CZ20003840A3 - Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin - Google Patents

Description

Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklických etherových sloučenin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby diastereomerní směsi piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklických etherových sloučenin obecného vzorce Ia a Ib

N i

H

kde

R¹

R²

Ia Ib představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

R^J představuje vodík nebo halogen;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Dále se vynález týká způsobů výroby diastereomerní směsi sloučenin obecných vzorců Ia a Ib a jejich farmaceuticky vhodných solí, která je vysoce obohacena sloučeninou

obecného vzorce la. Způsob podle tohoto vynálezu umožňuje selekční krystalizací izolovat diastereomerní směsi sloučenin obecných vzorců la a Ib, v nichž je poměr sloučeniny obecného vzorce la ke sloučenině obecného vzorce Ib vyšší než 90 : 10.

Kromě toho se vynález týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce II

které jsou užitečné jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce la a Ib. Dále se vynález týká jiných nových meziproduktů, které jsou užitečné při výrobě směsi sloučenin obecného vzorce la a Ib. Vynález se také týká nového způsobu čištění některých meziproduktů pro použití při způsobech podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecných vzorců la a Ib, zejména sloučeniny obecného vzorce la, a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako antagonisté látky P. Látka P je undekapeptid vyskytující se v přírodě, který patří do třídy tachykininových peptidů, které se významně podílí na patofyziologii řady chorob, jako jsou poruchy centrálního nervového systému, jako deprese, úzkost a schizofrenie; respirační a zánětlivé choroby, jako asthma a rheumatoidní arthritis; gastrointestinální poruchy a choroby, jako ulcerosní kolitis a Crohnova choroba; a na trasmisi bolesti, jako je migréna.

Diastereomerní směs sloučenin obecného vzorce Ia a Ib a způsob její výroby jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/25714, zveřejněné 27. května 1999. Tato přihláška se týká výroby diastereomerní směsi za použití způsobů, které se liší od způsobů podle tohoto vynálezu, a je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Tento vynález poskytuje způsob výroby směsi diastereomerů obecných vzorců Ia a Ib vysoce obohacené sloučeninou obecného vzorce Ia, který je praktičtější a jednodušší a dosahuje se jím vyšších výtěžků, přičemž se využívá nové syntetické dráhy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby směsi sloučenin obecného vzorce Ia a Ib

R‘ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

představuje vodík nebo halogen; a

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky vhodných solí;

která je vysoce obohacena sloučeninou obecného vzorce Ia; jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (al) stupeň, v němž se směs sloučenin obecného

nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce HX, přičemž kyselina vzorce HX je zvolena ze souboru sestávajícího z (S)-(+)-mandlové kyseliny, D-(-)-vinné kyseliny, di-p-toluoyl-D-vinné kyseliny, ((lR)-endo,anti)-(+)-3-bromkafr-8-sulfonové kyseliny, chinové kyseliny, octové kyseliny a bromovodíkové kyseliny, za vzniku směsi diastereomerních sloučenin obecných vzorců Va a Vb

která je obohacena sloučeninou obecného vzorce Va;

(bl) stupeň, v němž se umožní, aby z roztoku ve vhodném rozpouštědle vykrystalovala sůl kyseliny HX se směsí diastereomerních produktů ze stupně al;

(cl) stupeň, v němž se směs sloučenin získaných ve stupni bl nechá reagovat s bází.

Kyselinou vzorce HX ve stupni al způsobu podle vynálezu je nejvýhodněji kyselina (S)-(+)-mandlová. Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu je rozpouštědlo ve stupni al zvoleno ze souboru sestávajícího z methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, isopropylacetátu, methylterc.butyletheru, diisopropyletheru, toluenu, acetonitrilu, acetonu, vody a směsi kteréhokoliv z uvedených rozpouštědel. Rozpouštědlem ve stupni al je nejvýhodněji ethanol. Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu je báze ve stupni cl zvolena ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu draselného.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby farmaceuticky vhodných solí směsi sloučenin obecného vzorce la a lb, která je vysoce obohacena sloučeninou obecného vzorce la, jehož podstata spočívá v tom, že se směs sloučenin obecného vzorce la a lb, která je obohacena jednou z diastereomerních sloučenin obecného vzorce la, nechá reagovat s protonickou kyselinou obecného vzorce H⁺Y”, kde aniont Y^- je zvolen ze souboru sestávajícího z hydrochloridového, hydrobromidového, sulfátového, hydrogensulfátového, fosfátového, hydrogenfosfátového, acetátového, laktátového, citrátového, hydrogencitrátového, tartrátového, hydrogentartrátového, sukcinátového, maleátového, fumarátového, glukonátového,

sacharátového, benzoátového, methansulfonátového, ethansul fonátového, benzensulfonátového, p-toluensulfonátového a pamoátového (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoátového)) aniontu, za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce Via a VIb

N

I

H

+

Via kde hodnota n je dána charakteristickými vlastnostmi formy sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib v komplexu s konkrétní kyselinou obecného vzorce HY, a n představuje celé číslo 1 až 2; přičemž tato směs je vysoce obohacena adiční solí obecného vzorce Via diastereomerní sloučeniny s kyselinou. Předmětem vynálezu je také způsob výroby hydrátů sloučenin obecného vzorce Via a VIb, v nichž ke každé molekule sloučeniny obecného vzorce Via a VIb mohou být vázány 0 až 3 molekuly vody, přičemž takovové hydráty vznikají ve stupni v němž se sloučeniny obecného vzorce Ia a IB nechají reagovat s protonickou kyselinou.

Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu se jako protonické kyseliny používá kyseliny chlorovodíkové a n představuje číslo 2. V přednostním provedení tohoto vynálezu je poměr, v němž se získají sloučeniny obecného vzorce Via a VIb 90 : 10 nebo vyšší. Ve ještě výhodnějším provedení tohoto vynálezu je poměr, v němž se získají sloučeniny obecného vzorce Via a VIb 98 : 2 nebo vyšší.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby směsi sloučenin obecných vzorců Ia a lb vysoce obohacené sloučeninou obecného vzorce Ia, jehož podstata spočívá v tom, že dále zahrnuje stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce

III

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) za přítomnosti redukčního činidla za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce Ia a lb.

V přednostním provedení je redukční činidlo zvoleno ze souboru sestávajícího z triacetoxyborhydridu sodného, kyanoborhydridu sodného a tetrahydroboritanu sodného. Výhodněji je redukčním činidlem triacetoxyborhydrid sodný.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby směsi sloučenin obecných vzorců Ia a lb vysoce obohacené sloučeninou obecného vzorce Ia, jehož podstata spočívá v tom, že dále zahrnuje stupeň formylace sloučeniny obecného vzorce II

(CH₂)„ (ii)

kde R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, a m představuje číslo 0, 1 nebo 2; reakcí s hexamethylentetraminem za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce

III. V přednostním provedení je kyselinou, které se používá při formylační reakci, kyselina trifluoroctová, kyselina glyceroboritá, kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková Největší přednost se dává kyselině trifluoroctové.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby směsi sloučenin obecných vzorců Ia a lb vysoce obohacené sloučeninou obecného vzorce Ia, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

2 o kde R , R a R mají výše uvedený význam, a m představuje číslo 0, 1 nebo 2; vyrobí způsobem, který zahrnuje (a2) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce

VII

R<Y° (CHj^-CHjOCOjR (VII)

OR nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CF₃SiR⁴3, kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, za přítomnosti zdroje fluoridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) (b2) stupeň, v němž se z produktu získaného ve stupni a2 odstraní silylová chránící skupina působením báze nebo zdroje fluoridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX

(CH₂)_m-CH₂OCO₂R² (IX) (c2) stupeň, v němž se hydrolyzuje esterová skupina produktu získaného ve stupni b2 za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce X

a (d2) stupeň, v němž se provede cyklizační reakce na produktu ze stupně c2 za přítomnosti báze a aktivačního

činidla zvoleného ze souboru sestávajícího z methansulfonylchloridu, anhydridu methansulfonové kyseliny, p-toluensulfonylchloridu, anhydridu p-toluensulfonové kyseliny a anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny.

Ve výhodnějím provedení tohoto vynálezu je zdroj fluoridu ve stupni a2 zvolen ze souboru sestávajícího z fluoridu česného, fluoridu draselného a alkylamoniumfluoridu. Alkylamoniumfloridem, kterému se dává největší přednost, je tetrabutylamoniumfluorid. V nejvýhodnějším provedení tohoto vynálezu je zdrojem fluoridu ve stupni a2 fluorid česný. Přednostními rozpouštědly pro provádění stupně a2 jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, toluen, dichlormethan, dichlorethan a tetrahydrofuran. Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro stupeň a2 je dimethylformamid.

Při provádění stupně b2 se jako bázi dává přednost hydroxidu sodnému nebo hydroxidu draselnému, a jako zdroji fluoridu se dává přednost tetrabutylamoniumfluoridu, fluoridu česnému, komplexu kyselina fluorovodíková-pyridin a kyselině fluorovodíkové. Nejvýhodnějším zdrojem fluoridu je tetrabutylamoniumfluorid. Přednostními rozpouštědly ve stupni b2 jsou tetrahydrofuran, diisopropylether, acetonitril, methylterc.butylether, dichlormethan a toluen, přičemž největší přednost se dává tetrahydrofuranu.

Ve stupni c2 se jako bázi dává přednost hydroxidu sodnému, hydroxidu draselnému, uhličitanu sodnému, hydrogenuhličitanu sodnému, uhličtanu draselnému a hydrogenuhličitanu draselnému. Přednostní bází ve stupni c2 je hydroxid sodný. Jako rozpouštědlu se při provádění stupně c2 dává přednost vodě, tetrahydrofuranu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,4-dioxanu a kombinacím kterýchkoliv z těchto rozpouštědel. Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro stupeň c2 je směs vody a tetrahydrofuranu.

• · · • · · · ♦

Ve stupni d2 se jako aktivačnímu činidlu největší přednost dává methansulfonylchloridu. Přednostními bázemi pro stupeň d2 jsou triethylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan česný a uhličitan draselný, přičemž největší přednost se dává triethylaminu. Jako přednostní rozpouštědla pro stupeň d2 je možno uvést dichlormethan, tetrahydrofuran, toluen, diisopropylether a methylterc.butylether. Jako rozpouštědlu se ve stupni d2 největší přednost dává dichlormethanu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby směsi sloučenin obecných vzorců Ia a Ib vysoce obohacené sloučeninou obecného vzorce Ia, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) kde R¹, R² a R³ maj í výše číslo 0, 1 nebo 2; vyrobí uvedený význam, a m představuje způsobem, který zahrnuje (a3) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce

(CH₂)_m-CO₂H (XX)

XI •9 99 · » · «9 · 9

Μ * ·· • 9 * « • · ·

9 · » 9 • 9» 999 99 ·* 9 > Ί τ nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R OH, kde R ma výše uvedený význam, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII

(ciy„-co/ (XII) (b3) stupeň, v němž se produkt ze stupně a3 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CF₃SiR⁴3, kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

(c3) stupeň, v němž se produkt ze stupně b3 nechá reagovat se zdrojem fluoridu za vzniku laktonu obecného vzorce XIV

(XIV)

4 ·· 9 * » · ♦ * · » 9 · · · «9 ? « « 9 « · · « • · » · · ·«·· e

9 · · · 999 »1 ··»· ·*· 9·9 «9 999 (d3) stupeň, v němž se produkt ze stupně c3 nechá reagovat s redukčním činidlem popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV

(e3) stupeň, v němž se produkt ze stupně d3 nechá reagovat s redukčním činidlem popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Podle jiného přednostního provedení je kyselina ve stupni a3 zvolena ze souboru sestávajícího z kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny trifluoroctové a kyseliny methansulfonové. Nejvýhodně jsi kyselinou pro provádění stupně a3 je kyselina sírová.

Ve stupni b3 se jako zdroji fluoridu dává přednost fluoridu česnému, fluoridu draselnému a alkylamoniumfluoridu, jako je tetrabutylamoniumfluorid. Nejvýhodnějším zdrojem fluoridu je fluorid česný. Přednostními rozpouštědly pro stupeň b3 jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, dichlormethan a tetrahydrofuran, přičemž největší přednost se dává dimethylformamidu.

Ve stupni c3 se jako zdroji fluoridu dává přednost tetrabutylamoniumfluoridu, fluoridu česnému, komplexu kyselina fluorovodíková-pyridin a kyselině fluorovodíkové.

Nejvýhodnějším zdrojem fluoridu ve stupni c3 je tetrabutylamoniumf luorid. Přednostními rozpouštědly ve stupni c3 jsou • · · · • · tetrahydrofuran, diisopropylether, acetonitril, methylterc.butylether, dichlormethan a toluen, přičemž největší přednost se dává tetrahydrofuranu.

Ve stupni d3 se jako redukčnímu činidlu dává přednost tetrahydroboritanu sodnému, komplexu boran-tetrahydrofuran, komplexu boran-dimethylsulfid, diboranu, tetrahydroboritanu lithnému, tetrahydroboritanu vápenatému, lithiumaluminiumhydridu, diisobutylaluminiumhydridu, L-selektridu a K-selektridu. Nejvýhodnějším redukčním činidlem je tetrahydroboritan sodný. Jako Lewisově kyselině se ve stupni d3 dává přednost komplexu fluorid boritý-diethylether. Přednostními rozpouštědly pro stupeň d3 jsou tetrahydrofuran, diisopropylether, methylterc.butylether a dimethoxyethan, přičemž největší přednost se dává tetrahydrofuranu.

Jako redukčnímu činidlu se ve stupni e3 dává přednost triethylsilanu nebo trifenylsilanu, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako etherátu fluoridu boritého nebo trifluoroctové kyseliny, přednostně trifluoroctové kyseliny. Přednostními rozpouštědly ve stupni e3 jsou dichlormethan, dichlorethan a chloroform, přičemž největší přednost se dává dichlormethanu.

V jiném přednostním provedení se ve stupni e3 sloučenina obecného vzorce XIV nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru, jako platiny, oxidu platiny nebo hydroxidu palladia, přednostně platiny, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, přednostně ethanolu, pod atmosférou vodíku popřípadě za tlaku vyššího než je tlak atmosférický.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby směsi sloučenin obecných vzorců la a Ib vysoce obohacené slouče15 ninou obecného vzorce la, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III

přečistí způsobem, který zahrnuje (a4) stupeň, v němž se vytvoří hydrazon reakcí sloučeniny obecného vzorce III s hydrazonem obecného vzorce XVI

I (xvi) /S0₂

NT^NH za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce

XVII

(XVII) (b4) stupeň, v němž se produkt ze stupně a4 hydrolyzuje působením činidla zvoleného ze soboru sestávajícího z chloridu měďnatého, jodidu měďnatého, octanu mědnatého, síranu měďnatého, kyseliny sírové, kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové.

Jako přednostní kyseliny pro stupeň a4 je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou, přičemž největší přednost se dává kyselině octové. Rozpouštědly, kterým se dává přednost při provádění stupně a4, jsou methanol, ethanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, voda a směs kterýchkoliv z těchto rozpouštědel, přičemž největší přednost se dává směsi methanolu a vody.

Činidlem ve stupni b4 je s výhodou chlorid měďnatý. Jako rozpouštědlu se be stupni b4 dává přednost terč.butanolu, methanol, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, vodě a směsi kterýchkoliv z těchto rozpouštědel.

Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro provádění stupně b4 je směs terč.butanolu a vody.

Do rozsahu tohoto vynálezu kromě toho spadají způsoby výroby farmaceutických kompozic na bázi směsí sloučenin obecného vzorce la a Ib nebo jejich farmaceuticky vhodných solí. Podstata způsobu výroby takových farmaceutických kompozic spočívá v tom, že se směs sloučenin obecného vzorce la a Ib nebo jejich farmaceuticky vhodných solí přidá k farmaceuticky vhodnému nosiči nebo ředidlu.

Dále jsou předmětem vynálezu nové meziprodukty, kterých se používá při způsobech podle tohoto vynálezu. Jako neomezující příklady takových meziproduktů je možno uvést sloučeniny obecných vzorců VII, IX, XIII, XIV, XV a XVII a jejich soli.

Pod pojmem alkyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo kombinovaným.

Pod pojmem substituovaná fenylskupina se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fenylskupina substituovaná jedním substituentem nebo větším počtem substituentů, přednostně jedním substituentem nebo dvěma substituenty, jako je halogen, hydroxyskupina, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod.

Pod pojmem vhodné rozpouštědlo se rozumí, pokud není uvedeno jinak, médium, které slouží pro rozpuštění konkrétně uvedené látky nebo látek, sloučeniny nebo sloučenin nebo činidla nebo činidel za vzniku rovnoměrně dispergované směsi této látky nebo sloučeniny na molekulární nebo iontové úrovni.

Do rozsahu pojmu protonická kyselina, kterého se používá v souvislosti s výrobou adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami, spadají kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Přívlastkem obohacená se rozumí, pokud není uvedeno jinak, že ve směsi jedna konkrétní sloučenina nebo isomer převažuje nad druhou nebo jinými složkami směsi v poměru větším než 1:1. Přívlastkem vysoce obohacená se rozumí, pokud není uvedeno jinak, že ve směsi jedna konkrétní sloučenina nebo isomer převažuje nad jinou nebo další složkou směsi v poměru alespoň 90 : 10.

Pokud není uvedeno jinak, vynález se vztahuje ke všem optickým isomerům, tautomerům a stereoisomerům všech sloučenin popsaných v tomto textu.

Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, adiční sůl s protonovou kyselinou, jak je definována výše, nebo hydrát adiční soli s kyselinou.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Diastereomerní směs piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklických etherových sloučenin obecného vzorce la a lb, která je vysoce obohacena sloučeninou obecného vzorce la, je možno vyrábět podle tohoto vynálezu způsobem znázorněným dále v reakčním schématu 1. Nové způsoby výroby kritického meziproduktu při výrobě piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklických etherových sloučenin, tj. sloučeniny obecného vzorce II, je možno provádět podle následujících schémat 2 a 3. Nové způsoby čistění klíčového meziproduktu při způsobu podle schématu 1 jsou znázorněny ve schématu 4. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R¹, R², R³, R⁴, man výše uvedený význam.

Stupněm 1 při postupu podle schématu 1 je formylace. Sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s hexamethylentetraminem za přítomnosti kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny, glyceroborité kyseliny, octové kyseliny

nebo chlorovodíkové kyseliny, přednostně trifluoroctové kyseliny, popřípadě v rozpouštědle, jako dichlormethanu, dichlorethanu, heptanu nebo nitromethanu, přednostně bez rozpouštědla při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně při 70°C, po dobu 10 minut až 24 hodin, přednostně 3 hodin, načež se přidá voda, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III. V tomto okamžiku, před provedením stupně 2, je sloučeninu obecného vzorce III možno přečistit způsobem podle vynálezu, který je znázorněn ve schématu 4.

Ve stupni 2 postupu podle schématu 1 se provádí redukční kopulace. Aldehyd obecného vzorce III se nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV nebo jeho solí za přítomnosti redukčního činidla, jako triacetoxyborhydridu sodného, kyanoborhydridu sodného nebo tetrahydroboritanu sodného, přednostně triacetoxyborhydridu sodného, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, dichlorethanu, tetrahydrofuranu, toluenu, kyselině octové, diisopropyletheru nebo methylterc.butyletheru, přednostně dichlormethanu, při teplotě -20 až 60°C, přednostně při 0°C, po dobu 30 minut až 24 hodin, přednostně 3 hodin, za vzniku sloučenin obecných vzorců Ia a Ib.

··· ··· ·· ·

Schéma 1

Via

VIb

Ve stupni 3 postupu podle schématu 1 se vyrobí sůl. Směs sloučenin obecného vzorce la a lb se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce HX, jako (S)-(+)-mandlovou kyselinou, (D)-(-)-vinnou kyselinou, di-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou, ((lR)-endo,anti)-(+)-3-bromkafr-8-sulfonovou kyselinou, chinovou kyselinou, octovou kyselinou nebo bromovodíkovou kyselinou, přednostně (S)-(+)-mandlovou kyselinou, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu isopropylacetátu, methylterc. butyletheru, diisopropyletheru, toluenu, acetonitrilu, acetonu, vodě nebo směsi uvedených rozpouštědel, přednostně ethanolu, při teplotě -20 až 70°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 30 minut až 48 hodin, přednostně 18 hodin, za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce Va a Vb, která je obohacena sloučeninou obecného vzorce Vb. Stupeň 3 umožňuje izolovat směs sloučenin obecného vzorce Va a Vb, v níž je poměr sloučeniny obecného vzorce Va ke sloučenině obecného vzorce Vb vyšší než 70 : 30, a obvykle je 80 : 20 nebo vyšší.

Ve stupni 4 postupu podle schématu 1 vzniká adiční sůl s kyselinou. Směs sloučenin obecného vzorce Va a Vb, která je vysoce obohacená sloučeninou obecného vzorce Va, se nechá reagovat s bází, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem draselným, ve vodě za přítomnosti korozpouštědla, jako toluenu, diisopropyletheru, methylterč.butyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, přednostně diisopropyletheru, při teplotě od 0 do 40°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 10 minut až 48 hodin, přednostně 18 hodin, čímž se získá směs sloučenin obecného vzorce la a lb, která je obohacena sloučeninou obecného vzorce la. Poměr sloučeniny obecného vzorce la ke sloučenině obecného vzorce lb, kterého se dosáhne v této fázi stupně 4 je 70 : 30 nebo vyšší, obvykle však 80 : 20 nebo vyšší. Tato směs se nechá reagovat s protonickou kyselinou obecného vzorce HY definovaného výše, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, diisopropyletheru, vodě nebo směsi uvedených rozpouštědel, přednostně směsi methanolu a vody, při teplotě 0 až 60°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 1 hodiny až 48 hodin, přednostně 18 hodin, čímž se získá směs sloučenin obecného vzorce Via a VIb, která je vysoce obohacená sloučeninou obecného vzorce Via, kde n má výše uvedený význam. Stupeň 4 umožňuje izolovat směs sloučenin obecného vzorce Via a VIb, v níž je poměr sloučeniny obecného vzorce Via ke sloučenině obecného vzorce VIb vyšší než 90 : 10 a může být až 98 : 2 nebo lepší. Pokud je potřebné, aby se dosáhlo vyšších poměrů, je stupeň 4 možno opakovat.

CH2OCOR

CF₃SiR⁴3

Stupen 2

R²

F₃cJ/OSiR⁴3

R²

F3CJ/OH

(CH^ 'CHjOCOR²

Stupen 3

(CH^OCOR²

OR¹ vin

OR¹

IX

X

Π

Ve stupni 1 postupu podle schématu 2 se provádí acylace arénu, při níž dochází k ochraně alkoholické hydroxyskupiny způsobem, který je podobný známému způsobu (Sterngerg, E. D. , Vollhardt, K. P. C., J. Org. Chem.,

1984, 49, 1574-1583). Arén obecného vzorce XVIII se nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce R²(C=O)-X', kde R² má výše uvedený význam a X' představuje halogen, R²(C=O)-O- nebo jinou vhodnou skupinu v acylačním činidle, kterou je odborník v tomto oboru schopen určit, za přítomnosti kyseliny, jako bromidu hlinitého, chloridu hlinitého, chloridu cíničitého, chloridu titaničitého nebo polyfosforečné kyseliny, přednostně bromidu hlinitého, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, dichlorethanu, nitromethanu, nitrobenzenu, sirouhlíku nebo chlorbenzenu, přednostně dichlormethanu, při teplotě -20 až 125°C, přednostně 0 až 20°C, po dobu 10 minut až 10 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.

Ve stupni 2 postupu podle schématu 2 se za použití modifikace známého postupu (Prakash, G. K. S., Krishnamurti R. , Olah, G. A., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 393 až 395) na keton aduje trifluormethylskupina. Keton obecného vzorce VII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CF₃SiR⁴3, kde R⁴ má výše uvedený význam, za přítomnosti zdroje fluoridu, jako fluoridu česného, fluoridu draselného nebo alkylamoniumfluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridu, přednostně fluoridu česného, za přítomnosti rozpouštědla, jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, toluenu, dichlor methanu, dichlorethanu nebo tetrahydrofuranu, přednostně dimethylformamidu, při teplotě -78 až 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 10 minut až 18 hodin, přednostně 45 minut, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII.

Ve stupni 3 postupu podle schématu 2 se provádí deprotekce alkoholické hydroxyskupiny. Sloučenina obecného

vzorce VIII se nechá reagovat s činidlem, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo zdroj fluoru, jako tetrabutylamoniumfluorid, fluorid česný, komplex kyselina fluorovodíková-pyridin nebo kyselina fluorovodíková, přednostně tetrabutylamoniumfluorid, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, diisopropyletheru, acetonitrilu, methylterč.butyletheru, dichlormethanu nebo toluenu, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě -40 až 60 °C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 5 minut až 5 hodin, přednostně po dobu 1 hodiny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX.

Ve stupni 4 postupu podle schématu 2 se hydrolyzuje ester. Sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat s činidlem, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným, hydrogenuhličitanem draselným, přednostně hydroxidem sodným, v rozpouštědle, jako vodě, tetrahydrofuranu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,4-dioxanu nebo kombinaci uvedených rozpouštědel, přednostně směsi vody a tetrahydrofuranu, při teplotě 0 až 75°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 1 hodiny až 48 hodin, přednostně 12 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X.

Ve stupni 5 postupu podle schématu 2 se provádí cyklizace. Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat s aktivačním činidlem, jako methansulfonylchloridem, anhydridem methansulfonové kyseliny, p-toluensulfonylchloridem, anhydridem p-toluensulfonové kyseliny nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, přednostně methansulfonylchloridem, a bází, jako triethylaminem, diisopropylethylaminem, 2,6-lutidinem, pyridinem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným, přednostně triethylaminem, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu, toluenu, diisopropyletheru nebo methylterc.butyletheru, přednostně dichlormethanu, při teplotě -40 až 75°C, přednostně při 0’C až teplotě místnosti, po dobu 1 hodiny až 48 hodin, přednostně po dobu 12 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Ve stupni 1 postupu podle schématu 3 se acyluje arén. Arén obecného vzorce XIX se nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce R²(C=0)-X', kde R² má výše uvedený význam a X' představuje halogen, R²(C=0)-0- nebo jinou vhodnou skupinu v acylačním činidle, kterou je odborník v tomto oboru schopen určit, za přítomnosti kyseliny, jako bromidu hlinitého, chloridu hlinitého, chloridu cíničitého, chloridu titaničitého nebo polyfosforečné kyseliny, přednostně bromidu hlinitého, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, dichlorethanu, nitromethanu, nitrobenzenu, sirouhlíku nebo chlorbenzenu, přednostně dichlormethanu, při teplotě -20 až 125°C, přednostně 0 až 20°C, po dobu 10 minut až 10 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX.

Ve stupni 2 postupu podle schématu 3 se provádí esterifikace. Karboxylová kyselina obecného vzorce XI se , , η η nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R OH, kde R ma výše uvedený význam, za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny methansulfonové, přednostně kyseliny sírové, při teplotě 0 až 100°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 10 minut až 48 hodin, přednostně 16 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII.

Schéma 3

F,C>

,OSiR⁴ (CH^ \^^AA27m ífj' ^xco₂r¹

Stupen 4

OR¹

XIII

Ve stupni 3 postupu podle schématu 3 se za použití modifikace známého postupu (Prakash, G. K. S., Krishnamurti R. , Olah, G. A., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 393 až 395) na keton aduje trifluormethylskupina. Keton obecného vzorce XII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CF₃SiR⁴3, kde R⁴ má výše uvedený význam, za přítomnosti zdroje fluoridu, jako fluoridu česného, fluoridu draselného nebo alkylamoniumfluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridu, přednostně fluoridu česného, za přítomnosti rozpouštědla, • * « ··· ·· · · · jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, přednostně dimethylformamidu, při teplotě -78 až 50 °C, přednostně při 0°C, po dobu 10 minut až hodin, přednostně 7 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIII.

Ve stupni 4 postupu podle schématu 3 se provádí laktonizace. Sloučenina obecného vzorce XIII se nechá reagovat se zdrojem fluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridem, fluoridem česným, komplexem kyselina fluorovodíková-pyridin nebo kyselinou fluorovodíkovou, přednostně tetrabutylamoniumfluoridem, v rozpouštědle, jako tetrahydrof uranu, diisopropyletheru, acetonitrilu, methylterc.butyletheru, dichlormethanu nebo toluenu, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě -40 až 60 °C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 5 minut až 5 hodin, přednostně po dobu 1 hodiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV.

Ve stupni 5 postupu podle schématu 3 se provádí redukce laktonu. Sloučenina obecného vzorce XIV se nechá reagovat s redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem sodným, komplexem boran-tetrahydrofuran, komplexem boran-dimethylsulfid, diboranem, tetrahydroboritanem lithným, tetrahydroboritanem vápenatým, lithiumaluminumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem, L-selektridem nebo K-selektridem, popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako komplexu fluorid boritý-diethylether; přednostně tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti komplexu fluorid boritý-diethylether, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, diisopropyletheru, methylterc.butyletheru nebo dimethoxyethanu, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě -78 až 60°C, přednostně při 0°C až teplotě místnosti, po dobu 30 minut až 48 hodin, přednostně 16 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV.

Ve stupni 6 postupu podle schématu 3 se provádí redukce. Sloučenina obecného vzorce XV se nechá reagovat s redukčním činidlem, jako triethylsilanem nebo trifenylsilanem, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako etherátu fluoridu boritého nebo trifluoroctové kyseliny, přednostně trifluoroctové kyseliny, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, dichlorethanu nebo chloroformu, přednostně dichlormethanu, při teplotě od -78°C do 60°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 5 minut až 5 hodin, přednostně 2 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II. Alternativně se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s redukčním činidlem, kterým je systém: katalyzátor, jako platina, oxid platiny nebo hydroxid palladia, přednostně platina, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, přednostně ethanolu, pod atmosférou vodíku, popřípadě za tlaku, při teplotě od teploty místnosti do 100°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 48 hodin, přednostně 5 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

• · ·

χνπ m

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce III možno čistit derivatižací. Ve stupni 1 postupu podle schématu 4 vzniká hydrazon. Sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s hydrazonem obecného vzorce XVI za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové, kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny p-toluensulfonové, přednostně kyseliny octové, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, vodě nebo směsi kterýchkoliv z uvedených rozpouštědel, přednostně ve směsi methanolu a vody, při «· ·· • · · * teplotě 0 až 110°C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 30 minut až 10 hodin, přednostně 90 minut, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII.

Ve stupni 2 postupu podle schématu 4 se provádí hydrolýza hydrazonu. Sloučenina obecného vzorce XVII se nechá reagovat s činidlem, jako chloridem měďnatým, jodidem měďnatým, octanem měďnatým, síranem měďnatým, kyselinou sírovou, kyselinou octovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, přednostně chloridem měďnatým, v rozpouštědle, jako terc.butanolu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, vodě nebo směsi kterýchkoliv z uvedených rozpouštědel, přednostně směsi terč.butanolu a vody, při teplotě 0 až 110°C, přednostně při 70°C, po dobu 30 minut až 10 hodin, přednostně po dobu 2,5 hodiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

Sloučeniny, jejichž výroba není konkrétně popsána v předchozích odstavcích, je odborník v tomto oboru schopen připravit za použití kombinací reakcí popsaných výše.

Pokud není uvedeno jinak, tlak při reakcích popsaných výše a znázorněných ve schématech 1 až 4 nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce se obvykle provádějí za tlaku 0,09 až 0,2 MPa, přednostně za tlaku okolí (asi 0,1 MPa).

Meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat chirální centra, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové optické isomery a stereoisomery meziproduktů podle vynálezu, jakož i jejich směsi.

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami vzorce Ia a Ib až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno * ·· 9

atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo atomového čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1.

Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. ³H, a ¹⁴C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. ²H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost.

Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce Ia a lb podle vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů popsaných v tomto textu, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.

Aktivita, způsoby jejího zkoušení, dávky, dávkovači formy, způsoby podávání a základní informace týkající se sloučenin obecného vzorce Ia a lb jsou uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/25714, zveřejněné 27. května 1999. Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny obecného vzorce Ia a lb vyrobené způsoby podle tohoto vynálezu vykazují významnou vazebnou aktivitu vůči receptoru látky P, a proto jsou cenné při léčení nebo prevenci řady klinických stavů, které jsou charakterizovány přebytkem této látky P. Jako příklady takových stavů je možno uvést poruchy nebo stavy zvolené ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, spálenin od slunce, poruch a stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savců, zejména lidí. Při léčení emese se těchto sloučenin může přednostně používat v kombinaci s angagonistou receptoru 5HT₃.

Účinné piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib je možno savcům podávat perorálně, parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo topicky.

Mohou se podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se sloučeniny připravené podle tohoto vynálezu mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž jsou například smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(2-Acetyl-5-methoxyfenyl)ethylester octové kyseliny

Sloučenina se připraví modifikací známého postupu (Sterngerg, E. D., Vollhardt, K. P. C., J. Org. Chem.,

1984, 49, 1574-1583). K roztoku bromidu hlinitého (43,8 g, 164 mmol) v dichlormethanu (70 ml) se při 0’C pomalu přidá acetylbromid (14,6 ml, 197 mmol). Reakční směs se zahřeje na 15°C a během 45 minut se k ní přidá 2-(3-methoxyfenyl)ethanol (10,0 g, 65,7 mmol) v dichlormethanu (20,0 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije na led (100 ml). Ke vzniklé směsi se přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M vodným hydroxidem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují přes celit a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-(2-acetyl-5-methoxyfenyl)ethylester octové kyseliny ve formě oleje (14,8 g, 95 %). NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,05 (s, 3), 2,59 (s, 3), 3,29 (t, 2,

J = 6,9), 3,89 (s, 3), 4,33 (t, 2, J = 6,9), 6,81 (d, 1,

J = 2,5), 8,85 (dd, 1, J = 8,6, 2,6), 7,82 (d, 1, J = 8,6). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 22,28, 30,37, 35,36, 56,63,

66,11, 101,21, 112,63, 119,17, 131,00, 134,23, 142,90, 163,24, 172,32. IR 1737, 1674, 1604, 1567, 1358, 1239, 1037 cm^-1. Analýza pro ^ci3^Hi6°4^: vypočteno: C 66,09, H 6,83, nalezeno: C 65,71, H 7,21

Příklad 2

2-[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)fenyl]ethylester octové kyseliny

K roztoku ethylesteru 2-(2-acetyl-5-methoxyfenyl)ethylesteru octové kyseliny (12,5 g, 52,9 mmol) a fluoridu česného (0,964 g, 6,35 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) se při 0°C pomalu přidá trifluormethyltrimethylsilan (10,2 ml, 69,0 mmol). Výsledná směs se 45 minut míchá, načež analýza pomocí GS/MS a HPLC ukáže, že v ní není přítomna žádná výchozí látka. Za účelem charakterizace se reakční směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje methylterc.butyletherem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 75 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)fenylJethylester octové kyseliny ve formě surového oleje. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,19 (s,

9), 1,93 (s, 3), 2,10 (s,3), 3,23 - 3,33 (m, 1), 3,42 - 3,52 (m, 1), 3,83 (s, 3), 4,26 - 4,32 (m, 2), 6,77 (dd, 1, J = 8,9, 2,8), 6,86 (d, 1, J = 2,9), 7,32 (d, 1, J = 8,9). ¹³C NMR (75 MHz, CDClg): δ 2,03, 21,03, 24,64, 32,86, 55,11, 65,54, 78,90 (q, J = 30,3), 111,26, 117,44, 125,70 (q, J = 287), 129,56, 129,79, 139,77, 159,17, 171,09. IR 2961, 1741, 1610, 1383, +286, 1255, 1165, 1140, 1039, 864, 846 cm^-1. Analýza pro C₁₇H₂₅F₃O₄Si: vypočteno: C 53,95, H 6,66, nalezeno: C 53,72, H 6,53

Příklad 3

2-[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethylester octové kyseliny

K surové reakční směsi popsané v příkladu 2 obsahující roztok 2-[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)fenyl]ethylesteru octové kyseliny se přidá tetrabutylamoniumfluorid (52,9 ml 1,OM roztoku v tetrahydrofuranu, 52,9 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a analýza pomocí GC/MS a HPLC ukáže, že v ní již není přítomna žádná výchozí látka. Za účelem charakterizace se reakční směs nalije do vody a vzniklá směs se extrahuje methylterc.butyletherem (75 ml). Organická vrstva se promyje vodou (75 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje filtrát se a zkoncentruje na surový olej. ¹H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,82 (s, 3), 2,01 (s, 3), 2,98 - 3,06 (m, 2), 3,55 (dt, 1, J = 13,7, 6,8), 3,79 (s, 3), 4,27 - 4,34 (m, 2), 6,73 - 6,77 (m, 2), 7,28 (d, 1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13): δ 20,92, 2ř,50, 34,16, 55,10, 66,49, 76,67, (q, J = 30,3), 111,55, 118,25, 126,02 (q, J = 286), 128,67, 129,56, 139,70,

159,20, 171,32. IR 3452, 1720, 1610, 1249, 1161, 1134, 1038 cm^-1. Analýza pro C₁₄H₁₇F₃O₄: vypočteno: C 54,90, H 5,59, nalezeno: C 55,03, H 5,85

Příklad 4

1,1,1-Trifluor-2-[2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]propan-2-ol

K surové reakční směsi popsané v příkladu 3, která obsahuje 2-[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethylester octové kyseliny se přidá 1M vodný hydroxid sodný (75,0 ml, 75 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 12 hodin míchá a nalije do vody (75 ml). Vodná směs se extrahuje methylterč.butyletherem (150 ml). Organická vrstva se promyje vodou (75 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (75 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olejovitý zbytek. K tomuto surovému oleji se přidají hexany (20 ml) a methylterc.butylether (4 ml) a vysráží se pevná látka. Výsledná směs se 30 minut míchá a přefiltruje. Získá se 1,1,1-trifluor-2-[2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]propan-2-ol (7,3 g, celkový výtěžek, vztažený na 2-(2-acetyl-5-methoxyfenyl)ethylester octové kyseliny, 52 %). Teplota tání 110 až lll°C. ¹H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,83 (s, 3), 2,91 (dt, 1, J = 13,7, 3,9), 3,76 (ddd, 1, J = 13,7, 9,3, 4,4), 3,85 (s, 3), 3,85 - 3,93 (m, 1), 4,08 (dt, 1, J = 9,3, 3,7), 6,80 - 6,83 (m, 2), 7,38 (d, 1, J = 8,4). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13): δ 26,01, 36,12,

55,19, 64,13, 76,52, (q, J = 28,9), 111,47, 117,43, 125,99 (q, J = 287), 129,69, 129,94, 140,86, 159,55. IR 3395, 3162, 1610, 1513, 1467, 1248, 1157, 1087, 1046 cm^-1. Analýza pro ^C12^H15^F3°3^{: C 54}<⁵⁴, ^H 5,72, ^c 54,65, H 5,70 • ·

6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman

K roztoku l,l,l-trifluor-2-[2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]propan-2-olu (5,00 g, 18,9 mmol) v dichloremthanu (30 ml) se přidá triethylamin (9,20 ml, 66,3 mmol). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu methansulfonylchlorid (1,61 ml, 20,8 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 12 hodin míchá. Tvorba 2-[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]esteru methansulfonové kyseliny je rychlá a jeho vymizení se monitoruje pomocí HPLC (retenční doba 4,5 minuty, sloupec Zorbax RX-6, 4,6 x 150 mm, 40°C, 50 % acetonitril a 50 % (0,2% triethylamin, a 0,1% vodný H₃PO₄ pufr, pH 3,2), 1 ml/min). Na závěr reakce se reakční směs nalije do 1M vodné kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman ve formě oleje (3,40 g, 73 %). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): S 1,69 (s, 3), 2,85 - 2,90 (m, 2), 3,85 (s, 3), 3,90 - 3,98 (m, 1), 4,14 - 4,21 (m, 1), 6,72 (d, 1, J = 2,6),

6,85 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,31 (d, 1, J = 8,7). ¹³C NMR (100 MHZ, CDC1₃): δ 23,25, 29,42, 55,19, 61,37, 76,10 (q, J = 27,4), 112,84, 113,43, 124,85, 125,96 (q, J - 289),

127,86, 136,49, 158,98. IR 2946, 2839, 1738, 1611, 1505,

1162, 1137, 1101 cm -¹. Analýza pro C₁₂H₁₃F₃O₂: vypočteno: C

58,54, H 5,32, nalezeno: C 58,27, H 5,35

Příklad 6

(2-Acetyl-5-methoxyfenyl)octová kyselina

K roztoku bromidu boritého (57,6 g, 216 mmol) v dichlormethanu (90 ml) se při 0°C pomalu přidá acetylchlorid (11,5 ml, 162 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá (3-methoxyfenyl)octová kyselina (17,9 g, 108 mmol) v dichlormethanu (20,0 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije na led (100 ml). Organická vrstva se oddělí a přidá se k ní 1M vodný hydroxid sodný (100 ml). Dvoufázová směs se 90 minut intenzivně míchá, načež se oddělí vrstvy. Organická vrstva se zahodí a k vodné vrstvě se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud se nedosáhne pH 1. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Získá se (2-acetyl-5-methoxyfenyl)octová kyselina (16,8 g, 75 %) o teplotě tání 152 až 155°C. ¹H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,68 (s, 3), 3,91 (s, 3), 3,92 (s, 2), 6,92 - 6,95 (m, 2), 7,88 (d, 1, J = 9,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13): δ 28,33, 41,43, 55,46, 112,54, 118,26, 129,17, 133,08, 136,94, 162,65, 174,80,

200,96. IR 3435, 1704, 1663, 1609, 1568, 1258 cm^-1. Analýza pro C₁₃H-_L2O₄: vypočteno: C 63,45, H 5,81, nalezeno: C 63,35, H 5,46 • ·

Příklad 7

Methylester (2-acetyl-5-methoxyfenyl)octové kyseliny

K roztoku (2-acetyl-5-methoxyfenyl)octové kyseliny (5,00 g, 24,0 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje na malý objem. Ke zkoncentrované směsi se přidá dichlormethan (50 ml) a vzniklý roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (50 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na olej, který během stání ztuhne. Získá se methylester (2-acetyl-5-methoxyfenyl)octové kyseliny (4,70 g, 88 %) o teplotě tání 74 až 76°C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,58 (s, 3),

3,74 (s, 3), 3,89 (s, 3), 3,95 (s, 2), 6,78 (d, 1, J = 2,6),

6,89 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,89 (d, 1, J = 8,6). ¹³C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 29,65, 42,35, 53,11, 56,69, 113,17, 120,00, 130,52, 134,39, 138,90, 163,54, 173,23, 200,35. IR 1739, 1665, 1605, 1568, 1321, 1247, 1165 cm“¹. Analýza pro ^12^1404· vypočteno: C 65,85, H 6,35, nalezeno: C 64,87, H 6,44

Methylster [5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-i-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)fenyl]octové kyseliny • · ·

K roztoku methylesteru (2-acetyl-5-methoxyfenyl)octové kyseliny (2,00 g, 9,00 mmol) a fluoridu česného (96,0 mg, 0,632 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) se při 0°C pomalu přidá trifluormethyltrimethylsilan (1,73 ml, 11,7 mmol). Reakční směs se 7 hodin míchá při 0’C. Za účelem charakterizace se reakční směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje methylterc.butyletherem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 75 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se methylester [5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)fenyl]octové kyseliny ve formě oleje. ^H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 0,11 (s, 9), 1,89 (s, 2), 3,68 (s, 3), 3,77 (s,

3), 3,98 (d, 1, J = 17,2), 4,28 (d, 1, J = 17,0), 6,74 6,77 (m, 2), 7,29 (d, 1, J = 9,1). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 1,87, 24,25, 39,32, 51,75, 55,12, 78,67 )q, J = 30,3),

111,97, 118,30, 125,70 (q, J = 286), 129,50, 129,57, 136,10, 159,17, 172,81. IR 2956, 1745, 1611, 1577, 1467, 1436, 1290, 1256, 1166, 1092, 989, 863, 847 cm^-1. Analýza pro ^C16^H23^F3°4^S^^{: C 52}/⁷³, ^H θ<36, nalezeno: C 52,84, H 6,36

Příklad 9

6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-3-on

K surové reakční směsi získané podle příkladu 8, která obsahuje roztok methylesteru (5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)fenyl]octové kyseliny se přidá tetrabutylamoniumfluorid (9,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 9,00 mmol). Reakční směs se 1

9 9 hodinu míchá a poté nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje methylterc.butyletherem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-3-on ve formě oleje (1,26 g, 54 %). NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,89 (s, 3), 3,71 (d, 1, J = 20,6), 3,79 (s, 3),

3,89 (d, 20,8), 6,65 (d, 1, J= 1,5), 6,85 - 6,89 (m, 1), 7,29 (d, 1, J = 8,7). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 21,45, 34,32, 55,33, 83,01 (q, J = 30,3), 112,21, 113,88, 120,57, 124,68 (q, J = 285,7), 127,73, 132,18, 160,75, 167,45. IR 1765, 1614, 1509, 1322, 1301, 1274, 1259, 1183, 1101, 997, 813 cm^-1. Analýza pro ^ci2^Hn^F3°3^: vypočteno: C 55,39,

H 4,26, nalezeno: C 55,03, H 4,54.

Příklad 10

6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-3-ol

K roztoku 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-3-onu (1,50 g, 5,76 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při 0°C přidá tetrahydroboritan sodný (0,240 g, 6,34 mmol) a poté komplex fluorid boritý-diethylether (0,992 g, 8,07 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, před noc míchá a přidá se k ní voda (75 ml). Vodná směs se extrahuje methylterc.butyletherem (75 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-3-ol ve formě oleje a směs a a b anomerů (1,19 g, 79 %). Uvedená data se vztahují k hlavnímu diastereoisomeru. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,74 )s, 3), 2,85 (dd, 1 J = 15,7, 4,3), 2,88 - 2,99 (m, 1), 3,11 (dd,

1, J = 15,7, 3,2), 3,80 (s, 3), 5,63 (t, 1, J = 3,7), 6,69 (d, 1, J = 2,7), 6,82 (dd, 1, J = 8,7, 2,7), 7,22 - 7,27 (m, 1). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃, uvedená data se vztahují k identi- fikovatelným signálům hlavního diastereomeru): δ 24,52, 35,46, 55,16, 90,71, 113,11, 113,98, 125,22, 127,57,

132,98, 159,59. IR 3439, 2949, 1735, 1613, 1506, 1166,

1141, 1070 cm¹

Příklad 11 f,c

OMe

6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman

K roztoku 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-3-olu (8,36 g, 31,9 mmol) v dichlormethanu (84 ml) se přidá triethylsilan (15,3 ml, 95,8 mmol) a poté trifluoroctová kyselina (14,7 ml, 191 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 1M vodného hydroxidu sodného (250 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje 1M vodným hydroxidem sodným (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman ve formě oleje (6,88 g, 88 %).

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 1,69 (s, 3), 2,85 -2,90 (m, 2), 3,85 (s, 3), 3,90 - 3,98 (m, 1), 4,14 - 4,21 (m, 1), 6,82 (d, 1, J = 2,6), 6,85 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,31 (d, 1,

J = 8,7). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 23,25, 29,42, 55,19, 61,37, 76,10 (q, J = 27,4), 112,84, 113,43, 124,85, 125,96 (q, J = 289), 127,86, 136,49, 158,98. IR 2946, 2839, 1738, 1611, 1505, 1162, 1137, 1101 cm^-1. Analýza pro C₁₂H₁₃F₃O₂: vypočteno: C 58,54, H 5,32, nalezeno: C 58,27, H 5,35

Příklad 12

6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd

K hexamethylentetraminu (31,3 g, 223 mmol) se přidá trifluoroctová kyselina (400 ml). Výsledná směs se 90 minut zahřívá na 70°C, načež se k ní během 40 minut přidá roztok 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (50,0 g, 203 mmol) v trifluoroctové kyselině (100 ml). Vzniklý roztok se 3 hodiny míchá, načež se k němu přidá voda (450 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá, ochladí na teplotu místnosti a nalije do methylterc.butyletheru (500 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (3 x 300 ml). Organická vrstva se nalije do nádoby s kulatým dnem, ochladí na 0°C a po částech se k ní přidává 6M hydroxid sodný, dokud hodnota pH nedosáhne 10 (asi 500 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (200 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd ve formě oleje (54,2 g směsi regioisomerů v poměru 12 : 1, 97 %). ’ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,71 (s, 3), 2,95 (dt, 2, J = 2,6,

5,3), 3,90 - 3,97 (m, 1), 3,97 (s, 3), 4,19 (dt, 1, J =

11,2, 5,6), 6,81 (d, 1, J = 1,2), 10,4 (s, 1). ¹³C NMR (75 MHZ, CDC1₃): δ 23,07, 29,98, 55,73, 60,83, 76,03 (q, J = 27,4), 111,81, 112,50, 123,65, 125,32, 125,64 (q, J = 287), 127,06, 160,89, 188,92. IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271, ·* · «

99 9 9

1163, 1149, 1120, 1096, 874 cm^-1. Analýza pro C₁₃H₁₃F₃O₃: vypočteno: C 57,13, H 5,05, nalezeno: C 56,94, H 4,78

Příklad 13

N'-1-[(E)-1-(6-Methoxy-l,l-dimethyl-3,4-dihydro-lH-isochromen-7-yl)methyliden]-4-methyl-l-benzensulfonohydrazid

K roztoku surového 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroinan-7-karbaldehydu (54,2 g, 198 mmol) získaného podle příkladu 12 v methanolu (542 ml) se přidá p-toluensulfonhydrazid (36,9 g, 198 mmol) a poté 2% vodná kyselina octová (81,3 ml). Reakční směs se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na teplotu místnosti. Vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získá se N'-1-[(E)-1-(6-methoxy-1,l-dimethyl-3,4-dihydro-lH-isochromen-7-yl)methylidenJ-4-methyl-l-benzensulfonohydrazid (45,46 g, 52 %) o teplotě tání 181 až 183°C. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,71 (d, 3, J =0,7), 2,44 (s, 3), 2,85 - 2,89 (m, 2), 3,84 (s, 3), 3,93 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 4,16 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 6,65 (s, 1), 7,33 (d, 2, J = 8,1), 7,79 (d, 1, J = 1,2), 7,89 (d, 2, J = 8,4), 8,13 (s, 1). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21,48, 23,07, 29,50, 55,47, 60,99, 76,02 (q, J = 27,4), 110,91, 120,45, 124,74, 125,04, 125,72 (q, J = 287), 127,95, 129,45, 134,97, 138,97, 143,34, 144,22, 157,04. IR 3223, 1623, 1505, 1417, 1325, 1289, 1275, 1171, 1157, 1123, 1098, 918, 658 cm^-1. Analýza pro ^C20^H21^F3^N2°4^S: vypočteno: C 54,29, H 4,78, N 6,33, nalezeno: C 54,34, H 4,73, N 6,37 ·· ··· ·

Příklad

OHC

OMe

6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd

Směs chloridu mědnatého (52,7 g, 309 mmol) a N'-l-[(E)-1-(6-methoxy-l,l-dimethyl-3,4-dihydro-lH-isochromen-7-yl)methyliden]-4-methyl-l-benzensulfonohydrazidu (45,5 g, 103 mmol) v terč.butylalkoholu (910 ml) a vodě (228 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na 70°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje na objem asi 300 ml. Zkoncentrovaná směs se nalije do methylterc.butyletheru (500 ml) a vody (500 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá a přefiltruje. Filtrát se nalije do methylterc.butyletheru (200 ml) a oděli se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou (4 x 250 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd ve formě oleje, který během stání ztuhne (26,8 g, 95 %). Teplota tání 82 až 93 °C. ’ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,71 (s, 3), 2,95 (dt, 2, J = 2,6, 5,3),

3,90 - 3,97 (m, 1), 3,97 (s, 3), 4,19 (dt, 1, J = 11,2,

5,6), 6,81 (d, 1, J = 1,2), 10,4 (s, 1). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 23,07, 29,98, 55,73, 60,83, 76,03 (q, J = 27,4), 111,81, 112,50, 123,65, 125,32, 125,64 (q, J = 287),

IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271,

127,06, 160,89, 188,92,

1163, 1149, 1120, 1096, 874 cm vypočteno C 57,13, H 5,05, nalezeno: C 56,94, H 4,78

Analýza pro C₁₃H₁₃F₃O₃:

· · · • · · · • * · • · · ·· ·· · · •0» ··· ··

Příklad 15

(S)-(+)-Mandelát (2S,3S)-[(IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluor methylisochroman-7-ylmethyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu

Triacetoxyborhydrid (11,61 g, 54,8 mmol) se v jedné dávce přidá k suspenzi 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu (7,51 g, 27,4 mmol) a dimandelátu (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminu (13,8 g, 28,7 mmol) v dichlormethanu (150 ml) chlazené ve vodní lázni. Během 15 minut se většina výchozí látky rozpustí a brzy poté se pomalu začne srážet produkt. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá 1M vodný hydroxid sodný (150 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva (pH 9) se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se 1 hodinu míchají s 1M vodným hydroxidem sodným (100 ml), oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Špinavě bílý pěnovitý zbytek se vysuší za vakua, čímž se získá 11,08 g (93 %) surového produktu.

(S)-(+)-Mandlová kyselina (7,55 g, 49,6 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a vzniklý roztok se při teplotě místnosti přidá k roztoku směsi diastereomerů (6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu (10,78 g, 24,8 mmol) v ethanolu (300 ml). Výsledná směs se míchá a začne krystalovat. Směs se míchá přes noc a poté přefiltruje. Získá se 4,66 g (32 %) (S)-(+)-mandelátu (6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl)« · • · ·

4 4 ·· • * • «

-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu ve formě směsi diastereomerů (podle HPLC analýzy v poměru 81 : 19). ¹H NMR (400 MHz,

CDC1₃, uváděná data se vztahují k hlavnímu diastereoisomeru): δ 1,42 - 1,64 (m, 2), 1,53 (s, 3), 1,72 - 1,79 (m, 1), 1,94

- 1,98 )m, 1), 2,46 - 2,89 (m, 4), 3,15 - 3,28 (m, 3), 3,45 (s, 3), 3,47 - 3,78 (m, 1), 3,92 - 3,97 (m, 2), 4,27 )bs,

1), 4,52 (s, 1), 6,66 (s, 1), 7,04 - 7,19 (m, 4), 7,27 7,36 (m, 7). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 16,99, 22,53,

25,96, 28,58,45,05, 45,46, 53,32, 53,95, 55,08, 60,61,

61,86, 73,25, 75,54, (q, J = 28,2), 110,36, 126,02, 126,27, 126,32, 126,42, 126,55, 127,01, 127,43, 127,57, 128,27, 135,04, +37,83 143,16, 156,51, 174,59. IR 3441, 1576, 1358, 1160, 1136, 1098, 1038, 775, 756, 698 cm^-1. Analýza pro ^C32^H37^F3^N2°5^{: v}YP°čteno: C 65,52, H 6,36, N 4,78, nalezeno:

C 65,55, H 6,03, H 4,84

Příklad 16

Dihydrochlorid (2S,3S)-[(IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu (S)-(+)-Mandelát (6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu (2,25 g směsi diastereomerů v poměru 81 : 19, 3,84 mmol) se přes noc míchá v diisopropyletheru (23 ml) a 1M vodném hydroxidu sodném (23 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml). Organická vrstva se zkoncentruje na surovou voskovitou pevnou látku. K této látce se přidá methanol (15 • · · «·· ml), výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti a přikape se k němu roztok 1,5M vodné kyseliny chlorovodíkové (5,0 ml). Ihned se vysráží dihydrochloridová sůl. Výsledná bílá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, přefiltruje a oddělený produkt se vysuší za vakua. Získá se dihydrochlorid (6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu (1,282 g,

%) ve formě směsi diastereomerů v poměru 96 : 4. Diastereomerní poměr je možno dále zvýšit překrystalováním η

ze směsi methanolu a vody v poměru 75 : 25). H NMR (400 MHz, D₂O, uvedená data se vztahují k hlavnímu diastereoisomeru): S 1,52 (s, 3), 1,80 - 1,92 (m, 2), 1,95 - 2,50 (m, 1), 2,21 - 2,26 (m, 1), 2,63 - 2,71 (m, 2), 3,04 - 3,11 (m, 1), 3,36 (s, 3), 3,45 - 3,49 (m, 1), 3,65 - 3,81 (m, 3),

3,90 - 3,96 (m, 1), 4,09 (d, 1, J = 13,5), 6,4Ž (s, 1), 6,98 - 7,07 (m, 3), 7,23 - 7,25 (m, 2), 7,30 (t, 1, J = 7,5). IR 2958, 1457, 1377, 1143, 749, 692 cm^-1. Analýza pro ^C24^H31^C-*-2^F3^N2°2^{: v}YP°čteno: C 56,81, H 6,16, Cl 13,97, N 5,52, nalezeno: C 56,69, H 6,31, Cl 14,13, N 5,55.

Claims (21)

1. a lb

   Ia sloučenin obecného vzorce Ia kde

   R¹

   R² představuje alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku;

   představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

   představuje vodík nebo halogen; a představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   a jejich farmaceuticky vhodných solí;

   která je obohacena sloučeninou obecného vzorce Ia; vy značující se tím, že zahrnuje (al) stupeň, v němž se směs sloučenin obecného vzorce Ia a lb nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce HX, přičemž kyselina vzorce HX je zvolena ze souboru sestávajícího z (S)-(+)-mandlové kyseliny, D-(-)-vinné kyseliny, di-p-toluoyl-D-vinné kyseliny, ((IR)-endo,anti)-(+)-3-bromkafr-8-sulfonové kyseliny, chinové kyseliny, octové kyseliny a bromovodíkové kyseliny, za vzniku směsi diastereomemích sloučenin obecných vzorců Va a Vb (bl) stupeň, v němž se umožní, aby z roztoku ve vhodném rozpouštědle vykrystalovala sůl kyseliny HX se směsí diastereomemích produktů ze stupně al;

   (cl) stupeň, v němž se směs sloučenin získaná ve stupni bl nechá reagovat s bází za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce Ia a lb, která je obohacena sloučeninou obecného vzorce Ia.

   s e cenin
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující tím, že dále zahrnuje stupeň, v němž se směs slouobecného vzorce Ia a Ib která je obohacena sloučeninou obecného vzorce Ia, nechá reagovat s protonickou kyselinou obecného vzorce H⁺Y“, kde aniont Y“ je zvolen ze souboru sestávajícího z hydrochloridového, hydrobromidového, sulfátového, hydrogensulfátového, fosfátového, hydrogenfosfátového, acetátového, laktátového, citrátového, hydrogencitrátového, tartrátového, hydrogentartrátového, sukcinátového, maleátového, fumarátového, glukonátového, sacharátového, benzoátového, methansulfonátového, ethansulfonátového, benzensulfonátového, p-toluensulfonátového a pamoátového, tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoátového, aniontu, za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce Via a VIb kde n představuje celé číslo 1 až 2; která je vysoce obohacena adiční solí diastereomerní sloučeniny s kyselinou obecného vzorce Via.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že protonickou kyselinou je kyselina chlorovodíková a n představuje číslo 2.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce III (III) kde

   R^J představuje alkylskupinu s 1 až

   6 atomy uhlíku;

   R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV .NH, (IV) ·· ···· ··· · · · ·· · kde R³ představuje vodík nebo halogen;

   za přítomnosti redukčního činidla za vzniku směsi diastereomerních sloučenin obecného vzorce Ia a Ib
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že redukční činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z triacetoxyborhydridu sodného, kyanoborhydridu sodného a tetrahydroboritanu sodného.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že kyselinou obecného vzorce HX ve stupni al je (S)-(+)-mandlová kyselina.

   kde

   Směs sloučenin obecného vzorce

   N

   I

   H

   Ia

   Ia a Ib

   Ib

   R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

   R³ představuje vodík nebo halogen; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   nebo jejich farmaceuticky vhodných solí;

   v níž je poměr sloučeniny obecného vzorce Ia ke sloučenině obecného vzorce lb 90 : 10 nebo vyšší.
7. 8. Směs podle nároku 7, v níž je poměr sloučeniny obecného vzorce Ia ke sloučenině obecného vzorce lb 98 : 2 nebo vyšší.
8. 9. Směs sloučenin obecného vzorce Va a Vb představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

   R³ představuje vodík nebo halogen;

   m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a

   HX je zvolena ze souboru sestávajícího z (S)-(+)mandlové kyseliny, D-(-)-vinné kyseliny, di-p-toluoyl-D-vinné kyseliny, ((lR)-endo,anti)-(+)-3-bromkafr-8-sulfonové kyseliny, chinové kyseliny, octové kyseliny a bromovodíkové kyseliny.
9. 10. Směs podle nároku 9, kde HX představuje (S)-(+)-mandlovou kyselinu.
10. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje stupeň formylace sloučeniny obecného vzorce II (II) kde

    R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R‘ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

    představuje vodík nebo halogen; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

    reakcí s hexamethylentetraminem za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
11. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t i m , že kyselina ze zvolena ze souboru sestávajícího z kyseliny trifluoroctové, kyseliny glyceroborité, kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové.
12. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce II kde představuje alkylskupinu s

    1 až 6 atomy uhlíku;

    R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

    R' představuje vodík nebo halogen; a • · ···· · · · · · · · · · · · m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

    vyrobí způsobem, který zahrnuje (a2) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce

    VII (VII) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CF₃SiR⁴3, kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, za přítomnosti zdroje fluoridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (b2) stupeň, v němž se z produktu získaného ve stupni a2 odstraní silylová chránící skupina působením báze nebo zdroje fluoridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (CHjVCHjOCOjR² (IX) (c2) stupeň, v němž se hydrolyzuje esterová skupina produktu získaného ve stupni b2 za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce X (X) a

    (d2) stupeň, v němž se provede cyklizační reakce na produktu ze stupně c2 za přítomnosti báze a aktivačního činidla zvoleného ze souboru sestávajícího z methansulfonylchloridu, anhydridu methansulfonové kyseliny, p-toluensulf onylchloridu, anhydridu p-toluensulfonové kyseliny a anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny.
13. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že zdroj fluoridu ve stupni a2 je zvolen ze souboru sestávajícího z fluoridu česného, fluoridu draselného a alkylamoniumfluoridu.
14. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačující tím, že se sloučenina obecného vzorce II (CU (II) kde představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R^k

    R~ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

    představuje vodík nebo halogen; a představuje číslo 0, 1 nebo 2;

    vyrobí způsobem, který zahrnuje (a3) stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce

    XI (XI) x Ί Ί nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R^XOH, kde R^x ma výše uvedený význam, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII ^rY°

    JLxíoy.-coX (XII)

    OR (b3) stupeň, v němž se produkt ze stupně a3 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce CF₃SiR⁴3, kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII) (c3) stupeň, v němž se produkt ze stupně b3 nechá reagovat se zdrojem fluoridu za vzniku laktonu obecného vzorce XIV (d3) stupeň, v němž se laktonový produkt ze stupně c3 nechá reagovat s redukčním činidlem popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV (C^

    OR (xv) i

    (e3) stupeň, v němž se produkt ze stupně d3 nechá reagovat s redukčním činidlem popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
15. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce III (III) kde

    R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

    přečistí způsobem, který zahrnuje (a4) stupeň, v němž se vytvoří hydrazon reakcí sloučeniny obecného vzorce III s hydrazonem obecného vzorce XVI (xvi)

    NH/ÍH kde R¹ má výše uvedený význam, za přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII (b4) stupeň, v němž se produkt ze stupně a4 hydrolyzuje působením činidla zvoleného ze soboru sestávajícího z chloridu mědnatého, jodidu měďnatého, octanu měďnatého, síranu měďnatého, kyseliny sírové, kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové.
16. 17. Sloučeniny obecného vzorce VIII kde (VIII)

    R^J představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R‘ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a kde

    R¹

    R² kde

    R¹

    R² představuje číslo 0, 1 nebo 2.
17. 18. Sloučeniny obecného vzorce IX (CH^-C^OCO^ (IX) představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a představuje číslo 0, 1 nebo 2.
18. 19. Sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII) představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

    • fc fcfc kde

    R¹

    R² kde

    R^J

    R^z představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; a představuje číslo 0, 1 nebo 2.
19. 20. Sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a představuje číslo 0, 1 nebo 2.
20. 21. Sloučeniny obecného vzorce XV (XV) představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a m

    představuje číslo 0, 1 nebo 2, • · • · kde
21. 22. Sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII)

    R^J představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R^z představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a m

    představuje číslo 0, 1 nebo 2.