CZ20013275A3 - Farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdruľených s nadměrnou produkcí IL-12 - Google Patents

Farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdruľených s nadměrnou produkcí IL-12 Download PDF

Info

Publication number
CZ20013275A3
CZ20013275A3 CZ20013275A CZ20013275A CZ20013275A3 CZ 20013275 A3 CZ20013275 A3 CZ 20013275A3 CZ 20013275 A CZ20013275 A CZ 20013275A CZ 20013275 A CZ20013275 A CZ 20013275A CZ 20013275 A3 CZ20013275 A3 CZ 20013275A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
dihydro
oxo
pyrazolo
Prior art date
Application number
CZ20013275A
Other languages
English (en)
Inventor
Corinne Moulon
Heleen Heysteck
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ20013275A3 publication Critical patent/CZ20013275A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdružených s nadměrnou produkci IL-12
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití inhibitoru PDE4 nebo jeho farmakologicky přijatelné soli pro výrobu léku pro prevenci nebo léčbu.onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou IL-12.
Dosavadní stav techniky
Dendritické buňky jsou profesionální buňky prezentující antigen (APC), které hrají klíčovou roli v imunním systému, protože mají jedinečnou schopnost aktivovat naivní T-buňky. Dendritické buňky produkují IL-12p70 po interakci meziCD40 na dendritické buňce a CD40L na aktivovaném T helper lymfocytu. IL-12 hraje ústřední roli indukcí tvorby γ-interferonu (IFN-γ) T lymfocyty a přirozenými zabíječi (NK buňky), a zvyšováním cytotoxicity NK buněk podporováním vývoje cytotoxických T buněk.
Interleukin-12 (IL-12) je cytokin produkovaný myelomonocyty jako heterodimer tvořený dvěmi disulfidicky vázanými řetězci, p35 a p40, kódovanými oddělenými řetězci. Pro tvorbu biologicky aktivního heterodimeru IL-12p70 je vyžadována simultánní exprese 2 genů.
Navíc bylo prokázáno, že IL-12 řídí imunitní odpověď charakteru T-helper 1 (Thl) typu odpovědi, která j.e charakterizována vysokou tvorbou γ-interferonu a nízkou tvorbou IL-4. Protože nadbytek.buněk Thl typu se vyskytuje u různých patologických stavů, typicky u autoimunních onemocnění, roztroušené sklerózy, diabetů, artritidy a také u autoimunních demyelinizačních onemocnění, existuje v oboru potřeba sloučenin majících schopnost inhibovat tvorbu IL-12 v kontextu s těmito patologickými stavy.
• · • · · ·
Bylo prokázáno, že některé molekuly, jako jsou například salbutamol, p2~agonisté (Panina-Bordignon P. et al. 1997, J Clin Invest, 100 (6), 1513-1519), prostaglandin E2 (Kalinski P et al. 1997, Journal of Immunology, 159(1), 28-35), a cholera toxin (Braun MC et al., 1999, Journal of Experimental Medicine 189(3), 541-552), inhibují tvorbu IL-12 dendritickými buňkami. Avšak tyto molekuly, zejména cholera toxin a prostaglandin E2 nemohou být bezpečně použity pro léčbu pacientů.
Existuje proto potřeba léků, které mohou účinkovat na onemocnění, v kterých hraje roli tvorba IL-12, jako jsou například autoimunní onemocnění.
Popis vynálezu
Vynález je namířen na použití inhibitoru PDE4 pro výrobu léku pro prevenci a/nebo léčbu onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou IL-12, stejně tak jako na způsob léčby takových onemocnění pomocí alespoň jednoho inhibitoru PDE4.
Vynález se také týká farmaceutického preparátů pro prevenci a/nebo léčbu onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou IL-12, kterýžto preparát obsahuje účinné množství alespoň jednoho PDE4 inhibitoru.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 ilustruje inhibiční efekt inhibitorů PDE4 na LPS plus IFN-γ indukovanou tvorbu cytokinu nezralými DC buňkami. DC buňky (2xl04 buněk/jamku) byly stimulovány pomocí LPS a IFN-γ v kombinaci s indikovanými koncentracemi inhibitorů PDE4 (Ariflo nebo Rolipram). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná tvorba cytokinů v ng/ml kultur v dubletu (24-hodinové supernatanty). A: IL-12p70; B: TNF-α; C: IL-6. Produkce cytokinů je vyjádřena v ng/ml.
• · • · · ·
• ·
Obrázek 2 ilustruje inhibiční efekt inhibitorů PDE4 na produkci IL-12 nezralými DC buňkami indukovanou pomocí CD40. DC buňky (2xl04 buněk/jamku) byly stimulovány pomocí buněk J558-CD40L v přítomnosti 10 uM indukovaných inhibitorů PDE4 (Ariflo, Rolipram, Diazepino-indol nebo Pyrazolo [4,3-e] diazepin) . Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná tvorba cytokinů v pg/ml 24-hodinového supernatantu). Uvedená data jsou z jednoho reprezentativního experimentu ze tří experimentů s podobnými výsledky.
Obrázek 3A ilustruje absenci fenotypového efektu přítomnosti
PDE4 inhibitorů během vyzrávání dendritických buněk.
Dendritické buňky byly vyzrávány po dobu 2 dnů s LPS v přítomnosti nebo za absence inhibitorů PDE4 Ariflo nebo
Rolipram a analyzovány na expresi molekul na buněčném povrchu pomocí průtokové cytometrie. V levém rohu každého obrázku je uvedena průměrná intenzita fluorescence (Mn).
Obrázek 3B ilustruje absenci fenotypového efektu přítomnosti PDE4 inhibitorů během vyzrávání dendritických buněk. Dendritické buňky byly vyzrávány po dobu 2 dnů s vyzrávacími faktory TNF-α plus IL-Ιβ (odkazováno jako MF) v přítomnosti nebo za absence inhibitorů PDE4 Ariflo nebo Rolipram a analyzovány na expresi molekul na buněčném povrchu pomocí průtokové cytometrie. V levém rohu každého obrázku je uvedena průměrná intenzita fluorescence (Mn).
Obrázek 4 ilustruje efekt PDE4 na produkci cytokinů zralými dendritickými buňkami. Vyzrávání dendritických buněk bylo indukováno pomocí IL-lp/TNF-a buďto v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inhibitorů PDE4 nebo PGE2. Rozdílně vyzrávané dendritické buňky byly sbírány po 48 hodinách, promyty, aby se odstranily reziduální faktory a stimulovány pomocí J558-CD-40L ·♦ · ·
• ··· · • · · ··· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· • · · · · · · a IFN-γ. Koncentrace cytokinů ve 24-hodinových supernatantech byly určeny pomoci ELISA stanoveni. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná produkce cytokinů v ng/ml ± SD z dubletových kultur.
Detailní popis vynálezu 0 inhibitorech PDE4 je v oboru známo, že účinkují přímo na Tbuňky, hlavně inhibici proliferace T-buněk, zejména zpětnovazebným snížením proliferace řízené antigenem.
Vynálezci překvapivě zjistili, že inhibitory PDE4 mají přímý účinek na dendritické buňky inhibici jejich kapacity produkovat zánětlivý cytokin IL-12 po následné stimulaci těchto dendritických buněk, například kombinací LPS a IFN-γ nebo CD40L, povrchového receptoru T buněk. Také prokázali, že ačkoli inhibitory PDE4 jsou schopné inhibice produkce IL-12 stimulovanými dendritickými buňkami, nenarušují tyto
inhibitory fenotyp zralých dendritických buněk.
Dále bylo prokázáno podle vynálezu, že přímá aktivita
inhibitorů PDE4 na dendritické buňky byla schopná vyvolat
změny v populaci T-helper buněk. Specifičtěji řídí přímá aktivita inhibitorů PDE4 na dendritické buňky imunitní odpověď naivních T buněk ve smyslu Th2 typu odpovědi po aktivaci zralými dendritickými buňkami předléčenými inhibitorem PDE4 během vyzrávání. Přímá aktivita inhibitorů PDE4 na dendritické buňky navíc vyvolává významné snížení populace Thl.
První cíl vynálezu zahrnuje použití alespoň jednoho inhibitoru PDE4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku k prevenci a/nebo léčbě onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou IL-12.
99 9 ··· 9 9 9 9 9 9 9999 99 999 99 99 999
Termín inhibitor PDE4 zahrnuje každou sloučeninu, která má schopnost inhibovat enzym PDE4 s hodnotou IC50 alespoň stejného řádu jako je IC5o změřená za stejných experimentálních podmínek pro Rolipram. Hodnota IC50 odpovídá molárni koncentraci inhibitoru PDE4, který je schopný 50% inhibice aktivity PDE4 ve srovnání s hodnotou aktivity PDE4 měřené s kontrolním pufrem za nepřítomnosti inhibitoru PDE4.
V ilustrativní formě vynálezu může být inhibice PDE4 měřena osobou znalou oboru podle způsobu popsaného Torphym et al. (1992, J Pharm Exp Ther, 263, 1195-1205).
Nejpřednostněji je určení hodnoty
IC50 pro konkrétní inhibitor
PDE4 dosaženo změřením aktivity enzymu PDE4 inhibitoru PDE4, tak v j eho přítomnosti v koncentračním rozmezí inhibitoru mezi
0,01 nM a 100 uM a přednostně mezi
0,01 nM a luM.
Enzym PDE4, který je použit pro inhibiční test může být získán z cytosolického extraktu z buněk lidské buněčné linie U937 .
Ačkoli si vynálezci nepřejí spojovat účinky inhibitorů PDE4 s žádnou konkrétní teorií, věří, že přímá aktivita těchto inhibitorů na produkci IL-12 dendritickými buňkami není, nebo alespoň není pouze, zprostředkovaná zvýšením intracelulární koncentrace cAMP. Bylo skutečně prokázáno, že jiné inhibitory PDE, o kterých je známo, že zvyšují hladiny cAMP podobně jako inhibitory PDE7, nevykazují žádnou inhibiční aktivitu na produkci IL-12 dendritickými buňkami.
Výraz nadměrná produkce IL-12 zde zahrnuje nežádoucí produkci IL-12 ve fyziologických situacích, kde rozvoj imunitní odpovědi v těle pacienta způsobuje silnou zánětlivou reakci nebo vysokou aktivaci T-helper buněk, která poškozuje
zdraví řečeného pacienta a vede k různým patologickým stavům zahrnujících autoimunní onemocnění.
Onemocnění sdružená s nadměrnou produkcí IL-12 zahrnují autoimunitní onemocnění jako jsou zánětlivé patologické stavy postihující průdušky, jako je například bronchokonstrikce, mnohočetné orgánové selhání, osteoartróza, septický šok (septikémie), zánětlivé choroby nebo poruchy, (chronická) zánětlivá onemocnění zažívacího systému včetně střeva (hemoragická rektokolitida, ulcerózní kolitida, nespecifické střevní záněty) s autoimunní složkou, chronická lymfatická leukémie, jaterní selhání včetně po následujícím imunologickém a zánětlivém jaterním poškození, rejekce štěpu, Crohnova choroba, chronická obstrukční bronchopneumopatie (chronická bronchitida, emfyzém, chronická obstrukční choroba bronchopulmonální), akutní plicní příhoda, nervové poškození vyvolané ischémií, onemocnění způsobené reperfúzní ischémií se vztahem k vysokým hladinám TNF-α, akutní respirační distress syndrom, akutní pankreatitida, autoimunní demyelinizační onemocnění, roztroušená skleróza, diabetes I .
typu, chronická/relabující alergická encefalomyelitida, autoimunní encefalomyelitida, zánětlivá kolitida, artritida zahrnuj ící revmatoidní artritidu, sarkoidóza, hypersenzitivní pneumonitida, autoimunní uveitida, nespecifické střevní záněty, psoriáza, ekzém, kontaktní dermatitida, stejně tak jako další lidská onemocnění zprostředkovaná Th-1.
V první přednostní formě vynálezu je inhibitor PDE4 vybrán ze skupiny zahrnující Rolipram a Ariflo.
V druhé přednostní formě vynálezu je inhibitor PDE4 vybrán ze skupiny zahrnující sloučeniny z Diazepino-indolové rodiny, přednostně [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoly, jako jsou například sloučeniny uvedené v patentové přihlášce PCT WO ·· ·*«· ♦ ·♦ ·· · ♦ · · ··♦♦ ♦ · ·· • · ······ • ·· ····♦· · ··· · · · · · · ···· *· ··· ♦ ♦ ·· ··♦
97/36905 a WO 96/11690, stejně tak jako jejich metabolity uvedené v patentové přihlášce PCT č. WO 99/50270.
Přednostní [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indolové sloučeniny jsou následující sloučeniny:
(9-hydroxy -4- oxo . -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) amid (3R) -izochinolin -3karboxylové kyseliny
-(3R)-4-t-butyloxykarbonylamino -N- (9-amino -4- oxo- 1-fenyl
-3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) benzamid
-(3R)-4-amino -N- (9-amino -4- oxo- 1-fenyl -3,4,6,7-
tetrahydro [1,4[ | diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -3,5-
dichlorobenzamid
-(3R)-4-amino -N- (9-amino -4- oxo- 1-fenyl -3,4,6, 7-
tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -5- chloro
-2- metoxybenzamid ~(3R) -N- (9-amino -4- oxo- 1-fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) izonikotinamid ~(3R) -3-t- butyloxykarbonylamino -N- (9-amino -4- oxo- 1fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol 3- yl) izonikotinamid (9-amino -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) amid ~(3R) -izochinolin -3karboxylové kyseliny (9-amino -4- oxo -1- fenyl
-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) amid (3R) -chinolin -3karboxylové kyseliny (9-amino -4- οχο -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) amid (3R) -4,7dimetylpyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin -3- karboxylové kyseliny
-(3R)-4-amino-3,5- dichloro -N- (9-dimetylamino -4- οχο- 1fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol 3- yl) benzamid
-(3R) -Ndiazepino (9-amino -4- oxo- 1-fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] [6,7,1-hi] indol -3- yl) -2- benzofurankarboxamid [4- oxo- 1-fenyl -9- (pyrolidin -1-yl) -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) amid -(3R)-4,7dimetyl-pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin karboxylové kyseliny.
Mezi sloučeninami uvedenými v patentové přihlášce PCT č. PCT/FR00/01174 (WO 00/66584) jsou preferovány 1-aminotriazolo [4,3-a] chinazolin -5- ony a/nebo -5-thiony a konkrétněji následující sloučeniny:
1-(Azepan -1- yl) -7- chloro -4- (3-fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -1- dimetylamino -4- ( (E) -3- pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on l-(azepan -1- yl) 7- chloro -4- (4-chlorobenzyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on • · · · • ·
1-(Azepan -1- yl) -7- chloro -4- (4-fluorobenzyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(Azepan -1- yl) -7 - chloro -4- (3,4-dimetoxybenzyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(Azepan -1- yl) -7- chloro -4- (3-pyridylmetyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(Azepan -1- yl) -7- bromo -4- (4-chlorofenylmetyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(1-Azepan -1- yl) -7- bromo -5-oxo- 5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
1-(Azepan -1- yl) -7- bromo -4(3,4-dimetoxybenzyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(Azepan -1- yl) -7- bromo -4- (3-fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-Azepan -1- yl -7- bromo -4- ( (E) -3- pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-Azepan -1- yl -7- bromo -4- (3- pyrid -4- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (4-metylbenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (4-chlorobenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- ( 4-flurobenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(7-Bromo -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
Metylester 4-(7-Bromo -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -SRČÍ,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzoové kyseliny
7-Bromo -4- (4-nitrobenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (4-metoxybenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4- (7-bromo -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) fenyl ester kyseliny octové
7-Bromo .-4- (4-hydroxybenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (3,4-dimetoxybenzyl) -1- pyrolidin -1- yl -4H-
[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(pyrolidin -1- yl) -7- bromo -4· - (3- fenylalyl -4H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- [(E) -3- (4-chlorofenyl) alyl] -1- pyrolidin -1-yl
-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- [3- (4-metoxyfenyl) alyl] -1- pyrolidin -1-yl -4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on • ·
7-Bromo -4- [3- pyr.id -3- ylalyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- ( (E) -3- pyrid -4- ylalyl)
-1- pyrolidin -1-yl 4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (3,4- dimetoxybenzyl) -1- piperid -1- yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1- (piperid -1- yl) -7-bromo -4- (3- fenylalyl)-4H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -1- dimetylamino -4- (4- metylbenzyl) -4H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(7-Bromo -1- dimetylamino -5- oxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
7-Bromo -1- dimetylamino -4- (4- hydroxybenzyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
Metyl ester 4-(7-Bromo -1- dimetylamino -5-oxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzoové kyseliny [4-(7-Bromo -1- dimetylamino -5-oxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) fenyl] acetonitril
7-Bromo -1- dimetylamino -4- (3-fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -1- dimetylamino -4- (3-fenyl -prop -2- ynyl) ' -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
9»»»*H • ·9 « * • ♦ ···999 •· •· •· « * ·· •· •» •9
-4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(3,4-Dimetoxybenzyl) -7- metyl -1- pyrolidin -1- yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on [4-(7-Metyl -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl)fenyl] octová kyselina
7-Metyl -4- (3-fenylalyl) -1- pyrolidin -1- yl -4H [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on [4-(1-Dimetylamino -7- metyl -5- oxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl)fenyl] octová kyselina
1-Dimetylamino -7- metyl -4- ( (E) -3- fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-Dimetylamino -7- metyl -4- (3- pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on (
[4-(7-Bromo -5- oxo -1- perhydroazepin -1- yl -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -3- ylmetyl)fenyl] octová kyselina
4-Benzyl
-7- bromo -1(pyrolidin -1- yl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-Benzyl -7- bromo -1- (2,5- dihydropyrol -1- yl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-Benzyl -7- jodo -1- (pyrolidin -1- yl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on ·· * ·· ·* <
• · b *· ♦ 4 · ♦·· • · ·«««·· · · ·»··♦♦« • · · · Λ · · ··
MM ta «·« ·· · · *· ♦
1-Azepan -1- yl -4- benzyl -7- metyl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4- (4-Aminobenzyl) -7- bromo -1- (pyrolidin -1- yl) -4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7- Amino -4- ((E)-3- fenylalyl) -1- pyrolidin -1- yl -4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7- Amino -1- azepan -1- yl -4- benzyl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7- Amino -4- ( (E) -3- pyrid -3- ylalyl) '-1- pyrolidin -1- yl 4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7- Amino -1- dimetylamino -4- ((E) -3- fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- ón
4-Benzyl -7- metylamino -1- pyrolidin -1- yl -4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(7- metylamino -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
4-Benzyl -8- metylamino -1- pyrolidin -1- yi -4H- [1,2,4]
triazolo [4,3- -a] chinazolin -5- on
4-Benzyl -7- etylamino -1- pyrolidin -1- yi -4H- [1,2,4]
triazolo [4,3- -a] chinazolin -5- on
4-Benzyl -7- etylamino -1- pyrolidin -1- yi -4H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on • ·
4-Benzyl -7- izopropylamino -1- pyrolidin -1- yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
Metyl ester [4-(7-Bromo
-5- oxo -1- pyrolidin
1- yl -5Hchinazolin -4- ylmetyl) fenyl] octové kyseliny
2- [4-(7-Bromo -5- oxo
-1- pyrolidin -1- yl ylmetyl) fenyl] -Nmetylacetamid
2- [4-(7-Bromo -1- dimetylamino -5- oxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) fenyl] acetamid
2- [4-(7-Bromo -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) fenyl] -N,N-
dimetylacetamid
2- [4-(7-Bromo -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) fenyl] -Nhydroxyacetamid
1-Dimetylamino -7- metyl -4- (3-pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- thion
Mezi sloučeninami zmíněnými výše jsou obzvláště preferovány následující sloučeniny:
7-Bromo -1- dimetylamino -4- ( (E) -3- pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(Azepan -1- yl) -7- chloro -4- (3,4-dimetoxybenzyl) -4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on • · · ·· • · · · · · ·
1-(Azepan -1- yl) -7- chloro -4- (3-pyridylmetyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(1-Azepan -1- yl) -7- bromo -5-oxo- 5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
1-(Azepan -1- yl) -7- bromo -4- (3, 4-dimetoxybenzyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(Azepan -1- yl) -7- bromo -4- (3-fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-Azepan -1- yl -7- bromo -4- ( (E) -3- pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-Azepan -1- yl -7- bromo -4- (3- pyrid -4- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (4-metylbenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (4-chlorobenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (3,4-dimetoxybenzyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-(pyrolidin -1- yl) -7- bromo -4- (3- fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -4- (3- pyrid -3- ylalyl) -1- pyrolidin -1-yl -4H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1- (Piperid -1- yl) -7-bromo -4triazolo [4,3—a] chinazolin -5- on
[1,2,4] (3- fenylalyl)-4H-
4-(7-Bromo -1- dimetylamino -5- oxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3—a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
Metyl ester 4-(Bromo-dimetylaminooxo -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzoové kyseliny
7-Bromo -1- dimetylamino -4- .(3-fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Bromo -1- dimetylamino -4- (3-fenylprop -2- ynyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
1-Azepan -1- yl -7- metyl -4- (3-fenylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(3,4-Dimetoxybenzyl) -7- metyl -1- pyrolidin -1- yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7-Metyl -4- (3-fenylalyl) -1- pyrolidin -1- yl -4H [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7- Amino -4- ((E)-3- fenylalyl) -1- pyrolidin -1- yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
7- Amino -4- ((E) -3- pyrid -3- ylalyl) -1- pyrolidin -1- yl 4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-Benzyl -7- metylamino -1- pyrolidin -1- yl -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- on
4-(7- Metylamino -5- oxo -1- pyrolidin -1- yl -5H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) benzonitril
Metyl ester [4-(7-Bromo -5- οχο -1- pyrolidin -1- yl -5H[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -4- ylmetyl) fenyl] octové kyseliny
2- [4 -(7-Bromo -5oxo
-1- pyrolidin -1- yl
-5H- [1,2,4] fenyl] -N-5H- [1,2,4] fenyl] -N,N-
1- Dimetylamino -7- metyl -4- (3-pyrid -3- ylalyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] chinazolin -5- thion
Další preferované sloučeniny jsou takové sloučeniny, které jsou uvedeny v přihlášce PCT WO 98/49169 a nejpřednostněji jsou preferovány diazepino-indolony a konkrétněji následující sloučeniny:
(3S) 3-(2-metyl-4- oxo -4H- chinazolin -3yl) -1- fenyl -6,7dihydro- 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9- metoxy -3-(2-metyl-4- oxo -4H- chinazolin -3yl) -1- fenyl 6,7- dihydro- 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
2- metyl -3- (9- metoxy -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo
3,4- dihydro- chinazolin -7- karboxylický metyl ester chinazolin -4 ylmetyl) metylacetamid
2- [4-(7-Bromo -5triazolo [4,3-a] dimetylacetamid oxo -1- pyrolidin -1- yl chinazolin -4- ylmetyl)
2- metyl -3- (9- metoxy -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo
3,4- dihydro- chinazolin -7- karboxylová kyselina
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylová kyselina
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylová kyselina
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylová kyselina
D glukamin 2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo
3,4- dihydro- chinazolin -7- karboxylátová sůl (3R) 2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo
3,4- dihydro- chinazolin -7- karboxylová kyselina (3S) 2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo
3,4- dihydro- chinazolin -7- karboxylová kyselina
2-morfolin -4- yl-etyl ester 2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -
1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydro- chinazolin -7- karboxylové kyseliny
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylátová sůl 2-acetoxy-etylu
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylátová sůl 2-metoxy-etylu
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylátová sůl 2-hydroxy-etylu
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylátová sůl 1-(2S)~ glycerolu
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo 3,4- dihydrochinazolin -7- karboxylátová sůl 2-2-hydroxy -3- morfolin -4yl-propylu
9- metyl -3- (2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4 on
(3S) 9- metyl -3- (2,5- dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3-
yl) - 1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi]
indol -4 - on
(3S) 9- metyl -3- (2,6- dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3-
yl) - 1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi]
indol -4 - on
(3S) yi) - indol 9- metyl -3- (2,6- dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- -hi]
-1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] -4- on diazepino [6,7,1
(3S) 9- metyl -3- (2, 8- dimetyl -4 - oxo -4H- chinazolin -3-
yl) - -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1 -hí]
indol -4- on
3- (5-: metoxy -2- metyl -4- oxo -4H chinazolin -3- - yl) -9-
metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1 -hi]
indol -4- on
3-(7-: metoxy -2- metyl -4- oxo -4H chinazolin -3· - yl) -9-
metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [lr 4] diazepino [6,7,1 -hi]
indol -4- on
3-(6-: metoxy -2- metyl -4- oxo -4H chinazolin -3- - yl) -9-
metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1 -hi]
indol -4- on
3-(6- bromo -2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
3-(5- hydroxymetyl -2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) 9- metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1hi] indol -4- on
Terciobutylový ester 2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl 3,4,6,7- tertrahydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3yl) -4- oxo -3,4- dihydro-chinazolin -5- karboxylové kyseliny
• ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · ·
2- metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tertrahydro
-3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4dihydro-chinazolin -5- karboxylové kyselina
3- (7- hydroxymetyl -2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -
9- metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1hi] indol -4- on (3S) 3-(5- fluoro -2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) 9- metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1hi] indol -4- on
3-(5- chloro -2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9- metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on (9- metyl -3- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1- fenyl -6,7dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
Etyl ester 3-(9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydro-chinazolin -2- karboxylové kyseliny
Etyl ester 5-chloro -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -
3,4- dihydro-chinazolin -2- karboxylové kyseliny
Etyl ester [3-(9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydro-chinazolin -2-yl octové kyseliny
3-(9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydrochinazolin -2- ylmetyl ester octové kyseliny
9- metyl -3- (2-metyloxymetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9- metyl -3- (2-hydroxymetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3yl) -1fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4on [ [2-(2-metoxy - etoxy) -etoxy] a [3-(9- metyl -4- oxo -1fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -
3- yl) -4- oxo -3,4- dihydro-chinazolin -2- yl] metyl] ester mono kyseliny jantarové [2-(2-metoxy - etoxy) -etoxy] a [3-(9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydro-chinazolin -2- yl] metyl] ester mono kyseliny octové
3—(9— metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydrochinazolin -2- yl metylester N-(2- morfolin -4-yl-etyl) kyseliny jantarové
3—(9— metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydrochinazolin -2- yl metylester 2-morfolin -4-yl etylester kyseliny jantarové
Metyl ester 6-t-butoxykarbonylamino -2- (3-[3-(9- metyl -4oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -3,4- dihydro-chinazolin -2- yl metoxykarbonyl] -propionylamino) -hexanové kyseliny
Etyl ester 3-[3-(9- metyl -4- oxo -1- fenyl tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl)
-3,4,6, 7-4- oxo -
3,4- dihydro-chinazolin -2- yl] -propanové kyseliny (3S) 3-(2- metyl -4- oxo -4H- pyrido [3,4-d] pyrimidin -3- yl)
-9- metyl -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1hi] indol -1- on
3-(2- metyl -4- oxo -4H- pteridin -3- yl) -9- metyl -1- fenyl
-6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9- amino -3- (2- metyl -4- oxo -4H- pyrido [3,4-d) pyridin -3yl) -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
3- (2- metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9- nitro indol -1- -4-
fenyl -6,7- dihydro on -3H- [1,4 ] diazepino [6,7,1-hi]
3- (2,5- dimetyl -4- 0X0 - •4H- chinazolin - -3- yl) -9- nitro -1-
fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4 ] diazepino [6,7,1-hi] indol -4-
on
3- (2,6- dimetyl -4- oxo - •4H- chinazolin - •3- yl) -9- nitro -1-
fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4-
on
3- (2,7- dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9- nitro -1-
fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4-
on
3- (2,8- dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9- nitro -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4 on
3- (2,6,8- trimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9- nitro -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
3- (8-bromo -2,6- dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9nitro -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on (3S) 3- (2- metyl -4- oxo -4H- pyrido [3,4-pyrido] pyrimidin 3- yl) -9- nitro -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
5-chloro -2- metyl -3- (9-nitro -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo -
3,4- dihydro-chinazolin (3S) 9-amino -3- (2-metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1fenyl -6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
Metyl ester 3-(9-amino -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -2- metyl -4- oxo -
3,4- dihydro-chinazolin -7- karboxylové kyseliny a jeho enantiomery
3-(9-amino -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -2- metyl -4- oxo -3,4dihydro-chinazolin -7- karboxylová kyselina
9-amino -3- (2-metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1fenyl -6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9-amino -3- (2,5-dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1 fenyl -6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9-amino -3- (2,6-dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) bi fenyl -6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9-amino -3- (2,8-dimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -1fenyl -6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
9-amino -3- (2, 6,8-trimetyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -
1- fenyl .-6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -
4- on
9-amino -3- (5-chloro -2- metyl -4- oxo
-4H- chinazolin -3yl) -1 fenyl
-6,7- dihydro 3H [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
2-metyl -3- (9metyl -4- oxo -1fenyl
-3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol dihydro-chinazolin -7- karboxamid
2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol dihydro-chinazolin -7- karbonitril
9- metyl -3- [2-metyl -4- oxo -7fenyl -3,4,6,7- tetrahydro
-3- yl) -4- oxo- 3,4 (1H- tetrazol -5- yl) -4Hchinazolin -3- yl] -1- fenyl -6,7- dihydro -3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on
2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo- 3,4 dihydro-chinazolin -7- N-metylkarboxamid
2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo- 3,4 dihydro-chinazolin -7- N-dimetylkarboxamid (2-morfolin -4- yl -etyl) amid 2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -
1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo- 3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxylové kyseliny (3-(morfolin -4- yl -propyl) amid 2-metyl -3- (9- metyl -4oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo- 3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxylové kyseliny
2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol fenyl -3,4,6,7- tetrahydro
-3- yl) -4- oxo- 3,4 dihydro-chinazolin -7(2-amino) etylkarboxamid a jeho hydrochloridová sůl
3-(7-[4-(2-hydroxyetyl) -piperazin -1- karbonyl -1- karbonyl] -2-metyl -4- oxo -4H- chinazolin -3- yl) -9- metyl -1- fenyl -6,7- dihydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -4- on a jeho hydrochloridová sůl
Metyl ester (2S) 6-t-butoxykarbonylamino -2- ([2-metyl -3- (9metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo- 3,4 -dihydro-chinazolin -7karbonyl] -amino) hexanové kyseliny
Metyl ester (2S) 6-amino -2- ([2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo 1- fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo- 3,4 -dihydro-chinazolin -7- karbonyl] amino) hexanové kyseliny
Pentafluorofenyl ester (2S) 2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1fenyl -3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol 27
3- yl)
-4- oxo- 3,4 -dihydro-chinazolin -7karbonyl]
-amino) karboxylové kyseliny
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7-
tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol - -3- yl) -4- oxo-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -tyrosin
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl)
-4- oxo3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -alanin
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl)
-4oxo-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -fenylalanin
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3, 4, 6, 7-
tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4 0X0-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -glycin
N-.(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3, 4, 6,7-
tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4 0X0-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) - -leucin
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3, 4, 6,7-
tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4 0X0-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -aspartová kyselina
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -glutamová kyselina
N-(2-metyl -3- (9- metyl -4- oxo -1- fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl) -4- oxo-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -lysin *9 9994 • 9 *
9999 ♦9 *9 •99 • 99 fenyl
3,4,6,7- tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol
4- oxo- 3,4 -dihydro-chinazolin -7- karbonyl) -amino) -3- fenyl -(L)- propionové kyseliny
N-(2-metyl -3(9- metyl
-4- oxo -1fenyl -3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol -3- yl)
-4- oxo-
3,4 -dihydro-chinazolin -7- karboxyl) -prolin
Dalši preferované sloučeniny jsou sloučeniny uvedené v přihlášce PCT č. PCT/EP00/13380 jako substituované pyrazolo -[4,3-e] diazepiny a nejpřednostněji jako následující sloučeniny:
1-Etyl -5 (4-metoxy- fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
5-(4-Bromo -fenyl) -1- etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
1,3- Dimetyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-(4-Metoxy-fenyl) -1,3- dimetyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-(4-Bromo-fenyl) -1,3- dimetyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- naftalen -2- yl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on « «Μ»·· ·· * · ·· · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ·«· ·· *
5-(3-Chloro-thiofen -2- yl) -1- etyl -3- metyl -6,7- dihydro -
1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-(1-Etyl -3- metyl -8- oxo -1,6,7,8- tetrahydro -pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -5-yl) - propanoát demetyl
1-Etyl -5- fenyl -6,7- - dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4]
diazepin - 8- on
5- ( 4-Chloro-fenyl) -1- etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
5-(4-Amino -fenyl) -1- etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
1-Etyl -5 (4-fluoro- fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
5-(3-Bromo -fenyl)) -1- etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
3-Metyl j- fenyl ) -r - propyl -3- - metyl -6,7- - dihydro -1H-
pyrazolo - [4,3-e] [1,4] diazepin -8 - on
1-Izopropyl -3- metyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on (±) 1-Etyl -3- metyl -5- fenyl -4,5,6,7- tetrahydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1- (2-Hydroxy-etyl) -3- metyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e.] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3
e] [1,4] diazepin -8- thion
1-Etyl -5- (4-metoxy-fenyl) -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3
e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5(3-metoxy-fenyl)
-3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-(2-Amino-fenyl)
-1-etyl -3- metyl
-6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5(2-metoxy-fenyl)
-3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- izopropyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3- tert-Butyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- fenyl -4,5,6,7- tetrahydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on, izomer 1
1-Etyl -3- metyl -5- fenyl -4,5,6,7- tetrahydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on, izomer 2
3- Metyl -5- fenyl -1- propyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
1-Etyl -3- metyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-(3-Amino-fenyl) 1-etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3- tert-Butyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
1- Etyl -3- izopropyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
5-(4-Amino-fenyl) pyrazolo -[4,3-e] -3- [1,4] tert-butyl -1- etyl diazepin -8- on -6,7- dihydro -1H-
5-(4-Amino-fenyl) -1- etyl -3- izopropyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1- Etyl -5- (4- hydroxyfenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5- (4-Amino-fenyl) -3- metyl -1- propyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-Metyl -5- fenyl -1- (2,2,2- trifluoro-etyl) -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1,5-Dietyl -3- metyl -6,7- dihydro .-1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-Cyklohexyl -1- etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on ···· • · ·· • ·· • ·· ·· · ·· [1,4] diazepin -8- on
5-tert-Butyl -1-etyl
5-(4-Dietylamino-fenyl)
-3- metyl -4,5,6,7- tetrahydro -1H1-etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1H3-Butyl -1-etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] ['1,4] diazepin -8- on
N-[4-(l-Etyl -3- metyl -8- oxo -1,6,7,8- tetrahydro-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl)
-fenyl] -acetamid
4-(l-Etyl -3- metyl -8- oxo
-1,6,7,8- tetrahydro-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl)
-benzonitril
5-tert-Butyl
-1- etyl -3izopropyl
-6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- Izopropyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
4-(l-Etyl -3- izopropyl -8- oxo -1,6,7,8- tetrahydro-pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl) -benzonitril
1-Etyl -3- izopropyl -5- (4-pyrolidin -1- yl - fenyl) -6,7dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5- (2, 4-Dimetoxy-fenyl) -1-etyl -3- izopropyl -6,7- dihydro1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-tert-Butyl -3- izopropyl -1- propyl -6,7- dihydro- 1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3- Izopropyl -1- propyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro- 1H- pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
4- (3-Izopropyl -8- oxo -1- propyl -1,6,7,8- tetrahydro- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl) benzonitril
4-(3-Izopropyl -1- propyl -5- (4-pyrolidin -1- yl -fenyl) -
6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-(2,4-Dimetoxy-fenyl) -3- izopropyl -1- propyl -6,7- dihydro
-1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3,5-Di-tert-butyl -1- etyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -1- etyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
4-(3-tert-Butyl -1- etyl -8- oxo -1,6,7,8- tetrahydro pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl) - benzonitril
3-tert-Butyl -1- etyl -5- (4-pyrolidin -1- yl -fenyl) -6,7dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -5- (2,4-dimetoxy-fenyl) -1- etyl -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3,5- Ditert-Butyl -1- propyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -1- propyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
4-(3-tert-Butyl -8- oxo -1- propyl -1,6,7,8- tetrahydro pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl) benzonitril
3-tert-Butyl -1- propyl -5- (4-pyrolidin -1- yl -fenyl) -6,7dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -5- (2,4-dimetoxy-fenyl) -1- propyl -6,7- dihydro
-1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-Butyl
-1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro
-1Ή- pyrazolo -[4,3e] [1,4] diazepin -8- thion
1-Etyl -3- metyl
-5- pyridin -3- yl
-6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5pyridin -2- yl
-6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- fenyl -1,6- dihydro - pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- yl kyanamid
N-[4-(1-Etyl -3- metyl -8- oxo -1,6,7,8- tetrahydro - pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -5- yl) -fenyl] - (fenylsulfonyl) benzensulfonamid (1-Etyl -3- metyl -5- fenyl -1,6- dihydro - pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- yl) -metylamin
1-Etyl -3- izopropyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden - kyanamid • · · ·
3-tert-Butyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden - kyanamid
1-Cyklopentyl -3- metyl -5- fenyl -6,7- dihydro
-1H- pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Cyklopropylmetyl -3- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] metyl -5- fenyl diazepin -8- on -6,7- dihydro -1H-
1-Cyklobutylmetyl -3- metyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H-
pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Alyl -3- metyl
-5- fenyl -6,7- dihydro
-1H- pyrazolo -[4,3e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- (4-trifluorometyl-fenyl) -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl
-3izopropyl -5(4-trifluorometyl-fenyl) -6,7dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl
-1-etyl -5(4-trifluorometyl-fenyl)
-6,7dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-Izopropyl -1- propyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
3,5-Di-tert-butyl -1- propyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
5-tert-Butyl -3- izopropyl -1- propyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion « · · · · ·
l-Etyl-3- izopropyl -5- p- tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
5-tert-Butyl -1- etyl -3- izopropyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion (±) 3-sec-Butyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on (±) 3-sec-Butyl -1- etyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
(+) 1H- 3-sec-Butyl -1- phenyl pyrazolo -[4,3-e] [1,4] -1- propyl -4- diazepin -8- on yl -6,7- dihydro
( + ) 1H- 3-sec-Butyl -1- propyl pyrazolo -[4,3-e] [1,4] -5- pyridin -4- diazepin -8- on yi -6,7- dihydro
3-Cyklohexyl -1- pyrazolo -[4,3-e] etyl [1,4] -5- fenyl -4diazepin -8- on yl -6,7- dihydro -1H-
3-Cyklohexyl -1- pyrazolo.-[4,3-e] etyl - [1,4] -5- pyridin -4- diazepin -8- on yl -6,7- dihydro -1H-
3-Cyklohexyl -5- pyrazolo -[4,3-e] fenyl [1,4] -1- propyl -4- diazepin -8- on yl -6,7- dihydro -1H-
3-Cyklohexyl -1- pyrazolo -[4,3-e] propyl [1,4] -5- pyridin -4- diazepin -8- on - yl -6,7- dihydro -1H-
3-Cyklohexylmetyl -1- etyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3- Cyklohexylmetyl -5- fenyl -1- propyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3- Cyklohexylmetyl -1- propyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3- Cyklohexylmetyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
Etyl ester 1-etyl -8- oxo -5- fenyl -1,6,7,8- tetrahydro pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -3- karboxylové kyseliny
5-tert-Butyl -1- etyl
-3- izopropyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden-kyanamid
1- Etyl -3- izopropyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
-[4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden-kyanamid
1-Etyl -3- izopropyl -5- (4-metoxy-fenyl) -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (4-metoxy-fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
1-Etyl -5- (4-metoxy-fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden-kyanamid
3-Izopropyl -5- (4-metoxy-fenyl) -1- propyl -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -1- etyl -5- (4-metoxy-fenyl) -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on ····
3-tert-Butyl -5- (4-metoxy-fenyl) -1- propyl -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (4-hydroxy-fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden-kyanamid (±) 3-sec-Butyl -1- etyl -5- (4-metoxy-fenyl) -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on (±) 3-sec-Butyl -5- (4-metoxy-fenyl) -1- propyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- (3,4,5- trimetoxy-fenyl) -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (3-hydroxy-fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (2-hydroxy-fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- metyl -5- (2,3,4- trimetoxy-fenyl) -6,7- dihydro 1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3,5- Difenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (4-hydroxy-fenyl) -3- izopropyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5- (3-Hydroxy-fenyl) -3- izopropyl -1- propyl -6,7- dihydro -
1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -1-etyl -5- (4-hydroxy-fenyl)
-3- metyl • · i ; : :
« «
-6, 7dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
5-(2,6-Dimetoxy-fenyl) -1-etyl -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-Etoxymetyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
Jsou preferovány sloučeniny jako substituované pyrazolo- [4,3e] diazepiny, konkrétněji pak následující sloučeniny:
1-Etyl -3- izopropyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
[4,3-e ] [1,4] diazepin -8- on
3-tert- -Butyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
[4,3-e ] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- izopropyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo
[4,3-e] [1,4] diazepin -8- thion
5-(4-Amino-fenyl)
-1- etyl -3- izopropyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (4-hydroxy-fenyl) -3- metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
4-(l-Etyl -3- izopropyl -8- oxo -1,6,7,8- tetrahydro pyrazolo -[4,3-e]
5-tert-Butyl -3- [1,4] diazepin -5- yl) -benzonitril izopropyl -1- propyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on • · · • · • · • ♦ ♦ * ··· v • ♦ · ♦· Ί • · ·· ·
4-(3-Izopropyl -8- oxo -1- propyl pyrazolo -[4,3-e] [1,4] díazepin -5- yl) benzonitril tetrahydro
3- tert-Butyl -1- etyl -5- p-tolyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-Butyl -1- etyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo -[4,3e] [1,4] diazepin -8- thion (±) 3-sec-Butyl -1- etyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on (±) 3-sec-Butyl -1- propyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro 1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-Cyklohexyl -1- propyl -5- pyridin -4- yl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -5-(4-metoxy-fenyl) -1- propyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -5- (2-hydroxy-fenyl) 3-metyl -6,7- dihydro -1Hpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
3-tert-Butyl -1- etyl -5- (4-hydroxy-fenyl) -6,7- dihydro -1Hpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- on
1-Etyl -3- Izopropyl -5- fenyl -6,7- dihydro -1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin -8- yliden-kyanamid
Podle použití definovaného výše je lék ve formě vhodné pro systémové nebo místní podání.
«· ♦»··
Lék může být upraven pro inhalační podání a může být tedy ve formě prášku nebo spreje.
Systémové podání je preferováno pro léčbu onemocněni, jako jsou například roztroušená skleróza, diabetes, alergická a autoimunni encefalomyelitida.
Inhibitory PDE4 použité v předkládaném vynálezu zahrnují solváty, hydráty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tam, kde je vhodné připravit sůl, zahrnují farmaceuticky přijatelné soli acetát, benzensulfonát, benzoát, bitartarát, kalcium acetát, kamsylát, karbonát, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykoloylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydrogenkarbonát, hydroxynaftoát, j odid, izethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metylnitrát, metylsulfát, mucát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát nebo hemi-sukcinát, sulfát nebo hemi-sulfát, tanát, tartarát nebo herní-tartarát, theoklát, triethij odid, benzatin, chloroprokain, hliník, amonium, tetrametyl amonium, kalcium, lithium, magnézium, draslík, sodík a zinek. (Viz také
Farmaceutické soli, autoři Berge S.M. et al (1997), J Pharm
Sci, 66, 1-19, kterážto práce je . tímto začleněna jako reference).
Další cíl vynálezu zahrnuje farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdružených s nadměrnou produkcí IL-12 obsahujícího, účinné množství alespoň jednoho inhibitoru fosfodiesterázy E4 (PDE4) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
·· «♦··
Výraz účinné množství inhibitoru PDE4 znamená podle vynálezu množství PDE4 inhibitoru v dávkové jednotce umožňující podání od zhruba 2 mg do zhruba 1000 mg inhibitoru PDE4 denně dospělému pacientovi o normální hmotnosti (tj. 70 kg).
Přednostní inhibitory PDE4 pro použití ve farmaceutickém preparátu podle vynálezu jsou takové, které jsou definovány výše ve specifikacích.
Farmaceutický preparát podle vynálezu může zahrnovat kombinaci dvou nebo více inhibitorů PDE4, přednostně od 2 do 4 a nejpřednostněji od 2 do 3 inhibitorů PDE4.
Farmaceutický preparát podle vynálezu je ve formě vhodné pro systémové nebo místní podání.
Farmaceutické preparáty inhibitoru PDE4 podle předkládaného vynálezu včetně jedné z jeho solí jsou produkovány formulací této aktivní složky v dávkové jednotkové formě s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem. Pro přípravu farmaceutických preparátů z inhibitoru PDE4 použitého v tomto vynálezu mohou být použity inertní, farmaceuticky přijatelné.nosiče buďto v pevné nebo tekuté formě.
Pevné dávkové formy pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je inhibitor PDE4 smíšen s alespoň jednou běžnou excipientní látkou (nebo nosičem), jako jsou například citrát sodný nebo dikalcium fosfát nebo a) plnící nebo extendující látky, jako jsou například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a siliková kyselina, b) vazebné látky, jako jsou například karboxymetylcelulóza, algináty, želatina, polyvinyl-pyrolidon, sacharóza a akácie, c) zvlhčující látky, ♦ · jak je například glycerol, d) dezintegrační látky, například agar-agar, kalcium karbonát, bramborový a škrob, kyselina alginová, určité komplexní j ako j sou tapiokový zpomaluj lei roztoky, silikáty jako je a karbonát například urychluj ici absorpci, jako jsou například kvartérní amoniové sloučeniny, například cetyl alkohol a látky, jako jsou například
g) zvlhčující látky, glycerol monostearát, h) kaolin a bentonit, a i) jako jsou adsorpčni lubri kační látky, jako jsou například talek, kalcium stearát, magnézium stearát, pevné polyetylenové glykoly, lauryl sulfát j eho sodný nebo směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy obsahovat také pufrující látky.
Pevné preparáty podobného typu mohou být použity také jako plnící látky v měkkých a tvrdých želatinových kapslích za použití excipientních látek, jako je laktóza stejně tak jako vysocemolekulární polyetylenglykoly a podobně.
Pevné dávkové formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny potažené a s obaly, jako jsou například enterické a jiné potahy známé v oboru. Mohou mít také takové složení, že uvolňují se zpožděním inhibitor PDE4 v určité části střevního traktu. Polymerní látky a vosky jsou příklady zapouzdřujících složek. Aktivní složka může být také v mikroenkapsulované formě, pokud je to vhodné, s jednou nebo více z výše zmíněných excipientních látek.
Tekuté dávkové formy pro perorální podání zahrnuj í farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Tekuté dávkové formy mohou navíc k inhibitoru PDE4 obsahovat inertní ředící látky běžně používané v oboru, jako jsou například voda nebo jiná látky a emulzifikující látky, rozpouštědla, solubilizační jako jsou například etyl *· ·«·· alkohol, izopropyl alkohol, etyl karbonát, etyl acetát, benzyl alkohol a podobně.
Suspenze mohou navíc k inhibitoru PDE4 obsahovat suspendující látky, jako jsou například etoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyetylen sorbitol a sorbitan estery, mikrokrystalickou celulózu, aluminium metahydroxid, bentonit, agar-agar a tragakant, nebo směsi těchto látek a podobně.
Preparáty pro rektální podání jsou přednostně čípky, které mohou být připraveny smíšením sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu s vhodnými neiritujícími excipientními látkami nebo nosiči, jako jsou například kakaové máslo, polyetylén glykol nebo vosk pro čípky, které jsou v pevné formě při běžných teplotách, ale tekuté při teplotě těla a tudíž se rozpouštějí v rektu a uvolňují aktivní složku.
Preparáty vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné a nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, a sterilní prášky pro rekonstituci ve sterilních injekčních roztocích nebo disperzích. Příklady vhodných tekutých nosičů, ředících látek, rozpouštěcích látek nebo vehikul zahrnují vodu, etanol, polyoly (propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol a podobně), a jejich vhodné směsi.
Tyto preparáty mohou také obsahovat adjuvantní látky, jako jsou například konzervační, zvlhčující, emulzifikující a dispergující látky. Prevence před účinky mikroorganismů může být dosaženo různými antibakteriálními a antifungálními látkami, například parabeny, chlorobutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a podobně. Může být také žádoucí použít izotonické látky, například cukry, chlorid sodný a podobně.
Farmaceutický preparát je přednostně v jednotkové dávkovači formě. V takovéto formě je preparát rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství inhibitoru
PDE4 .
Jednotková dávková forma může být balený preparát, balení obsahuj ící diskrétní kvantity preparátu, například balené tablety, kapsle a prášky ve vialkách nebo v ampulích.
Jednotková dávková forma může být také kapsle, tobolka nebo samotná tableta, nebo se může jednat o příslušné množství těchto balených forem.
Některými příklady dávkovačích j ednotkových forem jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, čípky, vodné a nevodné perorální roztoky a suspenze, a parenterálni roztoky balené v nádobkách obsahujících buďto jednu nebo větší počet rozděleny do jednotlivých dávkovačích jednotek, ketré dávek.
mohou
Procento aktivní složky v předhozích preparátech se může lišit v širokém rozmezí, ale z praktických účelů je aktivní složka přednostně přítomna v koncentraci alespoň 10% v pevném preparátu a alespoň 2% v primárním tekutém preparátu. Nejuspokojivější preparáty jsou takové, v kterých je přítomno mnohem vyšší podíl aktivní složky, například od 10% do 90% váhově.
Vynález se také týká způsobu prevence a/nebo léčby onemocnění sdružených s nadměrnou produkcí IL-12 zahrnujícího podání účinného množství alespoň jednoho inhibitoru PDE4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jedinci potřebujícímu tuto léčbu. Výsledky experimentů skutečně ukazují, že:
inhibitiry PDE4 mají přímý efekt na buďto nezralé nebo zralé
DC buňky prostřednictvím inhibice produkce IL-12p70 a dalších zánětlivých cytokinů, jako jsou například TNF-α a do určité míry IL-6.
Inhibitory PDE4 jinak nemodifikují fenotyp těchto buněk.
Prostřednictvím přímého inhibičního efektu inhibitorů PDE4 na tvorbu cytokinů buňkami DC je rovnováha Th-1 versus Th-2 diferenciace naivních T buněk posunuta ve směru Th-2 v neprospěch Th-1 buněk.
Termín pacient'· zahrnuje savce, obzvláště člověka.
Vše, co je vyžadováno pro provedení způsobu prevence a léčby onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou
IL-12 podle předkládaného vynálezu, je podat alespoň jeden inhibitor PDE4 v množství, patologického které je stavu. Účinné účinné k prevenci množství inhibitoru být použito, bude obecně od zhruba 2 nebo léčbě
PDE4, které má mg do zhruba 1000 mg za den u dospělého pacienta normální váhy (tj. 70 kg).
Vynález je dále ilustrován bez toho, aby byl omezen, příklady uvedenými níže.
Příklady provedení vynálezu
Materiál a metodika Příkladů provedení vynálezu
Materiál a metodika
Cytokiny a činidla
Inhibitory PDE4 Rolipram, Diazepino-Indol, Pirazolo [4,3-e] diazepin a Ariflo jsou udržovány jako 0,1 M zásobní roztoky v DMSO, uloženy při teplotě -20°C a naředěny do kompletního média těsně před použitím. Konečné ředění l:104 pomocí DMSO je použito jako kontrola vehikula ve všech experimentech.
Lidský rGM-CSF (specifická aktivita (SA) 1,5 x 107 U/mg), a lidský rIL-4 (SA 2,9 x 107 U/mg, lidský rIFN-γ (SA 2 x 107 U/mg) byly získány od společnosti RD Systems Europe (Oxon, Velká Británie) .
Vznik dendritických buněk (DC) z monocytů periferní krve
Venózní krev od zdravých dárců je odebrána venepunkcí do zkumavek obsahujících heparin sodný (VT100H, Venoject, Terumo
Europe, Leuven, Belgie). Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) jsou izolovány denzitní centrifugací na Lamfoprepu (Nycomed, Torshov, Norsko). Následně jsou PBMC centrifugovány na Percoll (Pharmacia, Uppsala, Švédsko) gradientu tvořeném třemi denzitními vrstvami denzitní frakce plující ve střední vrstvě, která obsahuje převážně monocyty, je umístěna do 24-jamkové kultivační destičky (Costar,
Cambridge, ΜΆ) při denzitě
105 buněk/j amku.
Po 30 minutách inkubace při teplotě
37°C jsou odstraněny neadherující buňky, adherující buňky jsou kultivovány v Iscovově modifikovaném Dulbeccově médiu
Technologies, Paisley, Velká Británie) obsahujícícm gentamycin (86 ug/ml, Duchefa, Haarlem, Nizotzemí) a 1% FCS (Hyclone, Logan UT) a suplementovaném GM-CSF (500 U/ml) a IL-4 (250 U/ml), aby mohly být získány DC. Třetí den jsou média včetně suplementačních látek obnovena. Šestý den jsou získány nezralé CDla+CD14~ DC buňky. V některých experimentech jsou monocyty purifikovány z PBMC negativním výběrem za použití kitu pro izolaci monocytů (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach,
Německo). Získaná frakce monocytů je poté zpracována pro in vitro kultivaci v RPMI-1640 (Life Technologies, Paisley, Velká Británie) a obsahuje 10% FCS, 1% neesenciálních aminokyselin, 1% pyruvát sodný, 100 ug/ml kanamycinu (vše od Life Technologies, Paisley, Velká Británie) a je suplementovaná rhGM-CSF (500 U/ml) a rh-IL-4 (250 U/ml) od společnosti RD Systems Europe, Oxon, Velká Británie. Třetí den jsou média včetně suplementačních látek obnovena.
V obou protokolech jsou získány podobné preparáty nezralých CDla+CD14- DC buněk.
•· •· *· •· •· ·
99
99»
Indukce vyzrávání DC v přítomnosti nebo za absence inhibitorů PDE4
Šestý den bylo vyvoláno vyzrávání CDla+ DC buněk dvoudenní expozicí buďto LPS (250 ng/ml, Difco, Detroit, MI), nebo kombinací cytokinů rhIL-Ιβ (10 ng/ml) a TNF-a (25 ng/ml), obojí získané od Pharma Biotechnologie, Hannover, Německo. Vyzrávání bylo indukováno za absence nebo v přítomnosti inhibitorů PDE4 (10 uM, ledaže je uvedeno jinak), nebo PGE2 (ΙΟ-6 M, Sigma, St. Louis, MA) . Kde je indikováno, byly DC buňky udržovány za nevyzrávajicích podmínek po dobu 2 dnů.
Indukce sekrece cytokinů zralými DC
Osmý den byly zralé DC buňky sesbírány, extenzivě promyty a 2xl04 buněk/200 ul bylo stimulováno pomocí CD40L-transfektované J558 buněčné linie (2xl04 buněk/jamku) za absence nebo v přítomnosti IFN-γ (103 U/ml) v 96-jamkových kultivačních destičkách s plochým dnem (Costar, Cambridge, MA) v IMDM obsahujícím 10% FCS. Supernatanty byly sbírány po 24 hodinách a uskladněny při teplotě -20°C na stanovení hladin IL-12p70 a TNF-α pomocí ELISA testu.
Analýza exprese molekul buněčného povrchu pomocí průtokové cytometrie
Byly použity následující myší monoklonální protilátky proti následujícím lidským molekulám: CDla (OKT6, Ortho Diagnostic Systém, Beerse, Belgie), ICAM-1, CD86 (Pharmingen, San Diego, CA), CD83 (HB15a, IgG2b, Imunotech, Marseille, Francie) s následnou FITC-konjugovanou kozí anti-myší monoklonální protilátkou (Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) .
Měření cytokinů
Měření hladin IL-12p70 v supernatantech kultur byla provedena specifickýcm sendvičovým ELISA testem na solidní fázi OptEIA(TM) s lidským IL-12P70 (Pharmingen
«· 9 · • • · ·· • ·· • · • · • • · •
• • 9 • · • • · · •
• • 4·· • · ·· ' · r*· • 4 · • ···
CA) . Měřeni IL-6 a
San Diego,
TNF-oc byla provedena za použití párů specifických monoklonálních protilátek a rekombinantních cytokinových standard od společnosti BioSource International (Camarillo,
CA). Detekční limity těchto ELISA stanovení byly následující:
IL-6, 20 pg/ml, IL-12p70, 3 pg/ml a TNF-a, 20 pg/ml.
Izolace CD4+ CD45RA+ CD45RO“ naivních T buněk, ko-kultur s DC buňkami a indukce paměťových cytokinů ve vyzrávajících Th buňkách
Naivní Th buňky (ThN) byly izolovány z leukocytů periferní krve kitem s negativní selekční lidskou CD4+/CD45RO~ kolonkou (RD Systems Europe, Oxon, UK) . Metoda vedla podle průtokové cytometrie k zisku vysoce purifikovaných (více než 98%) CD4+ CD45RA+ CD45RO ThN buněk. DC buňky, které byly vyzrávány pomocí rhIL-Ιβ a TNFoc, jak je popsáno v odstavci Indukce vyzrávání DC v přítomnosti inhibitorů PDE4, byly extenzívně promývány, aby se odstranily reziduální inhibitory. ThN buňky (20000 buněk/jamku) byly ko-kultivovány v 96-jamkových kultivačních jamkách s plochým dnem s 10000 DC na jamku v přítomnosti 1 ng/ml SEB. Pátý den byl přidán IL-2 (10 U/ml) a kultury byly kultivovány po dobu dalších 9 dnů. 14. den byly sesbírány klidové paměťové Th buňky, promyty a restimulovány po dobu 6 hodin pomocí 10 ng/ml PMA, 1 ug/ml ionomycinu a 10 ug/ml Brefeldinu A (vše od společnosti Sigma). Buňky byly fixovány 4% paraformaldehydem permealizovány pomocí PBS obsahujícím BSA (0,5%) a saponin (0,5%), obarveny monoklonálními protilátkami anti-IFN-a označenými pomocí FITC a anti-IL-4 označenými pomocí PE (Becton Dickinson) a analyzovány pomocí FACScan (Becton Dickinson).
Experimenty byly, provedeny podle technik popsaných výše v sekci Materiál a Metodiky
• · 9 · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·
Příklad 1: Přímý efekt inhibitorů PDE4 na sekreci cytokinů nezralými Dendritickými buňkami (DC)
Produkce IL-12 DC buňkami může být indukována faktory, jakou například LPS spolu s IFN-γ nebo ligací CD40 po kontaktu CD40Lexprimujících T buněk.
Jak je uvedeno na Obrázku 1, nezralé DC buňky stimulované pomocí LPS a IFN-γ za přítomnosti Rolipramu nebo Ariflo vykázaly ve srovnání s DC buňkami v prostředí DMSO sníženou schopnost produkovat IL-12p70 a TNF-α. Na druhou stranu nebyla produkce IL-6 nezralými DC buňkami ovlivněna žádným z inhibitorů.
Tento příklad tedy demonstruje, že inhibitory PDE4 mají přímý efekt na dendritické buňky významným snížením sekrece jejich cytokinů.
Příklad 2: Srovnání přímého efektu několika inhibitorů PDE4 na sekreci IL-12p70 nezralými dendritickými buňkami
Produkce IL-12 dendritickými buňkami byla stimulována s buňkami J558-CD40L za absence jakéhokoli inhibitoru PDE nebo v přítomnosti 10 uM inhibitorů PDE4 (Ariflo, Rolipram, Diazepino-indol nebo Pyrazolo [4,3-e] diazepin). Data na Obrázku 2 ukazují, že všechny testované inhibitory PDE4 byly schopny inhibovat produkci IL-12 stimulovanými dendritickými buňkami s inhibiční aktivitou stejného řádu.
Příklad 3: Přítomnost inhibitorů PDE4 během vyzrávání DC buněk nenarušuje fenotyp zralých DC buněk
Proces vyzrávání DC buněk je sdružen s objevením se CD83 a zpětnovazebným zvýšením regulace ko-stimulačních molekul jako je CD86. Aby bylo možno zjistit, zdali by přítomnost inhibitorů PDE4 během vyzrávání DC buněk mohla ovlivnit expresi DC sdruženého markéru CDla, ko-stimulačních molekul • ·
CD86 a ICAM-1 a DC maturačního markéru CD83 na buněčném povrchu, byla provedena studie exprese těchto markérů po léčbě.
Jak je uvedeno na Obrázcích 3A, neovlivnila léčba inhibitorem PDE4 po dobu 2 dnů expresi povrchových molekul indukovaných vyzrávacími faktory (TNF-cc plus IL-Ιβ, označovaných jako MF) nebo pomocí LPS ve srovnání s kontrolními zralými DC buňkami léčenými vehikulem. Výsledky tedy ukazují, že ačkoli inhibitory PDE4 modulují tvorbu cytokinů DC buňkami, nezabránily tyto inhibitory jejich fenotypové maturaci indukované zánětlivými cytokiny nebo LPS.
Příklad 4: Efekt léčby inhibitorem PDE4 během vyzrávání DC buněk na jejich následnou sekreci cytokinů
Byl studován účinek léčby DC buněk inhibitorem PDE4 pouze během jejich in vitro vyzrávání na jejich schopnost produkovat cytokiny po následné stimulaci. Jako kontrola byl použit PDE2. Vyzrávání DC buněk bylo indukováno kombinací zánětlivých cytokinů (TNF-oc plus IL-Ιβ) za absence nebo v přítomnosti inhibitorů PDE4.
Jak je uvedeno na Obrázku 4, DC buňky vyzrávané v přítomnosti IL-Ιβ plus TNF-cc a dále v přítomnosti inhibitorů PDE4 vykazovaly sníženou kapacitu produkovat IL-12p70 a TNF-cc (mezi 40-60% inhibice) po následné stimulaci J558-transfektovaných CD40L buněk.
Uvedeným experimentem bylo prokázáno, že DC buňky vyzrávané v přítomnosti inhibitorů PDE4 inhibovaly (jak je uvedeno na Obr. 4) produkci IL-6.
Příklad 5:
Účinek inhibitorů PDE4 na diferenciaci naivnbich T buněk
Experimenty byly provedeny podle technik popsaných výše v sekci Materiál a Metodika.
Naivní Th buňky (ThN) byly izolovány z lidských leukocytů periferní krve a ko-kultivovány s dendritickými buňkami vyzrávanými v přítomnosti různých inhibitorů PDE4 . Diferenciace naivních Th buněk na Thl a Th2 bylo vizualizováno intracelulárním barvením T buněk značenými anti IFN-γ a anti IL-4 monoklonálními protilátkami a průtokovou cytometrií.
Inhibitory PDE4 byly přidány během vyzrávání dendritických buněk (DC) v přítomnosti IL-Ιβ plus TNF-α a (vyzrávací faktory nebo MF). Po dvou dnech vyzrávání byly dendritické buňky promyty a použity pro priming naivních T buněk.
Diferenciace na Thr/Th2 byla hodnocen'a intracelulárním barvením IFNy pozitivních a IL4 pozitivních buněk a vyjádřena jako procenta pozitivních buněk.
Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce 1
Tabulka 1
Experiment 1 Experiment 2 Experiment 3
ÍFN-γ (%) IL-4 (%) IFN-γ (%) IL-4 (%) IFN-γ (%) IL-4 (%)
MF-DC- DMSO 14,1 12,6 42,5 0,9 37,7 1,7
MF-DC- Ariflo (lOuM) 4,7 15, 1 29, 6 2,0 24,0 6,2
MC-DC- Rolipram (lOuM) 7,2 13, 5 35,4 1,1 24,5 5,7
····«· · · · · · • · · · · · ♦ · · · r ·· ·«♦·· · ····♦·!!
··· · · · ·· ···· · · ··♦ ·· ·· ·
Jak je vidět v tabulce 1, vyzráváni dendritických buněk v přítomnosti inhibitorů PDE4 podpořilo diferenciaci naivních T buněk do fenotypu podobnému Th2, jak bylo prokázáno intracelulárnim IFNy/IL4 barvením.
Přímá aktivita inhibitorů PDE4 na dendritické buňky indukuje přesněji snížení tvorby IFNy v Thl populaci.
Tyto výsledky ukazují, že inhibitory PDE4 modulují polarizační kapacitu dendritických buněk a tedy, že inhibitory PDE4 jsou vysoce užitečné v léčbě jakýchkoli onemocnění zahrnujících tvorbu IL-12 dendritickými buňkami, a kde je produkováno nežádoucí množství T buněk Th-1 typu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použiti alespoň jednoho inhibitoru PDE4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro prevenci a/nebo léčbu onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou IL12 .
  2. 2, Použití podle patentového nároku 1, kde inhibitor PDE4 je vybrán ze skupiny obsahující Rolipram, Ariflo, Diazepinoindolové sloučeniny, přednostně [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoly, 1-aminotriazolo [4,3-a] chinazolin -5- ony a/nebo -5-thionové sloučeniny, substituované pyrazolo [4,3-e] diazepiny a jejich metabolity.
  3. 3. Použití podle jakéhokoli z patentových nároků 1 a 2, kde onemocnění je vybráno ze skupiny obsahující zánětlivé patologické stavy postihující průdušky, jako je například bronchokonstrikce, mnohočetné orgánové selhání, osteoartróza, septický šok (septikémie), zánětlivé choroby nebo poruchy, (chronická) zánětlivé onemocnění zažívacího systému včetně střeva (hemoragická rektokolitida, ulcerózní kolitida, nespecifické záněty) s autoimunní složkou, chronická lymfatická leukémie, jaterní selhání zahrnující selhání po následném imunologickém a zánětlivém jaterním poškození, rejekce štěpu, Crohnova choroba, chronická obstrukční bronchopneumoptie (chronická bronchitida, emfyzém, chronická obstrukční choroba bronchopulmonální), akutní plicní příhoda, nervové poškození vyvolané ischémií, onemocněni způsobená reperfúzní ischémií se vztahem k vysokým hladinám TNF-oc, akutní respirační distress syndrom, akutní pankreatitida, autoimunní demyelinizačni onemocnění, roztroušená skleróza, diabetes I. typu, chronická/relabující alergická encefalomyelitida, autoimunní encefalomyelitida, zánětlivé kolitida, artritida zahrnující revmatoidní artritidu, sarkoidóza, hypersenzitivní pneumonitida, autoimunní uveitida, nespecifické střevní záněty, psoriáza, ekzém, kontaktní dermatitida, stejně tak jako další lidská onemocnění zprostředkovaná Th-1.
  4. 4. Použití podle jakéhokoli z patentových nároků 1 a 3, kde lék je ve formě vhodné pro systémové nebo lokální podání.
  5. 5. Farmaceutický preparát pro prevenci a/nebo léčbu onemocnění sdružených s nadměrnou tvorbou IL-12 obsahující účinné množství alespoň jednoho inhibitoru fosfodiesterázy E4 (PDE4) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
  6. 6. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 5, kde inhibitor PDE4 je vybrán ze skupiny obsahující Rolipram, Ariflo, Diazepino-indolové sloučeniny, přednostně [1,4] indoly, 1-aminotriazolo [4,3-a] chinazolin -5 ony a/nebo -5-thionové sloučeniny, substituované pyrazolo [4,3-e] diazepiny a jejich metabolity.
    Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 5 nebo 6 pro prevenci nebo léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahuj ící zánětlivé patologické stavy postihující průdušky, jako je například bronchokonstrikce, mnohočetné orgánové selhání, osteoartróza, septický šok (septikémie), zánětlivé choroby nebo poruchy, (chronická) zánětlivá onemocnění zažívacího systému včetně střeva (hemoragická rektokolitida, ulcerózní kolitida, nespecifické střevní záněty) s autoimunní složkou, chronická lymfatická leukémie, jaterní selhání zahrnující selhání po následném imunologickém a zánětlivém jaterním poškození, rejekce štěpu, Crohnova choroba, chronická obstrukční bronchopneumoptie (chronická bronchitida, emfyzém, chronická obstrukční choroba bronchopulmonální), akutní • · · ·· · plicní příhoda, nervové poškození vyvolané ischémii, onemocnění způsobená reperfúzní ischémii se vztahem k vysokým hladinám TNF-α, akutní respirační distress syndrom, akutní pankreatitida, autoimunní demyelinizační onemocnění, roztroušená skleróza, diabetes I. typu, chronícká/relabující alergická autoimunní encefalomyelitida, encefalomyelitida, zánětlivá kolitida, artritida zahrnující revmatoidní artritidu, sarkoidóza, hypersenzitivní pneumonitida, autoimunní uveitida, nespecifické střevní záněty, psoriáza, ekzém, dermatitida, stejně tak jako další lidská kontaktní onemocnění zprostředkovaná Th-1.
  7. 8. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 5 nebo 6, který je ve formě vhodné pro systémové nebo lokální podání.
CZ20013275A 2000-09-15 2001-09-11 Farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdruľených s nadměrnou produkcí IL-12 CZ20013275A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00402560A EP1188438A1 (en) 2000-09-15 2000-09-15 Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013275A3 true CZ20013275A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=8173864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013275A CZ20013275A3 (cs) 2000-09-15 2001-09-11 Farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdruľených s nadměrnou produkcí IL-12

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020119967A1 (cs)
EP (1) EP1188438A1 (cs)
JP (1) JP2002316948A (cs)
KR (1) KR20020021606A (cs)
CN (1) CN1348763A (cs)
AR (1) AR030660A1 (cs)
AU (1) AU7033201A (cs)
BR (1) BR0104005A (cs)
CA (1) CA2357155A1 (cs)
CZ (1) CZ20013275A3 (cs)
EA (1) EA200100876A3 (cs)
HU (1) HUP0103686A2 (cs)
IL (1) IL145366A0 (cs)
MX (1) MXPA01009032A (cs)
NO (1) NO20014414L (cs)
NZ (1) NZ514107A (cs)
PE (1) PE20020465A1 (cs)
PL (1) PL349682A1 (cs)
SK (1) SK12932001A3 (cs)
WO (1) WO2002022112A2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2267778T3 (es) * 2000-06-06 2007-03-16 Glaxo Group Limited Composicion para el tratamiento del cancer, que contiene un agente anti-neoplastico y un inhibidor de pde4.
US20050032725A1 (en) * 2002-10-09 2005-02-10 Toerrx, Inc. Molecules preferentially associated with effector T cells or regulatory T cells and methods of their use
WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
LT2254869T (lt) 2008-03-07 2017-08-10 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Nauji 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydyme ligų, susijusių su cx3cr1 ir p40 raiška
US8461194B2 (en) 2008-03-07 2013-06-11 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. R. A. F. S. P. A. 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2165192C (en) * 1993-07-02 2001-04-24 Hermann Amschler Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
FR2725719B1 (fr) * 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
DE59610031D1 (de) * 1995-05-18 2003-02-06 Altana Pharma Ag Cyclohexyldihydrobenzofurane
FR2746800B1 (fr) * 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
DE69726878T2 (de) * 1996-11-15 2004-10-21 Kennedy Inst Of Rheumatology L UNTERDRÜCKUNG VON TNFalpha UND IL-12 IN DER THERAPIE
CN1269722A (zh) * 1997-03-18 2000-10-11 Basf公司 调节对皮质类固醇反应的方法及组合物
FR2762841B1 (fr) * 1997-04-30 1999-07-02 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv
FR2776660B1 (fr) * 1998-03-27 2000-05-12 Parke Davis Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
DE19843793C2 (de) * 1998-09-24 2000-08-03 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzamide
CA2364258C (en) * 1999-03-10 2008-12-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
FR2792938B1 (fr) * 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
FR2803299B1 (fr) * 2000-01-05 2004-09-17 Warner Lambert Co NOUVELLES PYRAZOLO [4,3-e] DIAZEPINES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002022112A2 (en) 2002-03-21
CA2357155A1 (en) 2002-03-15
PL349682A1 (en) 2002-03-25
AR030660A1 (es) 2003-08-27
HU0103686D0 (en) 2001-11-28
EA200100876A2 (ru) 2002-04-25
JP2002316948A (ja) 2002-10-31
WO2002022112A9 (en) 2002-06-06
NO20014414L (no) 2002-03-18
US20020119967A1 (en) 2002-08-29
PE20020465A1 (es) 2002-06-06
CN1348763A (zh) 2002-05-15
EA200100876A3 (ru) 2002-06-27
KR20020021606A (ko) 2002-03-21
EP1188438A1 (en) 2002-03-20
NO20014414D0 (no) 2001-09-11
AU7033201A (en) 2002-03-21
HUP0103686A2 (en) 2002-06-29
MXPA01009032A (es) 2004-11-10
BR0104005A (pt) 2002-07-09
SK12932001A3 (sk) 2002-04-04
WO2002022112A3 (en) 2004-02-26
IL145366A0 (en) 2002-06-30
NZ514107A (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sedel et al. Targeting demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as a treatment for progressive multiple sclerosis
JP6247249B2 (ja) 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤
US9198924B2 (en) Organic compounds
AU2005274852B2 (en) FLT3 inhibitors for immune suppression
JP2022184886A (ja) Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
US9006258B2 (en) Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
Chung et al. The xanthine derivative KMUP‐1 inhibits models of pulmonary artery hypertension via increased NO and cGMP‐dependent inhibition of RhoA/Rho kinase
JPH08259567A (ja) ピラゾロピリミジン類およびピロロピリミジン類によるニューロン疾患およびその他疾患の治療方法
JP2012502067A (ja) 疾患の治療のためのヒスタミン受容体の複素環阻害剤
US6399608B1 (en) Combination of a GABA-A α 2/3 agonist and a selective serotonin reuptake inhibitor
JP6696904B2 (ja) 製剤および医薬組成物
WO2006018088A1 (en) Use of a pde 5 inhibitor for treating and preventing hypopigmentary disorders
EP1199074A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
CZ20013275A3 (cs) Farmaceutický preparát pro prevenci nebo léčbu onemocnění sdruľených s nadměrnou produkcí IL-12
CA2477516C (en) Pharmaceutical formulation comprising melatonin
JP2006527257A (ja) 月経困難症の治療用のｐｄｅ阻害剤及びバソプレッシン受容体アンタゴニストを含んでなる療法組合せ
JP2003522142A (ja) 炎症性疾患の治療法および治療用組成物
US20210379061A1 (en) Balipodect for treating or preventing autism spectrum disorders
Ramasubbu et al. Rimegepant: first novel oral calcitonin gene-related peptide inhibitor for migraine
US20240156825A1 (en) Use of selective vegfr2 and fgfr1 inhibitors
Chan et al. Inhibitors Targeting JAK3
Greenwald et al. JAK: no longer'just another kinase'
TW202415369A (zh) 醫藥組成物
WO2011047374A1 (en) Methods of treating tauopathies
JP2008509944A (ja) 低色素性障害を治療・予防するためのｐｄｅ５阻害剤、異性体、塩の使用