CZ20023382A3 - Substituované estratrieny jako selektivně účinné estrogeny - Google Patents

Substituované estratrieny jako selektivně účinné estrogeny Download PDF

Info

Publication number
CZ20023382A3
CZ20023382A3 CZ20023382A CZ20023382A CZ20023382A3 CZ 20023382 A3 CZ20023382 A3 CZ 20023382A3 CZ 20023382 A CZ20023382 A CZ 20023382A CZ 20023382 A CZ20023382 A CZ 20023382A CZ 20023382 A3 CZ20023382 A3 CZ 20023382A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
group
estra
atom
vinyl
Prior art date
Application number
CZ20023382A
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Peters
Alexander Hillisch
Ina Thieme
Walter Elger
Christa Hegele-Hartung
Uwe Kollenkirchen
Karl-Heinrich Fritzemeier
Vladimir Patchev
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10019167A external-priority patent/DE10019167A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20023382A3 publication Critical patent/CZ20023382A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin použitelných jako farmaceuticky účinné látky, které máji vyšší afinitu k estrogenovým receptorovým preparátům z krysí prostaty než k estrogenovým receptorovým preparátů z krysí dělohy a in vivo preferenční účinek na kosti ve srovnání s dělohou nebo/a výrazný účinek, pokud jde o stimulaci exprese 5HT2a-receprorů a -transportérů, jakož i jejich výroby, jejich terapeutického použití a farmaceutických aplikačních forem, které obsahují uvedené nové sloučeniny. V případě těchto chemických sloučenin se jedná o nové steroidní tkáňově selektivní estrogeny.
Dosavadní stav techniky
* Zavedené estrogenové terapie pro léčení potíží způsobených hormálním deficitem a ochranný účinek estrogenů na kosti, mozek, cévy a další orgánové systémy > Účinnost estrogenů při léčení symptomů podmíněných nedostatkem příslušných hormonů, mezi které patří návaly krve, atrofie estrogenových cílových orgánů a inkontinence, jakož i četná použití estrogenové terapie prováděné za účelem zabránění úbytku hmotnosti kostí u žen nacházejících se v menopauze a po menopauze, je dobře doložena a obecně akceptována (Grady a kol. 1992, Ann Intern. Med. 117: 1016-1037).Rovněž tak je dobře zdokumentována skutečnost, že estrogenová náhražková terapie u žen v menopauze nebo u žen s jinak podmíněnou ovariaální dysfunkcí redukuje riziko nemocí krevního oběhu ve srovnání s ženami, které nebyly ošetřeny podáním estrogenů (Grady a kol., lok.citace).
Nové výzkumy navíc kromě toho potvrdily ochranný účinek estrogenů proti neurodegenerativním onemocněním, mezi která patří například Alzheimerova nemoc (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl.7): str 27 až 35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7): str. 36 až 41), ochranný účinek na funkci mozku, zejména na funkci paměti a na schopnost učení (McEwen a kol. 1997, Neurology 48 (Suppl.7), str. 8 až 15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl.7): str. 21 až 26), jakož i účinek potlačující kolísání nálady způsobené nedostkem hormonů (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): str.16 až
20.
Kromě toho byla estrogenová terapie prokázána jako účinná, pokud jde o snížení výskytu rakoviny konečníku (Calle EF a kol., 1995, J.Natl Cancer Inst. 87: 517 až 523) .
Při až dosud používané estrogenové nebo hormonální náhražkové terapie (Hormone Replacement Therapi = HRT) byly používány přírodní estrogeny, jako například estradiol nebo konjugované estrogeny z koňské moči, a to buď samotné nebo v kombinaci s gestagenem. Namísto přírodních estrogenů mohou být také použity deriváty získané esterifikací, jako například 17p-estradiol-valerát. Kvůli stimulujícímu účinku použitých estrogenů na sliznici děložní, což vede ke zvýšení rizika rakoviny sliznice děložní (Harlap, str.
• · · · ··· · · · · • ·· ··· · · · ··· ·· ··· ·· ·· ····
1992, Am. J. Obstet. Gynecol. 166? 1986 až 1992), se při hormonální náhražkové terapii výhodně používají kombinované preparáty estrogenu uvedené kombinaci hypertrofii děložní a gestagenu. Gestagenová složka v estrogenu a gestagenu zabraňuje sliznice, přičemž se hrome toho uvedenou gestagen-obsahující kombinací také zabraňuje výskytu nežádoucího meziperiodního krvácení.
Novou alternativu ke kombinovaným přípravkům estrogenu a gestagenu představují selektivní estrogeny. Až dosud byly za selektivní estrogeny považovány takové sloučeniny, které působí estrogenově na mozek, kosti a cévy na základě jejich antiuterotrofního (t.j. antiestrogenového) partciální účinku, avšak které nepůsobí proliferačně na sliznici děložní.
Jednou skupinou látek, které částečně splňuji požadovaný profil selektivního estrogenu, jsou tak zvané Selective Estrogen Receptor Modulators (ŠERM) (R.F.Kaufman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8(9): 531 až 539). Jedná se přitom o parciální agonisty estrogenového receptorového podtypu ERa. Tento typ látek je jinak neúčinný v rámci terapie akutních posmenopauzálních obtíží, jakými jsou například návaly krve. Jako příklad uvedených ŠERM budiž jmenován Raloxifen, který je teprve krátkou dobu používán v rámci indikace osteororézy.
Estrogenový receptor beta (ERP)
V poslední době byl objeven estrogenový receptor-β (ER3) jako druhý podtyp estrogenového receptoru [ Kuiper a kol. (1996), Proč. Nati. Acad. Sci. 93: 5925 až 5930;
Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49 až 53; Tremblay a kol. (1997), Molecular Endocrinology 11:353 až 365). Expresní vzor estrogenového receptoru beta se liší od expresního vzoru estrogenového receptoru alfa [ Kuiper a kol. (1996), Endocrinology 138: 863 až 870). Takto Είφ převažuje nad ERa v krysí prostatě, zatímco v krysí děloze převažuje ERa nad ERp. V mozku byly identifikovány oblasti, ve kterých je exprimován vždy jen jeden z obou ER-podtypů [ Shugrue a kol. (1996), Steroids 61: 678 až 681; Li a kol. (1997), Neuroendocrinology 66: 63 až 67] . ERP je mezi jiným exprimován v oblastech, u kterých bylo prokázáno, že mají význam pro procesy poznání a náladu (Shugrue a kol. 1997, J. Comparative Neurology 388: 507 až 525).
Molekulárními terči pro ERP v uvedených mozkových oblastech mohou být 5HT2a-receptor a serotoninový trasportér (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996, Nátuře 383:306; B.E.H. Sumner a kol., 1999 Molecular Brain Research, v tisku). Neuronový transmitor Serotonin (5-hydroxytryptamin) se podílí na regulaci četných procesů, jejichž průběh může být v menopause zhoršen. Se serotonergním systémem jsou zejména spojovány účinky menopauzy na náladu a schopnost poznání. Estrogenonová náhražková terapie se kázala účinnou v případě léčení uvedených obtíží podmíněných deficitem estrogenu, možná v důsledku modulace exprese serotoninového receptoru a serotoninového transportéru.
Dalšími orgánovými systémy se srovnatelně vysokou expresí estrogenového receptoru zahrnují kosti (Onoe Y. a kol., 1997, Endocrinology 138: 4509 až 4512), cévní systém (Register T.C., Adams MR 1998, J. Steroid. Molec. Biol. 64: 187 až 191), urogenitální trakt (Kuiper G.J.M. a kol. 1997, Endocrinology 138: 863 až 870), gastrointestinální trakt (Campbell-Thompson 1997, BBRC 240: 478 až 483), jakož i
9 9 9 s : :
«9 9 99 varlata (Mosselmann S. a kol., 1996 Febs. Lett. 392, 49 až 53), včetně chámovodu (Shrugrue a kol., 1998, Steroids 63: 498 až 504). Distribuce v jednotlivých tkáních naznačuje, že estrogen reguluje funkci orgánů prostřednictvím ERp. To, že je ERP v tomto ohledu funkční, vyplývá také z výzkumů provedených na ERa-(ERKO)-, popřípadě ERp-(PERKO)-Knockoutmyších: ovariektomie způsobuje úbytek hmotnosti kostí u ERKO-myší, který může být zvýšen estrogenovou substitucí (Kimbro a kol., 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Rovněž tak estradiol inhibuje v krevním řečišti ERKO-myších samiček proliferaci buněk cévních médií a hladkých svalů (Iafrati M.D. a kol. 1997, Nátuře Medicine 3: 545 až 548). Tyto ochranné účinky estradiolu domněle probíhají u ERKO-myší přes ERP.
Pozorování na PERKO-myších ukazuje na funkci ERP v prostatě a močovém měchýři: u starších myších samečků se vyskytují symptomy hyperplasie prostaty a močového měchýře (Krege J.H. a kol. 1998, Provc. Nati. Acad.Sci. 95:15677 až 15682). Kromě toho dochází u ERKO-myších samiček (Lubahn D.B. a kol., 1993, Proč.Nati. Acad. Sci. 90: 11162 až 11166) a ERKO-myších saměčků (Hess R.A. a kol., Nátuře 390: 509 až 512), jakož i u PERKO-myších samiček (Krege J.H. 1998) k poruchám plodnosti. Tím je doložena důležitá funkce estrogenu při zachování funkce varlat a vaječníků, jakož i plodnosti.
Selektivního estrogenového účinku na určité cílové orgány by mohlo být dosaženo na základě odlišného tkáňového, popřípadě orgánového rozdělení obou podtypů ER podtypově specifickými ligandy. Látky s preferencí pro ERP ve srovnání s SRp při vazebném receptorovém testu byly popsány Kuiperem a kol. [ Kuiper a kol. (1996), Endocrinology 138: 863 až 870). Selektivní účinek podtypově • ·· · ·« ·· ·· ♦ · · · ♦ · · · · · · i : : · ·*· ·· ··· *· ·· ···« specifických ligandů estrogenového receptoru na estrogen-citlivé parametry nebyl až dosud prokázán.
Cílem vynálezu je proto poskytnout sloučeniny, které by vykazovaly in vitro disociaci při vazbě na estrogenové receptorové preparáty krysí prostaty a krysí dělohy a in vivo disociaci, pokud jde o účinek na kosti ve srovnání s účinkem na dělohu. Tyto sloučeniny by měly mít in vitro vyšší afinitu k estrogenovým receptorovým preparátům z krysí prostaty než k estrogenovým receptorovým preparátům z krysí dělohy a in vivo vyšší potenci, pokud jde o ochranu proti ubytku hmotnosti kostí podmíněného deficitem hormonů ve srovnání se stimulujícím účinkem na dělohu nebo/a výrazný účinek, pokud jde o stimulaci exprese 5HT2a-receptoru nebo 5HT2a-transportéru.
V širším smyslu by měly být vynálezem poskytnut vztah mezi strukturou a účinkem sloučenin, který by umožňoval přístup ke sloučeninám, které by měly výše formulovaný farmakologický profil a tedy lepší estrogenový účinek na kosti než na dělohu.
Podstata vynálezu
Výše uvedeného cíle je dosaženo poskytnutím 8p-substituovaných estra-1,3,5(10)-trienových derivátů obecného vzorce I • · · · *· ·« ·· • · · · · · · · · · · ··· ··· Λ · · : : : · ··· ·· «·· <· «· ····
ve kterém
18
R znamená atom vodíku, atom halogenu; zbytek R nebo zbytek R -0-, kde R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo trifluormethylovou skupinu; skupinu R19SO2-O-, ve které R19 znamená skupinu R R N-, přičemž R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylový zbytek obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, skupinu C(O)R22, kde R22 znamená případně substituovaný, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo až třikrát nenasycený, případně částečně nebo zcela halogenovaný uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, případně substituovaný cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, případně substituovaný cykloalkylalkylový zbytek obsahující 4 až 15 uhlíkových atomů nebo případně substituovaný arylový, heteroarylový nebo aralkylový zbytek, nebo, společně s N-atomem, polymethylenimino-zbytek obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový zbytek;
• 99 « » ♦ • «« · · · · « · · 9 * » · • · · · · ·
9 « · » · · • · · · · · • · · «· «· · · · a
18 19
R znamená skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo sku22 lfi 19 22 pinu-0-C(0)R , kde R , E a R mají vždy význam uvedený pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylový, heteroarylový nebo aralkylový zbytek;
R a R každý znamená atom vodíku nebo společně znamenají dodatečnou vazbu;
R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
19 atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R S02-0- ne22 18 19 22 bo skupinu -R , kde R , R a R mají vždy význam uvedený pro R2;
R8 znamená přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
R9 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, nebo společně s R tvoří dodatečnou vazbu;
9
R znamená atom vodíku nebo společně s R nebo společ12 ně s R tvoří dodatečnou vazbu;
R11 znamená atom vodíku, atom halogenu, nasycený nebo nenasycený, případně částečně nebo zcela halogenovaný (F,C1) uhlovodíkový zbytek, který má maxi9 mální přímou délku řetězce 4 uhlíkových atomů, nebo skupinu -X-R , ve které X znamená atom kys18 * líku nebo atom síry a R znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;
11 R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
15
R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
14
R znamená atom vodíku nebo společné s R nebo společně s R16 dodatečnou vazbu;
15
R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
R15 a R16 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, 18 19 atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo
18 19 22 skupinu -R , kde R , R a R mají vždy význam 2 uvedený pro R ;
R17 a R17 znamenají atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vodíku
18 22 a skupinu R S02-0~; skupinu R a skupinu -C(O)R
18 nebo skupinu -O-C(O)R ; skupinu R -0- a skupinu
18 22 R -; skupinu R -0- a skupinu -O-C(O)R , přičemž
19 22 ve všech uvedených případech R , R a R mají vždy 2 * význam uvedený pro R ; nebo
R17 a R17 společně znamenají skupinu =CR23R24, ve které R23 24 a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu, nebo společně znamenají atom kyslíku;
pro léčení nemocí a stavů podmíněných deficitem estrogenu.
Možné substituenty na uhlíkových atomech 6, 7, 9, 11, 15, 16 a 17 se mohou vždy nacházet v poloze alfa nebo v poloze beta.
V rámci jedné varianty vynálezu se výhodně používají sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxy-skupinu;
18 19
R znamená skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo skupí99 1 ft IQ 99 nu -O-C(O)R , kde R , R a R vždy mají význam 2 18 uvedený pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylový zbytek nebo aralkylový zbytek;
7
R a R vždy znamenají atom vodíku;
R znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, skupinu -R ,
2 ve které R má význam uvedený pro R ;
Η ♦ 9 • · 4 *· ·· » « • 4 1 * 13
R znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu R -0-,
IQ 22 18 19 22
R S02-0- nebo skupinu -R , kde R , R a R mají 2 vždy význam uvedený pro R ;
Q
R znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
R znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
R znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
R11 znamená atom vodíku, atom halogenu, nasycený nebo nenasycený případně částečně nebo zcela halogenovaný (F,C1) uhlovodíkový zbytek, který má maximálpřímou délku řetězce 4 uhlíkových atomů, nebo skupinu -X-R18 , ve které X znamená atom síry a R18 znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
TO λ 1 ζ 1 c
R , R , R a R vždy znamenají atom vodíku, τ * 18
R znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R19SO--O- nebo skupinu -R22, kde R18, R19 a
2 R mají vždy význam uvedený pro R ,
R17 a R17 znamenají vždy atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vo19 18 díku a skupinu R S02-0-; skupinu R a skupinu
22 18
-C(O)R nebo skupinu -0-(0)R ; skupinu R -0- a
1S 18 « 22 skupinu R -; skupinu R -0- a skupinu -O~C(O)R ,
19 přičemž ve všech předcházejících případech R , R a R mají význam uvedený pro R , jakož i
R17 a R17 společně tvoří skupinu =CR23R24, ve které R23 a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu nebo společně znamenají atom kyslíku.
V rámci další výhodné varianty vynálezu se použijí sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
R2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxy-skupinu;
18 19 »
R znamená skupinu R -0-, R S02-0- nebo skupinu
18 19 22
-0-C(0)R , kde R , R a R mají vždy význam uveděný pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
7
R a R vždy znamenají atom vodíku;
R6 znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu;
I
R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,
19 skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo skupinu -R22, kde R18, R19 a R22 mají vždy význam uvedený pro R ;
R8 znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela fluorovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
R9 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
R znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, nasycenou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -X-R , ve které X znamená atom síry a R znamená nasycenou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, chlormethylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu;
R12,
R14, .15 .16
R a R znamenají vždy atom vodíku;
R znamená atom vodíku, atom fluoru atom chloru nebo
22 18 22 skupinu R -0- nebo skupinu R , kde R a R mají vždy význam uvedené pro R ;
R17 a R17 znamenají atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vodíku
18 22 a skupinu R S02-0-; skupinu R a skupinu -C(0)R
18 nebo skupinu -O-C(O)R ; skupinu R -O- a skupinu
R18-; skupinu R18-0- a skupinu -O-C(O)R22, přičemž ve všech předcházejících případech R18, R19 a R22 2 mají význam uvedený pro R ; nebo
R17 a R17 společně znamenají skupinu =CR23R24, kde R23 a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu, nebo společně znamenají atom kyslíku.
V rámci další varianty vynálezu se použijí δβ-substituované estra-1,3,5(10)-trienové deriváty obecného vzorce I', ve kterém
R6 , R7 , R9, R11, R14, R15, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku nebo R6 , R7 , R14, R15, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku, R9 a R11 znamenají dodatečnou vazbu a všechny další substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
V případě, že estratrienové deriváty obecného vzorce Γ obsahují další dvojné vazby v kruhu B, C nebo/a D, potom je jedna dvojná vazba výhodně v poloze 9(11), 14(15) nebo
15(16) nebo dvě dvojné vazby jsou v polohách 9(11) a 14(15), popřípadě 15(16).
Další variantu vynálezu představují estratrienové deriváty obecného vzorce I', ve kterém
17* 18 18
R a R znamenají skupinu R -O- a skupinu R skupinu
R18- a skupinu -O-C(O)R22, kde R18 a R22 mají vždy 22 významy uvedené pro R .
Z těchto posledně uvedených derivátů jsou zase výhodné gonatrienové deriváty, ve kterých
R17 a R17 znamenají hydroxy-skupinu a atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž obláště výhodné jsou deriváty, ve kterých
R17 a R17 znamenají hydroxy-skupinu a atom vodíku, methylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo prop-1inylovou skupinu.
Konečně další forma provedení vynálezu spočívá v tom, že R znamená skupinu R -O- nebo skupinu R SO2-O-, kde R18 a R19 mají vždy význam uvedený pro R2, R17 a R17 vždy znamenají atom vodíku a všechny další substituenty mohou mít významy uvedené pro obecný vzorec I'.
V rámci vynálezu je výhodné použít jednu nebo více sloučenin z množiny zahrnující:
δβ-methylestra-l,3,5 (10),9(11)-tetraen-3,17p-diol,
3-methoxy-8p-methyl-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17P-ol, δβ-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
*·· 9 9 9 9 9 9 • 99 99 999 99 99 9999
3-methoxy-8p-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17p-ol, δβ-vinyl-estra-l,3,5 (10),9(11)-tetraen-3,17β-άΐο1,
3-methoxy-83-vinyl-estra-l,3,5 (10) , 9 (11) -tetraen-17betaοΐ,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen3,17β-άίο1,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l,3,5(10),9(11)tetraen- 17β-ο1, δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1,
3-πΐΘ^οχγ-8β-νΐηγ1-Θ3^3-1,3, 5 (10) -^ίβη-17β-ο1,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l, 3,5(10)-trien17β-ο1, δβ-ethyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,17β^ίο1,
8β-β^γ1-3-ιηθ^οχγ-β3^3-1,3,5 (10) -^ΐβη-17β-ο1,
8β-vinyl-estradiol-3-sulfamát,
8β-vinyl-estradiol-3,17-disulfamát,
83~vinyl-estradiol-3- (N-acetyl) -sulfamát,
8β-vinyl-estron-3-sulfamát,
8β-vinyl-estron-3-acetát, δβ-vinyl-estriol,
8β-vinyl-estriol-3-sulfamát, δβ-Γηθ^γΙ-βε^οη-δ-ευΙί amát, δβ-methyl-estriol,
8β-(prop-(Z)-enyl)-estradiol,
8β- (n-propyl)-estradiol, • 99 9 ·9 99 99
9 9 * 9 9 · · 9 99
999 9 9 · 99 9
99 9 9 9 9 9 9 9
999 999 999
999 99 99» ·9 99 9999 δβ-ethinyl-estradiol,
17a-ethinyl-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άιο1, 17a-methyl-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1,
16a-fΙυοΓ-δβ-ιηβύΗνΙ-βεύΓβ-Ι,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1, δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol, δβ-methyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17a-diol, δβ-vinyl-estradiol-diacetát, δβ-methyl-estradiol-diacetát,
8β-vinyl-estradiol-17-valerianát,
17β-30β^χν-8β-νϊηγ1-θδ^3-1,3,5 (10) -trien-3-ol, δβ-νΐηγί-δβ-θε^β-ΐ,3, 5 (10) -trien-3,17β-άίο1 a δβ-β^γΙ-Θβ-βε^β-Ι, 3,5(10) -trien-3,17β^ίο1.
Další možné formy provedení vynálezu vyplývají z dále zařazených závislých nároků.
Kromě výše uvedených sloučenin obecného vzorce I' se vynález týká také sloučenin obecného vzorce I jako takových. Jde o sloučeniny obecného vzorce I' s výjimkou sloučenin obecného vzorce I', ve kterém
R3 znamená hydroxy-skupinu- methoxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a současně
R2 znamená atom vodíku,
R , R , R a R vždy znamenají atom vodíku,
R8 znamená methylovou skupinu,
g
R znamená atom vodíku nebo
11
R a R společně tvoří dodatečnou vazbu,
11*
R a R vždy znamenají atom vodíku,
R14, R15, R15 , R16 a R16 vždy znamenají atom vodíku, jakož i
17*
R a R znamenají β-hydroxy-skupinu a atom vodíku; β-(2-bromacetyl)oxy-skupinu a atom vodíku; β-acetylskupinu a atom vodíku; β-karboxylovou skupinu a atom vodíku nebo
R a R společně znamenají atom kyslíku.
Tyto sloučeniny vyloučené formou disclaimeru z rozsahu sloučenin obecného vzorce Γ byly již známé z následujících patentových dokumentů a z následující literatury:
Los, Marinus; US 3 806 546,
Los, Marinus; US 3 736 345,
Los, Marinus; US 3 681 407,
Los, Marinus; US 3 501 530,
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; JP 45 024 537,
Nagataka, Wataru; Itazaki, Hiroshi; Takegawa, Bunichi;
JP 45 024 139,
Nagataka, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi;
JP 45 004 060,
Nagataka, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi;
JP 45 004 059,
Hagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi;
JP 45 004 058,
Sakai, Kiyoshi; Amemiya, Shigeo; Chem.Pharm.Bull.(1970), 18(3), 641-3,
Yoshioka, Kouichi; Goto, Giichi; Hiraga, Kentaro; Miki, Takuichi; Chem.Pharm.Bull.(1973), 21(11, 2427-31,
• * · · « « « · · ··· ·♦ ··· ·· ·· ····
Tori K.; Editor(s): James, Vivian H.T.; Horm.Steroids, Proč.Int.Congr., 3.(1971), Meeting Dáte 1970, 205-13, Tsukuda, Yoshisuke; Sáto, Tomohiro; Shiro,Motoo; Koyama, Hirozo; J.Chem. Soc.B (1969), (4), 336-41,
Tsukuda, Yoshiko; Itazaki Hiroshi; Nagata, Wataru; Sáto, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; Chem.Ind. (Londýn)(1967),(48), 2047-8,
Nakai, Hisayoshi; Koyama, Hirozo; Acta Crystallogr. (1967), 23(4), 674.
Selektivní estrogenní účinek a použití uvedených známým sloučenin ve smyslu vynálezu však nebyly až dosud popsány.
Uvedené již známé estratrieny jsou většinou popsány jako meziprodukty, jako estrogeny v až dosud obvyklém smyslu nebo jako činidla pro použití při analyticvkých postupech.
Ve sloučeninách obecného vzorce I a I', jakož i v dále uvedených dílčích strukturách II a II' atom halogenu vždy znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž výhodným atomem halogenu je atom fluoru. Pro polohu 11β lze zejména jako substituent uvést atom chloru. U uhlovodíkových zbytků, které jsou částečně nebo zcela halogenovány, se zejména jedná o fluorované uhlovodíkové zbytky.
Uhlovodíkovým zbytkem R je například methylový zbytek, ethylový zbytek, propylový zbytek, isopropylový zbytek, butylový zbytek, isobutylový zbytek, terc-butylový zbytek, pentylový zbytek, isopentylový zbytek, neopentylový zbytek, heptylový zbytek a hexylový zbytek.
·* ♦ ·♦ ·· ·» • · ··«· · · · • · ·«··· « * ·· · t ··« · · • · · · · ··· ♦ · ··· ·♦ ·· ·♦ · ·
Alkoxy-skupiny OR mohou ve sloučeninách obecných vzorců I a I', jakož i v dále popsaných dílčích strukturách obecných vzorců II a II' obsahovat 1 až 6 uhlíkových atomů, přičež výhodnými takovými alkoxy-skupinami jsou methoxy-skupína, ethoxy-skupina, propoxy-skupina, isopropxy-skupina a terc-butoxy-skupina.
Zástupci alkylových zbytků obsahujících 1 až 5 20 21 uhlíkových atomů jsou v obecných substituentech R a R methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina a neopentylová skupina.
Jako zástupci přímých nebo rozvětvených uhlovodíkových 22 zbytků ve významu obecného substituentu R mohou být například jmenovány methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina, přičemž výhodné jsou methylová skupina, ethylová skupina a isopropylová skupina.
Jako perfluorované alkylové skupiny mohou být uvedeny například trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina a nonafluorbutylová skupina. Zástupci částečně fluorovaných skupin jsou například 2,2,2-trifluorethylová skupina, 5,5,5,4,4-pentafluorpentylová skupina a 6,6,6,5,5,4,4,3,3-nonafluorhexylová skupina.
+ · ·>· > ft · » · ·
Jako cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů mohou být uvedeny cyklopropylová skupina, čyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Cykloalkylalkylový zbytek obsahující 4 až 15 uhlíkových atomů obsahuje v cykloalkylovém zbytku 3 až 7 uhlíkových atomů. Typickými zástupci jsou přímo výše uvedené cykloalkylové skupiny. Alkylový zbytek obsahuje nejvýše 8 uhlíkových atomů. Jako příklady cykloalkylalkylového zbytku obsahujícího 4 až 15 uhlíkových atomů mohou být například uvedeny cyklopropylmethylová skupina, cyklopropylethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina a cyklopentylpropylová skupina.
U arylového zbytku se v rámci vynálezu jedná o fenylový zbytek, 1-naftylový zbytek nebo 2-naftylový zbytek, přičemž výhodným zbytkem je fenylový zbytek.
Arylový zbytek vždy také zahrnuje heteroarylový zbytek. Příklady heteroarylové zbytku jsou 2-pyridinylový zbytek, 3-pyridinylový zbytek, 4-pyridinylový zbytek, 2-furylový zbytek, 3-furylový zbytek, 2-thienylový zbytek,
3- thienylový zbytek, 2-pyrrolylový zbytek, 3-pyrrolylový zbytek, 2-imidazolylový zbytek, 4-imidazolylový zbytek, 5-imidazolylový zbytek, pyrazinylový zbytek, 2-pyrimidinylový zbytek, 4-pyridiminylový zbytek, 5-pyrimidinový zbytek, 3-pyridazinylový zbytek nebo
4- pyridazinylový zbytek.
Jako substituenty pro arylový nebo heteroarylový zbytek mohou být například uvedeny methylová skupina, ethylová
skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, trifluormethylthio-skupina, methoxy-skupina, ethoxy-skupina, nitro-skupina, kyano-skupina, atom halogenu (atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu), hydroxy-skupina, amino-skupina, monoalkylamino skupina obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupina, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 8 uhlíkových atomech a tyto alkylové zbytky mohou být stejné nebo odlišné, di(aralkyl)amino-skupina, ve které aralkylové zbytky mohou být identické nebo odlišné.
U aralkylového zbytku se jedná o zbytek, který v kruhu obsahuje nejvýše 14, výhodně 6 až 10, uhlíkových atomů a v alkylovém řetězci uhlíkových atomů, benzylová skupina, obsahuje 1 až 8, výhodně 1 až 4, Takto přichází v úvahu například fenylethylová skupina, naftylmethylová skupina, naftylethylová skupina, furylmethylová skupina, thienylethylová skupina nebo pyridylpropylová skupina. Kruhy mohou být jednou nebo vícekrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, 0-alkylovou skupinu, skupinu CO2H,
C02-alkylovou skupinu, nitro-skupinu, skupinu -N3, kyano-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, acylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až uhlíkových atomů.
Alkylové skupiny, popřípadě uhlovodíkové zbytky mohou být částečně nebo zcela fluorovány nebo substituovány 1 až 5 atomy halogenů, hydroxy-skupinami nebo alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomů.
9 99 • 9 9 9 9 ♦ · « • >9 9 9 *· 9
• « 9 • 9 9 t 9 9
9 9 9 t 9 • 9 9 9
• · · ·, »(*« *» 99 • 999
U alkenylového zbytku je třeba především uvést vinylovou skupinu nebo allylovou skupinu.
Další varianty vynálezu předpokládají existenci jedné nebo více, případně konjugovaných dvojných vazeb v kruzích B, C a D estratrienové struktury, a sice jednu nebo více dvojných vazeb v polohách 6,7; 7,8; 9,11; 11,12; 14,15 a 15,16. Výhodná je přitom jedna dvojná vazba v poloze 7,8 nebo v poloze 11,12 nebo dvě dvojné vazby v polohách 6,7 a
8,9 (t.zn. že společně s aromatickým kruhem A je vytvořen naftalenový systém).
Jedna nebo více hydroxylových skupin na uhlíkových atomech 3, 16 a 17 mohou být esterifikovány alifatickou, přímou nebo rozvětvenou , nasycenou nebo nenasycenou mononebo polykarboxylovou kyselinou obsahující 1 až 14 uhlíkových atomů nebo aromatickou karboxylovou kyselinou nebo alfa- nebo beta-aminokyselinou.
Jako karboxylové kyseliny pro uvedenou esterifikaci přichází v úvahu například: monokarboxylové kyseliny:
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina valerová, kyselina isovalerová, kyselina pivalová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina akrylová, kyselina methylakrylová, kyselina krotonová, kyselina isokrotonová, kyselina olejová a kyselina elaidinová; výhodná je esterifikace za použití kyseliny octové, kyseliny valerové nebo kyseliny pivalové;
dikarboxylové kyseliny:
•e ♦ · • · • · · ·· ·· • · · • · > · · ·· ···· kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina glutarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, kyselina azelainová, kyselina sebaková, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mukonová, kyselina citrónová a kyselina mesakonová;
aromatické karboxylové kyseliny:
kyselina benzoová, kyselina ftalová, kyselina isoftalová, naftoová, kyselina kyselina p-toluylová, atropová, kyselina kyselina tereftalová, kyselina o-toluylová, kyselina m-toluylová, kyselina hydratropová, kyselina skořicová, kyselina nikotinová a kyselina isonikotinová; výhodná je esterifikace za použití kyseliny benzoové.
Jako aminokyseliny přichází v úvahuo sobě známé aminokyseliny, mezi které například patří alanin, β-alanin, arginin, cystein, cystin, glycin, histidin, leucin, isoleucin, fenylalanin a prolin. Výhodná je esterifikace provedená za použití β-alaninu.
V rámci vynálezu jsou výhodné následující sloučeniny:
δβ-vinyl-estra-l,3,5 (10),9(11)-tetraen-3,17β-άίο1,
3-methoxy-8β-vinyl-estra-l, 3,5(10),9 (11) -ίβ^3βη-17β-ο1,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen3,17β-άίο1,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l,3,5(10),9(11)ίβ^3βη-17β-ο1, δβ-vinyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,17β-άΐο1,
3-methoxy-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-ίΓίθη-17β-ο1,
8β-(2', 2 '-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l, 3,5(10)-trien17β-ο1, δβ-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1,
8β-θύΗγ1-3-Γηβί;Ηοχγ-θ3ΐΓ3-1,3,5 (10) -ΐΓίβη-17β-ο1, δβ-vinyl-estradiol-3-sulfamát, δβ-νίΓ^Ι-ββίΓβάίοΙ-δ,17-disulfamát,
8β-vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)sulfamát,
8β -vinyl-estron-3-sulfamát,
8β-vinyl-estron-3-acetát, δβ-vinyl-estriol,
8β-νϊηγ1-β3ΐΓίο1-3-3υ1ίamát, δβ-π^ΐ^ΐ-θβ^οη-δ-εηΐΐ amát, δβ-methyl-estriol,
8β- (prop-(Z)-enyl)-estradiol,
8β-(n-propyl)-estradiol, δβ-ethinyl-estradiol,
17a-ethinyl-^-vinyl-estra-l, 3,5(10) -trien-3,17β^ϊο1, 17α.-Γηβ11^1-8β-νίηγ1-θ3^β-1,3,5 (10) -trien-3,17β^ϊο1, 16a-fluor-^-methyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3,17β^ΐο1, δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol, δβ-methyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17a-diol, δβ-vinyl-estradiol-diacetát, δβ-methyl-estradiol-diacetát,
8β-νϊην1-β3ΐΓ3άΐο1-17-ν3ΐβΓΪ3ηά1,
17β-3θβ1οχν-8β-νΐηγ1-β3ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-3-ol, • ·
8p-vinyl-9p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 a 8P-ethyl-93-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1.
Dalším předmětem vynálezu je použití strukturní části
obecného vzorce nová strukturní II (δβ-substituovaná část) estra-1,3,5(10)-trie-
(II)
II - 1
θ ve kterém R znamená přímý nebo rozvětvený, případně
částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek, jako složky celkové struktury sloučenin, které vykazují in vitro disociaci, pokud jde o vazbu na estrogenové receptorové prparáty krysí prostaty a krysí dělohy, a zejména jako složka celkové struktury takových sloučenin, které vykazují disociaci ve prospěch jejich estrogenového účinku na kosti ve srovnání s dělohou.
Dodatečně se mohou kromě v aromatickém kruhu A také v kruzích B, C nebo/a D nacházet jedna nebo několik dvojných vazeb v polohách 6(7); 9(11); 11(12); 14(15); a 15(16).
Možné substituenty na uhlíkových atomech 6, Ί, 11, 15 a 16 se mohou vždy nacházet v poloze alfa nebo beta.
Výhodně se vynález týká takových strukturních částí obecného vzorce ΙΓ
g ve kterém R znamená přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek.
Uvedené strukturní části mohou stejně tak jako v aromatickém kruhu A dodatečně obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb v kruhu B, C nebo/a D.
Možné substituenty na uhlíkových atomech 6, 7, 11, 12, 15, 16 a 17 mohou být vždy také v poloze alfa nebo v poloze beta.
Estery 8P~substituovaných estratrienů podle vynálezu mají jako prekurzory výhodu oproti neesterifikovaným účinným látkám spočívající v jejich způsobu aplikace, v « ·
jejich typu účinku, v jejich potenci účinku a v jejich době účinku.
Farmakokinetické a farmakodynamické přednosti vykazují také sulfamáty 8p-substituovaných estratrienů. Příslušné účinky byly již popsány u dalších steroid-sulfamátú [J.Steroid Biochem. Molec. Biol., 55, 395 až 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 až 589 (1998)] .
V předložené patentové přihlášce jsou popsány steroidy, které mají δβ-substituovaný estra-1,3,5(10)-trienový skelet, pro léčení nemocí a stavů, zprostředkovaných estrogenovým receptorem β, jako selektivní estrogeny, které vykazují in vitro disociaci vztahující se k vazbě na estrogenové receptorové preparáty krysí prostaty a krysí dělohy a které výhodně vykazují in vivo disociaci například vzhledem k účinku na kosti ve srovnání s účinkem na dělohu; tyto látky mají v širokém dávkovém rozmezí ochranný účinek na kosti, aniž by přitom stimulovaly dělohu.
Dále mohou tyto látky vykazovat u krysích samečků ochranný účinek proti úbytku hmotnosti kostí indukovanému orchiektomií, aniž by inhibovaly sekreci hormonů hypofyzy LH a FSH. Ve stejném dávkovém rozmezí je jejich účinek na játra nepatrný.
Uvedené látky kromě toho vykazují estrogenní účinek na cévní systém a na funkci mozku. Látky s vyšší mírou vazby k receptoru krysí prostaty ve srovnání s vazbou k receptoru krysí dělohy jsou potentnější, pokud jde o zvýšení exprese serotoninového receptoru a serotoninového transportéru v přirovnání k jejich pozitivnímu účinku na sekreci KH. Proto *·· · · · · · » ··· «· ··· ·· ·· ··· jsou procesy, na jejichž regulaci se zúčastňuje neurotransmitor serotonin, příznivě ovlivněny a sloučeniny podle vynálezu takto mají obzvláště příznivý vliv na náladu a schopnost poznání.
Tyto sloučeniny mohou být použity jako estrogeny ve smyslu popsaném v patentovém dokumentu WO97/45125 pro výrobu léčiv pro ovlivnění hladiny serotoninu, popřípadě serotonin-mRNA u lidí.
Bylo zjištěno, že 8p-substituované estra-1,3,5(10)trieny podle vynálezu jsou vhodné jako selektivní estrogeny pro léčení různých stavů a nemocí, které se vyznačují vyšším obsahem estrogenového receptoru beta ve srovnání s obsahem estrogenového recveptoru alfa v odpovídajících cílových tkáních nebo cílových orgánech.
Vynález se také týká farmaceutických přípravků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I (nebo její fyziologicky přijatelné adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami), a použití sloučenin obecného vzorce I' k výrobě léčiv určených zejména pro dále uvedené indikace.
Uvedené sloučeniny mohou být použity v rámci uvedených indikací jak orálním, tak také parenterálním podáním.
Zde popsané nové selektivní estrogeny mohou být použity ve farmaceutických přípravcích samotné nebo v kombinaci zejména s antiestrogeny nebo gestageny. Obzvláště výhodná je kombinace těchto selektivních estrogenů s
ERa-selektivními antiestrogeny nebo s antiestrogeny, které jsou periferně selektivně účinné, t.zn. které neprochází krevní mozkovou bariérou.
Tyto látky a farmaka tyto látky obsahující jsou obzvláště vhodné pro léčení peri- a postpauzálních obtíží, mezi které patří zejména návaly krve, poruchy spánku, podrážděnost, kolísání nálady, inkontinence, vaginální atrofie a duševní choroby podmíněné deficitem hormonů. Tyto látky jsou rovněž vhodné pro hormonální substituci a terapii obtíží podmíněných deficitem hormonů při chirurgické, médikamentózní nebo jinak podmíněné ovariální dysfunkci. K tomu patří také zabránění úbytku hmotnosti kostí u postmenopauzálních žen a andropausálních mužů, u žen podstoupivších hysterektomii nebo u žen, které byly ošetřeny LHRH-agonisty nebo LHRH-antagonisty.
Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro mírnění symptomů andropauzy a menopauzy, t.j. pro mužskou a ženskou hormonální náhražkovou terapii (HRT), prováděnou za účelem jak prevence, tak také léčení, dále pro léčení obtíží přicházejících při děložních bolestech před a při menstruaci, jakož i pro léčení akné.
Uvedené látky jsou kromě toho použitelné pro profylaxi úbytku hmotnosti kostí a osteoporózy, které jsou podmíněné hormonálním deficitem, pro zabránění nemocem krevního oběhu, zejména cévním nemocem, mezi které patří například ateroskleróza, pro inhibici proliferace arteriálních buněk hladkých svalů, pro léčení primárního pulmonárního vysokého krevního tlaku a pro zabránění neurodegenerativním onemocněním podmíněným deficitem hormonů, mezi které patří například Alzheimerova choroba, jakož i zhoršení paměti a *99* · • 9999 9 • 9 9 9 ·
schopnosti deficitem. učení, které jsou podmíněny hormonálním
Uvedené látky jsou dále použitelné pro léčení
zánětových onemocnění a nemocí imunitního systému, zejména
autoimunitních onemocnění, mezi které patří například revmatoidní artritida.
Kromě toho mohou být uvedené sloučeniny použity pro léčení poruch mužské plodnosti a prostatických onemocnění.
Uvedené sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s přírodním vitamine D3 nebo s kalcitriolovými analogy pro zlepšení stavby kostí nebo jako podpůrná terapie při terapiích, které mají za následek úbytek hmnotnosti kostí (mezi které patří například terapie používající glukokortikoidy nebo chemoterapie).
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I mohou být konečně použity v kombinaci s antagonisty progesteronového receptoru a to zejména za účelem použití v rámci hormonální náhražkové terapii a pro léčení gynekologických poruch.
Terapeutický produkt obsahující estrogen a čistý antiestrogen pro současné, sekvenční nebo separátní použití při selektivní estrogenové terapii perimenopauzálních nebo postmenopauzálních stavů je již popsán v patentovém dokumentu EP-A 0 346 014.
4« 4· • * * • 4 * • 4 * • · 4 • · · · · ·
Podaná množství sloučeniny obecného vzorce I' kolísají v širokém rozmezí a mohou zahrnovat každé účinné množství. V závislosti na léčeném chorobném stavu a na typu podání může činit denní dávka podané sloučeniny 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,04 μg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. U lidí to odpovídá denní dávce 0,8 μg až 800 mg, výhodně 3,2 μg až 80 mg.
Dávkovači jednotka v rámci vynálezu obsahuje 1,6 μg až 200 mg jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I'.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami jsou vhodné pro výrobu farmaceutických kompozic a přípravků. Tyto farmaceutické kompozice, popřípadě léčiva obsahují jako účinnou látku jednu nebo více sloučenin podle vynálezu nebo jejich adičních solí s kyselinami, případně ve směsi s dalšími farmakologicky, případně farmaceuticky účinnými látkami. Výroba uvedených léčiv se provádí o sobě známým způsobem, přičemž mohou být použity známé a obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakož i obvyklé nosiče a ředidla.
Jako nosiče a pomocné látky přichází v úvahu například nosiče a pomocné látky, které jsou v následujících literárních odkazech doporučeny, popřípadě uvedeny jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a přilehlé obory: Ullmans Encyklopádie der technischen Chemie, sv.4 (1953), str, 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, sv.52 (1963), str. 918 a následující, H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilsstofe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., sešit 2, 1961, str.72 a následující: Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik ·· • ·
Cantor KG
Aulendorf in
und angrenzende Gebiete, Wurttemberg, 1971.
Uvedené sloučeniny mohou být podány orálně nebo parenterálně, například intraperitoneálně, intramuskulárně, subkutánně nebo perkutánně. Tyto sloučeniny mohou být také implantovány do tkáně.
Pro orální podání přichází v úvahu například kapsle, pilulky, tablety, dražé. Tyto dávkovači jednotky mohou vedle účinné látky obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, jako například škroby, cukr, sorbit, želatinu, maziva, kyselinu křemičitou a talek.
Pro parenterální podání mohou být účinné látky rozpuštěny nebo suspendovány ve fyziologicky přijatelném ředidle. Jako ředidla se velmi často používají oleje s přídavkem nebo bez přídavku solubilizačního činidla, povrchově aktivního činidla, suspendačního činidla nebo emulgačního činidla. Příklady použitelných olejů jsou olivový olej, podzemnicový olej bavlníkový olej, sójový olej, ricínový olej a sezamový olej.
Uvedené sloučeniny mohou být použity také ve formě depotní injekce nebo implantátového preparátu, které mohou být formulovány tak, že umožňují pozvolné uvolňování účinné látky.
Implantáty mohou jako inertní materiály obsahovat například biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako například silikonový kaučuk. Účinné látky ·♦ • »· »· ·
• · ·· • « * · • · • · ··>· mohou být kromě toho zapracovány například do náplasti za účelem perkutánní aplikace.
Pro výrobu intravaginálních systémů (například vaginální kroužky) nebo nitroděložních systémů (například pesary, spirály, IUSs, Mirena) obsahujících účinné sloučeniny obecného vzorce I' pro lokální podání se hodí různé polymery, jako například silikonové polymery, ethylenvinylacetát, polyethylen nebo polypropylen.
Za účelem dosažení lepší biodisponibility účinné látky mohou být uvedené sloučeniny formulovány také jako cyklodextrinové klatráty. Za tím účelem se uvedené sloučeniny uvedou do reakce s alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrinem nebo s jeho deriváty (PCT/EP95/02656).
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I' také zapouzdřeny do kapslí za použití liposomů.
Metody
Studie vazby estrogenového receptoru
Vazebná afinita uvedených nových selektivních estrogenů byla testována pomocí kompetičních experimentů za použití 3H-estradiolu jako ligandu na preparátech estrogenového receptoru krysí prostaty a krysí dělohy. Příprava prostatového cytosolu a estrogenový receptorový test s prostatovým cytosolem byly provedeny způsobem popsaným v: Testas J. a kol., 1981, Endocrinology 109: 1287 až 1289).
Příprava cytosolu krysí dělohy, jakož i receptorový test s ER-obsáhujícím cytosolem byly v podstatě provedeny způsobem popsaným v: Stack a Gorski, 1985, Endocrinology 117, 2024 až 2032 za použití modifikací popsaných v:
Fuhrmann U. a kol., 1995, Contraception 51: 45 až 52.
V předložené přihlášce popsané látky mají vyšší vazebnou afinitu k estrogenovému receptoru z krysí prostaty než k estrogenovému receptoru z krysí dělohy. Přitom se vychází z toho, že ERp převažuje nad ERa v krysí prostatě, zatímco v krysí děloze převažuje ERa nad ERp. Následující tabulka 1 ukazuje, že poměr vazby k receptoru prostaty a k receptoru dělohy kvalitativně souhlasí s koeficientem relativní vazebné afinity (RBA) k lidskému ERP a krysímu ERa (Kuiper a kol. (1996), Endocrinology 138: 863-870).
Tabulka 1
Estrogen Struktura hERa RBA* hERp ŘBA* ÉRft/ ERa Krysí děloha ER(RBA) EteeLaLa ER/ děloha ;ER
KjLytai ^XdsLctLcL ER(RBA)
Estradiol xčF 100 100 1 100 100 1
Estron O O-M 60 37 0.6 3 2 0.8
17a- Estradiol 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5
Estriol 14 21 1.5 4 20 5
5-Androsten -diol 6 17 3 0.1 5 50
Genistein 5 36 7 0.1 10 100
Coumestrol 94 185 2 1.3 24 18
*) citováno z: Kuiper a kol. (1996, Endocrinology 138: 863 až 870.
• ·· * · · • · • · • · · *· « · ·· ·· > » * » · * ► · ♦ » · · »· ····
Dále uvedená tabulka 2 ukazuje výsledky pro použitou sloučeninu podle vynálezu, kterou je δβ-methyl-estra-l, 3, 5(10)-trien-3,17β-άίο1 (sloučenina D) , jakož i pro následující sloučeniny podle vynálezu:
δβ-νίηγί-θβ^β-ΐ, 3, 5 (10) , 9 (11) -tetraen-3,17β-^ίο1 (A) , δβ-vinyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3,17β^ίο1 (B) ,
8β-(2,2-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 (C), δβ-ethyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17β-άίο1 (E).
Tabulka 2
Sloučenina RBA Krysí děloha RBA Krysí prostata
δβ-Vinyl-estra-l ,3,5(10),9(11 )-tetraen-3,17p-diol (A) 1 83
δβ-Vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol (B) 0.7 63
8p-(2,2-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (C) 0.9 5
8p-Methyl-estra-1,3,5( 10)-trien-3,17p-diol (D) 1.3 67
δβ-Ethyl-estra-l ,3,5(10)-trien-3,17p-diol (E) <0.3 7
Sloučeniny A, B, C, D a E vykazují vyšší vazebnou afinitu k estrogenovému receptoru z krysí prostaty než k estrogenovému receptoru z krysí dělohy.
Dále byla studií provedenou in vivo potvrzena prediktivita prostata-ER versus děloha-ER-testového systému, pokud jde o tkáňově selektivní účinek. Látky s preferencí pro prostatový ER jsou in vivo v případě účinku na kosti a účinku na dělohu výhodně disociovány ve prospěch • · ·· ·· ·· ·· • · * · · • · · · * • · · · I · • · · · · *« ·· ··»· účinku na kosti. Látky s vyšší mírou vazby k estrogenovému receptoru krysí prostaty ve srovnání s vazbou k estrogenovému receptoru krysí dělohy jsou kromě toho potentnější, pokud jde o zvýšení exprese serotoninového receptoru a serotoninového transpotrtéru a to ve srovnání s jejich pozitivním účinkům na sekreci LH.
Zkoumání kostí
Tři měsíce staré krysí samičky podstoupily ovariektomii a bezprostředně po tomto zákroku jim byla podávána po dobu 28 dnů jednou denně testovaná sloučenina. Podání testované sloučeniny bylo provedeno subkutánně ve směsi arašídového oleje a ethanolu. Pokusná zvířata byla den po posledním podání testované sloučeniny usmrcena, načež jim byly odebrány kosti holenní a dělohy. Dělohy byly zváženy, fixovány a zpracovány pro histologické zkoumání. Stanovení hustoty kosti bylo provedeno ex vivo na preparované holenní kosti prostřednictvím pQCT (Quantitative Computertomographie) .Měření byla provedena ve vzdálenosti 4 až 6 mm od proximální hlavy kloubu holenní kosti.
V důsledku ovariektomie se zmenšila hustota trabekulární kosti v měřeném rozmezí z asi 400 mg Ca /cm na asi 300 mg Ca2+/cm3. Podáváním sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu bylo snižování hustoty kosti omezeno, popřípadě inhibováno. Měřena byla hustota na proximální tibii.
In vivo vyšší vazebná afinita k estrogenovému receptoru z krysí prostaty než k estrogenovému receptoru z krysí dělohy je výhodně zřejmá z nižších množství sloučenin podle
• * · • · • · • · ·· · vynálezu, která poskytují 50% ochranu kostí ve srovnání s množstvími, které poskytují 50% stimulaci dělohy, vztaženo na úbytek hmnotnosti kostí, který je naměřen u neošetřených krysích samiček, které podstoupily ovariektomii, 28 dní po ovariektomii oproti předstíraně operovaným nedotčeným pokusným zvířatům.
Účinek estrogenů podle vynálezu na cévy byl stanoven na modelu ApoE-knockout-myši, popsaném R.Elhagem a kol, 1997), jakož i na modelu poškození indukovaném balónkovým katetrem (restenozový model) (Elhage R. a kol., 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679 až 2684) .
Za účelem stanovení účinku estrogenů na funkci mozku je jako náhražkový parametr použita exprese oxytocinu, oxytocinového receptoru nebo vasopresin-mRNA (Hrabovszky E a kol., 1998, Endocrinology 1339: 2600 až 2604). Krysy, které podstoupily ovariektomii byly ošetřeny po dobu 7 dnů testovanou látkou nebo pouze vehikulem (aplikace: subkutánní nebo orální, β-krát denně). Sedm dnů po prvním podání byla zvířata usmrcena, byla stanovena hmotnost dělohy a byla zkoumána hladina oxytocinu, oxytocinového receptoru nebo vasopresin-mRNA prostřednictvím in šitu hybridizací vhodných Částí mozku. Byly stanoveny hodnoty ED50 týkající se stimulace růstu dělohy a indukce oxytocinového receptoru mRNA.
Další možnost stanovit disociovaný estrogenový účinek látek podle vynálezu in vivo spočívá v tom, že se určí po jediném podání látek krysám účinky na expresi 5HT2a-receptoru, serotoninového transportérového proteinu a mRNA v oblastech mozku bohatých na ERp. Ve srovnání s • · účinkem na expresi serotoninového receptoru a serotoninového transportéru se urči účinek na sekreci LH. Látky s vyšší mírou vazby na estrogenové receptory krysí prostaty ve srovnání s vazbou na estrogenové receptory krysí dělohy jsou potentnější, pokud jde o zvýšení exprese serotoninového receptoru a serotoninového transportéru a to ve srovnání s jejich pozitivním účinkem na sekreci LH. Hustota serotoninového receptoru a serotoninového transportéru se stanoví na řezech mozku prostřednictvím radioaktivních ligandů, zatímco odpovídající hustota mRNA se určí hybridizací in šitu. Tato metoda je popsána v literatuře: G.Fink & B.E.H. Summer, 1996, Nátuře 383: 306; B.E.H. Summer a kol., 1999 Molecular Brain Research, v tisku.
V souladu z jejich silnější vazbou k estrogenovému receptoru krysí prostaty ve srovnání s vazbou k estrogenovému receptoru krysí dělohy vedou látky A, B, C, D a E podle vynálezu ke zvýšené expresi serotoninového receptoru a serotoninového transportéru.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I (popřípadě I') se připraví způsoby popsanými v dále zařazených příklad provedení vynálezu. Analogickými postupy za použití reagencií, které jsou homologní k reagenciím popsaných v těchto příkladech, mohou být získány také ostatní sloučeniny obecného vzorce I' .
Etherifikace nebo/a esterifikace volných hydroxylových skupin se provádí o sobě známými metodami.
• 4 • · * ·*· ·* ** • · • · • · · • ·
4* • 4 44 • · * • 4 · • · *
4 4 •4 ··»·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako alfa,beta-stereoizomery na uhlíkových atomech 6, Ί, 11, 15, 16 a 17. Při přípravě uvedených sloučenin popsanými způsoby se tyto sloučeniny většinou získají jako směsi odpovídajících alfa,beta-izomerů. Tyto směsi mohou být rozděleny například chromatograficky.
V rámci obecného vzorce mohou být možné substituenty v již konečné formě nebo ve formě prekurzorů přítomné již ve výchozím produktu, t.j. v již substituovaném estronu odpovídajícím koncovému produktu.
Takto je možné zavedení substituentu, popřípadě jeho reaktivního prekurzoru na uhlíkový atom 7 nukleofilní adicí substituentu nebo jeho prekurzoru na 6-vinylsulfon (DE 42 18 743 Al). Přitom se získají v různých podílech v závislosti na reakčních složkách a zvolených reakčních podmínkách 7a- a 7p-substituované sloučeniny, které mohou být rozděleny například chromatografickými postupy.
17-Substituenty se rovněž zavedou osobně známým postupem spočívajícím v nukleofilní adici požadovaného substituentu nebo jeho reaktivního prekurzoru a v jejich případném dalším uspořádání.
δβ-Substituované estratrienové estery karboxylových kyselin se rovněž připraví postupy, které jsou analogické se známými postupy, z odpovídajících hydroxy-steroidů (viz například Pharmazeitische Wirkstoffe, Synthsen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, Arzneimittel, Fortschritte, 1972 až 1985;
9t9 * * • 9 • 9 9 ·
·· ί »*
9 • « • 9 ·
• ····
A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg), VCH, 1987, str.773 až 814) .
Estratrien-sulfamáty jsou dostupné o sobě známým způsobem z odpovídajících hydroxy-steroidů esterifikací za použití sulfamoylchloridů v přítomnosti báze (Z. Chem.15, 270 až 272 (975); Steroids 61, 710 až 717 (1996)).
Následující acylace sulfamidové skupiny vede k (N-acyl)sulfamátům, u kterých již byly v případě nepřítomnosti 8-substituentu prokázány farmakokinetické přednosti (viz DE 195 40 233 Al) .
sulfamátová silyletherová když j e zbylých, v
Regioselektivní esterifikace polyhydroxylovaných steroidů N-substituovanými a N-nesubstituovanými sulfamoylchloridy se provádí po parciální ochraně těch hydroxylových skupin, které mají zůstat neesterifikované. Jako ochranné skupiny s požadovanou selektivitou se ukázaly vhodné silyletherové skupiny, vzhledem k tomu, že tyto skupiny jsou za podmínek tvorby sulfamátu stabilní a skupina zůstane nedotčena, skupina za účelem regenerace molekule ještě obsažených, hydroxylových skupin znovu idštěpena (Steroids 61, 710 až 717 (1996)). Příprava sulfamátů podle vynálezu s jednou nebo více dodatečnými hydroxy-skupinami v molekule je možná také tak, že se vychází z vhodných hydroxy-steroidketonů. Nejdříve se vždy podle cílové polohy jedna nebo více hydroxylových skupin podrobí sulfamoylaci. Potom mohou být sulfamoylové skupiny případně reakcí s požadovaným acylchloridem v přítomnosti báze převedeny na odpovídající (N-acyl)sulfamáty. Takto získané oxosulfamáty nebo oxo-(N-acyl)sulfamáty mohou být převedeny redukcí na odpovídající hydroxysulfamáty, • ·· · ·· ·· ·a • · · · a · · a a · a i : : · ··· ·· aaa ·· ·· aaaa popřípadě hydroxy-(N-acyl)sulfamáty (Steroids 61, 710 až 717 (1996)). Jako vhodná redukční činidla přichází v úvahu natriumborohydrid a komplex boranu a dimethylsulfidu.
Funkcionalizace na uhlíkovém atomu 3 může být například provedena elektrofilní substitucí po předcházející deprotonizaci polohy 2 odpovídajícího 3-(2-tetrahydropyranyl)- nebo 3-methyletheru za použití lithiové báze (například methyllithium nebo butyllithium). Takto může být například zaveden atom fluoru reakcí CH-aktivovaného substrátu s fluoračním činidlem, jakým je například N-fluormethansulfonimid (WO94/240098).
Zavedení jednotlivých substituentů do kruhů B, C a D estratrienového skeletu může být v podstatě provedeno o sobě známým způsobem za použití odpovídajících, v poloze 8 nesubstituovaných estratrienových derivátů (viz mezi jiným: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim, Bergstr.,1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J.Fried, J.A.Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry od Steroids, F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). To se týká například zavedení substituentů, jakými jsou hydroxylová skupina, alkyloxy-skupina, alkylová skupinu, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina anebo atom halogenu, zejména atom fluoru.
Substituenty v rámci obecného vzorce I mohou být ale také zavedeny ve stupni již v poloze 8 substituovaných estratrienů. To může být smysluplné, popřípadě žádoucí zejména při vícenásobné substituci požadované koncové sloučeniny.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné syntetické postupy použité v těchto příkladech jsou ilustrovány dále zařazenými reakčními schématy 1 až 3.
Jako výchozí materiál pro tyto syntézy slouží 11-ketoestratetraenové deriváty typu 1, popřípadě 2 (US 3 491 089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603), které se stereoselektivně substituují v poloze 8β při reakci s diethylaluminiumkyanidem. Následnou redukcí karbonylové funkce na C(ll) a eliminací vzniklé hydroxylové skupiny se dospěje k 8p-substituovaným estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenům, které lze zase převést na δβ-aldehydy. Funkcionalizace, například Wittigovou reakcí s následným odstraněním ochranných skupin vede k δβ-steroidům podle vynálezu.
Při této sekvenci nejdříve získané 11-oxidované estradiolové deriváty mohou být, stejně jako dvojná vazba C(9)-C(ll), o sobě známým způsobem, dále zreagovány podle četných substitučních variant na steroid. Takto může být například lla-hydroxy-skupina převedena na Ιΐβ-fluorový atom způsobem popsaným Vorbruggenem a kol..
Za účelem výroby derivátů podle vynálezu 8β-substituovaných estra-1,3,5 (10)-trien-3,Ιδζ-diolů bez 17-substituentu se především používá následující strategie syntézy. Při
této strategii je δβ-karbonylová funkce chráněna ve formě acetálu. Po následné oxidaci může být 17-ketosteroid převeden na sulfonylhydrazon a to v nej jednodušším případě reakcí s fenylsulfonylhydrazidem. Rozkladnou reakcí se provede tvorba C(16)-C(17)-olefinu (Z.Chem., 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem., 1981, 1973-81), na který se regio/stereoseltivním způsobem naaduje bromnan. Redukční dehalogenace a odstranění acetátové ochranné skupiny na 8β poskytuje možnost transformací na sloučeniny podle vynálezu. Tímto způsobem získané 16β-3^ο1ιο1γ mohou být o sobě známými postupy převedeny na 16a-epimer (Synthesis 1980,1).
Další varianta pro zavedení hydroxylové skupiny na C-atom 16 spočívá v hydroboraci dvojné vazby 16(17) stéricky bráněnými borany. O této reakci je známo, že vede k 16-oxidovaným produktům (Indián J. Chem., 1971, 9, 287-8). V souladu s tím se reakcí Estra-1,3,5(10),16-tetraenu 17 s 9-borabicyklo[ 3.3.1]nonanem po oxidaci alkalickým peroxidem vodíku získá 16a-hydroxyestratrien. V malé míře se při této reakci tvoří epimerní 16β-hydroxysteroidy. Další transformace na δβ-substituentu potom vedou ke sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I.
Charakteristické, avšak neomezující syntézní postupy, které jsou nezbytné pro vytvoření reprezentačních substitučních postupů na estrogenovém skeletu, týkající se také kombinací více substituentů, lze nalézt v: C(l) J.Chem.Soc. (C) 1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8a) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8β) Tetrahedron
Letters 1964, 1763; J.Org.Chem., 1970, 35, 468; C(ll) J.Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 a J.Org.Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE-OS 2035879;
J.ChemSoc.Perk.l, 1973, 2095; C(15) J.Chem.Soc.Perk.1,
1996, 1269; C(13a) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14P),
Z.Chem.23, 1983, 410.
V dále uvedených příkladech a reakčních schématech platí následující zkratky:
THF = tetrahydrofuran,
THP = tetrahydropyran-2-yl,
DHP = dihydropyran,
DMSO= dimethylsulfoxid,
MTBE= methyl-terc-butylether,
DIBAH= diisobutylaluminiumhydrid,
LTBAH= lithium-tri-terc-butoxyaluminiumhydrid.
Příklad 1
K 15,29 g ll-keto-3-methoxy-estra-l, 3,5(10), 8-tetraen-17P~olu (1) ve 35 ml dichlormethanu se při teplotě okolí přidá 47 ml dihydropyranu a 0,96 g pyridintoluensulfonátu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. Potom se reakční roztok vícekrát protřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Takto se získá 16,8 g (83 %) lehce nažloutlého viskózního oleje.
• 9 •9 9 · 9994
83“Kyano-3-methoxy“17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra1,3,5 (10)-trien-ll-on (3)
Při teplotě -5 °C se pod argonovou atmosférou k roztoku
24.5 g 11-ketosteroidu 2 ve 330 ml toluenu po kapkách přidá 195 ml diethylaluminiumkyanidu (l,0M v toluenu) a získaná směs se míchá za stálého chlazení. Potom se reakční směs nalije na 470 ml ledově chladného IN roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny, několikrát se extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Chromatografie zbytku po odpaření na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 poskytne produkt 3 ve formě pěny v celkovém výtěžku 12,0 g (37 %) .
8p-Kyano-3-methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra1.3.5 (10)trien-ll-ol (4)
Roztok 33,1 g steroidu 3 ve 400 ml THF se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu po částech přidá 51,0 g LTBAH a získaný roztok se míchá za stálého chlazení po dobu jedné hodiny a potom ještě při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. K reakčnímu roztoku se potom po kapkách přidá při teplotě 0 °C 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vyloučená sraženina se oddělí filtrací přes celit a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se potom promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odežene za vakua. Tímto způsobem se získá
27,6 g (97 %) pěnového produktu 4, který se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím stupni.
• · · * · ·
83-Kyano-3-methoxy-17P“(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra1,3,5(10),9(11)-tetraen (5)
K roztoku 27,6 g produktu 4 ve 275 ml pyridinu se při teplotě 0 až 5°C po kapkách přidá 27,6 ml oxychloridu fosforitého a směs se při této teplotě míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se směs převede do kapací nálevky, kde se k ní po kapkách přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Potom se směs extrahuje dichlormethanem, sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odežene za vakua. Tímto způsobem se získá 23,5 g (89 %) téměř bezbarvého pěnového produktu 5, který se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
83“Karbonyl-3-methoxy-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17p-ol (6)
K 11,4 g δβ-kyano-steroidu 5 v 70 ml toluenu se pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °c po kapkách přidá roztok 41 ml DIBAH ve 100 ml toluenu a získaná směs se míchá při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. K roztoku se potom při teplotě 0 °C postupně přidá 33 ml ethanolu, 33 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1 a 120 ml polovičně koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získaná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Po chromatografii zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2 se získá 3,21 g (35 %) pěnového produktu 6.
• ·» ·· ·· ·· · · · t · • * · · · · • ·· · · · · ····
3“Methoxy-83-methyl-estra-l,3,5(10),9(11)tetraen-17p-ol (7a)
K roztoku 225 mg hydroxidu draselného ve 3,5 ml triethylenglykolu se při okolní teplotě přidá 0,18 ml hydraziniumhydroxidu (80% ve vodě) a 50 mg 83-karbonyl-3methoxy-estra-1,3,5 (10),9 (11)-tetraen-17P~olu (6) v 6,6 ml triethylenglykolu a získaná směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 200 °C. Po ochlazení se postupně přidá 10 ml vody a 3 ml 10% kyseliny sírové. Směs se potom několikrát extrahuje etherem, sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu v rotační odparce. Chromatografie získaného zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2 poskytne 36 mg (79 %) 3-methoxy-8p-methyl-estra-l, 3, 5(10) , 9(11)-tetraen-173-olu s teplotou tání 168 °C.
Příklad 2
Syntéza látky 7a byla popsána v příkladu 1, 1.1-1.6
3-Methoxy-8p-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17p~ol (8a) mg 3-methoxy-83-methyl-estra-l,3, 5(10) , 9(11)-tetraβη-17β-ο1 (7a) se rozpustí v rozpouštědlové směsi tvořené
3,5 ml THF a 1,5 ml methanolu, načež se získaný roztok míchá v přítomnosti 75 mg palladia (10% na uhličitanu hořečnatém) po dobu 3,75 hodiny při okolní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Potom se reakční směs zfiltruje přes • · · · 4 · 4 4 4 «♦· *» ··· ·· 44 ···· celit, filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce a takto získaný čistý (stanoveno chromatografií na tenké vrstvě) pěnový produkt (74 mg, 98 %) se bez jakéhokoliv dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
δβ-Methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 (8b) mg 3-πΐ6^οχγ-8β-ιηβ^ν1-β3^3-1,3, 5 (10)-^ίβη-17β-ο1η se rozpustí ve 3 ml bezvodého toluenu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu pod argonovou atmosférou opatrně přidá 0,6 ml DIBAH. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a tato teplota se udržuje po dobu 3,5 hodiny. Potom se roztok znovu ochladí na teplotu 0 °C a k tomuto roztoku se postupně přidají 2 ml ethanolu, 2 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1 a 2 ml polovičně koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a vysuší k suchu za vakua. Takto se získá 70 mg (99 %) bezbarvých krystalů s teplotou tání 168 až 170 °C.
Příklad 3
Syntéza látky 6 byla popsána v příkladu 1, 1.1-1.5
8β-Κ3^οην1-3-Γηβ^οχν-17β- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra1,3,5(10),9(11)-tetraen (9) • 4 ·· 1 • 4 4 4 4
K roztokun 500 mg produktu 6 v 10 ml dichlormethanu se přidá 1,45 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu a 28 mg (0,11 mmol) pyridintoluensulfonátu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Získaná směs se potom postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a organické fáze se po vysušení nad síranem hořečnatým zahustí za vakua k suchu. Produkt 9 se získá ve formě pěny ve výtěžku 527 mg (86 %) .
3-Methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-δβ-vinyl-estra1,3,5(10),9(11)-tetraen (10a)
K roztoku 585 mg 8β-karbonyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu ve 25 ml DMSO se pod argonovou atmosférou nejdříve přidá 4,92 g methyltrifenylfosfoniumbromidu a potom opatrně 394 mg natriumhydridu (80% v parafinovém oleji) a získaná směs se potom pozvolna zahřívá na vnitřní teplotu 55 °C. Po ochlazení se ke směsi po kapkách přidá 25 ml vody, směs se několikrát extrahuje diethyletherem, promyje vodou a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po odehnání rozpouštědla se zbytek přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a MTBE v objemovém poměru 30:1. Získá se 520 mg (89 %) δβ-vinylsteroidu ve formě bezbarvé pěny.
δβ-Vinyl-estra-l,3,5 (10),9(11)-tetraen-3,17β-άίο1 (11a)
550 mg 3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8β-νίnyl-estra-1,3,5 (10),9 (11)-tetraenu se uvede v reakci podle pracovního postupu 19. Výtěžek bezbarvého krystalického produktu s teplotou tání 149 až 150 °C činí 315 mg (76 %).
8β- (2,2-Difluorvinyl) -3-methoxy-3^- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen (10b)
Roztok 0,22 diethyl(difluormethyl)fosfonátu v 0,4 ml n-pentanu a 2 ml 1,2-dimethoxyethanu se pod argonovou atmosférou ochladí na teplotu -78 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 0,82 ml roztoku terc-butyllithia (1,7M v n-pentanu) a získaná směs se míchá při této teplotě po dobu 0,25 h. Při téže teplotě se nyní přidá roztok 220 mg 8β-karbonyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu v 3,5 ml 1,2-dimethoxyethanu a 0,58 ml n-pentanu, přičemž tento přídavek se děje po kapkách, načež se směs za stálého chlazení míchá po dobu 0,5 hodiny. Potom se směs nejdříve zahřeje na okolní teplotu, načež se za oddestilování n-pentanu zahřívá po dobu jedné hodiny na vnitřní teplotu 84 °C. Po ochlazení se směs nalije na 20 ml ledové vody, tmavohnědá sraženina se odfiltruje, filtrát se extrahuje dichlormethanem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po odehnání rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a MTBE v objemovém poměru 30:1. Výtěžek olejovitého, téměř bezbarvého steroidu činí 108 mg (46 %).
8β-(2,2-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17βdiol (11b)
105 mg 8β-(2,2-difluorvinyl)-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu se zreaguje podle obecného pracovního postupu 19 za účelem štěpení etheru za použití systému DIBAH/kyselina. Výtěžek • 4 ♦ 4 ·
bezbarvých krystalů tajících při teplotě 103 až 106 °C činí 75 mg (93 %).
Příklad 4
Syntéza látky 9 byla popsána v příkladu 3, 3.1
8p-Karbonyl-3-methoxy-17p- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra1,3,5 (10)-trien (12)
1,73 g látky 9 se rozpustí v 75 ml rozpouštědlové směsi tvořené THF a methanolem v objemovém poměru 7:3, načež se získaný roztok míchá v přítomnosti 1,0 g palladia (10% na uhličitanu hořečnatém) po dobu 3,75 hodiny při okolní teplotě a pod vodíkovou atmosférou. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zahustí k suchu v rotační odparce. Takto získaný čistý (stanoveno chromatografii na tenké vrstvě) produkt ve formě světlého oleje se bez dalšího čistění použije pro další reakce.
3-Methoxy-17p~(tetrahydropyran-2-yloxy)-8p-vinyl-estra1,3,5(10)-trien (13a)
K roztoku 2,47 g 8p-karbonyl-3-methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu ve 100 ml DMSO se pod argonovou atmosférou nejdříve přidá 19,80 g methyltrifenylfosfoniumbromidu a potom opatrně 1,58 g hydridu sodného (80% v parafinovém oleji), načež se získaná směs pozvolna zahřívá po dobu 2 hodin na vnitřní teplotu 55 r
°C. Po ochlazení se ke směsi po kapkách přidá 100 ml vody, směs se několikrát extrahuje diethyletherem, promyje vodou a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po odehnání rozpouštědla se zbytek přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a MTBE v objemovém poměru 30:1. Získá se 1,91 g (78 %) 8p-vinylsteroidu ve formě bezbarvé pěny.
8p-Vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol (14a)
1,86 g 3-Methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8β-νϊnyl-estra-1,3,5(10)-trienu se zreaguje podle obecného pracovního postupu 19.. Surový δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)trien-3,17p-diol se získá po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 ve formě bezbarvých krystalů tajících při teplotě 163 až 165 °C ve výtěžku 1,20 g (86 %).
8β-(2,2-Difluorvinyl)-3-methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien (13b)
Roztok 0,6 ml diethyl(difluormethyl)fosfonátu v 1,0 ml n-pentanu a 5,6 ml 1,2-dimethoxyethanu se pod argonovou atmosférou ochladí na teplotu -78 °C, načež se k němu přidá
2,2 ml terc-butyllithia (1,7M v n-pentanu) a získaná směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 0,25 hodiny. Při stejné teplotě se po kapkách přidá roztok 600 mg δβ-karbonyl-3-methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5(10), 9(11)-tetraenu v 9,2 ml 1,2-dimethoxyethanu a 1,6 ml n-pentanu a získaná směs se za stálého chlazení míchá po
dobu 0,5 hodiny. Směs se potom nejdříve zahřeje na okolní teplotu, načež se za oddestilování n-pentanu zahřívá po dobu 1 hodiny na vnitřní teplotu 84 °C. Po ochlazení se směs nalije do 40 ml ledové vody, světlehnědá sraženina se odfiltruje, provede se extrakce dichlormethanem a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým. Po odehnání rozpouštědla se zbytek přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a MTBE v objemovém poměru 30:1. Výtěžek olej ovitého , téměř bezbarvého steroidu činí 75 mg (12 %).
8β-(2,2-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 (14b) mg 3-ιτιβ^οχν-8β-(2,2-dif luorvinyl)-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5 (10)-trienu se zreaguje podle obecného pracovního postupu 19. Výtěžek bezbarvých krystalů s teplotou tání 154 až 156°C činí 56 mg (90 %).
Příklad 5
Syntéza látky 13a byla popsána v příkladu 4, 4.2.
8β-Ethyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra1,3,5 (10)-trien
0,50 g látky 13a se rozpustí ve 25 ml rozpouštědlové směsi tvořené THF a methanolem v objemovém poměru 7:3, načež se tento roztok míchá po dobu 3,75 hodiny v přítomnosti 0,30 g palladia (10% na uhličitanu hořečnatém) • 4 44 • 4 4 • 4 • · ·
4444 při okolní teplotě a pod vodíkovou atmosférou. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací přes celit, filtrát se zahustí k suchu v rotační odparce a získaný světlý pěnový produkt se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
δβ-Ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 (15a, 15b)
330 mg surového 8β-ethyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trienu z posledního reakčního stupně se zreaguje podle obecného pracovního postupu 6.1 a
6.2. Po chromatografii na silikagelu lze ze získaného produktu získat epimerní estratriendioly 15a a 15b ve výtěžcích 161 mg resp. 20 mg. Teplota tání produktu 15a činí 149 až 152 °C, zatímco teplota tání produktu 15b činí 185 až 187 °C.
Příklad 6
3-Methoxy-^-vinyl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-on
K roztoku 700 mg 3-methoxy-8β-vinyl-estra-l, 3, 5(10)^ίθη-17β-ο1η ve 30 ml dichlormethanu se přidá 740 mg pyridiniumchlorchromanu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Chromatografii reakční směsi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem a ethylacetátem v objemovém poměru 7:3 a následným zahuštěním filtrátu v rotační odparce se získá 680 mg (98 %) 3-methoxy-^-vinyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-onu ve formě • · · *9 ·« 99 ·· 9··· 9 9 9
5Ί
9 9 999 9 9 9 ·*· ·* 999 »9 99 99·· téměř bezbarvého pěnového produktu, který se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
3-Hydroxy-8P~vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
K 9,2 g pyridiniumhydrochloridu se při teplotě 180 °C přidá 460 mg
3-methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu a směs se míchá při téže teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije na led, vyloučená straženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 2-hydroxy-83~vinyl-estra1,3,5 (10)-trien-17-onu majícího teplotu tání 239 až 242 °C činí 400 mg (90 %).
Příklad 7
3-Sulfamoyloxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-on mg 3-hydroxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí v 7 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 0,26 ml 2,6-di-terc-butylpyridinu a 221 mg sulfamoylchloridů a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Potom se reakční směs nalije na vodu a získaná směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za vakua. Chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 se získá 46 mg (48 %) 17-oxo-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)trien-3-yl-amidosulfonátu.
φ I φ ·φ • φ φ φφ ···«
3-Sulfamoyloxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17p-ol mg 17-oxo-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-yl-amidosulfonátu se rozpustí v 1,5 ml THF a 1,5 ml methanolu, načež se k získanému roztoku při teplotě 0 °C přidá 33 mg natriumborohydridu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Přidá se 0,2 ml koncentrované kyseliny octové a směs se zahustí za vakua. Zbytek se vyjme ethylacetátem a vodou, organická fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4, přičemž se získá 45 mg (98 %) 17p-hydroxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ylamidosulfonátu ve formě jemných jehliček tajících při teplotě 82 až 86 °C.
Příklad 6
3-Methoxy-8p-prop-l-(Z)-enyl-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)estra-1,3,5(10)-trien
K roztoku 100 mg 8p-formyl-3-methoxy-17p-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trienu v 5 ml DMSO se pod argonovou atmosférou nejdříve přidá 830 mg ethyltrifenylfosfoniumbromidu a potom opatrně 64 mg hydridu sodného (80% v parafinovém oleji), načež se získaná směs pozvolna po dobu 2 hodin zahřívá na vnitřní teplotu 60 °C. Po ochlazení se ke směsi po kapkách přidá 10 ml vody, směs se několikrát ·* 4 44 44 44 »4 «444 444 »44 «44 ·· 444 44 44 4444 extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí vodou a vysuší nad síranem horečnatým. Po odehnání rozpouštědla se získaný zbytek přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:1. Získá se 24 mg (23 %) 8p-propenylsteroidu ve formě bezbarvého pěnového produktu.
δβ-Prop-l- (Z) -enyl-estra-1,3,5(10) -trien-3,17β^ίο1 mg 3-methoxy-8β-(prop-1-(Z)-enyl)-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trienu se zreaguje podle obecných pracovních postupů za účelem štěpení THP a methyetheru. Surový δβ-prop-l-(Z)-enyl-estra-1,3,5(10)trien-3,17β-ύίο1 se po přečištění chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 ve formě bezbarvých krystalů tajících při teplotě 119 až 125 °C ve výtěžku 10 mg (66 %).
Příklad 9
3-Methoxy-17α-ethinyl-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-^ίθη-17β-ο1 mg 3-methoxy-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 8 ml THF, načež se získaný roztok ochladí na teplotu -78 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 5,5 ml ethinylmagnesiumbromidového roztoku (0,5M v THF) a 100 mg komplexu lithiumacetylidu a ethylendiaminu. Po zahřátí na okolní teplotu se reakční směs míchá po dobu 3 hodin, načež se
• · · • 99 99 99
♦ 9 9 9 9 9 · 9 9 • 9
• 9 · 9 9 9 9 9
• · · » 9 9 9 9 9
*99 *9 999 99 99 9999
ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k ní 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za vakua. Po chromatografíí získaného zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1 se získá 30 mg (33 %) olej ovitého 17a-ethinyl-3-methoxy-8p-vinylestra-1,3,5(10)-trien-17P~olu.
17a-Ethinyl-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17P~diol
Roztok 15 mg 17a-ethinyl-3-methoxy-8p-vinyl-estra1,3,5(10)-trien-17p-olu a 82 mg tetrabutylamoniumjodidu ve 2ml dichlormethanu se pod argonovou atmosférou ochladí na 78 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 0,3 ml roztoku chloridu boritého (1M v dichlormethanu) a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C. Reakční roztok se potom ochladí na teplotu 5 °C a potom se k němu po kapkách přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se několikrát extrahuje diethyletherem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za vakua. Po chromatografíí zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 se získá 5 mg (35 %) 17a-ethinyl-8pvinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu s teplotou tání 156 °C.
Příklad 10
• «· 04 0 · 4 ·· • 9 · 0 00 0 0 • 0 0
0 0 0 0 0 0 • 0 0
··· »· ··« 00 0 · 0000
3-Methoxy-17a-methyl-83-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-173diol
K 1 ml roztoku methyllithia (1,6M v diethyletheru) ochlazenému na teplotu -78 °C se pod argonovou atmosférou přidá roztok 50 mg 3-methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)trien-17-onu ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a potom ještě 0,5 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se získaná směs zahřívá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Ke směsi se potom přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, několikrát se extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odpaření organických fází se získá 42 mg (80 %) surového 3-methoxy-17a-methyl-83-vinyl-estra-l,3,5(10)trien-17p-olu, který se použije bez dalšího čistění ke štěpení methyletheru.
17a-Methyl-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol mg 3-Methoxy-17a-methyl-8p-vinyl-estra-l, 3, 5(10)trien-17P~olu se zreaguje podle obecného pracovního postupu za účelem štěpení 3-methylenetheru. Takto získaný 17a-methyl-83-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,173-diol se po chromatografickém čistění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 získá ve výtěžku 30 mg (78 %) , přičemž tento produkt má teplotu tání 129 až 130 °C.
Příklad 11
« ·· • • fl • fl • fl
·· » · • fl fl • • • •
• · · • · • • •
• · · fl · • « • fl
·*· ·· • »· fl· • fl • fl t ·
3-Methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17a-(4'-nitro)benZOát
Ke směsi 100 mg 3-methoxy-83~vinyl-estra-l, 3,5(10)trien-17p-olu, 227 mg trifenylfosfinu, 175 mg kyseliny
4-nitrobenzoové a 5 ml toluenu se po kapkách přidá 0,48 ml 40% roztoku diethylazodikarboxylátu v toluenu a získaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se postupně promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Po chromatografii na silikgalu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 25:1 se získá 84 mg (57 %) nažloutlého olej ovitého 3-methoxy-8p-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17a-(4'-nitro)benzoátu.
3-Methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17a-ol
K roztoku 80 mg 3-methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)trien-17a-(4'-nitro)benzoátu ve 12 ml methanolu a 0,4 ml vody se přidá 4 80 mg uhličitanu draselného a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Potom se směs zahustí k suchu za vakua, zbytek se vyjme vodou a několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí v rotační odparce. Tímto způsobem se získá 40 mg (54 %) 3-methoxy-83~vinyl-estra1,3,5(10)-trien-17a-olu.
δβ-Vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-ol
• • « · • « · • · ·· • · 99 9
• · · • • · • « r
• 4· ·· 99 *· » ·
mg (0,13 mmol) 3-methoxy-8p-vinyl-estra-l, 3,5(10)trien-17a-olu se zreaguje podle obecného pracovního postupu za účelem štěpení 3-methyletheru. Při tom získaný 8β-νίηγ1estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol se po přečištění chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 získá ve výtěžku 9 mg (24 %), přičemž tento produkt má teplotu tání 149 až 151 °C.
Příklad 12
16-Όϊΐΐΐβί)ιγ1-3-ι™2^οχγ-8β-νίηγ1-β3ίΓ3-1,3, 5 (10) -trien-17-on
K roztoku 150 mg 3-ιτιβί)ιοχγ-8β-νίηγ1-θ3ίτ&-1,3, 5 (10) ίτΐβη-17β-ο1υ v 6 ml bezvodého THF ochlazenému na teplotu -40 °C se pod argonovou atmosférou přidá 1,2 ml roztoku lithiumdiisopropylamidu (2M ve směsi THF, n-heptanu a ethylbenzenu), načež se takto získaná směs míchá při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny. Při téže teplotě se přidá 0,24 ml methyl jodidu a směs se při zahřívání na okolní teplotu míchá po dobu další jedné hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu -5 °C, přidají se 4 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Takto získaný surový produkt byl ještě jednou použit za stejných reakčních podmínek. Získá se 130 mg (80 %) žlutohnědého olejovitého 16^ίπιβΉιγ1-3-ιτιβ^οχγ-8β-νίηγ1-θ3^3-1,3,5 (10) trien-17-onu jako surového materiálu.
16-Dimethyl-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-ο1 «· «4 • 4 • · • · 4 • · • ·* ·· • ·4 «4
4 • 4 • · · • · • 4 ·· • 4 • 4 • 4 • · 4444
130 mg surového 16-dimethyl-3-methoxy-8p-vinyl-estra1,3,5(10)-trien-17-onu pracovního postupu za Získaný surový produkt silikagelu za použití se zreaguje podle obecného účelem štěpení 3-methyletheru. se přečistí chromatografíčky na eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Přitom se získá 50 mg (40 %)bezbarvého krystalického 16-dimethylδβ-vinyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17-olu, který má teplotu tání 113 až 123 °C.
Příklad 13
3-Μβ^οχν~8β- (prop-1- (E) -enyl) -17β- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien
Ke směsi 4 ml pentanu, 20 ml 1,2-dimethoxyethanu, 2 ml diethylfosfonátu ochlazené na teplotu -78 °C se pod argonovou atmosférou přidá 8 ml 1,7M roztoku terc-butyllithia (v pentanu) a získaná směs se míchá po dobu 15 minut. Potom se ke směsi po kapkách přidá roztok 500 mg δβ-fοπην1-3-πιο^οχν-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy) estra-1,3,5(10)-trienu v 8 ml 1,2-dimethoxyethanu a 1,5 ml pentanu, načež se získaná směs míchá za stálého chlazení po dobu 30 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Pentan se potom oddestiluje a zbylý reakční roztok se potom 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se nalije na drcený led a jemná bílá sraženina se odfiltruje a vysuší. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:1 se získá 275 mg (54 %) δ-Γηθ^οχγ-δβ-(prop-1- (E) -enyl) -17β• · · · · · · · · · ··· · · · · ♦ * ··
(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trienu ve formě bezbarvého pěnového produktu.
δβ-Prop-l-(E)-enyl-estra-1,3,5(10)-trienp-diol
275 mg 3-methoxy-8p-(prop-l-(E)-enyl)-173-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien se zpracuje podle obecných pracovních postupů za účelem štěpení THP a 3-methyletheru. Surový δβ-prop-l-(E)-enyl-estra-1,3,5(10)trien-3,17p-diol se po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2 získá ve výtěžku 108 mg (52 %), přičemž tento produkt má teplotu tání 110 až 125 °C.
Příklad 14
3-Methoxy-17a-trifluormethyl-17p-trimethylsilyloxy-8p-vinyl -estra-1,3,5(10)-trien
K roztoku 80 mg 3-methoxy-8P~vinyl-estra-l, 3, 5(10)trien-17-onu ve 2 ml THF ochlazenému na teplotu 0 °C se pod argonovou atmosférou přidá 0,2 ml trifluormethyltrimethylsilanu a 5 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrátu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Tmavý reakční roztok se potom nalije do ledově chladné vody, získaná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a • ·· · ·· ·· ·· ··· · ··· ♦ · ·· ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Získá se 63 mg (54 %) 3-methoxy-17a-trifluormethyl-17p-trimethylsilyloxy-8-vinylestra-1,3,5(10)-trienu ve formě tmavého oleje.
17a-Trifluormethyl-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17βdiol
K roztoku 60 mg 3-methoxy-17a-trifluormethyl-17p-trimethylsilyloxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trienu v 6 ml THF se přidá 1,26 g tetrabutylamoniumchlorid-trihydrátu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Potom se přidá nasycený roztok chloridu sodného, směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a vysuší za vakua. Olej ovitý žlutý zbytek (50 mg) se bez dalšího čistění použije v následujícím stupni.
K roztoku 50 mg surového 3-methoxy-17a-trifluormethylδβ-vinyl-estra-l,3,5 (10)-trien-17p-olu ve 3 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu -78 °C se pod atmosférou argonu přidá 243 mg tetrabutylamoniumjodidu a 0,7 ml 1M roztoku chloridu boritého v dichlormethanu, načež se získaná směs za zahřívání na teplotu 0 °C míchá po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs po kapkách zavede do nasyceného roztoku chloridu amonného majícího teplotu 5 °C a několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Získá se 25 mg (52 %) práškového
17a-trifluormethyl-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17βdiolu, který má teplotu tání 76 až 79 °C.
Příklad 15
2-Fluor-3,17p-bis-(tetrahydropyran-2-ylox-8p-vinyl-estra1,3,5(10)-trien
K roztoku 120 mg 3,17p-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)~ δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)-trienu ve 4 ml THF ochlazenému na teplotu -78 °C se pod argonovou atmosférou po kapkách přidají 3 ml 1,3M s-butyllithia, načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut a se ke směsi se za stálého chlazení po kapkách přidá 650 mg N-fluordibenzensulfonimidu ve 4 ml THF. Reakční směs se nejdříve míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C a potom po ohřátí na okolní teplotu ještě dalších 16 hodin. Reakční roztok se potom nalije do ledové vody, několikrát se extrahuje ethylacetátem, sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Tmavý olejovitý surový produkt (330 mg) se bez dalšího čistění použije v následujícím reakčním stupni.
2-Fluor-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Olejovitý produkt z posledně uvedeného stupně se rozpustí v 10 ml methanolu, k získanému roztoku se přidá 1 ml vody a 250 mg dihydrátu kyseliny šťavelové a získaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu jedné hodiny. V rámci zpracování se směs zředí ethylacetátem, postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získaný surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční
soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Takto získaný 2-fluor-8p-vinyl-estra1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 (15 mg, 18 %) má teplotu tání 67 až 73 °C.
Příklad 16
3,17β-Βί3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-2-oK roztoku 120 mg 3,17β-Με-(tetrahydropyran-2-yloxy)δβ-νίηγί-θβί^-ΐ, 3,5 (10) -trienu ve 4 ml THF ochlazenému na teplotu -78 °C se pod argonovou atmosférou po kapkách přidají 3 ml 1,3M roztoku s-butyllithia, načež se získaná směs míchá po dobu 30 minut a potom se k ní najednou přidá 0,5 ml trimethylborátu. Při zahřívání na teplotu 0 °C se směs míchá po dobu 2 hodin, načež se k ní přidají 2 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a 1 ml 30% peroxidu vodíku a směs se nakonec míchá další 4 hodiny při okolní teplotě. Směs se potom zředí vodou, přidá se nasycený roztok hydrogensiřičitanu sodného, směs se několikrát extrahuje methyl-terc-butyletherem, sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá 65 mg (52 %) bezbarvého olej ovitého 3,17β^ί3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -δβ-vinyl-estra-l, 3,5(10)-trien-2-olu.
δβ-Vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-2,3,17β-ίΓίο1 ·· • · V 4 • · · · · ·
Olejovitý produkt z posledně uvedeného stupně se rozpustí ve 3 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 50 mg dihydrátu kyseliny šťavelové a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. V rámci zpracování se směs zředí ethylacetátem, postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Takto získaný žlutý práškový 83~vinyl-estra-l,3,5(10)trien-2,3,17p-triol (38 mg, 95 %) má teplotu tání 82 až 85 °C.
Obecný pracovní postup pro etherové štěpení 3-methoxy-17-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estratrienů a
-tetraenu na odpovídající 17-alkoholy kyselinou
1,0 mmol steroidu se rozpustí ve 22 ml acetonu a míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě s 1,5 ml 4N kyseliny solné. V případě, že se v průběhu uvedené doby nedosáhne ukončení reakce, zahřívá se roztok dodatečně při teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom se roztok zředí 20 ml vody, několikrát se extrahuje dichlormethanem, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla jeho oddestilováním v rotační odparce. Tímto způsobem připravené 17-hydroxylové sloučeniny mají formu pěnových produktů a přímo se dále zpracovávají.
Obecný pracovní postup pro etherové štěpení 3-methoxy-17-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estratrienů a
-tetraenů na odpovídající 3,17-dioly kyselinou a DIBAH
1,0 mmol steroidu se rozpustí v 15 až 20 ml bezvodého toluenu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 0 °C a • · · · · · opatrně se k němu přidají pod argonovou atmosférou 3,0 ml DIBAH. Reakční směs se potom pomalu vyhřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a tato teplota se udržuje po dobu 3,5 hodiny. Potom se k reakčnímu roztoku ochlazenému na teplotu 0 °C postupně opatrně přidá 10 ml ethanolu, 10 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1 a 10 ml polovičně koncentrované kyseliny solné a získaná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu v rotační odparce. Výtěžky se pohybují mezi 90 a 99 %.
• · · ·
Reakční schéma 1
Popis syntézy 1 v: R.P.Stein, H. Smith,11-Oxygenated Steroids Preparation, US 3 491 089 ze dne
G.C.Buxby, R.C.Smith a
And Process For Their 20.1.1970
Reakční schéma 2
Schéma 2
Reakční schéma 3
ool in
X X O O • I ď ca. to (O «0 -Q o o cmI cmI
X X X X
QZ o o o o tu lili á ca. a ca.
(O to (O (O
XXX a
σ>
X » · a co. ca. o> σ> o) «01 JQ xi X» CM I CM CM CM CM I CM CM CM ?// iteí-21^ • · * ·· ·· ·* « « · · * ♦ ♦ * ·
Ti ··· ·· ··· ·· ·· ····

Claims (42)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. δβ-substituované estra-1,3,5(10)-trienové obecného vzorce I deriváty ve kterém
  2. 2 18 R znamená atom vodíku, atom halogenu; zbytek R 18 18 nebo zbytek R -0-, kde R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený nasycený nebo nanasycený uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše
    6 uhlíkových atomů nebo trifluormethylovou skupinu;
    skupinu R S02-0-, ve které R znamená skupinu R18 * 20R21N-, přičemž R20 a R21 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylový zbytek obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, skupinu C(O)R22, kde R22 znamená případně substituovaný, přímý nebo rozvět1 vený, nasycený nebo až třikrát nenasycený, případně částečně nebo zcela halogenovaný uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, případně substituovaný cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, případně substituovaný cykloalkylalkylový zbytek obsahující 4 až 15 uhlíkových atomů nebo případně substituovaný arylový, heteroarylový nebo aralkylový zbytek, nebo, společně s N-atomem, polymethylenimino-zbytek obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový zbytek;
    R znamená skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo sku22 18 19 22 pinu-O-C(O)R , kde R , E a R mají vždy význam uvedený pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylový, heteroarylový nebo aralkylový zbytek;
    R a R každý znamená atom vodíku nebo společně znamenají dodatečnou vazbu;
    R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
    18 19 atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R S02-0- ne22 18 19 22 bo skupinu -R , kde R , R a R mají vždy význam uvedený pro R2;
    θ
    R znamená přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
    • ·· · ·· ·· ·· · · ·· · · · ♦ · ·· · · · · · · « · · « · · · · · « · · «·· ·· ··· ♦· ·* ····
    R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, nebo společně s R tvoří dodatečnou vazbu;
    R znamená atom vodíku nebo společně s R nebo společ12 ně s R tvoří dodatečnou vazbu;
    R11 znamená atom vodíku, atom halogenu, nasycený nebo nenasycený, případně částečně nebo zcela halogenovaný (F,C1) uhlovodíkový zbytek, který má maximální přímou délku řetězce 4 uhlíkových atomů,
    18 * nebo skupinu -X-R , ve které X znamená atom kys18 * líku nebo atom síry a R znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;
    12 11
    R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
    14 15
    R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
    15 14
    R znamená atom vodíku nebo společně s R nebo společně s R16 dodatečnou vazbu;
    R16 znamená atom vodíku nebo společně s R15 dodatečnou vazbu;
    15 * 16 *
    R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, 18 19 atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo • ·· · ** ·· ·· • t 9 · ·· ♦ * · ♦ · • 9 · 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 999 ·· ·· ····
    22 18 19 22 skupinu -R , kde R , R a R mají vždy význam 2 uvedený pro R ;
    R a R znamenají atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vodíku
    19 18 2?
    a skupinu R S02-0-; skupinu R a skupinu -C(O)R nebo skupinu -O-C(O)R ; skupinu R -O- a skupinu R18-; skupinu R18-0- a skupinu -O-C(O)R22, přičemž ve všech uvedených případech R , R a R mají vždy 2 význam uvedený pro R ; nebo
    17 17* 23 24 23
    R a R společně znamenají skupinu =CR R , ve které R a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu, nebo společně znamenají atom kyslíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterých 3
    R znamená hydroxy-skupinu- methoxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a současně
    R znamena atom vodíku,
    6 6 * 7 7 *
    R , R , R a R vždy znamenají atom vodíku, θ
    R znamená methylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku nebo
    9 11
    R a R společně tvoří dodatečnou vazbu,
    11 * 12
    R a R vždy znamenají atom vodíku, r14, r15, pis , ^ΐδ a znamenají atom vodíku, jakož i
    R a R znamenají β-hydroxy-skupinu a atom vodíku; β—(2— -bromacetyl)oxy-skupinu a atom vodíku; β-acetylskupinu a atom vodíku; β-karboxylovou skupinu a atom vodíku
    4 · 4 • 44 44 • 44 44 4·
    44 * 4 4 *4
    4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
    4 44 ·· · · 4444
    R17 a R nebo 17' společně znamenají atom kyslíku.
    2. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxy-skupinu;
  3. 3 18 19
    R znamená skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo skupinu -O-C(O)R22, kde R18, R19 a R22 vždy mají význam uvedený v nároku 1 pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylový zbytek nebo aralkylový zbytek;
    vždy znamenají atom vodíku;
    R° znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, skupinu -R ,
    22 2 ve které R má význam uvedený pro R ;
    7' 18
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu R -0-, iq 99 1ft1Q99
    R S02-0- nebo skupinu -R , kde R , R a R mají 2 vždy význam uvedený pro R ;
    θ
    R znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
  4. 4 ·· f ·· ··♦
    4« 4 · 44 · ♦ 4 4 4 • · · »·*···
    44 4 · · · 4 4 4 4 · • 44 4 9 · 4 · 4 • 44 44 444 44 ·· 4444
    9 11 R znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
    R znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
    R11 znamená atom vodíku, atom halogenu, nasycený nebo nenasycený případně částečně nebo zcela halogenovaný (F,C1) uhlovodíkový zbytek, který má maximálpřímou délku řetězce 4 uhlíkových atomů, nebo skupinu -X-R , ve které X znamená atom síry a R znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
    R12, R14, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku,
    16* 18
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu R -0-,
    19 22 1819 skupinu R S07-0- nebo skupinu -R , kde R , R a
    22 2 R mají vždy význam uvedený pro R ,
    17 17*
    R a R znamenají vždy atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vo díku a skupinu R19SO2-O-; skupinu R18 a skupinu
    -C(O)R22 nebo skupinu -0-(O)R22; skupinu R18-0- a skupinu R -; skupinu R -0- a skupinu -0-C(0)R ,
    18 19 přičemž ve všech předcházejících případech R , R
    22 2 a R mají význam uvedený pro R , jakož i
    9 99
    99 99 99
    9 9 9 9 9 • 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 99 9999
    R17 a R17 společně tvoří skupinu =CR23R24, ve které R23 a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu nebo společně znamenají atom kyslíku.
    3. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxy-skupinu;
    3 18 19
    R znamená skupinu R -0-, R S02~0- nebo skupinu
    22 18 19 22
    -O-C(O)R , kde R , R a R mají vždy význam uveděný v nároku 1 pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
    6 7
    R a R vždy znamenají atom vodíku;
    β *
    R znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu;
    R7 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,
    18 19 skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo skupinu 22 18 19 22
    -R , kde R , R a R mají vždy význam uvedený 2 pro R ;
    R znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela fluorovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
    • 9* 99 • 9 9 9 · · · • 9 9 9 9 *
    9 9 9 9 9 9 · • « 9 9 9 9
    99* 99 99 9999
    R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
    R11 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, nasycenou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -X-R , ve které X znamená atom síry a R znamená nasycenou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, chlormethylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu;
    R12, R14, R15 a R16 znamenají vždy atom vodíku;
    16 *
    R znamená atom vodíku, atom fluoru atom chloru nebo
    18 22 18 22 skupinu R -0- nebo skupinu R , kde R a R mají vždy význam uvedené pro R ;
    17 17 *
    R a R znamenají atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vodíku
    19 18 22 a skupinu R S02-0-; skupinu R a skupinu -C(O)R
    22 18 nebo skupinu -O-C(O)R ; skupinu R -0- a skupinu
    18 18 22 R -; skupinu R -0- a skupinu -0-C(0)R , přičemž
    18 19 22 ve všech předcházejících případech R , R a R 2 mají význam uvedený pro R ; nebo
    R17 a R17 společně znamenají skupinu =CR23R24, kde R23 a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu, nebo společně znamenají atom kyslíku .
    • «» « »* *« ·· ···* ·»«» ·♦» ··* «·· * » « · » ·*« · « · ··· »· ♦«· »· »· ·*·»
    4. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R6 , R7 , R8 9, R11, R14, R15, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku nebo R6 , R7 , R14, R15, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku a R a R společně znamenají dodatečnou vazbu a všechny ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku
    1.
  5. 5. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, které mají jednu dvojnou vazbu v poloze 9(11), 14(15) nebo
    15(16) nebo dvě dvojné vazby v polohách 9(11) a 14(15), popřípadě 15(16).
  6. 6. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    17 17* 18 18
    R a R znamenají skupinu R -O- a skupinu R skupinu
    18 22 18 22
    R - a skupinu -O-C(O)R , kde R a R mají význam uvedený o2 pro R .
  7. 7. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých
    R a R znamenají hydroxy-skupinu a atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy.
  8. 8. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterých
    Λ 9 * • ·· ♦ • • • • • · • • • • • • ·>· ··> ··· ·· ··
    17 17 *
    R a R znamenají hydroxy-skupinu a atom vodíku, methylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo prop-l-inylovou skupinu.
  9. 9. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    16 ' 18 19 18
    R znamená skupinu R -0- nebo skupinu R S02-0-, kde R a
    19 2 17 17'
    R mají význam uvedený v nároku 1 pro R , R a R znamenají atom vodíku a všechny další substituenty mají významy uvedené pro obecný vzorec I.
  10. 10. Estratrieny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou δβ-vinyl-estra-l, 3, 5 (10) , 9 (11) -tetraen-3,17β^ίο1,
    3-methoxy-8β-vinyl-estra-l, 3,5(10),9(11) ^β^3βη-17β-ο1,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen3,17β^ίο1,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l, 3,5(10),9(11)tetraen-17β-ol, δβ-vinyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3,17β-άίο1,
    3-methoxy-^-vinyl-estra-1,3,5(10) -^ίβη-17β-ο1,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien17β-ο1, δβ-ethyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17β-άίο1,
    8β-ethyl-3-methoxy-estra-l, 3,5 (10) -^ίβη-17β-ο1,
    8β-vinyl-estradiol-3-sulfamát,
    8β -vinyl-estradiol-3,17-disulfamát,
    8β-νΐηγ1-θ3ίΓ3άίο1-3-(N-acetyl)sulfamát,
    8β-νίηγ1-Θ3ίΓοη-3-3υ1ί3ΐηύίζ
    8β-νίηγ1-Θ3ίΓοη-3-3αβίέϋ, δβ-vinyl-estriol,
    8β-vinyl-estriol-3-sulfamát,
    8P~methyl-estron-3-sulfamát, δβ-methyl-estriol,
    8β-(prop-(Z)-enyl)-estradiol,
    8β- (n-propyl)-estradiol, δβ-ethinyl-estradiol,
    17α-ethinyl-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1, 17α-methyl-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άϊο1,
    16a-f ΙυιΟΓ-δβ-π^Ι^Ι-βεί^-Ι, 3,5 (10) -trien-3,17β-άίο1, 8β-vinyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17a-diol, δβ-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol,
    8β-vinyl-estradiol-diacetát, δβ-methyl-estradiol-diacetát,
    8β-νίηγ1-θ3^3άϊο1-17-ν3ΐβ^3ηέί,
    17β-acetoxy-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol, δβ-νίηγί-δβ-ββί^-ΐ, 3,5(10) -trien-3,17β^ίο1 a
    8β-βί1^1-9β-β8^3-1,3,5 (10) -trien-3,17β-άίο1.
  11. 11. Použití 8β-substituovaných estra-1,3,5(10)-trienových derivátů obecného vzorce I' ve kterém
    2 18 R znamená atom vodíku, atom halogenu; zbytek R nebo zbytek R -0-, kde R znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený nasycený nebo nanasycený uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo trifluormethylovou skupinu; skupinu R S02-0-, ve které R znamená skupinu R20R21N-, přičemž R20 a R21 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylový zbytek obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, skupinu C(O)R22, kde R22 znamená případně substituovaný, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo až třikrát nenasycený, případně částečně nebo zcela halogenovaný uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, případně substituovaný cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, případně substituovaný cykloalkylalkylový zbytek obsahující 4 až 15 uhlíkových atomů nebo případně substituovaný arylový, heteroarylový nebo aralkylový zbytek, nebo, společně s N-atomem, polymethylenimino-zbytek obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový zbytek;
    3 18 19
    R znamená skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo skupinu-O-C (0)R22, kde R18, E19 a R22 mají vždy význam uvedený pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylový, heteroarylový nebo aralkylový zbytek;
    R a R každý znamená atom vodíku nebo společně znamenají dodatečnou vazbu;
    6 * 7 *
    R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
    18 19 atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R S02-0- ne22 18 19 22 bo skupinu -R , kde R , R a R mají vždy význam uvedený pro R2;
    θ
    R znamená přímý nebo rozvětvený, popřípadě částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
    R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, nebo společně s R11 tvoří dodatečnou vazbu;
    R znamená atom vodíku nebo společně s R nebo společ12 ně s R tvoří dodatečnou vazbu;
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, nasycený nebo nenasycený, případně částečně nebo zcela halogenovaný (F,C1) uhlovodíkový zbytek, který má maximální přímou délku řetězce 4 uhlíkových atomů, ΐδ * nebo skupinu -X-R , ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;
  12. 12 11 R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
    14 15
    R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
    15 14
    R znamená atom vodíku nebo společně s R nebo společ16 ně s R dodatečnou vazbu;
    16 15
    R znamená atom vodíku nebo společně s R dodatečnou vazbu;
    15 * 16 *
    R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, 18 19 atom halogenu, skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo 22 18 19 22 skupinu -R , kde R , R a R mají vždy význam 2 uvedený pro R ;
    17 17 *
    R a R znamenají atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vodíku
    19 18 22 a skupinu R S02-0-; skupinu R a skupinu -C(0)R
    22 18 nebo skupinu -0-C(0)R ; skupinu R -0- a skupinu
    18 18 22 R -; skupinu R -0- a skupinu -O-C(O)R , přičemž
    18 19 22 ve všech uvedených případech R , R a R mají vždy 2 význam uvedený pro R ; nebo • · · • · · ··
    17 17' 23 24 23
    R a R společné znamenají skupinu =CR R , ve které R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu, nebo společně znamenají atom kyslíku;
    pro léčení nemocí a stavů u ženy a muže podmíněných deficitem estrogenů.
    12. Použití estratrienů obecného vzorce I' podle nároku 11, ve kterém
    R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxy-skupinu;
    3 18 19
    R znamená skupinu R -0-, skupinu R S02~0- nebo skupí99 1 fi IQ 99 nu -O-C(O)R , kde R , R a R vždy mají význam 2 18 uvedený pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylový zbytek nebo aralkylový zbytek;
    6 7
    R a R vždy znamenají atom vodíku;
    6 * 22 R znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, skupinu -R ,
    22 2 ve které R má význam uvedený pro R ;
    7' 18
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu R -0-,
    R19SO2-O- nebo skupinu -R22, kde R18, R19 a R22 mají vždy význam uvedený pro R ;
    g
    R znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový • · • ·· zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
    9 XX
    R znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
    XX 9
    R znamená atom vodíku nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;
    XX'
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, nasycený nebo nenasycený případně částečně nebo zcela halogenovaný (F,C1) uhlovodíkový zbytek, který má maximálpřímou délku řetězce 4 uhlíkových atomů, nebo
    X8 * 18 * skupinu -X-R , ve které X znamená atom síry a R znamená alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
    R12, R14, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku,
    X 6 * X8
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu R -0-,
    19 22 18 19 skupinu R S02-0- nebo skupinu -R , kde R , R a
    22 2 R mají vždy význam uvedený pro R ,
    17 17 *
    R a R znamenají vždy atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vo díku a skupinu R S02-0-; skupinu R a skupinu -C(O)R22 nebo skupinu -O-(O)R22; skupinu R17 18-0- a skupinu R -; skupinu R -0- a skupinu -O-C(O)R , přičemž ve všech předcházejících případech R18, R19 * *
    22 2 a R mají význam uvedený pro R , jakož i • ·
    R17 a R17 společně tvoří skupinu =CR23R24, ve které R23 a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu nebo společně znamenají atom kyslíku.
  13. 13. Použití estratrienů obecného vzorce I' podle nároku 11, ve kterém
    R znamená atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxy-skupinu;
    3 19 19
    R znamená skupinu R -0-, R S02~0- nebo skupinu
    -O-C(O)R22, kde R18, R19 a R22 mají vždy význam uve2 18 děný pro R , přičemž R může dodatečně znamenat arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
    6 7
    R a R vždy znamenají atom vodíku;
    θ *
    R znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu;
    7'
    R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru,
    18 19 skupinu R -0-, skupinu R S02-0- nebo skupinu 22 18 19 22
    -R , kde R , R a R mají vždy význam uvedený
    T-|2 pro R ;
    θ
    R znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela fluorovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek;
    ·♦ ·· ·· • ♦ · » * * · · · · • · · · · · • · · · » *· ·· ····
    R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo společně s R11 znamená dodatečnou vazbu;
    R11 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, nasycenou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu
    1S * 18 *
    -X-R , ve které X znamená atom síry a R znamená nasycenou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, chlormethylovou skupinu nebo chlorethylovou skupinu;
    R12, R14, R15 a R16 znamenají vždy atom vodíku;
    16 *
    R znamená atom vodíku, atom fluoru atom chloru nebo
    18 22 18 22 skupinu R -0- nebo skupinu R , kde R a R mají vždy význam uvedené pro R ;
    17 17'
    R a R znamenají atom vodíku; atom vodíku a atom halogenu; atom vodíku a benzyloxy-skupinu; atom vodíku
    19 18 22 a skupinu R S02-0~; skupinu R a skupinu -C(O)R
    2 2 18 nebo skupinu -O-C(O)R ; skupinu R -O- a skupinu
    18 18 22 R skupinu R -0- a skupinu -O-C(O)R , přičemž
    1ft 1 Q 99 ve všech předcházejících případech R , R a R 2 mají význam uvedený pro R ; nebo
    R17 a R17 společně znamenají skupinu =CR23R24, kde R23 a R24 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku a atom halogenu, nebo společně znamenají atom kyslíku .
    φ ·
  14. 14. Použití estratrienů obecného vzorce Γ podle nároku 11, ve kterém „6' „7' „9 „11 „14 „15 „15' „16 ,
    R,R,R,R,R,R,R aR vždy znamenají atom vodíku nebo R6 , R7 , R14, R15, R15 a R16 vždy znamenají atom vodíku a R a R společně znamenají dodatečnou vazbu a všechny ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku
    1.
  15. 15. Použití estratrienů obecného vzorce I' podle nároku 11, které mají jednu dvojnou vazbu v poloze 9(11), 14(15) nebo
    15(16) nebo dvě dvojné vazby v polohách 9(11) a 14(15), popřípadě 15(16).
  16. 16. Použití estratrienů obecného vzorce I' podle nároku 11, ve kterém
    R a R znamenají skupinu R -0- a skupinu R skupinu
    18 22 18 22 R - a skupinu -0-C(0)R , kde R a R mají význam uvedený „2 pro R .
  17. 17. Použití estratrienů obecného vzorce Iz podle nároku 16, ve kterém
    R a R znamenají hydroxy-skupinu a atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy.
  18. 18. Použití estratrienů obecného vzorce I' podle nároku 17, ve kterém
    • ·· 9 ·· • ♦ ♦ 9 · · · Φ • · 9 · 9 9 · 9 • · · 9 9 9 ··· *· 9 9 9 9 9 93 ·· 99 * » 9 9 9 9 • · 9 •9 9999 R17 a R17' znamenaj i hydroxy-skupinu a atom vodíku, methylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo
    prop-l-inylovou skupinu.
    19. Použití estratrienů obecného vzorce 1' podle nároku 11, ve kterém Rie znamená skupinu R -0- nebo skupinu R19SO2-O-, kde R18 a
    R19 mají význam uvedený v nároku 1 pro R2, R17 a R17 znamenají atom vodíku a všechny další substituenty mají významy uvedené pro obecný vzorec I.
  19. 20. Použití estratrienů obecného vzorce I' podle nároku 11, zvolených z množiny zahrnující δβ-methylestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17P~diol,
    3-methoxy-8P~methyl-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17p-ol, δβ-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
    3-methoxy-8p-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17P~ol, δβ-vinyl-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17p-diol,
    3-methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17betaol,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen3,17p-diol,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l, 3, 5(10) ,9(11)tetraen-17P~ol, δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
    3-methoxy-8p-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-17p~ol,
    8β-(2',2'-difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17P~diol,
    44 44 • ·4 • 4 4
    4 4 4
    8β-(2', 2'-difluorvinyl)-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien17β-ο1, δβ-ethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
    8β-βί1ιγ1-3-ιηβίΗοχγ-β3^3-1,3,5 (10) -^τΐβη-17β-ο1, 8β-vinyl-estradiol-3-sulfamát,
    8β-vinyl-estradiol-3,17-disulfamát,
    8β-vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamát, 8β-vinyl-estron-3-sulfamát,
    8β-vinyl-estron-3-acetát, δβ-vinyl-estriol,
    8β-vinyl-estriol-3-sulfamát,
    8β-methyl-estron-3-sulfamát, δβ-methyl-estriol,
    8β-(prop-(Z)-enyl)-estradiol,
    8β- (n-propyl)-estradiol, δβ-ethinyl-estradiol,
    17α-ethinyl-8β-vinyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-3,17β^ίο1, 17α-methyl-8β-vinyl-estra-l, 3, 5(10) -trien-3,17β^ίο1, Ιβα-fΙηο^δβ-τηβ^γΐ-βε^θ-ΐ, 3,5 (10) -trien-3,17β^ΐο1, δβ-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol, δβ-methyl-estra-l,3,5 (10)-trien-3,17a-diol, δβ-vinyl-estradiol-diacetát, δβ-methyl-estradiol-diacetát,
    8β-vinyl-estradiol-17-valerianát,
    17β-acetoxy-8β-vinyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol, •· ·
    8p-vinyl-9p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 a
    8β-βί1τγ1-9β-β3^β-1,3,5(10) -trien-3,17β-άϊο1.
  20. 21. Použití podle nároku 11 pro léčení peri- a postmenopauzálních obtíží.
  21. 22. Použití podle nároku 11 pro léčení peri- a postandropauzálních obtíží.
  22. 23. Použití podle nároku 21 pro prevenci a léčení návalů krve, poruch spánku, podrážděnosti, kolísání nálady, imkontinence, vaginální atrofie a zádumčivosti podmíněných hormonálním deficitem.
  23. 24. Použití podle nároku 23 pro prevenci a léčení chorob urogenitálního traktu.
  24. 25. Použití podle nároku 11 pro prevenci a léčení onemocnění žaludku a střev.
  25. 26. Použití podle nároku 25 pro prevenci a léčení vředů a hemoragických diatézí v žaludečním a střevním traktu.
  26. 27. Použití podle nároku 26 pro prevenci a léčení neoplazií.
  27. 28. Použití podle nároku 11 pro léčení in-vitro můžské neplodnosti.
    • 4
    96 • · · 44 4 · • 4 4 • 4 4 • 4 4 44 4 44 • »4 44 4 « • · 4 • *«44 • 4 4 4 4 4 4 4 •4 4« » 4 4 • · 4 4 4 4 • · 4 ·* 4444 29. Použití neplodnosti. podle nároku 11 pro lečem in-vivo mužské 30. Použití neplodnosti. podle nároku 11 pro léčení in-vitro ženské 31. Použití podle nároku 11 pro léčení in—vivo ženské
    neplodnosti.
  28. 32. Použití podle nároku 11 pro hormonální náhražkovou terapii (HRT).
  29. 33. Použití podle nároku 11 pro léčení obtíží při chirurgické, medikamentózní nebo jinak podmíněné ovariální dysfunkci, způsobených hormonálním deficitem.
  30. 34. Použití podle nároku 11 pro prevenci a léčení úbytku hmotnosti kostí podmíněného hormonálním deficitem.
  31. 35. Použití podle nároku 34 pro prevenci a kéčení osteoporózy.
  32. 36. Použití podle nároku 11 pro prevenci a léčení nemocí srdečního krevního oběhu.
  33. 37. Použití podle nároku 11 pro prevenci a léčení onemocnění cév.
    » « pro prevenci a léčení ··· ·<
  34. 38. Použití podle nároku 37 aterosklerózy.
  35. 39. Použití podle nároku neointimální hyperplazie.
    pro prevenci a léčení
  36. 40. Použití podle nároku 11 neurodegenerativních onemocnění deficitem.
    pro prevenci podmíněných a léčení hormonálním
  37. 41. Použití podle nároku 11 pro prevenci a léčení Alzheimerovy choroby, jakož i zhoršení paměti a schopnosti učení podmíněných hormonálním deficitem.
  38. 42. Použití podle nároku 11 pro léčení onemocnění a onemocnění imunitního systému.
    zánětových
  39. 43. Použití podle nároku 11 pro prevenci a léčení benigní hyperplazie prostaty (BPH).
  40. 44. Použití strukturní části obecného vzorce II (δβ-substituované estra-1,3,5 (10)-trienové strukturní části) *
    • · · • 4 · • 44 • ♦ 4 •4 ····
    Q ve které R znamená přímý nebo rozvětvený, případně částečně nebo zcela halogenovaný alkylový nebo alkenylový zbytek obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů, ethinylový zbytek nebo prop-l-inylový zbytek, jako složky celkové struktury sloučenin, které vykazují in-vitro disociaci vzhledem k vazbě na estrogenové receptorové preparáty krysí prostaty a krysí dělohy.
  41. 45. Použití strukturní části obecného vzorce II podle nároku 44 jako složky celkové struktury sloučenin, které vykazují disociaci ve prospěch jejich estrogenního účinku na kosti ve strovnání s jejich účinkem na dělohu.
    H podle nároku 44 nebo 45.
  42. 47. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10, jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20023382A 2000-04-12 2001-04-12 Substituované estratrieny jako selektivně účinné estrogeny CZ20023382A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10019167A DE10019167A1 (de) 2000-04-12 2000-04-12 Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
US20737000P 2000-05-26 2000-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023382A3 true CZ20023382A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=26005365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023382A CZ20023382A3 (cs) 2000-04-12 2001-04-12 Substituované estratrieny jako selektivně účinné estrogeny

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20040029847A1 (cs)
EP (2) EP1272505B1 (cs)
JP (2) JP3828423B2 (cs)
CN (1) CN100453549C (cs)
AT (2) ATE302790T1 (cs)
AU (3) AU2001273945A1 (cs)
BG (1) BG107173A (cs)
BR (1) BR0109983A (cs)
CA (1) CA2406177C (cs)
CZ (1) CZ20023382A3 (cs)
DE (1) DE50112561D1 (cs)
DK (2) DK1272504T3 (cs)
EA (1) EA006299B1 (cs)
EE (1) EE200200589A (cs)
ES (2) ES2245694T3 (cs)
HK (1) HK1057219A1 (cs)
HR (1) HRP20020892B1 (cs)
HU (1) HUP0300335A2 (cs)
IL (2) IL152248A0 (cs)
MX (1) MXPA02010066A (cs)
NO (2) NO325337B1 (cs)
NZ (1) NZ543724A (cs)
PL (1) PL207488B1 (cs)
PT (1) PT1272504E (cs)
SK (1) SK14632002A3 (cs)
WO (2) WO2001077139A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0300335A2 (hu) * 2000-04-12 2003-07-28 Schering Ag. 8béta-hidrokarbil-szubsztituált ösztratriének mint szelektív hatású ösztrogének, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10027887A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10039199A1 (de) * 2000-08-10 2002-02-21 Schering Ag Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen
GB0020498D0 (en) * 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
DE10151363A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-08 Schering Ag Somatotrope Therapie
DE10226326A1 (de) * 2002-06-11 2004-01-15 Schering Ag 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
EP1468690B1 (en) * 2003-03-27 2008-10-08 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogens for the treatment of infertility in male mammals
DE10318896A1 (de) 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene
PT1689410E (pt) * 2003-11-26 2008-08-18 Bayer Schering Pharma Ag Prevenção e tratamento de doenças cardíacas hipertensivas pelos estrogénios selectivos 8beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol e 17beta-fluoro-9alfa-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16alfa-diol
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
DE102005057224A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102005057225A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2014672A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
CN101945646A (zh) * 2008-02-13 2011-01-12 拜耳先灵医药股份有限公司 含***的药物递送***
AU2009214307A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Drug delivery system with stabilising effect
EP2143432A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-13 Bayer Schering Pharma AG 9-alpha estratriene derivatives as ER-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer
JP2012509286A (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 薬物送達システム
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2743E (fr) * 1902-01-11 1904-12-15 Adolphe Ernest Pointe Panification augmentant le rendement et la digestibilité
JPS454059Y1 (cs) * 1967-11-04 1970-02-25
JPS454060Y1 (cs) * 1967-12-11 1970-02-25
US3501530A (en) * 1968-02-27 1970-03-17 American Cyanamid Co Substituted naphthalenones,naphthalenediones and d-homo - beta - nor estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenes
US3806546A (en) * 1969-06-18 1974-04-23 American Cyanamid Co Steroid-like compounds and method of synthesis
US3681407A (en) * 1969-06-18 1972-08-01 American Cyanamid Co 3-methoxy 8{62 -methylestra 1,3,5(10),9(11)-tetraene-17{62 -carboxylic acid lower alkyl ester and intermediates in the preparation thereof
US3709878A (en) * 1970-07-20 1973-01-09 Sandoz Ag 8 alpha-methyl-substituted-steroids
US3736345A (en) * 1971-05-18 1973-05-29 American Cyanamid Co Steroid-like compounds and method of synthesis
US4961931A (en) 1982-07-29 1990-10-09 Alza Corporation Method for the management of hyperplasia
DE4018828C2 (de) * 1989-06-08 1999-05-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren
CA2668824A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary Of The Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
ATE222922T1 (de) * 1998-11-20 2002-09-15 Akzo Nobel Nv Estrogenische estra-1,3,5(10)-trien verbindungen mit verschiedenen wirkungen auf estrogenrezeptor alpha und beta mit einer unverzweigten kohlenwasserstoffkette von 5-9 kohlenstoffatomen in position 11
HUP0300335A2 (hu) * 2000-04-12 2003-07-28 Schering Ag. 8béta-hidrokarbil-szubsztituált ösztratriének mint szelektív hatású ösztrogének, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10019167A1 (de) * 2000-04-12 2001-10-18 Schering Ag Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
DE10318896A1 (de) * 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003530403A (ja) 2003-10-14
WO2001077139A1 (de) 2001-10-18
NZ543724A (en) 2007-07-27
CA2406177A1 (en) 2001-10-18
CN100453549C (zh) 2009-01-21
US7378404B2 (en) 2008-05-27
EA006299B1 (ru) 2005-10-27
DK1272504T3 (da) 2007-10-01
CA2406177C (en) 2010-06-22
NO20024908L (no) 2002-11-13
DE50112561D1 (de) 2007-07-12
NO20024907L (no) 2002-12-05
ATE302790T1 (de) 2005-09-15
US20030176405A1 (en) 2003-09-18
ES2245694T3 (es) 2006-01-16
EA200201052A1 (ru) 2003-04-24
HRP20020892A2 (en) 2005-02-28
US20080182829A1 (en) 2008-07-31
HRP20020892B1 (en) 2011-08-31
HUP0300335A2 (hu) 2003-07-28
PL358667A1 (en) 2004-08-09
NO20024908D0 (no) 2002-10-11
US20040029847A1 (en) 2004-02-12
BR0109983A (pt) 2003-02-25
SK14632002A3 (sk) 2003-03-04
IL152248A0 (en) 2003-05-29
EE200200589A (et) 2004-04-15
EP1272504A1 (de) 2003-01-08
JP3828423B2 (ja) 2006-10-04
EP1272505A1 (de) 2003-01-08
AU5834101A (en) 2001-10-23
NO325337B1 (no) 2008-03-31
HK1057219A1 (en) 2004-03-19
MXPA02010066A (es) 2003-06-04
PL207488B1 (pl) 2010-12-31
PT1272504E (pt) 2007-08-29
CN1433424A (zh) 2003-07-30
DK1272505T3 (da) 2005-11-07
IL152248A (en) 2008-06-05
AU2001258341B2 (en) 2007-03-15
JP2008280355A (ja) 2008-11-20
BG107173A (bg) 2003-05-30
ES2287127T3 (es) 2007-12-16
ATE363487T1 (de) 2007-06-15
NO20024907D0 (no) 2002-10-11
WO2001077138A1 (de) 2001-10-18
EP1272505B1 (de) 2005-08-24
AU2001273945A1 (en) 2001-10-23
EP1272504B1 (de) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023382A3 (cs) Substituované estratrieny jako selektivně účinné estrogeny
EP1169336B1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
US7414043B2 (en) 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens
US6958327B1 (en) 18 Norsteroids as selectively active estrogens
NO329563B1 (no) 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler
CA2359660A1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selective estrogens
KR100825534B1 (ko) 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
NZ582490A (en) 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
US20050282791A1 (en) 18-nor steroids as selectively active estrogens
US20030171345A1 (en) 8Beta-substituted 11beta-aryl-estra-1,3,5,(10)-triene derivatives
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens
NZ536882A (en) 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens