CN1447809A - 神经变性疾病的预防和治疗药物 - Google Patents

神经变性疾病的预防和治疗药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1447809A
CN1447809A CN01814283A CN01814283A CN1447809A CN 1447809 A CN1447809 A CN 1447809A CN 01814283 A CN01814283 A CN 01814283A CN 01814283 A CN01814283 A CN 01814283A CN 1447809 A CN1447809 A CN 1447809A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxadiazole
naphthyridine
ketone
neurodegenerative disease
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01814283A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100354274C (zh
Inventor
古川清
久留宫聪
冲本一夫
大野一教
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1447809A publication Critical patent/CN1447809A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100354274C publication Critical patent/CN100354274C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

用于预防和治疗神经变性疾病的药物，该药物可通过阻滞或抑制由谷氨酸受体机能减退所引起的神经变性来预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和精神***症，该药物含有作为活性成分的通式(I)所示5－取代－3－噁二唑基－1，6－二氮杂萘－2(1H)－酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐，其中Het为噁二唑基；R1为氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基等；R2为氢、低级烷基、低级环烷基、取代或未取代芳基等。

Description

神经变性疾病的预防和治疗药物
技术领域
本发明涉及以5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐为有效成分的神经变性疾病的预防和治疗药物，同时还涉及该化合物在制造神经变性疾病的预防和治疗药物中的应用。
背景技术
伴随高龄化社会的到来，阿尔茨海默氏病等神经变性疾病患者也随之增加。阿尔茨海默氏病是一种主要表现为记忆力减弱、减退的中枢神经***的进行性神经变性疾病。从神经化学的研究角度推断，其主要原因是乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸和多巴氨等多种神经递质***的神经传递机能障碍所引起的。在这其中，基于对胆碱能***中神经机能显著下降的了解，以通过激活胆碱能***而改善认知缺陷为出发点，来开发治疗药物。
此外，人们对苯并二氮杂(BZP)受体的反相激动剂作为治疗痴呆的治疗剂，也进行了开发。到目前为止对于与BZP受体的结合方式和药理活性的关系，已经进行了大量的研究。从其药理活性看，虽然BZP激动剂被作为抗焦虑药(如***)、催眠药(如***仑)、抗癫痫药(如氯硝西泮)使用，但它带来的健忘副作用也是大家所共知的。另一方面，已知BZP反相激动剂和BZP激动剂有相反的作用，它能增强胆碱能活性，而胆碱能活性又与识别机能有密切的关联，所以人们期望反相激动剂具有抗记忆障碍(抗遗忘)和激活脑机能的作用。
作为这样的例子，在WO99/03857中公开了下式所示的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物，
Figure A0181428300061
其中Het表示噁二唑基；
R1为氢、低级烷基、环状低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳杂环基等；
R2为氢、低级烷基、环状低级烷基、取代或未取代芳基等，
该专利文献中描述了所述化合物对苯并二氮杂受体具有选择性和高亲合性，并且可用作苯并二氮杂受体配体，特别是作为反相激动剂，其预期可用作脑激活剂或治疗老年痴呆和阿尔茨海默氏病的治疗剂。
近年来人们发现，精神***症和阿尔茨海默氏病与作为谷氨酸受体的一个亚类的离子通道型N-甲基-D-天冬氨酸(以下简称NMDA)受体的机能减退有关。作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，苯环利定具有很好的药理活性如麻醉作用和急性脑病时的神经保护作用，但作为街头药物，被很广泛的滥用于一些不好的用途上。E.D.Luby等报导苯环利定能产生与人的精神***症类似的幻觉和精神错乱等症状(Archives Neurology and Psychiatry第81卷第363-369页(1959))后，到目前已有很多这方面的研究积累。已经证实苯环利定比安非他明和LSD(9，10-二脱氢-N，N-二乙基-6-甲基-麦角灵-8β-甲酰胺)更能引起人的与精神***症类似的幻觉和精神错乱症状。此外，对于动物而言，已知苯环利定、MK-801(地佐环平马来酸盐：(+)-10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐)、***等NMDA受体拮抗剂能增加与幻觉等精神错乱症状相关的自发运动和异常行为，会引起运动失调等症状，而用于精神***症的药物(如：氟哌啶醇、利培酮和奥氮平)、抗焦虑药(如：***)和NMDA受体甘氨酸部位的拮抗剂(如HA-966：R(+)-3-氨基-1-羟基-2-吡咯烷酮)等对这些行动变化有抑制作用。再加上人们很清楚的认识到，如果给动物投放NMDA受体拮抗剂(MK-801、苯环利定和***)会引起学习/记忆障碍。所以人们期待NMDA受体功能减退抑制剂能作为记忆障碍和精神***症的治疗药物。
已知MK-801是作为谷氨酸受体亚类的NMDA受体的非竞争性拮抗剂，如果对动物进行全身给药，会引起脑神经元病(因为细胞空泡形成而导致细胞死亡)。即，MK-801中等剂量(0.3-1.0mg/kg)单次给药，4-5小时后在后带状束皮质(posterior cingulate cortex：PC)/后夹肌皮质(retrosplenial cortex：RS)(以下简称PC/RS皮质)观察到神经元空泡形成；在高剂量(3～10mg/kg)给药数天开始到数周后，出现神经元细胞坏死和神经胶质细胞增生。此外，如果反复给药，其损害会扩展到海马腹侧齿回(ventral dentate gyrus)和边缘部位如内嗅皮质(entorhinal cortex)和扁桃体。因为NMDA受体的非竞争性拮抗剂(苯环利定和***)和竞争性拮抗剂[D-2-氨基-5-膦酰基-戊酸(D-AP5)]都能引起神经细胞变性，所以推断NMDA受体的机能减退可能经由脑部复杂的多突触网络机构[其中包括至少7个受体，即谷氨酸(NMDA和非NMDA)、乙酰胆碱-M3、肾上腺素、GABA-A、∑以及血清素2A]引起PC/RS皮质的神经细胞变性。认为通过给予MK-801所造成的NMDA受体机能障碍与神经变性疾病的发病有很密切的关联，所以由MK-801所诱导的神经元病可用作神经变性疾病的病理模型。[参考：G.Ellison.Brain Research Reviews.第20卷第250-267页(1995)；D.F.Wozniak等，Brain Research.第707卷第165-179页(1996)；J.W.Olney等，J.Psychiatric Research.第33卷，第523-533页(1999)；P.Andine等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第290卷第1393-1408页(1999)]。
已知抑制MK-801引起的神经元病的药物包括抗胆碱药(如：东莨菪碱和阿托品)、巴比妥系列催眠药(如：戊巴比妥和戊硫巴比妥)和苯并二氮杂衍生物(如：***)。[参见J.W.Olney等，Science第254卷第1515-1518页(1991)]。
本发明者们发现，式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐，对于上述病理模型中由MK-801引起的PC/RS皮质的神经变性有很强的抑制作用。
发明的公开
本发明的目的是提供包含下式(I)的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的预防和治疗神经变性疾病的药物：
Figure A0181428300081
其中Het为噁二唑基；
R1为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基；
R2为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、环状低级烷基甲基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
本发明的另一目的是提供式(I)所示的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
本发明的更进一步目标是提供一种预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述预防和/或治疗的哺乳动物有效剂量的式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐。
实施发明的最佳方式
本发明者们发现上述式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物可用于预防和/或治疗由谷氨酸受体机能减退引起的哺乳动物的(包括人)神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病和精神***症。
用于预防和治疗神经变性疾病的本发明化合物用式(I)表示，优选化合物为其中各项如下所示的式(I)化合物：即其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基；R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
更优选的化合物为其中各项如下所示的式(I)化合物：即其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代苯基、或者取代或未取代杂芳基。
更加优选的化合物为下列化合物：1 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，2 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，3 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，4 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，5 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，6 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，7 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，8 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，9 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，10 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，11 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，12 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，和13 3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮。
式(I)所示化合物的生理学上可接受的酸加成盐的适当例子有：无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐如草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
本说明书中的“低级烷基基团”和“低级烷基”部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
“环状低级烷基”是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，这些环可任选被C1-C3烷基或卤素原子取代。
“低级链烯基”和“低级炔基”具有2-6个碳原子的直链或分支碳链，包括如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基、2-甲基-1-乙炔基。
“低级环烯基”是指具有5-6个碳原子的环烯基，如：环己烯基。
“低级烷氧基团”和“低级烷氧基”部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己基。
“芳基团”和“芳基”部分是指苯基或萘基，所述环可以任选具有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基。
“杂芳基”是指含有1-2个相同或不同的选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-6元芳族杂环基团，包括例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，这些杂环基可以任选具有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基。
此外“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
式(I)所示化合物可以通过WO99/03857中公开的方法进行制备。药理实验
下面通过使用MK-801诱导神经元病的病理模型进行的药理实验及其关于式(I)的典型化合物的结果，来说明式(I)化合物作为神经变性疾病的预防和治疗药物的应用。
用3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(以下简称为“化合物A”)作为实验化合物。化合物A可以通过PCT公布WO99/03857中公开的方法进行制备。
此外，如Merck Index第12版3451(1996)中所记载的MK-801(地佐环平马来酸盐)作为市场销售产品[如：(+)MK-801，ResearchBiochemical Intemational公司制造]能够得到。实验例1对MK-801所引起的神经变性的抑制作用
按照D.F.Wozniak等的方法进行药理实验[Brain Research，第707卷第165-178页(1996)]。
把MK-801溶解在生理盐水(浓度0.1mg/ml)中，以0.1ml/10g体重即1mg/kg的量对三只小鼠(Std-ddY雄性小鼠：体重39.9-45.8g)皮下(s.c.)用药。使化合物A以0.1mg/ml浓度悬浮于0.5％黄芪胶溶液中，将所得悬浮液以0.1ml/10g体重即1mg/kg的量，在MK-801给药前30分钟对小鼠进行经口(p.o.)给药。MK-801给药5小时后，在醚麻醉下，用生理盐水灌注小鼠并用10％中性***缓冲液进行固定。从距大脑前端约4mm处横向切除至大脑后端，然后包埋入低温聚合树脂Technovit7100(商品名；Kulzer公司，德国)中。在从暴露面开始每隔300μm的四个前-后部位制得含PC/RS皮质的切片，在各个部位接连制作2个切片(厚度3μm)。用光学显微镜分别观察四片切片的组织学变化(在苏木精和曙红染色标本上)和空泡形成神经元的数目(在尼氏染色标本上)。结果如表1所示。
表1给出了无处理对照组、MK-801单独处理组、试验化合物A和MK-801共同处理组中PC/RS皮质部位的空泡形成神经元数。
从表1可以看出，在用MK-801(1mg/kg)处理5小时的组中，在III-IV层的神经元中明显观察到空泡形成，每只小鼠的空泡形成神经元平均数从0/切片(在无处理对照组中)显著增加至30.8/切片。相反地，在MK-801之前用化合物A(1mg/kg)进行处理的组中，数目明显减少至4.3，并且其中还有无空泡形成的情况。
                                      表1
实验组  动物序号                          空泡形成
                切片序号 平均(/切片)
1 2 3 4
    个体     组
无处理对照组  01M01   0    0     0     0     0.0     0.0
 01M02   0    0     0     0     0.0
 01M03   0    0     0     0     0.0
MK-8011mg/kgs.c.5h组  02M01   41    50     34     19     36.0     30.8
 02M02   23    39     42     40     36.0
 02M03   26    24     14     17     20.3
化合物A1mg/kg p.o.+MK-8011mg/kg s.c.5h组  03M01   0    0     0     0     0.0     43
 03M02   20    12     10     5     11.8
03M03 0 0 2 2 1.0
从上述实验结果可以清楚地看到，化合物A对MK-801引起的PC/RS皮质部位的神经变性有很强的阻滞或抑制作用。因此、本发明的化合物(I)作为神经变性疾病的预防和治疗药物，可用于治疗阿尔茨海默氏病或精神***症，其作用机理与以往的通过激活胆碱能功能而改善神经机能减退的药物不同，是通过抑制神经变性来发挥作用的。本发明化合物作为药品的应用
式(I)所示化合物能作为神经变性疾病的预防和治疗药物使用。其给药方式可以是口服、非肠道给药和直肠给药，优选口服给药。其剂量随给药方式、疾病种类、患者的症状/年龄、目的(预防或治疗)等不同而不同，通常是0.01-10mg/kg/日、优选0.02-5mg/kg/日，可以一次或分次给药。
式(I)所示化合物可以单独或以药用组合物的形式用作神经变性疾病的预防和治疗药物，其中所述药用组合物通常是通过与药学上可接受的载体混合而制成的。药用组合物的剂型可以为例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮剂、栓剂、凝胶、缓释剂和注射剂。这些药用组合物可以通过常规方法制备。药学上可接受的载体是医药领域中常用的载体，并且是与本发明化合物不发生反应的物质。适当例子有乳糖、葡萄糖、甘露醇、糊精、淀粉、玉米淀粉、蔗糖、多糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、***树胶、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油凝胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液状石蜡、白矿脂、非离子表面活性剂、丙二醇和水。
液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当介质中的形式。此外，片剂和颗粒可以通过常用方法进行包衣。对于栓剂，可以用可可脂、甘油饱和脂肪酸酯、甘油凝胶、聚乙二醇等做基质，制造时可以任选添加表面活性剂或防腐剂。注射剂的制备是将式(I)所示化合物的生理学上可接受的酸加成盐溶解在注射用蒸馏水或生理盐水中，并向其中任选加入加溶剂、等张剂、PH调节剂、缓冲剂、无痛化剂或防腐剂。
这些药用组合物通常含有至少0.01％重量，优选0.05-70％重量的式(I)化合物作为活性成分。这些药用组合物可任选含有其他治疗上有效的化合物。制剂
通过下面的制剂具体说明本发明的神经变性疾病的预防和治疗药物的药用组合物。制剂1：胶囊剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-   5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉                                           57g·乳糖                                               10g·结晶纤维素                                         25g·羟丙基纤维素                                       2g·轻质无水硅酸                                       0.5g·硬脂酸镁                                           0.5g
在上述组分中，将活性成分、玉米淀粉、乳糖和结晶纤维素混合，并向其中加入溶解于水的羟丙基纤维素，将该混合物捏合，干燥并制成颗粒。向这些颗粒中加入硬脂酸镁和轻质无水硅酸进行混和。将其填充进1000个胶囊中，制备成各重100mg的胶囊制剂。制剂2：片剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-   5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉                                           20g·乳糖                                               19g·结晶纤维素                                         10g·羟丙基纤维素                                       5g·低取代羟丙基纤维素                                 10g·硬脂酸镁                                           0.5g·轻质无水硅酸                                       0.5g
在上述组分中，将活性成分、玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素和结晶纤维素混合，并向其中加入溶解于水的羟丙基纤维素，将该混合物捏合，干燥并制成颗粒。向其中加入硬脂酸镁和轻质无水硅酸，将该混合物压制成每片含有5mg活性成分(或者表示为每片片剂重70mg)的片芯。接着用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸，通过常规方法对所述片芯进行包衣以形成包衣片剂。制剂3：1％散剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-  5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉                                          150g·乳糖                                              250g·羟丙基纤维素                                      20g·轻质无水硅酸                                      75g
通过常规方法，用高剪切制粒机将上述各成分混和、制粒、整粒后，向其中加入轻质无水硅酸制成1％的散剂。
产业上的可利用性
如上所述，式(I)所示化合物对由谷氨酸受体机能减退引起的神经变性表现出很强的阻滞或抑制作用，而且毒性很低，因此可将其用作神经变性疾病的预防和治疗药物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的阿尔茨海默氏病或精神***症等神经变性疾病。

Claims (12)

1、一种包含下式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物，
Figure A0181428300021
其中：
Het为噁二唑基；
R1为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基；并且
R2为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、环状低级烷基甲基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
2.权利要求1的神经变性疾病的预防和治疗药物，其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基，R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
3.权利要求2的神经变性疾病的预防和治疗药物，其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基，R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代苯基、或者取代或未取代杂芳基。
4.一种包含选自下列的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物：
3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，
3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，
3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，
3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮，
3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-
酮，和
3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-
2(1H)-酮。
5.一种包含3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
7.权利要求5的化合物在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
8.权利要求1-5中任一项的化合物的应用，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病或精神***症。
9.一种预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述神经变性疾病的预防和/或治疗的所述哺乳动物有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
10.一种预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述神经变性疾病的预防和/或治疗的所述哺乳动物有效量的权利要求5的化合物。
11.权利要求9或10的预防和/或治疗方法，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病或精神***症。
12.权利要求9-11中任一项的预防和/或治疗方法，其中所述哺乳动物是人。
CNB018142834A 2000-06-21 2001-06-12 神经变性疾病的预防和治疗药物 Expired - Fee Related CN100354274C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP185814/00 2000-06-21
JP2000185814 2000-06-21
JP185814/2000 2000-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1447809A true CN1447809A (zh) 2003-10-08
CN100354274C CN100354274C (zh) 2007-12-12

Family

ID=18686074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018142834A Expired - Fee Related CN100354274C (zh) 2000-06-21 2001-06-12 神经变性疾病的预防和治疗药物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6743803B2 (zh)
EP (1) EP1295883A4 (zh)
KR (1) KR20030010740A (zh)
CN (1) CN100354274C (zh)
AU (2) AU6274101A (zh)
BR (1) BR0111799A (zh)
CA (1) CA2412199A1 (zh)
CZ (1) CZ20024153A3 (zh)
EE (1) EE04941B1 (zh)
HU (1) HUP0301319A3 (zh)
IL (2) IL153439A0 (zh)
MX (1) MXPA02012599A (zh)
NO (1) NO20026148L (zh)
NZ (1) NZ523189A (zh)
PL (1) PL200537B1 (zh)
RU (1) RU2258506C2 (zh)
SK (1) SK17682002A3 (zh)
TW (1) TWI298068B (zh)
WO (1) WO2001098300A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114401711A (zh) * 2019-07-18 2022-04-26 阿巴克西斯治疗公司 1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂
CN114401711B (zh) * 2019-07-18 2024-06-04 阿巴克西斯治疗公司 1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
TW200533371A (en) * 2004-04-15 2005-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2010002451A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Naphthyridin derivatives
JP6551671B2 (ja) * 2015-08-11 2019-07-31 国立大学法人 熊本大学 アルツハイマー治療薬

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683818B1 (fr) * 1991-11-14 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
TW486479B (en) * 1997-07-15 2002-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
IL146871A0 (en) 1999-06-02 2002-08-14 Nps Pharma Inc Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114401711A (zh) * 2019-07-18 2022-04-26 阿巴克西斯治疗公司 1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂
CN114401711B (zh) * 2019-07-18 2024-06-04 阿巴克西斯治疗公司 1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
NO20026148D0 (no) 2002-12-20
NO20026148L (no) 2003-02-20
NZ523189A (en) 2004-08-27
IL153439A0 (en) 2003-07-06
BR0111799A (pt) 2003-05-27
PL200537B1 (pl) 2009-01-30
AU2001262741B2 (en) 2005-07-07
SK17682002A3 (sk) 2003-08-05
MXPA02012599A (es) 2003-05-14
TWI298068B (en) 2008-06-21
EP1295883A4 (en) 2003-06-11
EP1295883A1 (en) 2003-03-26
IL153439A (en) 2007-07-24
HUP0301319A2 (hu) 2003-09-29
CZ20024153A3 (cs) 2003-06-18
KR20030010740A (ko) 2003-02-05
US20030166673A1 (en) 2003-09-04
AU6274101A (en) 2002-01-02
EE200200698A (et) 2004-08-16
CA2412199A1 (en) 2001-12-27
RU2258506C2 (ru) 2005-08-20
EE04941B1 (et) 2007-12-17
US6743803B2 (en) 2004-06-01
CN100354274C (zh) 2007-12-12
PL363869A1 (en) 2004-11-29
HUP0301319A3 (en) 2008-06-30
WO2001098300A1 (fr) 2001-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10844061B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-(6BR,10AS)-3-methyl-2,3,6B,9,10,10A-hexahydro-1h, 7H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one and methods of treating conditions of the central nervous system
JP2005518411A (ja) 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法
JP2022523700A (ja) 心理性、認知性、行動性、および／または気分性の障害を処置するための方法、ならびに５ｈｔ受容体アゴニストを含む組成物
JP2021075566A (ja) 新規方法
JPH05194227A (ja) 薬 剤
CN102743382B (zh) 刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物
JP2014196328A (ja) ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストの組合せ剤
CN105461694A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN100388918C (zh) 含有氮杂环丁烷衍生物的药物组合物
KR20220029744A (ko) 신규 방법
CN107787227A (zh) Nut中线癌的治疗
CN100354274C (zh) 神经变性疾病的预防和治疗药物
KR20190110457A (ko) 도네페질 및 메만틴을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 복합 조성물 및 이의 제조 방법
CN113905737A (zh) 治疗神经性疼痛的方法
TWI289060B (en) Pharmaceutical composition for improving the recovery of post-stroke patients
JP2012500248A (ja) 不安障害の治療
AU2018379448A1 (en) Pharmaceutical formulation
EA018788B1 (ru) Лиганд с широким спектром фармакологической активности и его применение
CN1418099A (zh) 用于治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征的精选化合物
KR101515222B1 (ko) 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법
US3126319A (en) Method for the potentiation of anti-
JPH07502517A (ja) 精神病の治療のためのアリールインドールの使用
CN1758912A (zh) 药物·物质依赖治疗药
WO2005049041A1 (en) Combinations comprising ampa receptor antagonists for the treatment of anxiety disorders
HU221313B (en) Synergetic analgesic pharmaceutical composition and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NIPPO SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20060303

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20060303

Address after: Osaka City, Osaka of Japan

Applicant after: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.

Address before: Osaka City, Osaka of Japan

Applicant before: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071212