CZ20022542A3 - Heterocyklické amidové deriváty - Google Patents

Heterocyklické amidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20022542A3
CZ20022542A3 CZ20022542A CZ20022542A CZ20022542A3 CZ 20022542 A3 CZ20022542 A3 CZ 20022542A3 CZ 20022542 A CZ20022542 A CZ 20022542A CZ 20022542 A CZ20022542 A CZ 20022542A CZ 20022542 A3 CZ20022542 A3 CZ 20022542A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
moiety
moieties
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20022542A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20022542A3 publication Critical patent/CZ20022542A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů hexanových kyselin, způsobů jejich použití a farmaceutických kompozic; na jejich i 1 bázi. '
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory vazby ΜΙΡ-Ια ke svému receptorů CCR1, který se nachází na zánětových a imunomodulačních buňkách (přednostně leukocytech a lymfocytech). Receptor CCR1 je někdy také označován jako receptor CC-CKR1. Tyto sloučeniny také inhibují chemotaxi buněk THP-1 a lidských leukocytů indukovanou ΜΙΡ-Ια [a příbuznými chemokiny, o nichž se ukázalo, že interagují s CCR1 (například RANTES a MCP-3)] a jsou potenciálně užitečné při léčení nebo prevenci autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených se záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barré), chronická bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně (chronického >
a akutního), odmítnutí orgánu (chronického Ja akutního), atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru)
·· • · · ·
·· ·· a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa).
ΜΙΡ-Ια a RANTES jsou rozpustné chemotaktické peptidy (chemokiny) produkované zánětovými buňkami, zejména lymfocyty CD8+, polymorfonukleárními leukocyty (PMN) a makrofágy (J. Biol. Chem., 270 (30), 29671 až 29675 (1995)). Role těchto chemokinů spočívá v indukci migrace a aktivace klíčových zánětových a imunomodulačních buněk. Zvýšené hladiny chemokinů byly zjištěny v synoviální tekutině u pacientů s rheumatoidní arthritis, u pacientů s chronickou a akutní odmítavou reakcí na transplantovanou tkáň a v nosním sekretu pacientů postižených alergickou rhinitis po expozici alergenu (Teran et al., J. Immunol., 1806 až 1812 (1996) a Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Protilátky, -které interferují s- interakcí -chemokin-receptor...prostřednictvím neutralizace ΜΙΡΙα nebo přerušením genu, podaly přímý důkaz o úloze, jakou mají ΜΙΡ-Ια a RANTES u choroby, omezením vcestování monocytů a lymfocytů CD8+ (Smith et al., J. Immunol. 153, 4704 (1994) a Cook et al., Science 269, 1583 (1995)). Tyto údaje společně ukazují, že by antagonisty CCR1 mohly být účinné při léčení několika chorob na imunologickém podkladu. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními antagonisty CCR1.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 představuje heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=0)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části) HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alky1-(0=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(0=G)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, amirioskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ -aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, • ··· • ···
H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6; atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3- ε 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
R2 představuje skupinu fenyl-(CH2)m-, naftyl-(CH2)m-, cykloalkyl-(CH2)m- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu heteroaryl-(CH2)m~ se.2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, kde m představuje celé číslo od 0 do 4, přičemž každý fenyl, naftyl, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené skupiny fenyl-(CH2)m naftyl-(CH2)m-, cykloalkyl-(CH2)m- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a heteroaryl-(CH2)mse 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy • · · · fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku.v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s' 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s l'až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2~ -N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(0=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2« ·
-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 ' atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
R3 představuje vodík, deuterium, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části, heterocykloalkyl-(CH2)R- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2)n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo aryl-(CH2) -, kde n představuje celé číslo od 0 do 6;
přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku
O „ , ve významu R je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy κ fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy'uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové •I části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl •'I s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2~ -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinycykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a kterákoliv z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík uvedené alkylskupiny s 1 až 10 • · · · · * • 9 9·· atomy uhlíku může být popřípadě nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík;
přičemž cykloalkylová část se 3 až 10 atomy uhlíku skupiny cykloalkyl-(CH2)n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylove časti, uvedene v definici R , je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1' až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6- atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO- (C=0) alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(0=0)-0s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl ,s .1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=Q)-alkyl s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~
-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH* s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé * z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,.alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3~......
s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, uvedené v definici R3, může obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího <-z z dusíku, síry, kyslíku, skupiny >S(=O), >SO2 a >NR6; a heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy £· uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě ··
- 10·.γ·
substituované jedním nebo více atomy .fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s, 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku ,v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy- uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl~(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
9
9999
- 11.
alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~,.alkyl-SO3s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
přičemž heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylove časti, uvedene v definici R , muže obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry,a kyslíku, přičemž dále heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-’(C=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových.
► '·· • · • ·♦·
-15 4· ·
-L ^·· ·<
části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(~C=0)- s- 1 až 6 atomy- uhlíku v- -každé -z—a-l-ky-lo-vých částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z.alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-,. alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocyklo·· ····
- 13.?
alkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a přičemž arylová část skupiny aryl-(CH2) -, uvedené
O v definici R , představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž tato fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy/uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, a-i-koxyalkylskupiny s 1 až & atomy uhlí ku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)~, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy! uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)•*· s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s i až 6 atomy uhlíku v každé .........
z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo
R3 a atom uhlíku, k němuž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh, přičemž kterýkoliv z atomů uhlíku tohoto pěti- až sedmičlenného karbocyklického kruhu může být popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, '· (· přednostně jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v ‘alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(0=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2~ amino s 1 až.....6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~
-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-,
I ·· • :φ • » «· >'· '♦· ··«· ’· 9 79 9 '· ·'· • (·)<··» . · · ί»
9-9 · Λ 9 9 r9 '·· ί·· 9 9 [9 9
H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CFgSOg-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; přičemž jedna z vazeb uhlík-uhlík uvedeného pěti- až sedmi- členného karbocyklického kruhu může být popřípadě anelována k popřípadě substituovanému fenylovému kruhu, jehož substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, a-l-ky-l-sk-up-i-ny s.....1 až 6 atomy uhlíku popřípadě..........
substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru) hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-Z H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku: v;alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO2, aminoskupiny, .· · ·· '·« ·· ·· ·««· » « 9 · · · · · ·
9 9 99 9 · ,».·,· » · <· • ,· · '· >9 9 9 9 9 Í9 9 9 9
Π· _·· .· ♦ · · ·’.·.,·· ·
4- ! 9 9 ι·.* '·<· I*.* '·· ’9'9 alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2 -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl........... -=(-C=0) [-NH-] ^alkyl.....s 1 až -6-atomy -uhlíku-každé............
z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S02-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, , alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO-js 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
R4 představuje heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R5R6N-sulfonyl nebo
X
I·'· ΦΦ • φ « φ φφφ φ » · φ _ φ « φφ φ.« φφ φφφφ
φ.. 'φ φ ι* > Φ kde
R5 představuje vodík, deuterium, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl-(CH2)p- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části, heterocykloalkyl- (CH2)p~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2)p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH2)pnebo naftyl-(CH2)p-, kde p představuje celé číslo od 0 do 4; přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylová část a naftylová část uvedených skupin heterocykloalkyl-(CH2)p- se 2 až 9 atomy---------uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2)p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH2)p- a naftyl-(CH2)p- může být popřípadě substituována na kterémkoliv*kruhovém atomu schopném nést další vazbu substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku • to toto • toto to · ··· • · ·
«· ·· t to· • · to·· • ·· · • ·« · • to toto ·· ···· < · « • · · * to · · • toto · toto ·· v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2~ amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2~ -N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo ·· ···· » ·· ·· 4* • 4 4 4· • 444 · · ··· ··· 44 · 4 • 4 ·*“ ··
·. · · • · · • · · • · · · ·· »·
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, k němuž tvoří heterocykloalkylskupinu se 2 jsou připojeny, až( 9 atomy uhlíku, přičemž kterýkoliv z kruhových atomů uvedené heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku může být popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2~ amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2~ -N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku • ··· .Η.?
v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)~ s 1 a; 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny,_ . cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
R6 představuje vodík, deuterium, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo aminoskupinu; a
X představuje skupinu NR nebo siru, kde R ma význam definovaný výše pro R4;
přičemž když R4 představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, potom buď zbytek R2 nebo zbytek R3 musí být substi tuován funkční skupinou odlišnou od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-(C=O)-Os 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl·-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
S..SS. aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, benzofurylskupiny, indolylskupiny, azacykloalkylskupiny, azabicykloalkylskupiny a benzopiperidinylskupiny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologíčky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty,.....
maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku) , amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby olefinického typu. V případě, že jsou takové vazby přítomny, vyskytují se sloučeniny podle vynálezu v cis a trans konfiguracích a ve formě směsí těchto konfigurací.
Pokud není uvedeno jinak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například alkoxyskupiny) mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být rovněž cyklické (například cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina nebo cykloheptylskupina) nebo mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části.
Pod pojmem halogen se, pokud není uvedeno jinak, rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Pod pojmem cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku se rozumí, pokud není uvedeno jinak, cykloalkylskupiny obsahující obsahující 0 až 2 úrovně nenasycenosti, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 1,3-cyklohexadienyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, norbornanyl atd.
Pod pojmem heterocykloalkyl se 2 až 9 atomy uhlíku se rozumí pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxy, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl,
1.2- pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfo- linyl,
1.2- tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spojení heterocykloalkylových kruhů se 2 až 9 atomy uhlíku je realizováno prostřednictvím •Ί ·· ·· ·· ·· ·· ···· • · · ··· ·· · • ···· · ···· · · ·
o atomu uhlíku nebo spJ hybridizovaného dusíkového heteroatomu.
Pod pojmem heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku se rozumí furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro5H-[l]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuryl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolyl, indol ϊζίηγΐ-, indazol-y-l-, isochinolyl, chinolyl-ftaia-z-i-n-y-l·, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spojení heteroarylových kruhů se 2 až 9 atomy uhlíku je realizováno prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatomů.
Pod pojmem aryl se rozumí fenyl nebo naftyl.
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají všechny konformační isomery (například cis a trans isomery) a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (například enantiomery a diastereomery), jakož i racemícké, diastereomerní a jiné směsi takových isomerů.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I se stereochemií znázorněnou v obecném vzorci la
(la)
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde
R představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[1Jpyrindinyl, benzothiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, isochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- nebo chinolylskupinu, výhodněji pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-yl-, benzothiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]thiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, isochinolin-l-yl-, isochinolin-3-yl-, isochinolin-4-yl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu, a nejvýhodněji chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylškupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny o obecného vzorce I, kde R představuje popřípadě substituovanou fenyl-, benzyl-, naftyl-, cyklohexyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, oxazolýl-, furyl- nebo thiofenylskupinu; přičemž substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupiny -C(=O)-OH, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N02, aminoskupiny,' alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 ažomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 ž 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl—(C=0)—0— s.1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku ·· ····
v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenoxyskupiny a benzyloxyskupiny,
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzylskupinu, pyranylskupinu nebo skupinu cykloalkyl-(CH2) - se 3 až 10 atomy- uh-l-í-ku, přičemž kterákoliv z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík v uvedené alkylskupině s 1 až 10 atomy uhlíku může být popřípadě nahrazena dvojnou vazbou iuhlík-uhlík; výhodněji popřípadě substituovanou η-butyl-, isobutyl, η-pentyl-, 3-methylbutyl-, 2-methylpentyl-, allyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, nebo cykloheptylskupinu, výhodněji, kde je substituentem fluor, alkylskupina s.l až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupina.
Jako příklady konkrétních přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést:
[1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
• ··· • ···
í [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R) - (lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R)-sulfamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R)-sulfamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[7-fluor-l(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-(4(R)sulfamoyloktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
(1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-sulfamoyloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[. 1 (S) - ( 3-f luorbenzyl) - (-2-( S-) , 7-dihydroxy-7-methyl-4 (-R-)— -methylsulfamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R)-methylsulfamoyloktyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[ (S) — (3-fluorbenzyl)-2(S),7-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylsulf amoyloktyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylsulf amoyloktyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[4(R)—(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-1-(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S) ,-7-f luorbenzyl·)-2(S)-hydroxydihydroxy-7-methyloktyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-2(S),-7-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
• · ·· • ··· • · 2 2· — [4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl) -7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl )-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-(3-fluorbenzyl)-4(R)-(4-fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S),7-dihydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-(4-fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
[7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl)-4(R) - (4-fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny a [1(S)-benzyl-7-fluor-4(R)-(4=fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně, atheroskler(osy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že'obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet inhibici vazby ΜΙΡ-Ια k receptoru CCR1 u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném..pro _léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič. Příklady poruch a stavů jsou uvedeny v předchozím odstavci.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajího z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glómerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, ·· ·· ·· ·· ···· * •Ι'*'» 0' · ' 0
0 0·· 0 0 0 •W — ·· ·· lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizací receptoru CCR1 u savců, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob![jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplance, odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizací receptoru CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.
·· ··.♦ '· · ·· ·· ···· 0 ’· 0 0 0 0 0 0 0 « · ··· 0 · 00 0 · 0 0
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizací receptoru CCRl u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci receptoru CCRl a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom- dechové- tísně u dospělých, syndrom dechově tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro antagonizací receptoru CCRl.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsoben znázorněným v následujících schématech. V těchto reakčních schématech a navazující diskusi mají obecné symboly R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam', pokud není uvedeno jinak.
I '·· ·♦ • · · • 9 9 9· r· * 3 2· ·· ·« · 9 99 9 9 '9 9 9 9
999 999
9 9 9 9 9 9
99 99 '99
IX
,ΖΙ \
φ'φ φφ » <φ -'φ φ φφφ φ φ φ · » φ φ » φ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φ « φ
S3.4
I Φ φ 4 ΦΦ ΦΦ
ΦΦ Φ·
Schéma 3
XVIII
XVII
XVI
XXI
XX
XIX
·· ···· « · · • · · • · · · • · · · •v ··· :S7s ·· ·· e · · • · ··· • · · · ·
- » · · ·
Schéma 6
XXX
XXIX '&·
XXVII
XXVIII • · • · · · ·· • · · · ·
Μ
·· ··
Schéma (pokračování)
XXIX
XXVIII
• «
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsoby popsanými ve mezinárodní patentové přihlášce WO
98/38167, která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
- 3*9 • ··
Při reakci 1 postupu podle schématu 1 se alkohol vzorce XII převede na odpovídající acetát obecného vzorce XI tak, že se sloučenina vzorce XII nechá reagovat s acetanhydridem za přítomnosti 4-methylaminopyridinu (DMAP) a pyridinu. Reakční směs se asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, přednostně 2 hodiny míchá při 0°C až teplotě místnosti, přednostně při asi 0°C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 1 se sloučenina .obecného vzorce XI převede na sloučeninu obecného vzorce X tak, že se nechá reagovat s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu za přítomnosti polárního protického rozpouštědle, jako methanolu. Reakční směs se asi 30 minut, až asi 2 hodiny, přednostně asi 1 hodinu, míchá při teplotě od asi 40 do asi 60°, přednostně při asi 50°C.
Při reakci 3 postupu podle schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce X převede na odpovídající triazolovou sloučeninu obecného vzorce IX tak, že se nechá reagovat s hydrazinem za přítomnosti kyseliny octové. Reakční směs se asi 30 minut až asi 2 hodiny, přednostně asi 1 hodinu, míchá při asi 40 až asi 60°C, přednostně při asi 50°C.
Při reakci 4 postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce IX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II tak, že se sloučenina obecného vzorce IX podrobí deprotekci za použití uhličitanu draselného za přítomnosti methanolu přes noc při teplotě místnosti.
• · • · · ·
- 4-Q.·
Při reakci 1 postupu podle schématu 2 se lakton obecného vzorce XIV převede na odpovídající hydrazid obecného vzorce XIII tak, že se sloučenina vzorce XIV nechá reagovat s hydrazinem v polárním protickém rozpouštědle, jako methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Při reakci 2 postupu podle schématu 2 se hydrazinová sloučenina obecného vzorce XIII převede na odpovídající 1,2,4-oxadiazolovou sloučeninu obecného vzorce III tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat s bromkyanem za přítomnosti dioxanu a vody. Reakční směs se asi 30 minut až asi 2 hodiny, přednostně asi 1 hodinu, zahřívá ke zpětnému toku.
Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se hydrazid obecného vzorce XIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat s CDI za přítomnosti báze, jako triethylaminu, a polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Reakční směs se asi 10 hodin až asi 20 hodin, přednostně přes noc, míchá při teplotě místnosti.
Při reakci 1 postupu podle schamtu 3 se lakton obecného vzorce XVIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVII tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s dimethylacetalem aminoacetaldehydu za přítomnosti dioxanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě od asi 30 do asi 70°C, přednostně asi 50°C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 3 se alkohol obecného vzorce XVII převede na odpovídající acetát obecného vzorce XVI způsobem popsaným výše v souvislosti s reakcí 1 postupu podle schématu 1.
«· • · • ttt
Při reakci 3 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající imidazolovou sloučeninu obecného vzorce XV tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI nechá reagovat s octanem amonným za přítomnosti kyseliny octové. Reakční směs se asi 3 hodiny až asi 5 hodin, přednostně asi 4 hodiny, míchá při teplotě od asi 105 do asi 125°C, přednostně při asi 115°C.
Při reakci 4 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V způsobem popsaným výše v souvislosti s reakcí 4 postupu podle schématu 1.
Při reakci 1 postupu podle schématu 4 se epoxidová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XX tak, že se sloučeninaobecného vzorce XXI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CHR3R4 za přítomnosti báze, jako n-butyllithia, a polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Reakční i
směs se asi 1 hodinu až asi 4 hodiny, přednostně asi 2 hodiny míchá při asi -78 až asi 0°C, přednostně při asi -78°C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX tak/ že se hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce XX za přítomnosti palladia na uhlíku a polárního protického rozpouštědla, jako ethanolu, odstraní benzyloxykarbonylová chránící skupina. Reakce se provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně asi 15 hodin, při teplotě od asi 0’C přibližně do teploty místnosti, přednostně přibližně při teplotě místnosti.
Při reakci 3 postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu • « • ·
- 3.2*-·« obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^-CO-Cl za přítomnosti báze, jako triethylaminu, a polárního aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu. Reakce se provádí asi 1 hodinu až asi 24 hodin, přednostně asi 2 hodiny, při teplotě od asi -20 do asi 40°C, přednostně při asi 0°C.
Při reakci 1 postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXV způsobem popsaným výše v souvislosti s reakcí 1 postupu podle schématu 1.
Při reakci 2 postupu podle schématu 5 se amidová sloučenina obecného vzorce XXV převede na thioacetamidovou sloučeninu obecného vzorce XXIV tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV nechá reagovat s Lawesonový-m činidlem t 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem] za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Reakce se provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně asi 5 hodin, při teplotě od asi 0 do asi 60° C, přednostně při asi 25°C.
Při reakci 3 postupu podle schématu 5 se thioacetamidová sloučenina obecného vzorce XXIV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce XXIV nechá reagovat s methyljodidem a výsledná sloučenina se nechá reagovat s amoniakem v methylalkoholu. Reakce se provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně asi 15 hodin, při teplotě od asi 0 do asi 60° C, přednostně při asi 25° C.
Při reakci 4 postupu podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII tak, že se sloučenina obecného vzorce XXII nechá reagovat (a) s R8 sulfonylchloridem, když R7
představuje skupinu R8S(O)2; (b) bromkyanem, když R7 představuje kyanoskupinu; (c) sloučeninou vzorce L-N=C=O, když R7 představuje amidovou skupinu a L představuje odstupující skupinu; nebo (d) acylchloridem obecného vzorce R8-CO-C1, když R7 představuje skupinu R8C(O).
Při reakci 5 postupu podle schématu 5 se sloučenina * obecného vzorce XXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI způsobem popsaným výše v souvislosti s reakcí 1 postupu podle schématu 1.
Při reakci 1 postupu podle schématu 6 se lakton obecného vzorce XXXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXI tak, že se sloučenina obecného vzorce ΧΧΧΤϊ -nechá reagovat s bází, jako hydroxidem lithným, za přítomnosti směsi vody a polárního apřótického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Reakce se provádí asi 1 hodinu až asi 24 hodin, přednostně asi 2 hodiny, při teplotě od asi 0 do asi 60 °C, přednostně při asi 25°C.
Při reakci 2 postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XXXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXX tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXI nechá reagovat s terc-butyldimethylsilylchloridem za přítomnosti imidazolu a polárního protického rozpouštědla, jako dimethylformamidu. Reakce se provádí asi 1 den až 7 * dní, přednostně 1 den, při teplotě od asi 0 do asi 60°C, přednostně při asi 25 °C.
t
Při reakci 3 postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIX tak, že se sloučenina obecného vzorce XXX nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R
- *44 za přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu. Reakce se provádí při asi 0 až asi 30 °C, přednostně při asi 25°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně asi 25 hodin.
Při reakci 4 postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XXIX převede na odpovídající oxazol obecného vzorce XXVII tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce XXVII oxiduje Dess-Martinovým perjodinanovým oxidačním činidlem vzorce
a výsledná sloučenina se nechá reagovat s trifenylfosfinem, triethylaminem, hexachlorethanem a polárním aprotickým rozpouštědlem, jako methylenchloridem. Reakce se provádí po dobu asi 5 až asi 24 hodin, přednostně 15 hodin, při teplotě od asi 0 do asi 40°C, přednostně při asi 25°C.
Při reakci 5 postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XXIX převede na odpovídající oxazolinovou sloučeninu obecného vzorce XXVIII tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIX nechá reagovat s trifenylfosfinem, hexachlorethanem, triethylaminem a polárním aprotickým rozpouštědlem, jako methylenchloridem. Reakce se provádí po dobu asi 5 hodin až asi 24 hodin, přednostně asi 15 hodin, při teplotě od asi 0 do asi 40°C, přednostně při asi 25°C.
Při reakci 6 postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XXVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII tak, že se sloučenina obecného vzorce • ·· · ·· « • · · • ··«
- «3»5 “
XXVII nechá reagovat s terc-butylamoniumfluoridem. Reakce se provádí po dobu asi 1 hodiny do asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin, při teplotě od asi 0 do asi 40°C, přednostně při asi 25“C.
Při reakci 7 postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XXVIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII způsobem popsaným výše pro reakci 6 postupu podle schématu 6.
Tlak při všech výše popsaných reakcích nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Tyto \ reakce se obvykle provádí za tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, přednostně za tlaku okolí (asi 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného'vzorce I, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo (* vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla, se získá
«.Ί požadovaná pevná sůl:
Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, ·· ·· ···· • '··« • · • ·
- ·46 tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit soli s bázemi obsahujícími různé farmaceuticky vhodné kationty. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné a soli draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými postupy. Chemické báze, kterých se používá jako činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu jsou báze, s nimiž kyselé sloučeniny obecného vzorce I tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli s farmakologicky vhodnými kationty, jako kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku. Soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi je možno snadno připravovat tak, že se kyselá sloučenina nechá reagovat s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty, načež se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je takové soli také možno připravovat tak, že se smísí roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu s roztokem požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se reakčních činidel přednostně používá ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximalizace výtěžků požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou také označovány souhrnným • · • ··« • ·
- «>7 označením účinné sloučeniny) jsou účinnými antagonisty receptorů CCR1. Účinné sloučeniny jsou užitečné při léčení nebo prevenci autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutní a chronické zánětlivé stavy (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergičkých stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně -chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně (chronického a akutního), odmítnutí orgánu (chronického a akutního), atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa).
Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru.
Příklady uznávaných postupů stanovení migrace indukované
CCR1 je možno nalézt v Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M.,
Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. ed., Current
Protocols In Immunology, 6.12.1 až 6.12.3 (John Wiley and
Sons, NY, 1991). Jeden konkrétní postup stanovení aktivity sloučeniny při inhibici migrace je podrobně popsán dále.
£
Stanovení chemotaxe
Schopnost sloučenin inhibovat chemotaxi k různým chemokinům je možno hodnotit za použití standardních 48nebo 96-jamkových ploten Boyden Chambers s 5μπι polykarbonátovým filtrem. Všechna reakční činidla a buňky se připraví ve standardním médiu pro kultivaci tkání RPMI (BioWhitikker lne.) doplněném 1 mg/ml hovězího sérového ► toto 'to to • v« · · • to · · ···· • · 1 to · <
k ·· « ·· ·· albuminu. Stanovení lze stručně popsat takto: ΜΙΡ-Ια (Peprotech, lne., P.O.Box 275, Rocky Hill, NJ, USA) nebo jiné zkoušené agonisty se umístí do dolní komory plotny.
Poté se umístí polykarbonátový filtr a připevní se horní komora. Agonisty se použije v množství, které, jak se stanoví, poskytne maximální rozsah chemotaxe v tomto systému (například pro ΜΙΡ-Ια by měla být adekvátní hodnota 1 nM).
Buňky THP-1 (ATCC TIB-202), primární lidské monocyty nebo primární lymfocyty se izolují standardními postupy. Izolované buňky, je možno umístit do horních komor (trojmo) spolu s různými koncentracemi zkoušené sloučeniny. Ředění sloučenin je možno provádět za použití standardních sérologických postupů a naředěné roztoky se smísí s buňkami před tím, než se umístí do komory.
Po vhodné inkubační době při 37C (například 3,5 hodiny pro buňky THP-l, 90 minut pro primární monocyty) se komora vyjme, buňky v horní komoře se odsají a horní část filtru se otře. Počet migrujících buněk je možno stanovit následujícím postupem:
V případě buněk THP-1 je komoru (typ s 96 jamkami vyráběný firmou Neuroprobe) možno centrifugovat, aby vytlačily buňky z dolní komory. Počet buněk lze kvantifikovat proti standardní křivce pomocí změny barvy barviva fluorescein diacetátu.
V případě primárních lidských monocytů nebo lymfocytů lze filtr barvit barvivém Dif Quik^R^ (American Scientific Products) a počet migrujících buněk stanovit mikroskopicky.
Počet buněk migrujících za přítomnosti sloučeniny se dělí počtem buněk migrujících v kontrolních jamkách (bez ·· ····
- 49 sloučeniny). Podíl představuje % inhibice pro sloučeninu, jehož hodnotu je za použití standardních grafických postupů možno vynést do grafu proti hodnotám koncentrace použité sloučeniny. Potom se hodnotami získanými pro všechny koncentrace proloží čára a na ní se určí bod odpovídající 50% inhibici. Čára proložená všemi body musí vykazovat korelačo ní koeficient (R ) vyšší než 90 %, aby bylo stanovení považováno za platné.
Všechny sloučeniny podle vynálezu, které byly zkoušeny, měly při stanovení chemotaxe hodnotu IC50 méně než 25μΜ. .·· —
Kompozice podle vynálezu je možno připravovat obvyklým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné' sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické kompozice, které se hodí pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací. Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat do podoby formulací s prodlouženým uvolňováním.
Pro perorální podávání jsou vhodné farmaceutické kom pozice například v podobě tablet nebo tobolek. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby, se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby » ·· ·« '·
- «50 známými v tomto oboru. Kapalné kompozice pro perorální podává ní mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné kompozice je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katétrizačních technik nebo infusí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové kompozice mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat formulační přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální kompozice, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové kompozice obsahují například φφ φ*·« '•'φ
Φ (Φ Φ
-**5*1 běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které si pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolovéhobalení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro perorální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například rheumatoidní arthritis), leží v rozmezí od 0,1 do 1000 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například rheumatoidní arthritis) jsou pro průměrného dospělého člověka-přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 1 000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 0,1 do 1000 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo '·'· · · ·♦ 9 9 • · ··· — * <SS *ι<» «· »··« • · 9
9 · • · · • » · <» ·« ,·· x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.'
Účinné sloučeniny je možno zpracovávat na formy s prodlouženým uvolňováním za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových formulací lze nalézt například v US patentech č. 3 538 214, 4 060 598,
173 626, 3 119 742 a 3 492 397.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat při kombinační terapii spolu s dalšími terapeutickými x činidly, jako T-buněčnými imunosupresivy, jako je cyklosporin A a FK-506, činidly šetřícími steroidy, jako je Cellcept(R), nebo klasickými protizánětlivými činidly (například inhibitory cyklooxygenasy/lipoxygenasy), jako je tenidap, aspirin, acetaminofen, naproxen a piroxikam.
Vynález je blíže objasněn v následujícíh příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v dílech na milion dílů [ppm (δ)] a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod zkratkou THF se rozumí tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF Ν,Ν-dimethylformamid. Pod označením chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 mm), prováděná pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie flash). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (LRMS) byla zaznamenána na zařízení Hewlett Packard 5989(R) za použití chemické ionizace (amonium) nebo zařízení Fisons (nebo Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 50 : 50 s obsahem 0,1 % kyseliny mravenčí, jako ionizačního činidla. Pod označením teplota místnosti • · »' '· '·'· ·· • · ··· • · »' '·
nebo teplota okolí se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku, za účelem maximalizace výtěžků. Koncentrační postupy za sníženého tlaku se provádějí v rotačním odpařováku. Názvy sloučenin podle vynálezu byly vytvořeny za použití systému Autonom 2.0 PC-batch version od firmy Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj í.
Příklady provedení vynálezu - —
Příklad 1 [1-(3-Fluorbenzyl)-2,7-dihydroxy-4-(1H-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 3—(5—{2—(3-fluorfenyl)-1-[chinoxalin-2-karbony1)amino]ethyl}-2-oxotetrahydrofuran-3-y1)-1,1-dimethylpropylesteru trifluoroctové kyseliny (212 mg, 0,378 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá dimethylacetal aminoacetalaldehydu (0,375 ml, 3,44 mmol). Reakční směs se 14 dní míchá a poté zkoncentruje. Získá se surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (197 mg, 91 %).
3-(2,2-Dimethoxyethylkarbamoyl)-1-(2-(3-fluorfenyl)-l-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-6-hydroxy-6-methylheptylester octové kyseliny
K roztoku [4-(2,2-dimethoxyethylkarbamoyl)-1-(3-fluorbenzyl)-2,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (192 mg, 0,336 mmol) v pyridinu (0,6 ml) se přidá dimethylaminopyridin (DMAP) (10 mg, 0,082 mmol) ·· ···« «Μ ·· • · · • · · · * • · · * • · · ·
Φ· »· »» ·4
I · * » »·*» • »
-·&4% a acetanhydrid (0,093 ml, 0,984 mmol). Výsledný roztok se 3 hodiny míchá a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (198 mg, 96 %) l-{2-(3-Fluorfenyl)-l-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-6-hydroxy-3-(lH-imidazol-2-yl)-6-methylheptylester octové kyseliny
K roztoku 3- ( 2,2-dimethoxyethylkarbamoyl) -1-.(2-( 3-fluorfenyl)-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-6-hydroxy-6-methylheptylesteru kyseliny octové (150 mg,
0,245 mmol) v kyselině octové (2 ml) se přidá octan amonný (1,5 g, 19,5 mmol)—Výsledná- směs se.....3.....hodiny zahřívá, na......
115°C, ochladí na teplotu okolí a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografii na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (22,5 mg, 17 %).
[1-(3-Fluorbenzyl)-2,7-dihydroxy-4-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1—{2—(3-fluorfenyl)-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-6-hydroxy-3-(lH-imidazol-2-yl)-6-methylheptylesteru kyseliny octové (32 mg, 0,058 mmol) v methanolu (1 ml) se přidá uhličitan draselný (100 mg, 0,274 mmol). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografii na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg, >100 %).
·· ·< • · · • · ··· • · · • · ·
- -55 « • v ·* c * · • · ··· « · · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • · ·· ·· způsobem,
Sloučeniny z příkladů 2 až jaký je popsán v příkladu 1 se připraví podobným
• · • · · ·
-: 5^: -:
Příklad 16 [l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
3-Karbamoyl-6-fluor-6-methyl-i-{2-fenyl-l-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyljheptylester octové kyseliny • ·
K roztoku (l-benzyl-4-karbamoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methylokty1)amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (1,01 g, 2,14 mmol) v pyridinu (4 ml) se přidá dimethylaminopyridin (DMAP) (65 mg, 0,533 mmol) a acetanhydrid (0,400 ml,
4,23 mmol). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá, poté zředí methylenchloridem a promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (1,16 g, >100 %).
3-(Dimethylaminomethylenkarbamoyl)-6-fluor-6-methyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}heptylester octové kyseliny
Roztok 3-karbamoyl-6-fluor-6-methyl-l-{2-fenyl-l-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}heptylesteru octové kyseliny (522 mg, 1,03 mmol) v dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu (2 ml) se 2 hodiny zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu okolí a zředí methylenchloridem a vodou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (580 mg, 100 %).
6-Fluor-6-methyl-l-[2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-3-(4H-[l,2,4]triazol-3-yl)heptylester octové kyseliny
K roztoku 3-(dimethylaminomethylenkarbamoyl)-6-fluor -6-methyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}heptylesteru octové kyseliny (580 mg, 1,03 mmol) v kyselině octové (2,5 ml) se přidá hydrazin (35% hmotn. ve vodě, 0,040 ml). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu okolí, zředí ethylacetátem a zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (580 mg, >100 %).
[l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 6-fluor-6-methyl-i-[2-fenyl-l-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-3-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)heptylesteru octové kyseliny (575 mg, 1,08 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (276 mg, 2,00 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá a poté zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu a vodě. .Organická vrstva se pro— myje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (4 59 mg, 87 % ) . _ ...............
Sloučeniny z příkladů 17 až 18 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16.
• · • · • ·· ·
• · · · • 9 9 99 ·
Příklad 19 [l-Benzyl-4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-fluor-2-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [l-Benzyl-4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-kakrboxylové kyseliny
K roztoku ethylendiaminu (0,040 ml, 0,598 mmol) v toluenu (2 ml) se při -10°C přidá trimethylaluminium (2,0M v hexanech, 0,300 ml, 0,600 mmol). Výsledná směs se 15 minut mícha, načež se k ní přidá {!-[4-(3-fluor-3-methylbutyl)-5-oxotetrahydrof uran-2-yl
-2-fenylethyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (250 mg, 0,556 mmol) v toluenu (3 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 3 hodiny zahřívá ^ětnéinu toku, ochladí na teplotu ..místnosti a rozloží opatrným přidáním vody (1 ml). Výsledný roztok se zředí methylenchloridem a methanolem a přefiltruje. Filtrát se promyje methanolem. Organická vrstva se zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (74 mg, 17 %).
Sloučeniny z příkladů 20 až 21 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19.
'· ♦ '9 9 9 9 9 '· · ·
9 9 99 · 9 9 99 9 9 9 álí —* ···· ····
Příklad 22 [ 4 - (5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-l-benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (l-Benzyl-7-fluor-4-hydrazinokarbonyl-2-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku {1-[4-(3-fluor-3-methylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-fenylethyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (220 mg, 0,489 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá nadbytek hydrazinu (0,500 ml), výsledná směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (222 mg, 94 %).
[4-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-l-benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku (l-benzyl-7-fluor-4-hydrazinokarbonyl-2-hydroxy-7-methyloktyl)amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (110 mg, 0,228 mmol) v dioxanu (0,5 ml) a vodě (0,5 ml) se přidá bromkyan (31 mg, 0,296 mmol) a hydrogenuhličitan i
draselný (31 mg, 0,310 mmol). Reakčni směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Dioxan/voda se z reakčni směsi odstraní tak, že se k ní přidá benzen (5 ml) a výsledná směs se zkoncentruje (2 x). Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Surový produkt se překrystaluje za použití směsi ethylacetátu, hexanů a methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (64 mg, 55 %).
• ···
-••62*'
Sloučeniny z příkladů 23 až 33 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 22.
• 9
9
9999
9 999
t «to toto
Příklad 34 [l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku (l-benzyl-7-fluor-4-hydrazinokarbonyl-2-hydroxy-7-methyloktyl)amidu chinoxálin-2-karboxylové kyseliny (62 mg, 0,129 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0°C přidá triethylamin (0,018, 129 mmol) se přidá karbonyldiimidazol (23 mg, 0,142 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, celkem 20 minut míchá a zředí ethylacetáťěm (10 ml) a hexanem (2 ml). Výsledná směs se promyje nasyceným vodným chloridem amonným, nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (54 mg, 82 %).
Sloučeniny z příkladů 35 až 36 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 34.
R2
'.i
Příklad R1 R^ RJ R*
35 GÁ — c )H N-NH GGo
36 gA c )H N-NH
I ·« '· ·'· '· ·· ·'·
- .6*5“ »r'
Příklad 37 [l-Benzyl-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
2-(3-Fluor-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-fenyl-5-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]hexanová kyselina
K roztoku {1-[4-(3-fluor-3-methylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-fenylethyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (4 g, 8,90 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá hydroxid lithný (1M ve vodě, 28 mí). Výsledná směs se 2 hodiny míchá a poté dvakrát odpaří s benzenem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,2 g, 100 %).
4-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)-2- (3-fluor-3-methylbutyl)-6-fenyl-5-[(chinoxalin-2-karbonyl)aminoJhexanová kyselina
K roztoku 2-(3-fluor-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-fenyl-5-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]hexanové kyseliny (1,63 g, 3,49 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá terc-butyldimethylsilylchlorid (3,2 g, 20,9 mmol) a imidazol (2,9 g, 41,9 mmol). Reakční směs se 4 dny míchá, poté rozloží methanolem. Methanolická směs se míchá další 0,5 hodiny. Výsledný roztok se zředí etherem a vodou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografii na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (784 mg, 39 %).
[l-Benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-7-fluor-4-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
4 «9 Λ 4 * 4
-•«6
Κ roztoku 4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-fluor-3-methylbutyl)-6-fenyl-5-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]hexanové kyseliny (515 mg, 0,885 mmol) v methylenchloridu (9 ml) se přidá ethanolamin (0,080 ml, 1,33 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (215 mg, 1,59 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (288 mg, 1,50 mmol) a triethylamin (0,247 ml, 1,77 mmol). Výsledný roztokk se 17 hodin míchá a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografii na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (343 mg, 62 %).
[l-Benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluor-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxy1ové kyseliny
K roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy ) -7-f luor-4-( 2-hydroxyethylkarbamoyl)-7-methyloktyl]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,160 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se přidá trifenylfosfin (63 mg, 0,240 mmol), hexachlorethan (57 mg, 0,240 mmol) a triethylamin (0,045 ml, 0,320 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté přímo chromatografuje na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (72,5 mg, 75 %).
[l-Benzyl-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy )-4—(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluor-7-methyloktyl]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (41 mg, 0,068 mmol) v tetrahydrofuranu (0,70 ml) se přidá tris(dimethylamino)sulfur(trimethylsilyl)difluorid (56 mg, 0,203 mmol). Reakční «* ftft » · ·· ·· ftft ftft • · · · · ft ft · ftft'· ft ·'·;·'· směs se 1 hodinu míchá, poté rozloží methanolem a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (27,8 mg, 84 %).
Sloučeniny z příkladů 38 až 49 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 37.
R1
R
« <· • · <
• » ··<· • · · · • · · ·· ·* • C · « · · ·· ··>
« · * « « · ♦ · · • 4 * ·
» ·β * · * ··» ·» ···· ·· ·* • · · • » ··· —»<53« • · · ·· «· • · · · »« ·*
Příklad R1 r' RJ R*
47 0
48 a/ —A/y F ó aO
49 a;Á ;C 1 ' Ó O—i
Příklad 50 (l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-oxazol-2-yloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [1-Ben zy1-2-(terc-butyldimethy1s i1anyloxy)-7-fluor-7-methy1-4-(2-oxoethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-7-fluor-4-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-7-methylokty1]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (250 mg, 0,400 mmol) v methylenchloridu se přidá 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(1H)-on (Dess-Martinův perjodinan) (340 mg, 0,800 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá, zředí etherem a rozloží směsí nasyceného vodného thiosíranu sodného a hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí směsi nasyceného vodného thiosíranu sodného a hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1, vodou a nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, pře• ·
- 70 -« filtrují a zkoncentruji. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (233 mg, 94 %).
[l-Benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-7-f1uor-7-methyl-4-oxazol-2-yloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-7-fluor-7-methyl-4-(2-oxoethylkarbamoyl)oktyl]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (230 mg, 0,369 mmol) v methylenchloridu (3,5 ml) se přidá trifenylfosfin (145 mg, 0,554 mmol), hexachlorethan (131 mg, 0,554 mmol) a triethylamin (0,103 ml, 0,739 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá a poté zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (137 mg, 62 %).
(l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-oxazol-2-yloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-7-fluor-7-methyl-4-oxazol-2-yloktyl]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (133 mg, 0,220 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tris(dimethylamino)sulfur(trimethylsilyl)difluorid (180 mg, 0,660 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, poté rozloží methanolem a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (73 mg, 68 %).
Sloučeniny z příkladů 51 až 61 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 50.
• · 4 4 r!
R
• · — *4’· <
Příklad 62 (4-Benzensulfonyl-l-benzyl-2-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Benzylester (4-benzensulfonyl-l-benzyl-2-hydroxy-7-methyloktyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3,0 ekvivalentů (4-methylpentan-l-sulfonyl)benzenu (dříve popsaného v Gaoni, J. Org. Chem. 1982,
47, 2564) v tetrahydrofuranu ochlazenému na -78°C se přidá 3,0 ekvivalentu ή-butyllithia. Výsledná směs se 30 minut míchá, načež se k ní přikape 1 ekvivalent benzylesteru (1-oxiranyl-2-fenylethyl)karbamové kyseliny (dříve popsaného v Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, str. 3979) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá a poté rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po standardním zpracování a extrakci, zkoncentrování a chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
2-Amino-5-benzensulfonyl-8-methyl-l-fenylnonan-3-ol •4 • · • · · ·
K roztoku benzylesteru (4-benzensulfonyl-l-benzyl-2-hydroxy-7-methylokty1)karbamové kyseliny v ethanolu se přidá molárně 10% hydroxid palladnatý na uhlíku. Výsledná směs se asi 18 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(4-Benzensulfonyl-l-benzyl-2-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku l ekvivalentu 2-amino-5-benzensulfonyl-8-methyl-l-fenylnonan-3-olu v methylenchloridu se přidá vždy 1,05 ekvivalentu každé z následujících látek: 2-chinoxalinkarboxylové kyseliny, N-methylmorfolinu a 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N1,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. Reakční' směs se 18 hodin- míchá při teplotě okolí. Po standardním zpracování a extrakci a následném zkoncentrování a chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Sloučeniny z příkladů 63 až 72 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 62.
• ·
·· • · • · • · · · 9 ·
-•.7δ·
Příklad R1 RJ R4
67 0 F —*/ ňlV F Οχ zO s xt)
68 F — X f °X zO s xt>
69 O F p. F °x z° V xu
70 0 F F Οχ ZO ?sz xu
71 F — O 0 V xý>
72 O F iT^) ř Οχ z0 s XO
· ·
Příklad 73 (l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-thiokarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
6-Fluor-6-methyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-3-thiokarbamoylheptylester octové kyseliny
K roztoku 1,0 ekvivalentu 3-karbamoyl-6-fluor-6-methyl-1-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}heptylesteru octové kyseliny v tetrahydrofuranu ochlazenému na -78°C. se přikape 0,5 ekvivalentu Lawessonova činidla. Vzniklá žlutá suspenze se nechá zahřát na teplotu místností a asi 5 hodin míchá. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu. .............
(l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-4-thiokarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 ekvivalentu 6-fluor-6-methyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}-3-thiokarbamoylheptylesteru octové kyseliny v methanolu se přidá 2,0 ekvivalentu uhličitanu draselného. Výsledná směs se asi 5 hodin míchá a poté zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Sloučeniny z příkladů 74 až 76 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 73.
OH • · ·· ·· ·'· '♦ · « • ···· • · · · I • ··'·
- η -·
Příklad R1 Rz RJ R4
74 a;A . F íTl — c )H S a nh2
75 aY — ( }H s a nh2
76 0 II F j.<. F s •^^nh2
Příklad 77 (l-Benzyl-4-karbamimidoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxa1in-2-karboxylové kyše1iny
3-Karbamimidoyl-6-fluor-6-methyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}heptylester octové kyseliny
K roztoku 6-fluor-6-methyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin- 2-karbonyl)amino]ethyl}-3-thiokarbamoylheptylesteru octové kyseliny v acetonu se přidá nadbytek methyljodidu. Reakční směs se asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Surový produkt se vyjme do nasyceného roztoku amoniaku v methanolu. Výsledný roztok se asi 15 hodin míchá a poté zkoncentruje do sucha. Zbytek se
A'· w;
<· 0« 00 ·· 0 0 0 0 0 · • ·<··· · «'=’··· » 0 0 00 • _·Λ· * · * *
-·ί9·· ·· '·· přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(l-Benzyl-4-karbamimidoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 ekvivalentu 3-karbamimidoyl-6-fluor-6-methy1-1-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]ethyl}heptylesteru octové kyseliny v methanolu se přidá 2,0 ekvivalentu uhličitanu draselného. Výsledná směs se asi 5 hodin míchá a poté zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva se promyje nasyceným— vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Sloučeniny z příkladů 78 až 80 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 77.
·· ·*«« φφ φφ ♦ * φφ φφφ · » φ φφ φ φ · φφφ φ · φφφ φφφ • φφ φφφ φφ φφφ φ φ — *ίχ5 *· »φ ** ·· φφ
Příklad 81 [4-(Acetyliminoaminomethyl)-l-benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 ekvivalentu (l-benzyl-4-karbamimidoyl -7-fluor-2-hydroxy-7-methylokty1)amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny v methylenchloridu se přidá 1,0 ekvivalentu triethylaminu a poté 1,0 ekvivalentu acetylchloridu. Reakční směs se asi 5 hodin míchá při teplotě okolí. Po standardním zpracování a extrakci a následném zkoncentrování a chromatogr.afii na silikagelu se získá .sloučenina uvedená v nadpisu
Sloučeniny z příkladů 82 až 86 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 81.
ií ·* ····
• · · ·
Příklad 87 [4-(Aminomethansulfonyliminomethyl)-l-benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 ekvivalentu (l-benzyl-4-karbamimidoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl)amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny v methylenchloridu se přidá 1,0 ekvivalentu triethylaminu a poté 1,0 ekvivalentu methansulfonylchloridu. Reakční směs se asi 5 hodin míchá při teplotě okolí. Po standardním zpracování a extrakci a následném zkoncentrování a chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Sloučeniny z příkladů 88 až 94 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 87.
Příklad 95 [4-(Kyanoiminoaminomethyl)-l-benzyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 ekvivalentu (l-benzyl-4-karbamimidoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl)amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny v methylenchloridu se přidá 1,0 ekvivalentu bromkyanu. Reakční směs se asi 15 hodin míchá při teplotě okolí. Po standardním zpracování a extrakci a následném zkoncentrování a chromatografii na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Sloučeniny z příkladů 96 až 98 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 95.
• · ·· ····
• · · · • ··· fl/

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    R1 představuje heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy • · · · • ··· uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ -aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,.(alkyl)2-N-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH~, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- š 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
    R2 představuje skupinu fenyl-(CH2)m-, naftyl-(CH2) -, cykloalkyl-(CH2)m- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu heteroaryl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, kde m představuje celé číslo od 0 do 4, přičemž každý fenyl, naftyl, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené skupiny fenyl-(CH2)m-, naftyl-(CH2)m~, cykloalkyl-(CH2) - se 3 až 10 atomy • 9 uhlíku v cykloalkylové části a heteroaryl-(CH2)m _ se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy- uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
    H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0-C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~
    4444 • 444
    -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl~(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl ,.s.„ 1. až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
    R3 představuje vodík, deuterium, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2) - se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH2)n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2)n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo aryl-(CH2)n~, kde n představuje celé číslo od 0 do 6;
    přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku ve významu R3 je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, salkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku • 0 •0 0000
    00· • · 0 ·
    0 000 0 popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(0=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(0=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(0=C)-,
    H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2~ -N-(0=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl~(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~,
    .·· 00 0 0 0 0 •0 0000 0 '· « • 0 0 0 0 0 • · 0 00 • · 000 • 0 0 '· · 0 0 0 0 0 0 • 0 ··
    H2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2~ -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a kterákoliv z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík uvedené alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku může být popřípadě nahrazena dvojnou .vazbou uhlík-uhlík;
    přičemž cykloalkylová část se 3 až 10 atomy uhlíku skupiny cykloalkyl-(CH2) - se 3 až 10 atomy uhlíku v. cykloalkylove časti, uvedene v definici R , ge popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-Os 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, φφφφ
    ΦΦ φ« ·φ* ft
    Φφφ φφφ 'φφ φ φ φ φφφ φ φ φ.φ'φ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ
    Ν02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3s 1 až 6 atomy uhlíku’, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku';
    přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH2)n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, uvedené v definici R3, může obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího
    5· fcfc fcfc ·« 99 IBM • J » · · Λ · · .· • fcfcfcfc · · ··« · · · • » · · · ♦ · » ·»« t · ··« · ··«« ·*«· «· «.fc fc· fcfc «« ··
    - 93 z dusíku, síry, kyslíku, skupiny >S(=0), >S02 a >NR6; a heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH2)n~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
    H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ aminoalkylskupiny s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)~, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylo··
    9999 •9 9 ·· • · • 9 ··· • · · 4 • · · · • 9 ·*
    9 9 • · 999
    99 vých částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-.s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3s,l až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
    přičemž heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku 3 o v heteroarylove časti, uvedene v definici R , muže obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž dále heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH2)n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)=O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)~,
    H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé’ z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až • · • · • · atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a přičemž arylová částrskupiny aryl-(CH2)n~, uvedené v definici R3 , představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž tato fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku • ··· • ··· v každé z alkylových částí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2~ aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2~ -N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N:(C=O)-alkyl s 1 až .6 atomy uhlíku v alkylové části-, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 a-ž 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkýl-(C=0)[NH]-alkyl s l až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2“, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo
    O
    R a atom uhlíku, k němuž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh, přičemž kterýkoliv z atomů uhlíku tohoto pěti- až sedmičlenného karbocyklického kruhu může být popřípadě substituován • · · · substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)--A“alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2—N—(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé • · z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SG2-.alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; přičemž jedna z vazeb uhlík-uhlík uvedeného pěti- až sedmi- členného karbocyklického kruhu může být popřípadě anelována k popřípadě substituovanému fenylovému kruhu, jehož substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, deuteria, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru) hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)• ·· · • · · ··
    - 1«θ0
    -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,
    H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části-, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2 -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocyklo• ·
    - 1·οι·alkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
    R4 představuje heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce R5R6N-sulfonyl nebo
    ...kde .....
    R5 představuje vodík, deuterium, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl-(CH2)p- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH2) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2) -,se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH2)pnebo naftyl-(CH2)p-, kde p představuje celé číslo od 0 do 4; přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylová část a naftylová část uvedených skupin heterocykloalkyl-(CH2)p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2)p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH2)p- a naftyl-(CH2) - může být popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu schopném nést další vazbu substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy • w
    - 102 uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v. každé z alkylovýchčásti, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2~ amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - ιυ'3*alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2~, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2~ -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo
    Rp. a R6 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, - -·tvoří heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy ' uhlíku, přičemž kterýkoliv z kruhových atomů uvedené heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku může být popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N02, aminoskupiny, alkylami- 1*04*noskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové,,.části , alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 -atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)9-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1- až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=.O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
    R° představuje vodík, deuterium, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo aminoskupinu; a představuje skupinu NR7nebo síru, kde R7 má význam definovaný výše pro R4;
    X ť·· <♦· ζ· ♦ • '· '· · '9
    i. ···· .· ? '·**.
    - 1Ό5’ přičemž když R4 představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, potom buď zbytek R2 nebo zbytek R3 musí být substituován funkční skupinou odlišnou od alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-(C=0)-0s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, benzofurylskupiny, indolylskup,iny-,x>azacykloalkylskupiny, azabicykloalkylskupiny a benzopiperidinylskupiny;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    ; 2. Sloučeniny podle nároku ,1 obecného vzorce I se stereochemií znázorněnou v obecném vzorci la kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli
    3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[1jpyrindinyl, benzothiazolyl-,~indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, isochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- nebo chinolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    Ě '· 9 '9- 1*06’4. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridyl- , cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzothiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, isochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- nebo chinolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-.,, c.innol.in-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-yl-, benzothiazol-2-yl-, indol-2-yl-v pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]thiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, isochinolin-l-yl-, isochinolin-3-yl-, isochinolin-4-yl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-ýl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    6. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde η
    R představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindin-3-yl-, benzothiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]thiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, isochinolin-l-yl-, isochinolin-3-yl-, isochinolin-4-yl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    '· * ť· · · ·'
    - rov *·8. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde o
    R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    .. . . 10..Sloučeniny podle nároku 2 obecného-vzorce I, kde *
    R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    11. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    O
    R představuje popřípaděsubstituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    12. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde
    O v v ,
    R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    13. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde o
    R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    14. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    15. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde o
    R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    • 4
    4 4 4 '4 4
    - 1*08”16. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde
    O
    R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    17. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    W . X
    R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    . 18. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kdeO
    R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    19. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    O
    R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    20. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde
    O
    R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH2)n- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    21. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I,
    O kde R představuje popřípadě substituovanou n-butyl-, terc-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    - 1Ό9 *22. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovanou n-butyl-, terc-butyl-, isobutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    23. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I,
    O kde R představuje popřípadě substituovanou n-butyl-, terc-butyl-, isobutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. ;
    24. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovanou n-butyl-, terc-butyl-, isobutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    25. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I,
    O kde R je substituován fluorem nebo hydroxyskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    26. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R je substituován fluorem nebo hydroxyskupinou;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    27. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu,
    2-fluor-2-methylbutylskupinu, isobutylskupinu nebo
    1- hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    28. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I,
    O kde R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu,
    2- fluor-2-methylbutylskupinu, isobutylskupinu nebo ··*· <0
    - 110 l-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    29. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R3 představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu,
    2-fluor-2-methylbutylskupinu, isobutylskupinu nebo
    1- hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    30. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R3 představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu,
    2- fluor-2-methylbuhylskupinu, isobutylskupinu nebo
    1- hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    31. Sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce I, kde R3 představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu,
    2- fluor-2-methylbutylskupinu, isobutylskupinu nebo l-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    32. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou [1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [7-fluor-l(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-4(R)-(lH-imidazol -2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    • ftft · <· » ftft • '· ft ftftft ftft « • · ft’ ’· ,»· ftft
    - 111 [1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R) -sulfamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R)-sulfamoyloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-(4(R)sulfamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    (1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-sulfamoyloktyl )amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [ 1 (S) — (3-fluorbenzyl)-(2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R) -methylsulfamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-4(R)-methylsulfamoyl oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylsulfamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylsulfamoyloktyl ]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-1-(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),-7-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxydihydroxy-7-methyloktyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [1(S)-benzyl-4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-2(S),-7-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxa1in-2-karboxylové kyseliny;
    .fcfc • fc'., ·· fc fc '» • fc *·· • · · · · fcfc fc fcfc fcfc - 112 fc· fcfc 'fcfcfcfc fc /♦ ♦ · · • ,/· «-♦ · · '·, Wífc fc >· · · · ·· ♦ fc fcfc · fcfc fcfc fcfc [4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl )-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [1(S)-benzyl-4(R)-(4-chlor-lH-imidazol-2-yl)-7-fluor-2(S)£ ' · -hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [1(S)-(3-fluorbenzyl)-4(R)-(4-fluor-lH-imidazol-2-yl) -2(S),7-dihydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [ 1 (S)-benzyl-4(R)-(4-fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-7-dihydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl)-4(R)-(4-fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny a [ 1 (S)-benzyl-7-fluor-4(R)-(4-fluor-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny.
    33. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajího z autoimunitních chorob, akutních a chronických zánětlivých
    I* stavů, alergických stavů, infekcí spojených ze záněty, chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí trans.3 plantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV a granulomatosních chorob u savců, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném při léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
    ·» 0000 '0 0 · · 0 0 0 • 0 ··* « ·»
    34. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet inhibici vazby ΜΙΡ-Ια k receptoru CCR1 u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném při léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
    35. Způsob léčení nebo prevence poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob, akutních a chronických zánětlivých stavů, alergických stavů, infekcí spojených ze záněty, chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV a granulomatosních chorob u savců, vyznačující s e t i m , že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném při léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu.
    36. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizací receptoru CCR1 u savců, vyznačuj ící se t i m , že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném při léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu.
    í 37. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob, akutních a chronických zánětlivých stavů, alergických stavů, infekcí spojených ze záněty, chronické bronchitis, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV
    99 '9 9 9
    9 999 • « » I * · · « ♦ W '♦· R « · » · '···
    9999
    9 9:9·
    114 - a granulomatosních chorob u savců, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném při antagonizaci receptoru CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.
    38. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizaci receptoru CCR1 u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce Ί- nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném při antagonizaci receptoru CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.
    01-1964-02-Ma
CZ20022542A 2000-02-04 2001-01-26 Heterocyklické amidové deriváty CZ20022542A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18015900P 2000-02-04 2000-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022542A3 true CZ20022542A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=22659425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022542A CZ20022542A3 (cs) 2000-02-04 2001-01-26 Heterocyklické amidové deriváty

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6548671B2 (cs)
EP (1) EP1252154A1 (cs)
JP (1) JP2003522164A (cs)
KR (2) KR20050009776A (cs)
CN (1) CN1398265A (cs)
AP (1) AP2002002595A0 (cs)
AR (1) AR027349A1 (cs)
AU (1) AU2699701A (cs)
BG (1) BG106922A (cs)
BR (1) BR0108002A (cs)
CA (1) CA2399214A1 (cs)
CZ (1) CZ20022542A3 (cs)
EA (2) EA200401099A1 (cs)
EE (1) EE200200432A (cs)
GE (1) GEP20043301B (cs)
GT (1) GT200100021A (cs)
HK (1) HK1050006A1 (cs)
HN (1) HN2001000021A (cs)
HR (1) HRP20020638A2 (cs)
HU (1) HUP0204560A3 (cs)
IL (1) IL150862A0 (cs)
IS (1) IS6468A (cs)
MA (1) MA25653A1 (cs)
NO (1) NO20023675L (cs)
NZ (1) NZ520075A (cs)
OA (1) OA12174A (cs)
PA (1) PA8511401A1 (cs)
PE (1) PE20011057A1 (cs)
PL (1) PL357094A1 (cs)
SK (1) SK10882002A3 (cs)
SV (1) SV2002000302A (cs)
TN (1) TNSN01021A1 (cs)
TW (1) TW200804311A (cs)
UA (1) UA72789C2 (cs)
UY (1) UY26568A1 (cs)
WO (1) WO2001057023A1 (cs)
ZA (1) ZA200206140B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003043997A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-30 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
JP2009515984A (ja) 2005-11-15 2009-04-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なアザインダゾール
CN1971279B (zh) * 2006-12-06 2011-05-18 华中农业大学 喹噁啉-2-羧酸残留的酶联免疫检测方法及试剂盒
PL3609868T3 (pl) 2017-03-13 2024-04-02 Raqualia Pharma Inc. Pochodne tetrahydrochinoliny jako antagoniści receptora P2X7

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88619A0 (en) * 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
ZA926933B (en) 1991-09-11 1994-03-09 Smithkline Beecham Corp Peptide isosteres containing a heterocycle
EP0628035A4 (en) * 1992-02-26 1995-03-29 Smithkline Beecham Corp RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS.
ATE220661T1 (de) * 1994-10-19 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Antivirale ether von aspartat-protease-substrat- isosteren
PL335484A1 (en) * 1997-02-26 2000-04-25 Pfizer Derivatives of heteroarylhexamide, their production and application as selective inhibitors of mip-1a being assimilated by its ccr1 receptor
ES2268847T3 (es) * 1998-02-05 2007-03-16 Pfizer Products Inc. Nuevos derivados del acido dihidroxihexanoico.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1252154A1 (en) 2002-10-30
NZ520075A (en) 2004-02-27
MA25653A1 (fr) 2002-12-31
HUP0204560A3 (en) 2005-03-29
WO2001057023A1 (en) 2001-08-09
UY26568A1 (es) 2001-08-27
CA2399214A1 (en) 2001-08-09
EE200200432A (et) 2003-12-15
EA200200749A1 (ru) 2002-12-26
IL150862A0 (en) 2003-02-12
TNSN01021A1 (fr) 2005-11-10
BG106922A (en) 2003-03-31
US20020132810A1 (en) 2002-09-19
TW200804311A (en) 2008-01-16
EA200401099A1 (ru) 2005-02-24
SV2002000302A (es) 2002-07-16
OA12174A (en) 2006-05-09
HUP0204560A2 (en) 2003-05-28
US6689886B2 (en) 2004-02-10
BR0108002A (pt) 2002-10-29
US20030204086A1 (en) 2003-10-30
EA005320B1 (ru) 2005-02-24
HRP20020638A2 (en) 2004-12-31
PE20011057A1 (es) 2001-10-22
KR20020072304A (ko) 2002-09-14
PA8511401A1 (es) 2002-09-17
JP2003522164A (ja) 2003-07-22
AP2002002595A0 (en) 2002-09-30
GEP20043301B (en) 2004-02-10
AR027349A1 (es) 2003-03-26
ZA200206140B (en) 2003-08-01
KR20050009776A (ko) 2005-01-25
CN1398265A (zh) 2003-02-19
SK10882002A3 (sk) 2003-10-07
PL357094A1 (en) 2004-07-12
GT200100021A (es) 2001-01-31
UA72789C2 (en) 2005-04-15
AU2699701A (en) 2001-08-14
IS6468A (is) 2002-07-11
NO20023675L (no) 2002-09-10
US6548671B2 (en) 2003-04-15
HK1050006A1 (zh) 2003-06-06
HN2001000021A (es) 2001-07-08
NO20023675D0 (no) 2002-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230339960A1 (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds
US6001847A (en) Chemical compounds
EP1765805B1 (en) Cgrp receptor antagonists
JP4621819B2 (ja) ニトロイミダゾール抗菌性化合物およびその使用方法
US20180230127A1 (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl Or Aryl Compounds
NO327655B1 (no) CGRP-reseptorantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament
US5719141A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkanoic acid amide derivatives
EP0846118A1 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2003534377A (ja) メラノコルチン受容体作働薬
KR20220156535A (ko) 헤테로사이클릭 glp-1 작용제
SK13082002A3 (sk) Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
CZ20022542A3 (cs) Heterocyklické amidové deriváty
JP2021534104A (ja) Ｐａｄ酵素のベンズイミダゾール阻害剤
IE912254A1 (en) Amino acid derivatives
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
EP1498417A1 (en) Heterocyclic amide derivatives