CZ20011080A3 - Novel substituted indolinones exhibiting inhibition activity on various kinases and cyclin/CKD complexes - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových substituovaných indolinonů obecného vzorce I, kde X a R! až R5 mají specifický význam, jejich izomerů a jejich solí, které prokazují cenné vlastnosti. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku, skupinu Cj^-alkyl nebo prekurzorový zbytek, prokazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinky na různé kinázy, na virální cyklin a na receptory tyrosinkináz, a zbývající sloučeniny obecného vzorce I, kde R| znamená atom vodíku, skupinu C]_3-alkyl a prekurzorový zbytek, představují cenné meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin.The present invention relates to novel substituted generic indolinones of formula I, wherein X and R! to R5 have a specific meaning, their isomers and their salts, which demonstrate valuable properties. Above said compounds of formula I wherein R 1 is an atom hydrogen, a C 1-6 -alkyl or a precursor residue, exhibit valuable pharmacological properties, particularly inhibitory properties effects on different kinases, viral cyclin and receptors tyrosine kinases, and the remaining compounds of formula I, wherein R 1 is hydrogen, C1-3-alkyl and precursor the remainder represent valuable intermediates for the production above of said compounds.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká nových substituovaných indolinonů obecného vzorce I *4The present invention relates to novel substituted indolinones of formula I * 4

jejich izomerů, jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí, které prokazují cenné vlastnosti.their isomers, their salts, in particular their physiologically acceptable salts, which have valuable properties.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl nebo prekurzorový zbytek, prokazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinky na různé kinázy, především na komplexy CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9) se svými specifickými cykiiny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I a K), na virální cyklin (viz L.Mengtao v J.Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)) a na receptor tyrosinkináz jako HER2, EGFR, FGFR, IGF-1R a KDR, a ostatní sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde R1 neznamená žádný atom vodíku, žádnou skupinu C1.3 -alkyl a žádný prekurzorový zbytek, představují cenné meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin, které prokazují cenné farmakologické vlastnosti.The aforementioned compounds of the formula I in which R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl group or a precursor radical show valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases, in particular on CDK complexes (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9) with their specific cyclins (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I and K), to viral cyclin (see L.Mengtao in J Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)) and to receptor tyrosine kinases such as HER2, EGFR, FGFR, IGF-1R and KDR, and other compounds of formula I wherein R1 is no hydrogen, no C1 The 3-alkyl and no precursor moieties are valuable intermediates for the production of the above compounds which exhibit valuable pharmacological properties.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, přičemž sloučeniny, kde Ri znamená atom vodíku, skupinu Ci_3 -alkyl nebo prekurzorový zbytek jako C1.4 -alkoxykarbonyl nebo C2-4 -alkanoyl, prokazují cenné farmakologické vlastnosti, farmaceutické prostředky obsahující farmakologicky účinné sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.Accordingly, the present invention provides the above compounds of formula (I) wherein compounds wherein R 1 is hydrogen, C 1-3 -alkyl or a precursor moiety such as C 1-4 -alkoxycarbonyl or C 2-4 -alkanoyl exhibit valuable pharmacological properties, pharmaceutical compositions containing pharmacologically active compounds, their use and process for their preparation.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamenáIn the above general formula I means

X atom kyslíku nebo síry,X an oxygen or sulfur atom,

R-ι atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl nebo hydroxyskupinu,R (1) is hydrogen, C1-3-alkyl or hydroxy,

R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-3 -alkyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C1-3 -alkyl or nitro;

R3 skupinu fenyl nebo naftyl, které mohou být mono- nebo disubstituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.3 -alkyl, C1.3 alkoxy, karboxy, kyano, trifluormethyl, nitro, amino, C1-3 -alkylamino, di-(C_V3 -alkyl)-amino, C1.3 -alkylsulfonylamino, amino-Ci-3 -alkyl,R 3 is phenyl or naphthyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, carboxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C _3-6 -alkyl) -amino, C 1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C 1-3 -alkyl,

2-karboxy- fenylkarbonylaminomethyl, C1.3 -alkylamino-C-1.3 -alkyl, C₂.4 -alkanoyl- -amino-Ci.₃ -alkyl, N-(C₂.4 -alkanoyl)-C-|.3 -alkylamino-C-i-3 -alkyl, di-(Ci.₃ -alkylj-amino-Cvs -alkyl, karboxy-C₂.₃ -alkenyl,2-carboxy-phenylcarbonylaminomethyl, C1-3 -alkylamino-C1-3 -alkyl, _C2 .4 -alkanoyl- amino-C. ₃ -alkyl, N- (C ₂ .4 alkanoyl) -C- | .3 alkylamino-C 3 -alkyl, di- (C. _{3-Amino--alkylj} Cys -alkyl, carboxy-C _3.2 -alkenyl

N-(karboxy-Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl, Nýkarboxy-Cvs -alkyl)- N-(C-i-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo imidazolyl-Ci.3 -alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,N- (carboxy-C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, N-carboxy-C 1-8 -alkyl) -N- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or imidazolyl-C 1-3 -alkyl, wherein the substituents may be the same or different,

R₄ atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl aR ( ₄₎ is hydrogen or C1-3-alkyl;

R₅ skupinu fenyl nebo naftyl, která je případně substituovaná skupinou Cv3 -alkyl, a která může být v aromatické části substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu , skupinou C1-3 -alkyl, C1-3alkoxy, kyano, nitro nebo trifluormethyl, skupinou C1.3 -alkoxy, která je substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C-i.3 -alkyl)-amino-karbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 také skupinou amino, C1-3 -alkylamino, di-(C-i_₃ -alkyl)-amino, fenyl-C-|.₃ -alkylamino, N-(fenyl-Cv₃-alkyl)-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino nebo hexamethylenimino, skupinou C2-3 -alkenyl, která je případně substituovaná skupinou di-(C1-3- alkyl)-amino, a která může být v alkylové části dodatečně substituovaná atomem chloru nebo bromu, skupinou C2-3 -alkinyl, která je případně substituovaná skupinou di-(Cv₃ -alkyl)-amino, skupinou Cú.3 -alkyl, která je substituovaná 3 až 7 člennou cykloalkyleniminoskupinou, skupinou dehydropiperidino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxido-thiomorfolino, piperazinoR ₅ is phenyl or naphthyl which is optionally substituted by C 1-3 -alkyl and which may be substituted in the aromatic moiety by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl, a C 1-3 -alkoxy group which is substituted by carboxy, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) amino-carbonyl, or in the 2 or 3 position also by amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, phenyl-C 1-8. _3- alkylamino, N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -N- (C 1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino or hexamethylenimino, C 2-3 -alkenyl optionally substituted with di- (C 1-8) (Alkyl-3-alkyl) -amino, which may be additionally substituted in the alkyl moiety by a chlorine or bromine atom, a C _2-3 -alkynyl group optionally substituted by a di- (C _1-3 -alkyl) -amino, a C _1-3 -alkyl group which is substituted by a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, dehydropiperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, piperazino

N-(Cr3 -alkyl)-piperazino, N-(Ci.₃ -alkanoyl)-piperazino nebo N-(Ci.₅ -alkoxykarbonyl)-piperazino, přičemž výše uvedené substituenty mohou být substituovány skupinou C1.3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-C-i.₃-alkyI a výše uvedené skupiny piperidino nebo hexamethylenimino mohou být dodatečně substituovány skupinou C1-3 -alkyl nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, Cg.3 -alkoxy, hydroxy-Ci.₃ -alkyl, karboxy, aminokarbonyl, N-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo Ν,Ν-di·^^ -alkyl)-aminokarbonyl, skupinou Ct.3 -alkyl, substituovanou skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, karboxy nebo kyano, přičemž skupina C1.3 -alkyl substituovaná karboxyskupinou může být v alkylové části dodatečně substituovaná skupinou amino nebo Cv₅ -alkoxykarbonylamino, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino, případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C1.3 -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(C1-3 -alkyl)-piperazino, skupinou formyl, karboxy nebo trifluoracetyl, skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C_V3 -alkyl, C1.3 alkoxy-C-1-3 -alkyl, amino-Ci.₅ -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a C-i_3 -alkylamino mohou být dodatečně na atomu dusíku substituovány skupinou karboxy-C-1.3 -alkyl nebo skupinou C2-3 -alkyl, které mohou být v poloze 2 nebo 3 substituovány skupinou • ·* · • · * · ··· * · · • · · · · ···· · 5 ···· ·· ·· ·· ·· ·· hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino, skupinou pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, hexamethyleniminokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N-(Ci_3 -alkyl)-piperazinokarbonyl nebo N-(fenyl-Ci_3 -alkyl)-piperazinokarbonyl, skupinou amidosulfonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl nebo hexamethyleniminosulfonyl, skupinou C1-3 -alkylamidosulfonyl nebo di-(C1-3 -alkyl)-amidosulfonyl, kde může být alkylová část substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, N-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo N,N,-di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo také v poloze 2 nebo 3 skupinou C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinou amino, C1.5 -alkylamino, C₃.₇ -cykloalkylamino, fenyl-C-1-3alkylamino, fenylamino, 6-člennou heteroalrylamino, amino-C-1-3 -alkyl,N- (C _1-3 -alkyl) -piperazino, N- (C _1-3 -alkanoyl) -piperazino or N- (C _1-5 -alkoxycarbonyl) -piperazino, wherein the above substituents may be substituted by C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-Ci. _{The 3-} alkyl and the above-mentioned piperidino or hexamethylenimino groups may be additionally substituted with a C 1-3 -alkyl group or in the 3- or 4-position with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, hydroxy-C 1-6 -alkyl. _3- alkyl, carboxy, aminocarbonyl, N- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or Ν, Ν-di-4-alkyl-aminocarbonyl, C 1-3 -alkyl substituted with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy or cyano, wherein the C 1-3 -alkyl substituted by carboxy may be additionally substituted in the alkyl moiety by amino or C _1-5 -alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, amidino or guanidino, optionally substituted by one or two C 1-3 -alkyl, piperidino, hexamethylenimino , morpholino, piperazino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazine, formyl, carboxy or trifluoroacetyl, to a carbonyl group which is substituted _at C 3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, amino-Ci. _5- alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) amino, wherein the above-mentioned amino and C 1-3 -alkylamino groups may additionally be substituted on the nitrogen atom by carboxy-C 1-3 -alkyl or C 2-3 -alkyl which may be substituted in the 2 or 3 position by a group of 5, 5 or 5 hydroxy, C1 -3-alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 alkyl) -amino, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, hexamethyleneiminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N- (C 1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl or N- (phenyl-C 1-3) - alkyl) -piperazinokarbonyl, amidosulfonyl group, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl or hexamethyleniminosulfonyl, C 1-3 -alkylamidosulfonyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amidosulfonyl where the alkyl part may be substituted by carboxy, aminocarbonyl, N- (C ₃ - alkyl) -aminocarbonyl or N, N, -di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or also in the 2 or 3 position C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino, amino, C 1-5 -alkylamino, C ₃ . _7- cycloalkylamino, phenyl-C-1-3alkylamino, phenylamino, 6-membered heteroalrylamino, amino-C-1-3-alkyl,

N-(Ci-₅ -alkylj-amino-Cvs -alkyl, di-(Ci_5 -alkyl)-amino-Cv3 -alkyl, C3-7 cykloalkylamino-Cň.3 -alkyl, N-(Ci-₅ -alkyl)-C₃.₇ -cykloalkylamino-Ci-3 alkyl, fenylamino-C-|.₃ -alkyl, N-(C-i-3 -alkyl)-fenylamino-C-i-3 -alkyl, fenyl-C-1.3 -alkylamino-Ci.3 -alkyl nebo N-(C-i.₅ -alkyl)-fenyl-Ci_₃ -alkylamino-C1.3 -alkyl nebo případně 6-člennou skupinou heteroarylamino-Ci-3 alkyl substitupovanou na atomu dusíku skupinou C1.5 -alkyl, přičemž N-alkylová část výše uvedených skupin může být substituovaná skupinou kyano, karboxy, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl, 2-[di-(Ci_₃ -alkyl)amino]-ethylaminokarbonyl,N- (C _1-5 -alkyl) -amino-C 1-5 -alkyl, di- (C _1-5 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl, C 3-7 cycloalkylamino-C 1-3 -alkyl, N- (C _1-5 -alkyl) - C _07.03 -cycloalkylamino-C 3 alkyl, phenylamino-C |. ₃ -alkyl, N- (Ci-3-alkyl) -phenyl- Ci-3-alkyl, phenyl-C 3.1 alkylamino-C. 3-alkyl or N- (C _1-5 -alkyl) -phenyl-C _1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl or optionally a 6-membered heteroarylamino-C 1-3 -alkyl substituted on the nitrogen by a C 1-5 -alkyl group, wherein The N-alkyl portion of the above groups may be substituted with cyano, carboxy, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, 2- [di- (C _1-3 -alkyl) amino] -ethylaminocarbonyl,

3-[di-(Ci-3 -alkyl)-amino]-propylaminokarbonyl, N-{2-[di-(Ci_3 -alkyl)-amino]-ethyl}-N-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo N-{3-[di-(Ci-3 -alkyl)-amino]-propyl}-N-(Ci-3 -alkyl)aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou hydroxy , C1.3 -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-piperazino a atom dusíku výše • •*4 * · · « · 4 • · · 4 A 4 • · · · A 4 « 4 * 44 4444 4 _ R _ ···· »· .« »» «, uvedených skupin amino, N-íC^s -alkyl)-amino, C3-7 -cykloalkylamino, fenyl-C-i_3 -alkylamino, fenylamino, 6-členná heteroarylamino, amino-C1.3 -alkyl a N-(C-|.₅ -alkylamino-Ci-₃ -alkyl může být dodatečně substituován skupinou C1.5 -alkoxykarbonyl, skupinou formyl, trifluoracetyl nebo benzoyl, skupinou karboxy-C^ -alkyl, aminokarbonyl-CM-3 -alkyl, N-(Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl-Ci.3 -alkyl nebo N,N-di-(C-i.₃ -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 -alkyl, skupinou C1-5 -alkyl, která s výjimkou polohy 1 může být substituována skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinou C2-4 -alkanoyl, která může být v akanoylové části substituovaná skupinou karboxy, hydroxy, C_v3 -alkoxy, fenyl, amino, ftalimido, C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino nebo skupinou piperazino, substituovanou na atomu dusíku skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-Ci.₃ alkyl, přičemž alkylová část výše uvedených substituentů C1.3 -alkylamino a di-(Ci_₃ -alkyl)-amino může být substituovaná skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, C1-5 -alkoxykarbonylamino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino, fenyl, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino, • · · · • · · skupinou C-i-5 -alkylsulfonyl, kde alkylová část s výjimkou polohy 1 může být substituovaná skupinou di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino, skupinou fenyl-(Ci-3 -alkyl)-sulfonyl nebo fenylsulfonyl případně substituovanou v fenylové části atomem flouru, chloru nebo bromu nebo skupinou C1.3 -alkyl nebo C-i-3 -alkoxy, přičemž může být skupina karboxy, amino nebo imino navíc substituovaná invivo odštěpitelným zbytkem.3- [di- (C 1-3 -alkyl) -amino] -propylaminocarbonyl, N- {2- [di- (C 1-3 -alkyl) -amino] -ethyl} -N- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, or N- {3- [di- (C 1-3 -alkyl) amino] -propyl} -N- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl or in the 2- or 3-position with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C1 3-alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino and the nitrogen atom above A 4 '4 * 44 4444 4, R'',N' (C 1-6 -alkyl) -amino, C 3 - 7-cycloalkylamino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, phenylamino, 6-membered heteroarylamino, amino-C 1-3 -alkyl and N- (C _1-5 -alkylamino-C _1-3 -alkyl) may be additionally substituted with C1. 5-alkoxycarbonyl, formyl, trifluoroacetyl or benzoyl, carboxy-C 1-4 -alkyl, aminocarbonyl-C 1-4 -alkyl, N- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl or N, N-di - (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-5 -alkyl, which, with the exception of position 1, may be substituted with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) amino, C 2-4 -alkanoyl which may be substituted in the acanoyl moiety carboxy, hydroxy, C _v3 -alkoxy, phenyl, amino, phthalimido, C1-3 -alkylamino, di- (Ci_3-alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino or piperazino group substituted on the nitrogen atom by C1-3 -alkyl or phenyl-C 1-6 alkyl; ₃ alkyl, wherein the alkyl portion of the above substituents of C 1-3 -alkylamino and di- (C ₃ -alkyl) amino may be substituted by hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1-5 alkoxycarbonylamino, C 1-3 -alkylamino , di- (C 1-3 -alkyl) -amino, phenyl, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, a C 1-5 -alkylsulfonyl group, wherein the alkyl moiety except for position 1 may be substituted with a di- (C _1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, phenyl- (C 1-3 -alkyl) -sulfonyl or phenylsulfonyl optionally substituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 1-3 -alkyl group or C 1-3 -alkoxy, wherein the carboxy, amino or imino group may additionally be substituted by an invivo leaving group.

In-vivo odštěpitelným zbytkem ze skupiny imino nebo amino se rozumí například skupina hydroxy, acyl jako skupina benzoyl nebo pyridinoyl nebo skupina C1.16 -alkanoyl jako skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina allyloxykarbonyl, C1-16 -alkoxykarbonyl jako skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl nebo hexadecyloxykarbonyl, fenyl-C-i-6 -alkoxykarbonyl jako skupina benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo skupina fenyl-propoxykarbonyl, C1.3 -alkylsulfonyl-C₂-4 -alkoxykarbonyl, C1.3 -alkoxy-C2-4 -alkoxy-C2-4 -alkoxykarbonyl nebo skupina R_aCO-O-(RbCR_c)-O-CO, kde znamenáAn in-vivo leaving group from the imino or amino group is, for example, hydroxy, acyl such as benzoyl or pyridinoyl or C1-16 -alkanoyl as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl, allyloxycarbonyl, C1-16- alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxykarbonyl, phenyl-Ci-6-alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, fenylethoxykarbonyl or phenyl-propoxycarbonyl , C1-3 _{-alkylsulfonyl-C2} -4 -alkoxycarbonyl, C1-3 -alkoxy-C2-4 -alkoxy-C2-4 -alkoxycarbonyl group, or R _and CO-O- (RbCR _c) -O-CO in which R

R_a skupinu Cv₈ -alkyl, C₅.₇ -cykloalkyl, fenyl nebo fenyl-C-1-3 -alkyl, _{And the} group R Cv ₈ -alkyl, C _{5. 7-} cycloalkyl, phenyl or phenyl-C-1-3-alkyl,

Rb atom vodíku, skupinu Ci_₃ -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl aR b is hydrogen, C _1-3 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl or phenyl;

R_c atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl nebo • · · · • · · · * · · · • · · skupina R_aCO-O-(RbCR_c)-O, kde R_a až R_c mají výše uvedený význam, a navíc pro aminoskupinu je to skupina ftalimido, přičemž výše uvedené esterové zbytky mohou být rovněž použity jako in-vivo převeditelné skupiny na skupinu karboxy.R _c is hydrogen, C 1-3 -alkyl, or R _and CO-O- (R bCR _c ) -O, wherein R _a to R _c have the aforementioned in addition to the amino group, it is a phthalimido group, wherein the above ester residues can also be used as in-vivo convertible groups to a carboxy group.

Současně zahrnuje německá přihláška č.198 44 000.3 s prioritou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáAt the same time, German application No. 198 44 000.3, with priority to the compound of the formula I, comprises

X atom kyslíku nebo síry,X an oxygen or sulfur atom,

Ri atom vodíku nebo skupinu Ci-₃ -alkyl,Ri is hydrogen or a group C ₃ alkyl,

R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, broimu nebo jodu, skupinu C1-3 -alkyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, or iodine broimu group C 1-3 -alkyl or nitro;

R₃ skupinu fenyl nebo naftyl, které mohou být mono- nebo disubstituovány atomem chloru nebo bromu, skupinou C-i_₃ -alkyl, C-|.₃ -alkoxy, kyano, trifluormethyl, nitro, amino, C-|.₃ -alkylamino, di-(C-i-₃ -alkyl)-amino,R _{3 is} a phenyl or naphthyl group, which may be mono- or disubstituted by a chlorine or bromine atom, a C _1-3 -alkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkyl group. _3- alkoxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, C 1-8. _3- alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino,

Ci-₃ -alkylsulfonylamino, amino-Ci.₃ -alkyl, Ci.₃ -alkylamino-Ci_₃ -alkylsulfonylamino, amino-Ci-₃ -alkyl, Ci_₃ -alkylamino-Ci_₃ -alkyl, C₂.₄ -alkanoylamino-C-i.₃ -alkyl, N-(C₂.₄ -alkanoyl)-C-i_₃ -alkylamino-Ci.₃ -alkyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci_₃ -alkyl, přičemž subtituenty mohou být stejné nebo různé,C _1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C 1-6 -alkylsulfonylamino; _3- alkyl; _3- alkylamino-C _1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkylamino-C _1-3 -alkyl, C ₂ . _4- alkanoylamino-Ci. ₃ -alkyl, N- (C _4.2 alkanoyl) i_ -C ₃ -alkylamino-C. _3- alkyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C _1-3 -alkyl, wherein the substituents may be the same or different,

R₄ atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl,R ( ₄₎ is hydrogen or C1-3-alkyl,

R5 skupinu fenyl nebo naftyl, která je případně substituovaná skupinou Ci-₃ - alkyl, a která může být v aromatické část navíc substituovaná • ·R 5 is phenyl or naphthyl, which is optionally substituted with C _1-3 alkyl and which may be additionally substituted in the aromatic moiety;

atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-1.3 -alkyl, C1.3 -alkoxy, kyano, nitro nebo trifluormethyl, skupinou C1-3 -alkyl, substituovanou skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino, které jsou případně substituovány skupinou C1.3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl, přičemž výše uvedené skupininy piperidino nebo hexamethylenimino mohou být navíc substituovány v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, C-1.3 -alkoxy nebo karboxy, skupinou C1-3 -alkyl případně substituovanou skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy nebo kyano, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C1-3 -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo skupinou N-(Ci_₃ -alkyl)-piperazino, skupinou formyl, karboxy nebo trifluoracetyl, skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C1.3 -alkyl,fluorine, chlorine, bromine or iodine, C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl, C1-3-alkyl, substituted with piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino, optionally substituted with C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl, wherein the above piperidino or hexamethylenimino groups may additionally be substituted in the 3- or 4-position by hydroxy, C 1-3 -alkoxy or carboxy, C 1-3 -alkyl or substituted with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy or cyano, aminocarbonylamino, amidino or guanidino optionally substituted with one or two C 1-3 -alkyl, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazino, formyl, carboxy or trifluoroacetyl, a carbonyl group substituted with a C 1-3 -alkyl group,

C1-3 -alkoxy-Cú.3 -alkyl, amino, C-1-5 -alkylamino nebo di-(Cv3 alkyl)-amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a C1.3 -alkylamino mohou být dodatečně substituovány na atomu dusíku skupinou karboxy-Ci_₃ -alkyl, amino-Ci.₃ -alkyl, C1-3 -alkylamino-C1-3 -alkyl nebo skupinou di-(Cv₃ -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, • · · · • · skupinou piperidinokarbonyl, hexamethyleniminokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N-(Cv₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl nebo N-(fenyl-C-|.₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl, skupinou amino, -alkylamino, amino-C^ -alkyl, N-(C₁.₃ -alkylamino)-Ci-₃ -alkyl nebo di-(Ci_₅ -alkyamino)-Ci.₃ -alkyl, přičemž alkylové část výše uvedených částí Ci-₃ -alkylamino může být substituovaná skupinou kyano, karboxy, aminokarbonyl, C1.3 alkylaminokarbonyl, di-(C-i_₃ -alkyl)-aminokarbonyl, 2-[di-(Ci_₃ alkyl)-aminoj-ethyaminokarbonyl nebo 3-[di-(Ci.₃ -alkyl)-aminojpropylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou hydroxy, (^.3 -alkoxy, di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(Ci.₃ -alkyl)-piperazino a atom dusíku výše uvedených částí amino, C1.3 -alkylamino, amino-Ci-3 -alkyl nebo N-(Ci-s -alkylamino)-Ci.₃ -alkyl může být substituován skupinou C1.5 -alkoxykarbonyl, skupinou formyl nebo trifluoracetyl, skupinou Ci_₅ -alkyl, která s výjimkou polohy 1 může být substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C1-3 alkylamino nebo di-(Ci.₃ -alkyl)-amino, skupinou C2-4 -alkanoyl, která může být v části alkanoyi substituovaná skupinou karboxy, hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C2-4 -alkanoylamino, -alkoxykarbonylamino,C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, amino, C-1-5-alkylamino or di- (C 1-3 alkyl) -amino, wherein the above-mentioned amino and C 1-3 -alkylamino groups may be additionally substituted on the nitrogen atom by a group carboxy-C _1-3 -alkyl, amino-C _1-3 -alkyl; ₃ -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl group or a di- ₍₃ Cv-alkyl) -amino-Ci-3 alkyl, • • · · · · piperidinocarbonyl group, hexamethyleniminokarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N - (CV ₃ -alkyl) -piperazinokarbonyl or N- (phenyl-C |. ₃ -alkyl) -piperazinokarbonyl, amino, alkylamino, amino-C ^ -alkyl, N (C _3.1 alkylamino) - C ₃ -alkyl or di- (C ₅ -alkyamino) -C. _3- alkyl, wherein the alkyl moiety of the above-mentioned C _1-3 -alkylamino moieties may be substituted with cyano, carboxy, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, 2- [di- (C 1-8) alkylamino; _3- alkyl) -amino-ethyaminocarbonyl or 3- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] propylaminocarbonyl or in the 2- or 3-position with hydroxy, (1-3-alkoxy, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, piperidino , hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazino and the nitrogen atom of the above moieties amino, C 1-3 -alkylamino, amino-C 1-3 -alkyl or N- (C 1-3 -alkylamino) - C _1-3 -alkyl may be substituted by C 1-5 -alkoxycarbonyl, formyl or trifluoroacetyl, C _1-5 -alkyl which, with the exception of position 1, may be substituted by hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, a C 2-4 -alkanoyl group, which in the alkanoyl moiety may be substituted by carboxy, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C 2-4 -alkanoylamino, -alkoxycarbonylamino,

C1-3 -alkylamino, di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino nebo skupinou piperazino, • · · ·C 1-3 -alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino or piperazino;

- 11 která může být případně substituována na atomu dusíku skupinou C1.3 -alkyl nebo fenyl-Ci.₃ -alkyl, skupinou C1.3 -alkylsulfonyl, amidosulfonyl, C1.3 -alkylamidosulfonyl nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amidosulfonyl, skupinou fenyl-(Ci.₃)-alkylsulfonyl nebo fenylsulfonyl, substituovanou v fenylové části atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou C1.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy, přičemž může být skupina karboxy, amino nebo imino substituovaná in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich izomery a jejich soli.Which may be optionally substituted on the nitrogen atom by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1 group. _3- alkyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, amidosulfonyl, C 1-3 -alkylamidosulfonyl or di- (C _1-3 -alkyl) -amidosulfonyl, phenyl- (C _1-3 ) -alkylsulfonyl or phenylsulfonyl substituted in the phenyl moiety with a fluorine atom, chlorine or bromine, or a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, wherein the carboxy, amino or imino group may be substituted with an in-vivo leaving group, their isomers and their salts.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde znamenáPreferred compounds of formula I are those where they are

X atom kyslíku nebo síry,X an oxygen or sulfur atom,

R1 atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, hydroxy, C1.4 -alkoxykarbonyl nebo C2-4 -alkanoyl,R 1 is hydrogen, C 1-3 -alkyl, hydroxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl or C 2-4 -alkanoyl,

R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-3 -alkyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C1-3 -alkyl or nitro;

R₃ skupinu fenyl nebo naftyl, které mohou být mono- nebo disubstituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1-3 -alkyl, imidazolylmethyl, 2-karboxy-ethenyl, 2-(C-i-3 -alkoxykarbonyl)-ethenyl,R ₃ is phenyl or naphthyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, imidazolylmethyl, 2-carboxyethenyl, 2- (C 1-3 -alkoxycarbonyl) -ethenyl,

Ci-₃ -alkoxy, kyano, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, trifluormethyl, nitro, amino, fthalimido-methyl, 2-karboxy-fenylkarbonylaminomethyl, C1-3 alkylamino, di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, C-1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C-1.3 alkyl, C1.3 -alkyl-amino-C^s -alkyl, C₂-4 -alkanoyl-amino-Ci.₃ -alkyl, N(C2-4 -alkanoyl)-C-i-₃ -alkylamino-Ci.₃ -alkyl, di-(C-i_3 -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, karboxy-C-i.₃ -alkylaminokarbonyl nebo C1.3 -alkoxykarbonyl- C1.3 -alkylamino-karbonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,C _1-3 -alkoxy, cyano, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, nitro, amino, phthalimido-methyl, 2-carboxyphenylcarbonylaminomethyl, C 1-3 alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, C- 1-3 alkylsulfonylamino, amino-C1-3 -alkyl, C1-3 -alkyl-amino-C ^ s-alkyl, C ₂ -4 -alkanoyl-amino-C. _3- alkyl, N (C 2-4 -alkanoyl) -C _1-3 -alkylamino-C 1-6 alkyl; _3- alkyl, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl, carboxy-C 1-6 -alkyl; _3- alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl, wherein the substituents may be the same or different,

R₄ atom vodíku nebo skupinu Ci_₃ -alkyl aR ₄ is hydrogen or C _1-3 -alkyl;

R₅ skupinu fenyl nebo nafthyl, která je případně substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, a která může být v aromatické části substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.3 -alkyl, C1-3 -alkoxy, kyano, nitro nebo trifluormethyl, přičemž výše uvedená alkylová skupina může být současně substituovaná skupinou karboxy nebo C-1.3 -alkoxykarbonyl a skupinou amino nebo C1.4 alkoxykarbonylamino, skupinou C1.3 -alkyl, která je substituovaná 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou dehydropiperidino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-di-oxidothiomorfolino, piperazino nebo N-(Ci_₄ -alkoxykarbonyl)piperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino, hexamethylenimino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino,R ₅ is phenyl or naphthyl, which is optionally substituted with C 1-3 -alkyl and which may be substituted in the aromatic moiety by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl, wherein the above alkyl group may be simultaneously substituted by carboxy or C-1,3-alkoxycarbonyl and amino or C 1-4 alkoxycarbonylamino, C 1-3 -alkyl substituted by a 4 to 7 membered cycloalkylenimino group, dehydropiperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxo-thiomorpholino, piperazino or N- (C _1-4 -alkoxycarbonyl) piperazino, wherein the aforementioned piperidino, hexamethylenimino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino,

1,1-dioxido-thiomorfolino a piperazino mohou být substituovány skupinou C1.3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl a výše uvedené skupiny piperidino mohou být dodatečně substituovány skupinou C1-3 -alkyl nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, C1.3 • »1,1-dioxido-thiomorpholino and piperazino may be substituted with a C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group and the above piperidino groups may be additionally substituted with a C 1-3 -alkyl group or in the 3 or 4 position hydroxy, C1.3 • »

- 13 -alkoxy, hydroxy-Ci_₃ -alkyl, kerboxy, aminokarbonyl, N-(C-|.₃ alkyl)-aminokarbonyl nebo N.N-di-(C-|.₃ -alkyl)-aminokarbonyl, skupinou Ci.₃ -alkyl, případně substituovaná skupinou hydroxy, Ον₃ -alkoxy, karboxy, Ci-₃ -alkoxykarbonyl nebo kyano, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino, případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C/.3 -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(Ci.₃ -alkyl)-piperazino, skupinou formyl, karboxy, Ci.₃ -alkoxykarbonyl nebo trifluoracetyl, skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C-i_₃ -alkyl, C-|.₃ -alkoxy-Ci.₃ -alkyl, amino, C-1.5 -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a C1.3 -alkylamino mohou být navíc na atomu dusíku substituovány skupinou karboxy-C-|.₃ -alkyl nebo C_v3 -alkoxykarbonyl-C-i_₃ -alkyl nebo skupinou C2-3 -alkyl, která v poloze 2 nebo 3 může být substituována skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, Ci-₃ -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, skupinou pyrrolidinokarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinokarbonyl, hexamethyleniminokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N-(C-|.₃ -alkyl)-piperzinokarbonyl nebo N-(fenyl-Ci.₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl, ίC ₁ -C 13 -alkoxy, hydroxy-C _1-3 -alkyl, carboxy, aminocarbonyl, N- (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl or NN-di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, with a C 1-6 alkyl group; _3- alkyl, optionally substituted with hydroxy, C _1-3 -alkoxy, carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl or cyano, aminocarbonylamino, amidino or guanidino, optionally substituted with one or two C 1-3 -alkyl, piperidino, hexamethylenimino, morpholino , piperazino or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazino, formyl, carboxy, C 1-6 alkyl; _3- alkoxycarbonyl or trifluoroacetyl, a carbonyl group substituted with a C _1-3 -alkyl group, a C 1-6 alkyl group; _3- alkoxy-Ci. _3- alkyl, amino, C-1,5-alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein the above-mentioned amino and C 1-3 -alkylamino groups may additionally be substituted on the nitrogen atom with a carboxy-C 1-6 group. -Alkyl or C _{3 v3} -alkoxycarbonyl-C i_ ₃ -alkyl or C 2-3 -alkyl group which in the 2 or 3 position may be substituted with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C ₃ -alkylamino or di - (C _1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidinocarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinocarbonyl, hexamethyleneiminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -piperzinocarbonyl or N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) - piperazinocarbonyl, ί

skupinou amidosulfonyl, Ci.₃ -alkylamidosulfonyl nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amidosulfonyl, kde může být alkylová část substituovaná skupinou karboxy, Ci_₃ -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Cv₃ -alkylaminokarbonyl nebo di-(C!_₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, skupinou amino, C-|.₅ -alkylamino, amino-Cv₃ -alkyl, N-(C-i_₃ -alkyl)-amino-Ci.₃ -alkyl, N-(2-hydroxyethyl)-amino-C-i.₃ -alkyl, N-(3-hydroxypropyl)-amino-C-i-₃ -alkyl, di-(Ci-s -alkyl)-amino-Ci-₃-alkyl, N-(C₃,₇ -cykloalkyl)-amino-Ci.₃ -alkyl, N-(₃.₇ -cykloalkyl)-N-(Ci-₃ -alkyl)-amino-Ci_₃ -alkyl nebo N-(fenyl-Ci-₃ -alkyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, přičemž část N-alkyl výše uvedených skupin může být substituována skupinou kyano, karboxy, Ci_₃ -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci.₃ -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl, 2-[di-(C-i-₃ -alkyl)-amino]ethylamonikarbonyl, 3-[di-(Ci_₃ -alkyl)-amino]-propylaminokarbonyl, N-{2-[di-(C-i_₃ -alkyl)-amino]-ethyl}-N-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo N-{3-[di-(Ci_₃ -alkyl)-amino]-propyl}-N-(Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou hydroxy, Ci-₃ -alkoxy, amino, Ci-₃ -alkylamino, di-(C₁_₃ -alkyl)-amino nebo morfolino, přičemž může být atom dusíku výše uvedených částí amino, Ci-₃ -alkylamino, amino-Ci-₃ -alkyl nebo N-(Ci.₅ -alkylamino)-Ci.₃ -alkyl substituován skupinou C1-5 -alkoxykarbonyl, skupinou formyl, trifluoracetyl nebo benzoyl • · ···· · · • · ...amidosulfonyl; _3- alkylamidosulfonyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amidosulfonyl, wherein the alkyl moiety may be substituted by carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, or in the 2- or 3-position by amino, -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, amino, C-. _5- alkylamino, amino-C _1-3 -alkyl, N- (C _1-3 -alkyl) amino-C 1-6 -alkyl; _3- alkyl, N- (2-hydroxyethyl) amino-C 1-6 alkyl; ₃ -alkyl, N- (3-hydroxypropyl) -amino-C ₃ -alkyl, di- (C s alkyl) amino-C ₃ -alkyl, N- (C _{3 7} cycloalkyl) amino -Whose. ₃ alkyl, N- _{(7.3-cycloalkyl)} -N- (C ₃ -alkyl) -amino-C ₃ -alkyl or N- (phenyl-C ₃ -alkyl) -amino-C ₃ -alkyl wherein the N-alkyl moiety of the above groups may be substituted with cyano, carboxy, C _1-3 -alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkyl; _3- alkylaminocarbonyl, di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, 2- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] ethylamonicarbonyl, 3- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] -propylaminocarbonyl, N- {2- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] -ethyl} -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or N- {3- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino ] -propyl} -N- (C ₃ -alkyl) aminocarbonyl, or in 2 or 3 position by hydroxy, C ₃ -alkoxy, amino, _Ci-3 alkylamino, di- (C ₁ _ ₃ alkyl) - amino or morpholino, wherein the nitrogen atom of the above moieties may be amino, C _1-3 -alkylamino, amino-C _1-3 -alkyl or N- (C _1-5 -alkylamino) -C 1. _3- alkyl substituted with C 1-5 -alkoxycarbonyl, formyl, trifluoroacetyl or benzoyl;

* * · · · skupinou C1-5 -alkyl, která s výjimkou polohy 1 může být substituovaná skupinou hydroxy, C-i_₃ -alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinou C2-4 -alkanoyl, která může být v části alkanoyl substituována skupinou hydroxy, Cv₃ -alkoxy, amino, C2-4 -alkanoylamino, C1-5 -alkoxykarbonylamino, ftalimido,* · · · C 1-5 -alkyl group, which, with the exception of position 1 may be substituted with hydroxyl, C-i_ ₃ -alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (Ci.3 alkyl) amino, a C 2-4 -alkanoyl group which may be substituted in the alkanoyl moiety by hydroxy, C _1-3 -alkoxy, amino, C 2-4 -alkanoylamino, C 1-5 -alkoxycarbonylamino, phthalimido,

C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, N-(C₁.₃ -alkyl)-fenylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino nebo skupinou piperazino substituovanou na atomu dusíku skupinou 0^3 -alkyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl, přičemž část N-alkyl výše uvedených skupin může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou methoxy, dí-(Ci-3 -alkyl)-amino nebo morfolino, skupinou Cí-5 -alkylsulfonyl, kde může být alkylová část s výjimkou polohy 1 substituovaná skupinou di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino, skupinou pyridinyl nebo pyrimidinyl, skupinou fenyl, fenyl-(Ci.₃ -alkyl)-sulfonyl nebo fenylsulfonyl případně substituovanou v fenylové části skupinou C1.3 -alkyl, skupinou C1-3 -alkoxy, která je substituovaná skupinou karboxy, C1.3 -alkoxykerbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C1.3 -alkylamino, di-(C₁.₃ -alkyl)-amino, N-(Ci-3C 1-3 -alkylamino, di- (Ci_3-alkyl) -amino, N- (C _1.3 -alkyl) -phenylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino or piperazino group substituted on the nitrogen atom by 0 ^ 3 -alkyl or phenyl- C 1-3 -alkyl, wherein part of the N-alkyl of the above groups may be in the 2- or 3-position substituted by methoxy, C 1- (C 1-3 -alkyl) -amino or morpholino, C 1-5 -alkylsulfonyl, where it may be alkyl except for position 1 substituted by di- (C _1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, pyridinyl or pyrimidinyl, phenyl, phenyl- (C _1-3 -alkyl) -sulfonyl or phenylsulfonyl optionally substituted in the phenyl moiety by C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy substituted by carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, or 2 or 3 position by amino, C1-3 -alkylamino, di- (C _1.3 -alkyl) -amino, N- (Ci-3

-aikyl)-amino, N-(Ci-₃ -alkyl)-N-(fenyl-Ci-₃ -alkyl) amino, piperidino nebo hexamethylenimino, skupinou prop-1-enyl, 2-chlor-prop-1-enyl nebo prop-1 -inyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou di-(C-|.3-alkyl)-amino, jejich izomery a jejich soli-alkyl) -amino, N- (C _1-3 -alkyl) -N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) amino, piperidino or hexamethylenimino, prop-1-enyl, 2-chloro-prop-1-enyl or prop-1-vinyl substituted in the 3-position by di- (C 1-3 -alkyl) -amino, their isomers and their salts

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde znamenáPreferred compounds of formula I are those where they are

X atom kyslíku,X oxygen,

Ri atom vodíku, skupinu Cv₃ -alkyl, Ci-₄ -alkoxykarbonyl nebo C₂-4 -alkanoyl,Ri is hydrogen, Cv ₃ -alkyl, C ₄ -alkoxycarbonyl or C ₂ -4 -alkanoyl,

R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu alkyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine, an alkyl group or a nitro group,

R₃ skupinu fenyl, která může být mono nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-₃ -alkyl, trifluormethyl, imidazolylmethyl, 2-karboxy-ethenyl, 2-C-1.3 -alkoxykarbonyl-ethenyl,R _{3 is} a phenyl group, which may be mono or disubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C _1-3 -alkyl, trifluoromethyl, imidazolylmethyl, 2-carboxyethenyl, 2-C-1,3-alkoxycarbonyl-ethenyl group,

Ci.₃ -alkoxy, kyano, karboxy, -alkoxykarbonyl, nitro, amino, ftalimidomethyl, 2-karboxy-benzoylaminomethyl, C1.3 -alkyiamino, di-(C-).₃ -alkyl)-amino, Ci-₃ -alkylsulfonylamino, amino-Ci.₃ -alkyl-, C1.3 -alkylamino-Ci_₃ -alkyl, C₂.₄ -alkanoylamino-Ci.₃ -alkyl, N-(C₂.₄ -alkanoyl) -C1-3 -alkylamino-C-1-3 -alkyl, di^C^ -alkyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, karboxy-C1-3 -alkyiamino- karbonyl nebo C1-3 -alkoxykarbonyl-C-1-3 -alkylaminokarbonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,Whose. _3- alkoxy, cyano, carboxy, -alkoxycarbonyl, nitro, amino, phthalimidomethyl, 2-carboxybenzoylaminomethyl, C 1-3 -alkylamino, di- (C-). _3- alkyl) -amino, C _1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C 1-6 -alkylsulfonylamino. _3- alkyl-, C 1-3 -alkylamino-C _1-3 -alkyl, C ₂ . _4- alkanoylamino-Ci. ₃ -alkyl, N- (C _2.4 -alkanoyl) -C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl, di-C ^ -alkyl) -amino-C ₃ -alkyl, carboxy-C1-3 -alkylamino-carbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C-1-3-alkylaminocarbonyl, wherein the substituents may be the same or different,

R₄ atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl aR ( ₄₎ is hydrogen or C1-3-alkyl;

R₅ skupinu fenyl nebo naftyl případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl, a která může být v aromatické části navíc substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-1-3 -alkoxy, kyano, nitro nebo skupinou trifluormethyl, skupinou C1-3 -alkyl, která je substituovaná 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou dehydropiperidino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxido-thiomorfolino, piperazino neboR _{5 is} a phenyl or naphthyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, and which in the aromatic moiety may additionally be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-3 -alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl group, C 1-3 -alkyl which is substituted by a 4- to 7-membered cycloalkylenimino, dehydropiperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, piperazino or

N-(Ci-₄ -alkoxykarbonyl)-piperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino, hexamethylenimino, morfolino a piperazino mohou být substituovány skupinou C1.3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-C-1.3 -alkyl a výše uvedené skupiny piperidino mohou být dodatečně substituovány skupinou C1.3 -alkyl nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, hydroxy-C-1-3 -alkyl, karboxy, aminokarbonyl, N-(C-i-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo N,N-di-(Ci-3 -aikyl)-aminokarbonyl, skupinou C1-3 -alkyl případně substituovanou skupinou hydroxy, 0^3 -alkoxy, karboxy, C-i_3 -alkoxykarbonyl nebo kyano, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C^ -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(C1.3 -alkyl)-piperazino, skupinou formyl, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl nebo trifluoracetyl,N- (C _1-4 -alkoxycarbonyl) -piperazino, wherein the above piperidino, hexamethylenimino, morpholino and piperazino groups may be substituted with a C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C-1.3-alkyl group and the aforementioned piperidino groups may additionally be substituted with C 1-3 -alkyl or in the 3- or 4-position with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, carboxy, aminocarbonyl, N- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, C 1-3 -alkyl optionally substituted with hydroxy, O -3 -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl or cyano, aminocarbonylamino, amidino or guanidino optionally substituted once or two C 1-4 -alkyl groups, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino, formyl, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl or trifluoroacetyl group,

- 18 skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, C1.3 -alkoxy-C-|.₃ -alkyl, amino, C1-5 -alkylamino nebo di-(C-i-₃ -alkyl)-amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a Ci_₃ -alkylamino mohou být na atomu dusíku dodatečně substituovány skupinou karboxy-Ci.₃ -alkyl, C-|.₃ -alkoxykarbonyl-C1-3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxykarbonyl-C-1-3 -alkyl nebo skupinou C2-3 -alkyl, která může být v poloze 2 a 3 substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinou pyrrolidinokarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinokarbonyl nebo hexamethyleniminokarbonyl, skupinou amidosulfonyl, Ci_₃ -alkylamidosulfonyl nebo di-(C-i_3 -alkyl)-amidosulfonyl, kde alkylová část může být substituovaná skupinou karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou dimethylamino, skupinou C1.2 -alkyl s přímým řetězcem, která může být koncově substituována skupinou amino, benzylamino, pyridylamino nebo pyrimidylamino, skupinou C1.4 -alkylamino, kde alkylová část v poloze 2, 3 nebo 4 může být substituována skupinou hydroxy nebo methoxy, nebo skupinou Cv₂ -alkylamino substituovanou v C-|.₂ -alkylové části skupinou karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, přičemž ve výše uvedených skupinách může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazen • ·A carbonyl group which is substituted with a C 1-3 -alkyl group, a C 1-3 -alkoxy-C 1-6 -alkyl group. _3- alkyl, amino, C 1-5 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein the above amino and C _1-3 -alkylamino groups may be additionally substituted on the nitrogen atom with a carboxy-C 1 group. _3- alkyl, C 1-8. _3- alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl or C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl or C2-3-alkyl, which may be substituted in position 2 and 3 by hydroxy, C1-3-alkoxy, amino , C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidinocarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinocarbonyl or hexamethyleneiminocarbonyl, amidosulfonyl, C _1-3 -alkylamidosulfonyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amidosulfonyl group, wherein alkyl the moiety may be substituted with carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl or dimethylaminocarbonyl or in the 2 or 3 position by dimethylamino, C 1-2 -alkyl of a straight chain, which may be terminally substituted by amino, benzylamino, pyridylamino or pyrimidylamino, C1. 4-alkylamino, wherein the alkyl moiety at the 2, 3 or 4 position may be substituted with hydroxy or methoxy, or a Cv ₂ -alkylamino group substituted with C 1-7. _2- alkyl moieties by carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl, wherein in the above groups the hydrogen atom on the amine nitrogen may be additionally replaced

- 19 skupinou C3-6 -cykloalkyl, skupinou C1.4 -alkyl, kde alkylová část v poloze 2, 3 nebo 4 může být substituovaná skupinou hydroxy, skupinou C1-2 -alkylkarbonyl, případně substituovanou skupinou methoxy, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, C1-5 -alkoxykarbonylamino, N-methyl-C-1-5 -alkoxykarbonylamino nebo morfolinokarbonylamino, skupinou C1-5 -alkoxykarbonyl, C1.4 -alkylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo tolylsulfonyl, skupinou 3-dimethylaminopropyl nebo 3-dimethylamino-prop-1-enyl, skupinou ethyl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino nebo C1-5 -alkoxykarbonylamino, skupinou ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou amino nebo C1-5 -alkoxykarbonylamino a skupinou karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl, skupinou amino nebo Cú.3 -alkylamino, kde může být alkylová část substituována skupinou kyano, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-methyl-acetylamino nebo morfolino, skupinou N-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo N-(Ci_₃ -alkyl)-methylaminokarbonyl substituovanou v poloze 2 nebo 3 části C1.3 -alkyl skupinou dimethylamino, přičemž může být vodíkový atom na aminovém dusíku výše uvedených skupin navíc nahrazen skupinou formyl, trifluoracetyl, benzoyl, C1.4 -alkoxykarbonyl nebo C-1.4 -alkylaminokarbonyl- C 3-6 -cycloalkyl, C 1-4 -alkyl, wherein the alkyl moiety at the 2, 3 or 4 position may be substituted with hydroxy, C 1-2 -alkylcarbonyl, optionally substituted with methoxy, carboxy, C 1-3 - alkoxycarbonyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, C 1-5 -alkoxycarbonylamino, N-methyl-C 1-5 -alkoxycarbonylamino or morpholinocarbonylamino, C 1-5 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or tolylsulfonyl, 3- dimethylaminopropyl or 3-dimethylamino-prop-1-enyl, ethyl in the 1-position substituted by amino or C 1-5 -alkoxycarbonylamino, ethyl in the 2-position substituted by amino or C 1-5 -alkoxycarbonylamino and carboxy or C 1-3 -alkoxycarbonyl, amino or C 1-3 -alkylamino, wherein the alkyl moiety may be substituted with cyano, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl or in the 2 or 3 position amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-methyl-acetylamino or morpholino, N- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) -methylaminocarbonyl substituted in position 2 or 3 of part C 1-3 -alkyl with dimethylamino, whereby the hydrogen atom on the amine nitrogen of the abovementioned groups may additionally be replaced by formyl, trifluoroacetyl, benzoyl, C1-4 -alkoxycarbonyl or C1-4 -alkylaminocarbonyl

skupinou C₂.4 -alkanoyl, která může být trvale substituovaná skupinou amino, acetylamino, C1-4 -alkoxykarbonylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-benzylpiperazino nebo ftalimino nebo skupinou C1-3 -alkylamino, N-acetyl-Ci-3-alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, přičemž u výše uvedených skupin C1.3 -alkylamino, N-acetyl-Ci.₃ -alkylamino a di-(Ci_3 -alkyl)-amino může být C1.3 -alkylová část dodatečně substituovaná skupinou fenyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou methoxy, dimethylamino nebo morfolino, skupinou C1.4 -alkylsulfonyl, kde může být alkylová část v poloze 2 nebo 3 dodatečně substituovaná skupinou dimethylamino, piperidino nebo morfolino, skupinou fenylsulfonyl nebo toluensulfonyl, skupinou C1-3 -alkoxy, která je substituovaná skupinou karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, N-methylbenzylamino, pyperidino nebo hexamethylenimino, skupinou C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C₁_₃ -alkyl)-aminokarbonyl, kde C1-3 -alkylová část může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou methoxy nebo dimethylamino, jejich izomery a jejich soli.a C ₂ .4 -alkanoyl which can be continuously substituted by amino, acetylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-benzylpiperazino or phthalimido group or a C1-3 -alkylamino, N -acetyl-C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino, wherein for the above C 1-3 -alkylamino, N-acetyl-C 1-6 -alkylamino; _{The 3-} alkylamino and di- (C 1-3 -alkyl) amino may be a C 1-3 -alkyl moiety additionally substituted with phenyl or in the 2- or 3-position by methoxy, dimethylamino or morpholino, a C 1-4 -alkylsulfonyl group, where the alkyl moiety may be in position 2 or 3 additionally substituted with dimethylamino, piperidino or morpholino, phenylsulfonyl or toluenesulfonyl, C 1-3 -alkoxy substituted with carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl or in position 2 or 3 amino, methylamino, dimethylamino, N-methylbenzylamine, pyperidine, or hexamethyleneimino, C 1-3 alkylaminocarbonyl or di- (C ₁ _ ₃ alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 -alkyl wherein the portion may be in position 2 or 3 substituted methoxy or dimethylamino, their isomers and their salts.

- 21 Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde znamenáMore preferred compounds of formula I are those where they are

X atom kyslíku,X oxygen,

Ri atom vodíku,Ri is a hydrogen atom,

R₂ atom vodíku, chloru nebo bromu, skupinu methyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, chlorine, bromine, methyl or nitro,

R3 skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, aminomethyl, acetylaminomethyl, karboxy, methoxykarbonyl nebo imidazolylmethyl,R 3 is a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, methoxy, aminomethyl, acetylaminomethyl, carboxy, methoxycarbonyl or imidazolylmethyl group,

R₄ atom vodíku,R ₄ is hydrogen,

R₅ skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, nitro, kyano nebo trifluormethyl, skupinou methyl nebo ethyl, která je substituovaná skupinou karboxy, Ci-3 -alkoxykarbonyl, kyano, acetidin-1 -yl, pyrrolidino, piperidino, 4fenylpiperidino, 3,6 -dihydro-2H-pyridin-1-yl, hexamethylenimino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, piperazino, 4-methylpiperazino nebo 4-acetylpiperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino mohou být navíc substituovány jednou nebo dvěmi skupinami methyl nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, methoxy, karboxy, hydroxymethyl, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl, > 9 · ····R _{5 is} a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, methoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl group, a methyl or ethyl group which is substituted by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, cyano, acetidin-1- yl, pyrrolidino, piperidino, 4-phenylpiperidino, 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl, hexamethylenimino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, piperazino, 4-methylpiperazino or 4-acetylpiperazino, the above piperidino groups may be be additionally substituted by one or two methyl or in the 3- or 4-position by hydroxy, methoxy, carboxy, hydroxymethyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl,> 9 · ···

Λ · • » · *- 9 9 9 C ΐ ·· 99 99* · • »· - - 9 9 9 C ΐ ·· 99 99

- 22 skupinou C\.2 alkyl s přímým řetězcem, která může být koncově substituovaná skupinou amino nebo benzylamino, skupinou C1.4 alkylamino, kde alkylová část může být v poloze 2, 3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinou C1-2 -alkylamino, která je v C1.2 -alkylové části substituovaná skupinou karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl, přičemž u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazen skupinou C3-6 -cykloalkyl, skupinou C1.4 alkyl, kde alkylová část může být v poloze 2, 3 nebo 4 substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupinou C1-2 -alkylkarbonyl, případně substituovanou skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinou 3-dimethylamino-prop-1-enyl, skupinou ethyl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino nebo C1-4 -alkoxykarbonylamino, skupinou amino nebo C1.3 -alkylamino, kde alkylová část může být trvale substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-methylamino nebo morfolino, nebo skupinou N-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo N-(Cv3 -alkyl)-methylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 nebo 3 skupinou dimethylamino, přičemž u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku nahrazen skupinou formyl nebo benzoyl, • .........- a straight-chain C 1-2 alkyl group which may be terminally substituted with an amino or benzylamino group, a C 1-4 alkylamino group wherein the alkyl moiety may be substituted in the 2, 3 or 4 position by a hydroxy or methoxy group, a C 1-2 group -alkylamino substituted in the C 1-2 -alkyl moiety substituted by carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl or dimethylaminocarbonyl; in the above groups, the hydrogen atom on the amine nitrogen may additionally be replaced by C 3-6 -cycloalkyl, C 1-4 alkyl wherein the alkyl moiety may be in the 2, 3 or 4 position substituted by a hydroxy group, or a C 1-2 -alkylcarbonyl group optionally substituted by an amino, methylamino or dimethylamino group, a 3-dimethylamino-prop-1-enyl group, an ethyl group in position 1 substituted with amino or C 1-4 -alkoxycarbonylamino, amino or C 1-3 -alkylamino, wherein the alkyl moiety may be permanently substituted with carboxy, aminocarbones 1, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl or in the 2 or 3 position by amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-methylamino or morpholino, or N- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl or N- (C 1-3 -alkyl) -methylaminocarbonyl optionally substituted at the 2- or 3-position by dimethylamino, wherein for the above groups, the hydrogen atom on the amine nitrogen may be replaced by formyl or benzoyl;

• · ··. ··, • ···. ··.. , ·· ···· · . . ...... ·· ·. ..• · ··. ··· • ···. ·· .., ·· ···· ·. . ...... ·· ·. ..

- 23 skupinou C2-4 -alkanoyl, která může být koncově substituovaná skupinou amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-methylpiperazino nebo skupinou C1-3 alkylamino, N-acetyl-C-1-3 -alkylamino nebo di-(C-j-₃ -alkyl)-amino, přičemž u výše uvedených skupin C1-3 -alkylamino, N-acetyl-C_v3 alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino může být C1-3 alkylová část dodatečně substituovaná v poloze 2 nebo 3 skupinou methoxy, dimethylamino nebo morfolino, skupinou C1-4 -alkylsulfonyl, která v poloze 2 nebo 3 může být substituovaná skupinou dimethylamino, skupinou pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-aminosulfonyl, kde C1.3 -alkylová část může být substituovaná skupinou karboxy, -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo s výjimkou polohy 1 skupinou dimethylamino, skupinou C2-3 -alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino nebo piperidino, skupinou aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C₁.₃ -alkyl)aminokarbonyl, kde C1.3 -alkylové části s výjimkou polohy 1 mohou být substituovány skupinou methoxy nebo dimethylamino, ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde- C2-4 -alkanoyl which may be terminally substituted with amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4-methylpiperazino or C1-3 alkylamino, N-acetyl-C-1-3-alkylamino or di - (Cj- ₃ -alkyl) -amino, wherein the above mentioned groups, C 1-3 -alkylamino, N-acetyl-C _v3 alkylamino or di- (Ci_3-alkyl) amino may be a C1-3 alkyl moiety additionally substituted at 2 or 3 methoxy, dimethylamino or morpholino, C1-4-alkylsulfonyl, which in position 2 or 3 may be substituted by dimethylamino, pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C1-3-alkylaminosulfonyl or di- (C1-3-alkyl) - aminosulfonyl, wherein the C 1-3 -alkyl moiety may be substituted with carboxy, -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, or with the exception of position 1 by dimethylamino, C 2-3 -alkoxy which is substituted at the 2 or 3 position by dimethylamino or piperidino, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-6 -alkylaminocarbonyl ₎ ; _3- alkyl) aminocarbonyl wherein the C 1-3 -alkyl moieties except position 1 may be substituted with methoxy or dimethylamino, more preferred are those compounds of formula I wherein:

X a R₂ až R4 mají výše uvedený význam • · • · · ·X and R ₂ to R 4 are as defined above.

- 24 F?! znamená atom vodíku a- 24 F ?! represents a hydrogen atom and

R5 skupinou fenyl, která může být substituována skupinou methyl nebo ethyl, která je substituovaná skupinou acetidin-1-yl, pyrrolidino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morfolino, 1-oxido-thiomorfolino, piperazino, 4-methylpiperazino nebo 4-acetylpiperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi skupinami methyl nebo v poloze 4 skupinou hydroxy, methoxy, hydroxymethyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl, skupinou C1-2 -alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou amino nebo skupinou C1.3 -alkylamino, přičemž alkylová část skupiny C1-3 -alkylamino může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy a u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazen skupinou C₃-6 -cykloalkyl, skupinou C1.3 alkyl, kde alkylová část může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou hydroxy, nebo skupinou C1-2 -alkylkarbonyl, substituovanou skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinou ethyl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino, skupinou amino nebo C1.3 -alkylamino, kde alkylová část může být koncově substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, N-(2-dimethylaminoethyl)-aminokarbonyl nebo N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, • · · »R 5 is phenyl, which may be substituted with methyl or ethyl, which is substituted with acetidin-1-yl, pyrrolidino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, 1-oxido-thiomorpholino, piperazino, 4-methylpiperazino or 4-acetylpiperazino, the aforementioned piperidino groups may be additionally substituted with one or two methyl groups or in the 4-position with hydroxy, methoxy, hydroxymethyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, a straight chain C1-2 -alkyl which is terminally substituted with amino or C1. 3 -alkylamino wherein the alkyl group of C 1-3 alkylamino group may be in position 2 or 3 substituted by hydroxy or methoxy and the above groups can be hydrogen atom on the amino nitrogen in addition replaced with a C ₃ -6 cycloalkyl, C1-3 alkyl, wherein the alkyl moiety may be in the 2 or 3 position substituted with a hydroxy group, or C1-2-alkylcarbonyl, substituted with amino, methylamino or dimethylamino, ethyl in position 1 substituted with amino, amino or C1-3-alkylamino, wherein the alkyl moiety may be terminally substituted with carboxy, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, N- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl or N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminocarbonyl or in the 2 or 3 position by amino, methylamino, dimethylamino,

- 25 acetylamino, N-acetyl-methylamino nebo morfolino, přičemž atom vodíku na aminovém dusíku výše uvedených skupin může být nahrazen skupinou C2-4 -alkanoyl, která může být koncově substituovaná skupinou amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-methylpiperazino nebo skupinou C-1-3 -alkylamino, N-acetyl-C₁-₃ -alkylamino nebodi-(Ci-3 -alkyl)-amino, přičemž u výše uvedených skupin Cv3 -alkylamino, N-acetyl-C-1-3 alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino může být C1.3 -alkylová část v poloze 2 nebo 3 dodatečně substituovaná skupinou methoxy, dimethylamino nebo morfolino, skupinou C1-4 -alkylsulfonyl, která může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino, skupinou pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C1-3 -alkylaminosulfonyl nebo di-(C₁-₃ -alkyl)-aminosulfonyl, kde ^-3 -alkylová část může být substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo s výjimkou polohy 1 skupinou dimethylamino, skupinou Cí-3 -alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino nebo piperidino, skupinou aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_₃ -alkyl)aminokarbonyl, kde -alkylová část s výjimkou polohy 1 může být substituován skupinou methoxy nebo dimethylamino, jejich izomery a jejich soli.Acetylamino, N-acetylmethylamino or morpholino, wherein the hydrogen atom on the amine nitrogen of the above groups may be replaced by a C2-4 -alkanoyl group which may be terminally substituted with amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4 methylpiperazine or a group C 1-3 -alkylamino, N-acetyl-C _1-3 -alkylamino nebodi- (C 3 -alkyl) -amino, wherein in the above groups CV3 -alkylamino, N-acetyl-C-1 -3 alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino may be a C 1-3 -alkyl moiety in the 2 or 3 position additionally substituted by methoxy, dimethylamino or morpholino, a C 1-4 -alkylsulfonyl group which may be in the 2-position or 3 substituted by dimethylamino, pyrrolidinosulfonyl group, aminosulfonyl, C 1-3 -alkylaminosulfonyl, or di- (C _1-3 -alkyl) aminosulfonyl, where ^ -3 -alkyl moiety may be substituted with carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminok arbonyl or, except for position 1, dimethylamino, C 1-3 -alkoxy substituted in position 2 or 3 by dimethylamino or piperidino, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, wherein - the alkyl moiety except position 1 may be substituted with methoxy or dimethylamino, their isomers and salts thereof.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou například následně uvedené:Particularly preferred compounds of formula I are, for example, as follows:

(a) (Z)-3-[1 -(4-dimethylaminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon, (b) (Z)-3-[1-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon (c) (Z)-3-{1 -[4-(2-morfolinoethyl)-fenylamino]-1 -fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon, (d) (Z)-3-{1 -[4-(2-dimethylamino-ethyl)-fenylamino]-1 -fenylmethiliden}-5-nitro-2-indolinon, (e) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-1 -fenyl-methyliden}-2-indolinon a jejich soli.(a) (Z) -3- [1- (4-dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone, (b) (Z) -3- [1- (4-) piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone (c) (Z) -3- {1- [4- (2-morpholinoethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} - 5-nitro-2-indolinone, (d) (Z) -3- {1- [4- (2-dimethylamino-ethyl) -phenylamino] -1-phenylmethilidene} -5-nitro-2-indolinone, (e) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone and their salts.

Podle vynálezu se získají nové sloučeniny například podle následujících způsobů v principu známých v literatuře:According to the invention, the novel compounds are obtained, for example, according to the following methods known in the literature:

- 27 a. Reakcí sloučeniny obecného vzorce II *3- 27 a. Reaction of a compound of formula II * 3

kdewhere

X, R₂ a R3 mají výše uvedený význam,X, R ₂ and R 3 have the abovementioned meaning,

R₆ znamená atom vodíku, ochranou skupinu pro atom dusíku skupiny laktam nebo vazbu na pevnou fázy aR ₆ represents a hydrogen atom, a protecting group for the nitrogen atom of the lactam group or a solid phase bond and

Z1 znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo aralkoxy, např. atom chloru nebo bromu, skupinu methoxy, ethoxy nebo benzyloxy, s aminem obecného vzorce lilZ1 represents a halogen atom, a hydroxy, alkoxy or aralkoxy group, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group, with an amine of the formula IIIa

(III), kde(III), where

R₄ a R5 mají výše uvedený význam, a podle potřeby následným odštěpením použité ochranné skupiny pro atom dusíku laktamové skupiny nebo z pevné fáze.R ₄ and R 5 are as hereinbefore defined and, if necessary, by subsequent cleavage of the nitrogen protecting group of the lactam group or from the solid phase.

Jako ochranná skupina pro atom dusíku laktamové skupiny přichází v úvahu skupina acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a jako pevná fáze Rinkova pryskyřice jako p-benzoyl• · · ·Acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl are suitable as nitrogen protecting groups for the lactam group, and as the solid phase of the Rink resin as p-benzoyl.

- 28 oxybenzylalkoholová pryskyřice, přičemž se vazba tvoří účelově přes mezičlen jako je 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivát.An oxybenzyl alcohol resin, wherein the bond is formed purposefully through an intermediate such as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl derivative.

Reakce se provede podle účelu v rozpouštědle jako je dimethylformamid, toluol, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo jejich směsi případně za přítomnosti inertní baze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo hydrogenuhličitan sodný při teplotách mezi 20 a 175°C, přičemž použitá ochranná skupina může být v důsledku přeamidace současně odštěpena.The reaction is carried out as appropriate in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium bicarbonate at temperatures between 20 and 175 ° C. the group can be simultaneously cleaved off as a result of re-amidation.

Znamená-li Zi ve sloučenině obecného vzorce II halogenový atom, potom probíhá reakce přednostně za přítomnosti inertní baze při teplotách mezi 20 a 120°C.When Z 1 in the compound of formula (II) is a halogen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.

Znamená-li Zi ve sloučenině obecného vzorce ll skupinu hydroxy, alkoxy nebo aralkoxy, potom probíhá reakce přednostně při teplotách mezi 20 a 200°C.When Z 1 in the compound of formula 11 is hydroxy, alkoxy or aralkoxy, the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.

Případně požadované následné odštěpení použité ochranné skupiny probíhá podle účelu buď hydrolyticky ve vodném nebo alkoholovém rozpouštědle, např. metanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda, dioxan/voda, dimethylformamid/voda, methanol nebo ethanol za přítomnosti alkalické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100°C, přednostně při teplotách mezi 10 a 50°C, nebo výhodně přeamidací primární nebo sekundární organickou baží jako je methylamin, buthylamin, diethylamin nebo piperidin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, dimethylformamid a jejich směsi nebo v přebytku použitého aminu při teplotách mezi 0 a 100°C, přednostně při teplotách mezi 10 a 150°C.Any desired subsequent cleavage of the protecting group employed is carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of alkaline. a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or preferably by re-oxidation of a primary or secondary organic base such as methylamine, buthylamine, diethylamine or piperidine in a solvent such as is methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 150 ° C.

• · · ·• · · ·

- 29 Odštěpení použité pevné fáze probíhá přednostně pomocí kyseliny trifluoroctové a vody za přítomnosti dialkylsulfidu jako je dimethylsulfid při teplotách mezi 0 a 35°C, přednostně při pokojové teplotě.The cleavage of the solid phase used is preferably carried out with trifluoroacetic acid and water in the presence of a dialkyl sulfide such as dimethyl sulfide at temperatures between 0 and 35 ° C, preferably at room temperature.

b. Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje skupinu aminoethyl a X znamená atom kyslíku:b. In the preparation of a compound of formula I which contains an aminoethyl group and X is an oxygen atom:

Redukcí sloučeniny obecného vzorce IVBy reducing the compound of formula IV

kdewhere

Ri až R₄ mají výše uvedený význam aR to R ₄ have the abovementioned meaning and

R₇ má výše uvedené významy jako pro R₅, která obsahuje skupinu kyano.R ₇ has the same meanings as for R ₅ which contains a cyano group.

Redukce probíhá přednostně pomocí katalytické hydrogenace vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paladium/uhlí nebo platina v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylfomamid, dimethylformamid/aceton nebo kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové při teplotách mezi 0 a 50°C, přednostně ale při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar, přednostně ale 3 až 5 bar.The reduction is preferably carried out by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or acetic acid optionally with an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. but preferably at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably 3 to 5 bar.

c.C.

Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku a X atom kyslíku:In the preparation of a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen and X is oxygen:

• · · · • ·• · · · ·

• · · • · , 30 - ·:···.·^: • · • · 30 - ·: ···. ^·:

Redukcí sloučeniny obecného vzorce VBy reducing the compound of formula V

kdewhere

R₂ až R₅ mají výše uvedený význam.R ₂ to R ₅ are as defined above.

Redukce probíhá přednostně pomocí katalytické hydrogenace vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paladiu/uhlí nebo platina v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50°C, přednostně ale při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar, přednostně ale 3 až 5 bar.The reduction is preferably by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature. , and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably 3 to 5 bar.

Získá se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, kterou lze pomocí hydrolýzy převést na odpovídající karboxysloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, a kterou lze pomocí alkylace nebo reduktivní alkylace převést na odpovídající sloučeninu alkylamino nebo dialkylamino, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, a kterou lze acylací převést na odpovídající acylovou sloučeninu, nebo • · · • · ·A compound of the formula I is obtained which contains an alkoxycarbonyl group which can be converted to the corresponding carboxy compound by hydrolysis or a compound of the formula I which contains an amino or alkylamino group and which can be converted to the corresponding alkylamino compound by alkylation or reductive alkylation; a dialkylamino compound or a compound of formula I which contains an amino or alkylamino group and which can be acylated to the corresponding acyl compound, or

- 31 sloučenina obecného vzorce, která obsahuje karboxyskupinu, a kterou lze esterizací převést na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde R₃ znamená fenylový zbytek, který obsahuje atom chloru, bromu nebo jodu, kterou lze reakcí s alkenylovou sloučeninou převést na odpovídající alkenylovanou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde R₃ znamená fenylový zbytek, který obsahuje atom chloru,bromu nebo jodu, a tuto sloučeninu lze reakcí s alkinylovou sloučeninou převést na odpovídající alkinylovanou sloučeninu.A compound of the formula which contains a carboxy group and which can be esterified to the corresponding ester or aminocarbonyl compound, or a compound of the formula I wherein R ₃ represents a phenyl radical containing a chlorine, bromine or iodine atom which can be reacted with an alkenyl compound. or a compound of formula (I) wherein R ₃ is a phenyl radical containing a chlorine, bromine or iodine atom and can be converted to the corresponding alkynylated compound by reaction with an alkynyl compound.

Následná hydrolýza probíhá přednostně ve vodném rozpouštědle, jako je například voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti alkalické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100°C, přednostně při teplotách mezi 10 a 50°C.The subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent such as water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Následná reduktivní alkylace probíhá přednostně ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, methanol/voda/amoniak, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková za přítomnosti katalyticky aktivovaného vodíku, například vodíku za přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paladia/uhlí nebo za přítomnosti hydridu kovu jako borhydridu sodného, borhydridu lithného nebo aluminiumhydridu lithného při teplotách mezi 0 a 100°C, přednostně při teplotách mezi 20 a 80°C.Subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide optionally with an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically activated hydrogen, for example hydrogen in the presence of Raney. nickel, platinum or palladium / carbon or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.

Následná alkylace probíhá alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid nebo dialkylsulfát jako je methyljodid, dimethylsulfát nebo propylbromid přednostně v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, • · · ·Subsequent alkylation proceeds with an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate such as methyl iodide, dimethyl sulfate or propyl bromide, preferably in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, and the like.

• · · · · •··· ·· φ·• · · · · · · · · ·

- 32 toluen, dioxan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze jako je triethylamin, Nethyldiisopropylamin nebo dimethylaminopyridin, přednostně při teplotách mezi 20°C a teplotou varu použitého rozpouštědla.Toluene, dioxane, dimethylsulfoxide or dimethylformamide optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base such as triethylamine, Nethyldiisopropylamine or dimethylaminopyridine, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.

Následná acylace probíhá přednostně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, přednostně při teplotách mezi 20°C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Přitom se acylace odpovídající kyselinou provede přednostně za přítomnosti hydroskopického činidla, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny o-uhličité, trimethylesteru kyseliny o-octové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, fosfortrichloridu, fosforpentoxidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/1-hydroxy-benztriazolu, 2-(1Hbenztriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu, 2-(1 H-benztriazol-1 -yl)-1, Ť,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu/1-hydroxy-benztriazolu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/chloridu uhličitého, a případně za přídavku baze jako je pyridin, 4-dimethylamino-pyridin, N-methylmorfolin nebo triethylamin při teplotách mezi 0 a 150°C, přednostně při teplotách mezi 0 a 100°C, a acylace odpovídající reakční sloučeninou jako její anhydridy, estery, imidazolidy nebo halogenidy případně za přítomnosti terciární organické baze jako triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo Nmethyl-morfolin při teplotách mezi 0 a 150°C, přednostně při teplotách mezi 50 a 100°C.The subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used. In this case, the acylation with the corresponding acid is preferably carried out in the presence of a hygroscopic agent, e.g. N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benztriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazole-1- yl) -1, β, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxybenztriazole, Ν, Ν-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N- methyl morpholine or triethylamine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, and acylation with the corresponding reaction compound such as its anhydrides, esters, imidazolides or halides optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.

Následná esterifikace nebo amidace probíhá podle účelu reakcí odpovídajícím reaktivním derivátem karboxylové kyseliny s odpovídajícím alkoholem nebo aminem jako je výše popsáno.Subsequent esterification or amidation proceeds, as appropriate, by reacting the corresponding reactive carboxylic acid derivative with the corresponding alcohol or amine as described above.

Následná alkenylace probíhá přednostně v rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo acetonitril za přítomnosti katalyzá• · · • · · · toru paladia jako je bis-(trifenylfosfin)-paladium-dichlorid a přednostně za přítomnosti vhodné baze jako například triethylaminu, tributylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo octanu sodného při teplotách mezi 20 a 120°C (víz R.F.Heck, Org.Reactions 27 , 345-390 (1982).The subsequent alkenylation is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or acetonitrile in the presence of a palladium catalyst such as bis- (triphenylphosphine) palladium dichloride and preferably in the presence of a suitable base such as triethylamine, tributylamine, N- ethyldiisopropylamine or sodium acetate at temperatures between 20 and 120 ° C (see RFHeck, Org.Reactions 27, 345-390 (1982)).

Následná alkinylace se provede přednostně v rozpouštědle jako je benzen, toluen, dimethylformamid nebo chloroform za přítomnosti katalyzátoru paladia jako je tetrakis-trifenylfosfin-paladium a jodidu měďného přednostně za přítomnosti vhodné baze jako je triethylamin při teplotách mezi 20 a 100°C (viz také N.A.Bumagin et al. Synthesis 1984, 728-729; K.Sonogashira et al. Tetrahedron Lett. 1975, 4467).The subsequent alkynylation is preferably carried out in a solvent such as benzene, toluene, dimethylformamide or chloroform in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis-triphenylphosphine-palladium and cuprous iodide preferably in the presence of a suitable base such as triethylamine at temperatures between 20 and 100 ° C. Bumagin et al., Synthesis 1984, 728-729; K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975, 4467).

Výroba arylaminů substituovaných skupinou alkenyl probíhá za podmínek kopulace katalyzované paladiem. Přitom reagují arylhalogenid a alkenylová sloučenina s katalytickým množstvím katalyzátoru paladia jako je bis-(trifenylfosfin)-paladium-dichlorid v rozpouštědle jako je DMF, dimethylacetamid nebo acetonitril za přítomnosti inertní baze jako ja například triethylamin, tributylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo octan sodný při teplotách mezi 20 a 120°C.The alkenyl-substituted arylamines are prepared under palladium-catalyzed coupling conditions. The aryl halide and the alkenyl compound are reacted with a catalytic amount of a palladium catalyst such as bis- (triphenylphosphine) palladium dichloride in a solvent such as DMF, dimethylacetamide or acetonitrile in the presence of an inert base such as triethylamine, tributylamine, N-ethyl diisopropylamine or sodium acetate. at temperatures between 20 and 120 ° C.

U výše popsaných reakcí mohou být případně reaktivní skupin jako je karboxy, amino, alkylamino nebo imino během rakce chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které jsou po reakci zase odštěpeny.In the reactions described above, optionally reactive groups such as carboxy, amino, alkylamino or imino may be protected during the reaction by conventional protecting groups which are cleaved again after the reaction.

Jako ochranná skupina pro karboxylovou skupinu přichází například v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranná skupina pro skupinu amino, alkylamino nebo imino skupina acetyl, trifuoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxy• · · · • · · * · · karbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro aminoskupinu navíc skupina ftalyl.Suitable carboxyl protecting groups are, for example, trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl and, for amino, alkylamino or imino, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxy are suitable. Carbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl and, for the amino group, a phthalyl group.

Případné následné odštěpení použité ochranné skupiny probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, jako je například voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti alkalické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100°C, přednostně při teplotách mezi 10 a 50°C.Optional subsequent cleavage of the protecting group used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent such as water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkaline base such as lithium hydroxide, potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá ale například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paladium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako je ledová kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50°C, přednostně ale při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar, přednostně ale 3 až 5 bar.The cleavage of the benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical, however, takes place, for example, hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with an acid such as glacial acetic acid. at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably 3 to 5 bar.

Odštěpení skupiny methoxy může probíhat také za přítomnosti oxidačního činidla jako je dusičnan ceričitoamonný v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitril nebo acetonitril/voda při teplotách mezi 0 a 50°C, přednostně ale při pokojové teplotě.Cleavage of the methoxy group can also take place in the presence of an oxidizing agent such as cerium ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.

Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl probíhá ale přednostně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.The cleavage of the 2,4-dimethoxybenzyl residue, however, preferably takes place in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Odětěpení zbytku terc.butyl nebo terc.butyloxykarbonyl probíhá přednostně působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková případně za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, acetátu nebo etheru.The cleavage of the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, acetate or ether.

·· · ·· ···· • * >·· · ·· ···· * *>

• · * ' * · · • · « · • · · · ·· · · ·«· '* * * * * * «« «

Odštěpení zbytku ftalyl probíhá přednostně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50°C.The cleavage of the phthalyl residue is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.

Dále se mohou získané chirální sloučeniny obecného vzorce I dělit na své enantiomery a/nebo diastereomery.Furthermore, the chiral compounds of the formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.

Tak se dají například získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují jako racemáty, známými metodami (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol.6, Wiley Interscience, 1971) dělit na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s minimálně dvěmi asymetrickými atomy uhlíku a to na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů známými postupy, například chromatograficky a/nebo trakční krystalizací, na své diastomery, které se mohou, pokud se vysráží v racemické formě, následně dělit na enantiomery, jak je výše uvedeno.Thus, for example, the obtained compounds of the formula I which occur as racemates can be separated into their optical antipodes and the compounds of the formula by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971). Even with at least two asymmetric carbon atoms, by virtue of their physicochemical differences, by known methods, for example by chromatography and / or traction crystallization, into their diastomers, which, when precipitated in racemic form, can subsequently be resolved into enantiomers as above stated.

Dělení enetiomeru probíhá přednostně sloupcovým dělením na chirální fázy nebo opakovanou krystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty například estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělení směsi diastereomerních soli a nebo derivátů získaných tímto způsobem, například ana základě různých rozpustností, přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou uvolňovat působením vhodných činidel volné antipody. Zvláště použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například formy D a L kyseliny vinné, dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kamfersulfonové, glutaminové, N-acetylglutaminové, asparaginové, N-acetyl-asparaginové nebo chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází například v úvahu (+) nebo (-) mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+) nebo (-) methyloxykarbonylový zbytek.The separation of the enetiomer is preferably by column separation into chiral phases or by repeated crystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives with, for example, esters or amides, in particular acids and its activated derivatives or alcohols, and a mixture of diastereomeric salts. and / or derivatives obtained by this process, for example and based on different solubilities, whereby they can release free antipodes from pure diastereomeric salts or derivatives by treatment with suitable agents. Particularly useful optically active acids are, for example, forms D and L of tartaric, dibenzoyltartaric, di-o-tolyltartaric, malic, almond, camphersulfonic, glutamic, N-acetylglutamic, asparagine, N-acetyl-asparaginic or quinic acids. Suitable optically active alcohol is, for example, (+) or (-) menthol and, as optically active acyl radical in amides, for example, (+) or (-) methyloxycarbonyl radical.

» · · I ·· ··»· I ·· ··

Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I převedeny ve své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina methylsulfonová.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted in their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methylsulfonic acid.

Kromě toho se dají takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují karboxyskupinu, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.In addition, the new compounds of the formula I thus obtained, if they contain a carboxy group, can be subsequently converted into their salts with inorganic or organic bases, if necessary, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically acceptable salts. Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

Sloučeniny obecných vzorců I až Vlil, použité jako výchozí produkty, jsou částečně v literatuře známé nebo se dají získat způsoby, které jsou v literatiře známé, nebo jsou popsány v příkladech.The compounds of formulas (I) to (III) used as starting products are partly known in the literature or can be obtained by methods known in the literature or described in the examples.

Jak již bylo na začátku uvedeno, prokazují nové sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibující účinek na různé kinázy, především na komplexy CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9) se svými specifickými cykliny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I a K), na virální cykliny (viz L.Mengtao v J.Virology 71 (3), 19841991 (1997)) a na receptory tyrosinkináz jako je HER2, EGFR, FGFR, IGF-1R a KDR, na proliferaci kultivovaných lidských tumorových buněk a po orální dávce na růst tumorů u holých myší, které předtím byli infikovány lidskými tumory.As stated at the outset, the novel compounds of formula (I), wherein H is a precursor residue, have valuable pharmacological properties, particularly inhibitory effects on various kinases, particularly on CDK complexes (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9) with their specific cyclins (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I and K), to viral cyclins (see L.Mengtao in J. Virology 71 (3), 19841991 (1997)) and on tyrosine kinase receptors such as HER2, EGFR, FGFR, IGF-1R and KDR, on the proliferation of cultured human tumor cells and after oral dose on tumor growth in nude mice previously infected with human tumors.

Například sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly testovány na své biologické vlastnosti:For example, the compounds listed in Table 1 were tested for their biological properties:

Test 1Test 1

Inhibice cyklinu/CDK-enzym.aktivitv in vitroInhibition of cyclin / CDK-enzyme activity in vitro

Insektivní buňky High Five ™ (BTI-TN-5B1-4), které byly infikovány vysokým titrem rekombinantního bakuloviru, byly použity pro výrobu aktivních lidských holoenzymů cyklin/CDK. Použitím vektoru bakuloviru, který obsahoval dva promotory (polyhedrinový enhancerový promotor, enhancerový promotor P10), byl exprimován cyklin značený GST (např. cyklin D1 nebo cyklin D3) s odpovídající podjednotkou CDK značenou Ηΐεθ (např. pro CDK4 nebo CDK6) ve stejných buňkách. Aktivní holoenzym byl izolován afinitní chromatografií na materiálu glutathion-sepharose. Rekombinovaný pRB značený GST (aa 379928) byl vyroben v E.coli a vyčištěn afinitní chromatografií na materiálu glutathion-sepharose.High Five ™ insect cells (BTI-TN-5B1-4) that were infected with high titer recombinant baculovirus were used to produce active human cyclin / CDK holoenzymes. Using a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer promoter, P10 enhancer promoter), GST-labeled cyclin (eg, cyclin D1 or cyclin D3) with the corresponding εεθ-labeled CDK subunit (eg, for CDK4 or CDK6) was expressed in the same cells. The active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-sepharose. Recombinant GST-labeled pRB (aa 379928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-sepharose.

Substráty, které byly použity na testy kináz, závisely na specifických kinázách. Histon H1 (Sigma) byl použit jako substrát pro cyklin E/CDK2, cyklin A/CDK2, cyklin B/CDK1 a pro v-cyklin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) byl použit jako substrát pro cyklin D1/CDK4, cyklin D3/CDK4, cyklin D1/CDK6 a pro cyklin D3/CDK6.The substrates that were used for kinase assays depended on specific kinases. Histone H1 (Sigma) was used as a substrate for cyclin E / CDK2, cyclin A / CDK2, cyclin B / CDK1 and for v-cyclin / CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for cyclin D1 / CDK4, cyclin D3 / CDK4, cyclin D1 / CDK6 and cyclin D3 / CDK6.

Lyzáty insektivních buček, infikovaných rekombinantním bakulovirem, nebo také rekombinatních kináz (získané z lyzátů čištěním) byly společně s radioaktivně označeným ATP za přítomnosti vhodného substrátu o různých koncentracích inhibitoru v 1% roztoku DMSO (dimethylsulfoxid) inkubovány 45 minut při teplotě 30°C. Proteinové substráty s asociovanou radioaktivitou se vysrážely 5% TCA (kyselina trichloroctová) v hydrofobních PVDF multi-well titračních destičkách (Millipore) nebo 10% roztokem kyseliny fosforečné na filtrech Whatman P81. Po přídavku scintilační kapaliny byla změřena radioaktivita v kapalinovém scintilačním čítači Wallace 1450 Microbeta. Pro každou koncentraci substance byla provedena dvojitá měření; Byly vypočteny hodnoty IC50 pro inhibici enzymů.Recombinant baculovirus-infected insect cell lysates or recombinant kinases (obtained from lysates by purification) were incubated for 45 minutes at 30 ° C together with radiolabeled ATP in the presence of a suitable substrate at various inhibitor concentrations in 1% DMSO (dimethylsulfoxide). Protein substrates with associated radioactivity were precipitated with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF multi-well titration plates (Millipore) or 10% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After addition of the scintillation fluid, radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were made for each substance concentration; IC50 values for enzyme inhibition were calculated.

Test 2Test 2

Inhibice profilerace kultivovaných lidských tumorových buněkInhibition of profileration of cultured human tumor cells

Buňky leiomyosarkomu řady tumorových buněk SK-UT-1B (získané z American Type Culture Collection (ATCC)) byly kultivovány v minimálně esenciálním prostředí neesenciálními aminokyselinami (Gibco), doplněno pyruvátem sodným (1mmol), glutaminem (2 mmol) a 10% hovězím sérem (Gibco), a v log růstové fázi byla kultivace zastavena. Následně byly buňky SK-UT-1B vloženy do mikrotitračních destiček multi-well Cytostar® (Amersham) s hustotou 4000 buněk na jamku a ínkubovány přes noc v inkubátoru. Různé koncentrace sloučenin (rozpuštěné v DMSO; konečná koncentracemi %) byly přidány k buňkám. Po 48 hodinách inkubace byl přidán ¹⁴C-Thimidin (Amersham) ke každé jamce a inkubovalo se dalších 24 hodin. Množství ¹⁴C-thimidinu, které bylo za přítomnosti inhibitoru přidáno do tumorových buněk, a které reprezentuje počet buněk ve fázi S, bylo měřeno v kapalném scintilačním čítači Wallace 1450 Microbeta. Byly vypočteny hodnoty IC50 pro inhibici proliferace (= inhibice přidaného ¹⁴C-thymidinu) při korektuře záření v pozadí. Všechna měření byla provedena dvojnásobně.Leiomyosarcoma cells of a number of SK-UT-1B tumor cells (obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)) were cultured in minimally essential non-essential amino acids (Gibco), supplemented with sodium pyruvate (1 mmol), glutamine (2 mmol) and 10% bovine serum. (Gibco), and cultivation was stopped in the log growth phase. Subsequently, SK-UT-1B cells were seeded in multi-well Cytostar® microtiter plates (Amersham) at a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator. Various concentrations of compounds (dissolved in DMSO; final concentrations%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, ¹⁴ C-Thimidine (Amersham) was added to each well and incubated for an additional 24 hours. The amount of ¹⁴ C-thimidine added to the tumor cells in the presence of the inhibitor, representing the number of cells in phase S, was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. IC 50 values for inhibition of proliferation (= inhibition of ¹⁴ C-thymidine added) were corrected for background radiation correction. All measurements were performed in duplicate.

Test 3Test 3

Účinky in vivo na holé myši infikované tumoremIn vivo effects on nude mice infected with tumor

10⁶ buněk [SK-UT-1B, nebo tumor NCI-H460 nemalých buněk plic (získané od ATCC)] o objemu 0,1 ml podkožně injektovány do samčích a/nebo samičích holých myší (NMRI nu/nu; 25 až 35 g; N = 10-20); alternativně byly podkožně implantovány malé kousky buněčných shluků SK-UT-1B nebo NCIH460. Jeden až tři týdny po injekci př. implantaci byl inhibitor kinázy denně po dobu 2 až 4 týdnů aplikován orálně (jícnovou sondou). Velikost tumoru byla třikrát za týden měřena digitálním posuvným měřítkem. Účinek inhibitoru kinázy na růst tumoru byl určen procentní inhibice ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou placebem.10 ⁶ cells [SK-UT-1B, or NCI-H460 non-small lung cell tumor (obtained from ATCC)] of 0.1 ml subcutaneously injected into male and / or female nude mice (NMRI nu / nu; 25-35 g) N = 10-20); alternatively, small pieces of SK-UT-1B or NCIH460 cell clusters were implanted subcutaneously. One to three weeks after injection or implantation, the kinase inhibitor was administered orally (oesophageal tube) daily for 2 to 4 weeks. Tumor size was measured three times a week using a digital caliper. The effect of the kinase inhibitor on tumor growth was determined by percentage inhibition compared to the placebo-treated control group.

Následující tabulka obsahuje nalezené výsledky testu 2 in vitro:The following table shows the results of Test 2 in vitro:

Sloučenina (příklad č.) Compound (Example #) Inhibice SKUT-1 B-Proliferace IC50 [pm] Inhibition of SKUT-1 B-Proliferation IC50 [pm] 117 117 0,34 0.34 170 170 0,22 0.22 133 133 0,48 0.48 134 134 0,56 0.56 188 188 0,15 0.15

Na základě svých biologiockých vlastností jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich izomery a jejich fyziologicky přijatelné soli, vhodné pro léčbu onemocnění, která jsou charakterizována excesivní nebo anomální buněčnou proliferací.By virtue of their biological properties, the novel compounds of formula I, their isomers and their physiologically acceptable salts, are suitable for the treatment of diseases characterized by excessive or anomalous cell proliferation.

K takovým onemocněním patří (bez nároku na úplnost):Such diseases include (without completeness):

Virové infekce (například HIV a Kaposi sarkoma; zánětlivá a autoimunitní onemocnění (např. kolitida, artritida, Alzheimerovo onemocnění, glomerulonefritida a hojení ran); bakteriální, plísňové a/nebo parazitní infekce; leukemie, lymfoma a pevné tumory; kožní onemocnění (např. lupénka); kostní onemocnění; kardiovaskulární onemocnění (např. restenóza a hypertrofie). Dále jsou použitelné jako ochrana proliferačních buněk (např. vlasových, • ·Viral infections (e.g., HIV and Kaposi sarcoma; inflammatory and autoimmune diseases (e.g., colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; leukemia, lymphoma and solid tumors; psoriasis), bone diseases, cardiovascular diseases (eg restenosis and hypertrophy) and are also useful as protection of proliferative cells (eg hair,

- 40 intestinálních, krevních a progenitorových buněk) proti poškození DNA zářením, působením UV zářením a/nebo cytostatickým působením.- 40 intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage by radiation, UV and / or cytostatic action.

Nové sloučeniny se mohou použít ke krátkodobé nebo dlouhodobé léčbě výše uvedených onemocnění a také případně v kombinaci s jinými „State-of-arť sloučeninami jako jsou jiná cytostatika.The novel compounds can be used for the short or long term treatment of the aforementioned diseases and also optionally in combination with other State-of-the-art compounds such as other cytostatics.

Požadované dávkování pro dosažení odpovídajícího účinku činí podle účelu při intravenozním podání 0,1 až 30 mg/kg, přednostně 0,3 až 10 mg/kg, a při orálním podání 0,1 až 100 mg/kg, přednostně 0,3 až 30 mg/kg, 1 až 4 x denně. Sloučeniny vzorce I, vyrobené podle vynálezu, se dají zapracovat v kombinaci s jinými účinnými látkami, společně do jednoho nebo více inertních obvyklých nosičů a/nebo ředidel, jako je například kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, mikrokrystalická celulóza, magnesiumstearát, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/ethanol, vodou/glycerin, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo látky obsahující tuk jako je ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi, na obvyklé galenické prostředky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, čípky nebo jako roztoky pro injekce nebo infuze.The required dosage to achieve a corresponding effect is 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg intravenously, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg, for oral administration. mg / kg, 1 to 4 times daily. The compounds of the formula I prepared according to the invention can be incorporated in combination with other active substances together in one or more inert customary carriers and / or diluents, such as corn starch, milk sugar, raw sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethylcellulose, or fat-containing substances such as hardened fat or suitable mixtures thereof, for conventional galenic agents such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, suppositories or as solutions for injection or infusion.

Následující příklady mají vynález blíže objasnit.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail.

• ·• ·

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Použité zkratky:Used shortcuts:

CDI = CDI = N,N'-karbonyldiimidazol N, N'-carbonyldiimidazole DMF = DMF = Dimethylformamid Dimethylformamide HOBt = HOBt = 1 -Hydroxy-1 H-benztriazol 1-Hydroxy-1H-benzotriazole TBTU = TBTU = o-(Benztriazol-1-yl)-N,N,N',N'-bis(tetramethylen)- -uroniumhexafluorofosfát o- (Benztriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-bis (tetramethylene) - -uroniumhexafluorophosphate THF = THF = Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

Příklad 1 (Z)-3-(1-anilino-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 1 (Z) -3- (1-Anilino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

a) 1-Acetyl-2-indolinona) 1-Acetyl-2-indolinone

13,3 g (0,1 mol) 2-indolinonu a 30 ml acetanhydridu se míchá 3 hodiny při teplotě 170°C. Po ochlazení se smíchá se 150 ml ledové vody, krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.13.3 g (0.1 mol) of 2-indolinone and 30 ml of acetic anhydride are stirred for 3 hours at 170 ° C. After cooling, it is mixed with 150 ml of ice-water, the crystalline product is filtered off with suction, washed with water and dried.

Výtěžek; 1,6 g (95% teoretického výtěžku)Yield; 1.6 g (95% of theory)

Teplota tání; 129 - 130°CMelting point; Mp 129-130 ° C

b) 1-Acetvl-3-(1-ethoxv-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonb) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

35,0 g (0,2 mol) 1-acetyl-2-indolinon se rozpustí v 300 ml acetanhydridu a po přidání 135 g (0,6 mol) triethylesteru kyseliny o-benzoové se zahřívá 22 hodin k refluxu. Roztok se oddestiluje a zbytek se zředí petroletherem. Po 18.35.0 g (0.2 mol) of 1-acetyl-2-indolinone are dissolved in 300 ml of acetic anhydride and heated to reflux for 22 hours after addition of 135 g (0.6 mol) of triethyl o-benzoate. The solution was distilled off and the residue was diluted with petroleum ether. Mon 18.

- 42 hodinách stání při pokojové teplotě se krystalická sraženina odsaje, promyje a vysuší.After standing at room temperature for 42 hours, the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed and dried.

Výtěžek: 41,2 g (67% teoretického výtěžku)Yield: 41.2 g (67% of theory)

c) (Z)-3(1-anilino-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonc) (Z) -3 (1-Anilino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

450 mg (1,5 mmol) 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2-indolinon a 0,41 ml (4,5 mmol) anilini se míchá v 7 ml DMF 90 minut při teplotě 120°C. po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 7 ml methanolu 3 ml 1N hydroxidu sodného. Míchá se 20 minut, zředí se následně vodou, odsaje se krystalický reakční produkt a vysuší se.450 mg (1.5 mmol) of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 0.41 ml (4.5 mmol) of aniline are stirred in 7 ml of DMF for 90 minutes at temperature 120 ° C. After cooling to room temperature, 7 ml of methanol are added with 3 ml of 1N sodium hydroxide. Stir for 20 minutes, then dilute with water, filter off the crystalline reaction product and dry.

Výtěžek: 49% teoretického výtěžkuYield: 49% of theory

Teplota tání: 325°CMelting point: 325 ° C

C₂₁H₁₆N₂O (312,37)C ₂₁ H ₁₆ N ₂ O (312.37)

Hmotové spektrum: M⁺ =312Mass Spectrum: M ⁺ = 312

Příklad 2 (Z)-3-í1-(4-methoxv-fenvlamino)-1-fenvl-methyl-methvliden1-2-indolinonExample 2 (Z) -3- [1- (4-Methoxy-phenylamino) -1-phenyl-methyl-methylidene-2-indolinone

a) 1 -Acetyl-3-d -hydroxy-1 -fenyl-methyliden)-2-indolinona) 1-Acetyl-3- (d-hydroxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

880 mg (5 mmol) 1-acetyl-2-indolinon a 610 mg (5 mmol) kyseliny benzoové se rozpustí v 15 ml DMF a po přídavku 1,8 g (5,5 mmol) TBTU, 840 mg (5,5 mmol) HOBt a 3,2 g (25 mmol) N-ethyl-N,N-diisopropylamin se míchá 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se zamíchá do zředěné kyseliny chlorovodíkové, sraženina se odsaje a při teplotě 60°C se vysuší.880 mg (5 mmol) of 1-acetyl-2-indolinone and 610 mg (5 mmol) of benzoic acid are dissolved in 15 ml of DMF and after addition of 1.8 g (5.5 mmol) of TBTU, 840 mg (5.5 mmol) HOBt and 3.2 g (25 mmol) of N-ethyl-N, N-diisopropylamine were stirred at room temperature for 16 hours. The solution is stirred into dilute hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction and dried at 60 ° C.

Výtěžek: 1,1 g (80% teoretického výtěžkuYield: 1.1 g (80% of theory)

Teplota tání: 126 -129°C • · • · · · • · · · • ·Melting point: 126 -129 ° C

b) 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonb) 1-Acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

5,6 g (20 mmol) 1-acetyl-3-(1-hydroxy-1-fenyl-methyliden)-2-indolinon se suspenduje v 45 ml toluenu a za chlazení ledem se smíchá s 4,2 g (20 mmol) fosforpentachloridem a následně se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Sraženina vysrážená po prudkém ochlazení se odsaje a vysuší.5.6 g (20 mmol) of 1-acetyl-3- (1-hydroxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone are suspended in 45 ml of toluene and mixed with 4.2 g (20 mmol) of ice. phosphoropentachloride and then stirred at room temperature for 18 hours. The precipitate precipitated after rapid cooling is filtered off with suction and dried.

Výtěžek: 5,3 g (89% teoretického výtěžkuYield: 5.3 g (89% of theory)

c) (Z)-3-í1-(4-methoxv-fenvlamino)-t-fenyl-methvliden12-indolinonc) (Z) -3- 1- (4-Methoxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-12-indolinone

0,18 g (1,5 mmol) 4-methoxyanilinu a 0,2 g (0,28 mmol) triethylaminu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a při teplotě 5°C se smíchá s roztokem 0,45 g (1,5 mmol) 1-acetyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonem v 10 ml dichlormethanu a následně se mích 3 hodiny při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek pohltí v acetátu/vodě. Organická fáze se promyje, vysuší a uvolní se ve vakuu z rozpouštědla. Potom se rozpustí v 15 ml methanolu, smíchá se s 3 ml 1N hydroxidu sodného, 3 hodiny se míchá při pokojové teplotě, a zředí se vodou a acetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se zahřeje v acetátu, po ochlazení se odsaje a vysuší.0.18 g (1.5 mmol) of 4-methoxyaniline and 0.2 g (0.28 mmol) of triethylamine are dissolved in 5 ml of dichloromethane and mixed with a solution of 0.45 g (1.5 mmol) at 5 ° C. 1-Acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone in 10 mL of dichloromethane, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was taken up in acetate / water. The organic phase is washed, dried and freed from the solvent in vacuo. It is then dissolved in 15 ml of methanol, mixed with 3 ml of 1N sodium hydroxide, stirred for 3 hours at room temperature, and diluted with water and acetate. The organic phase was dried and evaporated. The residue is heated in acetate, filtered off with suction and dried.

Výtěžek: 100 mg (20% teoretického výtěžku)Yield: 100 mg (20% of theory)

Teplota tání: 267 - 270°CMelting point: 267-270 ° C

C22Hi₈N₂O₂ (342,40)C22Hi ₈ N ₂ O ₂ (342.40)

Hmotové spektrum: M⁺ = 342Mass Spectrum: M ⁺ = 342

Vypočtené hodnoty: C77,17 H 5,30 N 8,18H, 5.30; N, 8.18

Nalezené hodnoty: C 76,43 H 5,39 N 8,06Found: C 76.43 H 5.39 N 8.06

Příklad 3 (Z)-3-í1-(3-methoxv-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinon • · · · • · • · · ·EXAMPLE 3 (Z) -3- [1- (3-Methoxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 3-methoxyanilinu v THF a následným působením hydroxidu sodného.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 3-methoxyaniline in THF followed by treatment with sodium hydroxide.

Výtěžek: 69% teoretického výtěžkuYield: 69% of theory

Teplota tání: 218-221°CMelting point: 218-221 ° C

C₂2H₁₈N2O2 (342,40)C ₂ 2H ₁₈ N ₂ O ₂ (342.40)

Hmotové spektrum: M⁺ = 342Mass Spectrum: M ⁺ = 342

Vypočtené hodnoty: C 77,17 H 5,30 N 8,18Calculated: C 77.17 H 5.30 N 8.18

Nalézané hodnoty: C 76,74 H 5,30 N 7,74Found: C 76.74 H 5.30 N 7.74

Příklad 4 (Z)-3-[1-(2-methoxv-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 4 (Z) -3- [1- (2-Methoxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 2-methoxyanilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 2-methoxyaniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 44% teoretického výtěžkuYield: 44% of theory

Teplota tání: 237°CM.p .: 237 ° C

C₂2Hi₈N₂O2 (342,40)C _{2 2H 18} N ₂ O2 (342.40)

Hmotové spektrum: M⁺ = 342Mass Spectrum: M ⁺ = 342

Hodnota R_f: 0,47 (silikagei; petrolether/acetát = 4:6) _Rf value: 0.47 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6)

C₂2Hi₈N₂O2 x H₂O (360,42)C ₂ 2Hi ₈ N ₂ O ₂ x H ₂ O (360.42)

Vypočtené hodnoty: C 73,32 H 5,59 N 7,77Calculated: C 73.32 H 5.59 N 7.77

Nalezené hodnoty: C 73,51 H 5,61 N 7,66Found: C 73.51 H 5.61 N 7.66

Příklad 5 • · · · • · · · • · · • · · · · ·Example 5 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 45 (Z)-3-í1-(3-methoxvmethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinon- 45 (Z) -3- 1- (3-Methoxymethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 3-methoxymethyl-anilin-hydrochloridu v THF a následným působení hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 3-methoxymethyl-aniline hydrochloride in THF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

28% teoretického výtěžku28% of theory

182 -184°CMp 182-184 ° C

C₂₃H₂₀N₂O₂ (356,43) Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty.C ₂₃ H ₂₀ N ₂ O ₂ (356.43) Mass spectrum: Calculated values: Found values.

M⁺ = 356 C 77,51 H 5,66M ⁺ = 356 C 77.51 H 5.66

C 77,12 H 5,91H, 5.91

N 7,86N, 7.86

N 7,74N, 7.74

Příklad 6 (Z)-3-f1-(3-methvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 6 (Z) -3- [1- (3-Methyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a m-toluidinu v dichlormethanu a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and m-toluidine in dichloromethane followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 3% teoretického výtěžkuYield: 3% of theory

Teplota tání: 218 - 220°CMelting point: 218-220 ° C

C₂₂H₁₈N₂O (326,40)C ₂₂ H ₁₈ N ₂ O

Hmotové spektrum: M⁺ = 326Mass Spectrum: M ⁺ = 326

Příklad 7 (Z)-3-[1-(2-methoxvkarbonvl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinon • · • ·Example 7 (Z) -3- [1- (2-Methoxycarbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a methylesteru kyseliny antranilové v DMF a následným krátkým působením hydroxydu sodného v methanolu.Made analogously to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and anthranilic acid methyl ester in DMF followed by brief treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

12% teoretického výtěžku12% of theory

241 - 244°CMp 241-244 ° C

C₂₃H₁₈N₂O₃ (370,41) Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty. Nalezené hodnoty.C ₂₃ H ₁₈ N ₂ O ₃ (370.41) Mass spectrum: Calculated values. Found values.

M⁺ = 370 C 74,58 H 4,90M ⁺ = 370 C 74.58 H 4.90

C 73,87 H 4,85H, 4.85

N 7,56 N 7,44N 7.56 N 7.44

Příklad 8 (Z)-3-[1-(2-karboxv-fenylamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 8 (Z) -3- [1- (2-carboxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

176 mg (0,48 mmol) (Z)-3-[1-(2-methoxykarbonyl-fenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu se rozpustí v 15 ml methanolu a 2 ml dioxanu a po přídavku 1,4 ml 1N hydroxidu sodného se míchá dvě hodiny při teplotě 80°C. Následně se za chlazení neutralizuje 1,4 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.176 mg (0.48 mmol) of (Z) -3- [1- (2-methoxycarbonyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are dissolved in 15 ml of methanol and 2 ml of dioxane and after the addition of 1.4 ml The 1N sodium hydroxide was stirred at 80 ° C for two hours. 1.4 ml of 1N hydrochloric acid are then neutralized under cooling, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried.

Výtěžek: 100 mg (59% teoretického výtěžku)Yield: 100 mg (59% of theory)

Teplota tání: 227 - 230°CMelting point: 227-230 ° C

C₂₂H₁₆N₂O₃ (356,38)C ₂₂ H ₁₆ N ₂ O ₃ (356.38)

Hmotové spektrum: M⁺ = 356Mass Spectrum: M ⁺ = 356

Hodnota R_f: 0,30 (silikagel; dichlormethan/methanol/ledová kyselina octová = 19:1:0,1) _Rf value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / methanol / glacial acetic acid = 19: 1: 0.1)

Příklad 9 ·♦ ····Example 9 · ♦ ····

- 47 (Z)-3-ri-(3-karboxv-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinon- 47 (Z) -3-ri- (3-carboxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

a) 1-Benzovl-3-(1-hydroxv-1-fenvl-methyliden)-2-indolinona) 1-Benzo-3- (1-hydroxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

26,6 g (0,2 mol) 2-indolinonu a 53,8 g (0,44 mol) 4-dimethylamino-pyridinu se rozpustí ve 400 ml DMF a po přídavku 30,9 g (0,22 mol) benzoylchloridu ve 100 ml DMF se míchá 45 minut při teplotě 45°C. Roztok se nalije na 3 I vody a 100 ml konc. kyseliny chlorovodíkové, vysrážená sraženina se odsaje, rekrystalizuje z ledové kyseliny octové a vysuší se.26.6 g (0.2 mol) of 2-indolinone and 53.8 g (0.44 mol) of 4-dimethylaminopyridine are dissolved in 400 ml of DMF and after addition of 30.9 g (0.22 mol) of benzoyl chloride in 100 mL of DMF was stirred at 45 ° C for 45 min. The solution was poured into 3 L of water and 100 mL conc. The precipitate was filtered off with suction, recrystallized from glacial acetic acid and dried.

Výtěžek: 11,8 g (17% teoretického výtěžku)Yield: 11.8 g (17% of theory)

Teplota tání: 185 - 187°CM.p .: 185-187 ° C

b) 1-Benzovl-3-(1-chlor-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonb) 1-Benzovl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2b z 1-benzoyl-3-(1-hydroxy-1-fenylmethyliden)-2-indolinonu a fosforpentachloridu v toluenu.Prepared in analogy to Example 2b from 1-benzoyl-3- (1-hydroxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and phosphoropentachloride in toluene.

Výtěžek: 99% teoretického výtěžkuYield: 99% of theory

Teplota tání: 170 - 176°CMelting point: 170-176 ° C

c) (Z)-3-[1-(3-karboxv-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonc) (Z) -3- [1- (3-carboxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2c z 1-benzoyl-3-(1-chlo-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a ethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové a následným úplným zmýdelněním hydroxidem sodným v methanolu.Made analogously to Example 2c from 1-benzoyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and ethyl 3-aminobenzoate, followed by complete saponification with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 60% teoretického výtěžkuYield: 60% of theory

C22HWN2O3 (356,38)C22HWN2O3 (356.38)

Hmotové spektrum: M⁺ = 356Mass Spectrum: M ⁺ = 356

Hodnota Rf: 0,33 (silikagel; petrolether/acetát = 3:2)Rf value: 0.33 (silica gel; petroleum ether / acetate = 3: 2)

Příklad 10 ** ···· • · ·· 9 · * 9Example 10 ** ···· · · ·· 9 · * 9

- 48 (Z)-3-(1-F3-(aminokarbonvl)-fenylaminol-1-fenvl-methvliden)-2-indolinon- 48 (Z) -3- (1-F3- (aminocarbonyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 9 z 1-benzoyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a amidu kyseliny 3-aminobenzoové v THF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 9 from 1-benzoyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 3-aminobenzoic acid amide in THF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžkuYield: 76% of theory

Teplota tání: 258 - 263°CMelting point: 258-263 ° C

C₂2H₁₇N3O2 (355,40)C ₂ 2H ₁₇ N ₃ O ₂ (355.40)

Hmotové spektrum: M⁺ = 355Mass Spectrum: M ⁺ = 355

Příklad 11 (Z)-3-[1-(3-ethoxvkarbonvlmethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden-2-indolinon1Example 11 (Z) -3- [1- (3-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

a) 3-(1-Ethoxv-1-fenvl-methyliden)-2-indolinona) 3- (1-Ethoxy-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

6,15 g (20 mmol) 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonu se suspenduje v malém množství ethanolu. Přidá se 10 ml 4N hydroxidu sodného a míchá se 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Po přídavku 100 ml vody se sraženina odsaje, promyje vodou a malým množstvím etheru a při teplotě 80°C se vysuší.6.15 g (20 mmol) of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone are suspended in a small amount of ethanol. 10 ml of 4N sodium hydroxide are added and stirred at room temperature for 1.5 hours. After addition of 100 ml of water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and a small amount of ether and dried at 80 ° C.

Výtěžek: 2,8 g (56% teoretického výtěžku)Yield: 2.8 g (56% of theory)

Teplota tání: 168 - 169°CMelting point: 168-169 ° C

b) (Z)-3-f1-(3-ethoxykarbonvlmethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2indolinonb) (Z) -3- [1- (3-ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1c z 3-(ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonu a ethylesteru kyseliny 3-aminofenyloctové v DMF.Made analogously to Example 1c from 3- (ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 3-aminophenylacetic acid ethyl ester in DMF.

Výtěžek: 71% teoretického výtěžku ···· ··*· • · to·Yield: 71% of the theoretical yield.

Teplota zání: 178-181°CIgnition temperature: 178-181 ° C

C25H22N2O3 (398,47)C25H22N2O3 (398.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 398Mass Spectrum: M ⁺ = 398

Hodnota Rf: 0,52 (silikagel; dichlormethan/methanol = 24:1)Rf value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / methanol = 24: 1)

Vypočtené hodnoty: C 75,36 H 5,56 N 7,03Calculated: C 75.36 H 5.56 N 7.03

Nalézané hodnoty: C 75,23 H 5,69 N 6,95Found: C, 75.23; H, 5.69; N, 6.95

Příklad 12 (Z)-3-í1-(3-karboxvmethyl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinonExample 12 (Z) -3- [1- (3-Carboxymethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 zmýdelněním (Z)-3-[1-(3-ethoxykarbonylmethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu v hydroxidu sodném. Výtěžek: 90% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 8 by saponification of (Z) -3- [1- (3-ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone in sodium hydroxide. Yield: 90% of theory

Teplota tání: 268 - 270°CMelting point: 268-270 ° C

C23Hi₈N₂O₃ (370,41)C23Hi ₈ N ₂ O ₃ (370.41)

Hmotové spektrum: M⁺ = 370Mass Spectrum: M ⁺ = 370

Hodnota R_f: 0,21 (silikagel; dichlormethan/methanol = 19:1) _Rf value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)

Vypočtené hodnoty. C 74,58 H 4,90 N 7,56Calculated values. C 74.58 H 4.90 N 7.56

Nalézané hodnoty: C 74,54 H 4,94 N 7,59Found: C, 74.54; H, 4.94; N, 7.59

Příklad 13 (Z)-3-[2-(4-ethoxvkarbonyl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinonExample 13 (Z) -3- [2- (4-ethoxycarbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové v dichlormethanu a následným působením hydroxidem sodným v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and ethyl 4-aminobenzoate in dichloromethane followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 19% teoretického výtěžkuYield: 19% of theory

Teplota tání: C24H20N2O3Melting point: C 24 H 20 N 2 O 3

227 - 228°c (384,44)227-228 ° C (384.44)

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ = 384M @ ⁺ = 384

C 74,98 H 5,24 N 7,29H, 5.24; N, 7.29

C 74,37 H 5,08 N 7,02C 74.37 H 5.08 N 7.02

Příklad 14 (Z)-3-f1-(3-ethoxvkarbonvl-fenvl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinonExample 14 (Z) -3- [1- (3-ethoxycarbonyl-phenyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 9c a 8 z 1-benzoyl-3-(1-chlor-1-fenylmethyliden)-2-indolinonu a ethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové v THF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 9c and 8 from 1-benzoyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and ethyl 3-aminobenzoate in THF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H20N2O3C24H20N2O3

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

45% teoretického výtěžku45% of theory

194 - 195°C (384,44)194-195 ° C (384.44)

M⁺ = 384M @ ⁺ = 384

C 74,98 H 5,24H, 5.24

C 74,01 H 5,28H, 5.28

N 7,29N, 7.29

N 6,96N, 6.96

Příklad 15 (Z)-3-f1-(4-ethoxvkarbonvlmethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 15 (Z) -3- [1- (4-ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a ethylesteru kyseliny 4-aminofenyloctové v DMF a následným působením piperidinu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-aminophenylacetic acid ethyl ester in DMF followed by piperidine treatment.

Výtěžek: 64% teoretického výtěžkuYield: 64% of theory

Teplota tání: 167 - 168°CMelting point: 167-168 ° C

- 51 C₂₅H₂₂N₂O₃ (398,47)- 51 C ₂₅ H ₂₂ N ₂ O ₃ (398.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 398Mass Spectrum: M ⁺ = 398

Vypočtené hodnoty: C 75,36Calculated: C, 75.36

Nalézané hodnoty: C 75,41Found: C, 75.41

H 5,56H, 5.56

H 5,63H, 5.63

N 7,03N, 7.03

N 7,10N, 7.10

Příklad 16 (Z)-3-f1-(4-karboxvmethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 16 (Z) -3- [1- (4-carboxymethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 z (Z)-3-[1-(4-ethoxykarbonylmethyl-fenyl amino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 81% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 8 from (Z) -3- [1- (4-ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 81% of theory

Teplota tání: 214-216°CMelting point: 214-216 ° C

Hmotové spektrum: M⁺ = 370Mass Spectrum: M ⁺ = 370

Vypočtené hodnoty: C 74,58 H 4,90 N 7,56Calculated: C 74.58 H 4.90 N 7.56

Nalézané hodnoty: C 74,82 H 4,78 N 7,74Found: C 74.82 H 4.78 N 7.74

Příklad 17 (Z)-3-í1-(4-karboxv-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden|-2-indolinonExample 17 (Z) -3- [1- (4-carboxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 z (Z)-3-[1-(4-ethoxykarbonylfenylamino)-1 fenyl-methyliden]-2-indolinonu a hydroxidu sodného v ethanolu.Prepared in analogy to Example 8 from (Z) -3- [1- (4-ethoxycarbonylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and sodium hydroxide in ethanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C₂₂Hi6N₂O₃ C ₂₂ Hi6N ₂ O ₃

Hmotové spektrum. Vypočtené hodnoty:Mass spectrum. Calculated values:

96% teoretického výtěžku96% of theory

312 - 316°C (356,38)312-316 ° C (356.38)

M⁺ = 356 C 74,15 H 4,53M ⁺ = 356 C 74.15 H 4.53

N 7,86 • » • 999 • · «N 7.86 • 999 999

9 9 99 9 9

- 52 Nalezené hodnoty: C 73,23 H 4,48 N 7,61Found: C, 73.23; H, 4.48; N, 7.61

Příklad 18 (Z)-3-f1-(4-dimethvlaminokarbonvl-fenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-2-indolinonExample 18 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminocarbonyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

285 g (0,8 mmol) (Z)-3-[1-(4-karboxyfenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2indolinonu a 330 mg (4 mmol) dimethylamin-hydrochloridu se rozpustí v 8 ml DMF a po přídavku 385 mg (1,2 mmol) TBTU, 184 mg (1,2 mmol) HOBt a 1,03 g (8 mmol) N-ethyl-N.N-diisopropylaminu se míchá 14 hodin při pokojové teplotě. Roztok se zředí vodou, vysrážený produkt se odsaje, promyje vodou a ethanolem a vysuší se.285 g (0.8 mmol) of (Z) -3- [1- (4-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and 330 mg (4 mmol) of dimethylamine hydrochloride are dissolved in 8 ml of DMF and after addition of 385 mg (1.2 mmol) of TBTU, 184 mg (1.2 mmol) of HOBt and 1.03 g (8 mmol) of N-ethyl-NN-diisopropylamine were stirred at room temperature for 14 hours. The solution is diluted with water, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and ethanol and dried.

270 mg (88% teoretického výtěžku)270 mg (88% of theory)

240 - 243°C (383,45)240-243 ° C (383.45)

M⁺ = 383M @ ⁺ = 383

C 75,18 H 5,52 N 10,96C 75.18 H 5.52 N 10.96

C 75,19 H 5,60 N 10,94C 75.19 H 5.60 N 10.94

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H21N3O2C24H21N3O2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

Příklad 19 (Z)-3-f1-(4-methvlaminokarbonvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 19 (Z) -3- [1- (4-Methylaminocarbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-[1-(4-karboxyfenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu, methylamin-hydrochloridu, TBTU, HOBt a N-ethylΝ,Ν-diisopropylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- [1- (4-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, methylamine hydrochloride, TBTU, HOBt and N-ethyl-Ν-diisopropylamine in DMF.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžkuYield: 68% of theory

Teplota tání: 290 - 293°CMelting point: 290-293 ° C

C23H19N3O2 (369,43)C23H19N3O2 (369.43)

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ = 369 C 74,78 H 5,19M ⁺ = 369 C 74.78 H 5.19

C 75,58 H 5,19C 75.58 H 5.19

N 11,37N, 11.37

N 11,22N, 11.22

Příklad 20 (Z)-3-F1-(4-aminokarbonvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 20 (Z) -3-F1- (4-Aminocarbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

356 mg (1 mmol) (Z)-3-[1-(4-karboxyfenylamino)-1-fenyl-methyiidenj-2-indolinonu se rozpustí v 10 ml DMF a smíchá se s 194 mg (1 mmol) CDI. Míchá se 2 hodiny při pokojové teplotě, přidají se 2 ml methanolického roztoku amoniaku míchá se 16 hodin při pokojové teplotě. Potom se smíchá s vodou, sraženina se odsaje, promyje vodou a malým množstvím etheru a vysuší se při teplotě 80°C.356 mg (1 mmol) of (Z) -3- [1- (4-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are dissolved in 10 ml of DMF and mixed with 194 mg (1 mmol) of CDI. Stir for 2 hours at room temperature, add 2 ml of methanolic ammonia solution and stir for 16 hours at room temperature. It is then mixed with water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and a small amount of ether and dried at 80 [deg.] C.

270 mg (76% teoretického výtěžku)270 mg (76% of theory)

321 - 323°C (355,40)321 - 323 ° C

M⁺ = 355M @ ⁺ = 355

C 74,35 H 4,82 N 11,82H, 4.82; N, 11.82

C 74,04 H 4,93 N 11,27C 74.04 H 4.93 N 11.27

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C22H17N3O2C22H17N3O2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

Příklad 21 (Z)-3-[1-(3-methylaminokarbonvl-fenylamino)-1-fenvlmethvliden1-2-indolinonExample 21 (Z) -3- [1- (3-Methylaminocarbonyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-[1-(3-karboxyfenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu, methylamin-hydrochloridu, TBTU, HOBt a triethylaminu v DMF.Made analogously to Example 18 from (Z) -3- [1- (3-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, methylamine hydrochloride, TBTU, HOBt and triethylamine in DMF.

Výtěžek:Yield:

41% teoretického výtěžku • ·41% of theoretical yield • ·

Teplota tání: 250 -252°CMelting point: 250-225 ° C

C₂₃H₁₉N₃O₂ (369,43)C ₂₃ H ₁₉ N ₃ O ₂ (369.43)

Hmotové spektrum: M⁺ = 369Mass Spectrum: M ⁺ = 369

Příklad 22 (Z)-3-f1-(3-dimethvlaminokarbonvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 22 (Z) -3- [1- (3-Dimethylamino-carbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 21 z (Z)-3-[1-(3-karbonylfenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu, dimethylamin-hydrochloridu, TBTU, HOBt a trimethylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 21 from (Z) -3- [1- (3-carbonylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, dimethylamine hydrochloride, TBTU, HOBt and trimethylamine in DMF.

Výtěžek: Teplota tání C₂4H₂-|N₃O₂ Yield: Melting point C ₂ 4 H ₂ - N ₃ O ₂

87% teoretického výtěžku87% of theory

261-263°C (383,45)261-263 ° C (383.45)

Hmotové spektrum: M⁺ = 383Mass Spectrum: M ⁺ = 383

Hodnota-R_f: 0,51 (silikagel;, ethylacetát)R _f value: 0.51 (silica gel; ethyl acetate)

Vypočtené hodnoty: C 75,18 H 5,52Calculated: C 75.18 H 5.52

Nalezené hodnoty: C 75,05 H 5,58Found: C 75.05 H 5.58

N 10,96N, 10.96

N 10,93N, 10.93

Příklad 23 (Z)-3-[1-(3-ethoxvkarbonvlmethvlaminokarbonvl-fenvlamino)-1-fenylmethyliden1-2-indolinonExample 23 (Z) -3- [1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 21 z (Z)-3-[1-(3-karboxyfenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu, ethylesteru glycinu, TBTU, HOBt a triethylaminu v DMF.Made analogously to Example 21 from (Z) -3- [1- (3-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, glycine ethyl ester, TBTU, HOBt and triethylamine in DMF.

Výtěžek: 91% teoretického výtěžkuYield: 91% of theory

Teplota tání: 233-225°CMp .: 233-225 ° C

- 55 C₂6H₂₃N₃O4 (441,49)- 55 C ₂₆ H ₂₃ N ₃ O4 (441.49)

Hmotové spektrum: M⁺ =Mass Spectrum: M ⁺ =

Hodnota Rf. 0,55 (silikagelRf. 0.55 (silica gel

Vypočtené hodnoty: C 70,73Calculated: C 70.73

Nalezené hodnoty: C 70,69Found: C, 70.69

441 ; ethylacetát) H 5,25441; ethyl acetate) H 5.25

H 5,53H, 5.53

N 9,52N, 9.52

N 9,52N, 9.52

Příklad 24 (Z)-3-f1-(3-karboxvmethvlaminokarbonvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2indolinonExample 24 (Z) -3- [1- (3-carboxymethylaminocarbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 z (Z)-3-[1-(3-ethoxykarbonylmethylaminokarbonyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu a hydroxidu sodného v ethanolu.Prepared in analogy to Example 8 from (Z) -3- [1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and sodium hydroxide in ethanol.

Výtěžek: 81% teoretického výtěžkuYield: 81% of theory

Teplota tání: 248 - 250°CMelting point: 248-250 ° C

C₂₄Hi9N₃O4 (413,44)C ₂₄ Hi9N ₃ O4 (413.44)

Hmotové spektrum: M⁺ =412Mass Spectrum: M ⁺ = 412

Příklad 25 (Z)-3-{1-F3-(N-ethoxvkarbonvlmethvl-N-methyl-aminokarbonvl)-fenvlamino1-1fenvl-methvliden}-2-indolinonExample 25 (Z) -3- {1-F3- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminocarbonyl) -phenylamino-1-phenyl-methyl} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 21 z (Z)-3-[1-(3-karboxyfenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu, ethylylesteru sarkozinu, TBTU, HOBt a triethylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 21 from (Z) -3- [1- (3-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, sarcosine ethyl ester, TBTU, HOBt and triethylamine in DMF.

Výtěžek: 91% teoretického výtěžkuYield: 91% of theory

Teplota tání: 148 -150°C • · · ·Melting point: 148 -150 ° C • · · ·

C27H25N3O4 (455,52)C27H25N3O4 (455.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 455Mass Spectrum: M ⁺ = 455

Vypočtené hodnoty: C 71,19 H 5,53Calculated: C 71.19 H 5.53

Nalezené hodnoty: C 70,75 H 5,63Found: C 70.75 H 5.63

N 9,22N, 9.22

N 9,38N, 9.38

Příklad 26 (Z)-3-f1-f3-(N-karboxvmethvl-N-methvl-aminokarbonyl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 26 (Z) -3- [3- (N-carboxymethyl-N-methyl-aminocarbonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 z (Z)-3-{1-[3-(N-ethoxykarbonylmethyl-N methyl-aminokarbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu a hydro xidu sodného v ethanolu.Prepared in analogy to Example 8 from (Z) -3- {1- [3- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminocarbonyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone and sodium hydroxide in ethanol.

Výtěžek: Teplota tání: C25H21N3O4Yield: Melting point: C 25 H 21 N 3 O 4

89% teoretického výtěžku89% of theory

218 - 220°C (427,46)218-220 ° C (427.46)

Hmotové spektrum: (M+H)' = 426Mass Spectrum: (M + H) + = 426

Příklad 27 (Z)-3-(1-r3-(2-dimethvlaminoethvl-aminokarbonvl)-fenvlaminoM-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 27 (Z) -3- (1- [3- (2-Dimethylamino-ethyl-aminocarbon) -phenylamino] -phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 21 z (Z)-3-[1-(3-karboxyfenylamino)-1-fenyl methyliden]-2-indolinonu, Ν,Ν-dimethylethylendiaminu, TBTU, HOBt a triethyl aminu v DMF.Prepared in analogy to Example 21 from (Z) -3- [1- (3-carboxyphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, Ν, Ν-dimethylethylenediamine, TBTU, HOBt and triethylamine in DMF.

66% teoretického výtěžku66% of theory

203 - 205°CMp 203-205 ° C

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H26N4O2 (426,52)C26H26N4O2 (426.52)

Hmotové spektrum: Hodnota Rf: 0Mass spectrum: Rf value: 0

Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Calculated values: Found values:

M⁺ = 426 (silikagei; ethylacetát/methanol '6:4) C 73,22 H 6,14 N 13,14M ⁺ = 426 (silica gel; ethyl acetate / methanol 6: 4) C 73.22 H 6.14 N 13.14

C 72,42 H 6,29 N 12,85C 72.42 H 6.29 N 12.85

Příklad 28 (Z)-3-f1-(4-terc.butoxvkarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2indolinonExample 28 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4 terc.butoxykarbonylaminoanilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methynolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4 tert-butoxycarbonylaminoaniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C26H25N3O3Melting point: C 26 H 25 N 3 O 3

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

64% teoretického výtěžku64% of theory

244 - 246°C (427,51)244-246 ° C (427.51)

M⁺ = 427M @ ⁺ = 427

C 73,05 H 5,86H, 5.86

C 72,80 H 5,84H, 5.84

N 9,83N, 9.83

N 9,92N, 9.92

Příklad 29 (Z)-3-í1-(4-formvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 29 (Z) -3- [1- (4-formylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone]

a) (Z)-3-Ft-(4-aminofenvlamino)-fenyl-methvliden1-2-indolinona) (Z) -3-N - (4-aminophenylamino) -phenyl-methylidene-2-indolinone

1,7 g (4 mmol) (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylamino-fenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu se suspenduje v 15 ml dichlormethanu a po přídavku 35 ml ethylacetátu/chlorovodíku se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a 21.7 g (4 mmol) of (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are suspended in 15 ml of dichloromethane and after addition of 35 ml of ethyl acetate / hydrogen chloride, The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours;

- 58 hodiny při teplotě 40°C. Po ochlazení se zředí etherem a sraženina se odsaje. Zbytek se rozdělí mezi roztok uhličitanu sodného a methylenchlorid, organické extrakty se vysuší a odpaří.- 58 hours at 40 ° C. After cooling, it is diluted with ether and the precipitate is filtered off with suction. The residue was partitioned between sodium carbonate solution and methylene chloride, the organic extracts were dried and evaporated.

Výtěžek: 1,0 g (77% teoretického výtěžku)Yield: 1.0 g (77% of theory)

Teplota tání: 299 - 300°CMelting point: 299-300 ° C

b) (Z)-3-[1-(4-formvlamino-fenylamino^,)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonb) (Z) -3- [1- ^{(4-formvlamino-phenylamino)} -1-phenyl-methvliden1-2-indolinone

200 mg (0,6 mmol) (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-fenyl-methyliden]-2-indolinonu a 5 ml ethylesteru kyseliny mravenčí se míchá 60 hodin ve 2,5 ml DMF při teplotě 90°C. Po odstranění rozpouštědla va vakuu se smíchá s ethylacetátem a jejště jednou odpaří. Zbytek se zamíchá s etherem, odsaje a vysuší.200 mg (0.6 mmol) of (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -phenylmethylidene] -2-indolinone and 5 ml of ethyl formate were stirred for 60 hours in 2.5 ml of DMF at 90 ° C. Deň: 32 ° C. After removal of the solvent under vacuum, it is mixed with ethyl acetate and evaporated once more. The residue is stirred with ether, filtered off with suction and dried.

Výtěžek: 73% teoretického výtěžkuYield: 73% of theory

Teplota tání: 268 - 269°CMelting point: 268-269 ° C

C₂₂N₁₇N₃O₂ (355,40)C ₂₂ N ₁₇ N ₃ O ₂

Hmotové spektrum: M⁺ = 355Mass Spectrum: M ⁺ = 355

Příklad 30 (Z)-3-í 1 -(3-formylamino-fenylamino)-1 -fenyl-methylidenl-2-indolinonExample 30 (Z) -3- [1- (3-formylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 29 z (Z)-3-[1-(3-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a ethylesteru kyseliny mravenčí v DMF.Prepared in analogy to Example 29 from (Z) -3- [1- (3-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and ethyl formate in DMF.

Výtěžek: 80% teoretického výtěžkuYield: 80% of theory

Teplota tání: 231 °CMelting point: 231 ° C

C₂₂H₁₇N₃O₂ x H₂O (355,40)C ₂₂ H ₁₇ N ₃ O ₂ x H ₂ O

Vypočtené hodnoty: C 70,76 H 5,13 N 11,25Calculated: C 70.76 H 5.13 N 11.25

Nalezené hodnoty: C 70,66 H 4,77 N 11,03 • · · • ·Found: C 70.66 H 4.77 N 11.03 • · · • ·

- 59 Příklad 31 (Z)-3-F1-(4-acetvlamino-fenylamino1-1-fenvl-methyliden-2-indolinon- 59 Example 31 (Z) -3-F1- (4-Acetylamino-phenylamino-1-phenyl-methylidene-2-indolinone)

196 mg (0,6 mmol) (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2indolinonu se rozpustí v 5 ml ledové kyseliny octové a po přídavku 0,1 g (1 mmol) acetanhydridu se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě. Následně se přidá 15 ml vody, vysrážený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.196 mg (0.6 mmol) of (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are dissolved in 5 ml of glacial acetic acid and after addition of 0.1 g (1 mmol) of acetic anhydride was stirred at room temperature for 3 hours. Subsequently, 15 ml of water are added, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried.

210 mg (95% teoretického výtěžku)210 mg (95% of theory)

236 - 238°C (369,43)236-238 ° C (369.43)

M⁺ = 369M @ ⁺ = 369

C 74,78 H 5,18 N 11,37C 74.78 H 5.18 N 11.37

C 74,32 H 5,28 N 11,15H, 5.28; N, 11.15

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C23H19N3O2Melting point: C 23 H 19 N 3 O 2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

Příklad 32 (Z)-3-f1-(3-acetvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 32 (Z) -3- [1- (3-Acetylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(3-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a acetanhydridu v ledové kyselině octové.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (3-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and acetic anhydride in glacial acetic acid.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C23H19N3O2Melting point: C 23 H 19 N 3 O 2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

89% teoretického výtěžku89% of theory

285 - 288°C (369,43)285-288 ° C (369.43)

M⁺ = 369 C 74,78 H 5,18M ⁺ = 369 C 74.78 H 5.18

C 74,53 H 5,37C 74.53 H 5.37

N 11,37N, 11.37

N 11,37 • ·N 11.37 • ·

Příklad 33 (Z)-3-f1-(3-trifluoracetvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 33 (Z) -3- [1- (3-Trifluoroacetvlamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu z (Z)-3-[1-(3-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a anhydridu kyseliny trifluoroctové v kyselině trifluoroctové.Made analogously to the example from (Z) -3- [1- (3-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and trifluoroacetic anhydride in trifluoroacetic acid.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C23H16F3N3O2Melting point: C 23 H 16 F 3 N 3 O 2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

79% teoretického výtěžku79% of theory

273 - 276°C (423,40)273-276 ° C (423.40)

M⁺ = 423 C 65,25 H 3,81M ⁺ = 423 C 65.25 H 3.81

C 65,48 H 3,85C 65.48 H 3.85

N 9,92N, 9.92

N 9,96N, 9.96

Příklad 34 (Z)-3-[1-(4-terc.butoxvkarbonvlaminomethvlkarbonvlamino-fenylamino)-1-fenyl-methylidenl-2-indolinonExample 34 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]2-indolinonu, N-terc.butoxykarbonyl-glycinu, TBTU, HOBt aMade analogously to Example 18 from (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, N-tert-butoxycarbonylglycine, TBTU, HOBt and

N-methylmorfolinu v DMF.Of N-methylmorpholine in DMF.

Výtěžek: 31% teoretického výtěžkuYield: 31% of theory

243 - 244°C (rozklad) (484,56)243-244 ° C (decomposition) (484.56)

M⁺ = 484 C 69,41 H 5,82M ⁺ = 484 C 69.41 H 5.82

Teplota tání:Melting point:

C28H28N4O4 Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C28H28N4O4 Mass spectrum: Calculated values: Found values:

C 68,52 H 5,73C 68.52 H 5.73

N 11,56N, 11.56

N 11,30N, 11.30

- 61 Příklad 35 (Z)-3-í1-(4-aminomethylkarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2indolinon-hydrochlorid61 Example 35 (Z) -3- [1- (4-Aminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[4-terc.butoxykarbonylaminomethylkarbonylamino-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-2-indolinonu a ethylacetátu/chlorovodíku v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [4-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and ethyl acetate / hydrogen chloride in dichloromethane.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C23H20N4O2Melting point: C 23 H 20 N 4 O 2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

73% teoretického výtěžku73% of theory

289 - 290°C (384,44)289-290 ° C (384.44)

M⁺ = 384M @ ⁺ = 384

C 62,94 H 5,28C 62.94 H 5.28

C 62,66 H 5,37C 62.66 H 5.37

N 12,76N, 12.76

N 12,07N, 12.07

Příklad 36 (Z)-3-{1-f3-(N-trifluoracetvl-N-methyl-amino)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)2-indolinonExample 36 (Z) -3- {1- [3- (N-Trifluoroacetyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene] 2-indolinone

636 mg (1,5 mmol) (Z)-3-[1-(3-trifluoracetylamino-fenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu se rozpustí ve 20 ml acetonu a po přídavku 423 mg (3 mmol) uhličitanu draselného a 0,25 g (3 mmol) methyljodidu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok se po odfiltrování nerozpustných částí zbaví ve vakuu rozpouštědla. Zbytek se rozdělí v dichlormethanu/vodě, organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se rozetře v etheru, odsaje a vysuší.636 mg (1.5 mmol) of (Z) -3- [1- (3-trifluoroacetylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are dissolved in 20 ml of acetone and after addition of 423 mg (3 mmol) of potassium carbonate and 0.25 g (3 mmol) of methyl iodide were stirred at room temperature for 18 hours. After the insoluble matter was filtered off, the reaction solution was freed of solvent under vacuum. The residue was partitioned in dichloromethane / water, the organic phase was dried and evaporated. The residue was triturated in ether, filtered off with suction and dried.

Výtěžek: 550 mg (85% teoretického výtěžku)Yield: 550 mg (85% of theory)

Teplota tání:Melting point:

C24H18F3N3O2C24H18F3N3O2

224 - 227°C (437,43) * · » · · · • · »224-227 ° C (437.43) *

♦ · - 62 Hmotové spektrum: M⁺ = 43762 · - 62 Mass spectrum: M ⁺ = 437

Vypočtené hodnoty: C 65,90 H4,15 N 9,61Calculated: C 65.90 H4.15 N 9.61

Nalezené hodnoty: C 65,96 H 4,22 N 9,59Found: C 65.96 H 4.22 N 9.59

Příklad 37 (Z)-3-í1-(3-methvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methvl-methvliden1-2-indolinonExample 37 (Z) -3- [1- (3-Methylamino-phenylamino) -1-phenyl-methyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 z (Z)-3-{1-[3-(Ntrifluoracetyl-N-methyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu a hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 8 from (Z) -3- {1- [3- (N-trifluoroacetyl-N-methylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone and sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 91% teoretického výtěžkuYield: 91% of theory

Teplota tání: 247 - 248 CMelting point: 247-248 ° C

C₂2H₁₈N₄O₃ (386,41)C ₂ 2H ₁₈ N ₄ O ₃ (386.41)

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ = 341 C 77,40 H 5,61M ⁺ = 341 C 77.40 H 5.61

C 76,65 H 5,60C 76.65 H 5.60

N 12,31N, 12.31

N 12,09N, 12.09

Příklad 38 (Z)-3-{1-f3-(N-acetvl-N-methvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-2indolinonExample 38 (Z) -3- {1- [3- (N-acetyl-N-methylamino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(3-methylamino-fenylamino)-1fenyl-methyliden]-2-indolinonu a acetanhydridu v ledové kyselině octové.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (3-methylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and acetic anhydride in glacial acetic acid.

Výtěžek: 73% teoretického výtěžkuYield: 73% of theory

Teplota tání: 237 - 239°CM.p .: 237-239 ° C

C24H21N3O2 (383,45)C24H21N3O2 (383.45)

Hmotové spektrum: M⁺ = 383 • · «Mass Spectrum: M ⁺ = 383 · · «

• · · » ·· · » · · • · t • · · · • · · «· ··• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Vypočtené hodnoty: C 75,18 H 5,52Calculated: C 75.18 H 5.52

Nalezené hodnoty: C 74,51 H 5,51Found: C, 74.51; H, 5.51

N 10,96 N 10,80N, 10.96. N, 10.80

Příklad 39 (Z)-3-f1-(4-propionvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methvl-methyliden1-2-indolinonExample 39 (Z) -3- [1- (4-Propionylamino-phenylamino) -1-phenyl-methyl-methylidene-2-indolinone

a) 3-(1-Ethoxv-1-fenyl-methvliden)-2-indolinona) 3- (1-Ethoxy-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

4,0 g (13.2 mmol) 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonu se suspenduje v 50 ml ethanolu a po přídavku 10 ml 4N hydroxidu sodného se míchá 90 minut při pokojové teplotě. Roztok se zředí 150 ml vody, krystalický produkt se odsaje, promyje a vysuší.4.0 g (13.2 mmol) of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone are suspended in 50 ml of ethanol and stirred for 10 minutes at room temperature after addition of 10 ml of 4N sodium hydroxide. . The solution is diluted with 150 ml of water, the crystalline product is filtered off with suction, washed and dried.

Výtěžek: 2,8 g (80% teoretického výtěžku)Yield: 2.8 g (80% of theory)

Teplota tání: 168 - 169°CMelting point: 168-169 ° C

b) N-propionyl-4-nitroanilinb) N-propionyl-4-nitroaniline

6,9 g (50 mmol) nitroanilinu se suspenduje v 50 ml kyseliny propionové a smíchá se s 9,1 g (50 mmol) anhydridu kyseliny propionové. Zahřívá se 90 minut na 50°C a míchá se následně 16 hodin při pokojové teplotě. Potom se přidá 200 ml vody. Sraženina se odsaje, promyje a vysuší.6.9 g (50 mmol) of nitroaniline are suspended in 50 ml of propionic acid and mixed with 9.1 g (50 mmol) of propionic anhydride. Heat at 50 ° C for 90 minutes and then stir at room temperature for 16 hours. 200 ml of water are then added. The precipitate is filtered off with suction, washed and dried.

Výtěžek: 9,4 g (97% teoretického výtěžku)Yield: 9.4 g (97% of theory)

Teplota tání: 192 - 195°CMelting point: 192-195 ° C

c) 4-Propionylamino-anilinc) 4-Propionylamino-aniline

250 mg (2 mmol) N-propionyl-4-nitroanilin se rozpustí ve 200 ml methanolu a smíchá se s 0,6 g 10% paladia/uhlí. Hydrogenuje se ve vodíkové atmosféře 30 minut při tlaku 2 bar. Potom se katalyzátor odfiltruje a roztok se ve vakuu zbaví rozpouštědla.250 mg (2 mmol) of N-propionyl-4-nitroaniline are dissolved in 200 ml of methanol and mixed with 0.6 g of 10% palladium / carbon. Hydrogenate under a hydrogen atmosphere at 2 bar for 30 minutes. The catalyst is then filtered off and the solution is freed from the solvent in vacuo.

> 9 • · • 9 · 9 *« *«9· • t .v * 9 » » · ¢1 to 9 9 φ * * •· ♦· »9 ··> 9 • · • 9 · 9 «* * to to to to to to to to to

- 64 4,5 g (91% teoretického výtěžku)- 64 4,5 g (91% of theory)

- 84°C (164,21)- 84 ° C

C 65,83 H 7,37 N 17,06C 65.83 H 7.37 N 17.06

C 65,99 H 7,36 N 17,02C 65.99 H 7.36 N 17.02

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C9H12N2OMelting point: C9H12N2O

Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Calculated values: Found values:

d) (Z)-3-[1-(4-propionvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinond) (Z) -3- [1- (4-Propionylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

265 mg (1 mmol) 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonu se rozpustí v 5 ml DMF a po přídavku 300 mg (1,8 mmol) 4-propionylamino-anilinu se míchá 8 hodin při teplotě 150°C. Po ochlazaní se zředí vodou, krystalický produkt se odsaje, promyje a vysuší.265 mg (1 mmol) of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone are dissolved in 5 ml of DMF and stirred for 8 hours at 300 mg (1.8 mmol) of 4-propionylamino-aniline. temperature 150 ° C. After cooling, it is diluted with water, the crystalline product is filtered off with suction, washed and dried.

Výtěžek: 280 mg (68% teoretického výtěžku)Yield: 280 mg (68% of theory)

Teplota tání: 255 - 256°C (383,45)Melting point: 255 - 256 ° C (383,45)

M⁺ = 383 (401,47)M ⁺ = 383 (401.47).

C 71,80 H 5,77 N 10,47H, 5.77; N, 10.47

C 71,62 H 5,61 N 10,50C 71.62 H 5.61 N 10.50

C24H21N3O2 Hmotové spektrum: C24H21N3O2 x H₂O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C24H21N3O2 Mass spectrum: C24H21N3O2 x H ₂ O Calculated values: Found values:

Příklad 40 (Z)-3-[1-(4-methoxvmethvlkarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2indolinonExample 40 (Z) -3- [1- (4-Methoxymethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 39 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethyliden)-2-indolinonu a 4-methoxymethylkarbonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 1 and 39 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-methoxymethylcarbonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 80% teoretického výtěžku ·· · · · ··· ······· • · · · · ···· . §5 - *’** ”*Yield: 80% of the theoretical yield. §5 - * ’**” *

Teplota tání: 238 - 240°CMelting point: 238-240 ° C

C₂4N₂₁N₃O₃ (399,45)C ₂ 4N ₂₁ N ₃ O ₃ (399.45)

Hmotové spektrum: M⁺ = 399Mass Spectrum: M ⁺ = 399

Vypočtené hodnoty: C 72,17 H 5,30 N 10,52Calculated: C 72.17 H 5.30 N 10.52

Nalezené hodnoty: C 71,92 H 5,33 N 10,44Found: C 71.92 H 5.33 N 10.44

Příklad 41 (Z)-3-f1-(4-dimethylaminomethvlkarbonvlamino-fenylamino)-1-fenylmethylidenl-2-indolinonExample 41 (Z) -3- [1- (4-dimethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2 indolinonu a 4-dimethylaminomethylkarbonylamino-anilinu v DMF í následným působením hydroxidu v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2 indolinone and 4-dimethylaminomethylcarbonylamino aniline in DMF followed by treatment with hydroxide in methanol.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžkuYield: 68% of theory

Teplota tání: 234 - 236°CMelting point: 234-236 ° C

C25H24N4O2 (412,50)C25H24N4O2 (412.50)

Hmotové spektrum: M⁺ =412Mass Spectrum: M ⁺ = 412

Hodnota Rf: 0,28 (silikagelRf value: 0.28 (silica gel

Vypočtené hodnoty: C 72,29Calculated: C 72.29

Nalezené hodnoty: C 72,35 ethylacetát/methanol = 19:1) H 5,86 N 13,58Found: C 72.35 ethyl acetate / methanol = 19: 1) H 5.86 N 13.58

H 5,83 N 13,37H, 5.83; N, 13.37

Příklad 42 (Z)-3-í1-(4-diethvlaminomethvlkarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1Example 42 (Z) -3- [1- (4-Diethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene]

2-indolinon-hydrochlorid2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-diethylaminomethylkarbonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-diethylaminomethylcarbonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C27H28N4O2C27H28N4O2

80% teoretického výtěžku80% of theory

267 - 269°C (440,55)267-269 ° C (440.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass Spectrum: M ⁺ = 440

Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; dichlormethan/methanol = 19:1)Rf value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)

C27H28N4O2X HCI x 1,5 H₂O Vypočtené hodnoty: C 64,34C27H28N4O2X HCl * 1.5 H ₂ O Calculated: C 64.34

Nalezené hodnoty: C 64,72 (504,03)Found: C 64.72 (504.03)

H 6,40 N 11,12H, 6.40; N, 11.12

H 6,69 N 11,16H, 6.69; N, 11.16

Příklad 43 (Z)-3-[1-(4-morfolinomethvlkarbonylamino-fenvlamino)-1-fenyl-methvlidenl-2indolinonExample 43 (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

a) N-morfolinomethvlkarbonyl-4-nitroanilina) N-morpholinomethylcarbonyl-4-nitroaniline

2,6 g (30 mmol) morfolinu a 4,2 g (30 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 120 ml acetonu. Přikapává se po dobu 20 minut 5,3 g (20 mmol) N-bromacetyl-4-nitroanilinu, rozpuštěného v 80 ml acetonu, a následně se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozplaví ve vodě. Sraženina se odsaje a vysuší v sušárně.2.6 g (30 mmol) of morpholine and 4.2 g (30 mmol) of potassium carbonate are suspended in 120 ml of acetone. 5.3 g (20 mmol) of N-bromoacetyl-4-nitroaniline dissolved in 80 ml of acetone are added dropwise over 20 minutes, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The precipitate was filtered off and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in water. The precipitate is filtered off with suction and dried in an oven.

Výtěžek: 5,0 g (94% teoretického výtěžku)Yield: 5.0 g (94% of theory)

Teplota tání: 148 - 149°CM.p .: 148-149 ° C

b) 4-Morfolinomethylkarbonylamino-anilin ·· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · ► · * · · · ·(b) 4-Morpholinomethylcarbonylamino-aniline ►C1 · 4-morpholinomethylcarbonylamino-aniline

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací z Nmorfolinomethylkarbonyl-4-nitroanilinu.Made analogously to Example 39c by catalytic hydrogenation from N-morpholinomethylcarbonyl-4-nitroaniline.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C12H17N3O2C12H17N3O2

Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Calculated values: Found values:

92% teoretického výtěžku92% of theory

106 - 107°C (235,29)106-107 ° C (235.29)

C 61,26 H 7,28C 61.26 H 7.28

C 60,91 H 7,28C 60.91 H 7.28

N 17,86N, 17.86

N 17,60N, 17.60

c) (Z)-3-f1-(4-morfolinomethvlkarbonvlamino-fenylamino)-1-fenyl-methylidenl-2-indolinonc) (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-morfolinomethylkarbonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-morpholinomethylcarbonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 97% teoretického výtěžkuYield: 97% of theory

Teplota tání: 246 - 248°CMelting point: 246-248 ° C

C27H26N4O3 (454,53)C27H26N4O3 (454.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Hodnota Rf^-.Rf value ^- .

0,35 (silikagel; ethylacetát)0.35 (silica gel; ethyl acetate)

C27H26N4O3 x 0,5 H₂O (463,54) Vypočtené hodnoty: C 69,96C27H26N4O3 x 0.5 H ₂ O (463.54) Calculated: C 69.96

Nalezené hodnoty: C 70,36Found: C, 70.36

H 5,87 N 12,09H, 5.87; N, 12.09

H 5,90 N 12,08H, 5.90; N, 12.08

Příklad 44 (Z)-3-{1-r4-(4-methvlpiperazinomethvlkarbonvlamino-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinon ·· ···· ·· ···· · · • · · · · ··· • · · · · · · • · · · · ····EXAMPLE 44 (Z) -3- {1- [4- (4-Methylpiperazinomethylcarbonylamino-phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone] • · · · · · · · · · · ····

- 68 - ···· ·· .·* *..* *..*- 68 - ···· ··. · * * .. * * .. *

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-2-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-(4-methyl-piperazinomethylkarbonylamino)-anilinu v DNF a následným působením hydroxidem sodným v methanolu.Prepared in analogy to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-2-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (4-methyl-piperazinomethylcarbonylamino) -aniline in DNF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 86% teoretického výtěžkuYield: 86% of theory

Teplota tání: 282 - 284°CMelting point: 282-284 ° C

C₂₈H₂₉N₅O₂ (467,58)C ₂₈ H ₂₉ N ₅ O ₂ (467.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 467Mass Spectrum: M ⁺ = 467

Hodnota R_f: 0,32 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) _Rf value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

C₂₈H₂₉N₅O₂ x 0,5 H₂0 (467,58)C ₂₈ H ₂₉ N ₅ O ₂ x 0.5 H ₂ 0 (467.58)

Vypočtené hodnoty: C 70,57 H 6,34 N 14,70Calculated: C 70.57 H 6.34 N 14.70

Nalezené hodnoty: C 70,88 H 6,29 N 14,54Found: C 70.88 H 6.29 N 14.54

Příklad 45 (Z)-3-[1-(4-ethvlaminokarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2indolinonExample 45 (Z) -3- [1- (4-Ethylaminocarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

196 mg (0,6 mmol) (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2indolinonu se suspenduje v 10 ml THF a po přídavku 70 mg (0,1 mmol) ethylisokyanátu se míchá 140 hodin při pokojové teplotě. Vysrážený produkt se odsaje, promyje etherem a vysuší.196 mg (0.6 mmol) of (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are suspended in 10 ml of THF and after addition of 70 mg (0.1 mmol) of ethyl isocyanate, Stir for 140 hours at room temperature. The precipitated product is filtered off with suction, washed with ether and dried.

200 mg (84% teoretického výtěžku)200 mg (84% of theory)

264 - 265°C (398,57)264-265 ° C (398.57)

M⁺ = 398M @ ⁺ = 398

C 72,34 H 5,57 N 14,06C 72.34 H 5.57 N 14.06

C 71,70 H 5,83 N 13,49H, 5.83; N, 13.49

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C₂4H₂₂N₄O₂ Melting point: ₂₂ C 4 H ₂ N ₄ O ₂

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

Vypočtené hodnotyCalculated values

Nalezené hodnoty:Found values:

• · ♦ · • · ·• · ♦ ·

- 69 Příklad 46 (Z)-3-f1-(4-butvlaminokarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2indolinon- 69 Example 46 (Z) -3- [1- (4-Butylaminocarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 45 z (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a butylisokyanátu v THF.Prepared in analogy to Example 45 from (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and butyl isocyanate in THF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H26N4O2C26H26N4O2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

72% teoretického výtěžku72% of theory

216 - 217°C (426,52)216-217 ° C (426.52)

M⁺ = 426 C 73,22 H 6,14M ⁺ = 426 C 73.22 H 6.14

C 72,74 H 5,94C 72.74 H 5.94

N 13,14N, 13.14

N 12,67N, 12.67

Příklad 47 (Z)-3-f1-f4-(N-acetyl-N-methvl-amino)-fenvlamino|-1-fenyl-methvliden}-2indolinonExample 47 (Z) -3- [1- [4- (N-Acetyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2indolinone and 4- (N-acetyl-N-methylamino) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol .

Výtěžek: Teplota tání C24H21N3O2Yield: Melting point of C 24 H 21 N 3 O 2

50% teoretického výtěžku50% of th

287 - 288°C (383,45)287-288 ° C (383.45)

Hmotové spektrum: Mass spectrum: M⁺ M ⁺ = 383 = 383 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 75, C 75, 18 18 H 5,52 H, 5.52 N 10,96 N, 10.96 Nalezené hodnoty. Found values. C 75, C 75, ,18 , 18 H 5,62 H, 5.62 N 10,89 N, 10.89

- 70 Příklad 48 (Z)-3-{1-[4-(N-dimethvlaminomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenylaminol-1fenyl-methvliden}-2-indolinon-hvdrochlorid- 70 Example 48 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene} -2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 2-indolinonu a 4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu ' DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) -aniline DMF followed by treatment with sodium hydroxide in of methanol.

Výtěžek: 30% teoretického výtěžkuYield: 30% of theory

Teplota tání: 290 - 292°CMelting point: 290-292 ° C

C₂₆H₂₆N₄O₂ (426,52)C ₂₆ H ₂₆ N ₄ O ₂ (426.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426Mass Spectrum: M ⁺ = 426

C₂₆H₂₆N₄O₂ x HCI x 2 H₂O (499,00)C ₂₆ H ₂₆ N ₄ O ₂ x HCl x 2 H ₂ O (499.00)

Vypočtené hodnoty: C 62,58 H 6,26 N 11,23 Cl 7,10Calculated: C 62.58 H 6.26 N 11.23 Cl 7.10

Nalezené hodnoty: C 62,68 H 6,07 N 11,19 Cl 7,88Found: C 62.68 H 6.07 N 11.19 Cl 7.88

Příklad 49 (Z)-3-f1-f4-(N-diethvlaminomethvlkarbonyl-N-methyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 49 (Z) -3- [1- (4- (N-diethvinylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy.1-fenyl-methyliden) 2-indolinonu a 4-(N-diethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (N-diethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) -aniline DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol .

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C₂gH3oN₄0₂ C _{2 4} 0 ₂ gH3oN

64% teoretického výtěžku64% of theory

242 - 247°C (454,58)242-247 ° C (454.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Hodnota Rf: 0,56 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

C28H30N4O2 x 0,5 H₂O (454,57)C28H30N4O2 x 0.5 H ₂ O (454.57)

Vypočtené hodnoty: C 72,55 H 6,74 Nalezené hodnoty: C 72,70 H 6,41Calculated: C 72.55 H 6.74 Found: C 72.70 H 6.41

N 12,09N, 12.09

N 12,11N, 12.11

Příklad 50 (Z)-3-(1-f4-(N-piperidinomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenylaminoí-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 50 (Z) -3- (1- [4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-(N-piperidinomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanoluPrepared in analogy to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methylamino) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in of methanol

Výtěžek: 43% teoretického výtěžkuYield: 43% of theory

Teplota tání: 230 - 235°C (rozklad)Melting point: 230 - 235 ° C (decomposition)

C₂₉H₃₀N₄O₂ (466,59)C ₂₉ H ₃₀ N ₄ O ₂ (466.59)

Hmotové spektrum: M⁺ = 466Mass Spectrum: M ⁺ = 466

Hodnota Rf: 0,54 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH4OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH4OH = 9: 1: 0.1)

C₂₉H₃₀N₄O₂x 1,5 H₂O (493,61)C ₂₉ H ₃₀ N ₄ O ₂ x 1.5 H ₂ O (493.61)

Vypočtené hodnoty: C 70,57 H 6,74 Nalezené hodnoty: C 70,57 H 6,32Calculated: C 70.57 H 6.74 Found: C 70.57 H 6.32

N 11,35N, 11.35

N 11,28N, 11.28

Příklad 51 (Z)-3-f1-r4-(N-morfolinomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-fenvlaminoM-fenylmethyliden}-2-indolinonExample 51 (Z) -3- [4- (N-Morpholinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-(N-morfolinomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (N-morpholinomethylcarbonyl-N-methylamino) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in of methanol.

······ ·· · · ·· ······· ·· · · ·· ·

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C28H28N4O3C28H28N4O3

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

99% teoretického výtěžku99% of theory

267 - 265°C (468,56)267-265 ° C (468.56)

M⁺ =468M @ ⁺ = 468

C 71,78 H 6,02H, 6.02

C 70,75 H 6,05C 70.75 H 6.05

N 11,96N, 11.96

N 11,90N, 11.90

Příklad 52 (Z)-3-(1-f4-(N-(4-methvlpiperazinomethvlkarbonvl)-N-methylamino)fenylamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 52 (Z) -3- (1- [4- (N- (4-Methylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-[N-(4-methylpiperazinomethylkarbonyl)-N-methyl-amino]anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 73% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- [N- (4-methylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methylamino] aniline in DMF and subsequent treatment sodium hydroxide in methanol. Yield: 73% of theory

Teplota tání: 277 - 278°CMelting point: 277-278 ° C

C29H31N5O2 (481,60)C29H31N5O2 (481.60)

Hmotové spektrum: M⁺ - 481Mass Spectrum: M ⁺ - 481

Hodnota Rf.^- 0,37 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf. ^- 0.37 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Příklad 53 (Z)-3-(1-f4-(N-(4-benzvlpiperazinomethylkarbonvl)-N-methvl-amino)fenylamino1-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 53 (Z) -3- (1- [4- (N- (4-benzylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methyl-amino) phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-[N-(4-benzylpiperazinomethylkarbonyl)-N-methylamino]anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Made analogously to Example 43 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- [N- (4-benzylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methylamino] aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

···· • * · · · ····· * * · · · ·

Výtěžek: 55% teoretického výtěžkuYield: 55%

Teplota tání: 157 - 158°CM.p .: 157-158 ° C

C₃₅H₃₅N₅O₂ (557,70)C ₃₅ H ₃₅ N ₅ O ₂ (557.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 557Mass Spectrum: M ⁺ = 557

Hodnota R_f: 0,62 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1) _Rf value: 0.62 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

C₃5H₃5N5O2 x H₂o Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:C ₃ 5H ₃ 5N5O2 x H ₂ o Calculated values

(575,72)(575,72)

C 73,02 H 6,48 N 12,16H, 6.48; N, 12.16

C 73,10 H 6,46 N 12,13H, 6.46; N, 12.13

Příklad 54 (Z)-3-{1-í4-(N-piperazinomethvlkarbonvl-N-methyl-amino)-fenvlamino1-1fenvlmethvliden}-2-indolinon-dihvdrochloridExample 54 (Z) -3- {1- [4- (N-piperazinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethyl} -2-indolinone dihydrochloride

390 mg (0,7 mmol) (Z)-3-{1-[4-(N-(N-benzylpiperazinomethylkarbonyl)-Nmethyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a po přídavku 0,2 g (1,4 mmol) 1-chlorethylesteru kyseliny chlormravenčí se míchá 30 minut při pokojové teplotě a zahřívá 60 minut k refluxu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se smíchá s 10 ml methanolu a zahřívá 90 minut k refluxu. Po 18 hodinách míchání při pokojové teplotě se produkt odsaje, promyje v methanolu a vysuší.390 mg (0.7 mmol) of (Z) -3- {1- [4- (N- (N-benzylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -2-indolinone are dissolved in 20 ml of dichloromethane and after addition of 0.2 g (1.4 mmol) of 1-chloroethyl chloroformate were stirred for 30 minutes at room temperature and heated to reflux for 60 minutes. The solvent was evaporated, the residue was mixed with 10 ml of methanol and heated to reflux for 90 minutes. After stirring at room temperature for 18 hours, the product is filtered off with suction, washed with methanol and dried.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C28H29N5O2C28H29N5O2

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

200 mg (51% teoretického výtěžku) 255 - 258°C (rozklad) (467,58)200 mg (51% of theory) 255-258 ° C (decomposition) (467.58)

IVT = 467IVT = 467

C28H29N5O2 x 2 HCI x H₂O (558,52) Vypočtené hodnoty: C 60,22 H 5,96C28H29N5O2 * 2HCl * H ₂ O (558.52) Calculated: C 60.22 H 5.96

Nalezené hodnoty: C 60,06 H 5,91Found: C, 60.06; H, 5.91

N 12,54 N 12,53N 12.54 N 12.53

Cl 12,70Cl, 12.70

Cl 12,75Cl, 12.75

·· ···· *·«··· ···· · · · ·

Příklad 55 (Z)-3-í1-(4-aminomethyl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinonExample 55 (Z) -3- [1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

a) (Z)-3-[1-(4-kvanofenvlamino)-1-fenvl-methylidenj-2-indolinona) (Z) -3- [1- (4-cyanophenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden-2indolinonu a 4-aminobenzonitrilu v DMF a následným působením hydroxidem sodným.Made analogously to example from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene-2indolinone and 4-aminobenzonitrile in DMF and subsequent treatment with sodium hydroxide.

Výtěžek: 44% teoretického výtěžkuYield: 44% of theory

Teplota tání: 293 - 295°CMelting point: 293-295 ° C

C₂₂H₁₅N₃O (337,38)C ₂₂ H ₁₅ N ₃ O (337.38)

Vypočtené hodnoty: C 78,32 H 4,48 N 12,45Calculated: C 78.32 H 4.48 N 12.45

Nalezené hodnoty: C 77,75 H 4,68 N 12,50Found: C 77.75 H 4.68 N 12.50

b) (Z)-3-f1-(4-aminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonb) (Z) -3- [1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

900 mg (2,7 mmol) (Z)-3-[1-(4-kyanofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2indolinonu se hydrogenuje 7 hodin ve 200 ml methanolického roztoku amoniaku přes 1,4 g Raneyova niklu při tlaku vodíku 3 bar. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se rozdělí ve vodě/dichlormethanu. Organická fáze se vysuší, odpaří, rozetře v etheru, odsaje a vysuší.900 mg (2.7 mmol) of (Z) -3- [1- (4-cyanophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone were hydrogenated in 200 ml methanolic ammonia solution over 1.4 g of Raney nickel under pressure for 7 hours. hydrogen 3 bar. The catalyst was filtered off, the solution was evaporated and the residue was partitioned in water / dichloromethane. The organic phase is dried, evaporated, triturated in ether, filtered off with suction and dried.

Výtěžek: Teplota tání: C22H19N3OYield: Melting point: C 22 H 19 N 3 O

780 mg (83% teoretického výtěžku)780 mg (83% of theory)

236 - 237°C (341,42)236-237 ° C (341.42)

Hmotové spektrum: M⁺ = 341Mass Spectrum: M ⁺ = 341

C22H19N3O x 0,5 H₂O (350,42)C22H19N3O x 0.5 H ₂ O (350.42)

Vypočtené hodnoty: C 75,41 H 5,75Calculated: C 75.41 H 5.75

N 11,99N, 11.99

- 75 - ......- 76 - ......

Nalezené hodnoty: C 75,08 H 5,62 N 11,81Found: C 75.08 H 5.62 N 11.81

Příklad 56 (Z)-3-f1-(4-acetvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenyl-methvlidenl-2-indolinonExample 56 (Z) -3- [1- (4-Acetylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1· fenyl-methyliden]-2-indolinonu, ledové kyseliny octové a acetanhydridu.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, glacial acetic acid and acetic anhydride.

135 mg (88% teoretického výtěžku)135 mg (88% of theory)

207 - 210°C (383,45)207-210 ° C (383.45)

M⁺ = 383M @ ⁺ = 383

C 75,18 H 5,52 N 10,96C 75.18 H 5.52 N 10.96

C 74,79 H 5,46 N 10,77H, 5.46; N, 10.77

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H21N3O2C24H21N3O2

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

Příklad 57 (Z)-3-[1-(4-terc.butoxvkarbonylaminomethvlkarbonylaminomethvl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden1-2-indolinonExample 57 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-(aminomethyl)-fenylamino]-1fenylmethyliden}-2-indolinonu, N-terc.butoxykarbonyl-glycinu, TBTU, HOBt a N-ethyl-N,N-diisopropylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (aminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, N-tert-butoxycarbonyl-glycine, TBTU, HOBt and N-ethyl-N, Of N-diisopropylamine in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C29H30N4O4C29H30N4O4

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

85% teoretického výtěžku85% of theory

218 - 220°C (498,59)218-220 ° C (498.59)

M⁺ = 498 C 69,86 H 6,06M ⁺ = 498 C 69.86 H 6.06

C 69,40 H 6,20C 69.40 H 6.20

N 11,24N, 11.24

N 11,18 • · · · · »N 11,18 •

Příklad 58 (Z)-3-f1-(4-aminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden12-indolinon-hydrochloridExample 58 (Z) -3- [1- (4-Aminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-12-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylkarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu a etylacetátu/chlorovodíku v díchlormethanu.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and ethyl acetate / hydrogen chloride in dichloromethane.

Výtěžek: 88% teoretického výtěžkuYield: 88% of theory

Teplota tání: 190 - 195°CMelting point: 190-195 ° C

C24H22N4O2 (398,47)C24H22N4O2 (398.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 398Mass Spectrum: M ⁺ = 398

C₂4H₂2N₄O2 x HCI x H₂O (452,95) Vypočtené hodnoty: C 63,64 H 5,56C ₂ 4H ₂ 2N ₄ O ₂ x HCl x H ₂ O (452.95) Calculated: C 63.64 H 5.56

Nalezené hodnoty: C 64,11 H 5,55Found: C, 64.11; H, 5.55

N 12,37N, 12.37

N 12,19N, 12.19

Příklad 59 (Z)-3-f1-(4-morfolinomethvl-fenylamino)-1-fenyl-nnethvliden12-indolinonExample 59 (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methyl] -idene-12-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-morfolinomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-morpholinomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H25N3O2C26H25N3O2

66% teoretického výtěžku66% of theory

267 - 2368°C (411,51)267 - 2368 ° C (411.51)

Hmotové spektrum: M⁺ =411Mass Spectrum: M ⁺ = 411

Hodnota R_f:R _f value:

0,58 (silikagel; ethylacetát/petrolether = 9:1) · · · Σ · • · · · · : : · • ...... !0.58 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 9: 1): ......!

- 77 - - 77 - Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 75,89 C, 75.89 H 6,12 H, 6.12 N 10,21 N, 10.21 Nalezené hodnoty: Found values: C 75,18 C 75.18 H 6,09 H, 6.09 N 10,14 N, 10.14

Příklad 60 (Z)-3-f1-(4-acetvlfenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 60 (Z) -3- [1- (4-acetyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-aminoacetofenonu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-aminoacetophenone in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota táníYield: mp

C23H18N2O2C23H18N2O2

20% teoretického výtěžku20% of theory

207 - 209°C (354,41)207-209 ° C (354.41)

Hmotové spektrum: M⁺ = 354Mass Spectrum: M ⁺ = 354;

Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/methanol = 19:1)Rf value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)

Příklad 61Example 61

3-{1-fN-(4-Kvanofenvl)-N-methyl-amino1-1-fenvl-methvliden)-2-indolinon3- {1- {N - (4-Cyanophenyl) -N-methyl-amino-1-phenyl-methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-methylamino-benzonitrilu v THF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-methylaminobenzonitrile in THF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C23H17N3OYield: Melting point: C 23 H 17 N 3 O

6% teoretického výtěžku6% of theory

239°C (702,82)239 ° C (702.82)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ =351M @ ⁺ = 351

Příklad 62 (Z)-3-(1 -[N -(4-amidinofenyl)-aminol-1 -fenyl-methvliden)-2-indolinon-hydroacetátExample 62 (Z) -3- (1- [N - (4-amidinophenyl) -aminol-1-phenylmethylidene) -2-indolinone hydroacetate

1,0 g (2,8 mmol) (Z)-1-benzoyl-3-[1-(4-kyanofenylamino)-1-fenyl-methyliden]2-indolinonu se rozpustí ve 20 ml nasyceného methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 20 ml absolutního methanolu a koncentrovaným amoniakem se upraví na pH 8. Sraženina se odsaje, suspenduje v methanolu a zahřívá se s 0,4 g amoniumacetátu 2 hodiny k refluxu. Produkt se odsaje, promyje methanolem a vysuší.Dissolve 1.0 g (2.8 mmol) of (Z) -1-benzoyl-3- [1- (4-cyanophenylamino) -1-phenylmethylidene] 2-indolinone in 20 ml of saturated methanolic hydrochloric acid solution and stir with 18 hours at room temperature. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 20 ml of absolute methanol and adjusted to pH 8 with concentrated ammonia. The precipitate was filtered off with suction, suspended in methanol and heated to reflux with 0.4 g of ammonium acetate for 2 hours. The product is filtered off with suction, washed with methanol and dried.

Výtěžek: 340 mg (34% teoretického výtěžku)Yield: 340 mg (34% of theory)

Teplota tání: > 260°C (rozklad)Melting point:> 260 ° C (decomposition)

C₂2Hi₈N₄O (354,41)C ₂ H ₁₈ N ₄ O (354.41)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 355Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 355

Hodnota Rf: 0,44 (reverzní fáze P8; voda/acetonitril = 1:1 + 1% kyseliny trifluoroctové)Rf value: 0.44 (reverse phase P8; water / acetonitrile = 1: 1 + 1% trifluoroacetic acid)

Příklad 63 (Z)-3-ri-(3-kvanofenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 63 (Z) -3-ri- (3-cyanophenlamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 9 z 1-benzoyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 3-aminobenzonitrilu v THF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 9 from 1-benzoyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 3-aminobenzonitrile in THF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 70% teoretického výtěžkuYield: 70% of theory

Teplota tání: 262 - 272°CMelting point: 262-272 ° C

C₂2H₁₅N₃O (337,38)C ₂ 2H ₁₅ N ₃ O (337.38)

Hmotové spektrum: M⁺ = 337 • ·Mass Spectrum: M ⁺ = 337 · ·

Příklad 64 (Z)-3-ri-(3-amidinofenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 64 (Z) -3-ri- (3-amidinophenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 62 z (Z)-3-[1-(3-kyanofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a methanolické kyseliny chlorovodíkové v methanolu a amoniumacetátu.Prepared in analogy to Example 62 from (Z) -3- [1- (3-cyanophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and methanolic hydrochloric acid in methanol and ammonium acetate.

Výtěžek: 26% teoretického výtěžkuYield: 26% of theory

Teplota tání: 235 - 237°CMelting point: 235-237 ° C

C₂2H₁₈N₄O (354,41)C ₂ 2H ₁₈ N ₄ O (354.41)

Hmotové spektrum: M⁺ = 354Mass Spectrum: M ⁺ = 354;

Příklad 65 (Z)-3-{1-f3-(N-methvlkarbamimidovl)-fenylaminoM-fenvl-methvliden}-2indolinonExample 65 (Z) -3- {1- [3- (N-Methylcarbamimidoyl) -phenylamino] -phenyl-methyl} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 62 u (Z)-3-[1-(3-kyanofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu, methanolické kyseliny chlorovodíkové a methylaminu v methanolu.Prepared in analogy to Example 62 with (Z) -3- [1- (3-cyanophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, methanolic hydrochloric acid and methylamine in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C23H20N4OYield: Melting point: C 23 H 20 N 4 O

7% teoretického výtěžku7% of theory

248 - 250°C (368,44)248-250 ° C (368.44)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 369Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 369

Hodnota R_f: 0,23 (reverzní fáze P8; methanol/5% roztok kuch.soli = 6:4) _Rf value: 0.23 (Reversed phase P8; methanol / 5% sodium kuch.soli = 6: 4)

Příklad 66 • · » · (Z)-3-{1-[3-(N,N-dimethvlkarbamimidovl)-fenvlaminol-1-fenvl-methyliden)-2indolinonEXAMPLE 66 (Z) -3- {1- [3- (N, N-Dimethylcarbamimidyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 62 z (Z)-3-[1-(3-kyanofenylamino)-1-fenyl methyliden]-2-indolinonu, methanolické kyseliny chlorovodíkové a dimethyl aminu v methanolu.Prepared in analogy to Example 62 from (Z) -3- [1- (3-cyanophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, methanolic hydrochloric acid and dimethyl amine in methanol.

Výtěžek: 30% teoretického výtěžkuYield: 30% of theory

Teplota tání: 238 - 242°CMp .: 238-242 ° C

C24H22N4O (382,47)C24H22N4O (382.47)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 283Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 283

Hodnota Rf: 0,27 (reverzní fáze P8; methanol/5% roztok kuch.soli = 6:4)Rf value: 0.27 (reverse phase P8; methanol / 5% saline = 6: 4)

Příklad 67 (Z)-3-[1-(3-terc.butoxvkarbonvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden12-indolinonExample 67 (Z) -3- [1- (3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-12-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 9 z 1-benzoyl-3-(1-chlor-1-fenyl-methyliden)-2 indolinonu a 3-terc.butoxykarbonylaminomethyl-anilinu v triethylaminu.Prepared in analogy to Example 9 from 1-benzoyl-3- (1-chloro-1-phenylmethylidene) -2 indolinone and 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-aniline in triethylamine.

Výtěžek: Teplota tání: C27H27N3O3Yield: Melting point: C 27 H 27 N 3 O 3

7% teoretického výtěžku7% of theory

190 - 195°C (441,53)190-195 ° C (441.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 441Mass Spectrum: M ⁺ = 441

Hodnotě Rf: 0,35 (silikagel; ethylacetát/petrolether = 1:1)Rf value: 0.35 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)

Příklad 68 (Z)-3-f1-(3-aminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinon • · · · · · ····Example 68 (Z) -3- [1- (3-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 57 z (Z)-3-[1-(3-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 57 from (Z) -3- [1- (3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Výtěžek: Teplota tání: C22H19N3OYield: Melting point: C 22 H 19 N 3 O

60% teoretického výtěžku60% of theory

175 - 185°C (341,42)175-185 ° C (341.42)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ = 341M @ ⁺ = 341

Hodnota Rf: 0,44 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 4:1:0,5)Rf value: 0.44 (silica gel; ethyl acetate / methanol / _NH4OH = 4: 1: 0.5)

Příklad 69 (Z)-3-f1-(3-aminofenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 69 (Z) -3- [1- (3-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone

3,5 g (0,01 mol) (Z)-3-[1-(3-nitrofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu se rozpustí ve 200 ml THF a po přídavku 0,5 g paladia/uhlí se hydrogenuje vodíkem. Následně se odfiltruje od katalyzátoru a odpaří.3.5 g (0.01 mol) of (Z) -3- [1- (3-nitrophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone are dissolved in 200 ml of THF and after addition of 0.5 g of palladium]. the coal is hydrogenated with hydrogen. It is then filtered off from the catalyst and evaporated.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C21H17N3OC21H17N3O

3,4 g (99% teoretického výtěžku)3.4 g (99% of theory)

267 - 268°C (327,39)267-268 ° C (327.39)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ = 327M @ ⁺ = 327

Příklad 70 (Z)-3-f1-fN-(amino)-fenylaminol-1-fenvl-methvliden)-2-indolinonExample 70 (Z) -3- (N - (amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 69 z (Z)-3-[1-(4-nitrofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a paladia/uhlí s vodíkem v THF.Prepared in analogy to Example 69 from (Z) -3- [1- (4-nitrophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and palladium / carbon with hydrogen in THF.

Výtěžek: 77% teoretického výtěžkuYield: 77% of theory

Teplota tání: > 290°C • · ··· · ·* ····Melting point:> 290 ° C

• · •4 · · ·• 4

C₂iHi₇N₃O (327,39)C ₂ iHi ₇ N ₃ O (327.39)

Hmotové spektrum: M⁺ = 327Mass Spectrum: M ⁺ = 327

Hodnota Rf: 0,51 (silikagel; dichlormezhan/ethylacetát/ledová kyselina octová = 80:17:3)Rf value: 0.51 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate / glacial acetic acid = 80: 17: 3)

Příklad 71 (Z)-3-[1-(3-guanidinofenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-2-indolinonExample 71 (Z) -3- [1- (3-guanidinophenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

2,0 g (6,1 mmol) (Z)-3-[1-(aminofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu a 1,0 g (23,7 mmol) kyanamidu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a 10 ml etherické kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se 24 hodin ve skleněné lahvi při teplotě 80°C. Rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová/voda) a získá se produkt.2.0 g (6.1 mmol) of (Z) -3- [1- (aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and 1.0 g (23.7 mmol) of cyanamide are dissolved in 100 ml. of ethanol and 10 ml of ethereal hydrochloric acid and heated in a glass bottle at 80 ° C for 24 hours. The solvent was distilled off. The residue was chromatographed on silica gel (ethyl acetate / methanol / glacial acetic acid / water) to give the product.

Výtěžek: 300 mg (13% teoretického výtěžku)Yield: 300 mg (13% of theory)

C₂₂H₁₉N₅O (369,43)C ₂₂ H ₁₉ N ₅ O (369.43)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 370Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 370

Příklad 72 (Z)-3-f1-(4-guanidinofenylamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 72 (Z) -3- [1- (4-guanidinophenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 71 z (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-2-indolinonu a kyanamidu v dioxanu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 71 from (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone and cyanamide in dioxane / hydrogen chloride.

Výtěžek: 27% teoretického výtěžkuYield: 27% of theory

C₂₂H₁₉N₅O (369,43)C ₂₂ H ₁₉ N ₅ O (369.43)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 370Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 370

Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; methanol/voda/ledová kyselina octová = = 17:3:0,55) • · (Z)-1-methvl-3-f1-(3-kvanonfenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2-indolinon a · λ λRf value: 0.27 (silica gel; methanol / water / glacial acetic acid = = 17: 3: 0.55) • (Z) -1-methyl-3- [1- (3-quanone-phenylamino) -1-phenyl- Methylidene-2-indolinone and λ λ

Příklad 73Example 73

a) 1-methvl-3-(1-hvdroxv-1-fenyl-methvliden)-2-indolinona) 1-Methyl-3- (1-hydroxy-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

4,15 g (41 mmol) diisopropylaminu se předloží do 50 ml THF, ochladí na 70°C a smíchá s 14,4 ml (36 mmol) roztoku n-butyllithia (2,5 mol v toluenu) a 10 minut míchá. Následně se přikape roztok 5,0 g (34 mmol) 1-methyl-2indolinonu v 30 ml THF a 45 minut míchá při teplotě -70°C. Potom se přikape 5,8 g (0,041 mol) benzoylchloridu. Reakční roztok se ponechá 14 hodin pomalu ohřívat. Následně se reakční roztok nalije na roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormathan/methanol/amoniak = = 200:8:1).4.15 g (41 mmol) of diisopropylamine are placed in 50 ml of THF, cooled to 70 ° C and mixed with 14.4 ml (36 mmol) of a solution of n-butyllithium (2.5 mol in toluene) and stirred for 10 minutes. Subsequently, a solution of 5.0 g (34 mmol) of 1-methyl-2-indolinone in 30 ml of THF was added dropwise and stirred at -70 ° C for 45 minutes. 5.8 g (0.041 mol) of benzoyl chloride are then added dropwise. The reaction solution is allowed to warm slowly over 14 hours. Subsequently, the reaction solution was poured onto brine and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / ammonia = 200: 8: 1).

Výtěžek: 7,1 g (84% teoretického výtěžku)Yield: 7.1 g (84% of theory).

Teplota tání: 145 - 147°C145-147 ° C

b) (Z)-1-methvl-3-f1-(3-kvanofenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonb) (Z) -1-Methyl-3- [1- (3-cyanophenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1- methyl-3-(1-hydroxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu, fosforpentachloridu a 3-aminobenzonitrilu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-methyl-3- (1-hydroxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone, phosphoropentachloride and 3-aminobenzonitrile.

Výtěžek: Teplota tání C23H17N3OYield: mp C23H17N3O

15% teoretického výtěžku15% of theory

158 - 160°C (351,41)158-160 ° C (351.41)

Hmotové spektrum: M⁺ = 351Mass Spectrum: M ⁺ = 351

Hodonota R_f: 0,42 (silikagel; dichlormethan/ethylacetát = 100:3) _{Rf value} : 0.42 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 100: 3)

Vypočtená hodnota: C 78,61 H 4,88 N 11,96Calculated: C 78.61 H 4.88 N 11.96

Nalezená hodnota:Found value:

C 78,15 H 4,89C 78.15 H 4.89

N 11,91 • · • · · · • · · (Z)-3-f1-(4-dimethvlaminomethylkarbonvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvlmethylidenl-2-indolinonN 11,91 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Příklad 74Example 74

a) Isokyanatomethyl-polystyrenová pryskyřicea) Isocyanatomethyl-polystyrene resin

18,2 g (31,5 mmol) aminomethyl-polystyrenové pryskyřice se nechá 45 minut bobtnat ve 200 ml toluenu při pokojové teplotě. Při teplotě 5°C se přidá 16,6 ml (0,31 mol) roztoku fosgenu (20% v toluenu). Následně se ponechá reakční roztok 100 minut v lázni UV záření při teplotě 20°C a potom se zahřívá 4 hodiny k refluxu. Po 18. hodinovém stání při pokojové teplotě se odsaje, promyje dichlormethanem a ethylacetátem a vysuší se.18.2 g (31.5 mmol) of aminomethyl-polystyrene resin are allowed to swell in 200 ml of toluene at room temperature for 45 minutes. 16.6 ml (0.31 mol) phosgene solution (20% in toluene) was added at 5 ° C. Subsequently, the reaction solution is left in a UV-bath at 20 ° C for 100 minutes and then heated at reflux for 4 hours. After standing at room temperature for 18 hours, it is filtered off with suction, washed with dichloromethane and ethyl acetate and dried.

Výtěžek: 18,3 g (100% teoretického výtěžku)Yield: 18.3 g (100% of theory)

b) 1-Polvstvrvlmethvlaminokarbonyl-2-indolinonb) 1-Polyvinylmethyl-aminocarbonyl-2-indolinone

13,3 g (0,1 mol) 2 indolinonu a 12,1 g (20,5 mmol) isokyanatomethylpolystyrenové pryskyřice se zahřívá 12 hodin ve 400 ml toluenu k refluxu. Potom se ochladí, promyje toluenem, methylenchloridem a methanolem a vysuší.13.3 g (0.1 mol) of 2 indolinone and 12.1 g (20.5 mmol) of isocyanatomethylpolystyrene resin are heated in refluxing toluene (400 ml) for 12 hours. It is then cooled, washed with toluene, methylene chloride and methanol and dried.

Výtěžek: 13,4 g (100% teoretického výtěžku)Yield: 13.4 g (100% of theory)

c) 3-(1-Ethoxv-1-fenyl-methvliden)-1-polvstvrvlmethylaminokarbonyl-2-indolinonc) 3- (1-Ethoxy-1-phenyl-methylidene) -1-polymethylmethylaminocarbonyl-2-indolinone

13,4 g (20,5 mmol) 1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu a 33,4 g (0,15 mol) triethylesteru kyseliny o-benzoové se zahřívá ve 200 ml acetanhydridu 22 hodin k refluxu. Potom se ochladí, promyje ethylacetátem, methylenchloridem a methanolem vysuší se.13.4 g (20.5 mmol) of 1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone and 33.4 g (0.15 mol) of triethyl o-benzoate were heated to reflux in 200 ml of acetic anhydride for 22 hours. It is then cooled, washed with ethyl acetate, methylene chloride and methanol and dried.

Výtěžek: 14,3 g (100% teoretického výtěžku) • ·Yield: 14.3 g (100% of theory).

- 85 d) 3-f2-(4-terc.butoxvkarbonylaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methvlidenl-1-polystvrvlmethylaminokarbonvl-2-indolinon- 85 (d) 3- [2- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-1-polysthylmethylaminocarbonyl-2-indolinone

710 mg (1 mmol) 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu se suspenduje v 15 ml DMF a po přídavku 1,1 g (5 mmol) 4-terc.butoxykarbonylamino-anilinu se zahřívá 11 hodin na 120°C. Po 14. hodinách se při pokojové teplotě odsaje, promyje dichlormethanem a methanolem a vysuší se.710 mg (1 mmol) of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone are suspended in 15 ml of DMF and after addition of 1.1 g (5 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino- The aniline was heated at 120 ° C for 11 hours. After 14 hours at room temperature, it is filtered off with suction, washed with dichloromethane and methanol and dried.

Výtěžek: 770 mg (100% teoretického výtěžku)Yield: 770 mg (100% of theory)

e) 3-f 1 -(4-Aminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylidenl-1 -polystyryl-methvlaminokarbonyl-2-indolinone) 3- [1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-1-polystyryl-methylaminocarbonyl-2-indolinone

770 mg (1 mmol) 3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomezhyl-fenyIamino)-1fenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu se v 10 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové ozařuje 2 hodiny v lázni UV záření. Následně se odsaje, promyje dichlormethanem a methanolem a vysuší se.770 mg (1 mmol) of 3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone were irradiated in a UV bath for 2 hours in 10 ml of dichloromethane and 5 ml of trifluoroacetic acid. . It is then filtered off with suction, washed with dichloromethane and methanol and dried.

Výtěžek: 720 mg (100% teoretického výtěžku)Yield: 720 mg (100% of theory)

f) 3-f 1-(4-(Dimethvlaminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenylmethylidenl-1-polvstvrvlmethylaminokarbonvl-2-indolinonf) 3-f 1- (4- (Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-1-polysylmethylaminocarbonyl-2-indolinone)

680 mg (1,0 mmol) 3-[1-(4-aminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-1polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu, 1,6 g (5 mmoi) TBTU, 770 mg (5 mmol) HOBt, 2,6 g (20 mmol) N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a 515 mg (5 mmol) dimethylglycidnu se ve 20 ml dimethylformamidu ozařuje v lázni UV záření 6 hodin při teplotě 35°C. Následně se odsaje, promyje dichlormethanem a methanolem a vysuší se.680 mg (1.0 mmol) of 3- [1- (4-aminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone, 1.6 g (5 mmol) TBTU, 770 mg (5 mmol) HOBt, 2.6 g (20 mmol) of N-ethyl-N, N-diisopropylamine and 515 mg (5 mmol) of dimethylglycidine are irradiated in a 20 ml dimethylformamide bath in a UV bath for 6 hours at 35 ° C. It is then filtered off with suction, washed with dichloromethane and methanol and dried.

Výtěžek: 570 mg (100% teoretického výtěžku)Yield: 570 mg (100% of theory)

g) (Z)-3-f1-(4-dimethylaminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvlidenl-2-indolinong) (Z) -3- [1- (4-dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

560 mg (0,95 mmol) 3-[1-(4-/dimethylaminomethylkarbonylaminomethylfenylamino)-1-fenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu se zahřívá 7 hodin ve 20 ml dioxanu a 5 ml 1N hydroxidu sodného na 90°C.560 mg (0.95 mmol) of 3- [1- (4- / dimethylaminomethylcarbonylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone are heated at 90 DEG C. in 20 ml of dioxane and 5 ml of 1N sodium hydroxide for 7 hours. Deň: 32 ° C.

Potom se ofiltruje a odpaří. Zbytek se rozdělí v dichlormethanu/vodě, organická fáze se vysuší a zkoncentruje až na sušinu. Surový produkt se rozetře ethylacetátem a etherem, odsaje a vysuší.It is then filtered and evaporated. The residue was partitioned in dichloromethane / water, the organic phase was dried and concentrated to dryness. The crude product was triturated with ethyl acetate and ether, filtered off with suction and dried.

Výtěžek: 27 mg (7% teoretického výtěžku)Yield: 27 mg (7% of theory)

Teplota tání: 200 - 205°CMelting point: 200 - 205 ° C

C₂6H26N₄O₂ (426,52)C ₂ 6H26N ₄ O ₂ (426.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426Mass Spectrum: M ⁺ = 426

Hodnota R_f: 0,60 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) _Rf value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 75 (Z)-3-{1-f4-(2-karboxv-ethvlkarbonvlaminomethyl)-fenvlaminol-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 75 (Z) -3- {1- [4- (2-carboxy-ethylcarbonylaminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-3-{1-[4-(2-karboxy-ethylkarbonylaminomethyl)-fenylamino]-1 -fenyl-methyliden}-1 -polystyrylmethyiaminokarbonyl -2indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.Prepared in analogy to Example 74 from (Z) -3- {1- [4- (2-carboxyethylcarbonylaminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek: 5% teoretického výtěžkuYield: 5% of theory

C26H₂3N₃O₄ (441,49)C26H ₂ 3N ₃ O ₄ (441.49)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 440Mass spectrum: (M-H) - = 440

Příklad 76Example 76

- 87 • ·- 88 • ·

(Z)-3-í1-(4-Methoxymethvlkarbonvlsaminomethvl-fenvlamino)-1-fenylmethylidenl-2-indolinon(Z) -3- [1- (4-Methoxymethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-3-[1-(4-methoxymethylkarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.Prepared in analogy to Example 74 from (Z) -3- [1- (4-methoxymethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek: 6% teoretického výtěžkuYield: 6% of theory

Teplota tání: 178 - 180°CMelting point: 178-180 ° C

C₂₅H23N₃O₃ (413,48)C ₂₅ H ₂₃ N ₃ O ₃ (413.48)

Hmotové spektrum: M⁺ =413Mass Spectrum: M ⁺ = 413;

Příklad 77 (Z)-3-í1-(4-chlorfenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 77 (Z) -3- [1- (4-chlorophenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone]

a) 1 -Acetyl-5-nitro-2-indolinona) 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinone

17,5 g (0,10 mol) 1-acetyl-2-indolinonu se rozpustí ve 100 ml konc. kyseliny sírové a při teplotě -1%°C se po částech smíchá s 8,8 g (0,11 mol) amoniumnitrátu a 15 minut se míchá. Reakční roztok se nalije na ledovou vodu, odsaje a promyje vodou. Zbytek se rozdělí v ethylacetátu/vodě. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří.17.5 g (0.10 mol) of 1-acetyl-2-indolinone are dissolved in 100 ml of conc. sulfuric acid at -1% ° C was treated portionwise with 8.8 g (0.11 mol) of ammonium nitrate and stirred for 15 minutes. The reaction solution was poured onto ice water, filtered off with suction and washed with water. The residue was partitioned in ethyl acetate / water. The combined organic extracts were dried and evaporated.

Výtěžek: 20,5 g (93% teoretického výtěžku)Yield: 20.5 g (93% of theory)

Teplota tání: 154 - 156°CMelting point: 154-156 ° C

b) 1 -Acetyl-3-( 1 -methoxy-1 -fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonb) 1-Acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

30,0 g (0,137 mol) 1-acetyl-5-nitro-2-indolinonu se rozpustí ve 200 ml acetanhydridu a po přídavku 50,0 g (0,274 mol) trimethyesteru kyseliny obenzoové se míchá 3 hodiny při teplotě 100°C. Po ochlazení se zkoncetruje na polovinu, zředí se etherem/petroletherem, sraženina se odsaje a vysuší.30.0 g (0.137 mol) of 1-acetyl-5-nitro-2-indolinone are dissolved in 200 ml of acetic anhydride and stirred at 100 ° C for 3 hours after addition of 50.0 g (0.274 mol) of trimethyl ester of obenzoic acid. After cooling, the mixture is concentrated in half, diluted with ether / petroleum ether, the precipitate is filtered off with suction and dried.

·· ······ ····

Výtěžek: 40,9 g (88% teoretického výtěžku)Yield: 40.9 g (88% of theory)

Hodnota Rf: 0,61(silikagel;dichlormethan/petrolether/ethylacetát = 4:5:1)Rf value: 0.61 (silica gel; dichloromethane / petroleum ether / ethyl acetate = 4: 5: 1)

c) (Z)-3-f1-(4-chlorfenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- [1- (4-chlorophenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

0,5 g (1,5 mmol) 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a po přídavku 0,57 g (4,5 mmol) 4chloranilinu se míchá 72 hodin při pokojové teplotě. Následně se přidájí 3 ml methanolického amoniaku a míchá se 48 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozetře etherem, odsaje a vysuší.0.5 g (1.5 mmol) of 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone is dissolved in 20 ml of dichloromethane and after addition of 0.57 g (4 (4 mmol) of 4-chloroaniline was stirred at room temperature for 72 hours. Subsequently, 3 ml of methanolic ammonia was added and stirred for 48 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was triturated with ether, filtered off with suction and dried.

Výtěžek: 150 mg (26% teoretického výtěžku)Yield: 150 mg (26% of theory)

C2iH₁₄CIN₃O₃ (391,82)C2iH ₁₄ CIN ₃ O ₃ (391.82)

Hmotové spektrum: M⁺ = 393/391Mass spectrum: M ⁺ = 393/391

Hodnota Rf 0,68 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value 0.68 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 78 (Z)-3-í1-(4-methoxyfenylamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 78 (Z) -3- [1- (4-methoxyphenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-methoxyanilinu v dichlormethanu a methanolickém amoniaku.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-methoxyaniline in dichloromethane and methanolic ammonia.

Výtěžek: 87% teoretického výtěžkuYield: 87% of theory

C₂₂Hi7N₃O₄ (378,40)C ₂₂ Hi7N ₃ O ₄ (378.40)

Hmotové spektrum: M⁺ = 387Mass Spectrum: M ⁺ = 387

Hodnota Rf: 0,66 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value: 0.66 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 79 •9 ···« »* ·*·· (Z)-3-ri-(4-trifluormethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2-indoiinonEXAMPLE 79 (Z) -3-ri- (4-Trifluoromethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a trifluormethylanisidinu v dichlormethanu a následným působením methanolickým amoniakem.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and trifluoromethylanisidine in dichloromethane followed by treatment with methanolic ammonia.

Výtěžek: 62% teoretického výtěžkuYield: 62% of theory

C₂₂Hi₄F₃N₃O₃ (425,37)C ₂₂ Hi ₄ F ₃ N ₃ O ₃ (425.37)

Hmotové spektrum: M⁺ = 425Mass Spectrum: M ⁺ = 425

Hodnota R_f: 0,23 (silikagel; dichlormethan) _Rf value: 0.23 (silica gel; dichloromethane)

Příklad 80 (Z)-3-í1-(4-morfolinofenvlamino)-1-fenyl-methylídenl-5-nitro-2-indolinonExample 80 (Z) -3- [1- (4-Morpholinophenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-morfolinoanilinu v dichlormethanu a následným působením methanolickým amoniakem.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-morpholinoaniline in dichloromethane followed by treatment with methanolic ammonia.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžkuYield: 68% of theory

Teplota tání: > 300°CMelting point: > 300 ° C

C₂₅H₂₂N₄O₄ (442,48)C ₂₅ H ₂₂ N ₄ O ₄ (442.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 442Mass Spectrum: M ⁺ = 442

Hodnota Rf: 0,56 (silikagel; acetát/cyklohexan/methanoi = 1:1:0,2)Rf value: 0.56 (silica gel; acetate / cyclohexane / methanol = 1: 1: 0.2)

Příklad 81 (Z)-3-f1-(4-nitrofenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2-indolinonExample 81 (Z) -3- [1- (4-nitrophenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-2-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-nitroanilinu v DMF a následným působením methanolickým amoniakem.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-2- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-nitroaniline in DMF followed by treatment with methanolic ammonia.

·· to·»· ·· ······· ··· ··· ····

Výtěžek: 38% teoretického výtěžkuYield: 38% of theory

C₂iH₁₄N₄O₅ (402,37)C ₂ H ₁₄ N ₄ O ₅ (402.37)

Hmotové spektrum: M⁺ = 402Mass Spectrum: M ⁺ = 402

Hodnota Rf: 0,65 (silikagel; diechlormethan/methanol 9:1)Rf value: 0.65 (silica gel; dichloromethane / methanol 9: 1)

Příklad 82 (Z)-3-í1-(4-bromfenvlamino)-1-fenvl-methvlidenl-5-nitro-2-indolinonExample 82 (Z) -3- 1- (4-bromophenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

a) 1 -Acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinona) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

5,07 g (23 mmol) 5-nitro-2-indolinon se společně s 15,5 g (69 mmol) triethylesteru kyseliny o-benzoové v 50 ml acetanhydridu míchá při teplotě 100°C. Po ochlazení se přidá 100 ml etheru/petroletheru (1:1). Vysrážená sraženina se odsaje, promyje etherem/petroletherem (1:1) a vysuší.5.07 g (23 mmol) of 5-nitro-2-indolinone are stirred together with 15.5 g (69 mmol) of triethyl o-benzoate in 50 ml of acetic anhydride at 100 ° C. After cooling, 100 ml of ether / petroleum ether (1: 1) were added. The precipitate was filtered off with suction, washed with ether / petroleum ether (1: 1) and dried.

Výtěžek: 6,6 g (81% teoretického výtěžku)Yield: 6.6 g (81% of theory)

Teplota tání: 233 - 234°CMp .: 233-234 ° C

b) (Z)-3-F1-(4-bromfenvlamino)-1-fenvl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonb) (Z) -3-F1- (4-Bromo-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-bromanilinu v DMF při zahřívání a následným působením piperidinu.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-bromoaniline in DMF under heating and subsequent treatment with piperidine.

Výtěžek: 92% teoretického výtěžkuYield: 92% of theory

Teplota tání: 300-305°CMelting point: 300-305 ° C

C₂₁Hi₄BrN₃O₃ (436,27)C ₂₁ Hi ₄ BrN ₃ O ₃ (436.27)

Hmotové spektrum: M⁺ = 437/435Mass Spectrum: M ⁺ = 437/435

Vypočtené hodnoty: C 57,82 H 3,23Calculated: C 57.82 H 3.23

N 9,63N, 9.63

Br 18,32Br, 18.32

Hodnota Rf:Rf value:

0,33 (silikagel; dichlormethan/methanol = 20:1)0.33 (silica gel; dichloromethane / methanol = 20: 1)

Nalezené hodnoty: C 57,81 H 3,20Found: C, 57.81; H, 3.20

N 9,65 Br 18,22N, 9.65. Br, 18.22

Příklad 83 (Z)-3-f1-(4-kvanofenvlamino)-1-fenvl-methylidenl-5-nitro-2-indolinonExample 83 (Z) -3- [1- (4-cyanophenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-benzoyl-3-(1-methoxy-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonu a 4-aminobenzonitrilu v DMF a následným působením methanolickým amoniakem.Prepared in analogy to Example 77 from 1-benzoyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4-aminobenzonitrile in DMF followed by treatment with methanolic ammonia.

Výtěžek: 33% teoretického výtěžkuYield: 33% of theory

C22HMN4O3 (382,38)C22HMN4O3 (382.38)

Hmotové spektrum: M⁺ = 382Mass Spectrum: M ⁺ = 382

Hodnota Rf: 0,58 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value: 0.58 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 84 (Z)-3-ri-(4-amidinofenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonhydrochloridExample 84 (Z) -3-ri- (4-amidinophenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-aminobenzamidinu v DMF.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-aminobenzamidine in DMF.

Výtěžek: 20% teoretického výtěžkuYield: 20% of theory

C₂2H₁₇N₅O₃ (399,41)C ₂ 2H ₁₇ N ₅ O ₃ (399.41)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 400Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 400

Hodnota Rf: 0,07 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value: 0.07 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 85 (Z)-3-f1-(3-kvanofenylamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2-indolinon • ·Example 85 (Z) -3- [1- (3-cyanophenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone]

g (5,2 mmol) 1-benzoyl-3-(1-hydroxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonu a 1,8 g (16 mmol) 3-aminobenzonitrilu se míchá 70 hodin při pokojové teplotě v DMF. Potom se reakční roztok extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol = 50:1).g (5.2 mmol) of 1-benzoyl-3- (1-hydroxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 1.8 g (16 mmol) of 3-aminobenzonitrile are stirred at room temperature for 70 hours temperature in DMF. Then, the reaction solution is extracted with ether, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 50: 1).

Výtěžek: 580 mg (23% teoretického výtěžku)Yield: 580 mg (23% of theory)

C22H₁₄N₄O₃ (382,38)C22H ₁₄ N ₄ O ₃ (382.38)

Hmotové spektrum: M⁺ = 382Mass Spectrum: M ⁺ = 382

Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; dichlormethan/methanol = 50:1)Rf value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / methanol = 50: 1)

Příklad 86 (Z)-3-f1-(3-amidinofenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2-indolinonhydrochloridExample 86 (Z) -3- [1- (3-amidinophenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-aminobenzamidinu v DMF.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3-aminobenzamidine in DMF.

Výtěžek: 22% teoretického výtěžkuYield: 22% of theory

C₂₂Hi7N₅O₃ (399,41)C ₂₂ Hi7N ₅ O ₃ (399.41)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 400Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 400

Hodnota Rf: 0,17 (silikagel; dichlormethan/methanol = 4:1)Rf value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / methanol = 4: 1)

Příklad 87 (Z)-3-[1-(4-methoxvkarbonvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 87 (Z) -3- [1- (4-Methoxycarbonyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 77 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a methylesteru kyseliny 4-aminobenzoové v dichlormethanu a následným působením methanolickým amoniakem.Prepared in analogy to Example 77 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and methyl 4-aminobenzoate in dichloromethane followed by treatment with methanolic ammonia.

Výtěžek: 10% teoretického výtěžkuYield: 10% of theory

C₂₃H₁₇N₃O₅ (415,41)C ₂₃ H ₁₇ N ₃ O ₅ (415.41)

Hmotové spektrum: M⁺ =415Mass Spectrum: M ⁺ = 415

Hodnota R_f: 0,23 (silikagel; dichlormethan/methanol = 50:1) _Rf value: 0.23 (silica gel; dichloromethane / methanol = 50: 1)

Příklad 88 (Z)-3-í1-(4-karboxy-fenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 88 (Z) -3- [1- (4-Carboxy-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 z (Z)-3-[1-(4-methoxykarbonyl-fenylamino)-1fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 88% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 8 from (Z) -3- [1- (4-methoxycarbonyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and sodium hydroxide in methanol. Yield: 88% of theory

C₂₂H₁₅N₃O5 (401,38)C ₂₂ H ₁₅ N ₃ O5 (401.38)

Hmotové spektrum: M⁺ = 401Mass Spectrum: M ⁺ = 401

Hodnota R_f: 0,52 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) _Rf value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 89 (Z)-3-f1-(3-acetvlamino-fenylamino)-1-fenyl-methvlidenl-5-nitro-2-indolinonExample 89 (Z) -3- [1- (3-Acetylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone]

a) 3-(1-Ethoxy-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2-indolinona) 3- (1-Ethoxy-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

17,6 g (50 mmol) 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon se suspenduje ve 200 ml dichlormethanu a 150 ml ethanolu. Přidá se 75 ml 1N hydroxidu sodného při teplotě 0°C a míchá se následně ještě 30 minut při pokojové teplotě. Reakční roztok se zkoncentruje na polovinu a přidá se • · · ·17.6 g (50 mmol) of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone are suspended in 200 ml of dichloromethane and 150 ml of ethanol. Add 75 mL of 1N sodium hydroxide at 0 ° C and stir for a further 30 minutes at room temperature. Concentrate the reaction solution in half and add.

- 94 následně 200 ml vody. Vysrážený produkt sa odsaje, promyje vodou, isopropanolem a etherem a vysuší se.- 94 followed by 200 ml of water. The precipitated product is filtered off with suction, washed with water, isopropanol and ether and dried.

Výtěžek: 13,3 g (86% teoretického výtěžku)Yield: 13.3 g (86% of theory)

Teplota tání: 239 - 240°CMelting point: 239-240 ° C

b) (Z)-3-ri-(3-acetvlamino-fenylamino)-1-fenvl-methvlidenl-5-nitro-2indolinonb) (Z) -3-ri- (3-Acetylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a 3-acetylamino-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 82 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 3-acetylamino-aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C23H18N4O4Melting point: C 23 H 18 N 4 O 4

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

72% teoretického výtěžku 318 - 320°C (rozklad) (414,42)72% of theoretical yield 318 - 320 ° C (decomposition) (414,42)

M⁺ =414 C 66,66 H 4,38M ⁺ = 414 C 66.66 H 4.38

C 66,42 H 4,46C, 66.42; H, 4.46

N 13,52N, 13.52

N 13,45N, 13.45

Příklad 90 (Z)-3-í1-4(terc.butoxykarbonylamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 90 (Z) -3-1-4 (tert-butoxycarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-methoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-terc.butoxykarbonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-methoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-tert-butoxycarbonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 56% teoretického výtěžkuYield: 56% of theory

Teplota tání: 235 - 237°C (rozklad)Melting point: 235 - 237 ° C (decomposition)

C₂₆H₂4N4O₅ (472,51)C ₂₆ H ₂ 4N ₄ O ₅ (472.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 472 • · · *Mass Spectrum: M ⁺ = 472 • · · *

Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Calculated values: Found values:

C 66, 09 H 5,12 C 66,35 H 5,19C 66.09 H 5.12 C 66.35 H 5.19

N 11,86 N 11,80N, 11.86

Příklad 91 (Z)-3-f1-(4-aminofenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 91 (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a acetátu/chlorovodíku v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetate / hydrogen chloride in dichloromethane.

Výtěžek: 74% teoretického výtěžkuYield: 74% of theory

Teplota tání: 269°CMelting point: 269 ° C

C₂₁H₁₆N₄O₃ (372,39)C ₂₁ H ₁₆ N ₄ O ₃ (372.39)

Hmotové spektrum: M⁺ = 372Mass Spectrum: M ⁺ = 372

Vypočtené hodnoty: C 67,73 H 4,33 N 15,05Calculated: C 67.73 H 4.33 N 15.05

Nalezené hodnoty: C 67,70 H 4,48 N 14,83Found: C 67.70 H 4.48 N 14.83

Příklad 92 (Z)-3-í1-(4-formvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 92 (Z) -3- [1- (4-formylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 29b z (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-5-nitro-2-indolinonu a ethylesteru kyseliny mravenčí v DMF.Prepared in analogy to Example 29b from (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and formic acid ethyl ester in DMF.

89% teoretického výtěžku 355 - 356°C (rozklad) (400,40)89% of theoretical yield 355 - 356 ° C (decomposition) (400,40)

M⁺ =400 C 66,00 H 4,03M ⁺ = 400 C 66.00 H 4.03

C 65,59 H 4,13C 65.59 H 4.13

N 13,99 N 13,85N 13.99 N 13.85

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: 0₂₂Ηΐ6Ν₄04Melting point: 0 ₂₂ Ηΐ6Ν ₄ 04

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

Vypočtené hodnotyCalculated values

Nalezené hodnoty:Found values:

• · · · • · • · · · • · • · ·• · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 93 (Z)-3-[1-(4-acetvlamino-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2-indolinonExample 93 (Z) -3- [1- (4-Acetylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(4-aminofenylamino)-1-fenylmethyliden]-5-nitro-2-indolinonu a acetanhydridu v ledové kyselině octové.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (4-aminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetic anhydride in glacial acetic acid.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C23H18N4O4C23H18N4O4

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

C23H18N4O4 x H2O Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:C23H18N4O4 x H2O Calculated values Found values:

93% teoretického výtěžku93% of theory

328 - 330°C (414,42)328-330 ° C (414.42)

M⁺ =414 (432,44)M ⁺ = 414 (432.44).

C 63,88 H 4,66H, 4.66

C 64,09 H 4,68C 64.09 H 4.68

N 12,96N, 12.96

N 12,34N, 12.34

Příklad 94 (Z)-3-f1-(4-dimethvlaminomethylkarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenvlmethyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 94 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylamÍnomethylkarbonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethylcarbonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 63% teoretického výtěžkuYield: 63% of theory

Teplota táníMelting point

C25H23N5O4C25H23N5O4

254 -257°C (457,49)254 -257 ° C (457.49)

M⁺ = 457 C 65,64 H 5,07M ⁺ = 457 C 65.64 H 5.07

C 65,20 H 5,16H, 5.16

N 15,31 N 14,99N, 15.31 N, 14.99

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

Vypočtené hodnotyCalculated values

Nalezené hodnoty:Found values:

• · · · • ·• · · · ·

Příklad 95 (Z)-3-f1-(4-diethylaminomethvlkarbonvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1Example 95 (Z) -3- [1- (4-Diethylaminomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene]

5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-diethylaminomethylkarbonylamino-anilinu v DMF í následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-diethylaminomethylcarbonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 54% teoretického výtěžkuYield: 54% of theory

Teplota tání: 287 - 288°CMelting point: 287-288 ° C

C₂7H₂7N₅O₄ (485,55)C ₂ 7H ₂ 7N ₅ O ₄ (485.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 485Mass Spectrum: M ⁺ = 485

Příklad 96 (Z)-3-[1-(4-morfolinomethvlkarbonylamino-fenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-5nitro-2-indolinonExample 96 (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethylcarbonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-morfolinomethylkarbonylamino-anilinu v DMF ; následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-morpholinomethylcarbonylamino-aniline in DMF; followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C27H25N5O5C27H25N5O5

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

C27H25N5O5 x H₂O Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:C27H25N5O5 x H ₂ O Calculated values Found:

88% teoretického výtěžku88% of theory

265 - 267°C (499,53)265-267 ° C (499.53)

M⁺ =499 (517,55)M ⁺ = 499 (517.55)

C 62,60 H 5,26C 62.60 H 5.26

C 62,68 H 5,15C 62.68 H 5.15

N 13,53N, 13.53

N 13,57 • · · · · • · · ·N 13,57

- 98 Příklad 97 (Ζ)-3-{ 1 -f4-(4-methvlpiperazinomethvlkarbonylamino)-fenylaminoH -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinon- 98 Example 97 (R) -3- {1- [4- (4-Methylpiperazinomethylcarbonylamino) -phenylaminoH-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-(4-methylpiperazinomethylkarbonylamino)-anilinu ’ DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Made analogously to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (4-methylpiperazinomethylcarbonylamino) -aniline DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C28H28N6O4Yield: Melting point: C 28 H 28 N 6 O 4

74% teoretického výtěžku74% of theory

232 - 233°C (512,57)232-233 ° C (512.57)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ =512M @ ⁺ = 512

Příklad 98 (Z)-3-{1-[4-(N-acetyl-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitroExample 98 (Z) -3- {1- [4- (N-Acetyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro

2-indolinon2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF í následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (N-acetyl-N-methylamino) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

82% teoretického výtěžku82% of theory

305 - 307°C (428,45)305-307 ° C (428.45)

M⁺ = 428M @ ⁺ = 428

C 67,28 H 4,71C 67.28 H 4.71

C 67,05 H 4,76C 67.05 H 4.76

N 13,08N, 13.08

N 12,94N, 12.94

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C24H20N4O4Melting point: C 24 H 20 N 4 O 4

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

Vypočtené hodnotyCalculated values

Nalezené hodnoty:Found values:

Příklad 99 (Z)-3-{1 í4-(N-dimethylaminomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-1-fenylaminol-1fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 99 (Z) -3- {1,4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -1-phenylaminol-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acety!-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)nitro-2-indolinonu a 4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) nitro-2-indolinone and 4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) aniline in DMF followed by treatment with hydroxide sodium in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H25N5O4C26H25N5O4

Hmotové spektrum: C26H₂₅N₅O₄ x 0,5 H₂O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: C ₂₆ H ₂₅ N ₅ O ₄ x 0.5 H ₂ O Calculated values: Found values:

91% teoretického výtěžku91% of theory

295 - 297°C (471,52)295-297 ° C (471.52)

M⁺ =471 (480,5)M ⁺ = 471 (480.5)

C 64,99 H 5,45C 64.99 H 5.45

64,49 H 5,51H, 5.51

N 14,57N, 14.57

N 14,45N, 14.45

Příklad 100 (Z)-3-(í4-(N-diethvlaminomethvlkarbonvl-N-methyl-amino)-1-fenvlamino1-1fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 100 (Z) -3- (η 4 - (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) -1-phenylamino-1-phenylmethylmethyl) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(N-diethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (N-diethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) aniline in DMF and subsequent treatment sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 40% teoretického výtěžkuYield: 40% of theory

Teplota tání: 225°CMelting point: 225 ° C

C₂₈H29N₅O₄ (499,57)C ₂₈ H29N ₅ O ₄ (499.57)

Hmotové spektrum: M+ = 499Mass Spectrum: M + = 499

Vypočtené hodnoty: C 67,347 H 5,85 N 14,02Calculated: C 67.347 H 5.85 N 14.02

- 100- 100

Nalezené hodnoty: C 66,99 H 5,88 N 13,98Found: C 66.99 H 5.88 N 13.98

Příklad 101 (Z)-3-{1-f4-(N-piperidinomethvlkarbonvl-N-methyl-amino)-1-fenvlamino1-1fenvl-methvliden}-5-nitro-2-indolinonExample 101 (Z) -3- {1- [4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -1-phenylamino] -1-phenyl-methyl} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(N-piperidinomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Made analogously to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -aniline in DMF and subsequent treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 80% teoretického výtěžkuYield: 80% of theory

C29H29N5O4 (511,59)C29H29N5O4 (511.59)

Hmotové spektrum: M⁺ =511Mass Spectrum: M ⁺ = 511

Hodnota Rf 0,55 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH4OH = 9:1.0,1)Rf value 0.55 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1.0.1)

Vypočtené hodnoty: C 68,09 H 5,71 N 13,69Calculated: C 68.09 H 5.71 N 13.69

Nalezené hodnoty: C 67,29 H 5,58 N 13,50Found: C 67.29 H 5.58 N 13.50

Příklad 102 (Z)-3-{1-[4-(N-morfolinomethvlkarbonvl-N-methyl-amino)-fenvlaminol-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 102 (Z) -3- {1- [4- (N-Morpholinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(N-morfolinomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (N-morpholinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 58% teoretického výtěžkuYield: 58% of theory

Teplota tání: 293 - 295°CMelting point: 293-295 ° C

C2₈H27N₅O₅ (513,56)C2 ₈ H27N ₅ O ₅ (513.56)

Hmotové spektrum: M⁺ =513Mass Spectrum: M ⁺ = 513

- 101 - - 101 - Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 64,49 C, 64.49 H 5,30 H, 5.30 N 13,64 N, 13.64 Nalezené hodnoty: Found values: C 64,54 C, 64.54 H 5,25 H, 5.25 N 13,50 N, 13.50

Příklad 103 (Z)-3-{1-[41(N-(N-methylpiperazinomethylkarbonvl)-N-methvlamino)fenvlamino)-1-fenyl-methvliden-5-nitro-2-indolinonExample 103 (Z) -3- {1- [41 (N- (N-methylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-[N-(N-methylpiperazinomethylkarbonyl)-N-methyl aminoj-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v metha nolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- [N- (N-methylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methyl amino] aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžkuYield: 76% of theory

Teplota tání: 239 - 241°CMelting point: 239-241 ° C

C₂9H₃oN₆04 (526,60)C ₂ 9H ₃ oN ₆ 04 (526.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 526Mass Spectrum: M ⁺ = 526

Hodnota Rf.' 0,36 (silikagei Vypočtené hodnoty: C 63,96 Nalezené hodnoty: C 63,81 dichlormethan/methanol/NH₄OHRf. ' 0.36 (silicagei) Calculated: C 63.96 Found: C 63.81 dichloromethane / methanol / NH ₄ OH

H 5,92 N 15,43H, 5.92; N, 15.43

H 5,95 N 15,35H, 5.95; N, 15.35

9:1:0,1)9: 1: 0.1)

Příklad 104 (Z)-3-(1-[4-(N-(4-benzvlpiperazinomethvlkarbonyl)-N-methvl-amino)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 104 (Z) -3- (1- [4- (N- (4-Benzylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methyl-amino) phenylamino-1-phenylmethylmethyl) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-[N-(4-benzylpiperazinomethylkarbonyl)-N-methyl amino]-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- [N- (4-benzylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methyl amino] -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide methanol.

Výtěžek: 78% teoretického výtěžku « ·Yield: 78%.

- 102 • » ♦ · ·« ·« »··» ·· • · · » • · · · · ·· ·· ««- 102 »· 102 102 102 102 102 102 102 102 102 102 102 102 102 102

Teplota tání: 201 - 203°CMelting point: 201-203 ° C

C₃5H₃4N₆O4 (602,70)C ₃ 5H ₃ 4N ₆ O4 (602.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 602Mass Spectrum: M ⁺ = 602

Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

C₃5H₃₄N₆O4 x 0,5 H₂O (611,70)C ₃ 5H ₃₄ N ₆ O4 x 0.5 H ₂ O (611.70)

C 69,75 H 5,69 N 13,94C 69.75 H 5.69 N 13.94

C 68,73 H 5,69 N 13,52C 68.73 H 5.69 N 13.52

Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Calculated values: Found values:

Příklad 105 (Z)-3-(1-f4-(N-piperazinomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethvliden)-5-nitro-2-indolinon-dihydrochloridExample 105 (Z) -3- (1- [4- (N-piperazinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone dihydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 54 z (Z)-3-{1-[4-(N-(4-benzylpiperazinomethyl karbonyl)-N-methyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a 1-chlorethylester kyseliny chlormravenčí v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 54 from (Z) -3- {1- [4- (N- (4-benzylpiperazinomethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2 -indolinone and 1-chloroethyl chloroformate in dichloromethane.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžkuYield: 68% of theory

Teplota tání: 246 - 248°CMelting point: 246-248 ° C

512,57)512.57)

M⁺ =512 (585,50)M ⁺ = 512 (585.50)

C 57,44 H 5,16 N 14,35C 57.44 H 5.16 N 14.35

C 57,00 H 4,87 N 14,09C 57.00 H 4.87 N 14.09

C28H28N6O4 Hmotové spektrum: C28H₂8N₆O₄ x 2 HCI Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C28H28N6O4 Mass spectrum: C28H ₂ H 8 N ₆ O ₄ x 2 HCl Calculated: Found:

Příklad 106 (Z)-3-f1-(3-dimethvlaminomethvlkarbonvlaminomethyl-fenvlamino-1-fenylmethyliden1-5-nitro-2-indolinon • · · ·Example 106 (Z) -3- [1- (3-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

103 Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-dimethylaminomethylkarbonylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.103 Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3-dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H25N5O4C26H25N5O4

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

64% teoretického výtěžku64% of theory

171 - 173°C (471,52)171-173 ° C (471.52)

M⁺ = 471 C 66,23 H 5,34M ⁺ = 471 C 66.23 H 5.34

C 65,97 H 5,18C 65.97 H 5.18

N 14,85N, 14.85

N 14,79N, 14.79

Příklad 107 (Z)-3-f1-(3-dimethvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 107 (Z) -3- [1- (3-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone]

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C24H22N4O3Yield: Melting point: C 24 H 22 N 4 O 3

85% teoretického výtěžku85% of theory

214 - 217°C (414,47)214-217 ° C (414.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 414Mass Spectrum: M ⁺ = 414

Hodnota Rf: 0,48 (silikagel; dichlomethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.48 (silica gel; dichlomethan / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 69,55 H 5,35 N 13,52Calculated: C 69.55 H 5.35 N 13.52

Nalezené hodnoty: C 69,55 H 5,45 N 13,38Found: C 69.55 H 5.45 N 13.38

Příklad 108 ·· · ···Example 108 ·· · ···

- 104 (Z)-3-f1-(3-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolinon- 104 (Z) -3- [1- (3-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-piperidinomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3-piperidinomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C27H26N4O3Melting point: C 27 H 26 N 4 O 3

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

95% teoretického výtěžku95% of theory

214 - 215°C (454,53)214-215 ° C (454.53)

M⁺ = 454 C 71,35 H 5,77M ⁺ = 454 C 71.35 H 5.77

C 70,85 H 5,79H, 5.79

N 12,33N, 12.33

N 12,28N, 12.28

Příklad 109 (Z)-3-f1-(3-morfolinomethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methylidenl-5-nitro-2indolinonExample 109 (Z) -3- [1- (3-Morpholinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-morfolinomethyl-anilinu v DMFa následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3-morpholinomethylaniline in DMFα followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H24N4O4C26H24N4O4

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

88% teoretického výtěžku88% of theory

272 - 275°C (456,51)272-275 ° C (456.51)

M⁺ = 456M @ ⁺ = 456

C 68,41 H 5,30H, 5.30

C 68,05 H 5,21C 68.05 H 5.21

N 12,27N, 12.27

N 12,23N, 12.23

Příklad 110 • · · · • · · · • · · · · »Example 110 · · · · · · · · · · ·

- 105 (Z)-3~f 1 -f3-(4-methvlpiperazinomethyl)-fenvlamino1-1 -fenyl-methyliden}-5nitro-2-indolinon- 105 (Z) -3- [3- (4-methylpiperazinomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-(4-methylpiperazinomethyl)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu,Made analogously to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3- (4-methylpiperazinomethyl) aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol,

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C27H27N5O3C27H27N5O3

92% teoretického výtěžku92% of theory

256 -258°C (469,55)256 -258 ° C (469.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 469Mass Spectrum: M ⁺ = 469

Hodnota Rf: 0.59 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.59 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 69,07 H 5,80 N 14,92Calculated: C 69.07 H 5.80 N 14.92

Nalezené hodnoty: C 68,86 H 5,78 N 14,96Found: C 68.86 H 5.78 N 14.96

Příklad 111 (Z)-3-ri-(3-ethoxvkarbonvlmethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenylmethyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 111 (Z) -3-ri- (3-ethoxycarbonylmethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a 3-ethoxykarbonylmethylaminomethyl-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 3-ethoxycarbonylmethylaminomethyl-aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H24N4O5C26H24N4O5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

38% teoretického výtěžku38% of theory

130 - 133°C (472,51)130-133 ° C (472.51)

M⁺ =476 C 66,09 H 5,12M ⁺ = 476 C 66.09 H 5.12

C 66,46 H 5,32C, 66.46; H, 5.32

N 11,86N, 11.86

N 11,80N, 11.80

106106

Příklad 112 (Z)-3-{1-[3-(2-ethoxvkarbonvl-ethvlaminornethyl)-fenvlaminol-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 112 (Z) -3- {1- [3- (2-ethoxycarbonyl-ethylaminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 3-(2-ethoxykarbonyl-ethylaminomethylú-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 3- (2-ethoxycarbonyl-ethylaminomethyl-aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C27H26N4O5C27H26N4O5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

70% teoretického výtěžku70% of theory

142 -145°C (486,53)142-145 ° C (486.53)

M⁺ =486 C 66,66 H 5,39M ⁺ = 486 C 66.66 H 5.39

C 66,44 H 5,49C, 66.44; H, 5.49

N 11,52N, 11.52

N 11,43N, 11.43

Příklad 113 (Z)-3-f1-(4-terc.butoxykarbonvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden15-nitro-2-indolinonExample 113 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-15-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-anilinu v DMF ; následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-aniline in DMF; followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C27H26N4O5C27H26N4O5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

89% teoretického výtěžku 234 - 236°C (rozklad) (486,53)89% of theory 234 - 236 ° C (decomposition) (486,53)

M⁺ =486 C 66,66 H 5,39M ⁺ = 486 C 66.66 H 5.39

C 66,98 H 5,44H, 5.44

N 11,52N, 11.52

N 11,42 • · • · · ·N 11.42

- 107 Příklad 114 (Z)-3-í1-(4-aminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonhydrochlorid107 Example 114 (Z) -3- 1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: 86% teoretického výtěžkuYield: 86% of theory

Teplota tání: > 370°CMp > 370 ° C

C22H18N4O3 (386,41)C22H18N4O3 (386.41)

Hmotové spektrum: M⁺ = 386Mass Spectrum: M ⁺ = 386

C22H18N4O3 x HCI x H₂O (440,89) Vypočtené hodnoty: C 59,93 H 4,80C22H18N4O3 * HCl * H ₂ O (440.89) Calculated: C 59.93 H 4.80

Nalezené hodnoty: C 60,81 H 4,66Found: C, 60.81; H, 4.66

N 12,71N, 12.71

N 12,80N, 12.80

Příklad 115 (Z)-3-f1-(4-aminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden15-nitro-2-indolinon-hydrochloridExample 115 (Z) -3- [1- (4-Aminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-15-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylkarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2indolinonu a acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžkuYield: 76% of theory

Teplota tání: 225 - 228°CMelting point: 225-228 ° C

C24H₂₁N₅O4 (443,47)C24H ₂₁ N ₅ O4 (443.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 443Mass Spectrum: M ⁺ = 443

C24H₂₁N₅O₄ x HCI x 1,5 H₂O (506,95) • · · ·C24H ₂₁ N ₅ O ₄ x HCl x 1.5 H ₂ O (506.95) • · · ·

108108

Vypočtené hodnoty: C 56,86 H 4,97 Nalezené hodnoty: C 56,71 H 4,91Calculated: C 56.86 H 4.97 Found: C 56.71 H 4.91

Příklad 116Example 116

N 13,81N, 13.81

N 13,57 (Z)-3-f1-(4-methvlaminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenylmethyliden1-5-nitro-2-indolinon-hvdrochloridN 13.57 (Z) -3- [1- (4-Methylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-{1-[4-(terc.butoxykarbonyl-Nmethyl-amino)-methylkarbonylaminomethyl-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5nitro-2-indolinonu a acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- {1- [4- (tert-butoxycarbonyl-N-methyl-amino) -methylcarbonylaminomethyl-phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone and acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: Teplota tání: C25H23N5O4Yield: Melting point: C 25 H 23 N 5 O 4

76% teoretického výtěžku76% of theory

195 - 198°C (457,49)195-198 ° C (457.49)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ = 457M @ ⁺ = 457

C25H23N5O4 x HCI x H₂O (511,97) Vypočtené hodnoty: C 58,65 H 5,12C25H23N5O4 * HCl * H ₂ O (511.97) Calculated: C 58.65 H 5.12

Nalezené hodnoty: C 58,19 H 4,96Found: C, 58.19; H, 4.96

N 13,68N, 13.68

N 13,49N, 13.49

Příklad 117 (Z)-3-f1-(4-dimethylaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 117 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 73% teoretického výtěžkuYield: 73% of theory

Teplota tání: 264 - 265°C • · · ·Melting point: 264 - 265 ° C • · · ·

C₂4H₂₂N₄O3 (414,47)C ₂ 4H ₂₂ N ₄ O3 (414.47)

Hmotové spektrum: M⁺ Mass Spectrum: M ⁺

Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Calculated values: Found values:

- 109 = 414109 = 414

C 69,55 H 5,35C, 69.55; H, 5.35

C 69,29 H 5,31H, 5.31

N 13,52N, 13.52

N 13,33N, 13.33

Příklad 118 (Z)-3-ri-(4-morfolinomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 118 (Z) -3-ri- (4-Morpholinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-morfolinomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-morpholinomethylaniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 57% teoretického výtěžkuYield: 57% of theory

Teplota tání: 273°C273 ° C

C₂₆H₂₄N₄O₄ (456,51)C ₂₆ H ₂₄ N ₄ O ₄ (456.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 456Mass Spectrum: M ⁺ = 456

Hodnota Rf:Rf value:

0,43 (silikagel; acetát/methanol = 9:1)0.43 (silica gel; acetate / methanol = 9: 1)

0₂βΗ₂₄Ν₄0₄ x H₂O Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:0 ₂ βΗ ₂₄ Ν ₄ 0 ₄ x H ₂ O Calculated values Found values:

(474,52)(474,52)

C 65,81 H 5,52 N 11,81C 65.81 H 5.52 N 11.81

C 65,24 H 5,44 N 11,62C 65.24 H 5.44 N 11.62

Příklad 119 (Z)-3-f1-(4-hexamethvleniminomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro2-indolinonExample 119 (Z) -3- [1- (4-Hexamethyleneiminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a 4-hexamethyleniminomethyl-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4-hexamethyleniminomethyl-aniline in DMF.

110 -110 -

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C28H28N4O3Melting point: C 28 H 28 N 4 O 3

Hmotové spektrum: Hodnota Rf: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Rf value: Calculated values Found values:

64% teoretického výtěžku64% of theory

220°C (468,56)220 ° C (468.56)

M⁺ = 468M @ ⁺ = 468

0,25 (silikagel; acetát/methanol = 8:2) C 71,78 H 6,02 N 11,960.25 (silica gel; acetate / methanol = 8: 2) C 71.78 H 6.02 N 11.96

C 71,57 H 6,12 N 11,71C 71.57 H 6.12 N 11.71

Příklad 120 (Z)-3-{1-f4-(N-terc.butoxvkarbonvl-N-methvl-aminomethyl)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 120 (Z) -3- {1- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-amino)-methyl-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) methyl-aniline in DMF.

60% teoretického výtěžku60% of theory

235°C (500,56)235 ° C (500.56)

M⁺ = 500M @ ⁺ = 500

0,50 (silikagel; dichlormethan/acetát = 7:3)0.50 (silica gel; dichloromethane / acetate = 7: 3)

C 67,19 H 5,64 N 11,19C 67.19 H 5.64 N 11.19

C 66,95 H 5,68 N 11,00C 66.95 H 5.68 N 11.00

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C28H28N4O5Melting point: C28H28N4O5

Hmotové spektrum: Hodnota Rf: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty.Mass spectrum: Rf value: Calculated values Found values.

Příklad 121 (Z)-3-f1-(4-methylaminomethyl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolínon-hydrochlorid ' φExample 121 (Z) -3- [1- (4-Methylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone hydrochloride]

- 111- 111

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-{1-[4-(N-terc.butoxykarbonyl-Nmethyl-amino)-methyl-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- {1- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-amino) -methyl-phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone and acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: Teplota táníYield: mp

C23H20N4O3C23H20N4O3

99% teoretického výtěžku99% of theory

351°C (400,44)351 ° C (400.44)

Hmotové spektrum: M⁺ = 400Mass Spectrum: M ⁺ = 400

Hodnota R_f: 0,36 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH4OH = 9:1:0,1) _Rf value: 0.36 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH4OH = 9: 1: 0.1)

C23H20N4O3 x HCI Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:C23H20N4O3 x HCl Calculated values Found values:

(436,91)(436,91)

C 63,23 H 4,84 N 12,82C 63.23 H 4.84 N 12.82

C 62,37 H 4,78 N 12,47C 62.37 H 4.78 N 12.47

Příklad 122 (Z)-3-(1-í4-(N-acetvl-N-methvl-aminomethyl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden}5-nitro-2-indolinonExample 122 (Z) -3- (1- [4- (N-acetyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} 5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(4-methylaminomethylfenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a acetanhydridu v ledové kyselině octové.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (4-methylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetic anhydride in glacial acetic acid.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C25H22N4O4Melting point: C 25 H 22 N 4 O 4

Hmotové spektrum: Hodnota Rf:Mass spectrum: Rf value:

79% teoretického výtěžku79% of theory

307°C (442,48)307 ° C (442.48)

M⁺ = 442M @ ⁺ = 442

0,46 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)0.46 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 123 • ·· · ·· ·« • · • · • · • · · • · « • · · · ¹ · · • · · · • · ·Example 123 • ¹ • ¹ • ¹ • ¹ • ¹

- 112 (Z,S)-3-f 1 -[4-(1 -terc.butoxvkarbonvlamino-ethyl)-fenvlamino1-1 -fenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon- 112 (Z, S) -3- [1- (4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonů a (S)-4-(1-terc.butoxykarbonylamino-ethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinones and (S) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C28H28N4O5C28H28N4O5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

66% teoretického výtěžku 247 - 249°C (rozklad) (500,56)66% of theory 247 - 249 ° C (decomposition) (500,56)

M⁺ = 500 C 67,19 H 5,64M ⁺ = 500 C 67.19 H 5.64

C 67,23 H 5,56C 67.23 H 5.56

N 11,19N, 11.19

N 11,28N, 11.28

Příklad 124 (Z,S)-3-(1-|4-(1-eminoethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2indolinon-hydrochloridExample 124 (Z, S) -3- (1- | 4- (1-Aminoethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z,S)-3-{1-[4-(1-terč.butoxykarbonyl amino-ethyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu ;Prepared in analogy to Example 29a from (Z, S) -3- {1- [4- (1-tert-butoxycarbonyl amino-ethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone;

acetátu/chlorovodíku.acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: Teplota tání: C23H20N4O3Yield: Melting point: C 23 H 20 N 4 O 3

88% teoretického výtěžku88% of theory

230 - 235°C (400,44)230-235 ° C (400.44)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

= 400= 400

C₂3H2oN₄0₃ x HCI x H₂O (454,92) Vypočtené hodnoty: C 60,73 H 5,10C ₂ 3H ₂₀ N ₄ 0 ₃ x HCl x H ₂ O (454.92) Calculated: C 60.73 H 5.10

Nalezené hodnoty: C 60,50 H 5,09Found: C, 60.50; H, 5.09

N 12,32N, 12.32

N 12,26N, 12.26

Příklad 125 • · · ·Example 125 • · · ·

- 113 (Z, R)-34144-(1-terč. butoxvkarbonvlamino-ethvl)-fenylaminol-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinon- 113 (Z, R) -34144- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a (R)-4-(1-terc.butoxykarbonylamino-ethyl)-aniIinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and (R) -4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C28H28N4O5C28H28N4O5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

88% teoretického výtěžku88% of theory

246 - 249°C (500,56)246-249 ° C (500.56)

M⁺ = 500 C 67,19 H 5,64M ⁺ = 500 C 67.19 H 5.64

C 67,38 H 5,69C 67.38 H 5.69

N 11,19N, 11.19

N 11,25N, 11.25

Příklad 126 (Z,R)-3414441-aminoethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2indolinon-hydrochloridExample 126 (Z, R) -3414441-Aminoethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z,R)-3-{1-[4-(1 -terc.butoxykarbonyl amino-ethyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu « acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z, R) -3- {1- [4- (1-tert-butoxycarbonyl amino-ethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: 91% teoretického výtěžkuYield: 91% of theory

Teplota tání: 230 - 235°CMelting point: 230-235 ° C

C23H₂oN₄0₃ (400,44)C23H ₂ oN ₄ 0 ₃ (400.44)

Hmotové spektrum: M⁺ - 400Mass Spectrum: M ⁺ - 400

C23H20N4O3 x HCI x H₂O (454,92) Vypočtené hodnoty: C 60,73 H 5,10C23H20N4O3 * HCl * H ₂ O (454.92) Calculated: C 60.73 H 5.10

Nalezené hodnoty: C 60,87 H 5,12Found: C, 60.87; H, 5.12

N 12,32N, 12.32

N 12,35 • ·<· · *· ····N 12.35 • · <· · * · ····

- 114 Příklad 127 (Z)-3-{ 1 -f4-(2-terc.butoxykarbonvlamino-ethvl)-fenvlamino1-1 -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinon114 Example 127 (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(1-terc.butoxykarbonylamino-ethyl)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Made analogously to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (1-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -aniline in DMF followed by treatment with hydroxide sodium in methanol.

Výtěžek: 92% teoretického výtěžkuYield: 92% of theory

Teplota tání: 213-214°C (500,56)Melting point: 213-214 ° C (500,56)

M⁺ = 500M @ ⁺ = 500

C 67,19 H 5,64 N 11,19C 67.19 H 5.64 N 11.19

C 66,46 H 5,79 N 11,02C 66.46 H 5.79 N 11.02

C28H28N4O5 Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C28H28N4O5 Mass spectrum: Calculated values: Found values:

Příklad 128 (Z)-3-{1-í4-(2-aminoethvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonhydrochloridExample 128 (Z) -3- {1- [4- (2-Aminoethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-{1-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone and acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C23H20N4O3C23H20N4O3

Hmotové spektrum: C23H20N4O3 x HCI Vypočtené hodnotyMass spectrum: C 23 H 20 N 4 O 3 x HCl Calculated values

90% teoretického výtěžku 335 - 340°C (rozklad) (400,44)90% of theoretical yield 335 - 340 ° C (decomposition) (400,44)

M⁺ = 400 (436,91)M ⁺ = 400 (436.91).

C61,95 H 4,97H, 4.97

N 12,56 • ·· ·N 12.56 • ·· ·

- 115- 115

Nalezené hodnoty: C 61,68 H 5,00 N 12,50Found: C 61.68 H 5.00 N 12.50

Příklad 129 (Z)-3-(1-í4-(2-acetvlamino-ethvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro-2indolinonExample 129 (Z) -3- (1- [4- (2-Acetylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-{1-[4-(2-aminoethyl)-fenylamino]-1fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a acetanhydridu v ledové kyselině octové.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- {1- [4- (2-aminoethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone and acetic anhydride in glacial acetic acid.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C25H22N4O4Melting point: C 25 H 22 N 4 O 4

Hmotové spektrum: C25H22N4O4 x 0,5 H2O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass Spectrum: C25H22N4O4 x 0.5 H2O Calculated values: Found values:

88% teoretického výtěžku88% of theory

306 - 307°C (442,48)306-307 ° C (442.48)

M⁺ = 442 (451,48)M ⁺ = 442 (451.48).

C 66,51 H 5,13C, 66.51; H, 5.13

C 66,71 H 5,00C 66.71 H 5.00

N 12,41N, 12.41

N 12,23N, 12.23

Příklad 130 (Z)-3-{1-í4-(2-diethvlamino-ethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methylideny-5-nitro-2indolinonExample 130 (Z) -3- {1- [4- (2-diethylamino-ethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidenyl-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(2-diethylaminoethyl)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (2-diethylaminoethyl) aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 75% teoretického výtěžkuYield: 75% of theory

Teplota tání: 167 - 168°CMelting point: 167-168 ° C

C27H₂₈N₄O₃ (456,55)C27H ₂₈ N ₄ O ₃ (456.55)

- 116 *·^4- 116 * · ^ 4

- 116 - - 116 - Hmotové spektrum: Mass spectrum: (M+H)⁺ (M + H) &lt; + & gt ^;. = 457 = 457 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 71,03 C, 71.03 H 6,18 H, 6.18 N 12,27 N, 12.27 Nalezené hodnoty: Found values: C 70,83 C, 70.83 H 6,10 H, 6.10 N 12,14 N, 12.14

····

Příklad 131 (Z)-3-{1-F4-(2-(N-(2-hvdroxvethvl)-N-ethvl-amino-ethvl)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 131 (Z) -3- {1-F4- (2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-ethyl-amino-ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a {4-[2-(N-(2-hydroxyethyl)-N-ethyl-amino)-ethyl]-fenylamino}-anilinu v DMF.Made analogously to Example 89 of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and {4- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-ethylamino) ethyl] -phenylamino} -aniline in DMF.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C27H28N4O4C27H28N4O4

68% teoretického výtěžku68% of theory

165 -166°C (472,55)165 -166 ° C (472.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 472Mass Spectrum: M ⁺ = 472

Hodnota Rf: 0,42 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 68,63 H 5,97 N 11,86Calculated: C 68.63 H 5.97 N 11.86

Nalezené hodnoty. C 68,63 H 5,99 N 11,74Found values. C 68.63 H 5.99 N 11.74

Příklad 132 (Z)-3-{1-f4-(2-piperidinoethvl)-fenvlaminoM-fenvl-methyliden}-5-nitro-2indolinonExample 132 (Z) -3- {1- [4- (2-Piperidinoethyl) -phenylamino] -phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(2-piperidinoethyl)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (2-piperidinoethyl) aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžkuYield: 68% of theory

117 - ···· ·· ·· ·· ··117 - ···········

Teplota tání: 236 - 237°CMelting point: 236-237 ° C

C28H₂₈N₄O₃ (468,56)C28H ₂₈ N ₄ O ₃ (468.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

Hodnota Rf: 0,62 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 4:1:0,2)Rf value: 0.62 (silica gel; dichloromethane / methanol / _NH4OH = 4: 1: 0.2)

C₂₇H26N₄O₄ x 0,5 H₂O (477,56)C ₂₇ H26N ₄ O ₄ x 0.5 H ₂ O (477.56)

Vypočtené hodnoty: C 70,42 H 6,12 N 11,73Calculated: C 70.42 H 6.12 N 11.73

Nalezené hodnoty: C 70,97 H 6,08 N 11,70Found: C 70.97 H 6.08 N 11.70

Příklad 133 (Z)-3-(1-í4-(2-morfolinoethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden}-5-nitro-2indolinonExample 133 (Z) -3- (1- [4- (2-Morpholinoethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5nitro-2-indolinonu a 4-(2-morfolinoethyl)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (2-morpholinoethyl) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

87%teoretického výtěžku87% of theory

304 - 306°C (470,53)304 - 306 ° C (470.53)

M⁺ = 470M @ ⁺ = 470

0,3 (silikagel; dichlormethan/methanol = 19:1) C 68, 92 H 5,57 N 11,910.3 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1) C 68.92 H 5.57 N 11.91

C 68,68 H 5,55 N 11,90C 68.68 H 5.55 N 11.90

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C₂7H₂6N₄O₄ C ₂ 7H ₂ 6N ₄ O ₄

Hmotové spektrum: Hodnota R_f: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: R _f value: Calculated values Found values:

Příklad 134 (Z)-3~í1-í4-(2-dimethvlamino-ethvl)-fenvlaminoM-fenvl-methyliden)-5-nitro-2indolinonExample 134 (Z) -3- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino] -phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

- 118- 118

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(2-dimethylamino-ethyl)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (2-dimethylamino-ethyl) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in of methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C25H24N4O3Melting point: C 25 H 24 N 4 O 3

Hmotové spektrum: Hodnota Rf^-. Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Rf value ^-. Calculated values Found values:

77% teoretického výtěžku77% of theory

238 - 240°C (428,50)238-240 ° C (428.50)

M⁺ = 428M @ ⁺ = 428

0,4 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) C 70,08 H 5,65 N 13,080.4 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1) C 70.08 H 5.65 N 13.08

C 69,87 H 5,64 N 12,99C 69.87 H 5.64 N 12.99

Příklad 135 (Z)-3-(1-f4-(2-(4-methylpiperazino)-ethvl-fenvlaminoH-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 135 (Z) -3- (1- [4- (2- (4-methylpiperazino) -ethyl) -phenylamino-4-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu a 4-[2-(N-methylpiperazino)-ethyl]-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Manufactured in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- [2- (N-methylpiperazino) ethyl] -aniline in DMF and subsequent treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C28H29N5O3C28H29N5O3

Hmotové spektrum: Hodnota Rf:Mass spectrum: Rf value:

90% teoretického výtěžku90% of theory

238 - 240°C (483,58) (M+H)⁺ = 484238-240 ° C (483.58) (M + H) ⁺ = 484

0,44 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)0.44 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

C₂₈H₂₉N₅O₃ x 0,5 H₂O (492,58) Vypočtené hodnoty: C 68,27 H 6,14C ₂₈ H ₂₉ N ₅ O ₃ x 0.5 H ₂ O (492.58) Calculated: C 68.27 H 6.14

Nalezené hodnoty: C 67,87 H 6,15Found: C 67.87 H 6.15

N 14,22N, 14.22

N 14,14 • · • · · 4 » · · ·N 14,14 • 4 · 4

- 119 • · ·· · *··· ···· ···· · ·· ···· ·· » »··· ·· ·· ·· ··- 119 · · 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119

Příklad 136 (Z)-3-ri-(3-terc.butoxvkarbonvlaminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenylamino)1-fenyl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 136 (Z) -3-ri- (3-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) 1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 3-terc.butoxykarbonylaminomethylkarbonylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 3-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C29H29 N5O6C29H29N5O6

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

78% teoretického výtěžku78% of theory

228°C (543,58)228 ° C (543.58)

M⁺ = 543M @ ⁺ = 543

C 64,08 H 5,38C 64.08 H 5.38

C 63, 72 H 5,45C 63.72 H 5.45

N 12,88N, 12.88

N 12,73N, 12.73

Příklad 137 (Z)-3-F1-(3-aminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden15-nitro-2-indolinon-hydrochloridExample 137 (Z) -3-F1- (3-Aminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-15-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(3-terc.butoxykarbonylaminomethylkarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu acetátu/chlorovodíku.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (3-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone acetate / hydrogen chloride.

Výtěžek: 99% teoretického výtěžkuYield: 99% of theory

Teplota tání: 309°CM.p .: 309 ° C

C24H21N5O4 (443,47)C24H21N5O4 (443.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 443Mass Spectrum: M ⁺ = 443

C24H21N5O4 x HCI x 0,5 H₂O (488,94)C24H21N5O4 x HCl x 0.5 H ₂ O (488.94)

- 120 - .:.. ·- 120 -.: .. ·

Vypočtené hodnoty: C 58,96 H 4,74 N 14,32Calculated: C 58.96 H 4.74 N 14.32

Nalezené hodnoty: C 58,40 H 4,74 N 14,01Found: C, 58.40; H, 4.74; N, 14.01

Příklad 138 (Z)-3-f1-(3-acetvlaminomethvl-fenvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 138 (Z) -3- [1- (3-Acetylaminomethyl-phenyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 3-acetylaminomethyl-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 3-acetylaminomethyl-aniline in DMF.

Výtěžek: 58% teoretického výtěžkuYield: 58% of theory

Teplota tání: 238°C238 ° C

C₂4H₂oN₄04 (428,45)C ₂ 4H ₂ oN ₄ 04 (428,45)

Hmotové spektrum: M⁺ = 428Mass Spectrum: M ⁺ = 428

C24H20N4O4 x 0,5 H₂O (437,46)C24H20N4O4 x 0.5 H ₂ O (437.46)

Vypočtené hodnoty: C 65,90 H 4,84 N 12,81Calculated: C 65.90 H 4.84 N 12.81

Nalezené hodnoty: C 66,29 H 4,80 N 12,76Found: C, 66.29; H, 4.80; N, 12.76

Příklad 139 (Z)-3-{1-[4-(N-aminomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenylaminol-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 139 (Z) -3- {1- [4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

a) (Z)-3~f1-[4-(N-fthaliimidomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenylaminol-1 fenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinona) (Z) -3- [1- [4- (N-Phthalimidomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(N-fthalimidomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilinu v DMF Výtěžek: 99% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (N-phthalimidomethylcarbonyl-N-methylamino) -aniline in DMF Yield: 99% of theoretical yield

121121

Teplota tání: 303Melting point: 303

C₃₂H23N₅O6 (573,57) Hmotové spektrum: C₃2H₂₃N5O6 x H₂O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C ₃₂ H ₂₃ N ₅ O ₆ (573.57) Mass spectrum: C ₃ 2H ₂₃ N ₅ O 6 x H ₂ O Calculated values: Found:

305°C305 [deg.] C

M⁺ = 573 (591,59)M ⁺ = 573 (591.59)

C 64,97 H 4,26C 64.97 H 4.26

C 64,74 H 4,41C 64.74 H 4.41

N 11,84N, 11.84

N 11,59N, 11.59

b) (Z)-3-{1-f4-(N-aminomethvlkarbonvl-N-methyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonb) (Z) -3- {1- [4- (N-aminomethylcarbonyl-N-methylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

287 mg (0,5 mmol) (Z)-3-{1-[4-(N-fthalimidomethylkarbonyl-N-methylamino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu se suspenduje ve 20 ml ethanolu a 20 ml dichlormethanu a po přídavku 0,3 ml 80% roztoku hydrazinhydrátu se míchá 18 hodin při teplotě 50°C. Následně se ochladí na pokojovou teplotu, odsaje od nerozpustných částí a matečný roztok se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol/amoniak = 92:8:0,8) a produkt se ještě jednou rozetře methanolem, odsaje a vysuší.287 mg (0.5 mmol) of (Z) -3- {1- [4- (N-phthalimidomethylcarbonyl-N-methylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone is suspended in 20 ml ml of ethanol and 20 ml of dichloromethane and, after addition of 0.3 ml of 80% hydrazine hydrate solution, stirred at 50 ° C for 18 hours. Subsequently, it is cooled to room temperature, filtered off from the insoluble parts and the mother liquor is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / ammonia = 92: 8: 0.8) and the product is triturated again with methanol, filtered off with suction and dried.

220 mg (99% teoretického výtěžku220 mg (99% of theory)

255 - 256°C (443,47)255-256 ° C (443.47)

M⁺ = 443M @ ⁺ = 443

C 65,00 H 4,77 N 15,79C 65.00 H 4.77 N 15.79

C 64,73 H 4,91 N 15,66C 64.73 H 4.91 N 15.66

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C24H21N5O4Melting point: C 24 H 21 N 5 O 4

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

Příklad 140 (Z)-3-(1-f4-(N-acetvlaminomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 140 (Z) -3- (1- [4- (N-acetyl-aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

- 122 -- 122 -

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-{1-[4-(N-aminomethylkarbonyl-N methyl-amino)-fenylamino]-1 -fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a anhydri du kyseliny octové v ledové kyselině octové.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- {1- [4- (N-aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone and acid anhydride acetic acid in glacial acetic acid.

Výtěžek: 83% teoretického výtěžkuYield: 83% of theory

Teplota tání: 277 -278°CMelting point: 277-278 ° C

C₂6H₂₃N₅O₅ (485,50)C ₂ 6H ₂₃ N ₅ O ₅ (485.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 485Mass Spectrum: M ⁺ = 485

Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; acetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.6 (silica gel; acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

C₂6H₂₃N₄O₅ x H₂O (503,52)C ₂ 6H ₂₃ N ₄ O ₅ x H ₂ O (503.52)

Vypočtené hodnoty: C 62,02 H 5,00 N 13,91Calculated: C 62.02 H 5.00 N 13.91

Nalezené hodnoty: C 61,77 H 5,01 N 13,79Found: C 61.77 H 5.01 N 13.79

Příklad 141 (Z)-3-f1-(4-morfolinomethylkarbonvlaminomethyl-fenvlamino)-1-fenvlmethyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 141 (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-3-{1 [4-(morfo!inomethylkarbonyl-aminomethyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5nitro-2-indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.Made analogously to Example 74 from (Z) -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-3- {1- [4- (morpholinomethylcarbonylaminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek: 33% teoretického výtěžkuYield: 33% of theory

Teplota tání: 290 - 295°C (513,56)Melting point: 290 - 295 ° C (513,56)

M⁺ =513M @ ⁺ = 513

C 65,49 H 5,30 N 13,64C 65.49 H 5.30 N 13.64

C 65,09 H 5,32 N 13,46C 65.09 H 5.32 N 13.46

C28H27N5O5 Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C28H27N5O5 Mass spectrum: Calculated values: Found values:

Příklad 142 • · · · • ·Example 142

- 123 (Z)-3-[1-(4-dimethvlaminomethvlkarbonvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenylmethyliden1-5-nitro-2-indolinon- 123 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-3-{1 [4-(dimethylaminomethylkarbonyl-aminomethyl)-fenylamino]-1-fenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.Made analogously to Example 74 from (Z) -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-3- {1- [4- (dimethylaminomethylcarbonylaminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek: 32% teoretického výtěžkuYield: 32% of theory

C₂6H₂₅N₅O4 (471,52)C ₂ 6H ₂₅ N ₅ O4 (471.52)

Hmotové spektrum: M⁺ =471Mass Spectrum: M ⁺ = 471

Hodnota Rf.’ 0,55 (silikagei; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf. ' 0.55 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 66,23 H 5,34 N 14,85Calculated: C 66.23 H 5.34 N 14.85

Nalezené hodnoty: C 66,10 H 5,35 N 14,70Found: C, 66.10; H, 5.35; N, 14.70

Příklad 143 (Z)-3-í1-(4-acetvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden|-5-nitro-2indolinonExample 143 (Z) -3- [1- (4-Acetylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-1-polystyrylmethyl-amino-karbonyl-3[1 (4-acetylaminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu hydroxidu sodného v dioxanu.Prepared in analogy to Example 74 from sodium hydroxide in (Z) -1-polystyrylmethyl-aminocarbonyl-3- [1- (4-acetylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone in dioxane.

Výtěžek: 37% teoretického výtěžku Yield: 37% of theory Teplota tání: 345 Melting point: 345 - 346°C - 346 ° C C24H20N4O4 (428,45) C24H20N4O4 (428.45) Hmotové spektrum: Mass spectrum: M⁺ = 428M @ ⁺ = 428 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 67,94 H 4,79 C 67.94 H 4.79 N 12,73 N, 12.73 Nalezené hodnoty: Found values: C 66,46 H 4,87 H, 4.87 N 12,80 N, 12.80

124 • ·124 • ·

Příklad 144 (Z)-3-[1-(4-terc.butoxvkarbonvlaminomethvlkarbonvlaminomethyl-fenvlamino)1-fenyl-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 144 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylcarbonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-3-{1 [4-(terc.butoxykarbonylamino-methylkarbonylaminomethyl)-fenylamino]-1fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu. Výtěžek: 24% teoretického výtěžkuMade analogously to Example 74 from (Z) -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-3- {1- [4- (tert-butoxycarbonylamino-methylcarbonylaminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane. Yield: 24% of theory

Teplota tání: 219 - 221 °C (rozklad)Melting point: 219 - 221 ° C (decomposition)

C₂₉H29N₅O₆ (543,58)C ₂₉ H ₂₉ N ₅ O ₆ (543,58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 543Mass Spectrum: M ⁺ = 543

C₂₉H₂₉N₅O₆ x 0,5 H₂O (552,59)C ₂₉ H ₂₉ N ₅ O ₆ x 0.5 H ₂ O (552.59)

Vypočtené hodnoty: C 63,03 H 5,47 N 12,67Calculated: C 63.03 H 5.47 N 12.67

Nalezené hodnoty: C 63,20 H 5,35 N 12,61Found: C 63.20 H 5.35 N 12.61

Příklad 145 (Z)-3~f1-r4-((N-terc.butoxvkarbonvl-N-methvl-amino)-methvlkarbonylaminomethyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 145 (Z) -3- (4- (- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-amino) -methylcarbonylaminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-1-polystyrolmethylaminokarbonyl-3-{1 [4-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-amino)-methylkarbonylaminomethyl)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a hydroxidu sodného dioxanu.Made analogously to Example 74 from (Z) -1-polystyrolmethylaminocarbonyl-3- {1 [4- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-amino) -methylcarbonylaminomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro -2-indolinone and sodium hydroxide dioxane.

Výtěžek: 31% teoretického výtěžkuYield: 31% of theory

Teplota tání: 225 - 227°C (rozklad)Melting point: 225 - 227 ° C (decomposition)

C₃₀H₃₁N₅O₆ (557,61)C ₃₀ H ₃₁ N ₅ O ₆ (557.61)

Hmotové spektrum: M⁺ = 557Mass Spectrum: M ⁺ = 557

C30H31N5O6 x 0,5 H2O C30H31N5O6 x 0.5 H2O (566,62) (566,62) - 125 - - 125 - • · · · • · · · Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 63,59 C, 63.59 H 5,69 H, 5.69 N 12,36 N, 12.36 Nalezené hodnoty: Found values: C 63,75 C, 63.75 H 5,31 H, 5.31 N 12,22 N, 12.22

Příklad 146 (Z)-3-f1-(4-terc.butoxvkarbonvlaminomethyl-fenvlamino)-1-(4-fthalimidomethyl-fenvl)-methvliden1-1-acetvl-5-nitro-2-indolinonExample 146 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene-1-acetyl-5-nitro-2-indolinone

a) Terc.butylester kyseliny 4-fthalimidomethyl-benzoovéa) 4-Phthalimidomethyl-benzoic acid tert-butyl ester

18,5 g (0,1 mol) ftalimidu draselného se suspenduje v 80 ml DMF a smíchá se s 22,5 g (0,09 mol) terc.butylesteru kyseliny 4-brommethyl-benzoové. Reakční roztok se míchá 16 hodin při pokojové teplotě a následně se zamíchá do 40 ml vody, extrahuje se ethylacetátem a chromatografuje se na silikagelu (toluen).18.5 g (0.1 mol) of potassium phthalimide are suspended in 80 ml of DMF and mixed with 22.5 g (0.09 mol) of 4-bromomethyl-benzoic acid tert-butyl ester. The reaction solution is stirred at room temperature for 16 hours and then stirred in 40 ml of water, extracted with ethyl acetate and chromatographed on silica gel (toluene).

Výtěžek: 17,9 g (60% teoretického výtěžku)Yield: 17.9 g (60% of theory)

Teplota tání: 144- Melting point: 144- 145°C 145 ° C C20H19NO4 x 0,25 H₂OC20H19NO4 x 0.25 H ₂ O (341,88) (341,88) Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 70,26 C, 70.26 H 5,75 H, 5.75 N 4,10 N, 4.10 Nalezené hodnoty: Found values: C 70,10 C 70.10 H 5,73 H, 5.73 N 4,11 N, 4.11

b) 4-Ftalimidomethyl-benzoová kyselinab) 4-Phthalimidomethyl-benzoic acid

337 mg (1,0 mmol) terc.butylesteru kyseliny 4-ftalimidomethyl-benzoové se míchá ve 3 ml kyseliny trifluoroctové 45 minut při pokojové teplotě. Následně se odstraní rozpouštědlo ve vakuu.337 mg (1.0 mmol) of 4-phthalimidomethyl-benzoic acid tert-butyl ester is stirred in 3 ml of trifluoroacetic acid for 45 minutes at room temperature. The solvent is then removed in vacuo.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžkuYield: 96% of theory

Teplota tání: 260 - 262°CMelting point: 260-262 ° C

126 C₁₆H₁₁NO₄ (281,3)126 C ₁₆ H ₁₁ NO ₄ (281.3)

Hmotové spektrum: M⁺ = 281Mass Spectrum: M ⁺ = 281

c) 3-[1-Hvdroxv-1-(4-ftalimidomethvl-fenvl)-methyliden1-1-acetvl-5-nitro-2indolinonc) 3- [1-Hydroxy-1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene-1-acetyl-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2a z 1-acetyl-5-nitro-2-indolinonu a kyseliny 4ftalimidomethyl-benzoové, TBTU, HOBt a N-ethyl-N,N-diisopropyl-aminu v DMF.Prepared in analogy to Example 2a from 1-acetyl-5-nitro-2-indolinone and 4-phthalimidomethyl-benzoic acid, TBTU, HOBt and N-ethyl-N, N-diisopropylamine in DMF.

Výtěžek: 75% teoretického výtěžkuYield: 75% of theory

Teplota tání: 246 - 248°C (rozklad)Melting point: 246 - 248 ° C (decomposition)

Hodnota Rf: 0,55 (silikagel; dichlormethan/methanol = 10:1)Rf value: 0.55 (silica gel; dichloromethane / methanol = 10: 1)

d) 3-f 1 -Chlor-1 -(4-ftalimidomethyl-fenyl)-methyliden1-1 -acetyl-5-nitro-2indolinond) 3- [1-Chloro-1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene-1-acetyl-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2b z 3-[1-hydroxy-1-(4-ftalimidomethyl-fenyl)methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2-indolinonu a fosforpentachloridu v toluenu. Výtěžek: 65% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 2b from 3- [1-hydroxy-1- (4-phthalimidomethylphenyl) methylidene] -1-acetyl-5-nitro-2-indolinone and phosphoropentachloride in toluene. Yield: 65% of theory

234 - 236°C (rozklad) (501,9)234-236 ° C (dec.) (501.9)

C 62,22 H 3,21C 62.22 H 3.21

62,25 H 3,31H, 3.31

Teplota tání: C26H16CIN3O6 Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Melting point: C 26 H 16 ClN 3 O 6 Calculated values: Found values:

N 8,37 Cl 7,06N, 8.37. Cl, 7.06

N 8,27 Cl 7,20N, 8.27. Cl 7.20

e) (Z)-3-í1-(4-terc.butoxvkarbonvlaminomethvl-fenylamino)-1-(4-ftalimidomethvl-fenvl)-methvliden1-1-acetyl-5-nitro-2-indolinone) (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene-1-acetyl-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2c z 3-[1 -chlor-1 -(4-ftalimidomethyl-fenyl)methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2-indolionu, 4-terc.butoxykarbonylaminomethylanilinu a triethylaminu v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 2c from 3- [1-chloro-1- (4-phthalimidomethylphenyl) methylidene] -1-acetyl-5-nitro-2-indolione, 4-tert-butoxycarbonylaminomethylaniline and triethylamine in dichloromethane.

Výtěžek. 47% teoretického výtěžkuYield. 47% of theory

- 127- 127

Teplota tání: 125°C (rozklad)Melting point: 125 ° C (decomposition)

C₃₈H₃₃N₅O₈ (687,71)C ₃₈ H ₃₃ N ₅ O ₈ (687.71)

Hmotové spektrum: M⁺ = 687Mass Spectrum: M ⁺ = 687

Příklad 147 (Z)-3-{1-í4-terc.butoxykarbonvlaminomethvl-fenylamino1-1-í4-(2-karboxvfenvl)-karbonvlaminomethvl-fenvl1-methyliden)-5-nitro-2-inodolinonExample 147 (Z) -3- (1-4-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- [4- (2-carboxyphenyl) -carbonylaminomethyl-phenyl-1-methylidene) -5-nitro-2-inodolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z (Z)-3-[1-(4-terc.butyloxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-(4-ftalimidomethyl-fenyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2indolinonu a hydroxidu sodného v methanolu.Manufactured in analogy to Example 1 from (Z) -3- [1- (4-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene] -1-acetyl-5-nitro-2-indolinone and sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C₃6H₃3N5O₈ C ₃ 6H ₃ 3N ₅ O ₈

88% teoretického výtěžku 138°C (rozklad) (663,69)88% of theoretical yield 138 ° C (decomposition) (663,69)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 664Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 664

Hodnota Rf:Rf value:

0,31 (silikagel; dichlormethan/methanol = 10:1)0.31 (silica gel; dichloromethane / methanol = 10: 1)

Příklad 148 (Z)-3-í1-(4-terc.butoxvkarbonvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-aminomethylfenvl)-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 148 (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-aminomethylphenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 139b z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-(4-ftalimidomethyl-fenyl)-methyliden]-1-acetyl-5-nitro-2indolinonu a roztoku hydrazinhydrátu v ethanolu.Prepared in analogy to Example 139b from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene] -1-acetyl-5-nitro-2-indolinone and hydrazine hydrate solution in ethanol.

Výtěžek: 42% teoretického výtěžkuYield: 42% of theory

Teplota tání: 220 - 223°CMelting point: 220-223 ° C

C₂₈H₂₉N₅O₅ (515,57)C ₂₈ H ₂₉ N ₅ O ₅ (515.57)

- 128 Hmotové spektrum: M⁺ =515Mass spectrum: M ⁺ = 515

Hodnota R_f: 0,61 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) _Rf value: 0.61 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 149 (Z)-3-[1-(4-aminomethvl-fenylamino)-1-(4-aminomethvl-fenvl)-methvliden1-5nitro-2-indolinon-dihydrotrifluoroacetátExample 149 (Z) -3- [1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone-dihydrotrifluoroacetate

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-(4-aminomethyl-fenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone and trifluoroacetic acid in dichloromethane .

Výtěžek: Teplota tání C23H21N5O3Yield: Melting point C 23 H 21 N 5 O 3

54% teoretického výtěžku54% of theory

265°C (415,46)265 ° C (415.46)

Hmotnostní spektrum: M⁺ =415Mass Spectrum: M ⁺ = 415

Hodnota Rf.^- 0,50 (reverzní fáze P8; methanol/5% roztok kuch.soli = 6:4)Rf. ^- 0.50 (reverse phase P8; methanol / 5% saline = 6: 4)

C3₂H₂iN₅O3 x 2 C2HF3O2 x 2 H₂O (679,53) Vypočtené hodnoty: C 47,72 H 4,00C3 ₂ H ₂ IN ₅ O 3 x 2 C ₂ HF ₃ O ₂ x 2 H ₂ O (679.53) Calculated: C 47.72 H 4.00

Nalezené hodnoty: C 47,69 H 3,96Found: C, 47.69; H, 3.96

N 10,30N, 10.30

N 10,39N, 10.39

Příklad 150 (Z)-3-ri-(4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-(4-acetvlaminomethyl-fenyl)-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 150 (Z) -3-ri- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-acetvlaminomethyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-(4-aminomethyl-fenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a acetanhydridu v dioxanu.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetic anhydride in dioxane.

Výtěžek: 61% teoretického výtěžkuYield: 61% of theory

129 • · · · · · » • · · · · ···· • · · · ·· · » « ·129 · · · · · · · · · · · · · ·

Teplota tání: 234°C (rozklad)Melting point: 234 ° C (decomposition)

C₃₀H₃₁N₅O₆ (557,61)C ₃₀ H ₃₁ N ₅ O ₆ (557.61)

Hmotové spektrum: M⁺ = 557Mass Spectrum: M ⁺ = 557

Hodnota Rf: 0,60 (silikagel; dichlormethan/methanol = 20:1)Rf value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / methanol = 20: 1)

C₃oH₃iN₅0₆ x 0,25 H₂O (562,12)C ₃ oH ₃ iN ₅ 0 ₆ x 0.25 H ₂ O (562.12)

Vypočtené hodnoty: C 64,07 H 5,70 N 12,46Calculated: C 64.07 H 5.70 N 12.46

Nalezené hodnoty: C 64,01 H 5,70 N 12,13Found: C 64.01 H 5.70 N 12.13

Příklad 151 (Z)-3-[1-(4-aminomethvl-fenvlamino)-1-(4-acetvlaminomethvl-fenyl)methyliden1-5-nitro-2-indolin-dihydrotrifluoracetátExample 151 (Z) -3- [1- (4-Aminomethyl-phenylamino) -1- (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indoline-dihydrotrifluoroacetate

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-[1-(4-terc.butoxykarbonylaminomethyl-fenylamino)-1-(4-acetylaminomethyl-fenyl)-methyliden]-5-nitro-2indolinonu a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- [1- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone and trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Výtěžek: 92% teoretického výtěžkuYield: 92% of theory

Teplota tání: 239 - 241 °C (rozklad)Melting point: 239 - 241 ° C (decomposition)

C₂₅H₂₃N₅O₄ (457,89)C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₄ (457.89)

Hmotové spektrum: M⁺ = 457Mass Spectrum: M ⁺ = 457

C₂₅H₂₃ N₅O₄ x 2 C₂HF₃O₂ x 0,5 H₂O (694,55) Vypočtené hodnoty: C 50,80 H 3,67C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₄ x 2 C ₂ HF ₃ O ₂ x 0.5 H ₂ O (694.55) Calculated: C 50.80 H 3.67

Nalezené hodnoty: C 50,14 H 3,77Found: C, 50.14; H, 3.77

N 10,21N, 10.21

N 10,08N, 10.08

Příklad 152 (Z)-3-í1-(4-acetvlaminomethyl-fenvlamino)-1-(4-acetvlaminomethvl-fenyl)methvliden1-5-nitro-2-indolinon-hydrotrifluoracetát * · * · · · · · · · « φ · 4Example 152 (Z) -3- [1- (4-Acetylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone-hydrotrifluoroacetate · 4

130 • φ» φ ·· · φ φ φ · ·130 • φ »φ · · · φ φ · ·

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1-(4acetylaminomethyl-fenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a acetanhydridu v dioxanu.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone and acetic anhydride in dioxane.

Výtěžek: 99% teoretického výtěžkuYield: 99% of theory

Teplota tání: 126°C (rozklad)Melting point: 126 ° C (decomposition)

C₂7H₂₅N₅O5 (499,53)C ₂ 7H ₂₅ N ₅ O5 (499.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 499Mass Spectrum: M ⁺ = 499

Hodnota Rf: 0,42 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 10:1:0,1)Rf value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 10: 1: 0.1)

Příklad 153 (Z)-3-í1-fenylamino-1-(4-ftalimidomethvl-fenvl)-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 153 (Z) -3-1-Phenylamino-1- (4-phthalimidomethyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(4-ftalimidomethylfenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu, anilinu, N-ethyl-N,N-diisopropyl-aminu a DMF.Prepared in analogy to Example 146 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-phthalimidomethylphenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone, aniline, N-ethyl-N, N-diisopropylamine and DMF.

Výtěžek: Teplota tání: C30H20N4O5Yield: Melting point: C 30 H 20 N 4 O 5

Hmotové spektrum: 516Mass Spectrum: 516

18% teoretického výtěžku 334 - 336°C (rozklad) (516,52)18% of theoretical yield 334 - 336 ° C (decomposition) (516,52)

Hodnota Rf:Rf value:

0,30 (silikagel; toluen/aceton = 4:1)0.30 (silica gel; toluene / acetone = 4: 1)

Příklad 154 (Z)-3-f1-fenvlamino-1-(4-aminomethyl-fenvl)-methvliden1-5-nitro-2-indolinonExample 154 (Z) -3- (1-Phenylamino-1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 140 z (Z)-3-[1-fenylamino-1-(4-ftalimidomethylfenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a roztoku hydrazinhydrátu v ethanolu. Výtěžek: 66% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 140 from (Z) -3- [1-phenylamino-1- (4-phthalimidomethylphenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and a solution of hydrazine hydrate in ethanol. Yield: 66% of theory

Teplota tání:Melting point:

·« to··· ·« «···· «To ··· ·

131 • · · * c · • · · to · · · · • · · · · · · to ·· <· to · ·131 to · to · to · to · to <to to ·

332°C (rozklad)332 ° C (decomposition)

C₂2H₁₈N₄O3 (386,41)C ₂ 2H ₁₈ N ₄ O3 (386.41)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 387Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 387

Hodnota Rf‘. 0,38 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 10:1:0,1)Value Rf '. 0.38 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 10: 1: 0.1)

Příklad 155 (Z)-3-f1-f4-(2-terc.butoxvkarbonvlamino-ethvl)-fenylamino1-1-(4-aminomethylfenvl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinonExample 155 (Z) -3- [4- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -phenylamino-1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 140 z (Z)-3-{1-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-fenylamino]-1-(4-ftalimidomethylfenyl)-methyliden}-1-acetyl-5-nitro-2indolinonu a roztoku hydrazinhydrátu v ethanolu.Prepared in analogy to Example 140 from (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -phenylamino] -1- (4-phthalimidomethylphenyl) -methylidene} -1-acetyl-5-nitro-2-indolinone and solution of hydrazine hydrate in ethanol.

Výtěžek: 65% teoretického výtěžkuYield: 65% of theory

Teplota tání: 215 - 217°C (rozklad)Melting point: 215 - 217 ° C (decomposition)

C₂₉H₃₁N₅O5 (529,60)C ₂₉ H ₃₁ N ₅ O5 (529.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 529Mass Spectrum: M ⁺ = 529

Hodnota Rf:Rf value:

0,33 (silikagel; dichlormethan/methanol = 10:1)0.33 (silica gel; dichloromethane / methanol = 10: 1)

C2gH₃iNsO5 x H₂O x C₈H₆N₂O₂ Vypočtené hodnoty: C 63,05C2gH iNsO5 ₃ x H ₂ O x C ₈ H ₆ N ₂ O ₂ Calculated: C 63.05

Nalezené hodnoty: C 63,16 (628,70)Found: C 63.16 (628.70)

H 5,77 N 13,37H, 5.77; N, 13.37

H 5,73 N 13,50H, 5.73; N, 13.50

Příklad 156 (Z)-3-{1-[4-(2-aminoethvl)-fenvlamino1-1-(4-aminomethvl-fenvl)-methyliden)-5nitro-2-indolinon-dihydrotrifluoracetátExample 156 (Z) -3- {1- [4- (2-Aminoethyl) -phenylamino-1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone-dihydrotrifluoroacetate

- 132 Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-{1-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-fenylamino]-1-(4-aminomethyl-fenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a kyseliny trifluoroctové v díchlormethanu.132 Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -phenylamino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene} -5-nitro-2- indolinone and trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžkuYield: 96% of theory

Teplota tání: 230 - 232°C (rozklad)Melting point: 230 - 232 ° C (decomposition)

C24H23N5O3 (429,48)C24H23N5O3 (429.48)

Hmotové spektrum: 429Mass Spectrum: 429

Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 4:1:0,1)Rf value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / methanol / _NH4OH = 4: 1: 0.1)

C24H23N5O3 x 2 C2HF3O2 (657,53) Vypočtené hodnoty: C 51,14 H 3,83C24H23N5O3 x 2 C2HF3O2 (657.53) Calculated: C 51.14 H 3.83

Nalezené hodnoty: C 51753 H 4,05Found: C 51753 H 4.05

N 10,65N, 10.65

N 11,05N, 11.05

Příklad 157 (Z)-3-{1-f4-(2-terc.butoxvkarbonvlamino-ethvl)-fenylamino1-1-(4-acetylaminomethvl-fenyl)-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 157 (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -phenylamino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 31 z (Z)-3-{1-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-fenylamino]-1-(4-aminomethyl-fenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a acetanhydridu v dioxanu.Prepared in analogy to Example 31 from (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -phenylamino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene} -5-nitro-2-indolinone and acetic anhydride in dioxane.

Výtěžek: 53% teoretického výtěžkuYield: 53% of theory

Teplota tání: 94°C (rozklad)Melting point: 94 ° C (decomposition)

C31H33N5O6 (571,64)C31H33N5O6 (571.64)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 570Mass spectrum: (M-H) - = 570

Hodnota Rf: 0,52 (silikagel; dichlormethan/methanol = 25:1)Rf value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / methanol = 25: 1)

C31H33N5O6XH2O (589,65)C31H33N5O6XH2O (589.65)

Příklad 158Example 158

133 (Z)-3-(1-í4-(2-aminoethvl)-fenylamino1-1-(4-acetvlaminomethvl-fenvl)methyliden)-5-nitro-2-indolinon-dihvdrotrifluoracetát133 (Z) -3- (1- [4- (2-aminoethyl) -phenylamino] -1- (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methylidene) -5-nitro-2-indolinone dihydrotrifluoroacetate

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (Z)-3-{1-[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-fenylamino]-1-(4-acetylaminomethyl-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.Prepared in analogy to Example 29a from (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -phenylamino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone and acid trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Výtěžek: 67% teoretického výtěžkuYield: 67% of theory

Teplota tání: 229°C (rozklad)Melting point: 229 ° C (decomposition)

C26H25N5O4 (471,52)C26H25N5O4 (471.52)

Hmotové spektrum: 471Mass Spectrum: 471

Hodnota Rf‘. 0,33 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 4:1:0,1)Value Rf '. 0.33 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 4: 1: 0.1)

C26H25N5O4 x C2HF3O2 x 0,5 H2O Vypočtené hodnoty: C 56,56 Nalezené hodnoty: C 56,33 (594,55)C26H25N5O4 x C2HF3O2 x 0.5 H2O Calculated: C 56.56 Found: C 56.33 (594.55)

H 4,58 N 11,78H, 4.58; N, 11.78

H 4,54 N 11,62H, 4.54; N, 11.62

Příklad 159 (Z)-3-[1-(4-diethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 159 (Z) -3- [1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

846 mg (2,0 mmol) (Z)-[(4-aminomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5nitro-2-indolinon-hydrochlorid se suspenduje ve 20 ml methanolu a smíchá s 0,1 ml (2,5 mmol) acetaldehydu. Po 15 minutách míchání při pokojové teplotě se přidá 157 mg (2,5 mmol) kyanoborhydridu sodného. Míchá se 16 hodin při pokojové teplotě a přidá se ještě jednou 0,1 ml (2,5 mmol) acetaldehydu a 157 mg (2,5 mmol) kyanoborhydridu sodného. Po 22 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs odpaří a zbytek se pohltí ve vodě/dichlormethanu. Extrakcí dichlormethanem a chromatografováním na silikagelu (dichlormethan/methanol/N^OH = 93:7:0,7) vzniká produkt. Výtěžek: 340 mg (38% teoretického výtěžku)846 mg (2.0 mmol) of (Z) - [(4-aminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride are suspended in 20 ml of methanol and mixed with 0.1 ml of (2). (5 mmol) of acetaldehyde. After stirring at room temperature for 15 minutes, 157 mg (2.5 mmol) of sodium cyanoborohydride was added. After stirring at room temperature for 16 hours, 0.1 ml (2.5 mmol) of acetaldehyde and 157 mg (2.5 mmol) of sodium cyanoborohydride were added again. After stirring at room temperature for 22 hours, the reaction mixture was evaporated and the residue was taken up in water / dichloromethane. Extraction with dichloromethane and chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 93: 7: 0.7) gave the product. Yield: 340 mg (38% of theory)

134 Teplota tání: 173 - 174°C134 Melting point: 173-174 ° C

C₂6H26N₄O₃ (442,52)C ₂ 6H26N ₄ O ₃ (442.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 442Mass Spectrum: M ⁺ = 442

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormathan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 70,57 H 5,92 N 12,66Calculated: C 70.57 H 5.92 N 12.66

Nalezené hodnoty: C 70,27 H 5,90 N 12,57Found: C 70.27 H 5.90 N 12.57

Příklad 160 (Z)-3-f1-(4-ethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 160 (Z) -3- [1- (4-Ethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1 fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, acetaldehydu a kyano borohydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, acetaldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

Výtěžek: 17% teoretického výtěžkuYield: 17% of theory

Teplota tání: 220 - 223°CMelting point: 220-223 ° C

C₂₄H22N₄O₃ (414,47)C ₂₄ H ₂₂ N ₄ O ₃ (414.47)

Hmotové spektrum: M⁺ =414Mass Spectrum: M ⁺ = 414

Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.2 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

C₂4H22N₄O₃ x 0,5 H₂O (423,47)C ₂ 4H22N ₄ O ₃ x 0.5 H ₂ O (423.47)

Vypočtené hodnoty: C 68,07 H 5,47Calculated: C 68.07 H 5.47

Nalezené hodnoty: C 68,55 H 5,41Found: C, 68.55; H, 5.41

N 13,23N, 13.23

N 13,15N, 13.15

Příklad 161 (Z)-3-f1-(4-dipropylaminomethyl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 161 (Z) -3- [1- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

135135

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, propionaldehydu a kyanoborohydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, propionaldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

Výtěžek: Teplota táníYield: mp

C24H22N4O3C24H22N4O3

29% teoretického výtěžku29% of theory

160 - 162°C (414,47)160-162 ° C (414.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 470Mass Spectrum: M ⁺ = 470

Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH4OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH4OH = 9: 1: 0.1)

C2₈H₃oN₄03 x 0,5 H₂O (479,58) Vypočtené hodnoty: C 70,13 H 6,52C2 ₈ H ₃ oN ₄ 03 x 0.5 H ₂ O (479.58) Calculated: C 70.13 H 6.52

Nalezené hodnoty: C 69,80 H 6,61Found: C, 69.80; H, 6.61

N 11,68N, 11.68

N 11,65N, 11.65

Příklad 162 (Z)-3-[1-(4-propvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 162 (Z) -3- [1- (4-Propylamino-methyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, propionaldehydu a kyanoborohydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, propionaldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

Výtěžek: Teplota tání C25H24N4O3Yield: mp C 25 H 24 N 4 O 3

12% teoretického výtěžku12% of theory

201 - 202°C (428,50)201-202 ° C (428.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 428Mass Spectrum: M ⁺ = 428

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH4OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH4OH = 9: 1: 0.1)

C25H24N4O3 x 0,5 H₂0 (437,50)C25H24N4O3 x 0.5H ₂ 0 (437.50)

Vypočtené hodnoty: C 68,63 H 5,76Calculated: C 68.63 H 5.76

Nalezené hodnoty: C 68,81 H 5,87Found: C, 68.81; H, 5.87

N 12,81N, 12.81

N 12,83 * · · ·N 12.83 * · · ·

- 136 Příklad 163 (Z)-3-f1-(4-diisobutylaminomethyl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolinon136 Example 163 (Z) -3- [1- (4-Diisobutylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1 fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, isobutyraldehydu a kyano borohydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, isobutyraldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

Výtěžek: 3% teoretického výtěžkuYield: 3% of theory

Teplota tání: 204 - 207°CMelting point: 204-207 ° C

C₃₀H₃₄N₄O₃ (498,63)C ₃₀ H ₃₄ N ₄ O ₃ (498.63)

Hmotové spektrum: M⁺ = 498Mass Spectrum: M ⁺ = 498

Hodnota Rf: 0,95 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.95 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

Příklad 164 (Z)-3-f1-(4-isobutvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 164 (Z) -3- [1- (4-Isobutylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1 fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, isobutyraldehydu a kyano borhydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, isobutyraldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

44% teoretického výtěžku44% of theory

208°C (442,52)208 ° C (442.52)

M⁺ = 442M @ ⁺ = 442

0,4 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1) C 70,57 H 5,92 N 12,660.4 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1) C 70.57 H 5.92 N 12.66

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26 Η2θΝ₄Ο₃ C26 Ν 2θΝ ₄ Ο ₃

Hmotové spektrum: Hodnota Rf: Vypočtené hodnotyMass spectrum: Rf value: Calculated values

137 Nalezené hodnoty: C 70,03 H 6,00 N 12,42137 Found: C 70.03 H 6.00 N 12.42

Příklad 165 (Z)-3-í1-(4-dibutvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 165 (Z) -3- [1- (4-Dibutylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1 fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, butyraldehydu a kyano borohydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, butyraldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C30H34N4O3Melting point: C30H34N4O3

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

12% teoretického výtěžku12% of theory

175°C (498,63)175 ° C (498.63)

M⁺ = 498 C 72,26 H 6,87M ⁺ = 498 C 72.26 H 6.87

C 71,79 H 6,91C 71.79 H 6.91

N 11,24N, 11.24

N 11,35N, 11.35

Příklad 166 (Z)-3-f1-(4-butvlaminomethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 166 (Z) -3- [1- (4-Butylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 159 z (Z)-3-[1-(4-aminomethylfenylamino)-1 fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridu, butyraldehydu a kyano borohydridu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 159 from (Z) -3- [1- (4-aminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride, butyraldehyde and sodium cyanoborohydride in methanol.

Výtěžek: 14% teoretického výtěžkuYield: 14% of theory

Teplota tání: 183°C183 °

C₂₆H₂₆N₄O3 (442,52)C ₂₆ H ₂₆ N ₄ O3 (442.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 442 • · « ·Mass Spectrum: M ⁺ = 442 • · «·

138138

Vypočtené hodnoty: C 70,57 H 5,97 Nalezené hodnoty: C 70,33 H 6,04Calculated: C 70.57 H 5.97 Found: C 70.33 H 6.04

N 12,66N, 12.66

N 12,44N, 12.44

Příklad 167 (Z)-3-f1-(4-methvlsulfonylaminomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5nitro-2-indolinonExample 167 (Z) -3- [1- (4-Methylsulfonylamino-methyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-3-[1-(4-methylsulfonylaminomethyl fenylamino)-1-fenylmethyliden]-5-nitro-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.Prepared in analogy to Example 74 from (Z) -3- [1- (4-methylsulfonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C23H20N4O5SMelting point: C 23 H 20 N 4 O 5 S

Hmotové spektrum: C23H20N4O5S x H₂O Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass Spectrum: C 23 H ₂₀ N ₄ O ₅ S x H ₂ O Calculated values Found:

16% teoretického výtěžku16% of theory

294 - 296°C (464,50)294-296 ° C (464.50)

M⁺ = 464 (482,52)M ⁺ = 464 (482.52).

C 57,25 H 4,60C 57.25 H 4.60

C 57,56 H 4,67C 57.56 H 4.67

N 11,61N, 11.61

N 11,70N, 11.70

Příklad 168 (Z)-3-(1-f4-(4-hvdroxypiperidinomethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 168 (Z) -3- (1- [4- (4-Hydroxypiperidinomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(4-hydroxypiperidinomethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (4-hydroxypiperidinomethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek: 43% teoretického výtěžkuYield: 43% of theory

Teplota tání: 155°C155 ° C

C₂₇H26N4O₄ (470,53)C ₂₇ H ₂₆ N ₄ O ₄ (470,53)

- 139 ί» • · • ·- 139 ί »

Hmotové spektrum: M⁺ = 470Mass Spectrum: M ⁺ = 470

Hodnota Rf. 0,45 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH4OH = 19:1:0,1) C₂7H₂6N₄O₄ x 0,5 H₂O (479,54)Rf. 0.45 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH 4 OH = 19: 1: 0.1) C ₇ H ₂ 6 N ₄ O ₄ x 0.5 H ₂ O (479.54)

Vypočtené hodnoty: C 67,63 H 5,67 N 11,68Calculated: C 67.63 H 5.67 N 11.68

Nalezené hodnoty: C 67,63 H 5,63 N 11,59Found: C 67.63 H 5.63 N 11.59

Příklad 169 (Z)-3(1-f4-(4-methvlpiperidinomethvl)-fenylamino1-2-fenvl-methvliden}-5-nitro2-indolinonExample 169 (Z) -3 (1- [4- (4-Methyl-piperidinomethyl) -phenylamino] -2-phenyl-methyl} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyiliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-/4-methylpiperidinomethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (4-methylpiperidinomethyl) aniline in DMF.

Výtěžek: Teplota tání C₂8H₂8 N₄O₃ Yield: Melting point C ₂ 8H ₂ 8 N ₄ O ₃

92% teoretického výtěžku92% of theory

161°C (468,56)161 ° C (468.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; ethylacetát/methanol = 9:1)Rf value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate / methanol = 9: 1)

C₂8H₂8N₄O3 x 0,5 H₂O (477,57) Vypočtené hodnoty: C 70,42 H 6,12C ₂ 8H ₂ 8 N ₄ O 3 x 0.5 H ₂ O (477.57) Calculated: C 70.42 H 6.12

Nalezené hodnoty: C 70,58 H 6,25Found: C, 70.58; H, 6.25

N 11,73N, 11.73

N 11,68N, 11.68

Příklad 170 (Z)-3-í1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 170 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-piperidinomethyl-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4-piperidinomethyl-aniline in DMF.

* ·« 99

9 99 9

- 140 77% teoretického výtěžku- 140 77% of the theoretical yield

242 - 243°C (454,53)242-243 ° C (454.53)

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C27H26N4O3C27H26N4O3

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/mathanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 71,35 H 5,77 N 12,33Calculated: C 71.35 H 5.77 N 12.33

Nalezené hodnoty: C 71,40 H 6,00 N 12,37Found: C 71.40 H 6.00 N 12.37

Příklad 171 (Z)-3-{1-[4-(4-methoxypiperidinomethyl)-fenylamino}-1-fenyl-methyliden-5nitro-2-indolinonu a 4-(4-methoxypiperidinomethyl)-anilinu v DMF.Example 171 (Z) -3- {1- [4- (4-Methoxypiperidinomethyl) -phenylamino} -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone and 4- (4-methoxypiperidinomethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C28H28N4O4C28H28N4O4

48% teoretického výtěžku48% of th

204 - 206°C (484,56)204-206 ° C (484.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 484Mass Spectrum: M ⁺ = 484

Hodnota R_f: 0,5 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)R _f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 69,41 H 5,82 N 11,56Calculated: C 69.41 H 5.82 N 11.56

Nalezené hodnoty: C 69,11 H 5,83 N 11,47Found: C, 69.11; H, 5.83; N, 11.47

Příklad 172 (Z)-3-{1-[4-(4-fenvlmethvl-piperidinomethvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methviiden)5-nitro-2-indolinonExample 172 (Z) -3- {1- [4- (4-Phenylmethyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidenea] 5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(4-fenylmethyl-piperidino)-methyl-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (4-phenylmethyl-piperidino) -methyl-aniline in DMF.

Výtěžek: 48% teoretického výtěžkuYield: 48% of theory

- 141 Teplota tání:- 141 Melting point:

C34H32N4O3C34H32N4O3

252°C (544,66)252 ° C (544.66)

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M = 544M = 544

C 74,98 H 5,92 N 10,29H, 5.92; N, 10.29

C 74,52 H 5,81 N 10,23C 74.52 H 5.81 N 10.23

Příklad 173 (Z)-3-f 1 -f4-(4-hvdroxv-4-fenvl-piperidinomethvl)-fenylamino1-1 -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 173 (Z) -3- [4- (4-Hydroxy-4-phenyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a 4-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidinomethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidinomethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžkuYield: 68% of theory

Tepota tání: 191 - 194 °CMelting point: 191-194 ° C

C33H3ON4O4 (546,63)C33H3ON4O4 (546.63)

Hmotové spektrum: M⁺ = 546Mass Spectrum: M ⁺ = 546

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 95:5:0,5)Rf value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 95: 5: 0.5)

Vypočtené hodnoty: C 72,51 H 5,53 N 10,25Calculated: C 72.51 H 5.53 N 10.25

Nalezené hodnoty: C 72,04 H 5,50 N 10,30Found: C 72.04 H 5.50 N 10.30

Příklad 174 (Z)-3-{1-í4-(2-methoxvethvlaminomethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 174 (Z) -3- {1- [4- (2-Methoxy-ethylaminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a 4-(2-methoxyethylaminomethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (2-methoxyethylaminomethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžkuYield: 76% of theory

142 Teplota tání: 184 - 185°C142 Melting point: 184 - 185 ° C

C25H24N4O4 (444,49)C25H24N4O4 (444.49)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 445Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 445

Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; ethylacetát(methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate (methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1))

Vypočtené hodnoty: C 67,56 H 5,44 N 12,60Calculated: C 67.56 H 5.44 N 12.60

Nalezené hodnoty: C 67,10 H 5,68 N 12,31Found: C 67.10 H 5.68 N 12.31

Příklad 175 (Z)-3-{1-[4-(4-ethvlpiperidinomethvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2 indolinonExample 175 (Z) -3- {1- [4- (4-Ethyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(4-ethylpiperidinomethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (4-ethylpiperidinomethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek: 37% teoretického výtěžkuYield: 37% of theory

Teplota tání: 225 - 227°CMelting point: 225-227 ° C

C₂₉H3oN₄0₃ (482,59)C ₂₉ H ₃₀ N ₄ 0 ₃ (482.59)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 483Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 483

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 95:5:0,5)Rf value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 95: 5: 0.5)

C₂9H₃oN₄0₃ x 0,5 H₂O (491,60) Vypočtené hodnoty: C 70,86 H 6,36C ₂ 9 H ₃ N ₄ 0 ₃ x 0.5 H ₂ O (491.60) Calculated: C 70.86 H 6.36

Nalezené hodnoty: C 71,09 H 6,45Found: C, 71.09; H, 6.45

N 11,40N, 11.40

N 11,32N, 11.32

Příklad 176 (Z)-3-{1-f4-(4-ethoxvkarbonvl-piperidinomethvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 176 (Z) -3- {1- [4- (4-ethoxycarbonyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

- 143 - ...........- 140 - ...........

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(4-ethoxykarbonyl-piperidinomethyl)-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (4-ethoxycarbonylpiperidinomethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C30H30N4O5C30H30N4O5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

63% teoretického výtěžku63% of theory

194°C (526,60)194 ° C (526.60)

M⁺ = 526M @ ⁺ = 526

C 68,43 H 5,74C 68.43 H 5.74

C 68,19 H 5,86H, 5.86

N 10,64N, 10.64

N 10,49N, 10.49

Příklad 177 (Z)-3-f1-f4-(4-karboxvpiperidinomethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden}-5nitro-2-indolinonExample 177 (Z) -3- [4- (4-Carboxypiperidinomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylmethyl} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 zmýdelněním (Z)-3-{1-[4-(4-ethoxykarbonyl piperidinomethyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu hydroxidem sodným v ethanolu.Prepared in analogy to Example 8 by saponification of (Z) -3- {1- [4- (4-ethoxycarbonylpiperidinomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone with sodium hydroxide in ethanol.

Výtěžek: 80% teoretického výtěžkuYield: 80% of theory

Teplota tání: 207°C207 ° C

C₂₈H₂₆N₄O₅ (498,54)C ₂₈ H ₂₆ N ₄ O ₅ (498.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 498Mass Spectrum: M ⁺ = 498

C₂₈H₂₆N₄O₅ x 0,5 H₂0 (507,55)C ₂₈ H ₂₆ N ₄ O ₅ x 0.5 H ₂ 0 (507.55)

Vypočtené hodnoty: C 66,26 H 5,36 N 11,04Calculated: C 66.26 H 5.36 N 11.04

Nalezené hodnoty: C 66,14 H 5,38 N 11,03Found: C 66.14 H 5.38 N 11.03

Příklad 178 • · · ·Example 178 • · · ·

144 • · ···· · · . * · · .144 • · ···· · ·. * · ·.

• · · · · .• · · · · ·.

• · · · . . . ..... ·· ..• · · ·. . . ..... ·· ..

(Z)-3-f1-f4-(2-ethoxvkarbonvlmethylamino-ethvl)-fenylamino1-1-fenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon(Z) -3- [4- (2-ethoxycarbonylmethylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43 a 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5 nitro-2-indolinonu a 4-(2-ethoxykarbonylmethylamino-ethyl)-anilinu v DMF.Made analogously to Examples 43 and 89 of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (2-ethoxycarbonylmethylamino-ethyl) -aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C27H26N4O5C27H26N4O5

Hmotové spektrum: Hodnota Rf? Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Rf value? Calculated values Found values:

57% teoretického výtěžku57% of theory

139 - 140°C (486,53)139-140 ° C (486.53)

M⁺ = 486M @ ⁺ = 486

0,5 (silikagel; ethylacetát/methanol = 9:1) C 66,66 H 5,39 N 11,520.5 (silica gel; ethyl acetate / methanol = 9: 1) C 66.66 H 5.39 N 11.52

C 66,74 H 5,10 N 11,55C 66.74 H 5.10 N 11.55

Příklad 179 (Z)-3-[1-(4-kvanomethvl-fenvlamino)-1-fenyl-methvliden1-5-nitro-2-indolinonExample 179 (Z) -3- [1- (4-cyanomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) 5-nitro-2-indolinonu, (4-aminofenyl)-acetonitrilu v DMF a následným půso bením piperidinu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone, (4-aminophenyl) acetonitrile in DMF and subsequent treatment with piperidine.

Výtěžek: 97% teoretického výtěžkuYield: 97% of theory

Teplota tání: 329°C329 ° C

Hodnota Rf:Rf value:

0,3 (silikagel; dichlormethan/methanol = 25:1)0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol = 25: 1)

C₂3H₁₆N₄O₃ x 0,3 H₂O (401,81)C ₂ 3H ₁₆ N ₄ O ₃ x 0.3 H ₂ O (401.81)

Vypočtené hodnoty: C 68,75 H 4,16Calculated: C 68.75 H 4.16

Nalezené hodnoty: C 68,84 H 4,13Found: C 68.84 H 4.13

N 13,94N, 13.94

N 14,12N, 14.12

Příklad 180 • · • · · · • · · · • ·Example 180 · · · · · · · · · · · · · ·

- 145 (Z)-3-[1-(4-methoxvkarbonvlmethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinon- 145 (Z) -3- [1- (4-Methoxycarbonylmethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 62 reakcí (Z)-3-[1-(4-kyanomethyl-fenyl-mino)1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou a 1,2-ethylendiaminem.Prepared in analogy to Example 62 by reacting (Z) -3- [1- (4-cyanomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone with methanolic hydrochloric acid and 1,2-ethylenediamine.

Výtěžek: 43% teoretického výtěžkuYield: 43% of theory

Teplota táníMelting point

C24H19N3O5C24H19N3O5

238 - 240°C (429,44)238-240 ° C (429.44)

Hmotové spektrum: (M+Na)⁺ = 452Mass Spectrum: (M + Na) ⁺ = 452

Hodnota Rf: 0,8 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 4:1:0,1)Rf value: 0.8 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 4: 1: 0.1)

Příklad 181 (Z)-3-[1-(4-fenvlsulfonylaminomethyl-fenvlamino)-1-fenvl-methvliden1-2indolinonExample 181 (Z) -3- [1- (4-Phenylsulfonylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-3-[1-(4-fenylsulfonylaminomethylfenylamino)-1-fenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.Prepared in analogy to Example 74 from (Z) -3- [1- (4-phenylsulfonylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek: 3% teoretického výtěžkuYield: 3% of theory

C28H23N3O3 S (481,58)C28H23N3O3 S (481.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 481Mass Spectrum: M ⁺ = 481

Příklad 182 (Z)-3-F1-(4-methvlsulfonvlaminomethvl-fenylamino)-1-fenyl-methvliden1-2indolinonExample 182 (Z) -3-F1- (4-Methylsulfonyl-aminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

- 146 Vyroben analogicky k příkladu 74 z (Z)-3-[1-(4-methylsulfonylaminomethylfenylamino)-1-fenyl-methyliden]-1-polystyrylmethylaminokarbonyl-2-indolinonu a hydroxidu sodného v dioxanu.146 Prepared in analogy to Example 74 from (Z) -3- [1- (4-methylsulfonylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -1-polystyrylmethylaminocarbonyl-2-indolinone and sodium hydroxide in dioxane.

Výtěžek: 8% teoretického výtěžkuYield: 8% of theory

C₂₃H2iN₃O₃S (419,51)C ₂₃ H2iN ₃ O ₃ S (419.51)

Hmotové spektrum: M⁺ =419Mass Spectrum: M ⁺ = 419

Příklad 183 (Z)-3-[1-(3-methvlsulfonvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 183 (Z) -3- [1- (3-Methylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acety!-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 3-methylsulfonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 3-methylsulfonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

^22Ηι₉Ν₃Ο₃ S^ 22Ηι ₉ Ν ₃ Ο ₃ S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

62% teoretického výtěžku62% of theory

275°C (405, 48)275 ° C

M⁺ = 405 C 65,18 H 4,72M ⁺ = 405 C 65.18 H 4.72

C 65,02 H 4,95C 65.02 H 4.95

N 10,36N, 10.36

N 9,95N, 9.95

Příklad 184 (Z)-3-{1-r3-(N-methvl-N-methvlsulfonyl-amino)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 184 (Z) -3- {1- [3- (N-Methyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 36 z (Z)-[1-(3-methylsulfonylaminofenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu, methyljodidu a uhličitanu draselného v acetonu.Prepared in analogy to Example 36 from (Z) - [1- (3-methylsulfonylaminophenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, methyl iodide and potassium carbonate in acetone.

• · • · · ·• • •

- 147 • · ·- 147 • · ·

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C23H21N3O3 SC23H21N3O3 S

96% teoretického výtěžku96% of theory

261°C (419,51)261 ° C (419.51)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ =419M @ ⁺ = 419

Příklad 185 (Z)-3-[1-(4-methvlsulfonvlamino-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinonExample 185 (Z) -3- [1- (4-Methylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-methylsulfonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4-methylsulfonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C22H19N3O3 SYield: Melting point: C 22 H 19 N 3 O 3 S

4% teoretického výtěžku4% of the theoretical yield

299-301°C (405,48)299-301 ° C (405.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 405Mass Spectrum: M ⁺ = 405

Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; dichlormethan/ethylester = 7:3)Rf value: 0.27 (silica gel; dichloromethane / ethyl ester = 7: 3)

Příklad 186 (Z)-3-(1-[4-(N-methvl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 186 (Z) -3- (1- [4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky ka příkladu 1 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Made analogously to Example 1 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) -aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 35% teoretického výtěžkuYield: 35% of theory

Teplota tání: 269°CMelting point: 269 ° C

C26H₂8N₄O₃ S (476,60)C26H ₂ 8N ₄ O ₃ S (476.60)

Hmotové spektrum: M⁺ =419Mass Spectrum: M ⁺ = 419

C23H21N3O3 S x 0,3 H₂O (424,91)C23H21N3O3 S × 0.3 H ₂ O (424.91)

Vypočtené hodnoty: C 65,02 H 5,12 N 9,89Calculated: C 65.02 H 5.12 N 9.89

Nalezené hodnoty: C 65,15 H 5,07 N 9,84Found: C 65.15 H 5.07 N 9.84

Příklad 187 (Z)-3-{1-F4-(N-kvanoiTiethvl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 187 (Z) -3- {1-F4- (N-cyano-ethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

a) N-kvanomethyl-N-methvlsulfonvl-4-nitroanilina) N-Quanomethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline

3,24 g (15 mmol) N-methylsulfonyl-4-nitroanilinu se rozpustí v 25 ml DMSO a smíchá se po částech s celkem 2,0 g (18 mmol) terc.butylátu draselného. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se přikape 2,7 g (23 mmol) bromacetonitrilu. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se nalije na ledovou vodu a reakční roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Takto získaný zbytek se rekrystalizuje z ethanolu.3.24 g (15 mmol) of N-methylsulfonyl-4-nitroaniline are dissolved in 25 ml of DMSO and mixed portionwise with a total of 2.0 g (18 mmol) of potassium tert-butylate. After stirring at room temperature for 1 hour, 2.7 g (23 mmol) of bromoacetonitrile was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, it is poured onto ice water and the reaction solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and the solvent was removed in vacuo. The residue thus obtained is recrystallized from ethanol.

Výtěžek: 2,3 g (60% teoretického výtěžku)Yield: 2.3 g (60% of theory)

Teplota tání: 116-118°CMelting point: 116-118 ° C

b) 4-(N-kyanomethvl-N-methvlsulfonyl-amino)-anilinb) 4- (N-cyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino) -aniline

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací N-kyanomethylN-methylsulfonyl-4-nitroanilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 39c by catalytic hydrogenation of N-cyanomethyl N-methylsulfonyl-4-nitroaniline in DMF.

Výtěžek: 62% teoretického výtěžkuYield: 62% of theory

Teplota tání: 152 - 154°C ·· ♦ · • · · • · 4 ·· · · ··Melting point: 152 - 154 ° C 4 4 4 ·

- 149 c) (Z)-2-{1-[4-(N-kvanomethvl-N-methylsulfonyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinon149 (c) (Z) -2- {1- [4- (N-cyanomethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 11 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2 indolinonu a 4-(N-kyanomethyl-N-methylsulfonylamino)-anilin v DMF.Prepared in analogy to Example 11 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2 indolinone and 4- (N-cyanomethyl-N-methylsulfonylamino) -aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H20N4O3 SC24H20N4O3 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

74% teoretického výtěžku74% of theory

266 - 268°C (444,52)266-268 ° C (444.52)

M⁺ = 444M @ ⁺ = 444

C 64,85 H 4,53H, 4.53

C 64,82 H 4,25C 64.82 H 4.25

N 12,60N, 12.60

N 12,43N, 12.43

Příklad 188 (Z)-3-(1-í4-(N-(2-dimethvlamino-ethvl)-N-methylsulfonvlamino)-fenvlaminoMfenyl-methyliden}-2-indolinonExample 188 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -phenylamino) phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 a 187 z 1-acetyl-3-(1-ethyoxy-1-fenyl methyliden)-2-indolinonu a 4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl aminoj-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného ' methanolu.Manufactured in analogy to Examples 1 and 187 from 1-acetyl-3- (1-ethyoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl aminojaniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C26H28N4O3 SMelting point: C 26 H 28 N 4 O 3 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

42% teoretického výtěžku42% of theory

234 - 235°C (476,60)234-235 ° C (476.60)

M⁺ = 476 C 65,52 H 5,92M ⁺ = 476 C 65.52 H 5.92

C 65,43 H 5,96C 65.43 H 5.96

N 11,76N, 11.76

N 11,78N, 11.78

Příklad 189 ♦ · ···» ·· ·· · 4Example 189 4 · ··· »·· ·· · 4

- 150 (Z)-3-f1-f4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden}-2-indolinon- 150 (Z) -3- [1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl methyliden)-2-indolinonu a 4-[N-(2-morfolinoethyl)-N-methylsulfonyl-amino] anilinu v DMF a následným působením piperidinu v methanolu.Made analogously to Examples 1 and 187 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4- [N- (2-morpholinoethyl) -N-methylsulfonylamino] aniline in DMF and followed by piperidine in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C28H30N4O4 SYield: Melting point: C 28 H 30 N 4 O 4 S

60% teoretického výtěžku60% of theory

249 - 250°C (518,64)249-250 ° C (518.64)

Hmotové spektrum: M+ =518Mass Spectrum: M + = 518

C₂8H3oN₄0₄ S x 0,5 H₂O (527,65) Vypočtené hodnoty: C 63,74 H 5,92C 28 H ₃₀ N ₄ 0 ₄ S x 0.5 H ₂ O (527.65) Calculated: C 63.74 H 5.92

Nalezené hodnoty: C 63,89 H 5,82Found: C, 63.89; H, 5.82

N 10,62N, 10.62

N 10,55N, 10.55

Příklad 190 (Z)-3-{1-[4-(N-karboxvmethvl-N-methvlsulfonyl-amino)-fenvlaminoM-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 190 (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-4-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl methyliden)-2-indolinonu a 4-(N-ethoxy-karbonyl-N-methylsulfonyl-amino) anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Manufactured in analogy to Examples 1 and 187 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4- (N-ethoxycarbonyl-N-methylsulfonylamino) aniline in DMF and subsequent treatment sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H21N3O5 SC24H21N3O5 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values:

60% teoretického výtěžku60% of theory

247 - 250°C (463,52)247-250 ° C (463.52)

M⁺ = 463M @ ⁺ = 463

C62.19 H 4,57C62.19 H 4.57

N 9,07 ·· ···>N, 9.07

•4 »·»·• 4 »

Nalezené hodnoty:Found values:

- 151 ··«· «4- 151 ·· «·« 4

C 62,13 H 4,64 N 8,98C 62.13 H 4.64 N 8.98

Příklad 191 (Z)-3-{1-í4-(N-aminokarbonvlmethyl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 191 (Z) -3- {1- [4- (N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-(N-karboxymethyl-N methylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu, amonio vé soli N-hydroxysuccinimidu, TBTU a triethylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, ammonium salt of N-hydroxysuccinimide, TBTU and triethylamine in DMF.

Výtěžek: Teplota tání: C24H22N4O4 SYield: Melting point: C 24 H 22 N 4 O 4 S

Hodnota Rf:Rf value:

48% teoretického výtěžku48% of th

276 - 278°C (462,53)276-278 ° C (462.53)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ = 462M @ ⁺ = 462

0,5 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

C24H22N4O4 S x 0,5 H₂O (471,54)C24H22N4O4 S * 0.5H ₂ O (471.54)

Vypočtené hodnoty: C 61,13 H 4,92 N 11,88Calculated: C 61.13 H 4.92 N 11.88

Nalezené hodnoty: C 61,26 H 4,93 N 11,47Found: C 61.26 H 4.93 N 11.47

Příklad 192 (Z)-3-(1-í4-(N-methvlaminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonyl-amino)-fenylamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 192 (Z) -3- (1- [4- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-(N-karboxymethyl-N-methyl sulfonyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu, methylamonium-chloridu, HOBt, TBTU a N-ethyl-N,N-diisopropylaminu v DMF Výtěžek: 77% teroetického výtěžkuPrepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, methylammonium chloride, HOBt , TBTU and N-ethyl-N, N-diisopropylamine in DMF Yield: 77% of teroetic yield

Teplota tání: 268 - 270°CMelting point: 268-270 ° C

- 152 C25H24N4O4 s (476,56)- 152 C25H24N4O4 s (476.56)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

Vypočtené hodnoty: C 63,01 H 5,08 N 11,76Calculated: C 63.01 H 5.08 N 11.76

Nalezené hodnoty: C 62,83 H 5,12 N 11,60Found: C, 62.83; H, 5.12; N, 11.60

Příklad 193 (Z)-3-f1-í4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonvlamino)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 193 (Z) -3- [1- (4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-(N-karboxymethyl-N-methyl sulfonylamino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu, dimethylamo niumchloridu, HOBt, TBTU a N-ethyl-N,N-diisopropylaminu v DMF.Made analogously to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, dimethylammonium chloride, HOBt, TBTU and N-ethyl-N, N-diisopropylamine in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H26N4O4 SC26H26N4O4 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

85% teoretického výtěžku85% of theory

260 - 262°C (490,59)260-262 ° C (490.59)

M⁺ = 490M @ ⁺ = 490

C 63,66 H 5,34C 63.66 H 5.34

C 63,52 H 5,34C 63.52 H 5.34

N 11,42N, 11.42

N 11,37N, 11.37

Příklad 194 (Z)-3-f1-f4-(N-(2-dimethvlamino-ethvlaminokarbonvlmethvl)-N-methylsulfonvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 194 (Z) -3- [4- (N- (2-Dimethylamino-ethylaminocarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-(N-karboxymethyl-N-methyl sulfonyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu, 2-dimethyl amino-ethylaminu, HOBt, TBTU a N-ethyl-N,N-diisopropylaminu v DMF. Výtěžek: 88% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, 2-dimethyl amino- ethylamine, HOBt, TBTU and N-ethyl-N, N-diisopropylamine in DMF. Yield: 88% of theory

153 • · · · • ·153

Teplota tání: 214 - 216°CMelting point: 214-216 ° C

C₂₈H₃₁N₅O₄S (533,65)C ₂₈ H ₃₁ N ₅ O ₄ S (533.65)

Hmotové spektrum: M⁺ = 533Mass Spectrum: M ⁺ = 533

Vypočtené hodnoty: C 63,02 H 5,85 N 13,12Calculated: C 63.02 H 5.85 N 13.12

Nalezené hodnoty: C 62,85 H 5,89 N 12,96Found: C, 62.85; H, 5.89; N, 12.96

Příklad 195 (Z)-3-{1-í4-(N-(3-ethoxvkarbonvl-propvl)-N-methvlsulfonyl-amino)-fenylamino11 -fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 195 (Z) -3- {1- [4- (N- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-[N-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-N-methyl-sulfonylamino]-anilinu v DMF.Prepared in analogy to Example 187 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2indolinone and 4- [N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -N-methylsulfonylamino] aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C₂8H₂gN₃O5 SMp C ₂ 8H ₂ g N ₃ O5 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

60% teoretického výtěžku60% of theory

265 - 268°C (519,62)265-268 ° C (519.62)

M⁺ =519 C 64,72 H 5,63M ⁺ = 519 C 64.72 H 5.63

C 64,82 H 5,68C 64.82 H 5.68

N 8,09N, 8.09

N 8,01N, 8.01

Příklad 196 (Z)-3-f(4-methylsulfonvlamino-fenvlamino)-1-fenyl-methylidenl-5-nitro-2indolinonExample 196 (Z) -3- f (4-Methylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-methylsulfonylamino-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4-methylsulfonylamino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

• · · ·• · · ·

- 154 Výtěžek:- 154 Yield:

Teplota tání:Melting point:

C22H18N4O5 SC22H18N4O5 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

74% teoretického výtěžku74% of theory

344-346°C (450,48)344-346 ° C (450.48)

M⁺ = 450 C 58,66 H 4,03M ⁺ = 450 C 58.66 H 4.03

C 58,22 H 4,18C 58.22 H 4.18

N 12,44N, 12.44

N 12,44N, 12.44

Příklad 197 (Z)-3-{1-[4-(N-methvl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 197 (Z) -3- {1- [4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 82 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)5-nitro-2-indolinonu a 4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-anilinu v DMF a následným působením hydroxidem sodným v methanolu.Prepared in analogy to Example 82 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 5-nitro-2-indolinone and 4- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) -aniline in DMF followed by treatment with hydroxide sodium in methanol.

Výtěžek: 91% teoretického výtěžkuYield: 91% of theory

Teplota tání: C23H20N4O5 S Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Melting point: C23H20N4O5 S Mass spectrum: Calculated values Found values:

306 - 308°C (464,50)306 - 308 ° C (464.50)

M⁺ = 464M @ ⁺ = 464

C 59,47C, 59.47

C 59,45C 59.45

H 4,34H, 4.34

H 4,52H, 4.52

N 12,06N, 12.06

N 12,10N, 12.10

Příklad 198 (Z)-3-{1-í4-(N-ethoxykarbonylnnethvl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenvlaminol-1fenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinon • · · · • · · · ·Example 198 (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonynylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

- 155 Vyroben analogicky k příkladům 89 a 187 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5 nitro-2-indolinonu a 4-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) anilinu v DMF.155 Prepared in analogy to Examples 89 and 187 of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) aniline in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H24N4O7 SC26H24N4O7 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

86% teoretického výtěžku86% of theory

236 - 238°C (536,57)236-238 ° C (536.57)

M⁺ = 536 C 58,20 H 4,51M ⁺ = 536 C 58.20 H 4.51

C 58,16 H 4,69H, 4.69

N 10,44N, 10.44

N 10,45N, 10.45

Příklad 199 (Z)-3-{ 1 [4-(N-karboxvmethyl-N-methvlsulfonv-amino)-fenylamino1-1 -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 199 (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8 zmýdelněním (Z)-3-{1-[4-(N-ethoxy karbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5nitro-2-indolinonu hydroxidem sodným v dioxanu.Made analogously to Example 8 by saponification of (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone with sodium hydroxide in dioxane .

Výtěžek: Teplota tání: C24H20N4O7 SYield: Melting point: C 24 H 20 N 4 O 7 S

89% teoretického výtěžku89% of theory

180 - 183°C (508,51)180-183 ° C (508.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 508Mass Spectrum: M ⁺ = 508

C24H20N4O7 S x 0,5 C₄H₈O₂ (552,56)C24H20N4O7 S x 0.5 C ₄ H ₈ O ₂ (552.56)

Vypočtené hodnoty: C 56,52 H 4,38Calculated: C 56.52 H 4.38

Nalezené hodnoty: C 56,52 H 4,56Found: C, 56.52; H, 4.56

N 10,14N, 10.14

N 9,96N, 9.96

Příklad 200Example 200

156 (Z)-3-{1-f4-(N-methvlaminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonvl-amino)fenylamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinon156 (Z) -3- {1- [4- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-/N-karboxymethyl-Nmethylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu, methylamoniumchloridu, HOBt, TBTU a N-ethyl-diisopropylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone, methylammonium chloride, HOBt, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in DMF.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C25H23N5O6 SMelting point: C25 H23 N5 O6 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

47% teoretického výtěžku47% of theory

267 - 268°C (521,56)267-268 ° C (521.56)

M⁺ = 521 C 57,57 H 4,44M ⁺ = 521 C 57.57 H 4.44

C 57,44 H 4,69C 57.44 H 4.69

N 13,43N, 13.43

N 13,02N, 13.02

Příklad 201 (Z)-3-{1-f4-(N-dimethvlaminokarbonylmethvl-N-methvlsulfonvlamino)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 201 (Z) -3- {1- [4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18 z (Z)-3-{1-[4-(N-karboxymethyl-Nmethylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu, dimethylamoniumchloridu, HOBt, TBTU a N-ethyl-N,N-diisopropylaminu v DMF.Prepared in analogy to Example 18 from (Z) -3- {1- [4- (N-carboxymethyl-Nmethylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone, dimethylammonium chloride, HOBt, TBTU and N-ethyl-N, N-diisopropylamine in DMF.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H25N5O6 SC26H25N5O6 S

80% teoretického výtěžku80% of theory

277 - 280°C (535,58)277-280 ° C (535.58)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 536Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 536

Příklad 202 • · • · · · • · • ·Example 202 · · · · · · · · · · ·

- 157 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-dimethvlamino-ethvl)-N-methylsulfonvl-amino)-fenylamino1-1 fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon- 157 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl methyliden)-5-nitro-2-indolinonu a 4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl sulfonyl-aminoj-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného ' methanolu.Made analogously to Examples 1 and 187 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl Amino-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C26H27N5O5 SMelting point: C 26 H 27 N 5 O 5 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

86% teoretického výtěžku86% of theory

276 - 277°C (521,60)276-277 ° C (521.60)

M⁺ = 521M @ ⁺ = 521

C 59,87 H 5,22C 59.87 H 5.22

C 60,03 H 5,19C 60.03 H 5.19

N 13,43N, 13.43

N 13,39N, 13.39

Příklad 203 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 203 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl methyliden)-5-nitro-2-indolinonu a 4-[N-(2-morfolinoethyl)-N-methylsulfonyl amino]-anilinu v DMF a následným působením piperidinu v methanolu.Made analogously to Examples 1 and 187 from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- [N- (2-morpholinoethyl) -N-methylsulfonyl amino] - aniline in DMF followed by treatment with piperidine in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C28H29N5O6 SC28H29N5O6 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

62% teoretického výtěžku62% of theory

255 - 257°C (563,64)255-257 ° C (563.64)

M⁺ = 563 C 59,67 H 5,19M ⁺ = 563 C 59.67 H 5.19

C 59,20 H 5,30H, 5.30

N 12,43N, 12.43

N 12,18 • · · · • ·N 12,18

- 158- 158

Příklad 204 (Z)-3-{1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-ethylsulfonvl-amino)fenylamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 204 (Z) -3- {1- [4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino) phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z (Z)-1-acetyl-3-[1-(4-ethylsulfonylamino-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu, N,N-dimethylamidu kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 1 and 187 from (Z) -1-acetyl-3- [1- (4-ethylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, N, N-dimethylamide of bromoacetic acid and tert. potassium butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C27H28N4O4 SC27H28N4O4 S

30% teoretického výtěžku30% of theory

206 - 208°C (504,61)206-208 ° C (504.61)

Hmotové spektruzm:Mass Spectrum:

= 504= 504

C27H28N4O4 S x 0,5 H₂O (513,62) Vypočtené hodnoty: C 63,14 H 5,69C27H28N4O4 S * 0.5H ₂ O (513.62) Calculated: C 63.14 H 5.69

Nalezené hodnoty: C 63,25 H 5,62Found: C, 63.25; H, 5.62

N 10,91N, 10.91

N 10,93N, 10.93

Příklad 205 (Z)-3-f1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-fenvlsulfonyl-amino)fenvlaminoM-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 205 (Z) -3- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-phenylsulfonyl-amino) -phenylamino-4-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z (Z)-1-acetyl-3-[1-(4-fenylsulfonylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinonu, Ν,Ν-dimethylamidu kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 1 and 187 from (Z) -1-acetyl-3- [1- (4-phenylsulfonylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, bromoacetic acid Ν, Ν-dimethylamide and potassium tert-butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 36% teoretického výtěžkuYield: 36% of theory

Teplota tání:Melting point:

255 - 258°C255-258 ° C

C31H28N4O4 S (552,66)C31H28N4O4 S (552.66)

Hmotové spektrum: M⁺ = 552Mass Spectrum: M ⁺ = 552

159 • · · · · · ···· • · · · • · · · • · · * · ·159 · · · ···· · · · · · · ·

Příklad 206 (Z)-3-{1-[4-(N-dimethylaminokarbonvlmethvl-N-(p-tolvlsulfonyl)-amino)fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 206 (Z) -3- {1- [4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N- (p-toluenesulfonyl) amino) phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z (Z)-1-acetyl-3-{1-[4-(p-tolylsulfonylamino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu, N,N-dimethylamidu kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 1 and 187 from (Z) -1-acetyl-3- {1- [4- (p-tolylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, N, N-dimethylamidic acid potassium bromoacetate and tert-butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C32H30N4O4 SYield: Melting point: C 32 H 30 N 4 O 4 S

40% teoretického výtěžku40% of theory

223 - 226°C (566,68)223-226 ° C (566.68)

Hmotové spektrum: M⁺ = 566Mass Spectrum: M ⁺ = 566

C32H30N4O4 S x 0,5 H₂0 (575,68)C32H30N4O4 S x 0.5 H ₂ 0 (575.68)

Vypočtené hodnoty: C 66,76 H 5,43 Nalezené hodnoty: C 66,54 H 5,49Calculated: C 66.76 H 5.43 Found: C 66.54 H 5.49

N 9,73N, 9.73

N 9,81N, 9.81

Příklad 207 (Z)-3-(1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethyl-N-benzvlsulfonvlamino)fenvlamino1-1-fenvl-methvliden}-2-indolinonExample 207 (Z) -3- (1- [4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N-benzylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 1 a 187 z (Z)-1-acetyl-3-[1-(4-benzylsulfonylamino-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon, Ν,Ν-dimethylamid kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 1 and 187 from (Z) -1-acetyl-3- [1- (4-benzylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone, bromoacetic acid Ν, Ν-dimethylamide and tert. potassium butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 77% teoretického výtěžkuYield: 77% of theory

Teplota tání: 133 - 135°CMelting point: 133-135 ° C

C32H30N4O4 S (566,68) • · ····C32H30N4O4 S (566.68) • · ····

- 160 ·· ·»··- 160 ·· · »··

Hmotové spektrum: M⁺ = 566Mass Spectrum: M ⁺ = 566

C32H30N4O4 S x H₂O (584,69)C32H30N4O4 S x H ₂ O (584.69)

Vypočtené hodnoty: C 65,74 H 5,52 N 9,58Calculated: C 65.74 H 5.52 N 9.58

Nalezené hodnoty: C 65,62 H 5,59 N 9,53Found: C 65.62 H 5.59 N 9.53

Příklad 208 (Z)-3-f1-f4-(N-dimethvlaminokarbonylmethvl-N-ethvlsulfonvlamino)fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 208 (Z) -3- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-ethylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 82 a 187 z (Z)-1-acetyl-1-[1-(4-ethyl sulfonylamino-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu, N, N-di methylamidu kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO í následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 82 and 187 from (Z) -1-acetyl-1- [1- (4-ethylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone, N, N-di bromoacetic acid methylamide and potassium tert-butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C27H27N5O6 SC27H27N5O6 S

27% teoretického výtěžku27% of theory

145 - 148°C (549,61)145-148 ° C (549.61)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ = 549M @ ⁺ = 549

Hodnota Rf: 0,42 (silikagelRf value: 0.42 (silica gel

Vypočtené hodnoty: C 59,01Calculated: C, 59.01

Nalezené hodnoty: C 59,20 dichlormethan/methanol = 19:1) H 4,95 N 12,74Found: C 59.20 dichloromethane / methanol = 19: 1) H 4.95 N 12.74

H 4,96 N 12,26H, 4.96; N, 12.26

Příklad 209 (Z)-3-{1-[4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-fenylsulfonvlamino)fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 209 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-phenylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 82 a 187 z (Z)-1-acetyl-3-[1-(4-fenylsulfonyl amino-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinonu, N,N-dimethylPrepared in analogy to Examples 82 and 187 from (Z) -1-acetyl-3- [1- (4-phenylsulfonyl amino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone, N, N-dimethyl

- 161 ·· ···· ·* ·* «· • Φ · · « • · · · · • · · · 9 • · · · · · ···· ·· ·« «· ·· » * « · · ♦ » « » · ♦ · • · ·· ·· amidu kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.- 161 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 161 161 9 9 161 161 161 9 9 9 9 9 9 Bromoacetic acid amide and potassium tert-butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C31H27N5O6 SYield: Melting point: C 31 H 27 N 5 O 6 S

13% teoretického výtěžku13% of theory

160 - 162°C (597,65)160-162 ° C (597.65)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ = 597M @ ⁺ = 597

Příklad 210 (Z)-3-(1-í4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-(p-tolvlsulfonyl)-amino)fenylaminoH-fenvl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 210 (Z) -3- (1- [4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino) phenylamino-4-phenylmethyl) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladům 82 a 187 z (Z)-1-acetyl-3-{1-[4-(ptolylsulfonylamino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonu, N,Ndimethylamidu kyseliny bromoctové a terc.butylátu draselného v DMSO a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Examples 82 and 187 from (Z) -1-acetyl-3- {1- [4- (ptolylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone, N, N-dimethylamide potassium bromoacetate and tert-butylate in DMSO followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C32H29N5O6 SMelting point: C32 H29 N5 O6 S

Hmotové spektrum: C32H29N5O6 S x H2O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass Spectrum: C32H29N5O6 S x H2O Calculated values: Found values:

40% teoretidkého výtěžku40% of the theoretical yield

198 - 200°C (611,68)198-200 ° C (611.68)

M⁺ =611 (629,69)M ⁺ = 611 (629.69)

C 61,04 H 4,96C 61.04 H 4.96

C 59,92 H 4,53C 59.92 H 4.53

N 11,12N, 11.12

N 10,87N, 10.87

Příklad 211 (Z)-3-í1-(4-dimethvlaminomethyl-fenvlamino)-1-(p-tolvl)-methvliden1-2indolinon • · • ·Example 211 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (p-tolyl) -methylidene] -2-indolinone

- 162 Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1 -acetyl-3-[1 -chlor-1 -(p-tolyl)-methyliden]-2indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.162 Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (p-tolyl) methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 27% teoretického výtěžkuYield: 27% of theory

Teplota tání: 208 - 209°CMelting point: 208 - 209 ° C

C₂₅H2₅N₃O (383,50)C ₂₅ H2 ₅ N ₃ O (383.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 383Mass Spectrum: M ⁺ = 383

Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.35 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

C₂₅H25N₃O x 0,3 H₂O (388,89)C ₂₅ H ₂₅ N ₃ O x 0.3 H ₂ O (388.89)

Vypočtené hodnoty: C 77,21 H 6,63 N 10,80Calculated: C 77.21 H 6.63 N 10.80

Nalezené hodnoty: C 77,45 H 6,39 N 10,70Found: C 77.45 H 6.39 N 10.70

Příklad 212 (Z)-3-[1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(p-tolvl)-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 212 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (p-tolyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(p-tolyl)-methyliden]-5nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (p-tolyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethylaniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C₂₅H24N₄O₃ Yield: Melting point: C ₂₅ H ₂₄ N ₄ O ₃

84% teoretického výtěžku84% of theory

274 - 276°C (428,49)274-276 ° C (428.49)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

(M+H)⁺ (M-Η)'(M + H) ⁺ (M-1) '

M⁺ = 429 = 427 = 528M @ ⁺ = 429 = 427 = 528

Hodnota Rf:Rf value:

0,5 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 70,08 H 5,65Calculated: C 70.08 H 5.65

N 13,07N, 13.07

- 163 Nalezené hodnoty: C 70,17 H 5,50 N 12,86Found: C, 70.17; H, 5.50; N, 12.86

Příklad 213 (Z)-3-í1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(m-tolvl)-methvliden1-2indolinonExample 213 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (m-tolyl) -methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-(m-tolyl)-methyliden]-2indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro- (m-tolyl) -methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání: C25H25N3OYield: Melting point: C 25 H 25 N 3 O

36% teoretického výtěžku36% of theory

224 - 226°C (383,50)224-226 ° C (383.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 383Mass Spectrum: M ⁺ = 383

Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.25 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 77,30 H 6,57 N 10,96Calculated: C 77.30 H 6.57 N 10.96

Nalezené hodnoty: C 77,27 H 6,74 N 10,74Found: C 77.27 H 6.74 N 10.74

Příklad 214 (Z)-3-[1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(m-tolyl)-methvliden1-5-nitro-2indolinonExample 214 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (m-tolyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-)m-tolyl)-methyliden]5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (1-tolyl) methylidene] 5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 20% teoretického výtěžkuYield: 20% of theory

Teplota tání: 210°CMelting point: 210 ° C

C₂₅H₂4N₅O3 (428,49) • · • ·C ₂₅ H ₂ 4N ₅ O3 (428.49)

- 164- 164

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ = 428 C 70,08 H 5,65M ⁺ = 428 C 70.08 H 5.65

C 69,63 H 5,94C 69.63 H 5.94

N 13,08N, 13.08

N 12,89N, 12.89

Příklad 215 (Z)-3-[1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-methoxvfenvl)-methyliden12-indolinonExample 215 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -methylidene-12-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(4-methoxyfenyl)methyliden]-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-methoxyphenyl) methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 46% teoretického výtěžkuYield: 46% of theory

Teplota tání: 206 - 207°CMp .: 206-207 ° C

C25H25N3O2 (399,50)C25H25N3O2 (399.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 399Mass Spectrum: M ⁺ = 399

Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

C25H25N3O2X 0,5 H₂O (408,50) Vypočtené hodnoty: C 73,51 H 6,42C25H25N3O2X 0.5 H ₂ O (408.50) Calculated: C 73.51 H 6.42

Nalezené hodnoty: C 73,81 H 6,58Found: C 73.81 H 6.58

N 10,29N, 10.29

N 10,15N, 10.15

Příklad 216 (Z)-3-[1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-methoxyfenvl)-methvliden15-nitro-2-indolinonExample 216 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -methylidene-15-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(4-methoxyfenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-methoxyphenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

165 Výtěžek: Teplota tání: C25H24N4O4165 Yield: Melting point: C 25 H 24 N 4 O 4

76% teoretického výtěžku76% of theory

259 - 262°C (444,49)259-262 ° C (444.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 444Mass Spectrum: M ⁺ = 444

Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Vypočtené hodnoty. C 67,56 H 5,44 N 12,60Calculated values. C 67.56 H 5.44 N 12.60

Nalezené hodnoty: C 67,49 H 5,48 N 12,39Found: C 67.49 H 5.48 N 12.39

Příklad 217 (Z)-3-f1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(3-methoxyfenvl)-methyliden12-indolinonExample 217 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (3-methoxy-phenyl) -methylidene-12-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(3-methoxyfenyl)methyliden]-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (3-methoxyphenyl) methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 49% teoretického výtěžkuYield: 49% of theory

Teplota tání: 193 - 194°CMelting point: 193-194 ° C

C₂5H2₅N₃O₂ (399,50)C ₂ 5H ₂ N ₃ O ₂ (399.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 399Mass Spectrum: M ⁺ = 399

Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 75,16 H 6,31 N 10,52Calculated: C 75.16 H 6.31 N 10.52

Nalezené hodnoty: C 75,16 H 6,32 N 10,59Found: C 75.16 H 6.32 N 10.59

Příklad 218 (Z)-3-f1-(4-dimethvlaminomethvl-fenylamino)-1-(3-methoxvfenvl)-methvliden15-nitro-2-indolinonExample 218 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (3-methoxyphenyl) -methylene] 15-nitro-2-indolinone

- 166- 166

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(3-methoxyfenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (3-methoxyphenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 38% teoretického výtěžkuYield: 38% of theory

Teplota tání: 206 - 208°CMp .: 206-208 ° C

C25H24N4O4 (444,49)C25H24N4O4 (444.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 444Mass Spectrum: M ⁺ = 444

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 67,56 H 5,44 Nalezené hodnoty: C 67,12 H 5,38Calculated: C 67.56 H 5.44 Found: C 67.12 H 5.38

N 12,60N, 12.60

N 12,33N, 12.33

Příklad 219 (Z)-3-í1-(4-dimethylaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-nitrofenvl)-methyliden1-2indolinonExample 219 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-nitrophenyl) -methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1 -acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-nitrofenyl)methyliden]-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-nitrophenyl) methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethylaniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 39% teoretického výtěžkuYield: 39% of theory

Teplota tání: 235 - 235°CMelting point: 235-235 ° C

C₂₄H22N4O₃ (414,47)C ₂₄ H ₂₂ N ₄ O ₃ (414.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 414Mass Spectrum: M ⁺ = 414

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH4OH = 9:1:0,1)Rf value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH4OH = 9: 1: 0.1)

Vypočtené hodnoty: C 69,55 H 5,35 N 13,52Calculated: C 69.55 H 5.35 N 13.52

Nalezené hodnoty: C 69,52 H 5,58 N 13,42Found: C 69.52 H 5.58 N 13.42

Příklad 220Example 220

- 167- 167

(Z)-3-[1-(4-dimethylaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-nitrofenvl)-methvlidenl-5nitro-2-indolinon(Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-nitrophenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(4-nitrofenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-nitrophenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C24H21N5O5Melting point: C 24 H 21 N 5 O 5

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

22% teoretického výtěžku22% of theory

233°C (459,47)233 ° C (459.47)

M⁺ = 459M @ ⁺ = 459

C 62,74 H 4,61C 62.74 H 4.61

C 62,60 H 4,91C 62.60 H 4.91

N 15,24N, 15.24

N 15,33N, 15.33

Příklad 221 (Z)-3-í1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-chlorfenvl)-methvliden1-2indolinonExample 221 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-chlorophenyl) -methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(4-chlorfenyl)methyliden]-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-chlorophenyl) methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C24H22CIN3OC24H22CIN3O

46% teoretického výtěžku46% of theory

213°C (403,92)213 ° C (403.92)

Hmotové spektrum: M⁺ = 405/403Mass spectrum: M ⁺ = 405/403

Hodnota Rf·. 0,4 (silikagel; ethylacetát/methanol/NH₄OH = 8:2:0,1)Rf ·. 0.4 (silica gel; ethyl acetate / methanol / NH ₄ OH = 8: 2: 0.1)

C24H22CIN3O x 0,5 H₂O (412,92) Vypočtené hodnoty: C 69,81 H 5,61C 24 H 22 ClN ₃ O x 0.5 H ₂ O (412.92) Calculated: C 69.81 H 5.61

N 10,18N, 10.18

- 168 Nalezené hodnoty: C 70,06 H 5,87 N 10,13Found: C, 70.06; H, 5.87; N, 10.13

Příklad 222 (Z)-3-í1-(4-dimethylaminomethvl-fenvlamino)-1-(4-chlorfenvl)-methyliden1-5nitro-2-indolinonExample 222 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (4-chlorophenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(4-chlorfenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (4-chlorophenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

36% teoretického výtěžku36% of theory

311°C (448,91)311 ° C (448.91)

M⁺ = 450/448M @ ⁺ = 450/448

0,85 (silikagel; dichlormethan/methanol = 8:2) C 64,21 H 4,71 N 12,480.85 (silica gel; dichloromethane / methanol = 8: 2) C 64.21 H 4.71 N 12.48

C 64,13 H 4,73 N 12,20C 64.13 H 4.73 N 12.20

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H21CIN4O3C24H21ClN4O3

Hmotové spektrum: Hodnota Rf: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Rf value: Calculated values Found values:

Příklad 223 (Z)-3-f1-(4-dimethvlaminomethvl-fenvlamino)-1-(3-chlorfenvl)-methyliden1-2indolinonExample 223 (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (3-chlorophenyl) -methylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(3-chlorfenyl)methyliden]-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF a následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (3-chlorophenyl) methylidene] -2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek: 14% teoretického výtěžkuYield: 14% of theory

Teplota tání:Melting point:

C24H22CIN3OC24H22CIN3O

197 - 198°C (403,92)197-198 ° C (403.92)

- 169 - - 169 - • · · · • · · · Hmotové spektrum: Mass spectrum: M⁺ = 405/403M @ ⁺ = 405/403 C24H22CIN3O x 0,5 H₂OC24H22CIN3O x 0.5 H ₂ O (412,92) (412,92) Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 69,81 C, 69.81 H 5,61 H, 5.61 N 10,18 N, 10.18 Nalezené hodnoty: Found values: C 69,74 C, 69.74 H 5,63 H, 5.63 N 10,07 N, 10.07

Příklad 224 (Z)-3-F1-(4-dimethylaminomethvl-fenvlamino)-1-(3-chlorfenvl)-methyliden1-5nitro-2-indolinonExample 224 (Z) -3-F1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1- (3-chlorophenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 2 z 1-acetyl-3-[1-chlor-1-(3-chlorfenyl) methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a 4-dimethylaminomethyl-anilinu v DMF < následným působením hydroxidu sodného v methanolu.Prepared in analogy to Example 2 from 1-acetyl-3- [1-chloro-1- (3-chlorophenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-dimethylaminomethyl-aniline in DMF followed by treatment with sodium hydroxide in methanol.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C24H21CIN4O3C24H21ClN4O3

Hmotové spektrum: M⁺ Mass Spectrum: M ⁺

C24H21CIN4O3X 0,5 H₂OC24H21CIN4O3X 0.5 H ₂ O

20% teoretického výtěžku20% of theory

274°C (448,91) = 450/448 (457,92)274 ° C (448.91) = 450/448 (457.92)

Vypočtené hodnoty: C 62,95 H 4,84Calculated: C 62.95 H 4.84

Nalezené hodnoty: C 62,97 H 4,81Found: C, 62.97; H, 4.81

N 12,24N, 12.24

N 12,29N, 12.29

Příklad 225 (Z)-3-f1-F4-(2-terc.butoxvkarbonvlamino-2-methoxykarbonvl-ethvl)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 225 (Z) -3- (F4- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-ethyl) phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89.Made analogously to Example 89.

Teplota tání: 139°CMelting point: 139 ° C

C30H30N4O7 (558,60) • ·C30H30N4O7 (558.60) • ·

Hmotové spektrum: M⁺ = 558Mass Spectrum: M ⁺ = 558

Vypočtené hodnoty: C 64,51 H 5,41 N 10,03Calculated: C 64.51 H 5.41 N 10.03

Nálezné hodnoty: C 64,02 H 5,56 N 9,98Found: C 64.02 H 5.56 N 9.98

Příklad 226 (Z)-3-{1-f4-(2-terc.butoxvkarbonvlamino-2-karboxv-ethvl)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 226 (Z) -3- {1- [4- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-carboxyl-ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 8. Teplota tání: 235°C (rozklad)Made analogously to Example 8. Melting point: 235 ° C (decomposition)

C29H28N4O7 (544,57)C29H28N4O7 (544.57)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

C29H28N4O7 x H2O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C29H28N4O7 x H2O Calculated values: Found values:

M⁺ = 544 (562,59)M ⁺ = 544 (562.59)

C 61,01 H 5,37C 61.01 H 5.37

C 62,45 H 5,40C 62.45 H 5.40

N 9,96 N 10,06N 9.96 N 10.06

Příklad 227 (Z)-3-{1-r4-(2-amino-2-methoxvkarbonvl-ethyl)-fenylaminol-1-fenvlmethvliden)-5-nitro-2-indolinon-hydrochloridExample 227 (Z) -3- {1- [4- (2-Amino-2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a.Made analogously to Example 29a.

Teplota tání: 215°C (rozklad)Melting point: 215 ° C (decomposition)

C25H22N4O5 (458,48)C25H22N4O5 (458.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 458Mass Spectrum: M ⁺ = 458

C25H22N4O5 x HCI x H2O (521,96)C25H22N4O5 x HCl x H2O (521.96)

- 171 - - 171 - Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 57,53 C, 57.53 H 5,02 H, 5.02 N 10,73 N, 10.73 Nalezené hodnoty: Found values: C 57,54 C, 57.54 H 5,13 H, 5.13 N 10,59 N, 10.59

Příklad 228 (Z)-3-{1-[4-(2-amino-2-karboxv-ethvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro2-indolinon-hydrochloridExample 228 (Z) -3- {1- [4- (2-Amino-2-carboxy-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 29a.Made analogously to Example 29a.

Teplota tání: 225°C (rozklad)Melting point: 225 ° C (decomposition)

C24H20N4O5 (444,45)C24H20N4O5 (444.45)

Hmotové spektrum: (M-CC>2)⁺ = 400Mass spectrum: (M-CC > 2) ⁺ = 400

C24H20N4O5 x HCI x 2 H₂O (516,94)C24H20N4O5 x HCl x 2 H ₂ O (516.94)

Vypočtené hodnoty: C 55,76 H 4,87 N 10,84Calculated: C 55.76 H 4.87 N 10.84

Nalezené hodnoty: C 55,81 H 5,15 N 10,82Found: C 55.81 H 5.15 N 10.82

Příklad 229 (Z)-3-ri-(4-thiomorfolinomethvl-fenvlamino)-1-fenvl-methyliden1-5-nitro-2indolinonExample 229 (Z) -3-ri- (4-thiomorpholinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-5-nitro-2indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89.Made analogously to Example 89.

Teplota tání: 276 - 277°CM.p .: 276-277 ° C

C26H24N4O3S (472,57)C26H24N4O3S (472.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 472Mass Spectrum: M ⁺ = 472

Vypočtené hodnoty: C 66,08 H 5,12 N 11,86Calculated: C 66.08 H 5.12 N 11.86

Nalezené hodnoty: C 65,89 H 5,24 N 11,84Found: C 65.89 H 5.24 N 11.84

• · · · • » · • · · • ♦ ř • · 4 ·• · · · · · · · · · · · ·

- 172 ·· ····- 172 ·· ····

Příklad 230 (Z-3-{1-f4-((1-oxothiomorfolino)-methyl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 230 (Z-3- {1- [4- ((1-Oxothiomorpholino) -methyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(4-Nitrofenylmethyl)-thiomorfolino-1-oxida) 4- (4-Nitrophenylmethyl) -thiomorpholino-1-oxide

K roztoku 11,5 g (48 mmol) 4-(4-nitrofenylmethyl)-thiomorfolinu ve 100 ml dichlormethanu se při pokojové teplotě přidá 11,7 g (58 mmol) kyseliny mchlorbenzoové. Míchá se 4 hodiny při pokojové teplotě a následně se reakční roztok promyje 1N hydroxidem sodným a vodou a zkoncentruje se až na sušinu. Chromatografováním na silikagelu (dichlormethan/methanol = 9:1) vzniká produkt.To a solution of 4- (4-nitrophenylmethyl) -thiomorpholine (11.5 g, 48 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added chlorobenzoic acid (11.7 g, 58 mmol) at room temperature. After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction solution was washed with 1N sodium hydroxide and water and concentrated to dryness. Chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 9: 1) gave the product.

Výtěžek: 3,9 g (32% teoretického výtěžku)Yield: 3.9 g (32% of theory)

CnHuNzOaS (254,31)CnHuNzOaS (254.31)

Hmotové spektrum: M⁺ = 254Mass Spectrum: M ⁺ = 254

b) 4-(4-Aminofenvlmethyl)-thiomorfolin-1-oxidb) 4- (4-Aminophenylmethyl) thiomorpholine-1-oxide

K roztoku 3,9 g (15 mmol) 4-(4-nitrofenylmethyl)-thiomorfolin-1-oxidu v 10 ml dichlormethanu a 40 ml methanolu se přidá 1,2 g Raneyova niklu. Hydrogenuje se ve vodíkové atmosféře. Chromatografuje se na silikagelu (dichlotmethan/methanol = 9:1) a vzniká produkt.To a solution of 3.9 g (15 mmol) of 4- (4-nitrophenylmethyl) -thiomorpholine-1-oxide in 10 mL of dichloromethane and 40 mL of methanol was added 1.2 g of Raney nickel. Hydrogenate in a hydrogen atmosphere. Chromatograph on silica gel (dichloromethane / methanol = 9: 1) to give the product.

Výtěžek: 1,8 g (51% teoretického výtěžku)Yield: 1.8 g (51% of theory)

c) (Z)-3-{ 1 -F4-((1 -oxo-thiomorfolino)-methvl)-fenylaminoj-1 -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinon Vyroben analogicky k příkladu 89.c) (Z) -3- {1-F4 - ((1-oxo-thiomorpholino) methyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone Prepared in analogy to Example 89.

Teplota tání: 289 - 290°C • · ···· ·· ···· • · · » · · · ···· ·· · * ··Melting point: 289 - 290 ° C · ··················

N 11,47N, 11.47

N 11,41N, 11.41

- 173 C₂6H₂4N4O₄S (488,57)- 173 C ₂ 6H ₂ 4N ₄ O ₄ S (488.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 488Mass Spectrum: M ⁺ = 488

Vypočtené hodnoty: C 63,92 H 4,95Calculated: C 63.92 H 4.95

Nalezené hodnoty: C 63,90 H 5,09Found: C, 63.90; H, 5.09

Příklad 231 (Z)-3-{ 1 -f4-(( 1,1 -dioxothiomorfolino)-methvl)-fenylamino1-1 -fenylmethylidinen)-5-nitro-2-indolinonExample 231 (Z) -3- {1- [4- ((1,1-dioxothiomorpholino) methyl) -phenylamino-1-phenylmethylidine] -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(4-Nitrofenvlmethyl)-thiomorfolin-1,1 -dioxida) 4- (4-Nitrophenylmethyl) -thiomorpholine-1,1-dioxide

Ve 100 ml acetonu se rozpustí 8,6 g (40 mmol) 4-nitrobenzylbromidu. Přidá se 6,9 g (50 mmol) uhličitanu draselného a 5,4 g (40 mmol) thiomorfolin-1,1dioxidu. Reakční roztok se míchá 7 hodin při pokojové teplotě. Po filtraci nerozpustných pevných částic se roztok odpařuje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické fáze se rozetřou etherem a vysuší.8.6 g (40 mmol) of 4-nitrobenzyl bromide are dissolved in 100 ml of acetone. 6.9 g (50 mmol) of potassium carbonate and 5.4 g (40 mmol) of thiomorpholine-1,1-dioxide are added. The reaction solution was stirred at room temperature for 7 hours. After filtration of the insoluble solids, the solution is evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phases are triturated with ether and dried.

Výtěžek: 7,2 g (67% teoretického výtěžku)Yield: 7.2 g (67% of theory)

Teplota tání: 181 - 182°CMelting point: 181-182 ° C

b) 4-(4-Aminofenvlmethyl)-thiomorfolin-1,1 -dioxidb) 4- (4-Aminophenylmethyl) -thiomorpholine-1,1-dioxide

Vyroben analogicky k příkladu 230b.Made analogously to Example 230b.

Teplota tání: 171 - 172°CMelting point: 171-172 ° C

c) (Z)-3-{1-f4-((1,1-dioxothiomorfolino)-methvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- ((1,1-dioxothiomorpholino) methyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89.Made analogously to Example 89.

Teplota tání: 328 - 329°CMelting point: 328 - 329 ° C

- 174- 174

C₂6H₂4N₄O₅S (504,57)C ₂ 6H ₂ 4N ₄ O ₅ S (504.57)

Hmotové spektrum: M⁺ Mass Spectrum: M ⁺

Vypočtené hodnoty: C 61Calculated: C 61

Nalezené hodnoty: C 61 = 504Found values: C 61 = 504

H 4,79H, 4.79

H 5,03H, 5.03

N 11,10N, 11.10

N 11,10N, 11.10

Příklad 232 (Z)-3-(1-r4-(N-cvklohexvl-N-methvl-aminomethyl)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 232 (Z) -3- (1- [4- (N-Cyclohexyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C₂gH3oN₄03C ₂ H 30 N ₄ O ₃

44% teoretického výtěžku44% of theory

215°C (482,59)215 ° C (482.59)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ =482M @ ⁺ = 482

Příklad 233 (Z)-3-(1-í4-(fenvlaminomethvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2indolinonExample 233 (Z) -3- (1- [4- (Phenylamino-methyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 274 - 277°CMelting point: 274-277 ° C

C28H₂2N₄O₃ (462,51)C28H ₂ 2N ₄ O ₃ (462.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 462Mass Spectrum: M ⁺ = 462

Vypočtené hodnoty: C 72,71 H 4,79 N 12,11Calculated: C 72.71 H 4.79 N 12.11

Nalezené hodnoty: C 72,61 H 4,91 N 12,09Found: C 72.61 H 4.91 N 12.09

- 175 Příklad 234 (Z)-3-{1-f4-(N-methyl-N-fenvl-aminomethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5 nitro-2-indolinon175 Example 234 (Z) -3- {1- [4- (N-methyl-N-phenyl-aminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 228 - 230°CMelting point: 228-230 ° C

C29H24N4O3 (476,54)C29H24N4O3 (476.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

Vypočtené hodnoty: C 73,09 H 5,08 N 11,76Calculated: C 73.09 H 5.08 N 11.76

Nalezené hodnoty: C 72,79 H 5,25 N 11,56Found: C 72.79 H 5.25 N 11.56

Příklad 235 (Z)-3~f1-f4-(N-methvl-N-(2-pyridvl)-aminomethvl)-fenylaminoM-fenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinonExample 235 (Z) -3- [1- [4- (N-Methyl-N- (2-pyridyl) -aminomethyl) -phenylamino] -phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 213-216°CMelting point: 213-216 ° C

C₂₈N₂₃N₅O₃ (477,53)C ₂₈ N ₂₃ N ₅ O ₃ (477.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 477Mass Spectrum: M ⁺ = 477

Příklad 236 (Z)-3-{1-f4-(N-benzvl-N-terc.butoxykarbonyl-aminomethyl)-fenylamino1-1-fenyl methyliden)-5-nitro-2-indolinon Vyroben analogicky k příkladu 231.Example 236 (Z) -3- {1- [4- (N-Benzyl-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone Prepared in analogy to Example 231.

Teplota tání:Melting point:

C34H₃₂N4O5C34H ₃₂ N4O5

202 - 203°C (576,66)202 - 203 ° C (576.66)

176 • · · ·176 • · · ·

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ = 576 C 70,82 H 5,59M ⁺ = 576 C 70.82 H 5.59

C 70,81 H 5,74H, 5.74

N 9,72N, 9.72

N 9,65N, 9.65

Příklad 237 (Z)-3~f1-í4-(benzvlaminomethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden}-5-nitro-2indolinon-hydrochloridExample 237 (Z) -3- [1- [4- (Benzylaminomethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 236 a 29a.Made analogously to Examples 236 and 29a.

Teplota tání: 298 - 300°CM.p .: 298-300 ° C

C₂9H₂4N₄O₃ (476,534)C ₂ 9H ₂ 4N ₄ O ₃ (476,534)

Hmotové spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

C₂₉N₂₄N₄O₃ x HCI x 1,5 H₂O (540,02)C ₂₉ N ₂₄ N ₄ O ₃ x HCl x 1.5 H ₂ O (540.02)

Vypočtené hodnoty: C 64,50 H 5,23 N 10,37Calculated: C 64.50 H 5.23 N 10.37

Nalezené hodnoty: C 64,79 H 5,08 N 10,38Found: C 64.79 H 5.08 N 10.38

Příklad 238 (Z)-3-(1-í4-(N-benzvl-N-methvl-aminomethvl)-fenylamino1-1-fenyl-methyliden)Example 238 (Z) -3- (1- [4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene)

5-nitro-2-indolinon5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 200-201 °CMelting point: 200-201 ° C

C₃₀H₂₆N₄O₃ (490,57)C ₃₀ H ₂₆ N ₄ O ₃ (490.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 490Mass Spectrum: M ⁺ = 490

Vypočtené hodnoty: C 73,45 H 5,34 N 11,42Calculated: C 73.45 H 5.34 N 11.42

Nalezené hodnoty: C 73,25 H 5,50 N 11,32 • · · ·Found: C 73.25 H 5.50 N 11.32 • · · ·

- 177 Příklad 239 (Z)-3-{1-f4-(2-hvdroxv-ethylaminornethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5nitro-2-indolinon177 Example 239 (Z) -3- {1- [4- (2-Hydroxy-ethylamino-methyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 196 - 198°CMelting point: 196-198 ° C

C24H22N4O4 (430,47)C24H22N4O4 (430.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 430Mass Spectrum: M ⁺ = 430

Vypočtené hodnoty: C 66,97 H 5,15 N 13,02Calculated: C 66.97 H 5.15 N 13.02

Nalezené hodnoty: C 66,67 H 5,35 N 12,80Found: C 66.67 H 5.35 N 12.80

Příklad 240 (Z)-3-f1-f4-(bis-(2-hvdroxvethvl)-aminomethvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 240 (Z) -3- [4- (bis- (2-hydroxyethyl) -aminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 196 - 198°CMelting point: 196-198 ° C

C2₆H2₆N₄O₅ (474,52)C2 ₆ H2 ₆ N ₄ O ₅ (474.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 474Mass Spectrum: M ⁺ = 474

Vypočtené hodnoty: C 65,81 H 5,52 N 11,81Calculated: C 65.81 H 5.52 N 11.81

Nalezené hodnoty: C 65,53 H 5,53 N 11,69Found: C 65.53 H 5.53 N 11.69

Příklad 241 (Z)-3-(1-í4-(2-ethoxvkarbonvl-ethvlaminomethyl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinon • · · ·EXAMPLE 241 (Z) -3- (1- [4- (2-Ethoxycarbonyl-ethylaminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone]

- 178- 178

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 129-131°CMelting point: 129-131 ° C

C27H26N4O5 (486,53)C27H26N4O5 (486.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 486Mass Spectrum: M ⁺ = 486

Vypočtené hodnoty: C 66,66 H 5,39 N 11,52Calculated: C 66.66 H 5.39 N 11.52

Nalezené hodnoty: C 66,68 H 5,42 N 11,50Found: C 66.68 H 5.42 N 11.50

Příklad 242 (Z)-3-{1-f4-(2-karboxv-ethvlaminomethvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 242 (Z) -3- {1- [4- (2-carboxy-ethylaminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 241 a 8.Made analogously to Examples 241 and 8.

Teplota tání: 220 - 222°CMelting point: 220-222 ° C

C25H22N4O5 (458,47)C25H22N4O5 (458.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 458Mass Spectrum: M ⁺ = 458

Příklad 243 (Z)-3-(1-[4-(2-dimethvlaminokarbonvl-ethvlaminomethvl)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 243 (Z) -3- (1- [4- (2-Dimethylaminocarbonyl-ethylaminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 242 a 18.Made analogously to Examples 242 and 18.

Teplota tání: 215-217°CMelting point: 215-217 ° C

C27H27N5O4 (485,54)C27H27N5O4 (485.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 485Mass Spectrum: M ⁺ = 485

Příklad 244Example 244

- 179 (Z)-3-{1-í4-(4-terc.butoxvkarbonvl-piperazin-1-vl-methvl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinon-179 (Z) -3- {1- [4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 236 - 237°C (rozklad)Melting point: 236 - 237 ° C (decomposition)

C₃₁H₃₃N₅O5 (555,64)C ₃₁ H ₃₃ N ₅ O5 (555.64)

Hmotové spektrum: M⁺ = 555Mass Spectrum: M ⁺ = 555

Vypočtené hodnoty: C 67,01 H 5,99 N 12,60Calculated: C 67.01 H 5.99 N 12.60

Nalezené hodnoty: C 66,89 H 6,08 N 12,65Found: C, 66.89; H, 6.08; N, 12.65

Příklad 245 (Z)-3-{1-f4-(piperazin-1-vl-methvl)-fenylamino1-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2indolinon-dihydrochloridExample 245 (Z) -3- {1- [4- (Piperazin-1-yl-methyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone dihydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 244 a 29a.Made analogously to Examples 244 and 29a.

Teplota tání: > 370°C; spéká se od 240°CMp > 370 ° C; sintered from 240 ° C

C26H₂5N₅O₃ (455,52)C26H ₂ 5N ₅ O ₃ (455.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 455Mass Spectrum: M ⁺ = 455

C₂6H25N₅O₃ x 2 HCI x 2 H₂O (564,47)C ₂ 6H25N ₅ O ₃ x 2 HCl x 2 H ₂ O (564.47)

Vypočtené hodnoty: C 55,32 H 5,54 N 12,41Calculated: C 55.32 H 5.54 N 12.41

Nalezené hodnoty: C 54,96 H 5,66 N 12,26Found: C, 54.96; H, 5.66; N, 12.26

Příklad 246 (Z)-3-{1-í4-(4-acetvlpiperazin-1-vl-methyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 246 (Z) -3- {1- [4- (4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl) -phenylamino-1-phenyl-methyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 245 a 1a.Made analogously to Examples 245 and 1a.

- 180- 180

Teplota tání: 275 - 277°CMelting point: 275-277 ° C

C₂8H₂7N₅O4 (497,56)C ₂ 8H ₂ 7N ₅ O4 (497.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 497Mass Spectrum: M ⁺ = 497

C28H₂₇N₅O₄ x 0,5 H₂O (506,56)C28H ₂₇ N ₅ O ₄ x 0.5 H ₂ O (506.56)

Vypočtené hodnoty: C 66,39 H 5,57 N 13,83Calculated: C 66.39 H 5.57 N 13.83

Nalezené hodnoty: C 66,51 H 5,66 N 13,70Found: C 66.51 H 5.66 N 13.70

Příklad 247 (Z)-3-{1-f4-(4-aminokarbonyl-piperidinomethvl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 247 (Z) -3- {1- [4- (4-Aminocarbonyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 177 a 20.Made analogously to Examples 177 and 20.

Teplota tání: 296 - 297°CMelting point: 296-297 ° C

C₂₈H2₇N₅O₄ (497,56)C ₂₈ H2 ₇ N ₅ O ₄ (497.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 497Mass Spectrum: M ⁺ = 497

C28H27N5O4 x 1,5 H₂0 (524,58)C28H27N5O4 x 1.5H ₂ 0 (524.58)

Vypočtené hodnoty: C 64,11 H 5,76 N 13,35H, 5.76; N, 13.35

Nalezené hodnoty: C 64,33 H 5,32 N 13,19Found: C 64.33 H 5.32 N 13.19

Příklad 248 (Z)-3-{1-í4-(4-methvlaminokarbonvl-piperidinomethyl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-idolinonExample 248 (Z) -3- {1- [4- (4-Methylaminocarbonyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-idolinone

Vyroben analogicky k příkladu 177 a 18.Made analogously to Examples 177 and 18.

Teplota tání: 263 - 265°CMelting point: 263-265 ° C

C₂9H₂9N₅O₄ (511,59) • · • · · · • · · · • ·C ₂ 9H ₂ 9N ₅ O ₄ (511.59)

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

- 181- 181

M⁺ =511 C 68,09 H 5,71M ⁺ = 511 C 68.09 H 5.71

C 67,94 H 5,78 • ···· ··· • ··· · · · · ·· · ·C 67.94 H 5.78 ··········

N 13,69N, 13.69

N 13,53N, 13.53

Příklad 249 (Z)-3-(1-[4-(4-dimethvlaminokarbonvl-piperidinomethvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 249 (Z) -3- (1- [4- (4-Dimethylaminocarbonyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 177 a 18.Made analogously to Examples 177 and 18.

Teplota tání: 272 - 273°CMelting point: 272-273 ° C

C30H31N5O4 (525,61)C30H31N5O4 (525.61)

Hmotové spektrum: M⁺ = 525Mass Spectrum: M ⁺ = 525

C30H31N5O4 x 0,5 H₂O (534,61)C30H31N5O4 x 0.5 H ₂ O (534.61)

Vypočtené hodnoty: C 67,40 H 6,03 N 13,10Calculated: C 67.40 H 6.03 N 13.10

Nalezené hodnoty: C 67,52 H 6,00 N 13,15Found: C 67.52 H 6.00 N 13.15

Příklad 250 (Z)-3~í1-f4-(4-hvdroxvmethvl-piperidinomethvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 250 (Z) -3- [4- (4-Hydroxymethyl-piperidinomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 227 - 228°CMelting point: 227-228 ° C

C28H28N4O4 (484,56)C28H28N4O4 (484.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 484Mass Spectrum: M ⁺ = 484

C28H28N4O4 x 0,5 H₂O (493,56)C28H28N4O4 x 0.5 H ₂ O (493.56)

Vypočtené hodnoty: C 68,14 H 5,92 N 11,35Calculated: C 68.14 H 5.92 N 11.35

- 182 • · · · # · · • · · · · • · · · ··· ·- 182 • # · · · · · · · · ··· ·

Nalezené hodnoty: C 68,25 H 5,94 N 11,18Found: C 68.25 H 5.94 N 11.18

Příklad 251 (Z)-3-{1-f4-(4-hvdroxv-4-methvl-piperidinomethvl)-fenvlaminoM-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 251 (Z) -3- {1- [4- (4-Hydroxy-4-methyl-piperidinomethyl) -phenylamino-4-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 186 - 187°CMelting point: 186-187 ° C

C28H28N4O4 (484,56)C28H28N4O4 (484.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 484Mass Spectrum: M ⁺ = 484

C28H28N4O4 x 0,5 H₂O (493,56)C28H28N4O4 x 0.5 H ₂ O (493.56)

Vypočtené hodnoty: C 68,14 H 5,92 N 11,35Calculated: C 68.14 H 5.92 N 11.35

Nalezené hodnoty: C 67,87 H 6,00 N 11,27Found: C 67.87 H 6.00 N 11.27

Příklad 252 (Z)-3-{1-[3-(2-karboxvethvlaminomethyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden}-5nitro-2-indolinonExample 252 (Z) -3- {1- [3- (2-Carboxy-ethylaminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methyl} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 112 a 8.Made analogously to Examples 112 and 8.

Teplota tání: 247 - 249°CMelting point: 247-249 ° C

C25H22N4O5 (458, 47)C25H22N4O5 (458.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 458Mass Spectrum: M ⁺ = 458

C25H22N4O5 x 1,5 H₂0 (485,50)C25H22N4O5 x 1.5H ₂ 0 (485.50)

Vypočtené hodnoty: C 61,85 H 5,19 N 11,54Calculated: C 61.85 H 5.19 N 11.54

Nalezené hodnoty: C 61,80 H 5,16 N 11,46 • ·Found: C 61.80 H 5.16 N 11.46 • ·

- 183 ·· ···· »» ····- 183 ································

Přiklad 253 (Z)-3-(1-f3-(2-dimethvlaminokarbonvl-ethvlaminomethyl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden}5-nitro-2-indolinonExample 253 (Z) -3- (1- [3- (2-Dimethylaminocarbonyl-ethylaminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} 5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 253 a 18.Made analogously to Examples 253 and 18.

Teplota tání: 177 - 179°CMelting point: 177-179 ° C

C₂7H₂₇N₅O₄ (485,54)C ₂ 7H ₂₇ N ₅ O ₄ (485.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 485Mass Spectrum: M ⁺ = 485

C27H₂₇N₅O4 x 0,5 H₂O (494,55)C27H ₂₇ N ₅ O4 x 0.5 H ₂ O (494.55)

Vypočtené hodnoty: C 65,57 H 5,71 N 14,16Calculated: C 65.57 H 5.71 N 14.16

Nalezené hodnoty: C 65,43 H 5,61 N 13,83Found: C, 65.43; H, 5.61; N, 13.83

Příklad 254 (Z)-3-{1-f4-(2-methvlamino-ethyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2indolinonExample 254 (Z) -3- {1- [4- (2-Methylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(2-Methylamino-ethyl)-nitrobenzola) 4- (2-Methylamino-ethyl) -nitrobenzol

Z chlazení ledem se ve 120 ml dichlormethanu rozpustí 2,7 g (86 mmol) methylaminu. Přidá se 4,9 g (21 mmol) 4-(2-brommethyl)-nitrobenzolu a a ořeje se pomalu na pokojovou teplotu. Po 15 hodinách míchání se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a zbytek se pohltí ve vodě. 2N kyselinou chlorovodíkovou se upraví kyselá hodnota pH a promyje se dichlormethanem. Následně se ve vodné fázi upraví bazická hodnota pH 4N hydroxidem sodným a produkt se extrahuje dichlormethanem.2.7 g (86 mmol) of methylamine are dissolved from ice-cooling in 120 ml of dichloromethane. 4.9 g (21 mmol) of 4- (2-bromomethyl) -nitrobenzole are added and warmed slowly to room temperature. After stirring for 15 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in water. The pH was adjusted with 2N hydrochloric acid and washed with dichloromethane. Subsequently, in the aqueous phase, the basic pH is adjusted with 4N sodium hydroxide and the product is extracted with dichloromethane.

Výtěžek: 3,1 g (82% teoretického výtěžku)Yield: 3.1 g (82% of theory)

b) 4-(2-Methylamino-ethvl)-anilin toto to··· • to ···· ··(b) 4- (2-Methylamino-ethyl) -aniline to:

- 184 • to · · ·· · · toto ··· ··- 184 • to · · ·· · this ··· ··

Vyroben katalytickou hydrogenací 4-(2-methylamino-ethyl)-nitrobenzol na paladiu-uhlí v methanolu analogicky k příkladu 39c.Prepared by catalytic hydrogenation of 4- (2-methylamino-ethyl) -nitrobenzole on palladium-carbon in methanol in analogy to Example 39c.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžkuYield: 96% of theory

c) (Z)-3-f1-í4-(2-methvlamino-ethyl)-fenvlaminoH-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonc) (Z) -3- [1- [4- (2-Methylamino-ethyl) -phenylamino-4-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5nitro-2-indolinonu a 4-(2-methylamino-ethyl)-anilinu.Prepared in analogy to Example 89 by reaction of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (2-methylamino-ethyl) -aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C24H22N4O3C24H22N4O3

12% teoretického výtěžku12% of theory

250 - 252°C (414,46)250-252 ° C (414.46)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ =414M @ ⁺ = 414

Příklad 255 (Z)-3-{1-f4-(2-ethvlamino-ethyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2indolinonExample 255 (Z) -3- {1- [4- (2-Ethylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

Teplota tání: 235 - 237°CMelting point: 235-237 ° C

C₂₅H₂4N4O₃ (428,49)C ₂₅ H ₂ N ₄ O ₃ (428.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 428Mass Spectrum: M ⁺ = 428

Vypočtené hodnoty: C 70,08 H 5,65 N 13,07Calculated: C 70.08 H 5.65 N 13.07

Nalezené hodnoty: C 69,73 H 5,72 N 12,92Found: C 69.73 H 5.72 N 12.92

Příklad 256Example 256

• · • · · · ·• · · · · · · · · · ·

- 185 • · · · (Z)-3~f1-f4-(2-(2-hvdroxvethvlamino)-ethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5nitro-2-indolinon(Z) -3- [4- (2- (2-Hydroxy-ethyl-amino) -ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

Teplota tání: 236 - 238°CMelting point: 236-238 ° C

C₂₅H₂₄N4O4 (444,49)C ₂₅ H ₂₄ N4O4 (444.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 444Mass Spectrum: M ⁺ = 444

C25H24N4O4 x 1,5 H₂O (471,51)C25H24N4O4 x 1.5 H ₂ O (471.51)

Vypočtené hodnoty: 0 63,68 H 5,77 N 11,88H, 5.77; N, 11.88

Nalezené hodnoty: 0 63,77 H 5,82 N 11,60Found: 0 63.77 H 5.82 N 11.60

Příklad 257 (Z)-3-{1-|4-(2-(2-methoxvethvlamino)-ethyl)-fenvlaminoH-fenvl-methvliden}-5nitro-2-indolinon-hydrobromidExample 257 (Z) -3- {1- | 4- (2- (2-Methoxy-ethylamino) -ethyl) -phenylamino-4-phenyl-methyl} -5-nitro-2-indolinone hydrobromide

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

Teplota tání: 297 - 299°CMelting point: 297-299 ° C

Ο₂₆Η26Ν4Ο₄ (458,52)Ο ₂₆ Η26Ν4Ο ₄ (458.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 458Mass Spectrum: M ⁺ = 458

Příklad 258 (Z)-3-f1-f4-(2-karboxvmethvlamino-ethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5nitro-2-indolinonExample 258 (Z) -3- [4- (2-Carboxymethyl-amino-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 178 a 8.Made analogously to Examples 178 and 8.

Teplota tání: 242 - 243°C (rozklad)Melting point: 242 - 243 ° C (decomposition)

C25H22N4O5 (458,48)C25H22N4O5 (458.48)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 459Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 459

C25H22N4O5 χ 0,5 H2O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C25H22N4O5 χ 0.5 H2O Calculated values: Found values:

Příklad 259Example 259

- 186 (467,48)- 186 (467.48)

C 64,223 H 4,96 C 64,09 H 5,00 ···· ·· ·· ··C 64.223 H 4.96 C 64.09 H 5.00 ···· ·· ·· ··

N 11,98N, 11.98

N 11,87 (Z)-3-{1-f4-(2-(4-methvlpiperidino)-ethyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-indolinonN 11.87 (Z) -3- {1- [4- (2- (4-methylpiperidino) ethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene] -5-nitro-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

Teplota tání: 252 - 253°CMp .: 252-253 ° C

C₂9H₃₀N₄O₃ (482,58)C ₂ 9H ₃₀ N ₄ O ₃ (482.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 483Mass Spectrum: M ⁺ = 483

Příklad 260 (Z)-3-f1-f4-(2-(4-hydroxvpiperidino)-ethvl)-fenvlaminoH-fenvl-methyliden}-5nitro-2-indolinonExample 260 (Z) -3- [4- (2- (4-Hydroxy-piperidino) -ethyl) -phenylamino] -phenyl-methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

Teplota tání: 274 - 276°CMelting point: 274-276 ° C

C₂₈H2₈N₄O4 (484,55)C ₂₈ H2 ₈ N ₄ O4 (484.55)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 485Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 485

Příklad 261 (Z)-3-( 1 -f4-(2-(4-methoxvpiperidino)-ethyl)-fenvlaminoH -fenyl-methyliden)-5nitro-2-indolinonExample 261 (Z) -3- (1- [4- (2- (4-Methoxy-piperidino) -ethyl) -phenylamino] -phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

• · · ·• · · ·

- 187 Teplota tání: 212-214°CMp: 212-214 ° C

C29H30N4O4 (498,58)C29H30N4O4 (498.58)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 499Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 499

Příklad 262 (Z)-3-{1-[4-(2-(4-ethoxvkarbonvl-piperidino)-ethvl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 262 (Z) -3- {1- [4- (2- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) -ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 254.Made analogously to Example 254.

Teplota tání: 208 -213°CM.p .: 208-213 ° C

C31H32N4O5 (540,62)C31H32N4O5 (540.62)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 541Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 541

Příklad 263 (Z)-3-f1-f4-(2-(4-karboxypiperidino)-ethvl)-fenylaminoH-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 263 (Z) -3- [4- (2- (4-Carboxypiperidino) -ethyl) -phenylamino-4-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 262 a 8.Made analogously to Examples 262 and 8.

Teplota tání: 287-288°CMelting point: 287-288 ° C

C₂9H28N₄O₅ (512,56)C ₂ 9H28N ₄ O ₅ (512.56)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =513Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 513

Příklad 264 (Z)-3-(1-f4-(2-(4-dimethvlaminokarbonyl-piperidino)-ethvl)-fenvlamino1-1-fenyl methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 264 (Z) -3- (1- [4- (2- (4-Dimethylaminocarbonyl-piperidino) -ethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 263 a 18.Made analogously to Examples 263 and 18.

• · · · • · · • · ·• · · · · · · · · · · · ·

- 188 Teplota tání: 288°C (rozklad)- 188 Melting point: 288 ° C (decomposition)

C₃iH₃3N₅O4 (539,63)C ₃ H ₃ N ₅ O 4 (539.63)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 540Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 540

Přiklad 265 (Z)-3-{1-f4-(2-hexamethylenimino-ethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5nitro-2-indolinonExample 265 (Z) -3- {1- [4- (2-hexamethylenimino-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Teplota tání: 217 - 222°CMelting point: 217 - 222 ° C

C₂₉H₃₀N₄O₃ (482,58)C ₂₉ H ₃₀ N ₄ O ₃ (482.58)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 483Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 483

Příklad 266 (Z)-3-{ 1 -í4-(dimethylaminomethvl)-fenylaminoM -fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 266 (Z) -3- {1- [4- (dimethylaminomethyl) -phenylamino-4-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1.Made analogously to Example 1.

Teplota tání: 237 - 240°CM.p .: 237-240 ° C

C₂₄H₂₃N₃O (369,47)C ₂₄ H ₂₃ N ₃ O (369.47)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 370Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 370

Příklad 267 (Z)-3~f1-í4-(piperídinomethvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 267 (Z) -3- [1- [4- (Piperidinomethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1.Made analogously to Example 1.

Teplota tání: 235 - 240°CMelting point: 235-240 ° C

C₂₇H₂7N₃O (409,53)C ₂₇ H 7 N ₃ O ₂ (409.53)

• · · ·• · · ·

- 189 Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =410Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 410

Příklad 268 (Z)-3-{1-[4-(2-dimethylamino-ethvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2indolinonExample 268 (Z) -3- {1- [4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1 a 254.Made analogously to Examples 1 and 254.

Teplota tání: 244 - 246°C244-246 ° C

C₂₅H₂₅N₃O (383,49)C ₂₅ H ₂₅ N ₃ O (383.49)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 384Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 384

Příklad 269 (Z)-3-{1-14-(2-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yQ-sthvQ-fenylaminoM-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 269 (Z) -3- {1-14- (2- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl) -hydroxy-phenylamino-4-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

a) 4-[2-(3,6-dihvdro-2H-pyridin-1-vl)-ethvn-anilina) 4- [2- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl) -ethine-aniline

K roztoku 1,5 g (6,46 mmol) 4-[2-(3,6-dihydro-2H-pyrodin-1-yl)-ethyl]-nitrobenzolu, vyrobeného analogicky k příkladu 254, v 7 ml ledové kyseliny octové a 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidají při pokojové teplotě 2,5 g (11,1 mmol)dihydrátu chloridu zinečnatého. Zahřívá se 4 hodiny na 100°C, následně se přidá ještě jednou 2,5 g (11,1 mmol) dihydrátu chloridu zinečnatého a zahřívá se 12 hodin na 100°C. Po ochlazení se odstraní ve vakuu rozpouštědlo a zbytek se pohltí ve vodě. Upraví se alkalická hodnota pH 4N hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá olejovitý produkt.To a solution of 1.5 g (6.46 mmol) of 4- [2- (3,6-dihydro-2H-pyrodin-1-yl) -ethyl] -nitrobenzol, prepared analogously to Example 254, in 7 ml of glacial acetic acid and 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid are added at room temperature to 2.5 g (11.1 mmol) of zinc chloride dihydrate. Heat at 100 ° C for 4 hours, then add 2.5 g (11.1 mmol) of zinc chloride dihydrate again and heat at 100 ° C for 12 hours. After cooling, the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in water. The pH was adjusted to alkaline with 4N sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. Removal of the solvent in vacuo gave an oily product.

Výtěžek: 1,14 g (88% teoretického výtěžku) (202,3)Yield: 1.14 g (88% of theory) (202.3)

C-|₃H-|gN₂ • · · ·C- | ₃ H- | gN ₂ • · · ·

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 203Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 203

b) (Z)-3-{144-(2-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yQ-ethyl-fenylaminol-l -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonb) (Z) -3- {144- (2- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl) -ethyl-phenylaminol-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5 nitro-2-indolinonu a 4-[2-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl)-ethyl]-anilinu.Prepared in analogy to Example 89 by reaction of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- [2- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl) -ethyl] -aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C28H26 N₄O₃ C28H26 N ₄ O ₃

88% teoretického výtěžku88% of theory

249 - 254°C (466,54)249-254 ° C (466.54)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 467Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 467

Příklad 270 (Z)-341-í4-(3,6-dihvdro-2H-pvridin-1-yl-methvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 270 (Z) -341- [4- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 269.Made analogously to Example 269.

Teplota tání: 222 - 225°CMelting point: 222-225 ° C

C₂7H24N₄O₃ (452,51)C ₂ 7H24N ₄ O ₃ (452.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 452Mass Spectrum: M ⁺ = 452

Příklad 271 (Z)-3-{1-í4-(pvimidin-2-vl-aminomethvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 271 (Z) -3- {1- [4- (Pyrimidin-2-yl-aminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(Pyrimidin-2-yl-aminomethvl)-nitrobenzena) 4- (Pyrimidin-2-yl-aminomethyl) -nitrobenzene

191191

K roztoku 5,7 g (50 mmol) 2-chlorpyrimidinu ve 250 ml ethanolu se přidá 9,4 g (50 mmol) 4-nitrobenzylamin-hydrochloridu, 11,7 g (110 mmol) uhličitanu sodného a 7,5 g (50 mmol) jodidu sodného. Extrahuje se 20 hodin k refluxu. Následně se odsaje od solí, odpaří se filtrát a a pohltí se ve 300 ml ethylacetátu. Promyje se vodou, odstraní se rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol = 97:3).To a solution of 5.7 g (50 mmol) of 2-chloropyrimidine in 250 mL of ethanol was added 9.4 g (50 mmol) of 4-nitrobenzylamine hydrochloride, 11.7 g (110 mmol) of sodium carbonate and 7.5 g (50 mmol) of ethanol. mmol) of sodium iodide. Extract to reflux for 20 hours. Subsequently, it is filtered off with suction, the filtrate is evaporated and taken up in 300 ml of ethyl acetate. Wash with water, remove the solvent in vacuo and chromatograph the residue on silica gel (dichloromethane / methanol = 97: 3).

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C-ι i H10N4O2C10 and H10N4O2

2,4 g (21% teoretického výtěžku)2.4 g (21% of theory)

157 - 158°C (230,23)157-158 ° C (230.23)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 231Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 231

b) 4-(Pyrimidin-2-vl-aminomethyl)-anilinb) 4- (Pyrimidin-2-yl-aminomethyl) aniline

Vyroben analogicky k příkladu 55 katalytickou hydrogenací 4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-nitrobenzol na Raneyově niklu.Prepared in analogy to Example 55 by catalytic hydrogenation of 4- (pyrimidin-2-ylaminomethyl) nitrobenzole on Raney nickel.

Výtěžek: Teplota tání: C11H12N4Yield: Melting point: C 11 H 12 N 4

89% teoretického výtěžku89% of theory

145 - 146°C (200,25)145-146 ° C (200.25)

Hmotnostní spektrum: (M+H)⁺ = 201Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 201

c) (Z)-3-{1-í4-(pvrimidin-2-vl-aminomethvl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- (pyrimidin-2-yl-aminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5nitro-2-indolinonu s 4-(pyrimidin-2-yl-aminomethyl)-anilinem.Prepared in analogy to Example 89 by reaction of 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone with 4- (pyrimidin-2-yl-aminomethyl) -aniline.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C26H20N6O3C26H20N6O3

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values:

80% teoretického výtěžku80% of theory

284 - 286°C (464,49)284-286 ° C (464.49)

M⁺ = 464 C 67,23 H 4,34M ⁺ = 464 C 67.23 H 4.34

N 18,09N, 18.09

192192

Nalezené hodnoty: C 66,86 H 4,42 N 17,85Found: C 66.86 H 4.42 N 17.85

Příklad 272 (Z)-3-{1-í4-((N-methvl-N-pvrimidin-2-vl-amino)-methyl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 272 (Z) -3- {1- [4- ((N-Methyl-N-pyrimidin-2-ylamino) -methyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 271.Made analogously to Example 271.

Teplota tání: 236 - 139°CMelting point: 236-139 ° C

C₂₇H22N₆O₃ (478,51)C ₂₇ H22N ₆ O ₃ (478.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 478Mass Spectrum: M ⁺ = 478

Příklad 273 (Z)-3~f1-[4-(acetidin-1-vl-methvl)-fenvlaminoM-fenyl-methvliden)-5-nitro-2indolinonExample 273 (Z) -3- [1- (4- (Acetidin-1-yl-methyl) -phenylamino-4-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(Acetidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol(a) 4- (Acetidin-1-yl-methyl) -nitrobenzol

Ve 120 ml ethanolu se rozpustí 6,2 g (41 mmol) 4-nitrobenzaldehydu a 3,8 g (40,6 mmol) acetidin-hydrochloridu. Při teplotě 0°C se přidá 2,6 g (41 mmol) kyanoborohydridu sodného. Pomalu se ohřeje na pokojovou teplotu a následně se míchá 18 hodin. Potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se pohltí v ethylacetátu a promyje vodou. Ve vakuu se odstraní rozpouštědlo a chromatografováním zbytku na slilikagelu (ethylacetát/methanol/NH4OH = 95:5:0,5) se získá světle hnědý olej.6.2 g (41 mmol) of 4-nitrobenzaldehyde and 3.8 g (40.6 mmol) of acetidine hydrochloride are dissolved in 120 ml of ethanol. 2.6 g (41 mmol) of sodium cyanoborohydride are added at 0 ° C. Slowly warm to room temperature and then stir for 18 hours. The solvent was then removed in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate and washed with water. Remove the solvent in vacuo and chromatograph the residue on silica gel (ethyl acetate / methanol / NH 4 OH = 95: 5: 0.5) to give a light brown oil.

Výtěžek: 0,9 g (11% teoretického výtěžku)Yield: 0.9 g (11% of theory)

C10H-12N2O2 (192,22)C10H-12N2O2 (192.22)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 193Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 193

b) 4-(Acetidin-1-yl-methyl)-anilinb) 4- (Acetidin-1-yl-methyl) -aniline

Vyroben analogicky k příkladu 55 katalytickou hydrogenaci 4-(acetidin-1-yl methyl)-nitrobenzolu na Raneyově niklu za vzniku světle hnědého oleje. Výtěžek: 94% teoretického výtěžkuPrepared in analogy to Example 55 by catalytic hydrogenation of 4- (acetidin-1-ylmethyl) -nitrobenzole on Raney nickel to give a light brown oil. Yield: 94% of theory

Ci₀H₁₄N₂ (162,24)Ci ₀ H ₁₄ N ₂ (162.24)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 163Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 163

c) (Z)-3-{1-í4-(acetidin-1-vl-methvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5nitro-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- (acetidin-1-yl-methyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5 nitro-2-indolinonu s 4-(acetidin-1-yl-methyl)-anilinem.Prepared in analogy to Example 89 by reacting 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5 nitro-2-indolinone with 4- (acetidin-1-ylmethyl) -aniline.

Výtěžek: 84% teoretického výtěžkuYield: 84% of theory

C25H22N4O3 (426,48)C25H22N4O3 (426.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426Mass Spectrum: M ⁺ = 426

Příklad 274 (Z)-3-(1-f4-(cvklopropvlaminomethvl)-fenvlaminol-1-fenvl-methyliden}-5-nitro2-indolinonExample 274 (Z) -3- (1- [4- (cycloproplaminomethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylmethyl} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 273.Made analogously to Example 273.

Teplota tání: 220 - 221 °C (rozklad)Melting point: 220 - 221 ° C (decomposition)

C25H22N4O3 (426,48)C25H22N4O3 (426.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426Mass Spectrum: M ⁺ = 426

Příklad 275 • · ·Example 275 • · ·

- 194 • · · · · · (Z)-3-( 1 -f4-((N-cvklopropvl-N-methvl-amino)-methyl)-fenvlamino1-1 -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinon(Z) -3- (1- (4 - ((N-cyclopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone)

Vyroben analogicky k příkladu 273.Made analogously to Example 273.

Teplota tání: 216-217°CMelting point: 216-217 ° C

C26H24N4O3 (440,51)C26H24N4O3 (440.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass Spectrum: M ⁺ = 440

Vypočtené hodnoty: C 70,89 H 5,49 N 12,72H, 5.49; N, 12.72

Nalezené hodnoty: C 70,42 H 5,52 N 12,48Found: C 70.42 H 5.52 N 12.48

Příklad 276 (Z)-3~f1-í4-(cvklopentvlaminomethvl)-fenvlaminoH-fenyl-methvliden)-5-nitro2-indolinonExample 276 (Z) -3- [1- [4- (Cyclopentyl-aminomethyl) -phenylamino-H-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k Teplota tání: C27H26N4O3 Hmotové spektrum: C27H26N4O3 x H2O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Manufactured in analogy to Melting point: C27H26N4O3 Mass spectrum: C27H26N4O3 x H2O Calculated values: Found:

příkladu 273.Example 273.

(454,53)(454,53)

M⁺ = 454 (472,55)M ⁺ = 454 (472.55).

C 68,63 H 5,97C 68.63 H 5.97

C 68,93 H 6,12C 68.93 H 6.12

N 11,86N, 11.86

N 11,62N, 11.62

Příklad 277 (Z)-3-{ 1 -f4-(N-cvklopentvl-N-methyl-aminomethyl)-fenvlamino1-1 -fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 277 (Z) -3- {1- [4- (N-cyclopentyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 273.Made analogously to Example 273.

Teplota tání: 228°C • · · • · · · · 'Melting point: 228 ° C

- 195 C₂₈H₂8N4O₃ (468,56)- 195 C ₂₈ H ₂ 8N ₄ O ₃ (468.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

C₂₈H₂₈N₄O₃ x 1,5 H₂O (495,59)C ₂₈ H ₂₈ N ₄ O ₃ x 1.5 H ₂ O (495.59)

Vypočtené hodnoty: C 67,86 H 6,30Calculated: C 67.86 H 6.30

Nalezené hodnoty: C 68,35 H 6,42Found: C, 68.35; H, 6.42

N 11,31N, 11.31

N 11,16N, 11.16

Příklad 278 (Z)-3-{1-[4-(cyklohexvlaminomethvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro-2indolinonExample 278 (Z) -3- {1- [4- (Cyclohexylaminomethyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 273.Made analogously to Example 273.

Teplota tání: 245°CMelting point: 245 ° C

C₂₈H₂₈N₄O₃ (468,55)C ₂₈ H ₂₈ N ₄ O ₃ (468.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

C₂₈H₂₈N₄O₃ x 0,5 H₂O (477,56)C ₂₈ H ₂₈ N ₄ O ₃ x 0.5 H ₂ O (477.56)

Vypočtené hodnoty: C 70,42 H 6,12 N 11,73Calculated: C 70.42 H 6.12 N 11.73

Nalezené hodnoty: C 70,60 H 6,20 N 11,83Found: C 70.60 H 6.20 N 11.83

Příklad 279 (Z)-3-(1-r4-(pvridin-2-vl-aminomethvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro2-indolinonExample 279 (Z) -3- (1- [4- (Pyridin-2-yl-aminomethyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 273.Made analogously to Example 273.

Teplota tání: 266 - 268°CMelting point: 266-268 ° C

C₂₇H₂₁N₅O₃ (463,49)C ₂₇ H ₂₁ N ₅ O ₃ (463.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 463Mass Spectrum: M ⁺ = 463

196196

Vypočtené hodnoty: C 69,97 H 4,57 Nalezené hodnoty: C 69,76 H 4,62Calculated: C 69.97 H 4.57 Found: C 69.76 H 4.62

N 15,11N, 15.11

N 14,87N, 14.87

Příklad 280 (Z)-3-{1-f4-(3-dimethvlaminoprop-1-invl)-fenvlamino1-1-fenal-methyliden)-5nitro-2-indolinonExample 280 (Z) -3- {1- [4- (3-Dimethylamino-prop-1-invyl) -phenylamino-1-phenal-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(3-Hydroxvprop-1-inyl)-nitrobenzena) 4- (3-Hydroxy-prop-1-ynyl) -nitrobenzene

K roztoku o 20,2 g (0,1 mmol) 4-bromnitrobenzenu ve 285 ml acetonitrilu se přidá 8,55 g (0,15 mol) propargylalkoholu a 152 ml (110 g, 1,09 mol) triethylaminu. Reakční roztok se zahřeje na 100°C. Přidá se 11,9 g (10 mmol) Pd(PPh3)₄ a 3,94 g (20 mmol) jodidu měďného. Po 10. minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se pohltí v ethylacetátu. Promyje se vodou čpavkovou vodou, filtruje se přes Celit a rozpoštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografováním na slilikagelu (dichlormethan/methanol = 10:1) vzniká produkt.To a solution of 4-bromonitrobenzene (20.2 g, 0.1 mmol) in acetonitrile (285 mL) was added propargyl alcohol (8.55 g, 0.15 mol) and triethylamine (152 mL, 110 g, 1.09 mol). The reaction solution was heated to 100 ° C. 11.9 g (10 mmol) of Pd (PPh 3) ₄ and 3.94 g (20 mmol) of copper (I) iodide are added. After 10 minutes, the solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate. Wash with ammonia water, filter through Celite and remove the solvent in vacuo. Silica gel chromatography (dichloromethane / methanol = 10: 1) gave the product.

Výtěžek: 5,95 g (34% teoretického výtěžku)Yield: 5.95 g (34% of theory)

Teplota tání: 98 - 105°CMelting point: 98 - 105 ° C

C9H7NO3 (177,2)C9H7NO3 (177.2)

Hmotové spektrum: (M-H)’ = 176Mass Spectrum: (M-H) = 176

b) 4-[3-(p-tolylsulfonvloxv)-prop-1-invl1-nitrobenzenb) 4- [3- (p-Tolylsulfonyl) -prop-1-invyl-nitrobenzene

K roztoku o 5,8 g (šš mmol) 4-(3-hydroxyprop-1-inyl)-nitrobenzenu a 5,5 g (27 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0°C přikape 4,4 ml (54 mmol) pyridinu. Po dvou hodinách při teplotě 0°C se přidá ca. 25 g ledu a 8 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a promyje vodou. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu aA solution of 5.8 g (b mmol) of 4- (3-hydroxyprop-1-ynyl) -nitrobenzene and 5.5 g (27 mmol) of p-toluenesulfonic acid chloride in 50 ml of dichloromethane is added dropwise at 0 ° C. 4 ml (54 mmol) of pyridine. After two hours at 0 ° C, ca. 25 g ice and 8 ml conc. hydrochloric acid. The organic phase was separated and washed with water. After removal of the solvent in vacuo a

• ·• ·

- 197 chromatogafováním zbytku na silikagelu (dichlormethan/methanol = 1:1) se získá olejovitý produkt.Chromatography of the residue on silica gel (dichloromethane / methanol = 1: 1) afforded an oily product.

Výtěžek: 0,7 g (8% teoretického výtěžku)Yield: 0.7 g (8% of th.)

C₁₆H₁₃NO₅S (331,3)C ₁₆ H ₁₃ NO ₅ S (331.3)

Hmotové spektrum: M⁺ = 331Mass Spectrum: M ⁺ = 331

c) 4-(3-Dimethylaminoprop-1-inyl)-nitrobenzenc) 4- (3-Dimethylaminoprop-1-ynyl) -nitrobenzene

K roztoku o 0,7 g (2,1 mmol) 4-[3-(p-tolylsulfonyloxy)-prop-1-inyljnitrobenzenu v 10 ml dichlormethanu se při teplotě 0°C rozpustí ve 190 ml (4,2 mmol) dimethylaminu a přikape se 2,5 ml dichlormethanu. Odstraní se chlazení a míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Následně se reakční roztok promyje vodou a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol = 10:1). Získá se olejovitý produkt. Výtěžek: 278 mg (65% teoretického výtěžku)To a solution of 0.7 g (2.1 mmol) of 4- [3- (p-tolylsulfonyloxy) -prop-1-ynylnitrobenzene in 10 ml of dichloromethane at 0 ° C was dissolved in 190 ml (4.2 mmol) of dimethylamine. and dropwise added dropwise with 2.5 ml of dichloromethane. The cooling was removed and stirred at room temperature for 18 hours. Subsequently, the reaction solution was washed with water and freed from solvent. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 10: 1). An oily product is obtained. Yield: 278 mg (65% of theory)

CnH^NaOz (204,2)CnH2O2O2 (204.2)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 205Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 205

d) 4-(3-Dimethylaminoprop-1-inyl)-anilind) 4- (3-Dimethylaminoprop-1-ynyl) -aniline

Reakce 4-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)-nitrobenzenu s chloridem zinečnatým analogicky k příkladu 269 vznikají následující tři produkty: 4-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)-anilinReaction of 4- (3-dimethylaminoprop-1-ynyl) -nitrobenzene with zinc chloride in analogy to Example 269 gives the following three products: 4- (3-dimethylaminoprop-1-ynyl) -aniline

CnHuNz (174,2)CnHuNz (174.2)

Hmotové spektrum: M⁺ =174 (Z)-4-(3-dimethylamino-2-chlorprop-1-enyl)-anilinMass Spectrum: M ⁺ = 174 (Z) -4- (3-dimethylamino-2-chloroprop-1-enyl) -aniline

ChH₁₅CIN₂ (210,7)ChH ₁₅ CIN ₂ (210.7)

Hmotové spektrum: M⁺ =212/210 (E)-4-(3-dimethylaminoprop-1-enyl)-anilinMass Spectrum: M ⁺ = 212/210 (E) -4- (3-dimethylaminoprop-1-enyl) -aniline

- 198 - ...... ·· “ ’’- 198 - ...... ·· “’ ’

ChH₁₆N₂ (176,2)ChH ₁₆ N ₂ (176.2)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 176Mass Spectrum: M ⁺ = 176

e) (Z)-3-(1-í4-(3-dimethvlaminoprop-1-invl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinone) (Z) -3- (1- [4- (3-Dimethylamino-prop-1-yl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5 nitro-2-indolinonu s 4-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)-anilinu.Prepared in analogy to Example 89 by reacting 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone with 4- (3-dimethylaminoprop-1-ynyl) -aniline.

Výtěžek: 22% teoretického výtěžkuYield: 22% of theory

C26H₂₂N₄O3 438,48)C26H ₂₂ N ₄ O3 438.48)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 439,5Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 439.5

Hodnota Rf: 0,54 (silikagel; dichlormethan/methanol = 5:1)Rf value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1)

Příklad 281 (Z)-3-{1-f(Z)-4-(3-dimethyamino-2-chlorprop-1-envl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 281 (Z) -3- (1-f (Z) -4- (3-dimethylamino-2-chloroprop-1-enyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 280.Made analogously to Example 280.

C₂6H2₃CIN₄O3 (474,95)C ₂ 6H ₂ CIN ₄ O3 (474,95)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 477/475Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 477/475

Hodnota R_f: 0,48 (silikagel; dichlormethan/methanol = 5:1) _Rf value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1)

Příklad 282 (Z)-3-(1-[(E)-4-(3-dimethvlaminoprop-1-enyl)-fenylamino1-1-fenyl-methvliden)5-nitro-2-indolinonExample 282 (Z) -3- (1 - [(E) -4- (3-Dimethylamino-prop-1-enyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) 5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 280.Made analogously to Example 280.

C26H₂₄N₄O₃ (440,50)C26H ₂₄ N ₄ O ₃ (440.50)

- 199 Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass spectrum: M ⁺ = 440

Hodnota R_f: 0,51 (silikagel; dichlormethan/methanol = 5:1) _Rf value: 0.51 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1)

Příklad 283 (Z)-3-{1-[4-(3-dimethvlamino-propvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro2-indolinonExample 283 (Z) -3- {1- [4- (3-Dimethylamino-propyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(3-Dimethvlamino-propyl')-anilin(a) 4- (3-Dimethylamino-propyl) -aniline

Vyroben katalytickou hydrogenací 4-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)-benzenu (příklad 280°C) analogicky k příkladu 39c.Prepared by catalytic hydrogenation of 4- (3-dimethylaminoprop-1-ynyl) -benzene (Example 280 ° C) in analogy to Example 39c.

CnHieNs (178,3)CnHieNs (178.3)

Hmotové spektrum: M⁺ =178Mass Spectrum: M ⁺ = 178

b) (Z)-3-{1-f4-(3-dimethylaminopropvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden}-5nitro-2-indolinonb) (Z) -3- {1- [4- (3-dimethylaminopropyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5nitro-2-indolinonu s 4-(3-dimethylaminopropyl)-anilinem.Prepared in analogy to Example 89 by reacting 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone with 4- (3-dimethylaminopropyl) -aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H26N4O3C26H26N4O3

35% teoretického výtěžku 269°C (rozklad) (442,52)35% of theoretical yield 269 ° C (decomposition) (442,52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 442Mass Spectrum: M ⁺ = 442

Příklad 284 (Z)-3-(1-r4-(2-dimethylaminoethvloxv)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-2indolinon • ·EXAMPLE 284 (Z) -3- (1- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

- 200 ·· · · · ·- 200 ·· · · · ·

a) 4-(2-Bromomethyloxv)-nitrobenzena) 4- (2-Bromomethyloxy) -nitrobenzene

K roztoku o 20,8 g (150 mmol) 4-nitrofenolu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 18 g (161 mmol) terc.butylátu draselného. Přitom se teplota reakčního roztoku drží < 50°C. Po 30. minutách se reakční roztok nakape do roztoku o 113 g (602 mmol) 1,3-dibrommethanu v 50 ml dimethylformamidu. Potom se 18 hodin zahřívá na teplotě 80°C. Následně se odstraní rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se pohltí v dichlormethanu, promyje se zředěným hydroxidem sodným, suší se a zkoncentruje až na sušinu. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlomethan/cyklohexan = 6:4)To a solution of 4-nitrophenol (20.8 g, 150 mmol) in DMF (100 mL) was added potassium t-butylate (18 g, 161 mmol). The temperature of the reaction solution is kept < 50 ° C. After 30 minutes, the reaction solution was added dropwise to a solution of 113 g (602 mmol) of 1,3-dibromomethane in 50 ml of dimethylformamide. The mixture was then heated at 80 ° C for 18 hours. Subsequently, the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane, washed with dilute sodium hydroxide, dried and concentrated to dryness. The oily residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / cyclohexane = 6: 4).

Výtěžek: 13 g (35% teoretického výtěžku)Yield: 13 g (35% of theory)

Teplota tání: 66°C66 ° C

Hodnota Rf:Rf value:

0,53 (silikagel; dichlormethan/cyklohexan = 6:4)0.53 (silica gel; dichloromethane / cyclohexane = 6: 4)

b) 4-(2-Dimethylaminoethvloxy)-nitrobenzenb) 4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -nitrobenzene

V tlakové trubici se zahřívá 4,9 g (20 mmol) 4-(2-brommethyloxy)nitrobenzenu a 2,7 g (60 mmol) dimethylaminu v 50 ml dimethylformamidu 24 hodin na 100°C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se pohltí zbytek ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Výtěžek: 2,9 g (69% teoretického výtěžku)4.9 g (20 mmol) of 4- (2-bromomethyloxy) nitrobenzene and 2.7 g (60 mmol) of dimethylamine in 50 ml of dimethylformamide are heated in a pressure tube at 100 ° C for 24 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue is taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried and evaporated. Yield: 2.9 g (69% of theory)

CioH₁₄N₂0₃ (210,224)C 10 H ₁₄ N ₂ 0 ₃ (210,224)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =211Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 211

Hodnota Rf: 0,45 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)Rf value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)

c) 4-(2-Dimethylaminoethyloxv)-anilinc) 4- (2-Dimethylaminoethyloxy) -aniline

Vyroben katalytickou hydrogenací 4-(2-dimethylaminoethyloxy)-nitrobenzenu analogicky k příkladu 39.Prepared by catalytic hydrogenation of 4- (2-dimethylaminoethyloxy) nitrobenzene in analogy to Example 39.

Výtěžek: 93% teoretického výtěžku • * · ·Yield: 93% of theory.

- 201- 201

C₁₀H₁₆N₂O (180,25)C ₁₀ H ₁₆ N ₂ O (180.25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =181Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 181

d) (Z)-3-{1-[4-(2-dimethvlaminoethvloxv)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)2-indolinond) (Z) -3- {1- [4- (2-Dimethylaminoethoxy) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] 2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 11 reakcí 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden) indolinonu s 4-(2-dimethylamino-ethyloxy)-anilinu.Made analogously to Example 11 by reacting 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) indolinone with 4- (2-dimethylamino-ethyloxy) -aniline.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C₂₅H₂₅N₃O₂ Melting point: C ₂₅ H ₂₅ N ₃ O ₂

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

35% teoretického výtěžku35% of theory

258 - 260°C (399,49)258-260 ° C (399.49)

M⁺ = 399 C 76,79 H 6,89M ⁺ = 399 C 76.79 H 6.89

C 76,43 H 6,83H, 6.83

N 9,26 N 9,20N, 9.26

Příklad 285 (Z)-3-{1-f4-(2-piperidinoethvloxv)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 285 (Z) -3- {1- [4- (2-piperidinoethoxy) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 284.Made analogously to Example 284.

Teplota tání: 198 - 200°CMelting point: 198-200 ° C

C₂₈H₂₉N₃O₂ (439,56)C ₂₈ H ₂₉ N ₃ O ₂ (439.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 439Mass Spectrum: M ⁺ = 439

Příklad 286 (Z)-3-{1-[4-(3-dimethvlaminopropvloxv)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2indolinonExample 286 (Z) -3- {1- [4- (3-Dimethylamino-propoxy) -phenylamino-1-phenyl-methyl] -indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 284.Made analogously to Example 284.

• · • ·0 · ·* ·· » <• · • · 0 · · * ·· »<

- 202 Teplota tání: 215-217°CMp .: 202-217 ° C

C26H27N3O2 (413,52)C26H27N3O2 (413.52)

Hmotové spektrum: M⁺ =413 t · ·· « · · ♦Mass Spectrum: M ⁺ = 413 t

Přiklad 287 (Z)-3-{1-f4-(3-piperidinopropvloxv)-fenvlaminol-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 287 (Z) -3- {1- [4- (3-Piperidinopropoxy) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 284.Made analogously to Example 284.

Teplota tání: 223 - 225°CMelting point: 223-225 ° C

C₂9H₃₁N₃O2 (453,58)C ₂ 9H ₃₁ N ₃ O2 (453.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 453Mass Spectrum: M ⁺ = 453

Příklad 288 (Z)-3-f1-í4-(3-(N-benzvl-N-methvl-amino)-propyloxv)-fenvlamino1-1-fenylmethylden)-2-indolinonExample 288 (Z) -3- [1- (4- (3- (N-Benzyl-N-methyl-amino) -propyloxy) -phenylamino-1-phenylmethyl-ethylene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 284.Made analogously to Example 284.

Teplota tání: 187 - 189°CM.p .: 187-189 ° C

C₃₂H₃₁N₃O₂ (489,62)C ₃₂ H ₃₁ N ₃ O ₂ (489.62)

Hmotové spektrum: M⁺ = 489Mass Spectrum: M ⁺ = 489

Přiklad 289 (Z)-3-{1-f4-(ethvloxvkarbonvlmethyloxv)-fenvlaminoM-fenvl-methvliden)-2indolinonExample 289 (Z) -3- {1- [4- (Ethyloxycarbonylmethyloxy) -phenylamino-4-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 284.Made analogously to Example 284.

·· ···· «fc ······ ···· «fc ····

- 203- 203

Teplota tání: 175 -177°CMelting point: 175-177 ° C

C25H22N2O4 (414,46)C25H22N2O4 (414.46)

Hmotové spektrum: M⁺ = 414Mass Spectrum: M ⁺ = 414

Příklad 290 (Z)-3-{ 1 -f4-(karboxvmethyloxv)-fenvlamino1-1 -fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 290 (Z) -3- {1- [4- (Carboxymethyloxy) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 289 a 8.Made analogously to Examples 289 and 8.

Teplota tání: 238 - 240°CMelting point: 238-240 ° C

C₂₃Hi₈N₂O4 (386,41)C ₂₃ Hi ₈ N ₂ O4 (386.41)

Hmotové spektrum: M⁺ = 386Mass Spectrum: M ⁺ = 386

Příklad 291 (Z)-3-(1-f4-(dimethvlaminokarbonvlmethvloxv)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden}-2-indolinonExample 291 (Z) -3- (1- [4- (Dimethylaminocarbonylmethyl) oxenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 290 a 18.Made analogously to Examples 290 and 18.

Teplota tání: 224 - 226°CMelting point: 224-226 ° C

C₂₅H₂₃N₃O₃ (413,47)C ₂₅ H ₂₃ N ₃ O ₃ (413.47)

Hmotové spektrum: M⁺ =413Mass Spectrum: M ⁺ = 413;

Příklad 292 (Z)-3~f1-f4-(2-dimethvlamino-ethvlaminokarbonvlmethvl)-N-methylsulfonvlamino)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 292 (Z) -3- [4- (2-Dimethylamino-ethylaminocarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 192.Made analogously to example 192.

- 204 Teplota tání: 145°C- 204 Melting point: 145 ° C

C₂8H₃oN₆0₆S (578,65)C ₂ 8H ₃ oN ₆ 0 ₆ S (578.65)

Hmotové spektrum: M⁺ = 578Mass Spectrum: M ⁺ = 578

C₂₈H₃₀N₆O₆S x 1,5 H₂O (605,67)C ₂₈ H ₃₀ N ₆ O ₆ S x 1.5 H ₂ O (605.67)

Vypočtené hodnoty: C 55,53 H 5,49 N 13,88Calculated: C 55.53 H 5.49 N 13.88

Nalezené hodnoty: C 55,54 H 5,59 N 13,68Found: C 55.54 H 5.59 N 13.68

Příklad 293 (Z)-3-(1-[4-(N-((N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvl-amino)-karbonvlamethyl)N-methvlsulfonvl-amino)-fenvlamino]-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 293 (Z) -3- (1- [4- (N - ((N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-amino) -carbamethyl) N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl- methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 192.Made analogously to example 192.

Teplota tání: 170°CMelting point: 170 ° C

C₂₉H₃₃N₅O₄S (547,68)C ₂₉ H ₃₃ N ₅ O ₄ S (547.68)

Hmotové spektrum: M⁺ = 547Mass Spectrum: M ⁺ = 547

Vypočtené hodnoty: C 63,60 H 6,07 N 12,79Calculated: C 63.60 H 6.07 N 12.79

Nalezené hodnoty: C 63,38 H 6,12 N 12,67Found: C 63.38 H 6.12 N 12.67

Příklad 294 (Z)-3-f1-f4-(N-((N-(2-dimethylaminoethvl)-N-methvl-amino)-karbonvlmethyl)-Nmethvlsulfonvl-amino)-fenvlamino1-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonExample 294 (Z) -3- [4- (N - ((N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-amino) -carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene} -5 -nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 192.Made analogously to example 192.

Teplota tání: 138 - 140°CMelting point: 138-140 ° C

C₂₉H₃₂N₆O₆S (592,67)C ₂₉ H ₃₂ N ₆ O ₆ S (592.67)

Hmotové spektrum: M⁺ = 592Mass Spectrum: M ⁺ = 592

C29H32N5O6S x H₂OC29H32N5O6S x H ₂ O (601,68) (601,68) - 205 - - 205 - • · • · Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 57,89 C, 57.89 H 5,53 H, 5.53 N 13,97 N, 13.97 Nalezené hodnoty: Found values: C 57,58 C, 57.58 H 5,57 H, 5.57 N 13,84 N, 13.84

• · · · · · · • · · · · · • ···· * · · • ·· · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 295 (Z)-3-(1-[4-(N-(2-dimethvlamino-ethvlaminokarbonvlmethyl)-N-ethvlsulfonvlamino)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 295 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethylaminocarbonylmethyl) -N-ethylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 192.Made analogously to example 192.

Teplota tání: 155°C155 ° C

C₂9H₃2N₆O₆S (592,67)C ₂ 9H ₃ 2N ₆ O ₆ S (592.67)

Hmotové spektrum: M⁺ = 592Mass Spectrum: M ⁺ = 592

C₂9H₃2N₆O₆S x H₂O (610,69)C ₂ 9H ₃ 2N ₆ O ₆ S x H ₂ O (610.69)

Vypočtené hodnoty: C 57,04 H 5,61 N 13,76Calculated: C 57.04 H 5.61 N 13.76

Nalezené hodnoty: C 56,96 H 5,63 N 13,73Found: C 56.96 H 5.63 N 13.73

Příklad 296 (Z)-3-{1-f4-(N-((N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvl-amino)-karbonvlmethyl)-Nethvlsulfonvl-amino)-fenvlaminol-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 296 (Z) -3- {1- [4- (N - ((N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-amino) -carbonylmethyl) -Nethlsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) - 5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 192.Made analogously to example 192.

Teplota tání: 117°CMelting point: 117 ° C

C₃oH₃4N₆0₆S (606,70)C ₃ oH ₃ 4N ₆ 0 ₆ S (606.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 606Mass Spectrum: M ⁺ = 606

Vypočtené hodnoty: C 59,39 H 5,65 N 13,85Calculated: C 59.39 H 5.65 N 13.85

Nalezené hodnoty: C 59,29 H 5,78 N 13,65 • · · ·Found: C 59.29 H 5.78 N 13.65 • · · ·

- 206- 206

Příklad 297 (Z)-3-{1-f4-(N-ethoxvkarbonvlmethvl-N-ethylsulfonvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden}-2-indolinonExample 297 (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 198.Made analogously to Example 198.

Teplota tání: 228 - 230°CMelting point: 228-230 ° C

C₂7H27N₃O₅S (505,59)C ₂ 7H27N ₃ O ₅ S (505.59)

Hmotové spektrum: M⁺ = 505Mass Spectrum: M ⁺ = 505

C27H27N3O5S x 0,5 H₂0 (514,60)C27H27N3O5S x 0.5 H ₂ 0 (514.60)

Vypočtené hodnoty: C 63,02 H 5,48 N 8,17Calculated: C 63.02 H 5.48 N 8.17

Nalezené hodnoty: C 62,70 H 5,37 N 8,29Found: C, 62.70; H, 5.37; N, 8.29

Příklad 298 (Z)-3-(1-r4-(N-karboxvmethvl-N-ethvlsulfonvl-amino)-fenvlaminoM-fenylmethyliden}-2-indolinonExample 298 (Z) -3- (1- [4- (N-Carboxymethyl-N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino] -phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 297 a 8.Made analogously to Examples 297 and 8.

Teplota tání: 240 - 242°CMp .: 240-242 ° C

C₂₅H23N₃O₅S (477,54)C ₂₅ H23N ₃ O ₅ S (477.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 477Mass Spectrum: M ⁺ = 477

Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

Příklad 299 (Z)-3-{1-[4-(N-aminokarbonvlmethvl-N-ethylsulfonvl-amino)-fenylaminol-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 299 (Z) -3- {1- [4- (N-Aminocarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

- 207- 207

Vyroben analogicky k příkladu 298 a 20.Made analogously to Examples 298 and 20.

Teplota tání: 259°CMelting point: 259 ° C

C25H24N4O4S (476,55)C25H24N4O4S (476.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

C25H24N4O4S x 0,3 H₂0 (481,96)C25H24N4O4S x 0.3 H ₂ 0 (481.96)

Vypočtené hodnoty: C 62,30 H 5,14 N 11,62Calculated: C 62.30 H 5.14 N 11.62

Nalezené hodnoty: C 62,50 H 5,31 N 11,55Found: C, 62.50; H, 5.31; N, 11.55

Příklad 300 (Z)-3-{1-f4-(N-methvlaminokarbonvlmethvl-N-ethvlsulfonyl-amino)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 300 (Z) -3- {1- [4- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 298 a 18.Made analogously to Examples 298 and 18.

Teplota tání: 242°CMelting point: 242 ° C

C26H26N4O4S (490,58)C26H26N4O4S (490.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 490Mass Spectrum: M ⁺ = 490

Příklad 301 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-dimethvlamino-ethvlaminokarbonylmethvl)-N-ethvlsulfonvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 301 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethylaminocarbonylmethyl) -N-ethylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylmethyl) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 298 a 18.Made analogously to Examples 298 and 18.

Teplota tání: 203°CMelting point: 203 ° C

C₂9H₃₃N₅O4S (547,68)C ₂ 9H ₃₃ N ₅ O4S (547.68)

Hmotové spektrum: M⁺ = 547Mass Spectrum: M ⁺ = 547

- 208 • · · · · ·- 208 • · · · · ·

Příklad 302 (Z)-3-{1-[4-(N-((N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvl-amino)-karbonvlmethyl)-Nethvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 302 (Z) -3- {1- [4- (N - ((N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-amino) -carbonylmethyl) -Nethlsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 298 a 18.Made analogously to Examples 298 and 18.

Teplota tání: 170 - 172°CMelting point: 170-172 ° C

C₃oH₃5N₅04S (561,70)C ₃ oH ₃ 5N ₅ 04S (561.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 561Mass Spectrum: M ⁺ = 561

Příklad 303 (Z)-3-{1-f4-(N-(dimethvlaminokarbonvlmethvl)-N-benzylsulfonyl-amino)fenvlaminoH-fenyl-methvliden}-5-nitro-2-indolinonExample 303 (Z) -3- {1- [4- (N- (dimethylaminocarbonylmethyl) -N-benzylsulphonylamino) phenylaminoH-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 159-161°CM.p .: 159-161 ° C

C₃2H₂₉N₅O₆S (611,68)C ₃ 2H ₂₉ N ₅ O ₆ S (611.68)

Hmotové spektrum: M⁺ =611Mass spectrum: M ⁺ = 611

Příklad 304 (Z)-3-{1-[4-(N-(dimethvlaminokarbonylmethvl)-N-isopropylsulfonvl-amino)fenylamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 304 (Z) -3- {1- [4- (N- (dimethylaminocarbonylmethyl) -N-isopropylsulfonyl-amino) phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 146 - 148°CM.p .: 146-148 ° C

C2₈H₃₀N4O₄S (518,63)C2 ₈ H ₃₀ N4O ₄ S (518.63)

Hmotové spektrum: M⁺ =518Mass Spectrum: M ⁺ = 518

Vypočtené hodnoty: C 64,84 H 5,83 N 10,80Calculated: C 64.84 H 5.83 N 10.80

- 209 - ·^: - 209 - ^·:

Nalezené hodnoty: C 65,11 H 5,82 N 10,67Found: C 65.11 H 5.82 N 10.67

Příklad 305 (Z)-3-(1-f4-(N-(dimethvlaminokarbonvlmethvl)-N-propylsulfonvlamino)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden}-2-indolinonExample 305 (Z) -3- (1- [4- (N- (dimethylaminocarbonylmethyl) -N-propylsulphonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 178 - 180°CMelting point: 178-180 ° C

C28H₃oN₄0₄S (518,63)C28H ₃ oN ₄ 0 ₄ S (518.63)

Hmotové spektrum: M⁺ =518Mass Spectrum: M ⁺ = 518

Přiklad 306 (Z)-3-{1-f4-(N-(dimethvlaminokarbonvlmethyl)-N-butvlsulfonvlamino)fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2-indolinonExample 306 (Z) -3- {1- [4- (N- (dimethylaminocarbonylmethyl) -N-butylsulfonylamino) phenylamino-1-phenylmethyl] -2-indolinone

Vyroben a nalogicky k příkladu 187.Made and logical to Example 187.

Teplota tání: 121 - 123°CMelting point: 121 - 123 ° C

C₂9H₃2N₄O4S (532,66)C ₂ 9H ₃ 2N ₄ O4S (532.66)

Hmotové spektrum: M⁺ = 532Mass Spectrum: M ⁺ = 532

C₂9H₃2N4O₄S x 2 H₂O (568,69)C ₂ 9H ₃ 2N4O ₄ S x 2 H ₂ O (568.69)

Vypočtené hodnoty: C 61,25 H 6,38 N 9,85Calculated: C 61.25 H 6.38 N 9.85

Nalezené hodnoty: C 61,59 H 6,49 N 10,00Found: C 61.59 H 6.49 N 10.00

Příklad 307 (Z)-3-(1-[4-(2-dimethvlaminoethvl)-N-ethylsulfonvl-amino)-fenvlaminoM-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 307 (Z) -3- (1- [4- (2-dimethylaminoethyl) -N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino-4-methylmethylidene) -2-indolinone

- 210 Vyroben analogicky k příkladu 187.- 210 Manufactured in analogy to Example 187.

Teplota tání: 245°CMelting point: 245 ° C

C₂7H₃oN₄0₃S (490,63)C ₂ 7H ₃ oN ₄ 0 ₃ S (490.63)

Hmotové spektrum: M⁺ = 490Mass Spectrum: M ⁺ = 490

C₂7H₃₀N₄O₃S x 0,2 H₂O (494,22)C ₂ 7H ₃₀ N ₄ O ₃ S x 0.2 H ₂ O (494.22)

Vypočtené hodnoty: C 65,62 H 6,20 N 11,34Calculated: C 65.62 H 6.20 N 11.34

Nalezené hodnoty: C 65,72 H 6,33 N 11,27Found: C 65.72 H 6.33 N 11.27

Příklad 308 (Z)-3-í 1 -F4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-ethvlsulfonyl-amino)-fenvlamino1-1 -fenylmethyliden)-2-indolinonExample 308 (Z) -3-11 -F4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 222 - 224°CMelting point: 222-224 ° C

C₂₉H₃₂N₄O4S (532,66)C ₂₉ H ₃₂ N ₄ O ₄ S (532.66)

Hmotové spektrum: M⁺ = 532Mass Spectrum: M ⁺ = 532

Příklad 309 (Z)-3-{1-F4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-isopropvlsulfonyl-amino)-fenvlamino11-fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 309 (Z) -3- {1-F4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-isopropylsulfonyl-amino) -phenylamino-11-phenylmethylidene) -2-indolinone

a) (4-terc.Butoxykarbonvlamino-fenvl)-amid kyseliny isopropylsulfonovéa) Isopropylsulfonic acid (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -amide

K roztoku o 1,0 g (4,8 mmol) 4-terc.butoxykarbonylamino-aniIinu v 10 ml pyridinu se přikape 1,2 g (10 mmol) chloridu kyseliny isopropylsulfonové. Míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Potom se reakční roztok nalije na 150 ml ledové vody a následně se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se • · · · • * · · « · · · • · · · · ·»·· • ···· ···· • · · · · · · · ·To a solution of 1.0 g (4.8 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino-aniline in 10 ml of pyridine was added dropwise 1.2 g (10 mmol) of isopropylsulfonic acid chloride. Stir for 18 hours at room temperature. The reaction solution was then poured onto 150 ml of ice-water and then extracted with ethyl acetate. The organic phases are: · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 211 - ...... ·· ·’ “ * promyjí vodou a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol/NH₄OH = 19:1:0,1).The product is washed with water and freed from solvent. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH ₄ OH = 19: 1: 0.1).

Výtěžek: 0,8 g (53% teoretického výtěžku)Yield: 0.8 g (53% of theory)

CUH22N2O4S (314,41)CUH22N2O4S (314.41)

Hmotové spektrum: (M-H)' =313Mass Spectrum: (M-H) - = 313

b) 4-lsopropylsulfonylamino-anilinb) 4-isopropylsulfonylamino-aniline

Vyroben analogicky k příkladu 29a z (4-terc.butoxykarbonylamino-fenyl)amidu kyseliny isopropylsulfonové.Made analogously to Example 29a from isopropylsulfonic acid (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -amide.

CgHuNzOzS (214,28)CgHuNzOzS (214.28)

Hmotové spektrum: M⁺ = 214Mass Spectrum: M ⁺ = 214

c) (Z)-1-acetvl-3-f1-(4-isopropylsulfonvlamino-fenylamino)-1-fenylmethylidenj-2-indolinonc) (Z) -1-acetyl-3- [1- (4-isopropylsulfonylamino-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1c z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-isopropylsulfonylamino-anilinu.Made analogously to Example 1c from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4-isopropylsulfonylamino-aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H25N3O4SC26H25N3O4S

27% teoretického výtěžku27% of theory

258°C (475,57)258 ° C (475.57)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

(M-H)’ = 474(M-H) ’= 474

d) (Z)-3-{1-f4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-isopropylsulfonvlamino)fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2-indolinond) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-isopropylsulfonylamino) phenylamino-1-phenylmethyl] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 36 z (Z)-3-{1-[4-(isopropylsulfonylamino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinonu, 1-chlor-2-dimethylamino-ethanu, uhličitanu draselného a jodidu sodného v acetonu.Manufactured in analogy to Example 36 from (Z) -3- {1- [4- (isopropylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone, 1-chloro-2-dimethylaminoethane, potassium carbonate and sodium iodide in acetone.

Výtěžek: 14% teoretického výtěžku ·· · · « · · · ··· · ·· · • · ·· · · · · · ·· · · · · · · • ···· · · · · ·Yield: 14% of theory Yield: 14% of Theoretical Yield

- 212 - - 212 - • · · • · · Teplota tání: 247° Melting point: 247 ° C C C28H32N4O3S (504,65) C28H32N4O3S (504.65) Hmotové spektrum: Mass spectrum: (M+H)⁺ (M + H) &lt; + & gt ^;. = 505 = 505 C28H32N4O3S x 0,2 H2O C28H32N4O3S x 0.2 H2O (508,25) (508,25) Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 66,17 C, 66.17 H 6,43 H, 6.43 N 11,02 N, 11.02 Nalezené hodnoty: Found values: C 66,19 C, 66.19 H 6,40 H, 6.40 N 10,78 N, 10.78

Příklad 310 (Z)-3-(1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-propvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinonExample 310 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-proplsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 212°C212 ° C

C28H31N5O5S (549,65)C28H31N5O5S (549.65)

Hmotové spektrum: M⁺ = 549Mass Spectrum: M ⁺ = 549

Příklad 311 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethyl)-N-propvlsulfonvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 311 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-proplsulfonyl-1-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 245°CMelting point: 245 ° C

C28H32N4O3S (504,65)C28H32N4O3S (504.65)

Hmotové spektrum: M⁺ = 504Mass Spectrum: M ⁺ = 504

Vypočtené hodnoty: C 66,64 H 6,39 N 11,10Calculated: C 66.64 H 6.39 N 11.10

Nalezené hodnoty: C 66,40 H 6,44 N 11,00 • · ··» »Found: C 66.40 H 6.44 N 11.00 • · ·· »»

- 213- 213

Příklad 312 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-dimethvlaminmoethvl)-N-fenvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 312 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminomethyl) -N-phenylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 241 - 243°CMelting point: 241-243 ° C

C31H30N4O3S (538,67)C31H30N4O3S (538.67)

Hmotové spektrum: M⁺ = 538Mass Spectrum: M ⁺ = 538

Příklad 313 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethyl)-N-benzvlsulfonvl-amino)-fenvlamino1-1fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 313 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-benzylsulfonyl-1-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 248°CM.p .: 248 ° C

C₃₂H₃₁N₅O5S (597,69)C ₃₂ H ₃₁ N ₅ O ₅ S (597.69)

Hmotové spektrum: M⁺ = 597Mass Spectrum: M ⁺ = 597

Příklad 314 (Z)-3-(1-i4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-benzvlsulfonyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 314 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-benzenesulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 244°C244 ° C

C₃₂H₃₂N₄O₃S (552,70)C ₃₂ H ₃₂ N ₄ O ₃ S (552.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 552 • · «· ···· • · ··· ·Mass Spectrum: M ⁺ = 552 · · · ···· · · ··· ·

C32H32N4O3S x 0,5 H₂O (560,69) Vypočtené hodnoty: C 68,55 Nalezené hodnoty: C 68,99 • · ·»· *<»« • · · · » · * · * · • ·· · · · · » · ···· ·· ·· ·· ·· ··C32H32N4O3S x 0.5 H ₂ O (560.69) Calculated: C 68.55 Found: C, 68.99 • · »· * <» «• · · ·» · * · * · • · ·· · · »· · · · ·

H 5,75 N 9,99H, 5.75; N, 9.99

H 5,99 N 9,83H, 5.99; N, 9.83

214214

Příklad 315 (Z)-3~í1-í4-(N-(3-dimethvlaminopropvl)-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylaminol1 -fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 315 (Z) -3- [1- [4- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 227°CMelting point: 227 ° C

C27H30N4O3S (490,63)C27H30N4O3S (490.63)

Hmotové spektrum: Mass spectrum: (M+H)⁺ (M + H) &lt; + & gt ^;. = 491 = 491 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 66,10 C, 66.10 H 6,16 H, 6.16 N 11,42 N, 11.42 Nalezené hodnoty: Found values: C 66,04 C, 66.04 H 6,14 H, 6.14 N 11,43 N, 11.43

Příklad 316 (Z)-3-(1-f4-(N-(3-dimethvlaminopropyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-fenvlamino1-1fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 316 (Z) -3- (1- [4- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 194°CMelting point: 194 ° C

C₂₈H32N4O₃S (504,65)C ₂₈ H ₃₂ N ₄ O ₃ S (504,65)

Hmotové spektrum: Mass spectrum: (M+H)⁺ (M + H) &lt; + & gt ^;. = 505 = 505 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 66,64 C, 66.64 H 6,39 H, 6.39 N 11,10 N, 11.10 Nalezené hodnoty: Found values: C 66,43 C, 66.43 H 6,37 H, 6.37 N 10,88 N, 10.88

- 215- 215

Příklad 317 (Z)-3-(1-f3-(N-ethoxykarbonvlmethyl-N-methvlsulfonvl-aminc )-fenylamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinon Vyroben analogicky k příkladu 187. Teplota tání: 188 - 190°CExample 317 (Z) -3- (1- [3- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amine) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone Prepared in analogy to Example 187. Melting point: 188-190 ° C

C₂6H₂₅N3O₅S (491,57)C ₂ 6H ₂₅ N ₃ O ₅ S (491,57)

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ =491M @ ⁺ = 491

C 63,53 H 5,13C 63.53 H 5.13

C 63,67 H 5,20C 63.67 H 5.20

N 8,55N, 8.55

N 8,59N, 8.59

Příklad 318 (Z)-3-(1-[3-(N-karboxvmethvl-N-methvlsulfonyl-amino)-fenv methyliden)-2-indolinonExample 318 (Z) -3- (1- [3- (N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 317 a 8.Made analogously to Examples 317 and 8.

aminol-1-fenylTeplota tání: 270°C (rozklad)aminol-1-phenyl Melting point: 270 ° C (decomposition)

C24H21N3O5S (463,51)C24H21N3O5S (463.51)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 462Mass spectrum: (M-H) - = 462

Příklad 319Example 319

(Z)-3-f1-r3-(N-aminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonyl-amin (Z) -3- [3- [3- (N-aminocarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino] o)-fenvlaminol-1- o) -phenamidine-1- fenvl-methvliden)-2-indolinon Vyroben analogicky k příkladu 318 a 20. Teplota tání: 227 - 230°C C24H22N4O4S (462,53) phenyl-methylidene) -2-indolinone Made analogously to Examples 318 and 20. Melting point: 227-230 ° C C24H22N4O4S (462.53)

- 216 Hmotové spektrum: M⁺ = 462Mass spectrum: M ⁺ = 462

Příklad 320 (Z)-3-(1-[3-(N-methylaminokarbonvlmethvl-N-methvlsulfonvl-amino)fenylamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 320 (Z) -3- (1- [3- (N-methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 318 a 20.Made analogously to Examples 318 and 20.

Teplota tání: 163°CMelting point: 163 ° C

C25H24N4O4S (476,55)C25H24N4O4S (476.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

Příklad 321 (Z)-3-{1-[3-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-methvlsulfonylamino)fenylamino]-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 321 (Z) -3- {1- [3- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 318 a 20.Made analogously to Examples 318 and 20.

Teplota tání: 213-216°CMelting point: 213-216 ° C

C₂₆H₂6N4O₄S (490,58)C ₂₆ H ₂ 6N ₄ O ₄ S (490.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 490Mass Spectrum: M ⁺ = 490

Příklad 322 (Z)-3-(1-[3-(N-(2-dimethvlamino-ethvlaminokarbonvlmethvl)-N-methylsulfonvl amino)-fenvlaminoH-fenyl-methyliden}-2-indolinonExample 322 (Z) -3- (1- [3- (N- (2-Dimethylamino-ethylamino-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -phenyl-methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 318 a 18.Made analogously to Examples 318 and 18.

Teplota tání: 179-181°CMelting point: 179-181 ° C

C₂₈H3iN₅O4S (533,65)C ₂₈ H3iN ₅ O4S (533.65)

- 217 • · ·- 216 • · ·

Hmotové spektrum: M⁺ = 533Mass Spectrum: M ⁺ = 533

Příklad 323 (Z)-3-{1-í3-(N-((N-(2-dimethvlaminoethyl)-N-methyl-amino)-karbonvlmethvl)-N methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2-indolinonExample 323 (Z) -3- {1- [3- (N - ((N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-amino) -carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 318 a 18.Made analogously to Examples 318 and 18.

Teplota tání: 197 - 199°CMelting point: 197-199 ° C

C₂₉H3₃N₅O4S (547,68)C ₂₉ H3 ₃ N ₅ O4 S (547.68)

Hmotové spektrum: M⁺ = 547Mass Spectrum: M ⁺ = 547

Vypočtené hodnoty: C 63,60 H 6,07 N 12,79 S 5,85Calculated: C 63.60 H 6.07 N 12.79 S 5.85

Nalezené hodnoty: C 63,52 H 6,14 N 12,72 S 5,85Found: C 63.52 H 6.14 N 12.72 S 5.85

Příklad 324 (Z)-3-(1-í3-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvlsulfonyl-amino)-fenvlaminol-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 324 (Z) -3- (1- {3- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino} -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 208 - 211°CMelting point: 208-211 ° C

C₂6H28N₄O₃S (476,60)C ₂ 6H28N ₄ O ₃ S (476.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

Vypočtené hodnoty: C 65,52 H 5,92 N 11,76Calculated: C 65.52 H 5.92 N 11.76

Nalezené hodnoty: C 65,22 H 5,84 N 11,64Found: C, 65.22; H, 5.84; N, 11.64

Příklad 325 • · ·· · . · . ·... • · ... ...Example 325 • · ·· ·. ·. · ... ... · ... ...

* .........* .........

··· .... ...··· .... ...

···· ·· .· .· .. ..······· · · · .. ..

- 218 (Z)-3-f1-f3-(N-(2-morfolinoethvl)-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinon- 218 (Z) -3- [3- (N- (2-morpholinoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 177 - 179°CMelting point: 177-179 ° C

C₂8H₃oN40₄S (518,63)C ₂ 8H ₃ oN40 ₄ S (518.63)

Hmotové spektrum: M⁺ =518Mass Spectrum: M ⁺ = 518

Příklad 326 (Z)-3-(1-f4-(2-dimethvlamino-ethvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5nitro-2-indolinonExample 326 (Z) -3- (1- [4- (2-Dimethylamino-ethylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzen(a) 4- (2-Dimethylamino-ethylamino) -nitrobenzene

2,2 ml (20 mmol) 4-fluornitrobenzenu a 2,6 ml (24 mmol) N,N-dimethylethylendiaminu se zahřívá v 10 ml ethanolu 1,5 hodiny při teplotě 120°C v mikrovlnné peci. Potom se přidá 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se promyje ethylacetátem. Potom se vodná fáze smísí se 4N roztokem hydroxidu sodného až k alkalické reakci a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Získá se žlutý olejovitý produkt.2.2 ml (20 mmol) of 4-fluoronitrobenzene and 2.6 ml (24 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine were heated in 10 ml of ethanol at 120 ° C for 1.5 hours in a microwave oven. 50 ml of 1N hydrochloric acid are then added. The reaction solution was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was then treated with 4N sodium hydroxide solution until alkaline and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, dried over magnesium sulfate and freed from solvent. A yellow oil is obtained.

Výtěžek: 11,7 g (61% teoretického výtěžku)Yield: 11.7 g (61% of theory)

C₁₀H₁₅N₃O2 (209,25)C ₁₀ H ₁₅ N ₃ O2 (209.25)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =210Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 210

b) 4-(2-Dimethvlamino-ethylamino)-anilinb) 4- (2-Dimethylamino-ethylamino) -aniline

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu.Prepared in analogy to Example 39c by catalytic hydrogenation of 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -nitrobenzene.

Výtěžek: 94% teoretického výtěžkuYield: 94% of theory

- 219 C₁₀H₁₇N₃ (179,27)- 219 C ₁₀ H ₁₇ N ₃ (179.27)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =180Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 180

c) (Z)-3-{1-[4-(2-dimethvlamino-ethvlarnino)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- (2-Dimethylamino-ethylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2indolinonu a 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-anilinu.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone and 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

025Η25Νδ0₃ 025Η25Νδ0 ₃

25% teoretického výtěžku25% of theory

227 - 229°C (443,50)227-229 ° C (443.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 443Mass Spectrum: M ⁺ = 443

C₂5H₂5N₅O₃ x 0,5 H₂O (452,51)C ₂ 5H ₂ 5N ₅ O ₃ x 0.5 H ₂ O (452.51)

Vypočtené hodnoty: C 66,36Calculated: C, 66.36

Nalezené hodnoty: C 66,25Found: C, 66.25

H 5,79H, 5.79

H 5,60H, 5.60

N 15,48N, 15.48

N 15,52N, 15.52

Příklad 327 (Z)-3-f1-í4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-formvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 327 (Z) -3- [1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-formyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

a) 4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-formvl-amino)-nitrobenzena) 4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-formyl amino) nitrobenzene

1,4 g (6,7 mmol) 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-netrobenzenu (příklad 326a) se zahřívá 4 hodiny ve 20 ml kyseliny mravenčí k refluxu. Následně se odstraní rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se pohltí ve vodě a smísí se s 2N roztokem hydroxidu sodného až k alkalické reakci. Extrahuje se ethylacetátem, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se olejovitý produkt.1.4 g (6.7 mmol) of 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -metrobenzene (Example 326a) was heated in refluxing 20 ml of formic acid for 4 hours. Subsequently, the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in water and treated with 2N sodium hydroxide solution until alkaline. It is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over magnesium sulphate and the solvent is removed in vacuo. An oily product is obtained.

Výtěžek: 1,3 g (78% teoretického výtěžku) • · • 4Yield: 1.3 g (78% of theory)

- 220- 220

C11H15N3O3 (237,26)C11H15N3O3 (237.26)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 238Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 238

b) 4-(N-(2-dimethylaminoethvl)-N-formyl-amino)-anilinb) 4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-formyl-amino) -aniline

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenycí 4-(N-(2-dimethyl aminoethyl)-N-formyl-amino)-nitrobenzenu.Made analogously to Example 39c by catalytic hydrogenation of 4- (N- (2-dimethyl aminoethyl) -N-formyl amino) nitrobenzene.

Výtěžek: 82% teoretického výtěžkuYield: 82% of theory

C11H17N3O (207,28)C11H17N3O (207.28)

Hmotové spektrum: M⁺ = 207Mass Spectrum: M ⁺ = 207

c) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethylaminoethvl)-N-formvl-amino)-fenvlamino1-1fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-formyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 89 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-5-nitro-2 indolinonu a 4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-formyl-amino)-anilinu.Prepared in analogy to Example 89 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2 indolinone and 4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-formyl-amino) -aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H25N5O4C26H25N5O4

47% teoretického výtěžku47% of theory

215 - 218°C (471,51)215-218 ° C (471.51)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

M⁺ =471M @ ⁺ = 471

Příklad 328 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-acetvl-amino)-fenvlaminoM-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 328 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino] -phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 228 - 230°CMelting point: 228-230 ° C

C27H₂7N₅O₄ (485,54)C27H ₂ 7N ₅ O ₄ (485.54)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 486 • · · ·Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 486 · · · ·

- 221 -- 221 -

Příklad 329 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-propionvl-amino)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 329 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-propionyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 263 - 265°CMelting point: 263-265 ° C

C₂8H₂9N₅O₄ (499,57)C ₂ 8H ₂ 9N ₅ O ₄ (499.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 499Mass Spectrum: M ⁺ = 499

Vypočtený hodnoty: C 67,32 H 5,85 N 14,02Calculated: C 67.32 H 5.85 N 14.02

Nalezené hodnoty: C 67,16 H 6,00 N 13,81Found: C 67.16 H 6.00 N 13.81

Příklad 330 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-dimethylaminoethvl)-N-isopropvlkarbonvl-amino)fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-5-nitro-2-indolinonExample 330 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-isopropylcarbonylamino) phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 296 - 298°CMelting point: 296-298 ° C

C₂₉H₃₁N₅O₄ (513,59)C ₂₉ H ₃₁ N ₅ O ₄ (513.59)

Hmotové spektrum: M⁺ =513Mass Spectrum: M ⁺ = 513

Vypočtené hodnoty: C 67,82 H 6,08 N 13,64Calculated: C 67.82 H 6.08 N 13.64

Nalezené hodnoty: C 67,53 H 6,29 N 13,51Found: C 67.53 H 6.29 N 13.51

Příklad 331 (Z)-3~f1-r4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-propvlkarbonvl-amino)-fenylaminoHfenyl-methvliden)-5-nitro-2-indolinon • · ·Example 331 (Z) -3- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-propylcarbonylamino) -phenylamino-phenylmethyl) -5-nitro-2-indolinone

222222

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 275 - 277°CMelting point: 275-277 ° C

C₂₉H₃₁N₅O4 (513,59)C ₂₉ H ₃₁ N ₅ O4 (513.59)

Hmotové spektrum: M⁺ =513Mass Spectrum: M ⁺ = 513

Vypočtené hodnoty: C 67,82 H 6,08 N 13,64Calculated: C 67.82 H 6.08 N 13.64

Nalezené hodnoty: C 67,71 H 6,31 N 13,54Found: C 67.71 H 6.31 N 13.54

Příklad 332 (Z)-3-f1-í4-(2-morfolinoethvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden}-5-nitro-2 indolinonExample 332 (Z) -3- [1- [4- (2-Morpholinoethylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-nitro-2 indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 326.Made analogously to Example 326.

Teplota tání: 253°C253 ° C

C₂7H₂₇N₅O4 (485,54)C ₂ 7H ₂₇ N ₅ O4 (485.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 485Mass Spectrum: M ⁺ = 485

C27H₂7N₅O₄ x 0,5 H₂O (494,54)C27H ₂ 7N ₅ O ₄ x 0.5 H ₂ O (494,54)

Vypočtené hodnoty: C 65,57 H 5,71 N 14,16Calculated: C 65.57 H 5.71 N 14.16

Nalezené hodnoty: C 65,58 H 5,70 N 14,08Found: C 65.58 H 5.70 N 14.08

Příklad 333 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-formyl-amino)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 333 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-formyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 207°C207 ° C

C₂8H₂₇N₅O5 (513,55)C ₂ 8H ₂₇ N ₅ O5 (513.55)

- 223 Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:- 223 Mass spectrum: Calculated values: Found values:

M⁺ =513M @ ⁺ = 513

C 65,49 H 5,30C 65.49 H 5.30

C 65,19 H 5,30C 65.19 H 5.30

N 13,64N, 13.64

N 13,51N, 13.51

Příklad 334 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-morfolinoethyl)-N-acetvl-amino)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 334 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Morpholinoethyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

486 mg (1,0 mmol) (Z)-3-{1-[4-(2-morfolinoethylamino)-fenylamino]-1-fenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinonu (příklad 332) se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a smísí s 1,2 ml (16 mmol) acetylchloridu. Míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě. Sraženina se odsaje a reakční roztok se promyje vodou. Následně se odstraní rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a smísí se se 4 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Míchá se 30 minut při pokojové teplotě a následně se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodě a v malým množství etheru. Následně se produkt odsaje a vysuší.486 mg (1.0 mmol) of (Z) -3- {1- [4- (2-morpholinoethylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone (Example 332) was dissolved in 30 ml. dichloromethane and treated with acetyl chloride (1.2 mL, 16 mmol). Stir for 1 hour at room temperature. The precipitate was filtered off with suction and the reaction solution was washed with water. The solvent is then removed in vacuo, the residue is dissolved in 20 ml of methanol and treated with 4 ml of 1N sodium hydroxide solution. Stir for 30 minutes at room temperature and then remove the solvent in vacuo. The residue was suspended in water and a small amount of ether. The product is then filtered off with suction and dried.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C29H29N5O5C29H29N5O5

Hmotové spektrum: C29H29N5O5 x 0,5 H2O Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass Spectrum: C29H29N5O5 x 0.5 H2O Calculated values: Found values:

35% teoretického výtěžku35% of theory

229°C (527,58)229 ° C (527.58)

M⁺ = 527 (536,59)M ⁺ = 527 (536.59).

C 64,91 H 5,64C 64.91 H 5.64

C 65,29 H 5,62C 65.29 H 5.62

N 13,05N, 13.05

N 12,98N, 12.98

Příklad 335Example 335

- 224 • · · · (Z)-3-(1-f4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-propionyl-amino')-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinon(Z) -3- (1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-propionyl-amino)) - phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 232°CM.p .: 232 ° C

C₃₀H₃₁N₅O₅ (541,60)C ₃₀ H ₃₁ N ₅ O ₅ (541.60)

Vypočtené hodnoty: C 66,53 H 5,77 N 12,93Calculated: C 66.53 H 5.77 N 12.93

Nalezené hodnoty: C 66,60 H 5,99 N 12,65Found: C 66.60 H 5.99 N 12.65

Příklad 336 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-isopropvlkarbonyl-amino)-fenylamino1-1fenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 336 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Morpholinoethyl) -N-isopropylcarbonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 254°CMelting point: 254 ° C

C₃iH₃3N₅O₅ 555,63)C ₃ iH ₃ 3N ₅ O ₅ 555.63)

Hmotové spektrum: M⁺ = 555Mass Spectrum: M ⁺ = 555

Vypočtené hodnoty: C 67,01 H 5,99 N 12,60Calculated: C 67.01 H 5.99 N 12.60

Nalezené hodnoty: C 66,80 H 6,01 N 12,54Found: C 66.80 H 6.01 N 12.54

Příklad 337 (Z)-3-í1-f4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-propvlkarbonvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 337 (Z) -3- [4- (N- (2-Morpholinoethyl) -N-propylcarbonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 228°CMelting point: 228 ° C

C₃iH33N₅O₅ (555,63)C ₃ H 33 N ₅ O ₅ (555.63)

Hmotové spektrum: M⁺ = 555Mass Spectrum: M ⁺ = 555

- 225 Vypočtené hodnoty: C 67,01 H 5,99 N 12,60- 225 Calculated: C 67.01 H 5.99 N 12.60

Nalezené hodnoty: C 66,85 H 6,00 N 12,52Found: C, 66.85; H, 6.00; N, 12.52

Příklad 338 (Z)-3-f1-í4-(2-dimethvlamino-ethvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2indolinonExample 338 (Z) -3- [1- [4- (2-Dimethylamino-ethylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 326.Made analogously to Example 326.

Teplota tání: 258 - 260°CMelting point: 258-260 ° C

C₂₅H₂6N₄O (398,51)C ₂₅ H ₂₆ N ₄ O (398,51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 398Mass Spectrum: M ⁺ = 398

Příklad 339 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-formvl-amino)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 339 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-formyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 246 - 248°CMelting point: 246-248 ° C

C26H26N4O2 (426,52)C26H26N4O2 (426.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426Mass Spectrum: M ⁺ = 426

Příklad 340 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-acetyl-amino)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 340 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 197 - 199°C • · • · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · ···· · · ·· ··Melting point: 197 - 199 ° C · Melting point: 197 - 199 ° C

- 226 C₂7H₂8N₄O2 (440,54)- 226 C ₂ 7H ₂ 8N ₄ O2 (440.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass Spectrum: M ⁺ = 440

Příklad 341 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-propionvl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 341 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-propionyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 272 - 274°CMelting point: 272-274 ° C

C₂8H₃oN₄02 (454,57)C ₂ 8H ₃ oN ₄ 02 (454.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Vypočtené hodnoty: C 73,98 H 6,65 N 12,33Calculated: C 73.98 H 6.65 N 12.33

Nalezené hodnoty: 0 73,71 H 6,79 N 12,32Found: 0 73.71 H 6.79 N 12.32

Příklad 342 (Z)-3-f1-[4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-isopropylkarbonvl-amino)fenylamino1-1-fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 342 (Z) -3- [1- (4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-isopropylcarbonylamino) phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 280 - 282°CMelting point: 280-282 ° C

C29H32N4O2 (468,60)C29H32N4O2 (468.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

C29H32N4O2 x 0,5 H₂O (477,61)C29H32N4O2 x 0.5 H ₂ O (477.61)

Vypočtené hodnoty: C 72,93 H 6,96 N 11,73Calculated: C 72.93 H 6.96 N 11.73

Nalezené hodnoty: C 72,71 H 6,86 N 11,87 • · · · · ·Found: C 72.71 H 6.86 N 11.87

227 • · · · · · • · · • · · • « ·227 · · · · · · · · · · · · · · · ·

• · ·• · ·

Příklad 343 (Z)-3-(1-r4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-propylkarbonvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 343 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-propylcarbonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 268 - 270°CMelting point: 268-270 ° C

C29H32N4O2 (468,60)C29H32N4O2 (468.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

Vypočtené hodnoty: C 74,33 H 6,88 N 11,96Calculated: C 74.33 H 6.88 N 11.96

Nalezené hodnoty: C 74,27 H 6,95 N 11,97Found: C 74.27 H 6.95 N 11.97

Příklad 344 (Z)-3-{1-[4-(N-(3-dimethvlaminopropyl)-N-acetvl-amino)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 344 (Z) -3- {1- [4- (N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 227°CMelting point: 227 ° C

C₂8H₃oN₄02 (454,57)C ₂ 8H ₃ oN ₄ 02 (454.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Vypočtené hodnoty: C 73,98 H 6,65 N 12,33Calculated: C 73.98 H 6.65 N 12.33

Nalezené hodnoty: C 73,62 H 6,61 N 12,13Found: C 73.62 H 6.61 N 12.13

Příklad 345 (Z)-3~f1-f4-(N-(3-dimethvlaminopropvl)-N-propionyl-amino)-fenylamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 345 (Z) -3- [1- [4- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-propionyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

- 228 Teplota tání: 224°C- 228 Melting point: 224 ° C

C29H32N4O2 (468,60)C29H32N4O2 (468.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

C29H32N4O2 x 0,5 H₂O (477,61)C29H32N4O2 x 0.5 H ₂ O (477.61)

Vypočtené hodnoty: C 72,93 H 6,96 N 11,73Calculated: C 72.93 H 6.96 N 11.73

Nalezené hodnoty: C 72,99 H 6,85 N 11,63Found: C 72.99 H 6.85 N 11.63

Příklad 346 (Z)-3-f1-í4-(2-morfolinoethvlamino)-fenvlaminol-1-fenvl-methyliden)-2indolinonExample 346 (Z) -3- [1- [4- (2-Morpholinoethylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 326.Made analogously to Example 326.

Teplota tání: 257°CMelting point: 257 ° C

C27H28N4O2 (440,54)C27H28N4O2 (440.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass Spectrum: M ⁺ = 440

Vypočtené hodnoty: C 73,61 H 6,41 N 12,72Calculated: C 73.61 H 6.41 N 12.72

Nalezené hodnoty: C 73,57 H 6,48 N 12,62Found: C 73.57 H 6.48 N 12.62

Příklad 347 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-morfolínonethvl)-N-formyl-amino)-fenylaminol-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 347 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-Morpholinone-ethyl) -N-formyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 218°CMelting point: 218 ° C

C₂₈H2₈N₄O3 (468,55)C ₂₈ H2 ₈ N ₄ O3 (468.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 468Mass Spectrum: M ⁺ = 468

- 229 *· ·Μ· • · 0 • · • 9 « • · « a « » · · ·- 229 * · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 348 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-acetvl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 348 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Morpholinoethyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 334.Made analogously to Example 334.

Teplota tání: od 90°C (spékání)Melting point: from 90 ° C (sintering)

C29H30N4O3 (482,58)C29H30N4O3 (482.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 482Mass Spectrum: M ⁺ = 482

Příklad 349 (Z)-3-{ 1 -f4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-propionvl-amino)-fenylamino1-1 -fenylmethyliden)-2-indolinonExample 349 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-propionyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 334.Made analogously to Example 334.

Teplota tání: 228°CMelting point: 228 ° C

C30H32N4O3 (496,61)C30H32N4O3 (496.61)

Hmotové spektrum: M⁺ = 496Mass Spectrum: M ⁺ = 496

C30H32N4O3 x 0,3 H₂O (502,01)C30H32N4O3 x 0.3 H ₂ O (502.01)

Vypočtené hodnoty: C 71,78 H 6,55 N 11,16Calculated: C 71.78 H 6.55 N 11.16

Nalezené hodnoty: C 71,70 H 6,56 N 11,13Found: C, 71.70; H, 6.56; N, 11.13

Příklad 350 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-isopropylkarbonvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 350 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-isopropylcarbonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

• # * · ···· ·· e·φ 4 • * » · · « • · « 4 ».• # * · ······ · 4 · * »· ·« · · «4».

• · · · 4 t * · « 4 4 4 4• · · · 4 t *

4444 44 444444 44 44

- 230 Teplota tání: 239°CMp: 239 ° C

C31H34N4O3 (510,63)C31H34N4O3 (510.63)

Hmotové spektrum: M⁺ =510Mass Spectrum: M ⁺ = 510

Příklad 351 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-morfolinoethvl)-N-propvlkarbonvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 351 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-morpholinoethyl) -N-propylcarbonyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 219°CMelting point: 219 ° C

C₃₁H₃₄N₄O₃ (510,63)C ₃₁ H ₃₄ N ₄ O ₃ (510.63)

Hmotové spektrum: M⁺ =510Mass Spectrum: M ⁺ = 510

C₃iH₃₄N₄O₃ x 0,3 H₂O (516,04)C ₃ H ₃₄ N ₄ O ₃ x 0.3 H ₂ O (516.04)

Vypočtené hodnoty: C 72,15 H 6,76 N 10,86Calculated: C 72.15 H 6.76 N 10.86

Nalezené hodnoty: C 72,10 H 6,66 N 10,79Found: C 72.10 H 6.66 N 10.79

Příklad 352 (Z)-3-{1-f4-(N-ethoxvkarbonvlmethvl-N-acetvl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethvliden}-2-indolinonExample 352 (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-acetyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 244 - 247°CMelting point: 244-247 ° C

C27H₂5N₃O₄ (455,51)C27H ₂ 5N ₃ O ₄ (455.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 455Mass Spectrum: M ⁺ = 455

Vypočtené hodnoty: C 71,19 H 5,53 N 9,22Calculated: C 71.19 H 5.53 N 9.22

Nalezené hodnoty: C 71,01 H 5,59 N 9,36Found: C 71.01 H 5.59 N 9.36

- 231- 231

Příklad 353 (Z)-3-{ 1 -f4-(N-karbonvlmethvl-N-acetyl-amino)-fenvlamino1-1 -fenylmethyliden)-2-indolinonExample 353 (Z) -3- {1- [4- (N-Carbonmethyl-N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 352 a 8.Made analogously to Examples 352 and 8.

Teplota tání: 276°CMelting point: 276 ° C

C25H21N3O4 (427,46)C25H21N3O4 (427.46)

Hmotové spektrum: M⁺ = 427Mass Spectrum: M ⁺ = 427

C₂₅H2iN₃O4 x 0,3 H₂O (432,86)C ₂₅ H ₂ N ₃ O ₄ x 0.3 H ₂ O (432.86)

Vypočtené hodnoty: C 69,37 H 5,03 N 9,71Calculated: C 69.37 H 5.03 N 9.71

Nalezené hodnoty: C 69,41 H 5,16 N 9,70Found: C 69.41 H 5.16 N 9.70

Příklad 354 (Z)-3-(1-[4-(N-methvlaminokarbonylmethyl-N-acetyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 354 (Z) -3- (1- [4- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 353 a 18.Made analogously to Examples 353 and 18.

Teplota tání: 270°C (rozklad)270 ° C (dec.)

Ο₂6Η24Ν4Ο₃ (440,50)Ο ₂ 6Η24Ν4Ο ₃ (440.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass Spectrum: M ⁺ = 440

Příklad 355 (Z)-3-(1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethyl-N-acetvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 355 (Z) -3- (1- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylmethyl) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 353 a 18.Made analogously to Examples 353 and 18.

• · · · · · ···· • · · · • · · · • · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 232 - *··* *··*- 232 -

Teplota tání: 264 - 268°CMelting point: 264-268 ° C

C27H26N4O3 (454,53)C27H26N4O3 (454.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

C₂7H₂₆N₄O₃ x 0,3 H₂O (459,93)C ₂ 7H ₂₆ N ₄ O ₃ x 0.3 H ₂ O (459.93)

Vypočtené hodnoty: C 70,51 H 5,83 N 12,18Calculated: C 70.51 H 5.83 N 12.18

Nalezené hodnoty: C 70,52 H 5,86 N 12,10Found: C 70.52 H 5.86 N 12.10

Přiklad 356 (Z)-3-{1-r4-(N-ethoxvkarbonvlmethvl-N-propionyl-amino)-fenvlaminol-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 356 (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-propionyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 229 - 232°CMelting point: 229-232 ° C

C28H₂7N₃O₄ (469,54)C28H ₂ 7N ₃ O ₄ (469.54)

Hmotové spektrum: Mass spectrum: M⁺ =469M @ ⁺ = 469 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 71,63 C, 71.63 H 5,80 H, 5.80 N 8,95 N, 8.95 Nalezené hodnoty: Found values: C 71,49 C, 71.49 H 5,85 H, 5.85 N 8,92 N, 8.92

Příklad 357 (Z)-3~f1-|4-(N-karboxvmethvl-N-propionvl-amino)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 357 (Z) -3- [1- [4- (N-Carboxymethyl-N-propionyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 356 a 8.Made analogously to Examples 356 and 8.

Teplota tání: 270°C (rozklad)270 ° C (dec.)

C₂₆H₃₃N₃O₄ (441,48)C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₄ (441.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 441Mass Spectrum: M ⁺ = 441

- 233- 233

Vypočtené hodnoty: C 70,74 H 5,25 Nalezené hodnoty: C 70,46 H 5,44Calculated: C 70.74 H 5.25 Found: C 70.46 H 5.44

N 9,52 N 9,39N 9.52 N 9.39

Příklad 358 (Z)-3-(1-f4-(N-methvlaminokarbonvlmethvl-N-propionyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 358 (Z) -3- (1- [4- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-propionyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 357 a 18.Made analogously to Examples 357 and 18.

Teplota tání: 268°CM.p .: 268 ° C

C₂7H26N₄O₃ (454,53)C ₂ 7H26N ₄ O ₃ (454.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

C₂7H₂₆N₄O₃ x 0,5 H₂O (463,54)C ₂ 7H ₂₆ N ₄ O ₃ x 0.5 H ₂ O (463.54)

Vypočtené hodnoty: C 69,96 H 5,87 N 12,09Calculated: C 69.96 H 5.87 N 12.09

Nalezené hodnoty: C 69,53 H 6,01 N 12,17Found: C 69.53 H 6.01 N 12.17

Příklad 359 (Z)-3-{1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethyl-N-propionvl-amino)-fenvlaminol1 -fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 359 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-propionyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 357 a 18.Made analogously to Examples 357 and 18.

Teplota tání: 274 - 277°CMelting point: 274-277 ° C

C₂₈H₂₈N₄O₃ (468,55)C ₂₈ H ₂₈ N ₄ O ₃ (468.55)

Hmotové spektrum: Mass spectrum: M⁺ M ⁺ = 468 = 468 Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 71 C 71 ,78 , 78 H 6,02 H, 6.02 N 11,96 N, 11.96 Nalezené hodnoty: Found values: C 71 C 71 ,70 , 70 H 6,21 H, 6.21 N 11,94 N, 11.94

• · ·• · ·

- 234- 234

Příklad 360 (Z)-3-{1-í4-(N-ethoxvkarbonvlmethvl-N-benzovl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 360 (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzovinylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 187.Made analogously to Example 187.

Teplota tání: 209 - 211°CMelting point: 209-211 ° C

C₃₂H₂₇N₃O₄ (517,58)C ₃₂ H ₂₇ N ₃ O ₄ (517.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 517Mass Spectrum: M ⁺ = 517

Příklad 361 (Z)-3-{1-[4-(N-karbonvlmethvl-N-benzovl-amino)-fenvlamino]-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 361 (Z) -3- {1- [4- (N-Carbonmethyl-N-benzo-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 360 a 8.Made analogously to examples 360 and 8.

Teplota tání: 277°CMelting point: 277 ° C

C₃₀H₂₃N₃O₄ (489,53)C ₃₀ H ₂₃ N ₃ O ₄ (489.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 489Mass Spectrum: M ⁺ = 489

Příklad 362 (Z)-3-{1-[4-(N-methvlaminokarbonvlmethvl-N-benzoyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 362 (Z) -3- {1- [4- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-benzoylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 361 a 18.Made analogously to Examples 361 and 18.

Teplota tání: 260 - 262°CMelting point: 260-262 ° C

C₃₁H₂₆N₄O₃ (502,57)C ₃₁ H ₂₆ N ₄ O ₃ (502.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 502 ·· ··· ·«· • · · · · · · • · · · · ··«·Mass Spectrum: M ⁺ = 502 · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 235 - ’··* ’··* ’··*- 235 - ´ ·· * ’·· *’ ·· *

Vypočtené hodnoty: C 74,09 H 5,21 N 11,15Calculated: C 74.09 H 5.21 N 11.15

Nalezené hodnoty: C 74,01 H 5,36 N 11,09Found: C 74.01 H 5.36 N 11.09

Příklad 363 (Z)-3-{1-[4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-benzovl-amino)-fenvlaminol·1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 363 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-benzovinylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 361 a 18.Made analogously to Examples 361 and 18.

Teplota tání: 284 - 287°CMelting point: 284-287 ° C

C₃₂H₂8N₄O3 (516,60)C ₃₂ H 8 N _{4 2} O 3 (516.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 516Mass Spectrum: M ⁺ = 516

C₃₂H₂₈N₄O₃ x 0,25 H₂O (521,10)C ₃₂ H ₂₈ N ₄ O ₃ x 0.25 H ₂ O (521.10)

Vypočtené hodnoty: C 73,76 H 5,51 N 10,75Calculated: C 73.76 H 5.51 N 10.75

Nalezené hodnoty: C 73,71 H 5,67 N 10,89Found: C 73.71 H 5.67 N 10.89

Příklad 364 (Z)-3-{1-f4-(N-(pvrrolidin-1-vl-methylkarbonvl)-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methvliden}-5-nitro-2-indolinonExample 364 (Z) -3- {1- [4- (N- (pyrrolidin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 246 - 247°CMelting point: 246-247 ° C

C₂8H₂7N₅O4 (497,55)C ₂ 8H ₂ 7N ₅ O4 (497.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 497Mass Spectrum: M ⁺ = 497

Vypočtené hodnoty: C 67,59 H 5,47 N 14,08Calculated: C 67.59 H 5.47 N 14.08

Nalezené hodnoty: C 67,34 H 5,53 N 14,00 • · ·Found: C 67.34 H 5.53 N 14.00 • · ·

- 236 * · · · ···· · · · ·- 236 * · · · ···· · · · ·

Příklad 365 (Z)-3-{1-f4-(N-ftalimidomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 365 (Z) -3- {1- [4- (N-phthalimidomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 278 - 280°CMelting point: 278-280 ° C

C32H24N4O4 (528,57)C32H24N4O4 (528.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 528Mass Spectrum: M ⁺ = 528

Příklad 366 (Z)-3-f1-í4-(N-aminomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 366 (Z) -3- [1- [4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 365 a 139b.Made analogously to Examples 365 and 139b.

Teplota tání: 238 - 239°CMp .: 238-239 ° C

C24H22N4O2 (398,46)C24H22N4O2 (398.46)

Hmotové spektrum: M⁺ = 398Mass Spectrum: M ⁺ = 398

C24H22N4O2 x 0,5 H₂O (407,47)C24H22N4O2 x 0.5 H ₂ O (407.47)

Vypočtené hodnoty: C 70,74 H 5,69 N 13,75Calculated: C 70.74 H 5.69 N 13.75

Nalezené hodnoty: C 70,91 H 5,76 N 13,73Found: C 70.91 H 5.76 N 13.73

Příklad 367 (Z)-3-{1-f4-(N-acetvlaminomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 367 (Z) -3- {1- [4- (N-Acetylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 366 a 140.Made analogously to Examples 366 and 140.

• · ··· · · · • · · · · · · • ···· ···· . 237 - ···· ’··* ’··’ ’··’ ’··*• · ··· · · · · · · · · · 237 - ············

Teplota tání: 255 - 256°CMelting point: 255-256 ° C

C₂₆H₂4N₄O3 (440,50)C ₂₆ H ₂ 4N ₄ O3 (440.50)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 439Mass Spectrum: (M-H) - = 439

Příklad 368 (Z)-3-f1-[4-(acetvlaminomethvlkarbonvlamino)-fenvlaminol-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 368 (Z) -3- [1- (4- (Acetylaminomethylcarbonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 245 - 247°CMelting point: 245-247 ° C

C₂₅H₂₂N₄O₃ (426,47)C ₂₅ H ₂₂ N ₄ O ₃ (426.47)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426Mass Spectrum: M ⁺ = 426

Příklad 369 (Z)-3-(1-[4-(N-(pvrrolidin-1-vl-methvlkarbonvl)-N-methyl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden}-2-indolinonExample 369 (Z) -3- (1- [4- (N- (Pyrrolidin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 253 - 255°CMelting point: 253-255 ° C

C₂8H₂₈N₄O₂ (452,56)C ₂ 8H ₂₈ N ₄ O ₂ (452.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 452Mass Spectrum: M ⁺ = 452

Příklad 370 (Z)-3-{1-í4-(N-(N-benzvl-N-methvl-aminomethvlkarbonvl)-N-methyl-amino)fenylamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 370 (Z) -3- {1- [4- (N- (N-benzyl-N-methyl-aminomethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

- 238 • · · · • · • ·- 238

Teplota tání: 195 - 197°C M.p .: 195-197 ° C C32H30N4O2 (502,62) C32H30N4O2 (502.62) Hmotové spektrum: Mass spectrum: (M+H)⁺ (M + H) &lt; + & gt ^;. = 503 = 503 C32H30N4O2 x 0,5 H20 C32H30N4O2 x 0.5 H2O (511,62) (511,62) Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 75,12 C, 75.12 H 6,11 H, 6.11 N 10,95 N, 10.95 Nalezené hodnoty: Found values: C 75,41 C, 75.41 H 6,00 H, 6.00 N 10,92 N, 10.92

Příklad 371 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-methoxvethvlaminomethvlkarbonvl)-N-methyl-amino)fenvlaminol-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 371 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-Methoxymethylaminomethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 186 - 188°CMelting point: 186-188 ° C

C₂7H₂₈N₄O3 (456,54)C ₂ 7H ₂₈ N ₄ O3 (456.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 456Mass Spectrum: M ⁺ = 456

Příklad 372 (Z)-3-{1-F4-(N-(N-(2-methoxvethvl)-N-methvl-aminomethvlkarbonyl)-N-methvlamino)-fenylaminol-1-fenvl-methvliden)-2-indolinonExample 372 (Z) -3- {1-F4- (N- (N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-aminomethylcarbonyl) -N-methylamino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 197 - 199°CMelting point: 197-199 ° C

0₂₈Η₃οΝ4θ₃ (470,57)0 ₂₈ Η ₃ οΝ4θ ₃ (470.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 470 • · · · • ·Mass Spectrum: M ⁺ = 470

- 239- 239

Příklad 373 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-morfolinoethvlaminomethvlkarbonyl)-N-methvl-amino)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 373 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Morpholinoethylamino-methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 117-119°CMelting point: 117-119 ° C

C30H33N5O3 (511,62)C30H33N5O3 (511.62)

Hmotové spektrum: M⁺ =511Mass Spectrum: M ⁺ = 511

Příklad 374 (Z)-3-(1-í4-(N-(N-(2-morfolinoethvl)-N-methvl-aminomethvlkarbonvl)-N-methylamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 374 (Z) -3- (1- [4- (N- (N- (2-Morpholinoethyl)) - N -methyl-aminomethylcarbonyl) -N-methylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 116-118°CMelting point: 116-118 ° C

C31H35N5O3 (525,65)C31H35N5O3 (525.65)

Hmotové spektrum: M⁺ = 525Mass Spectrum: M ⁺ = 525

Příklad 375 (Z)-3-(1-f4-(N-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvl-aminomethylkarbonvl)-Nmethvl-amino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 375 (Z) -3- (1- [4- (N- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-aminomethylcarbonyl) -Nmethyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylmethyl) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 43.Made analogously to example 43.

Teplota tání: 167 - 169°CMelting point: 167-169 ° C

C29H33N5O2 (483,61)C29H33N5O2 (483.61)

Hmotové spektrum: M⁺ = 483 • ·Mass Spectrum: M ⁺ = 483 · ·

- 240- 240

Příklad 376 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-terc.butoxvkarbonvlamino-ethylkarbonvl)-N-methvl-amino)fenvlaminol-1-fenyl-methvliden)-2-indolinonExample 376 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 39.Made analogously to Example 39.

Teplota tání: 246 - 248°CMelting point: 246-248 ° C

C30H32N4O4 (512,61)C30H32N4O4 (512.61)

Hmotové spektrum: M⁺ =512Mass Spectrum: M ⁺ = 512

Vypočtené hodnoty: C 70,29 H 6,29 N 10,93Calculated: C 70.29 H 6.29 N 10.93

Nalezené hodnoty: C 70,43 H 6,15 N 11,12Found: C 70.43 H 6.15 N 11.12

Příklad 377 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-aminoethvlkarbonvl)-N-methvl-amino)-fenvlamino11-fenylmethyliden)-2-indolinon-hydrochloridExample 377 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Aminoethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-11-phenylmethylidene) -2-indolinone hydrochloride

Vyroben analogicky k příkladu 376 a 29a.Made analogously to Examples 376 and 29a.

Teplota tání: 97 - 99°CMelting point: 97 - 99 ° C

C25H24N4O2 (412,49)C25H24N4O2 (412.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 412Mass Spectrum: M ⁺ = 412

Příklad 378 (Z)-3-(1-í4-(N-(2-acetvlamino-ethylkarbonvl)-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 378 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-Acetylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 376 a 31.Made analogously to Examples 376 and 31.

Teplota tání: 187 - 189°C • · · ·Melting point: 187 - 189 ° C • · · ·

- 241- 241

C27H₂6N₄O₃ (454,53)C27H ₂ 6N ₄ O ₃ (454.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Příklad 379 (Z)-3-(1-f4-(2-dimethvlamíno-ethylsulfonvlamino)-fenylaminoM-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 379 (Z) -3- (1- [4- (2-Dimethylamino-ethylsulfonylamino) -phenylamino-4-phenylmethylidene) -2-indolinone

a) 4-(2-Dimethylamino-ethvlsulfonvlamino)-nitrobenzen(a) 4- (2-Dimethylamino-ethylsulfonylamino) -nitrobenzene

K roztoku o 1,4 g (10 mmol) nitroanilinu ve 25 ml pyridinu se při teplotě 0°C pomalu přikape 2,45 g (15 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorethansulfonové. Míchá se následně 2 hodiny při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek smísí s vodou. Sraženina se odsaje a promyje vodou. Získají se 3,0 g 1-[2-(4-nitrofenylsulfamoyl)-ethyl]-pyridinium-chloridu jako surového produktu. 2,6 g tohoto surového produktu se rozpustí ve 25 ml DMF a smíchá se s 2 g (20 mmol) tiethylaminu a 1,2 g (15 mmol) dimethylaminhydrochloridu. Míchá se 1,5 hodiny při teplotě 100°C, následně se reakční roztok nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zkoncetrují se až na sušinu.To a solution of 1.4 g (10 mmol) of nitroaniline in 25 ml of pyridine at 0 ° C was slowly added dropwise 2.45 g (15 mmol) of 2-chloroethanesulfonic acid chloride. Stirring is then continued for 2 hours at room temperature. After removal of the solvent in vacuo, the residue was mixed with water. The precipitate is filtered off with suction and washed with water. 3.0 g of 1- [2- (4-nitrophenylsulfamoyl) -ethyl] -pyridinium chloride are obtained as a crude product. 2.6 g of this crude product were dissolved in 25 ml of DMF and mixed with 2 g (20 mmol) of tiethylamine and 1.2 g (15 mmol) of dimethylamine hydrochloride. Stir for 1.5 hours at 100 ° C, then pour the reaction solution into water and extract with ethyl acetate. The organic extracts are dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness.

Výtěžek: 1,6 g (59% teoretického výtěžku)Yield: 1.6 g (59% of theory)

Hodnota R_f: 0,26 (silikagel; dichlormethan/methanol/NH₄OH = 7:3:0,1) _Rf value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / methanol / _NH4OH = 7: 3: 0.1)

b) 4-(2-Dimethylamino-ethvlsulfonylamino)-anilinb) 4- (2-Dimethylamino-ethylsulfonylamino) -aniline

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací 4-(2dimethyamino-ethylsulfonylamino)-nitrobenzenu.Made analogously to Example 39c by catalytic hydrogenation of 4- (2-dimethylaminoethylsulfonylamino) nitrobenzene.

Výtěžek: 88% teoretického výtěžkuYield: 88% of theory

Hodnota R_f: 0,34 (silikagel; dichlormethan/methanol = 7:3) _Rf value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / methanol = 7: 3)

- 242 • · · ·- 242 • · · ·

c) (Z)-3-{1-f4-(2-dimethvlamino-ethvlsulfonvlamino)-fenylaminol-1-fenylmethyliden)-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- (2-dimethylamino-ethylsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 39 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2-indoli nonu a 4-(2-dimethylamino-ethylsulfonylamino)-anilinu.Prepared in analogy to Example 39 from 3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -2-indolinone and 4- (2-dimethylamino-ethylsulfonylamino) -aniline.

Výtěžek:Yield:

Teplota tání: C25H26N4O3SMelting point: C 25 H 26 N 4 O 3 S

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values Found values:

50% teoretického výtěžku50% of th

214 - 216°C (462,57)214-216 ° C (462.57)

M⁺ = 462 C 64,92 H 5,67M ⁺ = 462 C 64.92 H 5.67

C 64,88 H 5,71C 64.88 H 5.71

N 12,11N, 12.11

N 11,98N, 11.98

Příklad 380 (Z)-3-í1-f4-(2-piperidinoethvlsulfonvlamino)-fenylaminol-1-fenyl-methyliden)-2 indolinonExample 380 (Z) -3- [4- (2-Piperidinoethlsulfonylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 379.Made analogously to Example 379.

Teplota tání: 225 - 227°CMelting point: 225-227 ° C

C28H30N4O3S (502,64)C28H30N4O3S (502.64)

Hmotové spektrum: M⁺ = 502Mass Spectrum: M ⁺ = 502

Vypočtené hodnoty: C 66,91 H 6,02 N 11,15Calculated: C 66.91 H 6.02 N 11.15

Nalezené hodnoty: C 67,09 H 5,95 N 11,10Found: C 67.09 H 5.95 N 11.10

Příklad 381 (Z)-3-{1-f4-(2-morfolinoethvlsulfonvlamino)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2indolinonExample 381 (Z) -3- {1- [4- (2-Morpholinoethanesulfonyl-amino) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 379.Made analogously to Example 379.

- 243 • · · · ·· ··- 243 • · · · ···

Teplota tání: 240 - 242°CMp .: 240-242 ° C

C₂₇H28N4O₄S (504,61)C ₂₇ H28N4O ₄ S (504.61)

Hmotové spektrum: M⁺ = 504Mass Spectrum: M ⁺ = 504

Příklad 382 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-dimethvlamino-ethylsulfonvl)-N-methvl-amino)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 382 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-Dimethylamino-ethylsulfonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

a) 4-[N-(2-dimethvlamino-ethvlsulfonyl)-N-methvl-amino1-nitrobenzena) 4- [N- (2-dimethylamino-ethylsulfonyl) -N-methyl-amino-1-nitrobenzene

K roztoku o 1,1 g (4 mmol) 4-(2-dimethylamino-ethylsulfonylamino)-nitrobenzenu (příklad 379a) ve 20 ml DMSO se při pokojové teplotě přidá 0,49 g (4,4 mmol) terc.butylátu draselného. Po 1,5 hodině míchání se přidá 0,85g (6 mmol) methyljodidu. Míchá se 18 hodin, reakční roztok se následně nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojejné organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zbaví se ve vakuu rozpouštědla. Získá se 0,9 g N-(4nitrofenyl)-N-methylamidu kyseliny ethensulfonové jako surový produkt. 0,75 g tohoto surového produktu se rozpustí v ethanolu a smísí se s přebytkem dimethylaminu. Po 18 hodinách míchání se zkoncentruje až na sušinu. Výtěžek: 81% teoretického výtěžkuTo a solution of 1.1 g (4 mmol) of 4- (2-dimethylamino-ethylsulfonylamino) -nitrobenzene (Example 379a) in 20 ml of DMSO was added 0.49 g (4.4 mmol) of potassium tert-butylate at room temperature. After stirring for 1.5 hours, 0.85g (6 mmol) of methyl iodide was added. After stirring for 18 hours, the reaction solution was then poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. 0.9 g of N- (4-nitrophenyl) -N-methylamide of ethenesulfonic acid is obtained as a crude product. 0.75 g of this crude product was dissolved in ethanol and treated with excess dimethylamine. After stirring for 18 hours, it is concentrated to dryness. Yield: 81% of theory

Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; dichlormethan/methanol 19:1)Rf value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / methanol 19: 1)

b) 4-fN-(2-dimethvlamino-ethvlsulfonvl)-N-methyl-amino1-anilinb) 4- N - (2-dimethylamino-ethylsulfonyl) -N-methyl-amino-1-aniline

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací 4-[N-(2dimethylamino-ethylsulfonyl)-N-methyl-amino]-nitrobenzenu.Prepared in analogy to Example 39c by catalytic hydrogenation of 4- [N- (2-dimethylamino-ethylsulfonyl) -N-methylamino] -nitrobenzene.

Výtěžek: 89% teoretického výtěžkuYield: 89% of theory

Hodnota R_f: 0,29 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) • · · · • · · · · · « 4 • · · _Rf value: 0.29 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1) • • · · · · · · · · «4 • ·

- 244 • · · · · · ··- 244 • · · · ···

c) (Z)-3-{1-r4-(N-(2-dimethvlamino-ethvlsulfonvl)-N-methyl-amino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonc) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethylsulfonyl) -N-methylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 39 z 3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)-2indolinonu a 4-[N-(2-dimethylamino-ethylsulfonyl)-N-methyl-amino]-anilinu.Prepared in analogy to Example 39 from 3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone and 4- [N- (2-dimethylamino-ethylsulfonyl) -N-methyl-amino] -aniline.

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C26H28N4O3SC26H28N4O3S

42% teoretického výtěžku42% of theory

165 - 168°C (476,60)165-168 ° C (476.60)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 476Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 476

Příklad 383 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-piperidinoethvlsulfonvl)-N-methyl-amino)-fenvlaminol-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 383 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-piperidinoethlsulfonyl) -N-methylamino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 382.Made analogously to example 382.

Teplota tání: 121 - 123°CMelting point: 121 - 123 ° C

C29H32N4O3S (516,66)C29H32N4O3S (516.66)

Hmotové spektrum: M⁺ = 516Mass Spectrum: M ⁺ = 516

Příklad 384 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-morfolinoethvlsulfonvl)-N-methvl-amino)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 384 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-morpholinoethlsulfonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 382.Made analogously to example 382.

Teplota tání: 115-117°CMelting point: 115-117 ° C

C28H30N4O4S (518,63)C28H30N4O4S (518.63)

Hmotové spektrum: M⁺ =518Mass Spectrum: M ⁺ = 518

- 245 • 9^9 • C 9 9·· • · 1 tt 9 9 « · • · · · · «9 • · · « * · 9 · «- 245 • 9 ^ 9 • C 9 9 ·· • 1 tt 9 9 · • 9 «9 9« 9 9 «

Příklad 385 (Z)-3-{1-f4-(diethvlaminokarbonvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden|-2-indolinonExample 385 (Z) -3- {1- [4- (Diethylaminocarbonyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene | -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 202 - 204°CMelting point: 202-204 ° C

C26H₂₅N₃O₂ (411,50)C26H ₂₅ N ₃ O ₂ (411.50)

Hmotové spektrum: M⁺ =411Mass Spectrum: M ⁺ = 411

Příklad 386 (Z)-3-{1-í4-(pvrrolidin-1-vl-karbonvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden|-2indolinonExample 386 (Z) -3- {1- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene | -2indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 127 - 129°CMelting point: 127 - 129 ° C

C₂₆H2₃N₃O₂ (409,49)C ₂₆ H2 ₃ N ₃ O ₂ (409.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 409Mass Spectrum: M ⁺ = 409

Příklad 387 (Z)-3-{1-f4-(piperidinokarbonvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 387 (Z) -3- {1- [4- (Piperidinocarbonyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 212-214°C212-214 ° C

C₂₇H₂₅N₃O₂ (423,51)C ₂₇ H ₂₅ N ₃ O ₂ (423.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 423Mass Spectrum: M ⁺ = 423

Příklad 388Example 388

- 246- 246

Μ» *··· • ♦ · < « ♦ · · · • · « « » • · · · · ··> · ·· ·· ·· ··<·· • * · · · • ť- » · • · * · · • · · » <· ·· ·· (Z)-3-(1-[4-(2-methoxvethvlaminokarbonvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2indolinon* * <<<<<<«« «« «> · · · · · · · · · · (Z) -3- (1- [4- (2-Methoxy-ethylaminocarbonyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 277 - 279°CMelting point: 277-279 ° C

C25H23N3O3 (413,47)C25H23N3O3 (413.47)

Hmotové spektrum: M⁺ =413Mass Spectrum: M ⁺ = 413;

Příklad 389 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-methoxvethvl)-N-methvl-aminokarbonyl)-fenvlaminoM-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 389 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-aminocarbonyl) -phenylamino-4-methylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 198 - 200°CMelting point: 198-200 ° C

C₂₆H₂₅N₃O₃ (427,50)C ₂₆ H ₂₅ N ₃ O ₃ (427.50)

Hmotové spektrum: M⁺ = 427Mass Spectrum: M ⁺ = 427

Vypočtené hodnoty: C 73,05 H 5,89 N 9,83Calculated: C 73.05 H 5.89 N 9.83

Nalezené hodnoty: C 72,75 H 6,04 N 9,75Found: C 72.75 H 6.04 N 9.75

Příklad 390 (Z)-3-(1-f4-(2-dimethvlamino-ethvlaminokarbonvl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 390 (Z) -3- (1- [4- (2-dimethylamino-ethylaminocarbonyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příklad 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 145 - 147°C145-147 ° C

C₂₆H₂6N₄O2 (426,52)C ₂₆ H 6 N _{4 2} O 2 (426.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 426 • · · · • · • ·Mass Spectrum: M ⁺ = 426

- 247- 247

Příklad 391 (Z)-3-f1-f4-(N-(2-dimethvlaminoethyl)-N-methvl-aminokarbonvl)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden)-2-indolinonExample 391 (Z) -3- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-aminocarbonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 181 - 183°CMelting point: 181-183 ° C

C₂₇H₂₈N₄O2 (440,54)C ₂₇ H ₂₈ N ₄ O2 (440.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 440Mass Spectrum: M ⁺ = 440

Vypočtené hodnoty: C 73,61 H 6,41 N 12,72Calculated: C 73.61 H 6.41 N 12.72

Nalezené hodnoty: C 73,51 H 6,59 N 12,75Found: C 73.51 H 6.59 N 12.75

Příklad 392 (Z)-3-{ 1 -F4-(ethoxvkarbonvlmethvlaminokarbonvl)-fenylaminol-1 -fenylmethyliden)-2-indolinonExample 392 (Z) -3- {1- [4- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -phenylaminol-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 235 - 237°CMelting point: 235-237 ° C

C₂6H₃₃N₃O₄ (441,48)C ₂ 6H ₃₃ N ₃ O ₄ (441.48)

Hmotové spektrum: M⁺ = 441Mass Spectrum: M ⁺ = 441

Příklad 393 (Z)-3-{1-í4-(karboxvmethvlaminokarbonyl)-fenvlaminol-1-fenvl-methvliden}-2indolinonExample 393 (Z) -3- {1- [4- (Carboxymethyl-aminocarbonyl) -phenylamino] -1-phenyl-methyl} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 392 a 8.Made analogously to Examples 392 and 8.

Teplota tání: 245 - 247°C • · · ·Melting point: 245 - 247 ° C • · · ·

- 248 C₂₄H₁₉N₃O4 (413,43)- 248 C ₂₄ H ₁₉ N ₃ O4 (413.43)

Hmotové spektrum: M⁺ =413Mass Spectrum: M ⁺ = 413;

Příklad 394 (Z)-3-{1-f4-(N-ethoxykarbonvlmethvl-N-methvl-aminokarbonvl)-fenylaminol-1fenyl-methyliden}-2-indolinonExample 394 (Z) -3- {1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminocarbonyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 18.Made analogously to Example 18.

Teplota tání: 95 - 98°CMelting point: 95 - 98 ° C

C₂₇H₂₅N₃O₄ (455,51)C ₂₇ H ₂₅ N ₃ O ₄ (455.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 455Mass Spectrum: M ⁺ = 455

Příklad 395 (Z)-3-(1-[4-(N-karboxvmethvl-N-methyl-aminokarbonvl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden}-2-indolinonExample 395 (Z) -3- (1- [4- (N-Carboxymethyl-N-methylaminocarbonyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 394 a 8.Made analogously to Examples 394 and 8.

Teplota tání: 168 - 170°CMelting point: 168-170 ° C

C₂₅H₂₁N₃O₄ (427,46)C ₂₅ H ₂₁ N ₃ O ₄ (427.46)

Hmotové spektrum: M⁺ = 427Mass Spectrum: M ⁺ = 427

Příklad 396 (Z)-3-{1-[4-(aminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 396 (Z) -3- {1- [4- (Aminosulfonyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 39d.Made analogously to Example 39d.

Teplota tání: 254°CMelting point: 254 ° C

- 249 C₂iHi₇N₃O₃S (391,45) Hmotové spektrum: M⁺ - 249 C ₂₁ H ₁₇ N ₃ O ₃ S (391.45) Mass spectrum: M ⁺

C₂iHi₇N₃O₃S x H₂O (409C ₂ H ₁₇ N ₃ O ₃ S x H ₂ O (409

Vypočtené hodnoty: C 61Calculated: C 61

Nalezené hodnoty: C 61 = 391Found values: C 61 = 391

,35) , 35) ,60 , 60 H 4,68 H, 4.68 N 10,26 N, 10.26 ,86 , 86 H 4,72 H, 4.72 N 10,27 N, 10.27

Příklad 397 (Z)-3-(1-[4-(pyrrolidin-1-vl-sulfonvl)-fenvlaminoM-fenvl-methvliden)-2indolinonExample 397 (Z) -3- (1- [4- (Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -phenylamino] -phenyl-methylidene) -2-indolinone

a) 4-(Pvrrolidin-1-vl-sulfonvl)-anilina) 4- (Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -aniline

525 mg (3 mmol) fluoridu kyseliny sulfanilové a 1,07 g (15 mmol) pyrrolidinu se zahřívá společně 15 minut na teplotu 80°C. Potom se přidá do reakční směsi voda. Vysrážená sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje z methanolu. Výtěžek: 375 mg (55% teoretického výtěžku)525 mg (3 mmol) of sulfanilide fluoride and 1.07 g (15 mmol) of pyrrolidine were heated together at 80 ° C for 15 min. Water is then added to the reaction mixture. The precipitated precipitate was filtered off and recrystallized from methanol. Yield: 375 mg (55% of theory)

Hodnota Rf: 0,44 (silikagei; dichlortmethan/ethylacetát = 9:1)Rf value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 9: 1)

b) (Z)-3-f1-f4-(pvrrolidin-1-vl-sulfonvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-2indolinonb) (Z) -3- [1- [4- (Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene) -2indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1c z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a 4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-anilinu.Made analogously to Example 1c from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -aniline.

45% teoretického výtěžku45% of theory

293 - 294°C (445,54) = 445 (450,04)293-294 ° C (445.54) = 445 (450.04)

Výtěžek:Yield:

Teplota tání:Melting point:

C₂5H₂₃N₃O₃SC ₂ 5H ₂₃ N ₃ O ₃ S

Hmotové spektrum: M⁺ Mass Spectrum: M ⁺

C₂5H₂₃N₃O₃S x 0,25 H₂O . 250 - ............C ₂₅ H ₂₃ N ₃ O ₃ S x 0.25 H ₂ O. 250 - ............

Vypočtené hodnoty: C 66,72 H 5,26 N 9,34Calculated: C 66.72 H 5.26 N 9.34

Nalezené hodnoty: C 66,62 H 5,29 N 9,12Found: C 66.62 H 5.29 N 9.12

Příklad 398 (Z)-3-f1-[4-(diethvlaminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 398 (Z) -3- [1- (4- (diethylaminosulfonyl) -phenylamino) -1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 397.Made analogously to Example 397.

Teplota tání: 252 - 254°CMp .: 252-254 ° C

C₂5H25N₃O₃S (447,56)C ₂ 5H25N ₃ O ₃ S (447.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 447Mass Spectrum: M ⁺ = 447

Vypočtené hodnoty: C 67,09 H 5,63 N 9,39Calculated: C 67.09 H 5.63 N 9.39

Nalezené hodnoty: C 66,96 H 5,68 N 9,25Found: C, 66.96; H, 5.68; N, 9.25

Příklad 399 (Z)-3-f1-r4-(2-dimethvlamino-ethvlaminosulfonvl)-fenylaminoH-fenylmethyliden)-2-indolinonExample 399 (Z) -3- [4- (2-Dimethylamino-ethylaminosulfonyl) -phenylamino] -phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 397.Made analogously to Example 397.

Teplota tání: 233 - 235°CMp .: 233-235 ° C

C₂5H2₆N₄O₃S (462,57)C ₂ 5H2 ₆ N ₄ O ₃ S (462.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 462Mass Spectrum: M ⁺ = 462

C₂5H26N₄O₃S x 0,25 H₂O (467,07)C ₂ 5H 26 N ₄ O ₃ S x 0.25 H ₂ O (467.07)

Vypočtené hodnoty: C 64,29 H 5,72 N 12,00Calculated: C 64.29 H 5.72 N 12.00

Nalezené hodnoty: C 64,15 H 5,64 N 12,00 • · · · • ·Found: C 64.15 H 5.64 N 12.00

- 251 Příklad 400 (Z)-3-( 1 -f4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methyl-aminosulfonvl)-fenvlamino1-1 fenvl-methyliden)-2-indolinon251 Example 400 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 397.Made analogously to Example 397.

Teplota tání: 200 - 203°CMelting point: 200-203 ° C

C₂6H₂₈N4O₃S (476,60)C ₂ 6H ₂₈ N4O ₃ S (476.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 476Mass Spectrum: M ⁺ = 476

Příklad 401 (Z)-3-{1-f4-(2-dimethvlamino-ethvlaminosulfonyl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 401 (Z) -3- {1- [4- (2-dimethylamino-ethylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 397.Made analogously to Example 397.

Teplota tání: 260 - 261°CMelting point: 260-261 ° C

CzsHzsNgOsS (507,57)CzsHzsNgOsS (507.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 507Mass Spectrum: M ⁺ = 507

Příklad 402 (Z)-3-{1-í4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvl-aminosulfonvl)-fenylamino1-1fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 402 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethyl] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 397.Made analogously to Example 397.

Teplota tání: 215-218°CMelting point: 215-218 ° C

C₂₆H₂₇N₅O₅S (521,60)C ₂₆ H ₂₇ N ₅ O ₅ S (521.60)

Hmotnostní spektrum: (M+H)⁺ = 522 • · · « · · · · • · · · · · · ···· ···· *Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 522 · · · · · · · · · * ·

252 • · · ·252 • · · ·

C^H^NsOsS x 0,3 H₂OC ^ HH ^NsOsS x 0.3 H ₂ O (527,00) (527,00) Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 59,26 C, 59.26 H 5,28 H, 5.28 N 13,29 N, 13.29 Nalezené hodnoty: Found values: C 59,25 C, 59.25 H 5,19 H, 5.19 N 13,17 N, 13.17 Příklad 403 Example 403

(Z)-3-{1-í4-(3-dimethvlamino-propylaminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-5-nitro-2-indolinon(Z) -3- {1- [4- (3-Dimethylamino-propylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 397.Made analogously to Example 397.

Teplota tání: 268 - 269°CMelting point: 268-269 ° C

C₂₆H₂7N₅O₅S (521,60)C ₂₆ H ₂ 7N ₅ O ₅ S (521.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 521Mass Spectrum: M ⁺ = 521

Vypočtené hodnoty: C 59,87 H 5,22 N 13,43Calculated: C 59.87 H 5.22 N 13.43

Nalezené hodnoty: C 59,65 H 5,32 N 13,26Found: C 59.65 H 5.32 N 13.26

Příklad 404 (Z)-3~f1-f4-(N-(3-dimethvlaminopropvl)-N-methvl-aminosulfonvl)-fenylamino11-fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 404 (Z) -3- [4- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino-11-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 297.Made analogously to Example 297.

Teplota tání: 269 - 270°C (rozklad)Melting point: 269 - 270 ° C (decomposition)

C₂7H₂9N₅O₅S (535,62)C ₂ 7H ₂ 9N ₅ O ₅ S (535.62)

Hmotové spektrum: M⁺ = 535Mass Spectrum: M ⁺ = 535

Vypočtené hodnoty: C 60,55 H 5,46 N 13,08Calculated: C 60.55 H 5.46 N 13.08

Nalezené hodnoty: C 60,28 H 5,56 N 12,90Found: C 60.28 H 5.56 N 12.90

- 253 (Z)-3-{1-[4-(dimethvlaminosulfonvl)-fenylamino1-1-fenvl-methvliden)-2indolinon253 (Z) -3- {1- [4- (dimethylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene] -2indolinone

Příklad 405Example 405

a) Dimethylamid kyseliny 4-nitrobenzensulfonové(a) 4-Nitrobenzenesulfonic acid dimethylamide

K roztoku o 2,45 g (30 mmol) dimethylamin-hydrochloridu a 6,46 g (50 mmol) N,N-diisopropyl-N-methylaminu ve 30 ml dichlormethanu se přikape při teplotě 0°C 4,43 g (20 mmol) chloridu kyseliny 4-nitrobenzensulfonové. Míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Následně se reakční roztok promyje vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje až na sušinu.To a solution of 2.45 g (30 mmol) of dimethylamine hydrochloride and 6.46 g (50 mmol) of N, N-diisopropyl-N-methylamine in 30 ml of dichloromethane was added dropwise at 0 ° C 4.43 g (20 mmol). of 4-nitrobenzenesulfonic acid chloride. Stir for 18 hours at room temperature. Subsequently, the reaction solution is washed with water and dilute hydrochloric acid, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness.

Výtěžek: 4,4 g (90% teoretického výtěžku)Yield: 4.4 g (90% of theory)

b) Dimethylamid kyseliny 4-aminobenzensulfonové vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací dimethylamidu kyseliny 4-nitrobenzensulfonové.b) 4-Aminobenzenesulfonic acid dimethylamide prepared analogously to Example 39c by catalytic hydrogenation of 4-nitrobenzenesulfonic acid dimethylamide.

Výtěžek: 78% teoretického výtěžkuYield: 78% of theory

Teplota tání: 172 - 173°CMelting point: 172-173 ° C

c) (Z)-3-f1-r4-(dimethvlaminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenyl-methvliden)-2indolinonc) (Z) -3- [4- [4- (Dimethylaminosulfonyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1c z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)2-indolinonu a dimethylamidu kyseliny 4-aminobenzensulfonové.Made analogously to Example 1c from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 2-indolinone and 4-aminobenzenesulfonic acid dimethylamide.

Výtěžek: 78% teoretického výtěžkuYield: 78% of theory

Teplota tání: 280°CMelting point: 280 ° C

C₂3H₂iN3O₃S (419,50) • * • 4 4 4 * 4 • « 4 ·C ₂ 3H ₂ iN3O ₃ S (419.50) • * • 4 4 4 * 4 • «4 ·

Hmotové spektrum: Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:Mass spectrum: Calculated values: Found values:

Příklad 406Example 406

- 254 M⁺ =419- 254 M @ ⁺ = 419

C 65,85 H 5,05 C 65,54 H 5,24 » 4 · 9 * ··« • · 4 4» · * • ···· «444 • ·· 4 4 4 4 ·· • 444 44 44 44 44C 65.85 H 5.05 C 65.54 H 5.24 4 4 9 4 44 444 444 444 44 44 44 44

N 10,02N, 10.02

N 9,96 (Z)-3-{1-r4-(ethoxvkarbonvlmethvlaminosulfonvl)-fenylamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonN 9.96 (Z) -3- {1- [4- (ethoxycarbonylmethylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 405.Made analogously to example 405.

Teplota tání: 196 - 199°CMelting point: 196-199 ° C

C₂5H23N₃O₅S (477,54)C ₂ 5H23N ₃ O ₅ S (477.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 477Mass Spectrum: M ⁺ = 477

Vypočtené hodnoty: C 62,88 H 4,85 N 8,80Calculated: C 62.88 H 4.85 N 8.80

Nalezené hodnoty: C 62,79 H 5,04 N 8,68Found: C 62.79 H 5.04 N 8.68

Příklad 407 (Z)-3-{1-f4-(karboxvmethvlaminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-2indolinonExample 407 (Z) -3- {1- [4- (Carboxymethyl-aminosulfonyl) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 406 a 8.Made analogously to Examples 406 and 8.

Teplota tání: 236°C (rozklad)Melting point: 236 ° C (decomposition)

C23HWN3O5S (449,49)C23HWN3O5S (449.49)

Hmotové spektrum: M⁺ = 449 • · · 4» • « • · e » • 9Mass Spectrum: M @ ⁺ = 449 DEG

- 255 • · ···· • · · · • · · · · * · » · · ···· ·· ··- 255 · · 255 255 255 255 255 255 255 255 255 255 255 255

Příklad 408 (Z)-3-(1-í4-(N-ethoxvkarbonvlmethvl-N-methvl-amínosulfonvl)-fenylaminoMfenyl-methvliden}-2-indolinonExample 408 (Z) -3- (1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino-phenyl-methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 405.Made analogously to example 405.

Teplota tání: 178 - 180°CMelting point: 178-180 ° C

C26H25N3O5S (491,57)C26H25N3O5S (491.57)

Hmotové spektrum: M⁺ = 491Mass Spectrum: M ⁺ = 491

Příklad 409 (Z)-3-(1-[4-(N-karboxymethvl-N-methvl-aminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenvlmethyliden)-2-indolinonExample 409 (Z) -3- (1- [4- (N-Carboxymethyl-N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 408 a 8.Made analogously to Examples 408 and 8.

Teplota tání: 237°C (rozklad)237 ° C (dec.)

C₂4H2iN₃O₅S (463,51)C ₂ 4H ₂ N ₃ O ₅ S (463.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 463Mass Spectrum: M ⁺ = 463

Příklad 410 (Z)-3-{1-r4-(ethoxvkarbonvlmethvlaminosulfonvl)-fenvlamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 410 (Z) -3- {1- [4- (ethoxycarbonylmethylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 405.Made analogously to example 405.

Teplota tání: 247 - 249°CMelting point: 247-249 ° C

C25H22N4O7S (522,54)C25H22N4O7S (522.54)

Hmotové spektrum: M⁺ = 522Mass Spectrum: M ⁺ = 522

- 256- 256

Vypočtené hodnoty: C 57,47 H 4,24Calculated: C, 57.47; H, 4.24

Nalezené hodnoty: C 57,44 H 4,22Found: C, 57.44; H, 4.22

N 10,72 N 10,66N 10.72 N 10.66

Příklad 411 (Z)-3-(1-[4-(karboxvmethvlaminosulfonyl)-fenvlamino1-1-fenvl-methvliden)-5nitro-2-indolinonExample 411 (Z) -3- (1- [4- (Carboxymethylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k přikladu 410 a 8. Teplota tání: 177 - 180°C (rozklad)Manufactured in analogy to Examples 410 and 8. Melting point: 177 - 180 ° C (decomposition)

C₂₃H₁₈N4O₇S (494,48)C ₂₃ H ₁₈ N4O ₇ S (494.48)

Hmotové spektrum:Mass spectrum:

C₂3H₁₈N4O7S x H20 Vypočtené hodnoty: Nalezené hodnoty:C ₂ 3H ₁₈ N 4 O ₇ S x H 2 O Calculated values: Found values:

M⁺ = 494 (512,50)M ⁺ = 494 (512.50)

C 53,90 H 3,93H, 3.93

C 53,98 H 3,95C 53.98 H 3.95

N 10,93N, 10.93

N 10,86N, 10.86

Příklad 412 (Z)-3-{1-f4-(dimethvlaminokarbonvlmethvlaminosulfonyl)-fenylamino1-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 412 (Z) -3- {1- [4- (Dimethylaminocarbonylmethylaminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 411 a 18.Made analogously to Examples 411 and 18.

Teplota tání: 281 - 283°CMelting point: 281-283 ° C

C₂₅H33N₅O₆S (521,55)C ₂₅ H33N ₅ O ₆ S (521.55)

Hmotové spektrum: M⁺ = 521Mass Spectrum: M ⁺ = 521

C₂₅H₂₃N₅O₆S x 0,5 H₂O (530,56)C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₆ S x 0.5 H ₂ O (530.56)

Vypočtené hodnoty: C 56,60 H 4,56 N 13,20H, 4.56; N, 13.20

Nalezené hodnoty: C 56,51 H 4,56 N 13,15 • · ··· ···· ·Found: C 56.51 H 4.56 N 13.15 • · ··· ···· ·

- 257 Příklad 413 (Z)-3-(1-f4-(N-ethoxvkarbonylmethvl-N-methvl-aminosulfonvl)-fenvlamino1-1fenyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon257 Example 413 (Z) -3- (1- [4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 405.Made analogously to example 405.

Teplota tání: 206 - 207°CMp .: 206-207 ° C

C26H24N4O7S (536,56)C26H24N4O7S (536.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 536Mass Spectrum: M ⁺ = 536

Příklad 414 (Z)-3~í1-f4-(N-karboxvmethvl-N-methvl-aminosulfonvl)-fenylaminol-1-fenylmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 414 (Z) -3- [4- (N-carboxymethyl-N-methyl-aminosulfonyl) -phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 413 a 8.Made analogously to Examples 413 and 8.

Teplota tání: 259 - 260°CMelting point: 259-260 ° C

C₂4H2oN₄0₇S (508,51)C ₂ 4H ₂ N ₄ 0 ₇ S (508.51)

Hmotové spektrum: M⁺ = 508Mass Spectrum: M ⁺ = 508

Příklad 415 (Z)-3~f1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethyl-N-methyl-aminosulfonvl)fenvlamino1-1-fenvl-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 415 (Z) -3- [4- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylaminosulfonyl) phenylamino-1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 414 a 18.Made analogously to Examples 414 and 18.

Teplota tání: 277 - 278°CMelting point: 277-278 ° C

C₂₆H₂₅N₅O₆S (535,58)C ₂₆ H ₂₅ N ₅ O ₆ S (535.58)

Hmotové spektrum: M⁺ = 535 • · · · · ···Mass Spectrum: M ⁺ = 535 · · · · ···

- 258- 258

Vypočtené hodnoty: C 58,31 H 4,71Calculated: C 58.31 H 4.71

Nalezené hodnoty: C 58,07 H 4,68Found: C, 58.07; H, 4.68

N 13,08N, 13.08

N 13,03N, 13.03

Příklad 416 (Z)-3-{1-[3-(N-aminokarbonvlmethvl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1(4-aminomethvl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 416 (Z) -3- {1- [3- (N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino-1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146, 148 a 191.Made analogously to Examples 146, 148 and 191.

Teplota tání: 167°CMelting point: 167 ° C

C25H₂5N₅O₄S (491,57)C25H ₂ 5N ₅ O ₄ S (491.57)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 492Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 492

Příklad 417 (Z)-3-{1-í3-(N-aminokarbonvlmethvl-N-methvlsulfonvl-amino)-fenylamino1-1(4-acetvlaminomethyl-fenyl)-methyliden)-2-indolinonExample 417 (Z) -3- {1- [3- (N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1- (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 416 a 31.Made analogously to Examples 416 and 31.

Teplota tání: 215°CMelting point: 215 ° C

C27H27N5O5S (533,61)C27H27N5O5S (533.61)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 532Mass spectrum: (M-H) - = 532

Příklad 418 (Z)-3-f1-f3-(N-methvlaminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonyl-amino)fenvlamino1-1-(4-aminomethvl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 418 (Z) -3- [3- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146,148 a 192.Made analogously to examples 146, 148 and 192.

Teplota tání: 164°C • · · · • · · ··· ·«« • 9 9 9 9 · · 9 · *Melting point: 164 ° C 9 9 9 9 · 9

9999 99 99 99 99 9 ·9999 99 99 99 99 9 ·

- 259 C26H27N5O4S (505,60)- 259 C26H27N5O4S (505.60)

Hmotové spektrum: M⁺ = 505Mass Spectrum: M ⁺ = 505

C26H27N5O4S x 0,7 H₂O (518,21)C26H27N5O4S x 0.7 H ₂ O (518.21)

Vypočtené hodnoty: C 60,26 H 5,52 N 13,51Calculated: C 60.26 H 5.52 N 13.51

Nalezené hodnoty: C 60,28 H 5,51 N 13,78Found: C 60.28 H 5.51 N 13.78

Příklad 419 (Z)-3-(1-f3-(N-methvlaminokarbonvlmethyl-N-methvlsulfonvl-amino)fenvlamino1-1-(4-acetylaminomethvl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 419 (Z) -3- (1- [3- (N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) phenylamino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 418 a 31.Made analogously to Examples 418 and 31.

Teplota tání: 242°CMelting point: 242 ° C

C28H₂₉N₅O₅S (547,63)C28H ₂₉ N ₅ O ₅ S (547.63)

Hmotové spektrum: M⁺ = 547Mass Spectrum: M ⁺ = 547

C28H₂9N₅O₅S x 0,5 H₂O (556,64)C28H ₂ 9 N ₅ O ₅ S * 0.5H ₂ O (556.64)

Vypočtené hodnoty: C 60,42 H 5,43 N 12,58Calculated: C 60.42 H 5.43 N 12.58

Nalezené hodnoty: C 60,67 H 5,67 N 12,30Found: C 60.67 H 5.67 N 12.30

Příklad 420 (Z)-3-{1-|3-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonylamino)fenvlaminol-1-(4-aminomethyl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 420 (Z) -3- {1- | 3- (N-dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulphonylamino) phenylamino-1- (4-aminomethylphenyl) methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146, 148 a 192.Made analogously to Examples 146, 148 and 192.

Teplota tání: 220°CMelting point: 220 ° C

C₂7H₂₉N₅O₄S (519,62)C ₂ 7H ₂₉ N ₅ O ₄ S (519.62)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 520 • · · ·Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 520 · · · ·

- 260 - - 260 - C₂₇H29N₅O4S x 0,2 H₂OC ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₄ S x 0.2 H ₂ O (523,23) (523,23) Vypočtené hodnoty: Calculated values: C 61,98 C 61.98 H 5,66 H, 5.66 N 13,38 N, 13.38 Nalezené hodnoty: Found values: C 61,95 C 61.95 H 5,73 H, 5.73 N 13,27 N, 13.27

Příklad 421 (Z)-3-{1-f3-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl-N-methylsulfonvlamino)fenvlaminoH-(4-acetylaminomethyl-fenvl)-methyliden}-2-indolinonExample 421 (Z) -3- {1- [3- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] - (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 420 a 31.Made analogously to Examples 420 and 31.

Teplota tání: 194°CMelting point: 194 ° C

C₂₉H₃iN₅O₅S (561,66)C ₂₉ H ₃ N ₅ O ₅ S (561.66)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 560Mass spectrum: (M-H) - = 560

Příklad 422 (Z)-3-(1-[3-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methylsulfonvl-amino)-fenvlamino]-1(4-aminomethvl-fenyl)-methyliden)-2-indolinonExample 422 (Z) -3- (1- [3- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1 (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146, 148 a 324.Made analogously to Examples 146, 148 and 324.

Teplota tání: 161°CMelting point: 161 ° C

C₂₇H₃iN₅O₃S (505,64)C ₂₇ H ₃ N ₅ O ₃ S (505.64)

Hmotové spektrum: M⁺ = 505Mass Spectrum: M ⁺ = 505

Příklad 423 (Z)-3-{1-f3-(N-(2-dimethvlaminoethyl)-N-methylsulfonvl-amino)-fenvlaminoM(4-acetvlaminomethvl-fenvl)-methyliden}-2-indolinonExample 423 (Z) -3- {1- [3- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] - (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methylidene} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 422 a 31.Made analogously to Examples 422 and 31.

• · • · · ·• • •

- 261 Teplota tání: 180°CMelting point: 180 ° C

C₂9H₃₃N₅O₄S (547,86)C ₂ 9H ₃₃ N ₅ O ₄ S (547.86)

Hmotové spektrum: M⁺ = 547Mass Spectrum: M ⁺ = 547

Příklad 424 (Z)-3-(1-f3-(N-(3-dimethvlaminopropyl)-N-methvlsulfonvl-amino)-fenvlamino11-(4-aminomethyl-fenvl)-methvliden)-2-indolinonExample 424 (Z) -3- (1- [3- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino) - (4-aminomethyl-phenyl) -methyl] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146,148 a 324.Made analogously to Examples 146, 148 and 324.

Teplota tání: 197°CMelting point: 197 ° C

C₂₈H₃₃N₅O₃S (519,67)C ₂₈ H ₃₃ N ₅ O ₃ S (519.67)

Hmotové spektrum: M⁺ =519Mass Spectrum: M ⁺ = 519

C₂₈H₃₃N₅O₃S x 0,5 H₂O (528,67)C ₂₈ H ₃₃ N ₅ O ₃ S x 0.5 H ₂ O (528.67)

Vypočtené hodnoty: C 63,61 H 6,48 N 13,25Calculated: C 63.61 H 6.48 N 13.25

Nalezené hodnoty: 0 63,64 H 6,47 N 13,39Found: 0 63.64 H 6.47 N 13.39

Příklad 425 (Z)-3-{1-f3-(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methvlsulfonvl-amino)-fenvlaminol1-(4-acetvlaminomethvl-fenyl)-methvliden}-2-indolinonExample 425 (Z) -3- {1- [3- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1- (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methyl} -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 424 a 31.Made analogously to Examples 424 and 31.

Teplota tání: 208°C208 ° C

C₃₀H₃₅N₅O₄S (561,70)C ₃₀ H ₃₅ N ₅ O ₄ S (561.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 561Mass Spectrum: M ⁺ = 561

C₃₀H₃₅N₅O₄S x 0,8 H₂O (576,12)C ₃₀ H ₃₅ N ₅ O ₄ S x 0.8 H ₂ O (576.12)

Vypočtené hodnoty: C 62,54 H 6,40 N 12,16 ·Calculated: C 62.54 H 6.40 N 12.16 ·

- 262 Nalezené hodnoty: C 62,51 H 6,37 N 12,13Found: C, 62.51; H, 6.37; N, 12.13

Příklad 426 (Z)-3-(1-r4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvlsulfonyl-amino)-fenylamino1-1 (4-aminomethvl-fenyl)-methvliden)-2-indolinonExample 426 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146, 148 a 188.Made analogously to Examples 146, 148 and 188.

Teplota tání: 203 - 205°CMelting point: 203 - 205 ° C

C₂₇H₃₁N₅O3S (505,64)C ₂₇ H ₃₁ N ₅ O ₃ S (505.64)

Hmotové spektrum: M⁺ = 505Mass Spectrum: M ⁺ = 505

Příklad 427 (Z)-3-(1-f4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvlsulfonyl-amino)-fenvlamino1-1 (4-acetvlaminomethvl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 427 (Z) -3- (1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1- (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 426 a 31.Made analogously to Examples 426 and 31.

Teplota tání: 225 - 227°CMelting point: 225-227 ° C

C29H₃₃N₅O₄S (547,68)C29H ₃₃ N ₅ O ₄ S (547.68)

Hmotové spektrum: M⁺ = 547Mass Spectrum: M ⁺ = 547

Příklad 428 (Z)-3-{1-í4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethyl)-N-methvlsulfonylamino)fenvlaminol-1-(4-aminomethvl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 428 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino-1- (4-aminomethyl-phenyl) methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146, 148 a 193.Made analogously to Examples 146, 148 and 193.

Teplota tání: 118-120°CMelting point: 118-120 ° C

C₂zH2gN₅O₄S (519,62) • « · *C ₂ zH ₂ N ₅ O ₄ S (519.62) • «· *

- 263 Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 520- 263 Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 520

Příklad 429 (Z)-3-{1-f4-(N-dimethvlaminokarbonvlmethvl)-N-methvlsulfonyl-amino)fenvlaminol-1-(4-acetvlaminomethvl-fenvl)-methyliden)-2-indolinonExample 429 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl) -N-methylsulphonylamino) phenylamino-1- (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methylidene] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 428 a 31.Made analogously to Examples 428 and 31.

Teplota tání: 147 - 149°CMelting point: 147-149 ° C

C₂₉H₃₁N₅O₅S (561,66)C ₂₉ H ₃₁ N ₅ O ₅ S (561.66)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 560Mass Spectrum: (M-H) - = 560

Příklad 430 (Z)-3-(1-r4-(N-dimethvlaminomethvlkarbonvl-N-methvl-amino)-fenylaminoH(4-aminomethvl-fenyl)-methvliden)-2-indolinonExample 430 (Z) -3- (1- [4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylaminoH (4-aminomethyl-phenyl) -methyl] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146, 148 a 48.Made analogously to Examples 146, 148 and 48.

Teplota tání: 188 - 190°CMelting point: 188-190 ° C

C₂₇H₂₉N₅O₂ (455,56)C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₂ (455.56)

Hmotové spektrum: M⁺ = 455Mass Spectrum: M ⁺ = 455

Příklad 431 (Z)-3-{1-[4-(N-dimethvlaminomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-fenvlaminol-1(4-acetvlaminomethyl-fenvl)-methvliden)-2-indolinonExample 431 (Z) -3- {1- [4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1 (4-acetyl-aminomethyl-phenyl) -methyl] -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 430 a 31.Made analogously to Examples 430 and 31.

Teplota tání: 123 - 125°CMelting point: 123-125 ° C

C₂₉H₃iN₅O₃ (497,60) • ·C ₂₉ H ₃ iN ₅ O ₃ (497.60) • ·

- 264- 264

Hmotové spektrum: M⁺ = 497 • ···· · · · · ······ ·· ·· ·· ·Mass Spectrum: M ⁺ = 497 · ·················

Příklad 432 (Z)-3-f1-(4-piperidinomethyl-fenyiamino)-1-(4-bromfenvl)-methvliden1-5-nitro2-indolinonExample 432 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-bromophenyl) -methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146.Made analogously to Example 146.

Teplota tání: 295 - 297°CMp .: 295-297 ° C

C27H₂₅BrN₄O₃ (533,42)C27H ₂₅ BrN ₄ O ₃ (533.42)

Hmotové spektrum: M⁺ = 534/532Mass Spectrum: M ⁺ = 534/532

Příklad 433 (Z)-3-f1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-iodfenvl)-methyliden1-5nitro-2indolinonExample 433 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-iodophenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146.Made analogously to Example 146.

Teplota tání: 280 - 283°CMelting point: 280-283 ° C

C₂7H25lN₄O₃ (580,42)C ₂ 7H ₂₅ IN ₄ O ₃ (580,42)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 581Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 581

Příklad 434 (Z)-3-f1-(4-methoxvfenvlamino)-1-(4-iodfenvl)-methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 434 (Z) -3- [1- (4-Methoxy-phenylamino) -1- (4-iodophenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146.Made analogously to Example 146.

Teplota tání: 280 - 283°CMelting point: 280-283 ° C

C22H₁₆IN₃O₄ (513,29) • · · · * · • »C22H ₁₆ IN ₃ O ₄ (513.29)

- 265 Hmotové spektrum: M⁺ =513- 265 Mass spectrum: M ⁺ = 513

Příklad 435 (Z)-3-{1-(4-methoxvfenvlamino)-1-[(E)-4-(2-methoxvkarbonvl-ethenvl)-fenylímethyliden}-5-nitro-2-indolinonExample 435 (Z) -3- {1- (4-Methoxyphenylamino) -1 - [(E) -4- (2-methoxycarbonyl-ethenyl) phenylphenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone

V atmosféře dusíku se rozpustí 257 mg (0,5 mmol) (Z)-3-[1-(4-methoxyfenylamino)-1-(4-jodfenyl)-methyliden]-5-nitro-2-indolinou (příklad 434), 0,06 ml (0,75 mmol) methylesteru kyseliny akrylové, 4,5 mg (0,02 mmol) octanu paladnatého a 1 ml (7,2 mmol) triethylaminu ve 20 ml acetonitrilu. Zahřívá se 10 hodin na 80°C. Potom se reakční roztok filtruje přes Celit a zbaví se ve vakuu rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol = 20:1).257 mg (0.5 mmol) of (Z) -3- [1- (4-methoxyphenylamino) -1- (4-iodophenyl) methylidene] -5-nitro-2-indoline (Example 434) were dissolved in nitrogen atmosphere. , 0.06 ml (0.75 mmol) of methyl acrylate, 4.5 mg (0.02 mmol) of palladium acetate and 1 ml (7.2 mmol) of triethylamine in 20 ml of acetonitrile. Heat at 80 ° C for 10 hours. The reaction solution was then filtered through Celite and the solvent was removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 20: 1).

Výtěžek: 0,2 g (85% teoretického výtěžku)Yield: 0.2 g (85% of theory)

Teplota tání: 266 - 270°CMelting point: 266-270 ° C

C₂₆H₂₁N₃O₆ (471,47)C ₂₆ H ₂₁ N ₃ O ₆ (471.47)

Hmotové spektrum: M⁺ =471Mass Spectrum: M ⁺ = 471

Příklad 436 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvlsulfonvl-fenylaminoM-r4methoxvfenvH-methvliden)-2-indolinonExample 436 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-phenylamino-4-methoxyphenyl-4-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146 a 188.Made analogously to Examples 146 and 188.

Teplota tání: 219°CMelting point: 219 ° C

C27H30N4O4S (506,62)C27H30N4O4S (506.62)

Hmotové spektrum: M⁺ = 506Mass Spectrum: M ⁺ = 506

C27H30N4O4S x 0,2 H₂O (510,23)C27H30N4O4S x 0.2 H ₂ O (510.23)

Vypočtené hodnoty: C 63,56 H 6,01 N 10,98 • ·Calculated: C 63.56 H 6.01 N 10.98 • ·

- 266- 266

Nalezené hodnoty: C 63,61 H 6,11 N 10,97Found: C 63.61 H 6.11 N 10.97

Příklad 437 (Z)-3-{1-f4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methvlsulfonyl-fenvlamino1-1-[4chlorfenvn-methyliden)-2-indolinonExample 437 (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-phenylamino) -1- [4-chlorophenylmethylidene] -2-indolinone

Vyroben nalogicky k příkladu 146 a 188.Made logically to Examples 146 and 188.

Teplota tání: 263°CMelting point: 263 ° C

C26H27CIN4O3S (511,04)C26H27CIN4O3S (511.04)

Hmotové spektrum: M⁺ =512/510Mass Spectrum: M ⁺ = 512/510

Příklad 438 (Z)-3-f1-[4-bromfenvlaminol-1-[4-(imidazol-1-vl-methvl)-fenvH-methyliden)-5nitro-2-indolinonExample 438 (Z) -3- [1- (4-Bromo-phenylamino) -1- [4- (imidazol-1-yl-methyl) -phenyl] -methyliden) -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146.Made analogously to Example 146.

Teplota tání: 260 - 265°CMelting point: 260-265 ° C

C₂₅Hi₈BrN₅O₃ (516,35)C ₂₅ Hi ₈ BrN ₅ O ₃ (516.35)

Hmotové spektrum: M⁺ =517/515Mass Spectrum: M ⁺ = 517/515;

Příklad 439 (Z)-3-{1-f4-piperidinomethvl-fenvlamino1-1-í4-(imidazol-1-vl-methvl)-fenyllmethyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 439 (Z) -3- {1- [4- (Piperidinomethyl) -phenylamino] -1- [4- (imidazol-1-yl-methyl) -phenyl] -methylidene] -5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146.Made analogously to Example 146.

Teplota tání: 226 - 228°CMelting point: 226-228 ° C

C31H30N6O3 (534,62) • · · · # · ·C31H30N6O3 (534.62) • · · · # · ·

- 267- 267

Hmotové spektrum: M⁺ = 535Mass Spectrum: M ⁺ = 535

Příklad 440 (Z)-3-(1-[4-(N-benzvl-N-methvl-aminomethvl)-fenylamino1-1-í4-(imidazol)-1-vlmethvl)-fenvn-methyliden)-5-nitro-2-indolinonExample 440 (Z) -3- (1- [4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino] -1- [4- (imidazole) -1-ylmethyl) -phenyl-methylidene) -5-nitro- 2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 146.Made analogously to Example 146.

Teplota tání: 195 - 198°CM.p .: 195-198 ° C

C34H30N6O3 (570,65)C34H30N6O3 (570.65)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =571Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 571

Přiklad 441 (Z)-3-f1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-methoxvfenyl)-methvliden1-5nitro-2-indolononExample 441 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolonone

a) Diethylester kyseliny ímethoxv-(4-methoxyfenvl)-methvn-fosfonové(a) Diethoxy-4- (4-methoxyphenyl) -methynyl-phosphonic acid diethyl ester

V atmosféře dusíku se k roztoku o 5,6 ml (33 mmol) anisaldehyddimethylacetalu a 5,7 ml (33 mmol) triethylfosfitu v 60 ml dichlormethanu přikape při teplotě -20°C 4,3 ml (35 mmol) bortrifluorid-etherátu. Míchá se 18 hodin při pokojové teplotě a následně se přidá voda. Po 1 hodině míchání se fáze oddělí. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát, 10:1).Under nitrogen atmosphere, to a solution of 5.6 ml (33 mmol) of anisaldehyde dimethyl acetal and 5.7 ml (33 mmol) of triethyl phosphite in 60 ml of dichloromethane was added dropwise 4.3 ml (35 mmol) of boron trifluoride etherate at -20 ° C. Stir for 18 hours at room temperature and then add water. After stirring for 1 hour, the phases were separated. The organic phase is dried over magnesium sulphate and the solvent is removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (dichloromethane / ethyl acetate, 10: 1).

Výtěžek: 7,5 g (79% teoretického výtěžku)Yield: 7.5 g (79% of theory)

Hodnota Rf.· 0,5 (silikagel; dichlormethan/ethylacetát = 10:1) • · · ·Rf value · 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 10: 1)

- 268 b) 3-F1-Methoxv-1-(4-methoxyfenvl)-methvliden1-5-nitro-2-indolinon- 268 (b) 3-F1-Methoxy-1- (4-methoxyphenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

V amosféře dusíku se rozpustí 6,3 g (22 mmol) diethylesteru kyseliny [methoxy-(4-methoxyfenyl)-methyl]-fosfonové ve 40 ml DMF. Přidává se po částech při teplotě -40°C 5,1 g (45 mmol) terc.butylátu draselného a míchá se následně ještě 30 minut při teplotě -10°C. Potom se přidá 3,84 g (20 mmol) 5nitroisatinu. Míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě a nalije se následně na ledovou vodu, která obsahuje 20 ml nasyceného roztoku hydrogensíranu draselného. Sraženina se odsaje a chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol = 10:1).6.3 g (22 mmol) of [methoxy- (4-methoxyphenyl) -methyl] -phosphonic acid diethyl ester are dissolved in 40 ml of DMF in the nitrogen amosphere. 5.1 g (45 mmol) of potassium tert-butoxide are added portionwise at -40 ° C and stirred at -10 ° C for 30 minutes. Then, 3.84 g (20 mmol) of 5-nitroisatin are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and poured onto ice water containing 20 ml of saturated potassium hydrogen sulphate solution. The precipitate was filtered off with suction and chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 10: 1).

Výtěžek: Teplota tání:Yield: m.p.

C17H14N2O5C17H14N2O5

4,4 g (67% teoretického výtěžku)4.4 g (67% of theory)

220 - 225°C (326,31)220-225 ° C (326.31)

Hmotové spektrum: (M-H) = 325Mass spectrum: (M-H) = 325

c) (Z)-3-f1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-methoxvfenyl)methyliden1-5-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-methoxyphenyl) methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 39d z 3-[1-methoxy-1-(4-methoxyfenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinonu a 4-piperidinomethyl-anilinu.Prepared in analogy to Example 39d from 3- [1-methoxy-1- (4-methoxyphenyl) methylidene] -5-nitro-2-indolinone and 4-piperidinomethyl-aniline.

Výtěžek: Teplota tání: C28H28N4O4Yield: Melting point: C 28 H 28 N 4 O 4

90% teoretického výtěžku90% of theory

230 - 233°C (484,55)230-233 ° C (484.55)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 484Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 484

Příklad 442 (Z)-3-[1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-trifluormethvl-fenyl).methylidenl5-nitro-2-indolinon ,, » t » (p · to · • · tototo to * • « · to ' · ·* <3 • · · ···.. »· ···· »· toto ·· 9· »»- 269 Vyroben analogicky k příkladu 441.EXAMPLE 442 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-trifluoromethyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone-1-one * This is analogous to Example 441.

Teplota tání: 300 - 302°CMelting point: 300 - 302 ° C

C₂₈H₂₅F₃N₄O₃ (522,52)C ₂₈ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₃ (522.52)

Hmotové spektrum: M⁺ = 522Mass Spectrum: M ⁺ = 522

Příklad 443 (Z)-3-[1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-chlorfenvl)-methyliden1-5-nitro2-indolinonExample 443 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-chlorophenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 441.Made analogously to Example 441.

Teplota tání: 309 - 311°CMelting point: 309 - 311 ° C

C₂₇H₂₅CIN₄O₃ (488,97)C ₂₇ H ₂₅ CIN ₄ O ₃ (488.97)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 491/489Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 491/489

Příklad 444 (Z)-3-[1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-methoxykarbonvl-fenvl)methyliden1-5-nitro-2-indolinonExample 444 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-methoxycarbonyl-phenyl) methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 441.Made analogously to Example 441.

Teplota tání: 178 - 183°CMelting point: 178-183 ° C

C₂₉H₂₈N₄O5 (512,56)C ₂₉ H ₂₈ N ₄ O5 (512.56)

Hmotové spektrum: M⁺ =512Mass Spectrum: M ⁺ = 512

Příklad 445 (Z)-3-[1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-karboxvfenvl)-methyliden1-5nitro-2-indolinon • · • · · · • · • · · · · · • · · · · ···Example 445 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-carboxy-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone. · · · ···

Ο-7Λ * ·* ··»· .Ο-7Λ * · * ·· »·.

- 270 - ...... ·· ··- 270 - ...... ·· ··

Vyroben analogicky k příkladu 444 a 8.Made analogously to Examples 444 and 8.

Teplota tání: 230°CMelting point: 230 ° C

C28H26N4O5 (498,54)C28H26N4O5 (498.54)

Hmotové spektrum: (M-H)' = 497Mass Spectrum: (M-H) - = 497

Příklad 446 (Z)-3-í1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-methoxvkarbonvlmethylaminokarbonyl-fenvl)-methvlidenl-5-nitro-2-indolinonExample 446 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4-methoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 445 a 18.Made analogously to Examples 445 and 18.

Teplota tání: 230 - 235°CMelting point: 230-235 ° C

C3iH₃₁N₅O₆ (569,61)C3iH ₃₁ N ₅ O ₆ (569.61)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 570Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 570

Příklad 447 (Z)-3-í1-(4-piperidinomethvl-fenvlamino)-1-(4-(2-methoxykarbonyl-ethvlamino karbonyl)-fenvl)-methylidenl-5-nitro-2-indolinonExample 447 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1- (4- (2-methoxycarbonyl-ethylaminocarbonyl) -phenyl) -methylidene-5-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 445 a 18.Made analogously to Examples 445 and 18.

Teplota tání: 130°CMelting point: 130 ° C

C₃₂H₃₃N₅O₆ (583,64)C ₃₂ H ₃₃ N ₅ O ₆ (583.64)

Hmotové spektrum: M⁺ = 583Mass Spectrum: M ⁺ = 583

Příklad 448 (Z)-3-f1-(4-piperidinomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methvliden1-6-nÍtro-2indolinon • · ···· ·· ···· ··Example 448 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-6-nitro-2-indolinone]

271 ··· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·« ···271 ··· · · · · ·············

a) 1-Hvdroxy-6-nitro-2-indolinon g (137 mmol) kyseliny 2,4-dinitrofenyloctové se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a nalogicky k příkladu 39c se hydrogenuje na Pd-uhlí.a) 1-Hydroxy-6-nitro-2-indolinone g (137 mmol) of 2,4-dinitrophenylacetic acid was dissolved in 400 ml of ethyl acetate and hydrogenated on Pd-carbon in analogy to Example 39c.

Výtěžek: 13,2 g (50% teoretického výtěžku)Yield: 13.2 g (50% of theory)

Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/methanol 9:1)Rf value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol 9: 1)

C8H₆N₂O4 (194,15)C8H ₆ N ₂ O4 (194.15)

Hmotové spektrum: (M-H)' =193Mass Spectrum: (M-H) - = 193

b) 1 -Acetoxy-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyl-methyliden)-6-nitro-2-indolinonb) 1-Acetoxy-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) -6-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1b z 1-hydroxy-6-nitro-2-indolinonu a triethylesteru kyseliny o-benzoové v acetanhydridu.Made analogously to Example 1b from 1-hydroxy-6-nitro-2-indolinone and triethyl o-benzoate in acetic anhydride.

Výtěžek: 62% teoretického výtěžkuYield: 62% of theory

Hodnota Rf:Rf value:

0,3 (silikagel; dichlormethan)0.3 (silica gel; dichloromethane)

Ci₉H₁₆N₂O₆ (368,35)Ci ₉ H ₁₆ N ₂ O ₆ (368.35)

Hmotové spektrum: (M+Na)⁺ = 391Mass Spectrum: (M + Na) ⁺ = 391

c) (Z)-3-[1-(4-piperidinomethvl-fenylamino)-1-fenyl-methylidenl-1-hydroxy6-nitro-2-indolinonc) (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-1-hydroxy-6-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1c z 1-acetoxy-3-(1-ethoxy-1-fenyl-methyliden)6-nitro-2-indolinonu a 4-piperidinomethyl-anilinu.Made analogously to Example 1c from 1-acetoxy-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylidene) 6-nitro-2-indolinone and 4-piperidinomethyl-aniline.

Výtěžek: 88% teoretického výtěžkuYield: 88% of theory

Hodnota R_f: 0,48 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1) _Rf value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

C₂7H₂₆N₄O4 (470,53)C ₂ 7H ₂₆ N ₄ O4 (470.53)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =471Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 471

- 272 • · · · · ·- 272 • · · · · ·

d) (Z)-3-f 1 -(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden1-6-nitro-2indolinond) (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -6-nitro-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 39c katalytickou hydrogenací (Z)-3-[1-(4 piperidinomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-1-hydroxy-6-nitro-2-indolinonu.Prepared in analogy to Example 39c by catalytic hydrogenation of (Z) -3- [1- (4 piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -1-hydroxy-6-nitro-2-indolinone.

Výtěžek: 4% teoretického výtěžkuYield: 4% of theory

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/methanol = 9:1)Rf value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)

C₂7H₂6N₄O₃ (454,53)C ₂ 7H ₂ 6N ₄ O ₃ (454.53)

Hmotové spektrum: M⁺ = 454Mass Spectrum: M ⁺ = 454

Příklad 449 fZ)-3-ri-(4-piperidinomethvl-fenylamino)-1-fenyl-nnethvliden1-6-brom-2indolinonExample 449 f) -3-ri- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene-6-bromo-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1.Made analogously to Example 1.

Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)Rf value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)

C₂7H₂6BrN₃O (488,43)C ₂ 7H ₂ 6BrN ₃ O (488.43)

Hmotové spektrum: M⁺ = 489/487Mass Spectrum: M ⁺ = 489/487

Příklad 450 (Z)-3-f1-(4-piperidinomethvl-fenylamino)-1-fenvl-methyliden1-5-brom-2-indolinonExample 450 (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-bromo-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 1.Made analogously to Example 1.

Teplota tání: 170°CMelting point: 170 ° C

C₂7H₂₆BrN₃O (488,43)C ₂ 7H ₂₆ BrN ₃ O (488.43)

Hmotové spektrum: M⁺ = 489/487Mass Spectrum: M ⁺ = 489/487

273 • · · · • · • ·273 • · · · · · · ·

Příklad 451 (Z)-3-[1-(4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-methoxymethvlkarbonvlamino)fenvlamino)-1-fenyl-methyliden1-2-indolinonExample 451 (Z) -3- [1- (4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methoxymethylcarbonylamino) phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 246 - 249°CMelting point: 246-249 ° C

C28H30N4O3 (470,48)C28H30N4O3 (470.48)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =471Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 471

Příklad 452 (Z)-3-[1-(4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-benzovl-amino)-fenylamino)-1-fenylmethylidenl-2-indolinonExample 452 (Z) -3- [1- (4- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-benzovlamino) phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 327.Made analogously to Example 327.

Teplota tání: 272 - 274°CMelting point: 272-274 ° C

C₃₂H3oN₄02 (505,62)C ₃₂ H ₃₀ N ₄ 02 (505,62)

Hmotové spektrum: M⁺ = 502Mass Spectrum: M ⁺ = 502

Příklad 453 (Z)-3-[1-(4-(N-(2-dimethvlaminoethvl)-N-butvlsulfonyl-amino)-fenvlamino)-1fenyl-methylidenl-2-indolinonExample 453 (Z) -3- [1- (4- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-butsulfonyl-amino) -phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 188.Made analogously to Example 188.

Teplota tání: 225 - 227°CMelting point: 225-227 ° C

C₂₉H₃₄N₄O₃S (518,68)C ₂₉ H ₃₄ N ₄ O ₃ S (518.68)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =519 • · ·Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 519 · · ·

274274

Příklad 454 (Z)-3-[1-(4-(N-(2-dimethvlaminoethyl)-N-(p-tolvlsulfonvl)-amino)-fenvlamino)1-fenyl-methyliden1-2-indolinonExample 454 (Z) -3- [1- (4- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -amino) -phenylamino) -1-phenylmethylidene-2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 188.Made analogously to Example 188.

Teplota tání: 213-215°CMelting point: 213-215 ° C

C₃₂H₃₂N₄O₃S (552,70)C ₃₂ H ₃₂ N ₄ O ₃ S (552.70)

Hmotové spektrum: M⁺ = 552Mass Spectrum: M ⁺ = 552

Příklad 455 (Z)-3-(1-f4-(2,6-dimethvlpiperidino)-methvl1-1-fenvl-methyliden)-2-indolinonExample 455 (Z) -3- (1- [4- (2,6-Dimethyl-piperidino) -methyl-1-phenyl-methylidene) -2-indolinone

Vyroben analogicky k příkladu 231.Made analogously to Example 231.

Teplota tání: 215-217°CMelting point: 215-217 ° C

C₂9H₃₁N₃O (437,58)C ₂ 9H ₃₁ N ₃ O (437.58)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 438Mass Spectrum: (M + H) ⁺ = 438

Analogicky k předcházejícím příkladům se mohou vyrobit následující sloučeniny:By analogy to the preceding examples, the following compounds can be prepared:

(1) (Z)-3-[1-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-5-methyl-2indolinon (2) (Z)-3-[ 1 -(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-5-chlor-2indolinon(1) (Z) -3- [1- (4-piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-methyl-2-indolinone (2) (Z) -3- [1- (4-piperidinomethyl-phenylamino)] -1-Phenylmethylidene-5-chloro-2-indolinone

- 275 - .··· .. ·· *..* *..* .- 275 -. ··· .. ·· * .. * * .. *.

(3) (Z)-3-[1-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-6-methyl-2 indolinon (4) (Z)-3-[1 -(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-6-chlor-2indolinon (5) (Z)-3-{1-[4-(N)2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-(4-methylfenyl)-methyliden}-2-indolinon (6) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-(3-methylfenyl)-methyliden}-2-indolinon (7) (Z)-3-{2-[4-(N-(2-dimezhylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-(3-methoxyfenyl)-methyliden}-2-indolinon (8) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-(3-chlorfenyl)-methyliden}-2-indolinon (9) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-(4-nitrofenyl)-methyliden}-2-indolinon (10) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-(3-nitrofenyl)-methyliden}-2-indolinon (11) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylasulfonyl-amino)fenylamino]-1-(3-nitrofenyl)-methyliden}-2-indolinon . 276 - ···· ·· ·· ·· ·· ·· (12) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1 fenyl-methyliden}-2-indolinon (13) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-acetylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (14) (Z)-3-{1-[⁴-(N-(2-methylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (15) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-(N-acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonylamino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (16) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-ethylamino-ethyl-N-methylsulfonyl-amino)-fenylamino] 1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (17) (Z)-3-{1 -[4-(N-(2-(N-acetyl-N-ethyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonylamino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}2-indolinon (18) (Z)-3-{1-[4-(N-diethylaminoethyl-N-methylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1 fenyl-methyliden}-2-indolinon (19) (Z)-3-{1 -[4-(N-(3-aminopropyl)-N-methylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1 fenyl-methyliden}-2-indolinon (20) (Z)-341-[4-(N-(3-aminopropyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-fenylamino]-1fenyl-methyliden}-2-indolinon(3) (Z) -3- [1- (4-piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -6-methyl-2 indolinone (4) (Z) -3- [1- (4-piperidinomethyl- phenylamino) -1-phenylmethylidene] -6-chloro-2-indolinone (5) (Z) -3- {1- [4- (N) 2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1- ( 4-methylphenyl) methylidene-2-indolinone (6) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1- (3-methylphenyl) (2) (Z) -3- {2- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1- (3-methoxyphenyl) methylidene] methylidene} -2-indolinone } -2-indolinone (8) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1- (3-chlorophenyl) methylidene} -2 (9) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1- (4-nitrophenyl) methylidene} -2-indolinone ( (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulphonylamino) phenylamino] -1- (3-nitrophenyl) methylidene} -2-indolinone (11) ( Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylasulfonylamino) phenylamino] -1- (3-nitrophenyl) methylidene} -2-indole linon. 276- (12) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] - 1-phenyl-methylidene} -2-indolinone (13) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-acetylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -2 (14) (Z) -3- {1- [ ^4- (N- (2-methylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone (15) (Z) ) -3- {1- [4- (N- (2- (N-acetyl-N-methyl-amino) -ethyl) -N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone ( (Z) -3- {1- [4- (N- (2-ethylamino-ethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] 1-phenylmethylidene} -2-indolinone (17) (Z) - 3- {1- [4- (N- (2- (N-acetyl-N-ethyl-amino) -ethyl) -N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} 2-indolinone (18) ( Z) -3- {1- [4- (N-Diethylaminoethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone (19) (Z) -3- {1- [4- (N- (3-aminopropyl) -N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene-2-indolinone (20) (Z) -341- [4- (N- (3-aminopropyl) -N -ethylsulfonyl-amino) -phenylamino] -1 phenylmethylidene-2-indolinone

- 277 - ...... ·· ·· (21) (Z)-3-{1-[4-(N-(3-methylaminopropyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (22) (Z)-3-{1-[4-(N-(3-methylaminopropyl)-N-ethylsulfonyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (23) (Z)-3-{1 -[4-(N-(3-aminopropyl)-N-acetyl-amino)-fenylamino]-1 -fenylmethyliden}-2-indolínon (24) (Z)-3-{1 -[4-(N-(3-aminopropyl)-N-propionyl-amino)-fenylamino]-1 -fenylmethyliden}-2-indolinon (25) (Z)-3-{1-[4-(N-(3-methylaminopropyl)-N-acetyl-amino)-fenylamino]-1fenyl-methyliden}-2-indolinon (26) (Z)-3-{1-[4-(N-(3-methyaminopropyl)-N-propionyl-amino)-fenylamino]-1fenyl-methyliden}-2-indolinon (27) (Z)-3-{1 -[4-(N-methylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)fenylaminoj-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (28) (Z)-3-{1-[4-(N-(N-acetyl-N-methyl-aminomethylkarbonyl)-N-methylamino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (29) (Z)-3-{1-[4-(N-ethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-fenylamino]1 -fenyl-methyliden}-2-indolinon(21) (Z) -3- {1- [4- (N- (3-methylaminopropyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenyl- methylidene} -2-indolinone (22) (Z) -3- {1- [4- (N- (3-methylaminopropyl) -N-ethylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone ( (Z) -3- {1- [4- (N- (3-aminopropyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone (24) (Z) -3- {1- [4- (N- (3-Aminopropyl) -N-propionyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone (25) (Z) -3- {1- [4- (N) - (3-methylaminopropyl) -N-acetyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene-2-indolinone (26) (Z) -3- {1- [4- (N- (3-methyaminopropyl) -N -propionyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene-2-indolinone (27) (Z) -3- {1- [4- (N-methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino]-1-phenyl-methylidene } -2-indolinone (28) (Z) -3- {1- [4- (N- (N-acetyl-N-methyl-aminomethylcarbonyl) -N-methylamino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} - 2-indolinone (2 S) -3- {1- [4- (N-ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

278 (30) (Z)-3-{1-[4-(N-(N-acetyl-N-ethyl-aminomethylkarbonyl)-N-mrthyl-amino) fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (31) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-hydroxyethyl-aminomethylkarbonyl)-N-methyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (32) (Z)-3-{1-[4-(N-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-aminomethylkarbonyl)-Nmethyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (33) (Z)-3-{1-[4-(N-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-aminomethylkarbonyl)-Nmethyl-amino)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon (34) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-dimethylamino-ethylkarbonyl)-N-methyl-amino)fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon278 (30) (Z) -3- {1- [4- (N- (N-acetyl-N-ethyl-aminomethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone (31) (Z) -3- {1- [4- (N- (2-hydroxyethylaminomethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone (32) (Z) ) -3- {1- [4- (N- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-aminomethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -2-indolinone (33) (Z) -3- {1- [4- (N- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-aminomethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -2-indolinone ( (Z) -3- {1- [4- (N- (2-dimethylamino-ethylcarbonyl) -N-methylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone

Příklad 456Example 456

Suchá ampule s 75 mg účinné látky na 10 mlDry ampoule with 75 mg of active substance per 10 ml

Složení:Ingredients:

Účinná látkaActive substance

ManitolMannitol

Voda pro injekční účelyWater for injection purposes

75,0 mg75.0 mg

50,0 mg ad 10,0 ml50.0 mg ad 10.0 ml

Výroba:Production:

• ·• ·

- 279 - «... ·· ·. ·· ..- 279 - «... ·· ·. ·· ..

Účinná látka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se vysuší mrazem Rozpuštění spotřebního roztoku se provádí vodou pro injekční účely.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling it is freeze-dried. Reconstitute the consumption solution with water for injection purposes.

Příklad 457Example 457

Suchá ampule s 35 mg účinné látky na 2 mlDry ampoule with 35 mg of active substance per 2 ml

Složení:Ingredients:

Účinná látka 35,0 mgActive Substance 35.0 mg

Manitol 100,0 mgMannitol 100.0 mg

Voda pro injekční účely ad 2,0 mlWater for injection ad 2.0 ml

Výroba:Production:

Účinná látka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se vysuší mrazem Rozpuštění spotřebního roztoku se provádí vodou pro injekční účely.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling it is freeze-dried. Reconstitute the consumption solution with water for injection purposes.

Příklad 458Example 458

Tableta s 50 mg účinné látkyTablet with 50 mg of the active substance

Složení:Ingredients:

(1) Účinná látka (2) Mléčný cukr(1) Active substance (2) Milk sugar

50,0 mg 98,0 mg ···· · · ···· ·· • · · · · · *50.0 mg 98.0 mg ···················

- 280 -- 280 -

(3) (3) Kukuřičný škrob Cornstarch 50,0 mg 50.0 mg (4) (4) Polyvinylpyrrolidon Polyvinylpyrrolidone 15,0 mg 15.0 mg (5) (5) Magnesiumstearát Magnesium stearate . 2,0 mg . 2.0 mg

215,0 mg215.0 mg

Výroba:Production:

(1), (2) a (3) se smíchají a granulují s vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělící ryskou na jedné straně. Průměr tablet: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution (4). Add to the dry granulate (5). Tablets, biplans with double facets and a dividing line on one side are compressed from this mixture. Tablet diameter: 9 mm.

Příklad 459Example 459

Tableta s 350 mg účinné látkyTablet with 350 mg of the active substance

Složení:Ingredients:

(1) (1) Účinná látka Active substance 350,0 mg 350.0 mg (2) (2) Mléčný cukr Milk sugar 136,0 mg 136.0 mg (3) (3) Kukuřičný škrob Cornstarch 80,0 mg 80.0 mg (4) (4) Polyvinylpyrrolidon Polyvinylpyrrolidone 30,0 mg 30.0 mg (5) (5) Magnesiumstearát Magnesium stearate 4,0 mq 4,0 mq

600,0 mg600.0 mg

Výroba:Production:

- 281 (1), (2) a (3) se smíchají a granulují s vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety, biplan s oboustrnnou fasetou a dělící ryskou na jedné straně. Průměr tablet: 12 mm.281 (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution (4). Add to the dry granulate (5). Tablets, biplan with a double-faced facet and a dividing line on one side are compressed from this mixture. Tablet diameter: 12 mm.

Příklad 460Example 460

Kapsle s 50 mg účinné látkyCapsules containing 50 mg of the active substance

Složení:Ingredients:

(1) (1) Účinná látka Active substance 50,0 mg 50.0 mg (2) (2) Suchý kukuřičný škrob Dry corn starch 58,0 mg 58.0 mg (3) (3) Práškový mléčný cukr Powdered milk sugar 50,0 mg 50.0 mg (4) (4) Magnesiumstearát Magnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg

160,0 mg160.0 mg

Výroba:Production:

(1) se rozetře s (3). Tato směs se přidá za intenzivního míchání ke směsi z (2) a 4).(1) is spread with (3). This mixture is added with vigorous stirring to the mixture of (2) and (4).

Tato prášková směs se plní na kapslovacím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.This powder mixture is filled on a capsule machine into size 3 hard gelatin capsules.

Příklad 461Example 461

Kapsle s 350 mg účinné látkyCapsules with 350 mg of the active substance

- 282 Složení:- 282 Ingredients:

(1) (1) Účinná látka Active substance 350,0 mg 350.0 mg (2) (2) Suchý kukuřičný škrob Dry corn starch 46,0 mg 46.0 mg (3) (3) Práškový mléčný cukr Powdered milk sugar 30,0 mg 30.0 mg (4) (4) Magnesiumstearát Magnesium stearate 4,0 mq 4,0 mq

430,0 mg430.0 mg

Výroba:Production:

(1) se rozetře s (3). Tato směs se za intenzivního míchání přidá do směsi z (2) a (4).(1) is spread with (3). This mixture is added with vigorous stirring to the mixture of (2) and (4).

Tato prášková směs se plní na kapslovacím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.This powder mixture is filled on a capsule machine into hard gelatin capsules of size 0.

Příklad 462Example 462

Čípky se 100 mg účinné látky čípek obsahuje:Suppositories containing 100 mg of the active ingredient suppository contain:

Účinná látka Active substance 100,0 mg 100.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500) Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600,0 mg 600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460,0 mg 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearát Polyethylene sorbitan monostearate 840,0 mq 840.0 mq

000,0 mg000.0 mg

- 283- 283

Výroba:Production:

Polyethylenglykol se roztaví společně s polyethylensorbitanmonostearátem.The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.

Při teplotě 40°C se mletá účinná látka homogenně disperguje do taveniny. Ochladí se na teplotu 38°C a nalévá se do slabě předchlazených čípkových forem.At 40 ° C the milled active ingredient is dispersed homogeneously into the melt. Cool to 38 ° C and pour into slightly pre-cooled suppository forms.

Zastupuje:Represented by:

JUDr. ZDEJÍKA KOREJZOVÁJUDr. ZDEJÍKA KOREJZOVÁ

ADVOKÁTKAATTORNEY

Claims (11)

Patentové nárokyPatent claims 1. Substituované indolinony obecného vzorce I kde znamenáSubstituted indolinones of the general formula I wherein is X atom kyslíku nebo síry,X an oxygen or sulfur atom, Ri atom vodíku, skupinu C-i-₃ -alkyl nebo hydroxyskupinu,R is hydrogen, C ₃ -alkyl or hydroxy, R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-3 -alkyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C1-3 -alkyl or nitro; R3 skupinu fenyl nebo naftyl, která může být mono- nebo disubstiutovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.3 -alkyl, C1-3 alkoxy, karboxy, kyano, trifluormethyl, nitro, amino, C1.3 alkylamino, di(C-1.3 -alkyl)-amino, C1.3 - alkyisulfonylamino, amino-Ci.₃ -alkyl, 2-karboxy-fenylkarbonylaminomethyl, C1.3 -alkylamino-C-1-3 - alkyl, C₂-4 alkanoylamino-Ci-3 -alkyl-, N-(C₂-4 -alkanoyl)-Ci-3 -alkylamino-C-1.3 alkyl, di-(C-i_₃ -alky^-amino-C^ -alkyl, karboxy-C₂-3 -alkenyl, N-(karboxy-Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, N-(karboxy-C-i-3 -alkyl)-N-(C-t-₃ -alkyl)aminokarbonyl nebo imidazolyl-Ci.₃ -alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,R 3 is phenyl or naphthyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, C 1-3 alkoxy, carboxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, C 1-3 alkylamino, di (C-1.3-alkyl) -amino, C 1-3 -alkylisulfonylamino, amino-C 1-6 -alkyl. ₃ -alkyl, 2-carboxy-phenylcarbonylaminomethyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 - alkyl, _C2 -4 alkanoylamino-C 3 -alkyl-, N- (C ₂ -4 -alkanoyl) -C 3-alkylamino-C 1-3 alkyl, di- (C _1-3 -alkyl-amino-C 1-4 -alkyl, carboxy-C _2-3 -alkenyl, N- (carboxy-C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, N- (carboxy-C 1-3 -alkyl) -N- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl or imidazolyl-C _1-3 -alkyl, wherein the substituents may be the same or different, - 285 -- 285 - R₄ atom vodíku nebo skupinu Ci.₃ alkyl aR ₄ is hydrogen or C 1-6 alkyl; ₃ alkyl a Rs skupinu fenyl nebo naftyl, případně substituovanou skupinou Cú-3 alkyl, a která může být v aromatické části substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nabo jodu, skupinou C1.3 -alkyl, C1.3 alkoxy, kyano, nitro nebo trifluormethyl, skupinou C1.3 -alkoxy, která je substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 také skupinou amino, Ci-₃ -alkylamino, di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, fenyl-C^ -alkylamino, N-(fenyl-Ci-₃ -alkyl)-N-(C1.3 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino nebo hexamethylenimino, skupinou C2-3 -alkenyl, případně substituovanou skupinou di-(Ci.₃ alkyl)-amino, a která může být v alkylové části substituovaná atomem chloru nebo bromu, skupinou C2-3 -alkinyl, případně substituovanou skupinou di-(C-|.₃ -alkyl) amino, skupinou C1-3 -alkyl, která je substituovaná 3 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou dehydropiperidino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxido-thiomorfolino, piperazino, N-(Ci.₃ alkyl)-piperazino, N-(Ci_₃ -alkanoyl)-piperazino nebo N-(Ci-s -alkoxykarbonyl)-piperazino, přičemž výše uvedené substituenty mohou být substituovány skupinou C1.3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-C-|.₃ -alkyl a výše uvedené skupiny piperidino nebo hexamethylenimino mohou být navíc substituovány skupinou Ci.₃ -alkyl nebo v poloze 3 nebo 4 • · • · · · • · · · • · • · ··· ···· • · · · · · · • ···· ····R 5 is phenyl or naphthyl, optionally substituted with C 1-3 alkyl, and which may be substituted in the aromatic moiety by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy which is substituted by carboxy, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl or in position 2 or 3 also by amino, C _1-3 -alkylamino, di- ( C ₃ -alkyl) -amino, phenyl-C ^ -alkylamino, N- (phenyl-C ₃ -alkyl) -N- (C 1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino, C2-3 group -alkenyl, optionally substituted with di- (C _1-3 alkyl) -amino, and which may be substituted in the alkyl moiety by chlorine or bromine, C 2-3 -alkynyl optionally substituted by di- (C _1-3 -alkyl) amino, C 1-3 -alkyl, which is substituted by a 3- to 7-membered cycloalkylenimino, dehydropiperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido- thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, piperazino, N- (Ci. ₃ alkyl) -piperazino, N- (C _1-3 -alkanoyl) -piperazino or N- (C 1-8 -alkoxycarbonyl) -piperazino, wherein the above substituents may be substituted by a C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C- group | . _{The 3-} alkyl and the above-mentioned piperidino or hexamethylenimino groups may additionally be substituted with a C 1-6 alkyl group. _3- alkyl or in the 3 or 4 position · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · - 286 - ·^:··*··* ’··**··’ *..· .- 286 - · ^: · · '' · ** **. · · · ·. skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, hydroxy-C^ -alkyl, karboxy, aminokarbonyl, N-fC^ -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinou N.N-di-ÍCvs alkyl)-aminokarbonyl, skupinou C1-3 -alkyl, substituovanou skupinou hydroxy, Ci_₃ -alkoxy, karboxy nebo kyano, přičemž skupina C1-3 alkyl, která je substituovaná skupinou karboxy, může být v alkylové části substituovaná skupinou amino nebo Ci_₅ -alkoxykarbonylamino, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino, případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C1-3 -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N(C1.3 -alkyl)-piperazino, skupinou formyl, karboxy nebo trifluoracetyl, skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, C1-3 -alkoxy-Ci_₃ -alkyl, amino, C1-5 -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a C1.3 -alkylamino mohou být na atomu dusíku substituovány skupinou karboxy-C-i_₃ -alkyl nebo skupinou C2-3 alkyl, které mohou být v poloze 2 nebo 3 substituovány skupinou hydroxy, Ci_₃ -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci.₃ alkyl)-amino, skupinou pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, hexamethyleniminokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N-(Ci-₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl nebo N-(fenyl-Ci.₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl,hydroxy, C 1-3 -alkoxy, hydroxy-C 1-4 -alkyl, carboxy, aminocarbonyl, N-C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl or NN-di-C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 -alkyl substituted by hydroxy, C _1-3 -alkoxy, carboxy or cyano, wherein the C 1-3 alkyl group which is substituted by carboxy may be substituted in the alkyl moiety by amino or C _1-5 -alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, amidino or guanidino, optionally substituted by one or two C1-3-alkyl, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N (C1-3-alkyl) -piperazino, formyl, carboxy or trifluoroacetyl, carbonyl group substituted with C1-3-alkyl, C1-3 -alkoxy-C _1-3 -alkyl, amino, C 1-5 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein the above-mentioned amino and C 1-3 -alkylamino groups may be substituted on the nitrogen atom by carboxy-C- 1-3 alkyl or C _2-3 alkyl, which may be in p alloys 2 or 3 substituted with hydroxy, C _1-3 -alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-6 -alkylamino); _(3- alkyl) -amino, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, hexamethyleneiminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl or N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl, - 287 skupinou amidosulfonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl nebo hexamethyleniminosulfonyl, skupinou Cv₃ -alkylamidosulfonyl nebo di(C1-3 -alkyl)-amidosulfonyl, kde alkylová část může být substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, N-(Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo N,N-di-(C-i-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo také v poloze 2 nebo 3 skupinou Ci-₃ -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, skupinou amino, C1-5 -alkylamino, C3-7 -cykloalkylamino, fenyl-C-1-3 alkylamino, fenylamino, 6-člennou skupinou heteroarylamino, amino-C-i-3 -alkyl, N-(Ci-₅ -alkyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, di-(Ci_₅ -alkyl)-amino-C-|.3 alkyl, C₃.₇ -cykloalkyl-amino-Ci_₃ -alkyl, N-(Ci.₅ -alkyl)-C₃-7 -cykloalkylamino-Ci-3 -alkyl, fenylamino-Ci_₃ -alkyl, N-(Ci-₃ -alkyl)-fenylamino-C-1-3 -alkyl, fenyl-C-1-3 -alkylamino-Ci.₃ -alkyl nebo N-(Ci-s -alkyl)fenyl-C-1.3 -alkylamino-Cf-3 -alkyl nebo 6-člennou skupinou heteroarylamino-Ci-3 -alkyl, případně substituovanou na atomu dusíku skupinou C1-5 -alkyl, přičemž N-alkylová část výše uvedených skupin může být substituovaná skupinou kyano, karboxy, aminokarbonyl, C1-3 alkylaminokarbonyl, di-(Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl, 2-[di-(C-i_₃ -alkyl)aminoj-ethylamino-karbonyl, 3-[di-(Ci.3 -alkyl)-amino]-propyl- aminokarbonyl, N-{2-[di-(C₁.₃ -alkyl)-amino]-ethyl}-N-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo N-{3-[di-(Ci-3 -alkyl)-amino]-propyl}-N-(Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino, di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(Ci_₃ -alkyl)-piperazino a atom dusíku výše uvedených skupin amino, N-(C-i_₅ - alkyl)-amino,- 287 amidosulfonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl or hexamethyleneiminosulfonyl, C ₃ -C ₃ -alkylamidosulfonyl or di (C 1-3 -alkyl) -amidosulfonyl, wherein the alkyl moiety may be substituted by carboxy, aminocarbonyl, N- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or also in the 2 or 3 position by C _1-3 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, amino, C 1-5 -alkylamino, C 3-7 -cycloalkylamino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, phenylamino, 6-membered heteroarylamino group, an amino-C 3 -alkyl, N (C ₅ alkyl) amino-C ₃ alkyl, di - (C _1-5 -alkyl) -amino-C _1-3 alkyl, C _3-6 . ₇ -cycloalkyl-amino-C ₃ -alkyl, N- (Ci. ₅ alkyl) -C ₃ -7 -cycloalkylamino-C 3 alkyl, phenylamino-C ₃ -alkyl, N- (C ₃ -alkyl) -phenylamino-C-1-3-alkyl, phenyl-C-1-3-alkylamino-C 1-6 -alkyl; _3- alkyl or N- (C 1-8 -alkyl) phenyl-C-1,3-alkylamino-C 1-3 -alkyl or a 6-membered heteroarylamino-C 1-3 -alkyl group, optionally substituted on the nitrogen atom with a C 1-5 -alkyl group wherein the N-alkyl portion of the above groups may be substituted with cyano, carboxy, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, 2- [di- (C _1-3 -alkyl) amino] ethylamino-carbonyl, 3- [di (Ci.3 alkyl) -amino] -propyl aminocarbonyl, N- {2- [di- (C _1.3 -alkyl) -amino] -ethyl} -N- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or N- {3- [di- (C 1-3 -alkyl) -amino] -propyl} -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or in the 2 or 3 position hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazino and an atom nitrogen abovementioned amino, N- (C-i_ ₅ - alkyl) -amino, C3.7 - cykloalkylamino, fenyl-C-1-3 -alkylamino, fenylamino, 6-členné skupiny heteroarylamino, skupiny amino-Ci.₃ -alkyl a N-(Ci-s -alkylamino)-Ci-3 -alkyl může být navíc substituován skupinou Cf.s -alkoxykarbonyl,C 3-7 -cycloalkylamino, phenyl-C-1-3-alkylamino, phenylamino, 6-membered heteroarylamino groups, amino-C 1-6 -alkyl groups; _3- alkyl and N- (C 1-8 -alkylamino) -C 1-3 -alkyl may additionally be substituted by C 1-8 -alkoxycarbonyl, - 288 skupinou formyl, trifluoracetyl nebo benzoyl, skupinou karboxy-C-1-3 -alkyl, aminokarbonyl-Ci.3 -alkyl, N-(Ci_₃ alkyl)-aminokarbonyl-Ci-₃ -alkyl nebo N,N-di-(Cv₃ -alkyl)-aminokarbonyl-Ci-3 -alkyl, skupinou C1.5 alkyl, která s výjimkou polohy 1 může být substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C-i_₃ -alkylamino nebo di-(Ci.₃ -alkyl)-amino, skupinou C2-4 -alkanoyl, která může být v části alkanoyl substituovaná skupinou karboxy, hydroxy, -alkoxy, fenyl, amino, ftalimido, C-|.₃ -alkylamino, di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino nebo skupinou piperazino, případně substituovanou na atomu dusíku skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-Ci.₃ -alkyl, přičemž alkylová část výše uvedených substítuentů C1.3 -alkylamino a di-(Ci-₃ -alkylamino může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C1.5 -alkyloxykarbonylamino, C1-3 alkylamino, di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, fenyl, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino, skupinou C1-5 -alkylsulfonyl, kde alkylová část s výjimkou polohy 1 může být substituovaná skupinou di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino, skupinou fenyl-(C-i-₃ -alkyl)-sulfonyl nebo fenylsulfonyl, která může být případně v části fenyl substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou C1.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy288 formyl, trifluoroacetyl or benzoyl, carboxy-C-1-3-alkyl, aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl, N- (C _1-3 alkyl) -aminocarbonyl-C _1-3 -alkyl or N, N-di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-5 alkyl which, with the exception of position 1, may be substituted with hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C _1-3 -alkylamino or di- ( (C _1-3 -alkyl) -amino, a C 2-4 -alkanoyl group which in the alkanoyl moiety may be substituted by carboxy, hydroxy, -alkoxy, phenyl, amino, phthalimido, C 1-6 -alkanoyl; _3- alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, or piperazino, optionally substituted on a nitrogen atom with a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1 group. _3- alkyl, wherein the alkyl portion of the above C 1-3 -alkylamino and di- (C _1-3 -alkylamino) substituents may be in the 2 or 3 position substituted by hydroxy, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1-5 -alkyloxycarbonylamino, C 1 -3 alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, phenyl, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, with a C 1-5 -alkylsulfonyl group, wherein the alkyl moiety except for position 1 may be substituted with a di- (C _1-3) -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, phenyl- (C _1-3 -alkyl) -sulfonyl or phenylsulfonyl, which may optionally be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1-3 -alkyl group in the phenyl moiety or C 1-3 -alkoxy - 289 • · · • · · • · · • · · ·- 289 · · · · · · · · · · · · · · · · · · 9 9 · · přičemž může být skupina karboxy, amino nebo imino substituovaná in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich izomery a jejich soli.Wherein the carboxy, amino or imino group may be substituted with an in-vivo leaving group, isomers thereof and salts thereof. 2. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáSubstituted indolinones of formula I according to claim 1, wherein is X atom kyslíku nebo síry,X an oxygen or sulfur atom, Rt atom vodíku, skupinu Cf_₃ -alkyl, hydroxy, Ci-₄ -alkoxykarbonyl nebo C₂-4 -alkanoyl,R is hydrogen, Cf_ ₃ -alkyl, hydroxy, C ₄ -alkoxycarbonyl or C ₂ -4 -alkanoyl, R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-3 -alkyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C1-3 -alkyl or nitro; R₃ skupinu fenyl nebo naftyl, která může být mono- nebo disubstituovaná atomem chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-1.3 -alkyl, imidazolylmethyl, 2-karboxy-ethenyl, 2-(C-i-₃ -alkoxykarbonyl)-ethenyl, C1-3 alkoxy, kyano, karboxy, Ci_₃ -alkoxykarbonyl, trifluormethyl, nitro, amino, ftalimidomethyl, 2-karboxyfenylkarbonylaminomethyl, C-1-3 -alkylamino, di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, C1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C-1.3 -alkyl, C1.3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl, C₂.₄ -alkanoyl-amino-Ci-3-alkyl, N-(₂.₄ alkanoyl)-Ci-₃ alkylamino-C-1-3 -alkyl, di-(Ci_₃ -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, karboxy-C-1-3 -alkylaminokarbonyl nebo C1.3 -alkoxykarbonyl-Ci.3 alkylaminokarbonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné,R ₃ is phenyl or naphthyl, which may be mono- or disubstituted with chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkyl, imidazolylmethyl, 2-carboxyethenyl, 2- (C _1-3 -alkoxycarbonyl) -ethenyl, C _{1 -} 3 alkoxy, cyano, carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, nitro, amino, phthalimidomethyl, 2-carboxyphenylcarbonylaminomethyl, C-1-3-alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -amino, C 1-3 -alkylsulfonylamino, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 3 -alkyl, c _{2. 4} -alkanoyl-amino-C 3 alkyl, N _(02.04 -alkanoyl) -C ₃ -alkylamino-C 1-3 -alkyl, di- (C ₃ -alkyl) -amino-C 3 -alkyl , carboxy-C-1-3-alkylaminocarbonyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 alkylaminocarbonyl, wherein the substituents may be the same or different, - 290 • 4 9 · • 444- 290 • 4 9 · • 444 R₄ atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl aR ( ₄₎ is hydrogen or C1-3-alkyl; Rs skupinu fenyl nebo naftyl, případně substituovanou skupinou C1-3 alkyl, které mohou být v aromatické části navíc substituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-1.3 -alkyl, C-1-3 alkoxy, kyano, nitro nebo trifluormethyl, přičemž výše uvedená alkylová skupina může bý současně substituovaná skupinou karboxy nebo C1.3 alkoxykarbonyl a skupinou amino nebo C1-4 -alkoxykarbonylamino, skupinou C1.3 -alkyl, která je substituovaná 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou dehydropiperidino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxido-thiomorfolino, piperazino neboR 5 is phenyl or naphthyl, optionally substituted with C 1-3 alkyl, which may be additionally substituted in the aromatic moiety with fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl wherein the above alkyl group may be simultaneously substituted by carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl and amino or C 1-4 -alkoxycarbonylamino, C 1-3 -alkyl substituted by a 4 to 7 membered cycloalkylenimino group, dehydropiperidino, morpholino, thiomorpholino , 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, piperazino or N-(C-i_₄ -alkoxykarbonyl)-piperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino, hexamethylenimino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxido-thiomorfolino a piperazino mohou být substituovány skupinou C1.3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl a výše uvedené skupiny piperidino mohou být navíc substituovány skupinou C1.3 -alkyl nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, hydroxy-C-1.3 -alkyl, karboxy, aminokarbonyl, N-(C₁.3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo N.N-di-íCi-s -alkyl)-aminokarbonyl, skupinou C-1-3 -alkyl, případně substituovanou skupinou hydroxy, C1.3 alkoxy, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl nebo kyano, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino, případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C1.3 -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazino nebo N-(C1-3 -alkyl)-piperazino, • fc « · • ·N- (C _1-4 -alkoxycarbonyl) -piperazino, wherein the above piperidino, hexamethylenimino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino and piperazino groups may be substituted with a C 1-3 -alkyl group, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl and the above piperidino groups may additionally be substituted by C 1-3 -alkyl or in the 3- or 4-position by hydroxy, C 1-3 -alkoxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, carboxy, aminocarbonyl , N- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl or NN-di-C 1-6 -alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 -alkyl, optionally substituted with hydroxy, C 1-3 alkoxy, carboxy, C 1-8 3-alkoxycarbonyl or cyano, aminocarbonylamino, amidino or guanidino, optionally substituted with one or two C 1-3 -alkyl, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 -alkyl) -piperazino; • · - 291 • · skupinou formyl, karboxy, Ci-₃ -alkoxykarbonyl nebo trifluoracetyl, skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C1-3 -alkyl, C1.3 -alkoxy-Ci.₃ -alkyl, amino, C1-5 -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a Ci_₃ -alkylamino mohou být navíc substituovány na atomu dusíku skupinou karboxy-Ci.₃ -alkyl nebo C1-3 alkoxykarbonyl-Ci-3 -alkyl nebo skupinou C2-3 -alkyl, které mohou být v poloze 2 nebo 3 substituovány skupinou hydroxy, Cv₃ -alkoxy, amino, Ci_₃ -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, skupinou pyrrolidinokarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinokarbonyl, hexamethyleniminokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N(Ci-₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl nebo N-(fenyl-Ci.₃ -alkyl)-piperazinokarbonyl, skupinou amidosulfonyl, C-|.₃ -alkylamidosulfonyl nebo di-(C-i-₃ -alkyl)amidosulfonyl, kde alkylová část může být substituovaná skupinou karboxy, Ci.₃ -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-|.₃ -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, Ci.₃ -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, skupinou amino, C1-5 -alkylamino, amino-C^ -alkyl, N-(Ci_₃ -alkyl)amino-C-i-₃ -alkyl, N-(2-hydroxyethyl)-amino-Ci.₃-alkyl, N-(3-hydroxypropyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, di-(Ci_5 -alkyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, N-(C₃.7 cykloalkyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, N-(C₃.7 -cykloalkyl-N-(Ci.₃ -alkyl)-aminoCi-₃ -alkyl nebo N-(fenyl-C-|.₃ -alkyl)-amino-Ci-₃ -alkyl, přičemž Nalkylová část výše uvedených skupin může být substituovaná skupinou • 4291 a formyl, carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl or trifluoroacetyl group, a carbonyl group which is substituted with a C 1-3 -alkyl group, a C 1-3 -alkoxy-C 1-6 alkyl group; _3- alkyl, amino, C 1-5 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein the above-mentioned amino and C _1-3 -alkylamino groups may additionally be substituted on the nitrogen atom by a carboxy-C 1 group. _3- alkyl or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl or C 2-3 -alkyl which may be substituted in the 2 or 3 position by hydroxy, C _1-3 -alkoxy, amino, C _1-3 -alkylamino or di- (C 1-8); _3- alkyl) -amino, pyrrolidinocarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinocarbonyl, hexamethyleneiminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl or N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl, amidosulfonyl, C- | _3- alkylamidosulfonyl or di- (C _1-3 -alkyl) amidosulfonyl, wherein the alkyl moiety may be substituted with a carboxy group, C 1-6 alkyl; _3- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-8. _3- alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or in the 2- or 3-position with amino, C 1-6 -alkyl; _3- alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) amino, amino, C 1-5 -alkylamino, amino-C 1-4 -alkyl, N- (C _1-3 -alkyl) amino-C _1-3 -alkyl, N- ( 2-hydroxyethyl) -amino-C 1. ₃ -alkyl, N- (3-hydroxypropyl) -amino-C ₃ -alkyl, di- (Ci_5 -alkyl) -amino-C ₃ alkyl, N- _(C3 .7 cycloalkyl) amino-C ₃ alkyl, N- _(C3 .7 cycloalkyl-N- (Cl. ₃ alkyl) -aminoCi- ₃ -alkyl or N- (phenyl-C |. ₃ -alkyl) -amino-C ₃ - alkyl, wherein the Nalkyl portion of the above groups may be substituted with a group of 4 - 292 • · 4 4- 292 • 4 4 4 < «444 • 4 β ·4 <«444 • 4 · A · 4 4 > 4 A A A • » 4 A A • «4 4 · kyano, karboxy, C1.3 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(C-i-₃ -alkyl)-aminokarbonyl, 2-[di-(Ci-₃ -alkyl)-aminojethylaminokarbonyl, 3-[di-(Ci.₃ -alkyl)-amino]-propylaminokarbonyl, N(2-[di-(C-i_₃ -alkyl)-amino]-ethyl}-N-(Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo N(3-[di-(Ci-₃ -alkyl)-amino]-propyl}-N-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou hydroxy, C-1.3 -alkoxy, amino, C-1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo morfolino, přičemž atom dusíku výše uvedených částí amino, C-1.3 -alkylaminmo, amino-Ci-₃ -alkyl nebo N(C1-5 -alkylamino)-Ci-3 -alkyl může být navíc substituován skupinou C1.5 -alkoxykarbonyl, skupinou formyl, trifluoracetyl nebo benzoyl, skupinou C-1-5 -alkyl, která může být s výjimkou polohy 1 substituovaná skupinou hydroxy, C-|.₃ -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinou C₂-4 -alkanoyl, která může být v části alkanoyl substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C₂-4 alkanoylamino, C1.5 -alkoxykarbonylamino, ftalimido, C-i_₃ -alkylamino, di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, N-(Ci.₃ -alkyl)-fenylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino nebo skupinou piperazino, která může být na atomu dusíku případně substituovaná skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-C-|.₃ -alkyl, přičemž N-alkylová část výše uvedených skupin může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou methoxy, di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo morfolino, skupinou C1.5 -alkylsulfonyl, kde alkylová část s výjimkou polohy 1 může být substituovaná skupinou di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino nebo morfolino,A · 4 4> 4 AAA · 4 AA · 4 4 · cyano, carboxy, C 1-3 -alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, 2- [di - (C _1-3 -alkyl) -amino-ethylaminocarbonyl, 3- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] -propylaminocarbonyl, N (2- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] -ethyl} -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or N (3- [di- (C _1-3 -alkyl) -amino] -propyl} -N- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl or in the 2-position or 3 hydroxy, C 1.3 alkoxy, amino, C 1.3 alkylamino, di- (Ci_3-alkyl) -amino or morpholino, wherein the nitrogen atom of the above parts of amino, C-1.3 -alkylaminmo, amino-C ₃ - alkyl or N (C 1-5 -alkylamino) -C 1-3 -alkyl may additionally be substituted with C 1-5 -alkoxycarbonyl, formyl, trifluoroacetyl or benzoyl, C 1-5 -alkyl, which may be except for position 1 substituted by hydroxy, C |. ₃ -alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino or di- (Ci_3-alkyl) amino, a C ₂ -4 -alkanoyl which can be substituted in the alkanoyl part hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, _C2 -4 alkanoylamino, C1-5 alkoxycarbonylamino, phthalimido, C-i_ ₃ -alkylamino, di- (C ₃ -alkyl) -amino, N- (Ci. _3- alkyl) -phenylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino or a piperazino group, which may be optionally substituted on the nitrogen atom by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-6 -alkyl group. _3- alkyl, wherein the N-alkyl moiety of the above groups may be in the 2 or 3 position substituted by methoxy, di- (C 1-3 -alkyl) amino or morpholino, a C 1-5 -alkylsulfonyl group, wherein the alkyl moiety except position 1 may be substituted with di- (C _1-3 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino or morpholino, - 293 ·· ···· ·· ···· • * · « • · φ » · · · · • * · · · ·· ·· skupinou pyridinyl nebo pyrimidinyl, skupinou fenyl, fenyl-(C_v3 -alkyl)-sulfonyl nebo fenylsulfonyl, která může být v části fenyl substituovaná skupinou Ci_₃ -alkyl, skupinou C1-3 -alkoxy, která je substituovaná skupinou karboxy, C-|.₃ alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ον₃ -alkylaminokarbonyl nebo di-(C₁.₃ alkyl)-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, alkylamino, di-(Ci.₃ -alkyl)-amino, N-(Ci-₃ -alkyl)-N-(fenyl-C-|.₃ -alkyl)amino, piperidino nebo hexamethylenimino, skupinou prop-1-enyl, 2-chlor-prop-1-enyl nebo prop-1 -inyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou di-(C-i-₃ -alkyl)-amino, jejich izomery a jejich soli.- 293 with pyridinyl or pyrimidinyl, phenyl, phenyl- (C ₁₃ -alkyl) ) -sulfonyl or phenylsulfonyl, which in the phenyl moiety may be substituted by a C _1-3 -alkyl group, a C 1-3 -alkoxy group which is substituted by a carboxy group, C 1-6 -alkyl. ₃ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl Ον ₃ or di- (C _3.1 alkyl) aminocarbonyl, or in 2 or 3 position by amino, alkylamino, di- (Cl. ₃ alkyl) amino, N- (C ₃ -alkyl) -N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) amino, piperidino or hexamethylenimino, prop-1-enyl, 2-chloro-prop-1-enyl or prop-1-ynyl, which is in position 3 substituted with di- (C _1-3 -alkyl) amino, their isomers and their salts. 3. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená3. A compound according to claim 1 wherein is X atom kyslíku,X oxygen, Ri atom vodíku, skupinu C-|.₃ -alkyl, C1-4 -alkoxykarbonyl nebo C₂.4 alkanoyl,R 1 is hydrogen, C 1-6. ₃ -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl or C ₂ .4 alkanoyl, R₂ atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C-|.₃ -alkyl nebo nitroskupinu,R @ ₂ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine; _3- alkyl or nitro, - 294 - .............- 295 - ............. R₃ skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.3 -alkyl, trifluormethyl, imidazolylmethyl, 2-karboxy-ethenyl, 2-C1-3 -alkoxykarbonyl-ethenyl,R _{3 is} a phenyl group which may be mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, imidazolylmethyl, 2-carboxyethenyl, 2-C 1-3 -alkoxycarbonyl-ethenyl group, C1-3 -alkoxy, kyano, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, nitro, amino, ftalimidomethyl, 2-karboxy-benzoylaminomethyl, C1.3 -alkylamino, di(C1-3 -alkyl)-amino, C1-3 -alkylsulfonylamino, amino-Cvs -alkyl, C-1.3 alkylamino-C-1-3 -alkyl, C₂-4 -alkanoylamino-Ci.₃ -alkyl, N-(C₂.₄ -alkanoyl)C1.3 -alkylamino-Ci-3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C-i-3 -alkyl, karboxyC1.3 -alkylaminokarbonyl nebo C1-3 -alkoxykarbonyl-Ci-₃ -alkylaminokarbonyl, přičemž subtituenty mohou být stejné nebo odlišné,C 1-3 -alkoxy, cyano, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, nitro, amino, phthalimidomethyl, 2-carboxybenzoylaminomethyl, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-3 -alkyl) -amino, C 1-3 -alkylsulfonylamino , Cys amino-alkyl, C-3.1 -alkylamino-C 1-3 -alkyl, _C2 -4 alkanoylamino-C. ₃ -alkyl, N- (C _4.2 alkanoyl) C1-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, di- (Ci_3-alkyl) -amino-Ci-3 alkyl, alkylaminocarbonyl or C1 karboxyC1.3 3-alkoxycarbonyl-C _1-3 -alkylaminocarbonyl, wherein the substituents may be the same or different, R₄ atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl aR ( ₄₎ is hydrogen or C1-3-alkyl; Rs skupinu fenyl nebo naftyl, případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl, které mohou být v aromatické části substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.3 -alkoxy, kyano, nitro nebo trifluormethyl, skupinou C1-3 -alkyl, která je substituovaná 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou dehydropiperidino, morfolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxido-thiomorfolino, piperazino nebo skupinou N-(Ci-₄ -alkoxykarbonyl)-piperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino, hexamethylenimino, morfolino a piperazino mohou být substituovány skupinou C1-3 -alkyl, fenyl nebo fenyl-Ci-₃ -alkyl a výše uvedené skupiny piperidino mohou být dodatečně substituovány skupinou C1-3 -alkyl nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou hydroxy, C1-3 alkoxy, hydroxy-Cú-s -alkyl, karboxy, aminokarbonyl, N-(Ci-3 alkyl)aminokarbonyl nebo N,N-di-(Ci_3 alkyl)-aminokarbonyl,R 5 is phenyl or naphthyl, optionally substituted with C 1-3 -alkyl which may be substituted in the aromatic moiety by fluorine, chlorine, bromine or iodine, C 1-3 -alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl which is substituted with a 4 to 7 membered cycloalkylenimino, dehydropiperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, piperazino or N- (C _1-4 -alkoxycarbonyl) -piperazino group, the piperidino, hexamethylenimino, morpholino and piperazino groups may be substituted with a C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 -alkyl group and the above piperidino groups may be additionally substituted with a C 1-3 -alkyl group or in the 3- or 4-position with a hydroxy group , C 1-3 alkoxy, hydroxy-C 1-8 -alkyl, carboxy, aminocarbonyl, N- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, 295 skupinou C1-3 alkyl, případně substituovanou skupinou hydroxy, C1-3 alkoxy, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl nebo kyano, skupinou aminokarbonylamino, amidino nebo guanidino, případně substituovanou jednou nebo dvěmi skupinami C1.3 -alkyl, skupinou piperidino, hexamethylenimino, morfolino, piperazíno nebo N(Ct-3 -alkyl)-piperazino, skupinou formyl, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl nebo trifluoracetyl, skupinou karbonyl, která je substituovaná skupinou C-,-3 -alkyl, C1.3 -alkoxy-C-|.₃ -alkyl, amino, C1.5 -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, přičemž výše uvedené skupiny amino a C-i-₃ -alkyiamino mohou být navíc na atomu dusíku substituovány skupinou karboxy-Ci.₃ -alkyl, C1.3 -alkoxykarbonyl-Ci.₃ -alkyl nebo C-i.₃ -alkoxykarbonyl-Ci.₃ -alkyl nebo skupinou C₂.₃ -alkyl, která může být substituovaná v poloze 2 nebo 3 skupinou hydroxy, Ci.₃ -alkoxy, amino, Ci_₃ -alkyiamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, skupinou pyrrolidinokarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinokarbonyl nebo hexamethyleniminokarbonyl, skupinou amidosulfonyl, Cv3 -alkylamidosulfonyl nebo di-(C₁.₃ -alkyl)amidosulfonyl, kde alkylová část může být substituovaná skupinou karboxy, Ci-₃ -alkoxykarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou dimethylamino,295 C 1-3 alkyl optionally substituted with hydroxy, C 1-3 alkoxy, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl or cyano, aminocarbonylamino, amidino or guanidino optionally substituted with one or two C 1-3 alkyl, piperidino, hexamethylenimino , morpholino, piperazino or N (C 1-3 -alkyl) -piperazino, formyl, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl or trifluoroacetyl, carbonyl substituted with C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy- C- |. _3- alkyl, amino, C 1-5 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein the above-mentioned amino and C _1-3 -alkylamino groups may additionally be substituted on the nitrogen atom with a carboxy-C 1 group. _3- alkyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-6 alkyl; _3- alkyl or C 1-6 alkyl; _3- alkoxycarbonyl-C 1. ₃ -alkyl or C _{2nd 3-} alkyl, which may be substituted at the 2- or 3-position with hydroxy, C 1-6 alkyl; ₃ -alkoxy, amino, C ₃ -alkylamino or di- (C ₃ -alkyl) -amino, pyrrolidinocarbonyl group, pyrrolidinosulfonyl, piperidinocarbonyl or hexamethyleniminokarbonyl, amidosulfonyl group, CV3 -alkylamidosulfonyl or di- (C _1.3 -alkyl) amidosulfonyl, wherein the alkyl moiety may be substituted by carboxy, C _1-3 -alkoxycarbonyl or dimethylaminocarbonyl or at the 2- or 3-position by dimethylamino, - 296 skupinou Ci-2 -alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou amino, benzylamino, pyridylamino nebo pyrimidylamino, skupinou C1.4 -alkylamino, kde alkylová část může být v pozici 2,3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, nebo skupinou C1-2 -alkylamino, která je v Cy₂ -alkylové části substituovaná skupinou karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, přičemž u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazen skupinou C3-6 -cykloalkyl, skupinou C1-4 -alkyl, kde alkylová část v pozici 2,3 nebo 4 může být substituovaná skupinou hydroxy, skupinou C-|.₂ -alkylkarbonyl, případně substituovanou skupinou methoxy, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, C1.5 -alkoxykarbonylamino, Nmethyl-Ci-5 -alkoxykarbonylamino nebo morfolinokarbonyl, skupinou C-1.5 -alkoxykarbonyl, C-1.4 -alkylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo tolylsulfonyl, skupinou 3-dimethylaminopropyl nebo 3-dimethylamino-prop-1-enyl, skupinou ethyl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino nebo C1-5 -alkoxykarbonylamino, skupinou ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou amino, C1.5 alkoxykarbonylamino a skupinou karboxy nebo C-|.₃ -alkoxykarbonyl, skupinou amino nebo 0^3 -alkylamino, kde alkylová část může být substituovaná skupinou kyano, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v- a straight-chain C 1-2 -alkyl group which is terminally substituted by amino, benzylamino, pyridylamino or pyrimidylamino, a C 1-4 -alkylamino group, wherein the alkyl moiety may be substituted at the 2,3 or 4 position by hydroxy or methoxy, or C1-2 -alkylamino group, which is part of Cy ₂ -alkyl substituted with carboxy, C1-3 -alkoxycarbonyl or di- (Ci_3 alkyl) aminocarbonyl, wherein in the above groups can be hydrogen atom on the amino nitrogen in addition replaced a C 3-6 -cycloalkyl group, a C 1-4 -alkyl group wherein the alkyl moiety at the 2,3 or 4 position may be substituted with a hydroxy group, a C 1-6 group. _2- alkylcarbonyl, optionally substituted with methoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, C 1-5 -alkoxycarbonylamino, Nmethyl-C 1-5 -alkoxycarbonylamino or morpholinocarbonyl, C-1,5-alkoxycarbonyl, C- 1,4-alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or tolylsulfonyl, 3-dimethylaminopropyl or 3-dimethylamino-prop-1-enyl, ethyl substituted in the 1-position by amino or C 1-5 alkoxycarbonylamino, ethyl substituted in the 2-position an amino group, a C 1-5 alkoxycarbonylamino group, and a carboxy group or a C 1-6 alkyl group. _3- alkoxycarbonyl, amino or 0-3 -alkylamino, wherein the alkyl moiety may be substituted with cyano, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, or - 297 - ............- 298 - ............ poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-methyl-acetylamino nebo morfolino, skupinou N-(Ci.₃ alkyl)-aminokarbonyl nebo N-(C-|.₃ -alkyl)-methylaminokarbonyl, případně substituované v pozici 2 nebo 3 části Ci.₃ -alkyl skupinou dimethylamino, přičemž u výše uvedených skupin může být vodíkový atom na aminovém dusíku nahrazen skupinou formyl, trifluoracetyl, benzoyl, C-|.₄ -alkoxykarbonyl nebo Ci-₄ -alkylaminokarbonyl, skupinou C2-₄ -alkanoyl, která může být koncově substituovaná skupinou amino, acetylamino, Ομ₄ -alkoxykarbonylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-benzylpiperazino nebo ftalimido nebo skupinou Ci-₃ -alkylamino, N-acetyl-Cv₃ -alkyl-amino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, přičemž u výše uvedených skupin C-|.₃ -alkylamino, N-acetyl-Ci.₃ alkyl-amino a di-(C₁_₃ -alkyl)-amino může být část Ci-₃ -alkyl navíc substituovaná skupinou fenyl nebo v pozici 2 nebo 3 skupinou methoxy, dimethylamino nebo morfolino, skupinou Ci.₄ -alkylsulfonyl, kde alkylová část může být v pozici 2 nebo 3 navíc substituovaná skupinou dimethylamino, piperidino nebo morfolino, skupinou fenylsulfonyl nebo toluensulfonyl, skupinou Ci-₃ alkoxy, která je substituovaná skupinou karboxy, C-|.₃ alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, N-methylbenzylamino, piperidino nebo hexamethylenimino,position 2 or 3 with amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-methyl-acetylamino or morpholino, N- (C _1-3 alkyl) aminocarbonyl or N- (C _1-3 alkyl) methylaminocarbonyl optionally substituted with position 2 or 3 of the Ci. ₃ -alkyl dimethylamino, wherein in the above groups can be hydrogen atom on the amino nitrogen is replaced by formyl, trifluoroacetyl, benzoyl, C |. ₄ -alkoxycarbonyl or C ₄ alkylaminocarbonyl, C2- ₄ alkanoyl group which may be terminally substituted by amino, acetylamino, Ομ ₄ alkoxycarbonylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-benzylpiperazino or phthalimido, group C ₃ -alkylamino, N-acetyl-Cv ₃ -alkyl-amino or di- (C ₃ -alkyl) -amino, wherein in the above C- |. _3- alkylamino, N-acetyl-C 1-6 alkyl; _3-alkyl amino and di- (C ₁ _ ₃ alkyl) amino may be part of the C ₃ -alkyl additionally substituted phenyl or in position 2 or 3 with methoxy, dimethylamino or morpholino group, a C. _4- alkylsulfonyl, wherein the alkyl moiety may be additionally substituted at the 2- or 3-position with dimethylamino, piperidino or morpholino, phenylsulfonyl or toluenesulfonyl, C _1-3 alkoxy which is substituted with carboxy, C 1-8. ₃ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl or in the 2 or 3 position by amino, methylamino, dimethylamino, N-methylbenzylamino, piperidino or hexamethylenimino, - 298 skupinou C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl, kde část C1-3 -alkyl může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou methoxy nebo dimethylamino, jejich izomery a jejich soli.298 with a C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group, wherein the C 1-3 -alkyl moiety may be substituted in the 2- or 3-position by methoxy or dimethylamino, their isomers and their salts. 4. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená4. A compound according to claim 1 wherein is X atom kyslíku,X oxygen, R1 atom vodíku,R1 is a hydrogen atom, R₂ atom vodíku, chloru nebo bromu, skupinu methyl nebo nitroskupinu,R ₂ is hydrogen, chlorine, bromine, methyl or nitro, R3 skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, aminomethyl, acetyl, aminomethyl, karboxy, methoxykarbonyl nebo imidazolylmethyl,R 3 is a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, methoxy, aminomethyl, acetyl, aminomethyl, carboxy, methoxycarbonyl or imidazolylmethyl group, R₄ atom vodíku,R ₄ is hydrogen, Rs skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, nitro kyano nebo trifluormethyl, ·· · · · ···· • · · · · · · • ···· ···· _ 2gg _ ···* ’··* ’··’ *··’ ’··* · skupinou methyl nebo ethyl, která je substituovaná skupinou karboxy, Ci_3 -alkoxykarbonyl, kyano, acetidin-1-yl, pyrrolidino, piperidino, 4fenylpiperidino, 3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl, hexamethylenimino, morofolino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, piperazino, 4-methylpiperazino nebo 4-acetylpiperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino mohou být navíc substituovány jednou nebo dvěmi skupinami methyl nebo v pozici 3 nebo 4 skupinou hydroxy, methoxy, karboxy, hydroxymethyl, Ci_₃ -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl, skupinou C-|_2 -alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou amino nebo benzylamino, skupinou C1-4 -alkylamino, kde alkylová část může být v pozici 2,3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy, nebo methoxy, skupinou C1-2 -alkylamino, která je v části Ci-₂ -alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci_₃ -alkoxykarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl, přičemž u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazen skupinou C₃_6 -cykloalkyl, skupinou C1-4 -alkyl, kde alkylová část může být v pozicích 2,3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy, nebo skupinou Ci_₂ -alkylkarbonyl, případně substituovanou skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinou 3-dimethylamino-prop-1-enyl, skupinou ethyl, která je v pozici 1 substituovaná skupinou amino nebo C1.4 -alkoxykarbonylamino, skupinou amino nebo Cv₃ -alkylamino, kde alkylová část může být koncově substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinouR 5 is a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, methoxy, nitro cyano or trifluoromethyl group, Methyl or ethyl, which is substituted by carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, cyano, acetidin-1-yl, pyrrolidino, piperidino 4-phenylpiperidino, 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl, hexamethylenimino, morofolino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, piperazino, 4-methylpiperazino or 4-acetylpiperazino, wherein the above piperidino groups may additionally be substituted with one or more; two methyl groups or, in the 3- or 4-position, hydroxy, methoxy, carboxy, hydroxymethyl, C _1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, a straight-chain C 1-12 -alkyl which is terminally substituted by amino or benzylamino, C1-4 -alkylamino wherein alkyl the moiety may be in the 2,3 or 4 position substituted by a hydroxy or methoxy group, a C 1-2 -alkylamino group which in the C _1-2 -alkyl moiety is substituted by a carboxy, a C _1-3 -alkoxycarbonyl or a dimethylaminocarbonyl group, be a hydrogen atom on the amino nitrogen in addition replaced with a _C3 _6 cycloalkyl, C1-4 alkyl where the alkyl part may be in the positions 2,3 or 4 substituted by hydroxy or by the group C ₂ -alkylcarbonyl, optionally substituted amino, methylamino or dimethylamino group, 3-dimethylamino-prop-1-enyl, an ethyl group which in position 1 is substituted with amino or C 1-4 alkoxycarbonylamino, amino or Cv ₃ alkylamino wherein the alkyl moiety may be terminally substituted by a carboxy group , aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl or in the 2 or 3 position - 300 - ...........- 300 - ........... amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetylmethylamino nebo morfolino nebo skupinou N-(C-|.₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo N-(Ci-3 -alkyl)-methylaminokarbonyl, případně substituovanou v pozici 2 nebo 3 skupinou dimethylamino, přičemž u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku nahrazen skupinou formyl nebo benzoyl, skupinou C₂-4 -alkanoyl, která může být koncově substituovaná skupinou amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-methylpiperazino nebo skupinou C1-3 -alkylamino, N-acetyl-C-1-3 -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, přičemž u výše uvedených skupin C1.3 -alkylamino, N-acetyl-C-1-3 alkylamino nebo di-ÍC^ -alkyl)-amino může být část C1-3 -alkyl v pozici 2 nebo 3 navíc substituovaná skupinou methoxy, dimethylamino nebo morfolino, skupinou C1.4 -alkylsulfonyl, která může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino, skupinou pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-aminosulfonyl, kde může být část C1.3 -alkyl substituovaná skupinou karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo s výjimkou polohy 1 skupinou dimethylamino, skupinou C2-3 -alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino nebo piperidino,amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetylmethylamino or morpholino or N- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl or N- (C 1-3 -alkyl) -methylaminocarbonyl optionally substituted at the 2- or 3-position with dimethylamino wherein in the above groups can be hydrogen atom on the amino nitrogen is replaced by formyl or benzoyl group, a C ₂ -4 -alkanoyl which may be terminally substituted by amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4-methylpiperazino group or C 1-3 -alkylamino, N-acetyl-C-1-3-alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein for the above groups C 1-3 -alkylamino, N-acetyl-C-1-3 alkylamino or di (C 1-4 -alkyl) -amino may be a C 1-3 -alkyl moiety in the 2 or 3 position additionally substituted by methoxy, dimethylamino or morpholino, a C 1-4 -alkylsulfonyl group which may be substituted in the 2 or 3 position dimethylamino, pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C 1-3 -alkylaminosulfonyl or di- (C _1-3 -alkyl) -aminosulfonyl, wherein the C 1-3 -alkyl moiety may be substituted by carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, or with the exception of position 1, dimethylamino, a C 2-3 -alkoxy group substituted in the 2 or 3 position by dimethylamino or piperidino; 301 • · skupinou aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.₃ -alkyl)aminokarbonyl, kde části C1-3 -alkyl s výjimkou pozice 1 mohou být substituovány skupinou methoxy nebo dimethylamino, jejich izomery a jejich soli.301 aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, wherein the C 1-3 -alkyl moieties except position 1 may be substituted with methoxy or dimethylamino, their isomers and their salts. 5. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, kdeThe substituted indolinones of formula I according to claim 1, wherein X a R2 až R₄ mají výše uvedený význam,X and R2 to _R4 are as defined above, R1 znamená atom vodíku aR1 is hydrogen and R₅ znamená skupinu fenyl, která může být substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, která je substituována skupinou acetidin-1-yl, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morfolino, 1-oxidothiomorfolino, piperazino, 4-methylpiperazino nebo 4-acetylpiperazino, přičemž výše uvedené skupiny piperidino mohou být navíc substituovány jednou nebo dvěmi skupinami methyl nebo v pozici 4 skupinou hydroxy, methoxy, hydroxymethyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl, skupinou Cv2 -alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou amino nebo skupinou Ci_3 -alkylamino, přičemž alkylová část kupiny C1-3 -alkylamino může být v pozicích 2 nebo 3 substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy a u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazenR ₅ represents a phenyl group which may be substituted by a methyl or ethyl group which is substituted by an acetidin-1-yl, pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino, morpholino, 1-oxidothiomorpholino, piperazino, 4-methylpiperazino or 4-acetylpiperazino group, the piperidino groups may additionally be substituted by one or two methyl groups or in the 4-position by hydroxy, methoxy, hydroxymethyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, a straight-chain C 12 -alkyl which is terminally substituted by an amino group or a C 1-3 -alkylamino group, the C1-3-alkylamino moiety may be substituted in the 2 or 3 positions by hydroxy or methoxy and in the above groups the hydrogen atom on the amine nitrogen may be replaced - 302 - ..........- 302 - .......... skupinou C3-6 -cykloalkyl, skupinou Cq.3 -alkyl, kde alkylová část může být v pozicích 2 nebo 3 substituovaná skupinou hydroxy, nebo skupinou -alkylkarbonyl, substituovanou skupinou amino, methylamino nebo dimethylamino, skupinou ethyl, která je v pozici 1 substituovaná skupinou amino, skupinou amino nebo Ci-₃ -alkylamino, kde může být alkylová část koncově substituovaná skupinou karboxy, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, N-(2-dimethylamino-ethyl)aminokarbonyl nebo N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminokarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-methylamino nebo morfolino, přičemž u výše uvedených skupin může být atom vodíku na aminovém dusíku navíc nahrazen skupinou C₂-4 -alkanoyl, která může být koncově substituovaná skupinou amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-methylpiperazino nebo skupinou Cv₃ -alkylamino, N-acetyf-C-i_₃ -alkylamino nebo di-(Ci„₃ -alkyl)-amino, přičemž u výše uvedených skupin C-i_₃ -alkylamino, N-acetyl-Ci-₃ alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino může být část -alkyl navíc substituována v pozici 2 nebo 3 skupinou methoxy, dimethylamino nebo morfolino, skupinou C1-4 -alkylsulfonyl, která může být v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino, skupinou pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C-1.3 -alkylaminosulfonyl nebo di-(C-|.₃ -alkyl)-aminosulfonyl, kde může být část Ci_₃ -alkyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, • ·» · ·C3-6 -cycloalkyl, C3-3-alkyl, wherein the alkyl moiety at positions 2 or 3 may be substituted by hydroxy, or -alkylcarbonyl, substituted by amino, methylamino or dimethylamino, ethyl substituted at position 1 amino, amino or C _1-3 -alkylamino, wherein the alkyl moiety may be terminally substituted with carboxy, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, N- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl or N- (2-dimethylaminoethyl) -N methyl-aminocarbonyl, or in the 2 or 3 position by amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-methylamino or morpholino, wherein in the above groups can be hydrogen atom on the amino nitrogen in addition replaced with a C ₂ -4 -alkanoyl which it may be terminally substituted with amino, acetylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4-methylpiperazino, or C ₃ -alkylamino, N-acetyf-C _1-3 -a alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino, wherein for the above C _1-3 -alkylamino, N-acetyl-C _1-3 -alkylamino or di- (C _1-3 -alkyl) -amino groups the moiety may be - alkyl additionally substituted at the 2- or 3-position by methoxy, dimethylamino or morpholino, a C 1-4 -alkylsulfonyl group which may be substituted at the 2- or 3-position by dimethylamino, pyrrolidinosulfonyl, aminosulfonyl, C-1,3-alkylaminosulfonyl or di- (C- | _3- alkyl) -aminosulfonyl, wherein the C _1-3 -alkyl moiety may be substituted by carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, - 303 - ..........- 303 - .......... methylaminokarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl nebo s výjimkou polohy 1 skupinou dimethylamino, skupinou C-i-3 -alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituovaná skupinou dimethylamino nebo piperidino, skupinou aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_₃ -alkyl)aminokarbonyl, kde může být část C1.3 -alkyl s výjimkou pozice 1 substituovaná skupinou methoxy nebo dimethylamino, jejich izomery a jejich soli.methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, or with the exception of position 1, dimethylamino, C 1-3 -alkoxy substituted in position 2 or 3 with dimethylamino or piperidino, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C _1-3 -alkyl) aminocarbonyl, wherein the C 1-3 -alkyl moiety, except for position 1, may be substituted with methoxy or dimethylamino, their isomers and salts thereof. 6. Následující sloučeniny obecného vzorce I:6. The following compounds of formula I: (a) (Z)-3-[ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-5nitro-2-indolinon, (b) (Z)-3-[ 1 -(4-Piperidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methyliden]-5-nitro-2indolinon, (c) (Z)-3-{1-[4-(2-Morfolinoethyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-5-nitro-2indolinon, (d) (Z)-3-{ 1 -[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-fenylamino]-1 -fenyl-methyliden}-5nitro-2-indolinon a (e) (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)fenylaminoj-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon • · · · · ····(a) (Z) -3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone, (b) (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl- phenylamino) -1-phenylmethylidene-5-nitro-2-indolinone, (c) (Z) -3- {1- [4- (2-Morpholinoethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene-5-nitro -2indolinone, (d) (Z) -3- {1- [4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-nitro-2-indolinone, and (e) (Z) -3 - {1- [4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -2-indolinone - 304 ···· ·· ·· ·· ·· · a jejich soli.- 304 and their salts. 7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 6.Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 6. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků 1 až 6, kde Ri znamená atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl nebo prekurzorový zbytek, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to at least one of claims 1 to 6, wherein R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl group or a precursor residue, or a physiologically acceptable salt thereof, in addition to optionally one or more. inert carriers and / or diluents. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků 1 až 6, kde R1 znamená atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl nebo prekurzorový zbytek, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčení excesivních nebo anomálních buněčných proliferací.Use of a compound of formula I according to at least one of claims 1 to 6, wherein R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl group or a prodrug thereof, or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition suitable for treating excessive or anomalous cell proliferation. 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že se nechemickou cestou zapracuje sloučenina obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků 1 až 6, kde R1 znamená atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl nebo prekurzorový zbytek, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.Process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the compound of the formula I according to at least one of claims 1 to 6, wherein R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl group or a precursor residue, or a physiologically acceptable salt in one or more inert carriers and / or diluents. 11. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, žeA process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 7, characterized in that a) sloučenina obecného vzorce II • · · · ·· · · ···· ·· ♦ · · · · « • · · · · ·(a) a compound of the general formula (II); 305 r₃ kde305 r ₃ where X, R₂ a R₃ mají význam uvedený v nárocích 1 až 6,X, R ₂ and R ₃ have the meanings given in claims 1-6, R₆ znamená atom vodíku, ochrannou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny nebo vazbu na pevné fázi aR ₆ represents a hydrogen atom, a nitrogen protecting group for a lactam group or a solid phase bond; and Zi znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo aralkoxy, reaguje s aminem obecného vzorce III kdeZ 1 represents a halogen atom, a hydroxy, alkoxy or aralkoxy group, reacts with an amine of formula III wherein R₄ a R₅ mají význam uvedený v nárocích 1 až 6, a v případě potřeby se následně odštěpí použitá ochranná skupina dusíku laktamové skupiny nebo takto získaná sloučenina z pevné fáze neboR ₄ and R ₅ are as defined in claims 1 to 6 and, if necessary, subsequently cleave the nitrogen protecting group of the lactam group or the solid compound obtained in this way, or b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje skupinu aminomethyl a X znamená atom kyslíku, se redukuje sloučenina obecného vzorce IV • · ·*« · (IV) , až 6 a kde(b) for the preparation of a compound of the formula I which contains an aminomethyl group and X represents an oxygen atom, a compound of the formula IV (IV) to 6 is reduced, and wherein: Ri až R₄ mají význam uvedený v nárocích 1Ri to R ₄ are as defined in claim 1 R₇ má významy uvedené v nárocích 1 až 5 pro R5, která obsahuje skupinu kyano neboR ₇ has the meanings set forth in claims 1 to 5 for R 5 which contains a cyano group c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku a X atom kyslíku, se redukuje sloučenina obecného vzorce V kdec) for the preparation of a compound of formula I wherein R1 is hydrogen and X is oxygen, the compound of formula V is reduced wherein: R2 až R₅ mají význam uvedený v nárocích 1 až 6 a a v případě potřeby se následně takto získaná sloučenina obecného vzorce, která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, převede hydrolýzou na odpovídající karboxysloučeninu, neboR 2 to R ₅ have the meanings given in claims 1-6 AAV if desired subsequently the resulting compound of formula, which contains an alkoxycarbonyl group is converted by hydrolysis into a corresponding carboxy compound, or - 307 ···· ·» ·· ·· ·· ·· · · · 9 9 9 9- 307 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·«·· · · · 9 • ·· ···· ·· • · K · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede acylací na odpovídající acylovou sloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy, převede esterizací nebo amidací na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R₃ znamená fenylový zbytek, který obsahuje atom chloru, bromu nebo jodu, převede reakcí s alkenylovou sloučeninou na odpovídající alkenylovanou sloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R₃ znamená fenylový zbytek , který obsahuje atom chloru, bromu nebo jodu, převede reakcí se alkinylovou sloučeninou na odpovídající alkinylovanou sloučeninu a a v případě potřeby se odštěpí ochranný zbytek, který se během reakcí použil k ochraně reaktivních skupin, nebo v případě potřeby se následně rozdělí takto vniklá sloučenina obecného vzorce I na své stereoizomery, nebo se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 thus obtained compound of formula I which contains an amino group or alkylamino, is converted by acylation to the corresponding acyl compound, or the compound of formula I containing a carboxy group thus obtained is converted by esterification or amidation to the corresponding ester or aminocarbonyl compound, or a compound of formula I is thus obtained, wherein R ₃ is phenyl containing a chlorine, bromine or iodine atom is converted by reaction with an alkenyl compound to the corresponding alkenyl compound, or the compound of formula I thus obtained, wherein R ₃ is a chlorine, bromine or iodine-containing phenyl radical by reaction with an alkynyl compound to the corresponding alkynyl compound and, if necessary, cleavage of the protective residue which was used during the reactions to reactively react or, if necessary, subsequently separating the compound of formula I thus formed into its stereoisomers, or converting the compound of formula I into its salts, in particular for pharmaceutical use, into its physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases. Zastupuje:Represented by: