. Po dvou hodinách bylo vyhřáto na teplotu místnosti a míchalo se další tři dny. U žádné z kombinací bází a Lewisových kyselin nebylo možné zjistit žádnou konverzi. Dokonce ani v případě násady, kdy se jako báze použil benzyllithiumthilát v kombinaci s chloridem titaničitým nebyla pozorována žádná konverze, ačkoliv bez přísady chloridu titaničitého bylo možné dosáhnout úplné konverze již při teplotě 0 °C.

Tabulka 7 : Testování kombinací bází a Lewisových kyselin pro katalýzu Michaelovy ad i ce

Lewisova kysel i na	Báze	Rozpouštědo	Konverze a
-	Net3	THF	-
TiCl4	Net3	THF	-
TÍC14	BnSL i	THF	-
T1C14	BnSLí	THF	+
TÍC14	Net3	DCM	-
A1C1-J	Met3	THF	-

a stanoveno DC-vzorky

D) VIiv rozpouštědla

Otázka vhodného rozpouštědla vzniká, jestliže se mají za reakčních podmínek popsaných v kapitole 2.6.1 dosáhnout případně vyšší de-hodnoty změnou rozpouštědla.

Tabulka 8 : Vliv rozpouštědla při adici benzyImerkaptanu (35) na (E.Z)-34,

Eduk t	Rozpou- štědlo	Teplota	Doba reakce	dra	de[%]a
(Z)-34	THF	-20 °C až -15 °C	2 h	59:41	18
<Έ)-34	THF	-78 °C až TM	2 h	41: 59	18
(Z)-34	Ether	-25 °C až -5 °C	2 h	63:27	26
(Z)-34	Toluen	0 C až TM	18 h	72:28	44
(E)-34	Toluen	0 “C až TM	18 h	32:68	36
(Z)-34	DCM	0 “C až TM	7-17db	75 : 25	50
(E)-34	DCM	0 °C až TM	7-17b	25 : 75	50

TM teplota místnosti ^a Stanoveno chromatograficky pomocí ^JC-NMR ^b Pouze 50 % konverze

Jak je z tabulky 8 zřejmé, je možné zvýšení de-hodnoty volbou jiného rozpouštědla. Je možné rozeznat zřetelné zvýšení v nepolárních rozpouštědlech jako je toluen a DMC.

V nich bylo dosaženo de-hodnoty 50 %, reakční doba však přitom stoupla ze 2 hodin v THF na 17 dní v DCM. Rovněž bylo možné zjistit v DCM po 7 až 17 dnech pouze 50 %-ní konve rz i.

♦ 0 * 0 «

E)

Pokusy k řízení komplexace Michaelova donátoru

(2)-34 (K,S}-32

Obrázek 23 : Michaelova adice s řízením pomocí chirálního dietheru (S,S)-43.

Cílem je řídit Michaelovu adici přídavkem chirální sloučeniny (viz obrázek 23) k reakci katalyzované thiolátem (viz kapitola 2.6.1).

Řízení reakce se provádí podle Tomioka a spol·.^^ přidáním ehirálních di- nebo trietherů. Přitom se benzyL1 ithiumthio Lát použije pouze v katalytickém množství. Přídavkem chirálního dimethyletheru (S,S)-43 by měl Lithiumthiolát kompLexovat, aby řídil jeho vliv. Tak by se měla místo směsi diastereomerů vyrobené postupem podle kapitoLy 2.5.1 a 2.5.4 vytvořit enancioseiektivně pouze jeden diastereoisome r .

Γ 32 1

Předpokládá se, že dochází ke tvorbě chelatu^{L J} naznačeného na obrázku 24. V něm se komplexuje lithiumthiolát oběma kyslíkovými atomy dimethyLetheru. Při. ataku koordinu50 je také kyslík karbonylové skupiny Michaelův akceptor 34 na centrální atom lithia, čímž se reakce řídí.

CH₃

Obrázek 24 : Postulovaný komplex řízení Michaelovy adice přídavkem dimethyletheru ( S , S)-43

Tabulka 9 : Pokusy s řízením pomocí chirálního dimethyletheru (S , S) -43

Edukt	Rozpou- štědlo	Chiráíní diether (S,S)-43	Doba reakce	dra	ee[%]b diastereomerů
lZ)-34	THF	-	2 h	59:41	0
(Z)-34	Ether	0,12 ekv.	2 h	63 : 37	5 - 7
(2)-34	Toluen	0,12 ekv.	18 h	71 : 29	4
12)-34	Toluen	-	18 h	72:28	1-4
(Z)-34	DCM	0,12 ekv.	17 h	75:25	1 - 9
(Z)-34	DCM	-	17 d	79 : 21	4 - 6
(E)-34	Toluen	0,12 ekv.	18 h	30 : 70	1
(E)-34	Toluen	-	18 h	32:68	0
(E)-34	DCM	0,12 ekv.	7 d	25 : 75	5 - 7
(E)-34	DCM	-	7 d	32:68	1-6
(E)-34	THF	-	2 h	41:59	0

^a Stanoveno chromatografíčky pomocí ^^C-NMR b pomocí anal. HPLC

Pokusy s řízením pomocí dimethyLetheru (S,S)-43 se prováděly v etheru, DCM a v toluenu. Předloží se 0,1 ekvivalentu BuLi při teplotě 0 °C a přidá se 10 ekvivalentů benzylmerkaptanu 35 . K tomu se přidá 0,12 ekvivalentu rozpuštěného dimethyLetheru (3,51-43. Není však možné změnou barvy rozpoznat tvorbu komplexu. 30 minut později se přikape ekvivalent ethylesteru kyseliny 2-formy lam i. no-3methyl-okt-2-enové (34) při teplotě 0 ’C. Reakce se ukončí po uvedených časech přídavkem 5 %-ního roztoku hydroxidu sodného.

Přebytky diastereomeru se stanovily chromatograficky podle spektra ^^C-NMR po přečištění pomocí sloupcové chromatografie. Přebytky enanciomerů se zjistily po překrystalování diastereomeru (threo)- 32 z pentan/ethanol analytickou HPLC na chirální stacionární fázi.

Jak je z tabulky 9 zřejmé, nebylo možné po přidání chirálního dimethyletheru zjistit žádnou chirální indukci Michaelovy adice, neboř naměřené přebytky enanciomerů se pohybovaly v rámci přesnosti HPLC. To je způsobeno tím, že vyčištěné diastereomery jsou znečištěny jinými diastereomery a všechny 4 isomery dohromady nelze změřit s oddělenými základními liniemi.

Příklad 6

Shrnut i • · · ·

V rámci tohoto vynálezu byl nejprve vypracován způsob syntézy k přípravě esterů kyseliny (E,Z)-formylaminoakrylové (E,Z)-34. To se podařilo čtyřstupňovou syntézou, která vychází z glvcinu (39). Po esterifikaci, N-formyInci, kondenzaci N-formylaminofunkce a olefinizaci se získá jE.Z)-34 při celkovém výtěžku 47 % a s poměrem (E/Z) 1 : 1,3 (viz obrázek 25).

stupně

OH

NH47%

39

Obrázek 25 : Syntéza esterů kyseliny (E,Z)-2-formylaminoakrylové (E,Z)-34

Na syntetizované estery kyseliny (E,Z)-2-formyLaminoakrvlové (E.Z) - 3 4 se mají Michaelovou adicí adovat merkap• » « · taný. Přídavkem 0,1 ekvivalentu 1 ithiumthiolátu je možné reakci katalyzovat.

K umožnění enencioselektivního řízení pomocí chirálních katalyzátorů bylo zkoumáno použití různých katalyzátorů, které mohou být posléze opatřeny chirálními ligandy.

Z hlediska jejich katalytického účinku byly testovány Lewisovy kyseliny, Bronstedtovy báze a jejich kombinace v různých rozpouštědlech (viz obrázek 26), Pro požadovanou Michaelovu adici však nebyly dosud nalezeny žádné vhodné katalytické systémy.

Obrázek 26 : Pokusy katalýzy S-analogů Michaelovy adice

Při Michaelově adici katalvzované thioLáty vzniká směs obou diastereomerů. Výměnou rozpouštědla se podařilo zvýšit přebytek diastereomeru při použití (Z)- 34 ze 17 % (THF) přes 43 % (toluen) na 50 % (DCM). Pokud se vyšlo z (E)-34 bylo dosaženo srovnatelných de-hodnot s obráceným poměrem diastereomerů. Aby bylo dosaženo uspokojivé konverze, reak54 ·«· · • ·

ční doba ovšem s de-hodnotou také stoupla ze 2 hodin (THF) až na 17 dní (DCM).

Krystalizací threo-diastereomerů threo-(32) ze směsi pentan/ethanol (10 : 1) bylo možné threo- a erythro-diastereomery 32 dále vyčistit až na de-hodnotu 96 % pro threo-(32) a 83 % pro erythro-(32).

Na základě úspěšné katalýzy 0,1 ekvivalentem thiolátu byly činěny pokusy řídit^³·^] atak thiolátu přídavkem chirálního dietheru (S,S)- 1,2-dimethoxy-1,2-difenylethanu [(S,S)-431. Přitom se pracovalo v nepolárních rozpouštědlech. Nebyl však dosud pozorován žádný vliv dietheru (S.S)-43 na řízení reakce.

Příklad 7

Použití TMSC1

Protože dělení diastereomerů vyvinuté v tomto vynálezu dobře funguje, může se thiolát použít stechiometricky, jak je ukázáno v příkladu 5, a adukt s výhodou zachytit pomocí TMSC1 jako enolether 45. Protonizací tohoto aduktu 45. chirálním donátorem protonů R*-H je možné řízení druhého centra (viz obrázek 27).

·<♦»

dělení diastereomerů

32, čisté enanciomery

Obrázek 27

Řízení centra s navazujícím oddělením diastereomerů

Oba vytvořené enanciomerní diastereomery se mohou oddělit krystaLizací , jak je popsáno. Tímto způsobem řízení, jsou jednoduše dostupné všechny čtyři stereoisomerv.

Příklad 8

Použití stericky náročných skupin

Druhou možnost řízení Michaelovy adice představuje intramoLekulární řízení pomocí stericky náročných skupin, s výhodou skupiny TBDMS. Ty se mohou enanci ose lektivně za56 ·♦*· ·· φφ φφφφ φφφ φφφ φφ · • ΦΦ φφφφφ φφ φ φφ ·ΦΦ · φφφ · φ φφφφ φφ · φφφφ « φ ··· · vést metodou podle D.Enders a B.Lohray]t47] a-Silylketon 47 vyrobeny z výchozího acetonu (46 ) potom reaguje s ethylesterem kyseliny isokyanoctové (38) na ethylester kyseliny 2-formylamino-3-rnethyl-4-(t-butyldimethylsilyl)-2-oktenové (E)-48 a (Z)-48 (viz obrázek 28).

O

U

H₃r xh₃

1. SAMP

2. LPA, TBDMSC1

3. LDA, n-8uBr

4. O₃

H₃C'

CH₃

TBDMS

(Z)-4S

NC

OEt

Obrázek 28 : Zavedení řídící TBDMS-skupiny (E)-48 případně (Z)-48 potom reagují Michaelovoou adicí s thiolem, přičemž se reakce řídí TBDMS-skupinou a (E/Z)-isomery. Řídící TBDMS-skupina se může opět odstranit metodou T.Otten^¹²] s pomocí n-BuNF₄/NH₄F jako štěpící

Γ12 1 reagenc i i , přičemž zveřejnění T.Otten¹- je časti přihlášky. Také takovým způsobem existuje možnost syntetizovat nezávisle na sobě všechny čtyři isomery.

Protože výše uvedená alternativní syntéza nabízí možnost asymetrické katalýzy při protonizaci silylenoLetheru 45. je tento způsob lepši alternativou. Při druhé • · · · *·

alternativě případně vzniká ještě problém s odštěpením silvlové skupiny, neboť za podmínek odštěpení se často odštěpí také N-formylová skupina za tvorby hydrofluoridu.

Příklad 8

Experimentální podmínky :

Poznámky k preparativní práci

A) Technika využití ochranného plynu

Všechny reakce citlivé na vzduch a vlhkost se provádějí v evakuovaných, vyhřátých baňkách uzavřených clonkou v atmosféře argonu.

Kapalné komponenty nebo komponenty rozpuštěné v rozpouštědlech se dávkují s pomocí plastových injekčních stříkaček s kanylami V2A. Pevné látky se doplňují v proudu argonu.

B) Rozpouštědla

K absolutizaci se použila předem vysušená případně předčištená rozpouštědla :

Tetrahydrofuran čtyřhodinový reflux nad hvdridem vápenatým a následná destilace

Abs. tetrahydrofuran dvouhodinový reflux předem upravenéD i ch Lormethan ho THF nad slitinou sodík-olovo pod argonem a následná destilace čtyřhodinový refLux nad hybridem vápenatým a následná destilace přes 1 m plněnou kolonu

	···· ·* «·«« ···* ··· * · · · · ·
··*«·»·» · · ·
58 ······ ·»*· ·
······ · · * t +
·* · · ·«« · · ··
Abs. dichiormethan	protřepání předem upraveného dichlormethanu s koncentrovanou kyselinou sírovou, neutralizace, sušení, dvouhodinový reflux nad hvdridem vápenatým pod argonem a následná destilace
Pentan	dvouhodinový reflux nad hvdridem vápenatým a následná destilace přes 1 m plněnou kolonu
Diethylether	dvouhodinový reflux nad hydroxidem draselným a následná destilace přes 1 m plněnou kolonu
Abs. diethylether	dvouhodinový reflux nad slitinou sodík-olovo pod argonem a následná destilace
Toluen	dvouhodinový reflux nad sodíkovým drátem a následná destilace přes 0,5 m plněnou kolonu
Abs. toluen	dvouhodinový reflux nad slitinou sodík-olovo a následná destilace
Methanol	dvouhodinový reflux nad hořčík/ methanolát hořečnatý a následná dest i láce

C) Použité reagencie

Argon n-butyllithí um (S,S)-(-)-l,2-di fenyl1,2-ethandiol Benzy Lme rkap tan Ethylmerkaptan argon byl odebírán od firmy Lindě n-BuLi byl získán jako 1,6 molární roztok v hexanu od firmy Merck byl odebírán od firmy Aldrich byl odebírán od firmy Aldrich byl odebírán od firmy Aldrich «ι>« Φ* • φ φ φ * φ φ φ φ · « φ · · * φφφφ φ φ

ΦΦ φ* «φ φφφφ Φ# ·ΦΊΦ • ΦΦΦ

ΦΦΦ Φ Φ » • ΦΦΦ · • ΦΦΦΦ

ΦΦφ ΦΦ ΦΦ

2-heptanon byl odebírán od firmy Aldrich.

Všechny ostatní reagencie byly odebí rány od firem Aldrich, Fluka, Merck a Acros nebo byly na pracovišti k dispozici .

D) Kontrola průběhu reakce

Ke kontrole průběhu reakce a rovněž k detekcí po sloupcové chromatografíi se používá chromatografíe v tenké vrstvě (viz kapitola 3,1.5). Provádí se na skleněné desce povlečené vrstvou silikagelu s fluorescenčním indikátorem (Merck, Kieselgel 60, vrstva 0,25 mm). Detekce se provádí fluorescencí (absorpce UV-světla o vlnové délce 254 nm) a rovněž ponořením do roztoku mostainu (5 % roztok (NH₄)₆Mo₇0₂₄ v 10 % kyselině sírové (v/v) s přídavkem 0,3 % Ce(S0₄)2) a následným zahřátím v proudu horkého vzduchu.

E)

Čištění produktu

Čištění substancí se provádí většinou sloupcovou chromatograf i i ve skleněných kolonách s vestavěnou skleněnou fritou se silikagelem 60 (firma Merck, velikost zrna 0,040 až 0,063 mm). Přitom se pracuje za přetlaku 0,01 až 0,03 MPa. Eluční prostředek se většinou volí tak, aby Rf hodnota izolované substance činila 0,35. Složení směsi rozpouštědel se odměřuje volumetrickv. Průměr a délka sloupce se přizpůsobí problému dělení a množství substance.

Některé krystalické substance se také čistí rekrysta1 i zac í ve vhodných rozpouštědlech nebo jejich směsích.

• * · ·

F) Analytika

R

HPLC Gilson Abimed, sloupec : Hibar preparátívn ^r

Fertigsaule (25 cm x 25 mm) od fy Merck a UV-detektor ^P^^analyt icka ^H-NMR-spektroskopie ¹³C-NMR-spektroskopie

2D-NMR-spektroskopie Plynová chromatografie

IČ-spektroskopie

Hmotová spektroskopie Elementární analýza

Hewlett-Packard, sloupec ; Daicel OD, UV-detektor

Varian GEMTNI 300 (300 MHz) a Varian lnová 400 (400 MHz) s tetramethylsilanem jako interním standardem Varian GEMINI 300 (75 MHz) a Varian lnová 400 (100 MHz) s tetramethy!sílaném jako interním standardem Varian lnová 400

Siemens Sichromat 2 a 3, detektor FID, sloupce : OV-17-CB (Fused Silica, 25 m x 0,25 mm, ID),

CP-Síl-8 (Fused Silica, 30 m x 0,25 mm, ID)

a) měření KBr tablet : Perkin-Elmer FT/IR 1750

b) měření v roztoku : Perkin-Elmer FT/IR 1720X

Varian MAT 212 (El 70 eV, Cl 100 eV) Heraeus CHN-O-Rapid, Elementar Vario El

Teploty tání

Tottoli aparatura ke stanovení teploty tání Buchi 535.

G) Poznámky k analytickým datům

Výtěžky

Uvedené výtěžky se vztahují na izolované vyčištěné produkty • φ · φ

Tepota varu/tlak	Uvedené teploty varu byly měřeny v aparatuře rtuťovým teploměrem a nejsou korigovány. Odpovídající tlaky byly měřeny analogovými měří - čími čidly
Ί Η-NMR-spek troskopie	chemické posuny delta jsou udány v ppm proti tetramethylsi Lanu jako internímu standardu a konstanta vazby J v Hertz (Hz). K popisu násobnosti signálů se používají následující zkratky : s=singulet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, quin=kvintet, m=multiplet. Pomocí kB se označuje komplexní oblast spektra. Předřazené br označuje široký signál
1^C-NMR-spektroskop ie	chemické posuny delta jsou udány v ppm proti tetramethy1si lanu jako internímu standardu
de-hodnoty	Zjišťování přebytku diastereomeru 1 Q (de) se provádí pomocí C-NMR- spektra sloučenin. Tato metoda využívá rozdílné posuny diastereomerních sloučenin ve vyvázaném protonovém spektru
IČ spektroskopie	Poloha absorpčních pásů (ný) je uvedena v cm'4. K charakterizaci pásů se používají následující zkratky ; vs=velmi silný, s=sílný, m=střední , w=s.Labý, vw=vel.mi slabý, br=ši roky
Plynová chromatografíe	Uvádí se retenční dobtt neroziožených sloučenin v minutách. Potom násLe-

0 0 *

dují údaje o podmínkách měření : použitý sloupec, počáteční teplota, teplotní gradient, konečná teplota, (vždy ve °C) a injekční teplota T , pokud se tyto teploty odchyluj í od standardních teplot (Sil 8 :

T_s=270 °C, OV-17 : T =280 ’C

Hmotová spektroskopie Údaje hmoty fragmentů (m/z) se uvádějí jako bezrozměrné číslo, jehož intenzita je procentem k základnímu k základnímu peaku (rel.int.). Uvádějí se signály s vysokou intenzitou (> 5 %) nebo charakteristické signály.

Elementární analýza Údaje uvedené ve hmotnostních % uvedených prvků. Vzorky látek byly považovány za autentické při ^delraC,H,N ^{s 0}’^{5 %}

Příklad 10

Obecný pracovní předpis

Příprava hvdrochloridů glycinalkylesterů [AAV 1]

1,2 ekvivalentu thionyIchloridu se za chlazení ledem při teplotě -10 °C přidá k 0,6 ml alkoholu na mmol glycinu. Po odstranění ledové lázně se po částech přidá 1 ekvivalent glycinu. Směs se zahřívá 2 hodiny k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se na rotační odparce odstraní přebytečný alkohol a thionylchlorid. Získaná bílá látka se dvakrát rozmíchá v alkoholu a ten se opět odstraní na rotační odparce, aby se zceLa odstranil ulpělý thionyleh 1 orid.

» »

Příprava alkviesterů kyseliny formylaminooctové [AAV 2] ekvivalent, hydrochloridu glyc inalky lesteru se suspenduje v 0,8 ml ethyl- nebo methylformiátu na mmol hydrochloridu glycinalkylesteru. Přidá se 130 mg kyseliny toluensulfonové na mmol hydrochloridu glycinalkyLesteru a zahřeje se k refluxu. K vroucímu roztoku se pak přikape 1,1 ekvivalentu triethylaminu a reakční roztok se přes noc míchá při refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se vypadlá amoniumehloridová sůl odfiltruje, filtrát se odpaří na asi 20 % původního objemu a ochladí se na teplotu -5 ’C. Znovu vypadlá amoniumehloridová sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí a destiluje za tlkau 100 Pa.

Příprava alkylesteru kyseliny isokyanoctové [AAV 3] ekvivalent alkylesteru kyseliny formylaminooctové a 2,7 ekvivalentu diisopropylaminu se vloží do DCM (10 ml na mmol alkylesteru kyseliny formylaminooctové) a v ledové lázni se ochladí na teplotu -3 °C. Potom se přikape 1,2 ekvivalentu fosforylchloridu a následně se při této teplotě míchá další hodinu. Po odstranění ledové lázně a dosažení teploty místnosti se opatrně hydrolyzuje 1 ml 20 %-ního roztoku uhličitanu sodného na mmol alkylesteru kyseliny formy1aminooctové. Po asi 20 minutách lze pozorovat silnou tvorbu pěny a baňka se musí chladit ledovou vodou. Po 60 minutách mícháni při teplotě místnosti se přidá daiší voda (1 ml na mmol· ekvivalent 1 ekvivalent alkylesteru kyseliny formylamínooctové) a DCM (0,5 ml na mmol alkylesteru kyseliny formylaminooctové). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje dvakrát 5 %-ním roztokem uhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbývající hnědý olej se destiluje.

Příprava alkylesterů kyseliny (E) - a (Z)-2-formylamino-3dialkylprop-2-enové [AAV 4]

1.05 ekvivalentu terč. butanolátu draselného v 0,7 ml THF na mmol alkylesteru kyseliny isokyanoctové se ochladí na teplotu -78 °C. K tomu se pomalu přidá roztok 1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny isokyanoctové v 0,25 ml THF na mmol a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut (- růžově zbarvená suspenze). Pak se přikape roztok 1,0 ekvivalentu ketonu v 0,125 ml THF na mmol . Po 30 minutách míchání při teplotě - 78 °C se vyhřeje na teplotu místnosti (1 hodina) a po částech se přidá 1,05 ekvivalentu ledové kyseliny octové (žlutý roztok) a míchá se dalších 20 minut. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce (teplota lázně 40 °C). Surový produkt se získá jako pevná látka. Pevná látka se suspenduje v 1,5 ml diethyletheru na mmol a přidá se 0,5 ml vody na ekvivalent. Čirá fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá voskovitá látka. Chromatografií s eluentem diethylether/ pentan (4 : 1) se oddělí (E)- a (Z)- produkty,

Příprava alkylesterů kyseliny 2-formylamino-3-dialkyl~3alkylsulfanyIpropanové [AAV 5]

0.1 ekvivalentu butyllithia se vloží do 50 ml THF mmol a ochladí se na teplotu 0 °C. Pak se přikape 10 ekvivalentů merkaptanu. Po 20 minutách míchání se roztok vychladí na teplotu mezi -40 °C a 0 °C a pomalu přidá se jeden ekvivalent alkylesteru kyseliny 2-formylamino-3-dialkylprop-265 enové v 5 ml THF. Při nastavené teplotě se míchá 2 hodiny a potom se zahřeje na 0 °C a hydrolyzuje 5-%ním roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Mcrkaptan použitý v přebytku se může oddělit pomocí chromatografie s eluentem DCM/diethylether (6 : 1).

Příklad 11

Specielní pracovní předpisy a analytická data

A) (S,S)-(-)-1,2-dimethoxy-l,2-difenylethen (S,S)-43

140 mg hydridu sodného (60 %-ní v parafinu) se promyje třikrát pentanem a vysuší v HV. Potom se suspenduje v 5 mi absolutního THF. Pak se přikape 250 mg (1,17 mmol) (S,S)-(-)-2,2-diefenyl-2,2-ethandiolu (42) rozpuštěného ve 3 ml THF. Po přídavku se 30 minut míchá za refluxu a nakonec se ochladí na teplotu 5 ’C, Pozvolným přikapáváním se přidá 310 mg dimethy1 sulfátu a dalších 30 minut se míchá za chlazení ledem. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se vyhřeje na teplotu místnosti, přičemž vzniká viskózní bílá hmota, která se přes noc míchá při tepLotč místnosti. Reakce se ukončí přidáním 5 ml nasycého roztoku chloridu amonného. Pak se odděl i fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethylether. Spojené organické fáze se nejprve promyjí nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a potom pomocí Brine a vysuší se nad síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se získá bezbarvá pevná látka, která se rekrystaluje v pentanu při teplotě -22 “C. Dimethylether se získá ve formě bezbarvých jehliček.

Výtěžek: 204 mg (0,84 mmol, 72 % theorie)

T. t.: 98,5 °C (Lit: 99 - 100 °C)^[39]

GC; R_t=3,08 min (OV-17, 160-10-260) ^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃):

δ = 7,15 (m, 6H, H_Ap), 7,00 (m, 4H, U_Ar), 4,31 (s, 2H, CH0CH₃), 3,27 (s, 6H, CH₃) ppm.

l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃):

S = 138,40 (C_{Ar> quart}J, 128,06 (4xHC_Ar) , 127,06 (HC_Ar, _para), ⁸?’⁹⁸ (£H₃), 57,47 (HC0CH₃) ppm.

IR-spektrum (KBr-):

v = 3448	(br m), 3082 (vw), 3062 (m),	3030 (s) ,	2972
(s), 2927	(vs), 2873 (s), 2822 (vs),	2583 (vw) ,	2370 (vw),
2179 (vw)	, 2073 (vw), 1969 (br m), 1883 (m), 1815 (m), 1760
(w), 1737	(vw), 1721 (vw), 1703 (w),	1686 (vw),	1675 (vw),
1656 (w),	1638 (vw), 1603 (m), 1585 (	w), 1561 (	w), 1545 (w),
1525 (vw)	, 1492 (s), 1452 (vs), 1349	(s), 1308	(m), 1275
(w), 1257	(vw), 1215 (vs), 1181 (m),	1154 (m),	1114 (vs),
1096 (vs)	, 1028 (m), 988 (s), 964 (s)	, 914 (m),	838 (s), 768
(vs), 701	(vs), 642 (m), 628 (s), 594	(vs), 515	(s) [cm-1].
MS (Cl, isobutan): M/z [%] = 212 (M+ + 1 - OMe, 16), 211	(M+ - MeOH, 100), 165

(M⁺, Ph, 2), 121 (%M⁺, 15), 91 (Bn⁺, 3), 85 (M⁺ - 157, 8), (M⁺ - 161, 7), 79 (M⁺ - 163, 6), 71 (M⁺ - 171, 8).

Elementární analýza:

vypočteno: C = 79,31 H = 7,49 nalezeno: C = 79,12 H = 7,41

Všechna ostatní analytická data souhlasí s údaji podle liteΓ 341 ratury ^{L J}.

B) Hydrochlorid glycinethylesteru (40.)

O

NH₂ · HC1 M = 139.58 g/mol

Podle AAV 1 reaguje 1000 ml ethanolu se 130 g (1,732 mol) glycinu 39 a 247,3 g (2,08 mol) thionylchloridu. Po rekrystalizací z ethanolu se získá bezbarvá pevná látka ve formě jehliček, která se vysuší ve HV.

Výtěžek: 218,6 g (1,565 mmol, 90,4 % theorie)

GC: R_t: 1,93 min (OV-17, 60-10-260)

T. t.: 145 °C (Lít: 144 °C)^{[48Í 1}H-NMR-spektrum (300 MHz, CDjOD) :

δ = 4,30 (q, J = 7,14, 2H, OCHj), 3,83 (s, 2H, H₂CNH₂), 1,32 (tr, J = 7,14, 3H, CH₃) ppm.

⁴^C-NMR-spektrum (75 MHz, CD₃OD):

δ = 167,53 (C=0), 63,46 (OCH₂), 41,09 (H₂CNH₂), 14,39 (CH₃) ppm.

analytická data souhlasí s údaji podle lite68

Všechna ratury ostatní [48]

C) N-formyl-glycinethylester (4á)

O h₃c^o ^HY

M = 139.58 g/moi ⁰

Podle AAV 2 reaguje 218 g (1,553 mol) hydrochlorídu glycinethylesteru (40), 223 mg kyseliny toluensulfonové a 178 g triethylaminu v 1,34 1 ethyIformiátu. Po destilaci za tlaku 100 Pa se získá bezbarvá kapalina.

Výtěžek: 184,0 g (1,403 mmol, 90,3 % theoríe)

GC: R_x=6,95 min (CP-Sil 8, 60-10-300)

T.v.: 117 “C/l mbar (Lit: 119 - 120 °C/ 1 mbar)^⁴⁹^ 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃):

δ = 8,25, 8,04 (s, d, J = 11,81, 0,94 H, 0,06 H, HC=O),

4,22 (dq, J =7,14, 3,05, 2H, (0CH₂), 4,07 (d, J = 5,50, 2H, H₂CC=O), 1,29 (tr, J = 7,14, 3H, CH₃) ppm.

l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃):

δ = 169,40 (0C=0), 161,43 (HC=O), 61,55 (OCH₂), 39,90 (H₂CNH₂), 14,10 (CH₃) ppm.

Všechna ostatní analytická data souhlasí s údaj i podle liteΓ 49 1 ratury ^{L J} .

D) Ethylester kyseliny isokyanoctové (38)

NC

M = 113,12 g/mol

Podle AAV 3 reaguje 50 g (381 mmol) formylglycinethylesteru 41, 104 g (1,028 mol) diisopropylaminu a 70,1 g (457 mmol) fosforylchloridu ve 400 ml DCM. Po destilaci za tlaku 500 Pa se získá slabě nažloutlá kapalina.

Výtěžek: 34,16 g (302 mmol, 79,3 % theorie)

GC: R_t=l,93 min (OV-17, 50-10-260)

T.v.: 77 °C/5 mbar (Lit: 89 - 91 “C/20 mbar)^[50] ^H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃):

δ = 4,29 (q, J = 7,14, 2H, 0¾) , 4,24 (d, J = 5,50, 2H, H₂CC=O), 1,33 (tr, J =7,14, 3H, CH₃) ppm. l^C-NMR-spektrum (75 MHz, CDC1₃):

δ = 163,75 (0C=0), 160,87 (NC) , 62,72 (OCH₂), 43,58 (H₂CNH₂), 14,04 (CH₃) ppm.

IR-spektrum (kapilární):

= _v 2986 (s), 2943 (w) , 2426 (br vw), 2164 (vs, NC), 1759 (vs, C=0), 1469 (w) , 1447 (v), 1424 (m), 1396 (vw), 1375 (s), 1350 (s), 1277 (br m), 1213 (vs), 1098 (m), 1032 (vs), 994 (m), 937 (vw), 855 (m), 789 (br m) , 722 (vw) , 580 (m) , 559 (w) [cm^-.

MS (Cl, isobutan):

M/z [%] = 171 (M⁺ + isobutan, 6), 170 (M⁺ + isobutan - 1, 58), 114 (M⁺ + 1, 100), 113 (M⁺, 1), 100 (M⁺ - 13, 2), 98 (M⁺ - CH3, 2), 87 (M⁺ - C2H₅ +1, 1), 86 (M⁺ - C₂H₅ , 18), (M⁺ - 29, 2) .

*0*0 · ··*· ··* 0·ν 00 · »·· 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 000 0

0*0· 00 e 0000 ·* 00 000 0» 00

Všechna ostatní analytická data souhlasí s údaji podle literatury 150 ]

E) Ethylester kyseliny (E) - a (Z)-2-formylamino-3-nie thy 1okt-2-enové ((E,Z)- 34)

Podle AAV 4 reaguje 15 g (132 mmol) ethylesteru kyseliny isokyanoctové 38. 15,6 g (139 mmol) kalium-terc.butanolátu, 15,1 g (132 mmol) heptan-2-onu 37 a 8,35 g 139 mmol) ledové kyseliny octové.

Pomocí chromatografie s eluentem diethylether/pentan (4 : 1) se od sebe oddělí (E)- a (Z)- produkty.

Výtěžek: 11,52 g (50,7 mmol, 38,0 % theorie) (Z)-produkt

9,07 g (39,9 mmol, 30,2 % theorie) (E)-produkt 1,32 g (5,8 mmol, 4,4 % theorie) směsná frakce

F) Ethylester kyseliny (Z)-2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové ((Z)- 34)

O • · ** »·

GC: R_t = 12,96 min (CP-Sil 8, 80-10-300)

T. t.: 57 °C (bezbarvý, amorfní)

DC: = 0,32 (ether:pentan - 4:1)

R = 0,34 (DCM:ether - 4:1)

Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 65 : 35.

spektrum (400 MHz, CDC1₃) :

δ = 8,21, 7,95 (d, d, J = 1,38, 11,40, 0,65, 0,35 H, HC=O), 6,80, 6,69 (br s, br d, J = 11,40, 0,65, 0,35 Η, HN), 4,22 (dq, J = 1,10 (dq, J =1,10, 7,14, 2H, OCH₂), 2,23 (dtr, J = 7,97, 38,73, 2H, C=CCH₂), 2,20 (dd, J = 1,10, 21,7, 3H, C=CCH₃), 1,45 (dquin, J = 1,25, 7,97, 2H, CCH₂CH₂), 1,30 (dquin, J = 4,12, 7,14, 4H, CH₃CH₂CH₂), 1,30 (m, 3H,

OCH₂CH₃), 0,89 (tr, J =7,00, 3H, CH₂CH₃) ppm.

l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃):

S = 164,82, 164,36 (0C=0), 159,75 (HC=O), 152,72, 150,24 (C=CNH), 120,35, 119,49 (C=CCH₃), 61,11, 60,89 (OCH₂),

35,82, 35,78 (CH₂), 31,80, 31,72 (CH₂), 27,21, 26,67 (CH₂), 22,45, 22,42 (CH₂), 19,53, 19,17 (C=CCH₃), 14,18 (0CH₂CH₃), 13,94, 13,90 (CH₂CH₃) ppm.

IR-spektrum (KBr ):

= v	3256	(vs) ,	2990 (v),	2953	(w) ,	2923	(m), 2872 (w),	2852
(w) ,	2181	( br	vw), 1711	(vs ,	C=O) ,	1659	(vs, OC=O),
1516	(s) ,	146 5	(s), 1381	(s) ,	1310	(vs) ,	, 1296 (vw), 1269
(m) ,	1241	(s),	1221 (s),	1135	(w) ,	1115	(vw), 1032 (vs)
1095	(s) ,	1039	(m), 884	(m) ,	804 (	m), 727 (vw), 706 (vw	),
590	(w) ,	568 (	vw) [cml]

MS (El, 70 eV):

24), 181 (M⁺ 8), 156 (M⁺ HC0_oEt, 13), 152

M/z [%] = 227 (M⁺, 19), 182 (M⁺ - EtOH + 1,

EtOH, 100), 170 (M⁺ - 57, 9), 166 (M⁺ - 61,

71, 5), 154 (M⁺ - HCO2Et +1, 6), 153 (M⁺ (M⁺ - HC02Et - 1, 13), 142 (M⁺ - 85, 15), 139 (M⁺ - HCO2Et CH3 +1, 8), 138 (M⁺ - HC02Et - CH₃ , 65), 126 (M⁺ - HCO2Et CHO +2, 16), 125 (M⁺ - HCO2Et - CHO +1, 34), 124 (M⁺ HC02Et - CHO, 51), 114 (M⁺ - 113, 36), 111 (M⁺ - HCO2Et HNCHO + 1, 17), 110 (M⁺ - HCO2Et - HNCHO, 36), 109 (M⁺ HCO2Et - HNCHO - 1, 20), 108 (M⁺ - HCO₂Et - HNCHO - 2, 10), 98 (M⁺ - 129, 6), 97 (M⁺ - 130, 9), 96 (M⁺ - 131, 12), 82 (M⁺ - 145, 10), 68 (M⁺ - 159, 48), 55 (M⁺ - 172, 12).

Elementární analýza:

vypočteno: C = 63,41 H = 9,31 N = 6,16 nalezeno: C = 63,51 H = 9,02 N = 6,15

G) Ethylester kyseliny (E)-2-formylamino-3-methylokt-2-enové ( (E(-34)

GC: R_t = 13,71 min (CP-Sil 8, 80-10-300) T. t.: 53 °C (bezbarvý, amorfní)

DC: R^ = 0,20 (ether:pentan - 4:1)

R_f = 0,26 (DCM:ether - 4:1)

Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 65 : 35.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃): S = 8,16, 7,96 (dd, J = 1,64, 11,68, 0,65, 0,35 H, HC=O), 6,92, 6,83 (br s, br d.

··· · • · · · « « • 4 f ···

J = 11,68, 0,65, 0,35 Η, HN) , 4,23 (dq, J = 0,82, 7,14, 2H, 0CH₂), 2,56 (dtr, J= 7,96, 18,13, 2H, C=CCH₂), 1,90 (dd,

J = 0,55, 39,55, 3H, C=CCH₃), 1,51 (m, 2H, CCH₂CH₂), 1,32 (dquin, J = 2,48, 7,14, 4H, CH₃CH₂CH₂), 1,32 (m, 3H,

OCH₂CH₃) , 0,90 (dtr, J = 3,57, 7,14, 3H, CH₂CH₃) ppm. l^c-NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃):

= 164,75, 164,14 (OC=O), 158,96 (HC=O), 151,38, 150,12 (C=CNH), 120,74, 119,48 (C=CCH₃), 61,10, 60,90 (OCH₂), 35,59 (CH₂) , 31,90 (CH₂) , 28,09, 28,04 (CH₂), 22,48 (CH₂), 20,89 (C=CCH₃), 14,17 (OCH₂CH₃), 13,99 (CH₂CH₃) ppm.

IR-spektrum (KBr ):

V -	3276	(vs) ,	2985	(v), 2962	(w) ,	2928 (m),	2859 (m),	2852
(v) .	1717	(vs,	C=O)	, 1681 (s,	OC=O)	, 1658 (vs	, OC=O),	1508
(s) ,	1461	(s) ,	1395	(s), 1368	(vv) ,	1301 (vs)	, 1270 (w	) ,
1238	(m) ,	1214	(s) ,	1185 (m),	1127	(m), 1095	(s), 1046	(ra) ,
1027	(w) ,	932	(m) ,	886 (s), 793 (m)	, 725 (br	s), 645 (	m) ,

607 (m), 463 (w) [cm^-1].

MS (El, 70 eV):

M/z [%] = 227 (M⁺, 19), 182 (M⁺ - EtOH +1, 20), 181 (M⁺ EtOH, 100), 170 (M⁺ - 57, 8), 166 (M⁺ - 61, 8), 156 (M⁺ 71, 7), 154 (M⁺ - HCO2Et +1, 6), 153 (M⁺ - HCO2Et, 14), 152 (M⁺ - HCO2Et - 1, 12), 142 (M⁺ - 85, 151), 139 (M⁺ - HC02Et CH₃ +1, 8), 138 (M⁺ - HCO2Et - CH3, 58), 126 (M⁺ - HC02Et CHO +2, 13), 125 (M⁺ - HC02Et - CHO +1, 32), 124 (M⁺ HC02Et - CHO, 46), 114 (M⁺ - 113, 31), 111 (M⁺ - HCO2Et HNCHO + 1, 16), 110 (M⁺ - HCO2Et - HNCHO, 34), 109 (M⁺ HCO2Et - HNCHO - 1, 18), 108 (M⁺ - HC02Et - HNCHO - 2, 9), (M⁺ - 129, 5), 97 (M⁺ - 130, 7), 96 (M⁺ - 131, 11), 93 (M⁺ - 134, 7), 82 (M⁺ - 145, 9), 69 (M⁺ - 158, 6), 68 (M⁺ 159, 43), 55 (M⁺ - 172, 10).

• V · ·*♦ • « » · « ·· » · *

Elementární analýza: vypočteno: C = 63,41 nalezeno: C = 63,23

H) Ethylester kyseliny 3-benzylsulf any1-2-formylamino-3 -methyloktanové (32)

H = 9,31 H = 9,38

N = 6,16 N = 6,10

Výtěžek: 1,51 g (43 mmol, 98 % theoríe)

DC: R_f = 0,51 (DCM:ether - 6:1)

Podle AAV 5 reaguje 0,28 ml (0,44 mmol) n-butyllithia,

5,5 g (44 mmol) benzylmerkaptanu 35 a 1 g (4,4 mmol) ethylesteru kyseliny (E)- a (Z)-2-formylamino-3-methyl-okt-2enové 34 ve 40 ml absolutního THF (-78 °C až RT). Získaný bezbarvý olej se vyčistí sloupcovou chromatografií pomocí DCM/ether (6 : 1), přičemž se získá bezbarvý, viskozní olej.

Vzniklé diastereomery se mohou od sebe oddělit preparativní HPLC nebo krystalizací ve směsi pentan/ethanol (10 : 1).

J) Threo-diastereomer ((threo)-32):

t··· • »* ·

T. t,: 75 °C de: >96 % (¹³C-NMR)

HPLC ’ 19,38 min (ether:pentan = 85:15) prep

Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 91 : 9.

^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃):

δ = 8,22, 7,98 (s, d, J = 11,54, 0,91, 0,09 H, HC=O), 7,21 7,32 (kB, 5H, CH_ar), 6,52, 6,38 (dm, J = 8,66, 0,91, 0,09 H, HN), 4,74 (d, J = 8,66, 1H, CHNH), 4,24 (ddq, J = 17,85, 10,71, 7,14, 2H, OCH₂), 3,71 (s, 2H, SCH₂), 1,59 (m, 3H, SCCH3), 1,45 (dquin, 1,25, 7,97, 2H, CCH₂CH₂), 1,20 - 1,45 (kB, 11H, CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂ + OCH₂CH₃), 0,89 (dtr, J = 3,3, 7,00, 3H, CH₂CH₃) ppm.

l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃):

= 170,37 (0C=0), 160,90 (HC=O), 137,31 (C_{Ar qU}artJ’ 129,31 (HC_Ar), 128,81 (HC_Ar), 127,41 (HC_{Ar para}), 61,94 (0CH₂), 57,00 (CHNH), 52,30 (CS) , 38,59 (CH₂), 33,31 (CH₂) , 32,42 (CH₂), 24,00 (CH₂), 22,92 (CH₂), 22,51 (SCCH₃), 14,54 (OCH₂CH₃), 14,42 (CH₂CH₃) ppm.

IR-spektrum (KBr):

= _v 3448 (m) , 3184 (br vs) , 3031 (m), 2975 (m) , 2929 (s) , 2899 (w), 2862 (m), 1954 (w), 1734 (vs, C=O), 1684 (vs, OC=O) , 1601 (v), 1561 (s), 1495 (m), 1468 (s), 1455 (m),

1296 (s) , (vw) (m) , (vw), 1441 (v), 1381 (vs), 1330 (s), 1294 (m), 1195 (vs), 1158 (w), 1126 (s), 1096 (s), 1070

1028 (w) , 1008 (s) , 958 (m) , 919 (v), 854 (s) 783 (s) , 715 (vs), 626 (vw), 626 (m), 567 (vw)

1248 (w), 1043 , 833 , 483 (s)

MS (El, 70 eV):

M/z	[%] =	351 (M+, 1),	324 (M+ - C2H5, 1),	306 (M+	- C2H5OH
- 1,	1),	278 (M+ - 73,	1), 250 (M+ - HC02Et	- HCO,	1), 223
(M+	- 128	, 5), 222 (M+	- 129, 16), 221 (M+	- EtO2CCHNHCHO,
100)	, 184	(M+ - 167, 6)	, 91 (M+ - 260, 71).

Elementární vypočteno: nalezeno:

analýza:

C = 64,92 C = 64,88

H = 8,32 H = 8,40

N = 3,98 N = 3,92

K) Erythro-diastereomer ((erythro)- 32):

Čirá olej ovitá kapalina de: 82 % (¹³C-NMR)

HPLC : 20,61 min (ethe r: pentan = 85:15) prep

Poměr rotamerů okolo vazby N-CH0 je 85 : 15.

⁴H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^):

S = 8,22, 7,97 (s, d, J = 11,54, 0,91, 0,09 H, HC=O), 7,20 7,34 (kB, 5H, CH_ar), 6,61, 6,43 (br dm, J = 9,34, 0,91, 0,09 • o

Η, HN) , 4,74 (d, J = 9,34, IH, CHNH), 4,24 (ddq, J = 17,85, 10,71, 7,14, 2H, OCH₂), 3,77 (d, J = 11,53, IH, SCHH), 3,69 (d, J = 11,53, IH, SCHH), 1,70 (m, 2H, CH₂) , 1,52 (m, 2H, CH₂), 1,17 - 1,40 (kB, 10H, CH₃C + 2 x CH₂ + OCH₂CH₃), 0,90 (tr, J = 7,14, 3H, CH₂CH₃) ppm.

l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC1₃):

S = 169,87 (OC=O), 160,49 (HC=O), 137,05 (C_{Ar quart},), 128,91 (HC_Ar), 128,40 (HC_Ar), 126,99 (HC_Ar, _para)- 61,52 (OCH₂), 56,81 (CHNH), 51,91 (CS) , 37,51 (CH₂), 32,83 (CH₂), 32,13 (CH₂), 23,65 (CH₂), 23,19 (CH₂), 22,55 (SCCH₃), 14,11 (OCH₂CH₃), 14,03 (CH₂CH₃) ppm.

IR-spektrum (kapilár):

= _y 3303 (br vs), 3085 (vw), 3062 (w), 3029 (m), 2956 (vw), 2935 (vw), 2870 (w), 2748 (w), 1949 (br w) , 1880 (br w) , 1739 (vs, C=O), 1681 (vs, OC=O), 1603 (m), 1585 (vw), 1496 (br vs), 1455 (vs) , 1381 (br vs), 1333 (s) , 1197 (br vs), 1128 (w), 1095 (m), 1070 (s), 1030 (vs), 971 (br w) , 918 (m), 859 (s), 805 (vw), 778 (ra), 714 (vs), 699 (vw), 621 (w) , 569 (w) , 484 (s) [cm'¹].

MS (El, 70 eV):

M/z [%] = 351 (M⁺, 1), 324 (M⁺ - C2H5, 1), 306 (M⁺ - C2H₅OH

- 1, 1), 278 (M+ - 73,	1), 250 (M+	- HCO2Et -	HCO, 1), 223
(M+ - 128, 6), 222 (M+	- 129, 17),	221 (M+ -	EtO2CCHNHCHO,
100), 184 (M+ - 167, 6)	, 91 (M+ -	260, 70).
Elementární analýza:
vypočteno: C = 64,92	H = 8,32	N = 3,98
nalezeno: C = 64,50	H = 8,12	N = 4,24

• · · ·

* «

L) Ethylester kyseliny 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-oktanové (33)

Podle AAV 5 reaguje 0,28 ml (0,44 mmol) n-butyllithia, 2,73 g (44 mmol) ethylmerkaptanu 36 a 1 g (4,4 mmol) ethylesteru kyseliny (E)-2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové (E)-34 ve 40 ml absolutního THF (-78 °C až RT), Získaný bezbarvý olej se vyčistí sloupcovou chromatografíi pomocí DCM/ether (6 : 1). Produkt se získá jako bezbarvý, viskozní olej ,

Výtěžek : 1,05 g (36,3 mmol, 82 % teorie) de ; 14 % (podle ²Η- a ¹³C-NMR)

DC : R_f = 0,49 (DCM ; ether =4:1)

Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 91 ^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^):

S = 8,26 (s, 0,91 H, HC=0), 8,02 (d, J = 11,82 + d, J = 11,81, 0,09 H, HC=0), 6,79 (d, J = 9,34 + d, J = 8,71, 0,91 Η, HN) , 6,55 (m, 0,09 Η, HN) , 4,77 (d, J = 9,34, 0,57 H, CHNH), 4,64 (d, 1 = 8,71, 0,43 H, CHNH), 4,22 (m, 2H,

OCH₂), 2,50 (m, 2H, SCH₂), 1,43 - 1,73 (kB, 4H, 2 x CH₂), 1,20 - 1,37 (kB, 10H), 1,18 (tr, J = 7,42 + tr, J = 7,00, 3H, SCH₂CH₃), 0,90 (dtr, J = 4,71, 7,14, 3H, CH₂CH₃) ppm.

« · · a · a · · · a · · · · · · · • a · a a « ·· · « · · » · · · · · · · ««···· · · · · * f ··*···*·«·· l^c-NMR-spektrum (100 MHz, CDCl^):

δ = 170,36, 170,25 (0C=0), 160,98, 160,93 (HC=O), 61,74, 61,70 (OCH₂), 57,15, 57,02 (CHNH), 51,19 (SC_quarX ), 38,66, 37,86 (CH₂), 32,51, 32,42 (CH₂), 23,94 (CH₂), 23,45, 22,50 (SCCH₃), 22,90, 22,85 (CH₂), 22,17, 22,11 (CH₂), 14,44,

14,41 (OCH₂CH₃), 14,38, 14,36 (SCH₂CH₃), 14,27, 14,25 CH₂CH₃) ppm.

IR-spektrum (kapilární):

_v = 3310 (br s) , 2959 (s), 2933 (vs), 2871 (s) , 2929 (s) , 2746 (br w), 1739 (vs, C=O), 1670 (vs, OC=O), 1513 (br s), 1460 (m) , 1468 (m) , 1381 (s), 1333 (m), 1298 (vv), 1262 (w) , 1196 (vs), 1164 (vw), 1127 (m), 1096 (m), 1070 (w), 1030 (s) , 978 (w), 860 (m), 833 (m), 727 (br m) [cm^-1].

MS (El, 70 eV):

M/z [%] = 289 (M⁺, 1), 260 (M⁺ - C2Hg, 1), 244 (M⁺ - C2H₅OH - 1, 1), 228 (M⁺ - SC2H5, 1), 188 (M⁺ - HC02Et-HC0, 1), 161 (M⁺ - 128, 5), 160 (M⁺ - 129, 11), 159 (M⁺ - EtO₂CCHNHCHO, 100), 97 (M⁺ - 192, 11), 89 (M⁺ - 200, 11), 75 (M⁺ - 214,

5), 55 (M⁺ - 214, 14),

Elementární analýza:

vypočteno: C = 58,10 H = 9,40 N = 4,84 nalezeno: C = 57,97 H = 9,74 N = 5,13

Krystalizací ve směsi pentan/ethanol bylo možné po 30 dnech získat krystaly threo-diastereomeru (threo)-33 o vysoké čistotě.

M)

Threo-diastereomer (threo)-33 • · ·

de ·. 86 % (podle ⁴³C-NMR)

T.t. : 45,5 “C (bezbarvý, krystalický) ⁴H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj):

δ = 8,26, 8,01 (br s, dd, J = 11,81 H, 0,91, 0,09 H, HC=0), 6,61, 6,40 (dm, J = 9,06, 0,91, 0,09 H, HN), 4,77 (d, J = 9,34, 0,57 H, CHNH), 4,22 (ddq, J = 7,14, 10,72, 17,79, 2H, OCH₂), 2,50 (ddq, J = 7,42, 10,72, 27,36, 2H, SCH₂), 1,42 1,76 (kB, 4H, 2 x CH₂), 1,24 - 1,38 (kB, 10H), 1,18 (dtr,

J = 3,3, 7,42, 3H, SCH₂CH₃), 0,90 (tr, J = 7,14, 3H, CH₂CH₃) ppm.

⁴³C-NMR-spektrum (75 MHz, CDC1₃):

δ = 170,13 (OC=O), 160,71 (HC-O), 61,50 (OCH₂), 56,85 (CHNH), 50,97 (SC_quart ), 37,64 (CH₂), 32,22 (CH₂), 23,66 (CH₂), 23,47 (SCCH₃), 22,60 (CH₂), 21,81 (CH₂), 14,09 (0CH₂CH₃), 14,07 (SCH₂CH₃), 13,93 (CH₂CH₃) ppm.

IR-spektrum (KBr):

= _y 3455 (m), 3289 (br s), 3036 (w), 2981 (s) , 2933 (vs) ,

2860	(vs), 2829 (s),	2755	(br ,	m) ,	2398 (vv),	2344	(vw) ,
2236	(vw), 2062 (w),	1737	(vs ,	C=0)	, 1662 (vs	, OC=	0) , 1535
(s),	1450 (m), 1385 (	s) ,	1373	(s) ,	1334 (vs) ,	1267	(m), 1201
(vs)	, 1154 (m), 1132	(s) ,	1118	(v) ,	1065 (m) ,	1050	(w), 1028
(s) ,	1016 (m), 978 (m	), 959 (vw), 929 (w), 896 (m)	, 881 (m),
839	(w), 806 (m), 791	(m)	, 724	(s) ,	660 (m) ,	565 (	m) [cm4 ] .

• · *

MS (Cl, isobutan):

M/z [%] = 346 (M⁺ + isobutan, 1, 2), 292 (M⁺ +3, 6), 291 (M⁺ + 2, 17), 290 (M⁺, 1, 100), 245 (M⁺ - C₂HgOH, 1), 228 (M⁺ - SC₂H₅, 6), 159 (M⁺ - EtC^CCHNHCHO, 8).

Elementární analýza:

vypočteno: C = 58,10 H = 9,40 N = 4,84 nalezeno: C = 58,05 H = 9,73 N = 4,76

Diastereomer (ervthro)-33 bylo možné dosud získat krystalizací (tbreo)-33 pouze s hodnotou de 50 %, nebyla provedena samostatná analytika.

Seznam zkratek

AAV	Obecný pracovní předpis
abs .	absolutní
ekv.	ekvivalent
AcCl	chlorid kyseliny octové
Ar	aromát
vyp.	vypočteno
Bn	benzyl
Br ine	nasycený roztok NaCl
BuLi	buty11i thium
DC	chromatografie v tenké
DIPA	d íisopropylamin
DCM	dichlormethan
de	přebytek diastereomeru
DMSO	d ímethylsulfoxid
dr	poměr diastereomerů
ee	přebytek enanciomeru
Et	ethyl
et al.	a spol.

• ·

GC gef . ges. HPLC IR konz . Lit.

Me min

MS

NMR quart.

Pr

R

RT

Sdp.

Smp .

TBS

Tf

THF

TMS

TsOH

V plynová chromatografie nalezeno nasycený vysokotlaká kapalinová chromatografie infračervený koncentrovaný li teratura methyl minuta

Hmotová spektroskopie

Nukleární magnetická resonance kvarterní propyl organický zbytek teplota místnosti teplota varu teplota tání terč.-butyldimethylsilyl Triflat tetrahydrofuran trimethylsilyl kyselina toluensulfonová obj em

Seznam literatury ^E11 D. Enders, R. W. Hofrmann, Ch. i. u. Z. 1985, 19,177.

L. Pasíeur, Ann. Chím. 1848, 24,442.

^ίη J. A. Le Bel, Bull Soc. Chim. Fr. 1874, 22, 337.

^[1s J. H. van't Hoff, Bull. Soc. Chim. Fr. 1875, 23, 295.

¹¹¹ T. Laue, A. Plagens, Namen- und Schlagwort-Reaktionen der Qrganischen Chemie, B. G. Teubner Verlag Stuttgart 1998,

R. Brúckner, Reakiionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1996.

^[11 E. E. Bergmann, D. Ginsburg, R. Rappo, Org. React. 1959, 10, 179, ^E1) T. Hudlicky, J. D. Price, Chem. Rez 1989, 89,1467.

¹¹¹ H. Scherer, Dissertation, RWTH Aachen, 1991,

S. G. Pyne, P. Bloem, S. L. Chapman, C. E. Dixon, R. Griffith, J. Org. Chem 1990, 55,1086.

¹¹¹ E. S, Gubnitskaya, L. P. Peresypkina, L. 1. Samarai, Russ. Chem. Rev. 1990,

1.

2.

3,

d.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20. 21.

59, 807.

¹¹⁵ T. Otten, Dissertation, RWTH Aachen, 2000.

^[1] D. Enders, H. Wahl, W. Bettray, Angew. Chem. 1995, 107, 527.

^ίη V. S. Martin, Μ. T, Ramirez, M. S. Soíer, Tetrahedron Letí. 1990, 31, 763.

^[1] W. Amberg, D. Seebach, Chem. Ber. 1990, 123, 2250.

¹¹¹ D, Enders, K, Heider, G, Raabe, Angew. Chem. 1993, 105, 592.

^[1i A. Kamimura, H. Sasatani, T. Hashimoto, T. Kawai, K. Hoři, N. Ono, J. Org. Chem. 1990, 55, 3437.

^[1] W. D. Rudorf, R. Schwarz, Wiss. Z.-Martin-Luther Univ. Halle-Wittenberg, Math. Naturwiss. Reihe 1989, 38, 25.

^[1i K. Tomioka, A. Muraoka, M. Kanai, J. Org. Chem. 1995, 60, 6188.

^[11 T. Naito, O. Miyata, T. Shinada, I. Ninomiya, Tetrahedron 1997, 53, 2421. ^f1! a) D, A. Evans. D. M. Ennis, D, J. Mathre, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.

b) D. A, Evans, K. T. Chapman, J. Bisaha, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,

1238.

r;

A. A. Schispcnik, -. Ξ. Zleniv, J. Cm. T. Mukaivans. K. Suzuki, I. Ikecawa.

Chem. 1S64, 39.1510.

£uil. Chem. Soc. Jer. 1S32

* ♦ * ‘ 24.^t1] CD Rompp Chemie Lexikon - Version 1.0, Stutigart/New York; Georg Thieme Veriag 1995.

25Á¹ A. Kumar, R. V. Salunkhe, R. A. Rané, S. Y. Dike, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 485.

26. ^cn H. Wynberg, H. Hiemstra, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 417.

27. ^[1] T. Mukaiyama, T. Izawa, K. Saigo, H. Takei, Chem. Letí. 1973, 355.

28. ^[1] D. A. Evans, M. C. Willis, J. N. Johnston, Org. Letí. 1999, 1, 865.

29. ^ίη S. Kanemasa, Y. Oderaotoshi, E. Wada, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8675.

30. ^ιη B. L. Feringa, E. Keller, N, Veidman, A. L. Speck, Tetrahedron Asymmetry

1997, 8, 3403.

.^(1] M. Shibasaki, T. Arai, H. Sasai, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4043.

32.¹¹¹ K. Tomioka, Syníhesis 1990, 541.

33. ^t1] K. Tomioka, K. Nishimura, M. Ono, Y. Nagaoka, J. Am. Chem. Soc. 1997,

119, 12974.

34. K. Tomioka, M. Shindo, K. Koga, J. Org. Chem. 1998, 63, 9351.

35. ^[η C. H. Wong, W. K. C. Park, M. Auer, H. Jasche J. Am. Chem. Soc. 1996,

118, 10150.

36.^I1] I. Ugi, R. Obrecht, R. Herrmann, Synthesis 1985, 400.

37. ^í11 1. Ugi, U. Fetzer, U. Ehofzer, H. Knupper, K. Offermann, Angew. Chem. 1965, Í1.492.

38. ^Π1 I. Maeda, K. Togo, R. Yoshida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44,1407.

39. ^í1] U. Scholikopf, R. Meyer, LiebigsAnn. Chem. 1981, 1469.

40. ^[η U. Schfiiikopf, R. Meyer, LiebigsAnn. Chem. 1977, 1174.

41.¹¹¹ U. Scholikopf, F. Gerhart, R. Schrfider, Angew. Chem. 1969, 81, 701.

42.U. Scholikopf, F. Gerhart, R. Schróder, D. Hoppe, LiebigsAnn. Chem. 1972, 766, 1174.

43.¹¹¹ R. K. Olsen, A. Srinivasan, K. D. Richards, Tetrahedron Letí. 1976, 12, 891.

44. ^f1] T. Nato, O. Míyata, T. Shinada, I. Ninomiya. T, Dáte, K. Okamura, S. Inagaki, J. Org. Chem. 1991, 55, 6555.

45. ^[1) D. N. Reinhoudt, V. van Axel Casíelli, A. Daila Cort, L. Mandolini, L. Schiaffino, Chem. Eur. J. 2000, 6, 1193.

46. ^ιη D. Enders, Β. B. Lchray, Angew. Chem. 1987, S9, 360.

-⁷·^:η D. Enders, 8. B. Lchray, Angew. Chem. 1988, ICO, 5S<

48.¹¹¹ Beiistein 4, /, 342,

49. N r. G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 644.

50. ” I. Maeda. K. Togo, R. Yoshida. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44.1407

Claims (17)

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 31 kde

Rl, R2 a R3 se nezávisle na sobě vyberou z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; a * označuje stereoselektivní centrum,

R4 se vybere z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, rozvětveného nebo nerozvětvenébo, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; nebo arylu, cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylu, vázaného přes nasycený nebo nenasycený alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vždy nesubstituovaný ·· ··«» nebo jednou nebo násobně substituovaný;

při kterém sloučenina obecného vzorce 30 reaguje za podmínek Michaelovy adice se sloučeninou obecného vzorce R4SH podie následujícího reakčního schématu :

30 Reakce I přičemž sloučeniny vzorce R4SH se použijí jako lithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí I reagují na lithiumthioláty a/nebo chirální katalyzátory, vybrané z : pomocných chirálních reagencií, obzvláště dietheru (S,S)- 1,2-dímethoxy-1,2-diřenylethanu; použijí se Lewisovy kyseliny a/nebo Bronstedovy báze nebo jejich kombinace a případně se následně hydrolyzuji bázemi, obzvláště hydroxidem sodným a případně se čistí, s výhodou sloupcovou chromatografii.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce R4SH použijí jako lithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí I reagují na 1ithiumthiláty.

3.

Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se před reakcí I k reakci sloučenin vzorce R4SH na lithiumthioláty použije butyllithium (BuLi), s výhodou v ekvivalentním poměru BuLi : R^SH mezi 1 : 5 a 1 : 20, obzvláště 1 : 10 a reaguje s R₄SH a/nebo se reakce provádí při teplotách £ 0 °C a/nebo v organickém rozpouštědle, obzvláště toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF.

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že při začátku reakce I činí je reakční teplota s 0 °C, s výhodou leží mezi

-70 ⁰C a -80 °C, obzvláště při -78 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu místnosti nebo při začátku reakce I činí je reakční teplota =£ 0 °C, s výhodou leží mezi -30 °C a -20 °C, obzvláště při -25 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu mezi -20 °C a -10 °C, obzvláště na -15 °C.

5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce I provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF, případně v nepolárním rozpouštědle, obzvláště v DCM nebo v toluenu.

6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se že se diastereomery po reakci I oddělí, s výhodou preparativní HPLC nebo krystalizaci, obzvláště za použití rozpouštědla pentan/ethanol (10 : 1) a za chlazení.

7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se dělení enanciomerů provádí před dělením diastereomerů.

8.

Způsob podle některého z nároků 1 až 7, «

vyznačující se tím, že R¹ znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný a R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, s výhodou znamená

R^ znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl a R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště τ 9

R znamená methyl a R n-butyl.

9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, a

vyznačující se tím, že R se vybere z alkylů s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; s výhodou methyl nebo ethyl.

10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou, s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo i, substituovaný; nebo přes nasycený CH₃- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou, s výhodou 0CH₃, CH₃, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I, substituovaný;

• 4 · · • 4 4 4

4 4 4 4 4 » 4 4 4 4

44 44 s výhodou se

R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH·^,

CHj, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný, obzvláště se

R⁴ vybere ze skupin methyl, ethyl nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CFg, F, Cl, Br nebo I) substituovaných.

11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se thiolát použije stechiometricky, použije se TMSC1 a/nebo se potom použije chiráíní donátor protonů R⁺-H, nebo že se sloučenina 30 před reakcí I modifikuje stericky náročnou (velkou) skupinou, s výhodou TBDMS,

12, Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce 31 je ethylester kyseliny 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloktanové nebo ethylester kyseliny

3-benzyIsulfanyl-2-formylamino-3-methyloktanové, sloučenina obecného vzorce 30 je ethylester kyseliny 2-formylamino3-methylokt-2-enové a R^SH je ethyImerkaptan nebo benzylmerkaptan.

13.

Sloučenina obecného vzorce 31 • · • · · ♦ · « kde

19 9

R , R a se nezávisle na sobě vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných;

* označuje stereoselektivní centrum, a

R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobné substituovaných nebo nesubstituovaných; cykloalkylů se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných; aryl- nebo heteroaryl, vždy nesubstituovaný nebo jednou násobně substituovaný; nebo přes nasycený alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný aryl, cykloalkyl se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroaryl, vždy nesubstituovaný nebo jednou nebo násobně substituovaný;

ve formě jejich racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivých enanciomerů nebo diastereomerů; nebo ve formě jejich fyziologicky snášenlivých kyselých • Φ « · ♦ · φφ ··** v · · · · · Φ · « · φ · · φφ · · φ • · · · φ · · · · φ · φ Φ · V · Φ · · · φ · «« ·» · · · · φ ·· φ φ *· φφφφ a bazických solí případně solí s kationy případně bázemi nebo s aniony případně kyselinami nebo ve formě ' volných kyselin nebo bází.

14. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, že FÚ znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný a

R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy,, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, s výhodou r! znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl a

R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyi, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště Ί 9

R znamená methyl a R n-butyl.

15. Sloučenina podle některého z nároků 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se R vybere z alkylů r s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo ne rozvětvených, jednou nebo násobně subs* tituovaných nebo nesubstituovaných, s výhodou methyl nebo ethyl.

16. Sloučenina podle některého z nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že se R se vybere z al• · · ·· · *··· • 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 * 9 9 999 9 9 · ···*«· · · · ft «

9-, ····*·««··· «· 99 99 999 99 99 ·· ···· kýlů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I) substituovaných; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CHj, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaných ;

s výhodou se R⁴ se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH₃ , OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednoduše (s výhodou OCH₃, CH₃, OH, SH, CF₃, F, Cl, Br nebo I) substituovaný.

obzvláště se R⁴ vybere ze skupin methyl, ethyl, nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH₃, CH₃, OH, SH, CFj, F, Cl, Br nebo I) substituovaných ,

17. Sloučenina podle některého z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že se sloučenina vybere z ethylesterů kyseliny 3-ethylsulfany1-2-formylamino-3 methyloktanové nebo ethylesterů kyseliny 3-benzylsulfanyl2-formylamino-3-methyloktanové.