CZ20032053A3

CZ20032053A3 - Sodium channel modulators derived from 2-piperidylimidazoles

Info

Publication number: CZ20032053A3
Application number: CZ20032053A
Authority: CZ
Inventors: Dennis Bigg; Jacques Pommier; Anne-Marie Liberatore
Original assignee: Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2004-04-14
Also published as: FR2818978B1; NO20032904L; EP1349850B1; MXPA03005914A; RU2275369C2; EP1349850A1; NO20032904D0; JP2004517121A; IL156352A0; DE60113297T2; HK1059784A1; WO2002053559A1; RU2003123119A; ES2249488T3; ATE304005T1; KR20030070592A; FR2818978A1; AU2002228128B8; CN1214025C; PL363640A1

Description

Předložený vynález se týká nových modulátorů sodíkových kanálů odvozených od 2-piperidylimidazolů.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, které mají účinek jako modulátory sodíkových kanálů, jsou velmi užitečné pro terapeutická použití jako

- léčba nebo prevence bolesti a zejména:

- neuropatické bolesti jako jsou neuralgie trojklanného nervu, post-herpetická bolest, diabetické neuropatie, glossofarynginní neuralgie, sekundární radikulopatie a neuropatie při metastatických infiltracích, adiposis dolorosa a bolest související s popáleninami,

- migréna, pooperační bolesti, • · • ·

- centrální bolesti po mozkových cévních příhodách, thalamických lézích a skleróze, a

- zánětlivé chronické bolesti nebo bolesti související s rakovinou;

- léčba epilepsie;

- léčba poruch srdečního rytmu;

- léčba poruch souvisejících s neurodegenerací a zejména:

- mozkové vaskulární příhody,

- cerebrální trauma, a

- neurodegenerativní onemocnění jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a laterální amyotrofní skleróza;

- léčba deprese a bipolárních poruch;

- léčba syndromu dráždivého trakčníku;

- léčba diabetických retinopatií.

Přihlašovatelé již popsali v dřívější přihlášce vynálezu, nepublikované před datem priority předloženého vynálezu, sloučeniny modulující sodíkové kanály, které mají obecný vzorec • · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · • · 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9 99

(Al) ve formě racemícké, jako enantiomer nebo libovolná kombinace těchto forem, ve kterém Het je heterocyklus obsahující 5 atomů kruhu, v to počítaje 2 heteroatomy, a sloučeniny které mají obecný vzorec (Al), který je představován výlučně jedním z následujících vzorců:

ve kterém • · · · · · ···· • · «··· «·«· ···· ··· · · · ··· ·· ···· ·· ···* ·· ·

A představuje zejména popřípadě substituovaný zbytek alkyl, cykioalkyl nebo fenyl;

B představuje zejména atom vodíku nebo popřípadě substituovaný zbytek alkyl, cykioalkyl nebo fenyl;

X představuje zejména NH nebo S;

Y představuje O nebo S;

R¹ a R² představují zejména nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl nebo cykioalkyl;

Ω představuje jeden ze zbytků NR⁴⁶R⁴⁷ nebo OR⁴⁸ ve kterých R⁴⁶ a R⁴⁷ představují zejména atom vodíku, zbytek alkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl nebo také zbytek -COOR⁵¹ ve kterém R⁵¹ představuje zejména zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl.

Jistý počet vynálezů nebo přihlášek vynálezů popisuje kromě jiného deriváty 2-piperídylimidazolů.

Přihláška vynálezu PCT WO 96/16040 popisuje sloučeniny obecného vzorce (A2) • · ·

9 9 9 9

(A2) ve kterém

R¹ představuje jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo cykloalkyl popřípadě substituované jedním až třemi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek CF3, CN, OH, alkyl nebo alkoxy, SO2R⁹, kde R⁹ představuje NH2 nebo NHCH₃;

X představuje NR², R² představuje H nebo alkyl;

Y představuje N nebo CR³;

Z představuje CR³ nebo N;

s dodatečnou podmínkou, že Y a Z nejsou současně oba CR³nebo N;

R³ představuje H, alkyl, atom halogenu, zbytek hydroxyalkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 subtituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího H, CF₃, CN, SO2NH2, OH, alkyl nebo alkoxy;

m představuje 0,1 nebo 2;

• · • · • · 4 • 4 4 · · · · · · ·· • · 4 4 · 4 · · · • · · · · · 4 44 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4··

4444 44 4444 «4 4

R⁴ představuje H nebo alkyl;

pokud Z představuje CR³, pak R³ a R⁴ mohou také společně představovat -(CH2)ni< kde nl je celé číslo od 2 do 4 nebo R² a R⁴ mohou také společně představovat -(CH2)_n2^-ř kde n2 je celé číslo od 2 do 4;

R⁵ a R⁶ představují nezávisle H, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl;

R⁴ a R⁵ mohou mimo to společně představovat -(CH₂)_n3^- kde n3 představuje 2 nebo 3;

NR⁵R⁶ mohou také společně představovat (zejména):

- popřípadě substituovaný zbytek 2-(1,2,3,4tetrahydrochinolyl),

- zbytek

ve kterém R⁷ představuje jeden ze zbytků fenyl, benzyl nebo fenethyl, ve kterých fenylový kruh může být substituovaný;

- zbytek

ΓΛ ve kterém p je celé číslo Od 1 do 3,

W je N a R⁸ představuje H, CF₃, jeden ze zbytků fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl popřípadě substituované jednou až dvakrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, alkyl nebo alkoxy, nebo

W je CH a R⁸ představuje popřípadě substituovaný fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině;

a tyto sloučeniny jsou částeční agonisté nebo antagonisté dopaminových receptoru v mozku nebo prekurzorové formy těchto částečných agonistů nebo antagonistů. Z těchto důvodů byly získány zajímavé vlastnosti v diagnostice a léčbé afektivních poruch jako je schizofrenie a deprese, stejně tak jako u jistých pohybových poruch jako je Parkinsonova nemoc.

Vynálezy US 5,717,100 a 6,083,349 a přihlášky vynálezů PCT WO 97/12876, WO 97/36587 a WO 97/47618 v zásadě naznačují, že sloučeniny obecného vzorce (A3) • * · 9 9 9 9 9 9 9 • · · ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 ·· 9999 99 9999 99 9

(R')o.₃ ve kterém:

Ar představuje zbytek aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího substituenty R;

X a X' představují zejména zbytek - (CH2)_m-Y^- (CH₂) _n~ ve kterém man jsou celá čísla od 0 do 4 a Y představuje zejména vazbu, 0, S, SO, SO, 0C0, COONH nebo CONH;

Y představuje CH nebo N;

HetCy představuje nearomatický heterocyklus od 4 do 10 atomů kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku;

zbytky R a R· jsou v každém svém výskytu zvoleny nezávisle ze souboru, zahrnujícího obsahuje zejména atom halogenu, skupiny OH, CF₃, SH, NH2 nebo NO2 a popřípadě substituovaný zbytek alkyl, heterocyclyle nebo heteroaryl;

• »

a zbytek R' je v každém svém výskytu zvolen nezávisle ze souboru, zahrnujícího zejména zbytky hydroxy, amino, popřípadě substituovaný alkyl, heterocyklyl a heteroaryl;

mohou být používány jako je protirakovinová činidla.

Další z citovaných dokumentů přihláška vynálezu PCT WO 00/57877 popisuje zejména sloučeniny obecného vzorce (A4)

ve kterém

R¹ představuje (zejména) atom vodíku nebo zbytek alkyl,

R² a R³ představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthio, alkylsuifinyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, kyano, amino, alkylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, alkylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl a heterocyklosulfonyl, • · · · · « · · · · · • · · 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 9 9

X představuje O, S nebo zbytek NR¹⁵, ve kterém R¹⁵ představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo cykloalkyl, a R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ představují (zejména) nezávisle atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, jako inhibitory sodíkových kanálů.

Přihlašovatelé objevili novou třídu sloučenin modulujících sodíkové kanály, a to deriváty 2-piperidylimidazolů popsané dále.

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)

(I>

ve formě racemické, jako enantiomery nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde:

R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém -X-Y- představuje vazbu, zbytek -CO-, -CO-O-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, • · « · cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;

R² představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR⁵R⁶, SO₂R⁷, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R⁵ a R⁶ představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R⁵ a R⁶ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂-, -0-, -Sa -NR⁸-,

R⁷ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl,

R⁸ představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až • ·

0 0 00 0 0000 0 0 0 00 0 · · t 00000

000 000 000

0000 00 0000 00 0 čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R² představuje zbytek

ve kterém R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -0-, -Snebo -NR¹⁵-, ve kterém R¹⁵ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R² představuje zbytek

9 9

9 99 t

9

9 ·· ·· ♦ · 99 99 ve kterém R¹⁶ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH₂)_m-, přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec R² představuje zbytek

ve kterém Rⁿ představuje atom vodíku -E-NR¹⁸R¹⁹ nebo -S-CHR²⁰R²¹, nebo zbytek alkyl,

L představuje přímý nebo rozvětvený obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylenový zbytek

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě zbytek alkyl, atom vodíku nebo ,20 ,21

R‘^u a R^ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR²²R²³, _R22 _{a r}23 pf_eci_stavují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, • 4

4 4 4 • · ·· 9 9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 4·« 4 · « • · · 4 4 4 4 « 4 4 • · 4 · 4 4 44 ·« 9999 99 9999 99 a T představuje zbytek -(CH₂)_m-, přičemž m = 1 nebo 2; a

R³ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR²⁴R²⁵, SO₂R²⁶ nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R²⁴ a R²⁵ představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R²⁴ a R²⁵ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂-, 0-, -S- a -NR²⁸,

R²⁶ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, a R²⁸ představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; uvedené sloučeniny mohou být používány pro přípravu léčiva, které má modulační účinek vůči sodíkovým kanálům.

• Φ φ Φ φ φ« • φ ·φ • φ φ φ φ φφφ

- 15 - ·« ···

Φ·

Výrazem alkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí monocyklický uhlíkatý systém obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí karbocyklický systém (zejména zbytek fenyl, který může být zkráceně označován jako Ph) nebo heterocyklický systém, obsahující alespoň jeden aromatický cyklus, přičemž systém se nazývá heterocyklický, pokud alespoň jeden z cyklů, které jej vytvářejí, obsahuje heteroatom (0, N nebo S). Pokud je výraz aryl používán aniž by byl dále upřesňován, míní se jím karbocyklický aryiový zbytek. Výrazem heterocyklus se rozumí mono- nebo polycyklický systém, přičemž uvedený systém obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený, ze souboru, zahrnujícího 0, N a S a je nasycený, částečně nebo úplně nenasycený nebo aromatický. Výrazem halogenalkyl se rozumí alkylový zbytek, ve kterém alespoň jeden z jeho atomů vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.

Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, cykloalkylalkyl a aralkyl se rozumí zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, cykloalkylalkyl a aralkyl, ve kterých alkylový zbytek nebo alkylové zbytky mají výše uvedené významy.

Výrazem heterocyklus se rozumí zejména zbytky thiofen, piperidin, piperidin, chinolin, indolin a indol. Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí zejména zbytky methyl, ethyl, propyl, φ φ φφφ φφφφφ

Φ φ φφ φφ φφ Φ· φ φφ φ · φ · φ • φ φφφ φ • · φφφφ φ isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Nakonec atomem halogenu se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo j odu.

Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční sole anorganických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vinan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát a stearan. Předložený vynález se také týká, v případě, že jsou použitelné, solí vytvořených vycházejíce z bází jako jsou hydroxid sodný nebo draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést referenci Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Výhodně mají sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) alespoň jednu z následujících vlastností:

- R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R¹ představuje zbytek -X-YR² představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo alkoxy, NR⁵R⁶ nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem alkoxy;

« · ···· ♦ · * · « · 9 •9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 ·· · « *4 ····

-1--1 9 9 9 9 9 9 9 9 9 — 1 / — ·· ··*· 99 9999 99 9

- R³ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo fenyl.

Výhodněji mají sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) alespoň jednu z následujících vlastností:

piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R² a R³;

- R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R¹ představuje zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém skupina -X-Y- představuje -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl;

R² představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu;

- R³ představuje atom vodíku.

Ještě výhodněji sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) mají alespoň jednu z následujících vlastností:

• to • · ·· ·· »· toto toto·· to to to • to · · · « · to · · · · • · · · · · ·« ···· ·« to··

R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek benzyl nebo cyklohexylalkyl nebo také R¹ představuje zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém skupina -X-Y- představuje - C0-, -C0-0-, -CO-NHnebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl nebo aralkyl;

R² představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo alkoxy nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu;

- R³ představuje atom vodíku.

I když je za výhodný pokládán případ, kdy piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R² a R³, je další zajímavá varianta představována sloučeninami, ve kterých piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 2 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R² a R³;

Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) takové, že zbytek R¹představuje zbytek -X-Y- R⁴, ve kterém

- buď -X-Y- představuje vazbu a R⁴ představuje zbytek cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl, přičemž uvedený zbytek aralkyl je popřípadě substituován jednou až čtyřikrát (výhodně jednou až třikrát a ještě výhodněji jednou až dvakrát) na arylovém zbytku jedním nebo více

4

• 4 4 4

4 4 • 4 4 • · · zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy

- nebo -X-Y- představuje zbytek -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát (výhodně jednou až třikrát a ještě výhodněji jednou až dvakrát) na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;

V jednom výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) takové, že zbytek R²představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem alkoxy.

V jiném výhodném provedení předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterých alespoň jeden z R¹, R² a R³ je skupina vychytávající volné radikály (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole), používány pro přípravu léčiva speciálně určeného pro modulaci sodíkových kanálů a pro vychytávání reaktivních kyslíkových radikálů (nebo ROS - Reactive Oxygen Species). V této výhodné variantě jsou preferované formy sloučenin obecného vzorce (I) stejné jako bylo uvedeno výše.

• 4 4 4

4 4

4 4 •44

4444

44

4 4 4

4 4

4 4 9 • 4 4

4444

4 Λ

4 4 • 4 4 4 • 4 4 4444 • 4 4

4

Obzvláště výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny popsané (v některých případech ve formě solí) v příkladech 1 až 26. Ještě výhodněji se sloučeniny podle předloženého vynálezu zvolí ze souboru, zahrnujícího sloučeniny z příkladů 1 až 7, 9, 12 až 14, 17, 19 až 24 a 26 popsaných dále.

Předložený vynález se týká kromě toho použití sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše nebo farmaceutické přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu léčiva, které má účinek modulace sodíkových kanálů u pacienta, kterému bylo podáváno. Výhodné je zejména používání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše nebo farmaceuticky přijatelné soli přípravu léčiva, určeného pro neuropatické bolesti a migrény.

takové sloučeniny pro léčbu bolesti, zejména

Předložený vynález obecného vzorce (1), se navíc týká jako léčiv které mají obecný vzorec (I)_M sloučenin

(Dm ve formě racemické, jako enantiomery nebo v kombinaci těchto forem, ve kterém:

libovolné • · · · · · · · ···· ···· ·· ····

R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém -X-Y představuje vazbu, zbytek -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;

R² představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR^SR⁶, SO₂R⁷, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R⁵ a R⁶ představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R⁵ a R⁶ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂-, -0-, -Sa -NR,

R⁷ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · • ·

R představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R² představuje zbytek

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -0-, -Snebo -NR-, ve kterém R¹⁵ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R² představuje zbytek • ·

ve kterém R¹⁶ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH₂)_m~, přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec R² představuje zbytek

ve kterém R¹⁷ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -Z-NR¹⁸R¹⁹ nebo Σ-ΟΗΗ²⁰Η²¹,

Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl,

R²⁰ a R²¹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě

4 • 4

4 4 44 4 4 ·4

4 44 4 4444

4 44 4 4 44 4444

444 444

4444 44 4444 44 4 substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu

OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR²²R²³,

R a R představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH₂)_m-, přičemž m = 1 nebo 2;

a R³ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR²⁴R²⁵, SO₂R²⁶ nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R²⁴ a	R²⁵	představuje	nezávisle atom	vodíku	nebo	zbytek
alkyl	nebo
R²⁴ a	_R25	vytvářejí společně s již přítomným atomem	dusíku
pěti-	až	sedmičlenný	heterocyklus, ve	kterém	členy	kruhu

jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂~, -0-, -S- a NR²⁸-,

R²⁶ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · fi v a R představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;

s podmínkou, že pokud R² nepředstavuje jeden ze zbytků

pak R¹ nepředstavuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek alkoxy nebo popřípadě substituovaný zbytek aryl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (Z)_M.

Předložený vynález se navíc týká jako léčiv sloučenin popsaných (v některých případech formě solí) v příkladech 1 až 19 a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Předložený vynález se také týká jako nových produktů sloučenin obecného vzorce (I)_M definovaného výše nebo jejich solí. Předložený vynález se také týká jako nových produktů sloučenin popsaných v příkladech 1 až 26 (v některých případech formě solí) a jejich solí.

Předložený vynález se kromě toho týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I)_M definovaného výše nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu popsanou v příkladech 1 až 26 (v některých případech formě solí) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.

Co se týče produktů, léčiv a farmaceutických kompozic uvedených výše, preference popsané pro sloučeniny obecného vzorce (I) zde platí mutatis mutandis.

Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, želé, liposomy nebo čípky. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.

Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou také být připraveny v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých množstvích s vodou.

Podávání léčiva podle předloženého vynálezu se může provádět cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulární injekcí a podobně.

Dávky pro podávání předpokládané pro léčivo podle předloženého vynálezu jsou v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 g v závislosti na typu používané sloučeniny.

Podle předloženého vynálezu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce (I) způsoby popsanými dále.

Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu:

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) , ve kterém R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, mohou být použity dva způsoby syntézy. Tyto způsoby syntézy jsou přehledně shrnuty ve schématu 1. Spřihlédnutím k tomu, zda zbytek R¹je nebo není labilní, odborník v oboru zvolí jeden či druhý způsob syntézy.

• · • * ·

Schéma 1

Způsob 1:

Syntéza vycházející ze sloučenin obecného vzorce (II):

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹, R² a R³ mají výše uvedené významy, mohou být připraveny obecným způsobem syntézy uvedeným dále (schéma 2) vycházejíce z meziproduktů obecného vzorce (II) ve kterém Gp je ochranná skupina aminové funkční skupiny (například ochranná skupina karbamátového typu nebo jakákoli jiná ochranná skupina, kterou odborník v oboru posoudí jako vhodnou, a zejména skupiny citované v publikaci Protective groups in organic synthesis, 2. vydání, (John Wiley & Sons lne., 1991)). Kyselina obecného vzorce (III) se kondenzuje na ahalogenketon obecného vzorce (III) a potom se chráněná sloučenina obecného vzorce (IV) zbaví ochrany pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) před funkcionalizací vhodným způsobem pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) • » · • · » · ·· · · (přičemž poslední dva kroky jsou zbytečné ve speciálním případě, kdy R¹= Gp).

Schéma 2 o [Br, Cl] /-\ (III)

R² R³

Gp>

(Π)

CO₂H

(IV)

Deprotekce

Vložení zbytku R'

(I) • ·

4 Φ 4 4 4 4 4 4«

9 9 9 9 9 9 9 9

9 44 · 4 44 4 4 4 4

444 444 •444 44 4444 44 9

Příprava sloučenin obecného vzorce (II)

Kyseliny obecného vzorce (II) jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno získány vycházejíce z komerční sloučeniny klasickými způsoby organické syntézy dobře známými odborníkovi v oboru.

Příprava sloučenin obecného vzorce (III) α-halogenketony obecného vzorce (III) mohou být snadno připraveny vycházejíce z odpovídajících ketonů obecného

vzorce (III.i) reakcí odborníkovi v oboru.	halogenace	(schéma 3)	známou
	Schéma 3

°K R² R³ (ΙΠ.0	Halogenace - >	0, .[Br, CH M R² R³ (HI)
Například v případě bromace může být	keton obecného	vzorce
(III.i) přeměněn na odpovídající	a--bromace t on	reakcí
s bromačním činidlem	jako je CuBr₂	(J. Org. Chem.	(1964) ,
29, 3459), brom (J.	Het. Chem.	(1988), 25, 337), N-

bromsukcinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) v přítomnosti kyseliny octové v rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dichlormethan, HBr nebo Br₂ v etheru nebo v kyselině octové (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), • · • · · • · · · · • ·

253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918) nebo také s pomocí bromační pryskyřice (J. Macromol. Sci. Chem.

(1977), All, (3) 507-514) .

Příprava sloučenin obecného vzorce (IV) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (II)

Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být získány vycházejíce z kyselin obecného vzorce (II) kondenzovaných způsoby známými odborníkovi v oboru, například přidáním uhličitan česného s následnou kondenzací s ahalogenketonem obecného vzorce (III) s následným přidáním velkého přebytku octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů na jeden ekvivalent kyseliny obecného vzorce (II)) . Tato reakce se provádí výhodně ve směsi xylenů a za zahřívání (může se také v případě potřeby současně odstraňovat voda vytvořená v průběhu reakce).

Příprava sloučenin obecného vzorce (V) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (IV).

Deprotekce pro uvolnění aminové funkční skupiny piperidinu se provádí klasickými způsoby známými odborníkovi v oboru, který může využívat zejména referencí v následující publikaci: Protective groups in organic synthesis, 2. vydání, (John Wiley & Sons lne., 1991).

Příprava sloučenin obecného vzorce (I) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (V) • ·

- 32 • · 4 · · 4 · 4

4 44 4 4444

4 4 44 4 4 44 4444

444 444 444 • 4 4444 44 4444 44 4

Podle typu zbytku R¹, který má být uveden na aminovou funkční skupinu piperidinu, poslední krok způsobu zvolí odpovídajícím způsobem odborník v oboru a tento krok může být například prováděn způsoby popsanými dále a uvedenými přehledně ve schématech 4 až 8.

Pokud R¹ je zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl nebo halogenalkyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 4, reakcí nukleofilní substituce sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterém A představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl nebo halogenalkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V).

Schéma 4

Pokud R¹ je zbytek cykloalkyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 5, reakcí kondenzace sloučenin obecného vzorce (V) s cykloalkylketony obecného vzorce (VII), ve kterých n představuje celé číslo od 0 do 4, v přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný nebo borhydrid sodný v nižším »· ··

9 9 9 9

9· 99 9 9 9 9 9 alifatickém alkoholu jako je přítomnosti molekulárních sít za methanol a popřípadě teploty okolí.

Schéma 5

Pokud R¹ je zbytek alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, sloučeniny obecného vzorce (1) mohou být získány, schéma 6, kondenzací kyseliny obecného vzorce (VIII) (nebo chloridu odpovídající kyseliny), ve kterém A představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V) v klasických podmínkách peptidové syntézy.

Schéma 6 a~co₂h

(V) (I) • · ' · · φ φ φφφφ ΦΦ·Φ · φ · φφφ φ · φφ φφφφ φφφ • φ φ φ φ φ φ •Φ φφφφ φφ φφφφ

Pokud R¹ je zbytek alkylaminokarbonyl nebo aralkylaminokarbonyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 7, kondenzací v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, isokyanátu nebo isothiokyanátu obecného vzorce (IX), ve kterém A představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V).

Schéma 7

Pokud R¹ je zbytek alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 8, kondenzací sloučeniny obecného vzorce (X) , ve kterém A představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V) . Reakce se provádí výhodně v přítomnosti báze jako je například NaOH.

· ·« «· ·· 4« 4 « · · · 4444 444 • · · <4 4 4444 • · · · · 4 4 ·· 4 · · 4 • · 4 ··· · 4 · ·· 4444 44 ♦ ··· ·· 4

Schéma 8

Způsob 2: Syntéza vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (II)bis:

Jisté sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R² a R³mají výše uvedené významy a R¹ je například zbytek -CO-O-R⁴ve kterém R⁴ je jako je definováno výše, mohou být připraveny v jediném kroku obecným způsobem syntézy uvedeným dále (schéma 9) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (Il)bis. Tato reakce je zcela obdobná reakci, která byla popsána výše mezi sloučeniny obecného vzorce (II) a sloučeniny obecného vzorce (III).

• 0 00 • * · ·

0 0

0000 ·· ·0 00 0 • 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 « • · 0 0 0 0 0 00» • · · 0 0 0

0000 00 0

Schéma 9

Příprava sloučenin obecného vzorce (II)bis

Kyseliny obecného vzorce (II)bis jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno získány vycházejíce z komerční sloučeniny způsoby klasické organické syntézy dobře známými odborníkovi v oboru.

Pokud nejsou definovány jiným způsobem, všechny vědecké a technické výrazy zde používané mají stejný význam jako je význam, ve kterém jej běžně chápe obvyklý odborník v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Kromě toho všechny publikace, přihlášky vynálezů, všechny vynálezy a všechny další reference zde uvedené jsou zahrnuty jako reference.

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a nemohou být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

aa *· ·· ·· • · · · · · · · • a aaa a • a aa·· · a • * · · · · aa ···· ·· ···<

aa a • a a • aaa • a ·«·· • · a • a a

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Butyl-4-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

1.1) Kyselina 1-(butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylová

Směs obsahující roztok hydroxidu sodného IN (100 ml) a kyseliny piperidin-4-karboxylové (12,9 g, 0,1 mol) se míchá za teploty 23 °C po dobu několika minut. Potom se současně přidá po kapkách roztok hydroxidu sodného IN (100 ml) a Nbutyl-chlorformiátu (13,65 g; 0,1 mol), aniž by teplota reakční směsi nepřekročila 20. °C. Po 16 hodinách míchání při této teplotě se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové IN až do získání kyselého pH. Po extrakci ethylacetátem (dvakrát 50 ml), promývání organické fáze roztokem nasyceným chloridem sodným a sušení nad síranem sodným se rozpouštědla odpaří pomocí rotační odparky. Získaný olej krystalizuje ve směsi isopropyl-ether-isopentan. Pevná látka se filtruje na fritě a promývá v isopentanu. Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 83%.

MH+ = 230,1.

1. 2) 2-brom-l-(4’-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)ethanon

4-(4-bromfenyl)acetofenon (10 g; 36,3 mmol) se rozpustí ve směsi methanol/dichlormethan (100/150 ml) . Přidá se pryskyřičný polymer perbromidu hydrobromidu pyridinu (65 g) a reakční směs se míchá za teploty 23 °C po dobu 20 hodin.

• · ·· · • · · * ♦·*· • · J t * ·· ····· • · * · · · · •··· ·· ···· ·· 4

Pryskyřice se izoluje filtrací na fritě a proplachuje pomocí dichlormethanu. Získaný filtrát se odpaří do sucha a vzniklá pevná látka se promývá směsí rozpouštědel dichlormethan-heptan 1-1 v malých objemech. Získá se prášek jasně béžové barvy s výtěžkem 70%.

^XH NMR (Ó ppm, DMSO): 4,96 (s, 2H); 7,69-7,75 (m, 4H) ; 7,90 (dd, 2H); 8,08 (dd, 2H) .

1.3) Butyl-4- [4 - (4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-ímidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

Směs obsahující kyselinu 1-(butoxykarbonyl)-piperidin-4karboxylovou (připravenou v kroku 1.1; 2,29 g; 0,01 mol) a uhličitan česný (1,62 g, 0,005 mol) v 30 ml bezvodého methanolu se míchá po dobu jedné hodiny. Tato směs se odpaří do sucha a potom se zředí 40 ml dimethylformamidu. Přidá se předem připravený 2-brom-l-(4'-brom-1,1'-bifenyl4-yl)ethanon (4,00 g; 0,01 mol) a potom se výsledná směs míchá po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří pomocí lopatkové pumpy. Přidá se 50 ml xylenu bromid česný se filtruje na fritě. Potom se přidá octan amonný (15,4 g; 0,2 mol) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut před vlitím do ledové vody, do které se přidá 80 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promývá roztokem nasyceným chloridem sodným. Organická fáze se potom se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získaný olej krystalizuje v isopropyletheru. Filtruje se na fritě a rekrystalizuje v 15 ml isopropylacetátu. Po nové filtraci na fritě se získaná pevná látka promývá v isopropyletheru a potom v isopentanu • · · • · ·

i

Λ β • · před sušením za vakua. Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 17%.

Teplota tání: 150-152 °C.

Příklad 2:

Terč.-butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2y 1 ]piperidín-l-karboxylát

Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol použitý v krocích 1.2 a 1.3 v příkladu 1, ale kyselina Bocisonipekotová (13,8 g, 0,06 mol) nahrazuje meziprodukt 1.1. Získaný výsledný produkt je prášek béžové barvy s výtěžkem

62%.

Teplota tání: 120-122 °C.

Příklad 3:

Hydrochlorid

4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H- imidazol-2yl]piperidinu

Suspenze obsahující sloučeninu podle příkladu 2 (14,9 g,

0,037 mol) v 100 ml ethylacetátu se ochladí na teplotu přibližně 5 °C. Po kapkách se za této teploty přidá 100 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové 3N v ethylacetátu. Reakční směs se potom míchá přibližně jednu hodinu za teploty 23 °C. Získaný precipitát se filtruje na fritě a potom promývá ethylacetátem a etherem. Po sušení za vakua se získá prášek béžové barvy s výtěžkem 100%.

Teplota tání: > 260 °C.

Příklad 4 • · l-benzyl-4- [4-(1,1⁷ -bifenyl-4-yl) -U-imidazol-2yl]piperidin

4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H- imidazol-2-yl]piperidin (připravený v příkladu 3; 0,6 g; 0,0018 mol) se rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Přidá se triethylamin (0,6 ml; 0,0044 mol) a potom benzylbromid (0,3 ml; 0,0024 mol). Po míchání po dobu 1 hodiny za teploty 23 °C se odpaří rozpouštědla. Potom se k residuu přidá 50 ml vody a 60 ml ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promývají roztokem nasyceným chloridem sodným a potom se suší nad síranem horečnatým. Rozpouštědla se odpaří a získaný olej se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2~MeOH/95-5). Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 14%.

Teplota tání: 110-112 °C.

Příklad 5:

1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2yl]piperidin

4- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin (připravený způsobem, který je analogický způsobu popsanému v příkladu 1; 0,1 g; 0,0004 mol) se rozpustí v 5 ml methanolu. Přidá se cyklohexankarboxaldehyd (0,06 ml; 0,0005 mol). Po míchání po dobu jedné hodiny za teploty 23 °C se přidá triacetoxyborhydrid sodný (0,17 g; 0,0008 mol). Po míchání po dobu dvou dnů za této teploty se přidá přibližně 10 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu a získaná organická fáze se promývá roztokem nasyceným • · · chloridem sodným před sušením nad síranem hořečnatým a koncentrací pomocí rotační odparky. Residuální olej se krystalizuje používajíce ether. Po filtraci na fritě se krystaly promývají v etheru a v isopentanu. Získá se prášek béžové barvy s výtěžkem 37%.

Teplota tání: 220-222 °C.

Příklad 6

4—[4—(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karboxamid

4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lfí-imidazol-2-yl]piperidin (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 20 ml 1,2-dichlorethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C přidá triethylamin (0,84 ml; 0,006 mol) a potom Nbutylisokyanát (0,34 ml; 0,003 mol). Po zahřívání na teplotu přibližně 50 °C po dobu 30 minut se reakční směs míchá za teploty 23 °C po dobu dvou dnů. Potom se přidá 20 ml vody. Vzniklý precipitát se filtruje na fritě a potom promývá v 1,2-dichlorethanu a v etheru. Po sušení za vakua se získá prášek bílé barvy s výtěžkem 46%.

Teplota tání: 99-100 °C.

Příklad 7

4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karbothioamid

4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -líf-imidazol-2-yl]piperidin (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 25 ml 1,2-dichlorethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C

• · · • · · · * · · *9 99·· • .· přidá triethylamin (0,84 ml; 0,006 mol) a potom Nbutylisothiokyanát (0,38 ml; 0,003 mol). Po zahříváni na teplotu přibližně 50 °C po dobu 30 minut se reakční směs míchá za teploty 23 °C po dobu dvou dnů. Potom se přidá 20 ml vody. Vzniklý precipitát se filtruje na fritě a potom promývá v 1,2-dichlorethanu a etheru. Získaná pevná látka se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH₂Cl₂-ethanol: 90-10). Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 31%.

Teplota tání: 102-103 °C.

Příklad 8

Ethyl-4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát

Hydrochlorid 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidínu (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 30 ml dichlormethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C přidá triethylamin (0,83 ml; 0,006 mol) a potom N-ethylchlorformiát (0,28 ml; 0,003 mol). Reakční směs se míchá za teploty 23 °C po dobu šestnácti hodin. Potom se přidá triethylamin (0,42 ml; 0,003 mol) a potom potom 20 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu a získaná organická fáze se promývá roztokem nasyceným chloridem sodným před sušením nad síranem hořečnatým a koncentrací pomocí rotační odparky. Získaný olej se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Ethylacetát-heptan: 95-5). Získá se prášek bledě žluté barvy s výtěžkem 20%.

Teplota tání: 71-72 °C.

Příklad 9

- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -líř-imidazol-2-yl] -1pentanoylpiperidin

Hydrochlorid 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidinu (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 30 ml dichlormethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C přidá triethylamin (0,83 ml; 0,006 mol) a potom pentanolchlorid (0,36 ml; 0,003 mol); reakční směs se míchá za teploty 23 C po dobu 24 hodin a potom se znovu přidá triethylamin (0,42 ml; 0,003 mol). Po jedné hodině míchání za teploty 23 °C se přidá 20 ml vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se promývají roztokem nasyceným chloridem sodným před sušením nad síranem hořečnatým a koncentrací pomocí rotační odparky. Získaný olej se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan/ ethanol: 100 a 95-5). Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 15%.

Teplota tání: 215-216 °C.

Sloučeniny z příkladů 10 až 26 se získají způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným v příkladech 1 až 9 nebo jsou uvedeny výše v kapitole, která je nazvána „Příprava sloučenin obecného vzorce (I).

Příklad 10

Terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát •· φφφφ • · • · · φφφφφ

Volná báze. Teplota tání: 180-182 °C.

Příklad 11

4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin

Hydrochlorid. Teplota tání: > 260 °C.

Příklad 12 l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin

Volná báze. Teplota tání: 110-112 °C.

Příklad 13

Butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 98-100 °C.

Příklad 14 l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin Hydrochlorid. MH+ = 336,2.

Příklad 15

Butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperídin-1karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 96,5 °C.

Příklad 16

- [4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin

Hydrochlorid. Teplota tání: 222-223 °C.

Příklad 17 • · l-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lff-imidazol-2-yl]piperidin Volná báze. Teplota tání: 181,6 °C.

Příklad 18

Butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 157,4 °C.

Příklad 19

4—[4—(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-ímidazol-2-yl]-1-hexylpípeřídin Volná báze. Teplota tání: 138-139 °C.

Příklad 20

Butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1- karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 73-74 °C.

Příklad 21

2- [4- (1, 1' -bifenyl-4-yl) -lH-iinidazol-2-ylJ piperidin Hydrochiorid. MH+ = 304,2.

Příklad 22

3-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin Hydrochiorid. Teplota tání: 226-227 °C.

Příklad 23

Butyl-2-[4-(1,l^r-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 166-167 °C.

• » • · ···· • · · · • · ♦ · • · · • ··» ·

Příklad 24

Butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 116-117 °C.

Příklad 25

4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin

Hydrochlorid. Teplota tání: 272-273 °C.

Příklad 26

Butyl-4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát

Volná báze. Teplota tání: 48-50 °C.

Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu

Test vazby na sodíkové kanály krysí mozkové kůry

Test spočívá v měření interakce sloučenin s vazbou tritiovaného batrachotoxinu na sodíkové kanály v závislosti na elektrickém napětí podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).

Příprava homogenátů mozkové kůry krysy

Mozková kůra krys Sprague-Dawley 230-250 g (Charles River, France) se odebere, zváží a homogenizuje pomocí drtiče Potter vybaveného teflonovým pístem (10 pohybů tam a zpět) v 10 objemech izolačního pufru, jehož složení je následující: sacharóza 0,32 M, K₂HPO₄, 5 mM, pH 7,4.

• « • · 9 ♦ · · • 9

• ·

9 • · ··« ·

Homogenát podstoupí první centrifugaci při 1000 g po dobu 10 minut. Supernatant se odebere a centrifuguje při 20000 g po dobu 15 minut. Usazenina se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje při 20000 g po dobu 15 minut. Získaná usazenina se suspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM, KC1 5,4 mM, MgSO₄ 0,8 mM, glukóza 5,5 mM, cholinchlorid 130 mM pH 7,4) a potom alikvotuje a uchovává při teplotě -80 °C až do dne pokusu. Konečné koncentrace proteinů jsou v rozmezí mezi 4 až 8 mg/ml. Dávkování proteinů se provádí soupravou dodávanou společností BioRad (Francie).

Měření vazby tritiovaného batrachotoxinu

Reakce vazby se provádí inkubací po dobu 1 hodiny 30 minut při teplotě 25 °C 100 gl homogenátu mozkové kůry krysy obsahujícího 75 gg proteinů s 100 gl benzoátu [³H] batrachotoxinu A 20-alfa (37,5 Ci/mmol, NEN) o 5 nM (konečná koncentrace), 200 gl tetrodotoxinu 1 gM (konečná koncentrace) a štířího jedu 40 gg/ml (konečná koncentrace) a 100 gl samotného inkubačního pufru nebo v přítomnosti testovaných produktů v různých koncentracích. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 gM veratridinu a hodnota této nespecifické vazby se odečte od všech dalších hodnot. Vzorky se potom filtrují pomocí zařízení Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používajíce destičky Unifilter GF/C preinkubované 0,1 % polyethyleniminem (20 gl/jamku) a proplachují dvakrát 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM, CaCl₂, 1,8 mM, MgSO₄ 0,8 mM, cholinchlorid 130 mM, pH 7,4). Po přidání 20 gl Microscint 0® se * · ·· 4444 radioaktivita odečítá pomocí scintilačního kapalinového počítače (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky se vyjadřují v procentech specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu vzhledem ke kontrole.

Výsledky

Sloučeniny z příkladů 1 až 7, 9, 12 až 14, 17, 19 až 24 až 26 popsaných výše vykazují všechny inhibiční konstantu CI₅o nižší nebo rovnou 1 μΜ.

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčík • 9 · « « * ·· ···«·

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) (I) ve formě racemické, jako enantiomeru nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde:

R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém -X-Y představuje vazbu, zbytek -CO-, -CO-O-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;

R² představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR⁵R⁶, SO₂R⁷, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny « 000 * 0 ·· 00 ¹ 0 0 « • 0 *0 00 arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R⁵ a R⁶ představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R⁵ a R⁶ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂-, -0-, -Sa -NR⁸-,

R⁷ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl,

R⁸ představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R² představuje zbytek • · · · * · • · · • · · · • · · · · • ·· · ve kterém R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -0-, -Snebo -NR¹⁵-, ve kterém R¹⁵ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R² představuje zbytek

CH,

H.

CH₃ ve kterém R¹⁶ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl a T představuje zbytek -(CH₂)m-< přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec R² představuje zbytek

N

44 4 • · 4 •4··· • · 4 4 4· ve kterém R¹⁷ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,

-Z-NR¹⁸R¹⁹ nebo -E-CHR²⁰R²¹,

Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r18 _{a r}19 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, r2o _{a R}2i představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním až čtyřmi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR²²R²³,

R²² a R²³ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH₂)_m-, přičemž m = 1 nebo 2; a

R³ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy,

7 ri O C O z“ alkylthio, kyano, nitro, NR R , SO₂R nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio, • · · • ·♦ · *· φφ • · · · ♦ · · • · ΦΦ • Φ Φ · * · Φ • · ·

9 9 Φφφφ

R²⁴ a R²⁵ představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R²⁴ a R²⁵ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂-, 0-, -S- a -NR²⁸-,

R²⁶ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, a R²⁸ představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I);

pro přípravu léčiva, které má účinek modulace sodíkových kanálů.
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je taková, že:

- R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R¹ představuje zbytek -X-YR² představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo alkoxy, NR⁵R⁶ nebo zbytek • · • · · • »· ·· • · • * • · · · · · fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem alkoxy;

- R³ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo fenyl.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je taková, že:

piperídylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R² a R³;

R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R¹ představuje zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém skupina -X-Y-představuje -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl;

R² představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu;

- R³ představuje atom vodíku.
4. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:

4 4 •44 •444 • · 44 • 4 4 4 • · 4 ••44

4 4

44 4444 • 4 •· 4444

-butyl-[4-(4⁷ -brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- terč.-butyl-4-[4-(1,1⁷-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát ;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lff-imidazol-2yl]piperidin;

- 1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-líí-imidazol-2yl]piperidin;

- 4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lfř-imidazol-2-yl] -Nbutylpiperidin-1-karboxamid;

- 4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-1-karbothioamid;

- ethyl-4-[4-(1,1⁷-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát ;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;

- terč. -butyl-4 - [4 - (4-fluorfenyl) -líf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

- 4 - [4 - (4-fluorfenyl) -líí-imidazol-2-yl] piperidin;

• ·

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;

- butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-liř-imidazol-2yl]píperidin-1-karboxylát;

- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát;

- 2-[4-(4-fluorfenyl)-líí-imidazol-2-yl]piperidin;

I

- l-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-y1]piperidin-1karboxylát;

- 4- [4 - (1,1' -bifenyl-4-yl) -líř-imidazol-2-yl] -1hexylpiperidin;

- butyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lH-imidazol-2yl]piperidin-1-karboxylát;

- 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;

- 3-[4-(1,1'-bifeny1-4-yl)-lfí-imidazol-2-yl]piperidin;

• ·

99 9

99 99 • 9 9 9 • ♦ 9 9 9 •99 « ·· ···· ····

- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lK-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- butyl-3- [4- (1, V -bifenyl-4-yl) -líí-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-4- [4 - (4-methoxyf enyl) -líí-imidazol-2-yl] piperidin-lkarboxylát ;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:

- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- terč.-butyl-4-[4 - (1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -líí-imidazol-2yl]piperidin;

- 1- (cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líf-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karboxamid;

- 4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-IH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karbothioamid;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;

- butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-l/f-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;

- 1-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- 4- [4- (1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-1hexylpiperidin;

- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líf-imidazol-2-yl]piperidin;

- 3 - [4 - (1,1' -bifenyl-4-yl) -l/í-imidazol-2-yl] piperidin;

····

- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-1-karboxylát;

- butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líí-imidazol-2yl]piperidin-1-karboxylát;

- butyl-4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu léčiva, určeného pro léčbu bolesti.
7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že připravené léčivo je určeno pro léčbu neuropatické bolesti a migrény.
8. Sloučenina obecného vzorce (I)_M ve formě racemické, jako enantiomer nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde:

• · • · · • ··· • · •A ··

A · · « • · « ·· ···· ·· ·· • · · I

A · « • · · Φ » · ·

Α· «·»·

R¹ představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R⁴ ve kterém -X-Y- představuje vazbu, zbytek -CO-, -CO-O-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R⁴ představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;

R² představuje zbytek alkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR^SR⁶, SO₂R⁷, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R⁵ a R⁶ představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R⁵ a R⁶ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -0-, -Sa -NR⁸-,

R⁷ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · · • ·· · • «

R⁸ představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R² představuje zbytek ve kterém R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR¹⁵-, ve kterém R¹⁵ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R² představuje zbytek ve kterém R¹⁶ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH₂)_m-, přičemž m = 1 nebo 2, o

nebo nakonec R představuje zbytek ve kterém R¹⁷ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -S-NR¹⁸R¹⁹ nebo -Z-CHR²⁰R²¹,

Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁸ a R¹⁹ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, r2° _{a R}2i představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě • · · • · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ···· ·· ···· »· » substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího aíkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR²²R²³,

R²² a R²³ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH₂)_m-, přičemž m = 1 nebo 2;

a R³ představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy,

O z O c O í alkylthio, kyano, nitro, NR R , SO₂R nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,

R²⁴ a R²⁵ představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R²⁴ a R²⁵ vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH₂-, 0-, -S- a -NR²⁸,

R²⁶ představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · • · • · ♦ • · · · · a R²⁸ představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;

přičemž pokaždé, když R² nepředstavuje jeden ze zbytků pak R¹ nepředstavuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek alkoxy nebo zbytek aryl popřípadě substituovaný;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I)_M< jako léčivo.
9. Léčivo vyznačující se tím, že je tvořeno jednou z následujících sloučenin:

- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- terč. -buty 1-4- [4 - (1,1' -bifenyl-4-yl) -177-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

• · • 4 · • 444

- l-benzyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -12Z-imidazol-2yl]piperidin;

- 1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2yl]piperidin;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-1-karboxamid;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karbothioamid;

- ethyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;

- terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

- 4- [4- (4-fluorfenyl) -líT-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;

- butyl-4-[4-(4-butylfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

- 1-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H- imidazol-2-yl]piperidin;

·· 4 4 4 · · · ·· 4 • 4 · 4 · 4 4 4 4 · 4 • 4 4 44 4 4444

4 · 4 44 4 4 44 4 4 · 4

- butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

- 2 - [4 - (4-fluorfenyl) -líf-imidazol-2-yl ] piperidin;

- l-benzyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin-1karboxylát;

- 4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lJí-imidazol-2-yl] -1hexylpiperidin;

- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líř-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 2-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- 3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

• 4 4

- butyl-4- [4- (4-methoxyfenyl) -l#-iinidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

nebo farmaceuticky přijatelnou solí jedné z těchto sloučenin.
10. Produkt vyznačující se tím, že je představován sloučeninou obecného vzorce (I)_M podle patentového nároku 8 nebo solí takové sloučeniny.
11. Produkt vyznačující se tím, že se jedná o jednu z následujících sloučenin:

- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- terč.-butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2yl]piperidin;

- 1- (cyklohexylmethyl) -4- [4- (4-fluorfenyl) -líf-imidazol-2yl]piperidin;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-1-karboxamid;

·· 4

4 4 4 · · · <···

4 4 4 44 4 4 4 4 4444

444 444 444

44 4444 44 4444 4· 4

- 4—[4—(1,1'-bifenyl-4-yl)-lfl-imidazol-2-yl]-Νbutylpiperidin-1-karbothioamid;

- ethyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-(4-(1,1' -bifenyl-4-yl) -líř-imidazol-2-yl] -1pentanoylpiperidin;

- terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

- 4- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifeny1-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;

- butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

- 2-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -lií-imidazol-2-yl] piperidin;

• · · • · · · · • · • · • · · · • 4 4444 ··

- butyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -ltf-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-1hexylpiperidin;

- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- 3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- butyl-3- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-4- [4- (4-methoxyfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin-lkarboxylát ;

nebo o sůl jedné z uvedených sloučenin.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I)_M podle nároku 8 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.

ί • · • · · • ···· • · • · · · · · • · · · · · « • · · · · · • A ·· · · ·· ····
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu z následujících sloučenin:

- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- terč. -butyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -12T-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1⁷-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin;

- 1- (cyklohexylmethyl) -4- [4- (4-fluorfenyl) -lří-imidazol-2yl]piperidin;

- 4-[4-(1,l⁷-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl] -Nbutylpiperidin-l-karboxamid;

- 4- [4- (1, l⁷ -bifenyl-4-yl) -líí-imidazol-2-yl] -Nbutylpiperidin-l-karbothioamid;

- ethyl-4-[4-(1,l⁷-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 9999 99 • 9 99

- terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát

- 4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin;

- butyl-4-[4-(4-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-3- [4- (4-fluorfenyl) -lfí-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

- 2-[4-(4-fluorfenyl)-lfí-imidazol-2-yl]piperidin;

- 1-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-1H- imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

- 4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lfí-imidazol-2-yl] -1hexylpiperidin;

- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

·· ·· ·· ·· ·· · to ·· · · · · to · ·· to· · ·· to · · · to to · to ·· · · ·· · · · · · to·· ··· ··· ·· ···· ·· ···· ·· · *

« - 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin;

- 3—[4—(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;

- butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]piperidin^J 1-karboxylát;

- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;

- butyl-4- [4- (4-methoxyfenyl) -líř-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z uvedených sloučenin.