CZ20001246A3

CZ20001246A3 - Derivatives of hydroxamic acids

Info

Publication number: CZ20001246A3
Application number: CZ20001246A
Authority: CZ
Inventors: Jeremy Ian Levin; Arie Zask; Yansong Gu; Jay Donald Albright; Xuemei Du
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce B, kde B má specifický význam jsou látky, které jsou účinnými inhibitory metaloproteináz matrice a také enzymu pro přeměnu TNF-alfa aje proto možnoje použít ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení k léčení chorob, při jejichž vzniku se uvedené enzymy účastní. Jde zejména o zánětlivé choroby a o abnormální růst buněk.The hydroxamic acid derivatives of formula B wherein B substances that are effective are of particular importance matrix metalloproteinase inhibitors as well as enzyme pro the conversion of TNF-alpha and therefore can be used in the form pharmaceutical compositions which also form part of the solution to treat diseases in which the enzymes are involved. In particular, these are inflammatory diseases and abnormal cell growth.

Description

Deriváty hydroxamových kyselinDerivatives of hydroxamic acids

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu výroby derivátů hydroxamových kyselin. Jde o nepeptidové inhibitory metalloproteináz matrice, jako jsou gelatinázy, kolagenázy a stromelysiny a o inhibitory enzymů pro přeměnu TNF-alfa. Tyto látky je možno použít pro léčení chorob, při jejichž vzniku se uvedené enzymy účastní, jako jsou kloubní záněty, nádorové metastázy, nedostatečné hojení ran, vředová choroba, různé kostní choroby, výduť aorty, degenerativní onemocnění chrupavky, demyelinizace nervového systému a infekce HIV.The invention relates to a process for the preparation of hydroxamic acid derivatives. They are non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases such as gelatinases, collagenases and stromelysins and inhibitors of TNF-alpha conversion enzymes. They can be used to treat diseases in which the enzymes are involved, such as joint inflammation, tumor metastasis, poor wound healing, ulcer, various bone diseases, aortic aneurysm, cartilage degenerative disease, nervous system demyelination and HIV infection.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Metalloproteinázy matrice, MMP jsou enzymy, u nichž se předpokládá, že se účastní pathologické destrukce pojivové tkáně a bazálních membrán podle publikací Woessner, J. F., Jr. FASEB J.Matrix metalloproteinases, MMPs are enzymes believed to be involved in the pathological destruction of connective tissue and basement membranes according to Woessner, J. F., Jr. & FASEB J.

1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H., Moore, W. G. I., Bodden, Μ. K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen B., DeCarlo, A., Engler, J. A. Crit.1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H., Moore, W.G. I, Bodden, Μ. K., Windsor, L.J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A., Engler, J.A. Crit.

Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4, 197, Cawston, T. E. Pharmacol. Ther.Roar. Oral Biol. Copper. 1993, 4, 197, Cawston, T. E. Pharmacol. Ther.

1996, 70, 163, Powelí, W. C., Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1. Tyto endopeptidázy s obsahem zinku vytvářejí několik podskupin enzymů, jako kolagenázy, stromelysiny a gelatinázy.1996, 70, 163, Poweli, W. C., Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1. These zinc-containing endopeptidases form several subsets of enzymes, such as collagenases, stromelysins, and gelatinases.

V případě gelatináz bvlo prokázáno, že tato skupina enzymů má úzký vztah k růstu a šíření nádorů, kdežto kolagenázy jsou úzce spojeny se vznikem osteoarthritidy podle publikací Howell, D. S., Pelletier, J.-P. In Arthritis and Allied Conditions, McCarthy, D. J., Koopman, W. J., Eds.,In the case of gelatinases, this group of enzymes has been shown to be closely related to tumor growth and spread, whereas collagenases are closely associated with osteoarthritis in accordance with Howell, D. S., Pelletier, J.-P. In Arthritis and Allied Conditions, McCarthy, D.J., Koopman, W.J., Eds.,

Lea and Febiger: Philadelphia, 1993, 12. vydání, svazek 2, s. 1723,Lea and Febiger: Philadelphia, 1993, 12th edition, Volume 2, p. 1723,

Dean, D. D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2, Crawford, H. C.,Dean, D. D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2, Crawford, H. C.,

Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994-95, 14, 234, Ray, J. M., StetlerStevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323.Matrisian, L.M. Invasion Metast. 1994-95, 14, 234, Ray, J.M., StetlerStevenson, W.G. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323.

Je známo, že u zhoubných nádorů je zvýšena úroveň exprese gelatinázy a současně může gelatináza degradovat bazální • · • · membránu, což usnadní vznik nádorových metastáz podle publikací Powell, W. C., Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol.It is known that the level of gelatinase expression is increased in malignant tumors, and at the same time gelatinase can degrade the basement membrane, facilitating tumor metastasis according to Powell, W. C., Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol.

1996, 213, 1, Crawford, H. C., Martisian, L. M. Invasion Metast. 199495, 14, 234, Ray, J. M., Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. INvest. Drugs, 1996, 5, 323, Himelstein, Β. P., Canete-Soler, R., Bernhard, E.1996, 213, 1, Crawford, H. C., Martisian, L. M. Invasion Metast. 199495, 14, 234; Ray, J.M., Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin. INvest. Drugs, 1996, 5, 323, Himelstein, Β. P., Canete-Soler, R., Bernhard, E.

J., Dilks, D. W., Muschel, R. J. Invasion Metast. 1994-95, 14, 246, Nuovo, G. J., MacConnell, P. B., Simsir, A., Valea, F., French, D. L. Cancer Res. 1995, 55, 267-275, Walther, Μ. M., Levý, A., Hurley, K., Venzon, D., Linehen, W. M., Stetler-Stevenson, W. J. Urol. 1995, 153 (Suppl. 4), 403A, Tokuraku, M., Sáto, H., Murakami, S., Okada, Y., Watanabe, Y., Seiki, M. Int. J. Cancer, 1995, 64, 355, Himelstein, B., Hua, J., Bernhard, E., Muschel, R. J. Proč. Am. Assoc. Cancer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632, Ueda, Y., Imai, K., Tsuchiya, H., FUjimoto,J., Dilks, D.W., Muschel, R.J. Invasion Metast. 1994-95, 14, 246, Nuovo, G. J., MacConnell, P. B., Simsir, A., Valea, F., French, D. L. Cancer Res. 1995, 55, 267-275; M., Left, A., Hurley, K., Venzon, D., Linehen, W. M., Stetler-Stevenson, W. J. Urol. 1995, 153 (Suppl. 4), 403A, Tokuraku, M., Sato, H., Murakami, S., Okada, Y., Watanabe, Y., Seiki, M. Int. J. Cancer, 1995, 64, 355, Himelstein, B., Hua, J., Bernhard, E., Muschel, R. J. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632, Ueda, Y., Imai, K., Tsuchiya, H., FUjimoto,

N., Nakanishi, I., Katsuda, S., Seiki, M., Okada, Y. Am. J. Pathol. 1996, 148, 611, Gres, Τ. M., Mueller-Piilasch, F., Lerch, Μ. M., Friess,N., Nakanishi, I., Katsuda, S., Seiki, M., Okada, Y. Am. J. Pathol. 1996, 148, 611, Gres. M., Mueller-Piilasch, F., Lerch, Μ. M., Friess,

H., Buechler, M., Adler, G. Int. J. Cancer, 1995, 62, 407, Kawashima, A., Nakanishi, I., Tsuchiya, H., Roessner, A., Obata, K., Okada, Y. Virchows Arch., 1994, 424, 547-552. Bylo také prokázáno, že v případě angiogeneze, nezbytné pro růst pevných nádorů se rovněž účastní geiatinázy podle publikací Crawford, H. C., Matrisian, L. M., Invasion Metast. 1994-95, 14, 234, Ray, J. M., Stetler-Stevenson, W.H., Buechler, M., Adler, G. Int. J. Cancer, 1995, 62, 407, Kawashima, A., Nakanishi, I., Tsuchiya, H., Roessner, A., Obata, K., Okada, Y. Virchows Arch., 1994, 424, 547-552 . It has also been shown that in the case of angiogenesis necessary for the growth of solid tumors, geiatinase is also involved according to Crawford, H. C., Matrisian, L. M., Invasion Metast. 1994-95, 14, 234, Ray, J.M., Stetler-Stevenson, W.

G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323. Mimo to bylo také prokázáno, že gelatináza se účastní ruptury plaků při atheroskleróze podle publikací Dollery, C. M., McEwan, J. R., Henney, A. M. Circ. Res. 1995, 77, 863, Zempo, N., Koyama, N., Kenagy, R. D., Lea, H. J, Clowes, A. W. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 28, Lee, R. T., Schoen, F. J., Loree, Η. M., Lark, M. W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 1070. Dalšími stavy, u nichž rovněž dochází ke zprostředkování vzniku choroby působením MMP jsou restenózy, osteopenie, zánětlivá onemocnění nervového systému, stárnutí pokožky, růst nádorů, osteoarthritida, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, pomalé hojení ran, kostní choroby, proteinurie, výduť aorty, degenerativní ztráty chrupavkové tkáně po poranění kloubů, demyelinizační choroby nervového systému, cirhóza jater, glomerulární onemocnění ledvin, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění tračníku, onemocnění periodontu, degenerace žluté skvrny v souvislosti s věkem, degenerace sítnice u diabetiků, proliferativní vitreoretinopathie, retinopathie při předčasném porodu, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, krátkozrakost, oční nádory, oční angiogeneze a tvorba nových cév a odmítnutí štěpů rohovky.G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323. In addition, gelatinase has also been shown to be involved in plaque rupture in atherosclerosis according to Dollery, C. M., McEwan, J. R., Henney, A. M. Circ. Res. 1995, 77, 863, Zempo, N., Koyama, N., Kenagy, R. D., Lea, H. J, Clowes, A. W. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 28, Lee, R.T., Schoen, F.J., Loree, Η. M., Lark, M.W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 1070. Other conditions that also mediate MMP disease include restenosis, osteopenia, inflammatory diseases of the nervous system, skin aging, tumor growth, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, septic arthritis, corneal ulcers, slow wound healing , bone diseases, proteinuria, aortic aneurysm, degenerative cartilage tissue loss after joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, liver cirrhosis, glomerular kidney disease, premature fetal membrane rupture, inflammatory bowel disease, periodontal disease, age-related degeneration of the yellow spot, degeneration retina in diabetics, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy in premature labor, eye inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, eye tumors, ocular angiogenesis and formation of new blood vessels and corneal graft rejection.

Již dlouho bylo uvažováno, že látky typu MMP jsou důležitými mediátory destrukce tkání zejména u kloubních zánětů, protože bylo prokázáno, že tyto enzymy jsou schopné degradovat kolageny a , proteoglykany, které jsou hlavními strukturními složkami chrupavky podle publikací Sapolsky, A. I., Keiser, H., Howell, D. S., Woessner, J. F., Jr., J. Clin Invest. 1976, 58, 1030, Pelletier, J.-P., Martel-Peeltier, J., Howell, D. S., Ghandur-Mnaymneh, L., Enis, J. E., Woessner, J. F., Jr., Arthritis Rheum. 1983, 26, 63. Např. kolegenáza-3 byla klonována z buněk zhoubného nádoru mléčné žlázy v roce 1994 a první zprávy, týkající se arthritidy byly zveřejněny v roce 1995, jde o publikace Freiji, J. M., Diez-ítza, I., Balbin, M., Sanchez, L. M., Blasco, R., Tolivia, J., Lopez-Otin, C. J. Biol. Chem., 1994, 269, 16766, Flannery, C. R., Sandy, J. D. 102-17. 41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc. Orlando, Fl. Februarv 13-16, 1995. V poslední době se hromadí důkazy, že enzym MMP-13 se účastní vzniku arthritidy. Hlavní strukturní složkou kloubní chrupavky je kolagen typu II, který je výhodným substrátem pro tento enzym vzhledem k tomu, že uvedený enzym podstatně účinněji štěpí tento typ kolagenu než jiné kolageny podle publikací Knauper, V., Lopez-Otin, C., Smith, B., Knight, G., Murphy, G. J. Biol. Chem., 1996, 271, 1544-1550, Mitchell, P. G., Magna, H. A., Reeves, L. M., Lopresti-Morrow, L. L., Yocum. S. A., Rosner, P. J., Geoghegan, K. F., Hambor, J. E. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761. Enzym MMP-13 je produkován chondrocyty a jeho zvýšená hladina byla zjištěna v • ·It has long been considered that MMPs are important mediators of tissue destruction, especially in articular inflammations, since these enzymes have been shown to be capable of degrading collagens and proteoglycans, which are the major structural components of cartilage according to Sapolsky, AI, Keiser, H. Howell, DS, Woessner, JF, Jr., J. Clin Invest. 1976, 58, 1030, Pelletier, J.-P., Martel-Peeltier, J., Howell, D. S., Ghandur-Mnaymneh, L., Enis, J. E., Woessner, J. F., Jr., Arthritis Rheum. 1983, 26, 63. collagenase-3 was cloned from mammary cancer cells in 1994 and the first reports on arthritis were published in 1995, Freiji, JM, Diezitza, I., Balbin, M., Sanchez, LM, Blasco, R., Tolivia, J., Lopez-Otin, CJ. Biol. Chem., 1994, 269, 16766, Flannery, C.R., Sandy, J. D. 102-17. 41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc. Orlando, FL. Februarv 13-16, 1995. Recently, evidence has accumulated that MMP-13 is involved in the development of arthritis. The major structural component of articular cartilage is type II collagen, which is the preferred substrate for this enzyme since the enzyme significantly cleaves this type of collagen more effectively than other collagens according to Knauper, V., Lopez-Otin, C., Smith, B. Knight, G. Murphy, GJ Biol. Chem., 1996, 271, 1544-1550, Mitchell, P.G., Magna, H.A., Reeves, L.M., Lopresti-Morrow, L.L., Yocum. S.A., Rosner, P.J., Geoghegan, K.F., Hambor, J. E. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761. The enzyme MMP-13 is produced by chondrocytes and has been found to be elevated in •

lidských osteoarthritických tkáních podle publikací Reboul, P.,human osteoarthritic tissues according to Reboul, P.,

Pelletier, J.-P., Hambor, J., Magna, H., Tardif, G., Cloutier, J.-M., Martel-Pelletier, J. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), S268, Shlopov, Β. V., Mainardi, C. L., Hasty, K. A. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), S313, Reboul, P., Pelletier, J.-P., Tardif, G., Cloutier, J.-M., Martel-Pelletier, J. J. Clin. Invest.I 1996, 97, 2011). Účinné inhibitory MMP byly popsány již před více než 10 lety, šlo však o látky typu peptidů s nedostatečnou biologickou dostupností, takže je nebylo možno podrobit zkouškám na živočišných modelech arthritidy. Je žádoucí mít k dispozici inhibitory MMP nepeptidového typu, které jsou biologicky lépe dostupné.Pelletier, J.-P., Hambor, J., Magna, H., Tardif, G., Cloutier, J.-M., Martel-Pelletier, J. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), S268, Shlopov, Β. V., Mainardi, C.L., Hasty, K.A. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), S313, Reboul, P., Pelletier, J.-P., Tardif, G., Cloutier, J.-M., Martel-Pelletier, J. J. Clin. Invest. 1996, 97, 2011). Effective MMP inhibitors have been described more than 10 years ago, but they were peptide-type substances with insufficient bioavailability, so they could not be tested in animal models of arthritis. It is desirable to have non-peptide-type MMP inhibitors that are more bioavailable.

Enzym pro přeměnu TNF-alfa katalyzuje tvorbu TNF-alfa z prekurzorové bílkoviny, která je vázána na membránu. TNF-alfa je cytokin, který napomáhá vzniku zánětlivé reakce a podle dnešních názorů se patrně účastní vzniku reumatoidní arthritidy, septického šoku, odmítnutí štěpu, odolnosti proti inzulínu a infekce HIV, mimo to jsou známy jeho dobře dokumentované protinádorově vlastnosti. Např. při výzkumech s použitím protilátek proti TNF-alfa u transgenických živočichů bylo prokázáno, že při blokování tvorby TNF-alfa dochází také k inhibici progrese kloubního zánětu podle publikací Rankin, E.The TNF-alpha conversion enzyme catalyzes the formation of TNF-alpha from a membrane-bound precursor protein. TNF-alpha is a cytokine that promotes the inflammatory response and is believed to be involved in the development of rheumatoid arthritis, septic shock, graft rejection, insulin resistance and HIV infection, in addition to its well-documented anti-tumor properties. E.g. In studies using anti-TNF-alpha antibodies in transgenic animals, it has been shown that blocking the production of TNF-alpha also inhibits the progression of joint inflammation according to Rankin, E.

C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., isenberg, D. A., Panayi, G. S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334, Pharmaprojects, 1996, Thěrapeutic Updates 17 (Oct.), 197. Toto pozorování bylo v poslední době rozšířeno i na člověka. Dalšími chorobnými stavy, které mohou být zprostředkovány působením TNFalfa jsou městnavé srdeční selhání, kachexie, anorexie, různé zánětlivé stavy, horečnaté stavy, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému a tračníku.C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., isenberg, D. A., Panayi, G. S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334, Pharmaprojects, 1996, Therpeutic Updates 17 (Oct.), 197. This observation has recently been extended to humans. Other disease states that may be mediated by TNFalpha include congestive heart failure, cachexia, anorexia, various inflammatory conditions, feverish conditions, inflammatory diseases of the central nervous system and colon.

Je možno očekávat, že malé molekuly, které mají schopnost vyvolat inhibici gelatinázy a TÁCE bude možno využít k léčení uvedených chorobných stavů. Řada těchto látek již byla popsána v literatuře, většina z nich jsou však peptidy nebo látky podobné • · peptidům, které vyvolávají různé farmakokinetické problémy včetně biologické dostupnosti, což omezuje jejich klinické využití. Pro potenciální chronické léčení svrchu uvedených chorobných stavů by mělo být možné mít k dispozici látky s nízkou molekulovou hmotností, vysokou biologickou dostupností a dlouhodobým účinkem. K tomuto účelu již byly popsány některé deriváty hydroxamových kyselin, které obsahují síru.It is to be expected that small molecules having the ability to induce gelatinase and TACE inhibition can be used to treat said disease states. Many of these agents have been described in the literature, but most of them are peptides or substances similar to peptides that cause various pharmacokinetic problems, including bioavailability, limiting their clinical use. For the potential chronic treatment of the aforementioned disease states, it should be possible to have substances of low molecular weight, high bioavailability and long-term effect. Some sulfur-containing hydroxamic acid derivatives have already been described for this purpose.

V US 5 455 258, 5 506 242 a 5 552 419, v EP606 046 a v mezinárodní patentových přihláškách W096/00214 a WO97/22587 se popisují nepeptidové inhibitory metaloproteináz matrice, z nichž je reprezentativní látkou sloučenina CGS27023A. Podrobně je tato látka popsána v publikaci MacPherson, et al. in J.Med. Chem., 1997, 40, 2525. Dalšími dokumenty, v nichž jsou popsány suifonomidové inhibitory MMP, které jsou variantami dále uvedeného sulfonamidhydroxamátu a také analogické sulfonamidkarboxyláty jsou EP-757984 a WO95/35275, WO95/32276, WO96/27583, WO97/19068 aWO97/27174.U.S. Pat. Nos. 5,455,258, 5,506,242 and 5,552,419, EP606,046 and International Patent Applications WO96 / 00214 and WO97 / 22587 disclose nonpeptide matrix metalloproteinase inhibitors of which CGS27023A is a representative agent. This substance is described in detail in MacPherson, et al. in J.Med. Chem., 1997, 40, 2525. Further documents describing MMP suifonomide inhibitors that are variants of the sulfonamide hydroxamate listed below as well as analogous sulfonamide carboxylates are EP-757984 and WO95 / 35275, WO95 / 32276, WO96 / 27583, WO97 / 19068 and WO97 / 27174.

CGS 27023ACGS 27023A

Publikace, v nichž jsou popsány beta-sulfonamidhydroxamátové analogy tohoto inhibitoru MMP, v nichž je uhlíkový atom v poloze alfa vzhledem k hydroxamové kyselině spojen s atomem dusíku sulfonamidu, jsou např. WO96/33172 a WO97/20824.Publications describing beta-sulfonamide hydroxamate analogs of this MMP inhibitor in which the carbon atom at the alpha position relative to the hydroxamic acid is linked to the sulfonamide nitrogen atom are, for example, WO96 / 33172 and WO97 / 20824.

• 9• 9

SRN patentová přihláška DE19 542 189-A1 popisuje další příklady cyklických sulfonamidů jako inhibitorů MMP. V tomto případě je kruh s obsahem sulfonamidu kondenzován s fenylovým kruhem za vzniku isochinolinu.Germany patent application DE19 542 189-A1 describes further examples of cyclic sulfonamides as MMP inhibitors. In this case, the sulfonamide-containing ring is condensed with the phenyl ring to form the isoquinoline.

HO,HIM,

Analogy sulfonamidhydroxamátových inhibitorů MMP, v nichž byl dusíkový atom sulfonamidu nahrazen atomem uhlíku byly popsány v EP780386 a ve WO97/24117.Analogues of sulfonamide hydroxamate MMP inhibitors in which the sulfonamide nitrogen atom has been replaced by a carbon atom have been described in EP780386 and in WO97 / 24117.

HOHNHOHN

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatu vynálezu tvoří deriváty hydroxamových kyselin vzorce B kde B znamenáThe present invention provides hydroxamic acid derivatives of formula B wherein B is

P a Q znamenají —X q neboP and Q are —X q or

X oX o

XXXX

ΝΉΟΗ za předpokladu že, v případě žeProvided that, in the case of:

P znamenáP stands for

Q znamenáQ stands for

NHOH a obráceněNHOH and vice versa

T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹, « · ···· ···· • · · ··T, U, W and X independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, provided that in case T or U represents a carbon atom, any of these groups may be substituted by a group R ¹ , «· ······· • · · ··

Y znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku,Y represents a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom, provided that at least one of T, U, W, X and Y has a meaning different from that of a carbon atom and provided that at most 2 of T, U, W and X is nitrogen atoms,

znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹,represents a phenyl ring or a heteroaryl ring containing from 5 to 6 ring atoms and optionally 1 to 2 ring atoms; containing 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur except for the heteroatoms as defined by W or X, wherein the phenyl or heteroaryl ring is optionally present. substituted with one, two or three R ¹ groups,

Z znamená fenyl, naftyl, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,Z represents phenyl, naphthyl, heteroaryl or heteroaryl, fused to phenyl, wherein the heteroaryl group contains 5 to 6 ring atoms and 1 to 3 heteroatoms from the group nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the phenyl, naphthyl, heteroaryl or fused phenyl and heteroaryl groups or. contain one, two or three R ¹ groups,

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR², -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR²,R ¹ represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl of 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, a - (CH 2) n Z, -OR ² , -CN, -COR ² , C 1 -C 4 perfluoroalkyl, -CONR ² R ³ , -S (O) XR ² , -OPO (OR ² ) OR ³ , -PO (OR ² ) R ³ , -CO (O) NR ² R ³ , -COOR ² ,

2_n32 _n 3

-conr²r³, -so3h, -NR^zR^ó, -NR^ZCOR, -nr^zcoor-\ -so2nr^zr°, ,2,-,3-conr ² r ³ , -so ³ h, -NR ^z R ⁶ , -NR ^z COR, -nr ^z coor- \ -so2nr ^z r °,, 2, -, 3

-NO₂, -N(R^z)SO2R^j, -NR^zCONR²R³, -NR^zC(=NR°)NR^zR^j, -SO2NHCOR⁴, -CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO₂NHCONR²R³ nebo Z,-NO ₂ , -N (R ^z ) SO ² R ^j , -NR ^z CONR ² R ³ , -NR ^z C (= NR 0) NR ^z R ^j , -SO ² NHCOR ⁴ , -CONHSO ² R ⁴ , tetrazol-5-yl, - SO ₂ NHCN, -SO ₂ NHCONR ² R ³ or Z,

V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R², ···· · · ··V is a saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl ring of 5 to 7 ring atoms containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, and optionally 1 to 3 heteroatoms; mono- or disubstituted by R ² , ···· · · ··

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,R ² and R ³ are independently hydrogen, alkyl of 1-8 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, perfluoroalkyl of 1-4 carbon atoms, Z or V

R⁴ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,R ⁴ represents alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, perfluoroalkyl of 1 to 4 carbon atoms, Z or V,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = 0 až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.R ⁵ is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, Z or V, n = 1 to 6, x = 0 to 2, and pharmaceutically acceptable salts of these substances.

Deriváty podle vynálezu mají schopnost vyvolat inhibici enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzymu pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE a z tohoto důvodu je možno je použít při léčení arthritidy, nádorových metastáz, vředové choroby, pomalého hojení ran nebo abnormálního hojení ran, chorob periodontu, odmítnutí štěpu, odolnosti proti inzulínu, kostních chorob a infekce HIV.The derivatives of the invention have the ability to inhibit the enzymes MMP-1, MMP-9, MMP-13 and TNF-alpha converting enzyme, TATEA and can therefore be used in the treatment of arthritis, tumor metastasis, ulcer, slow wound healing or abnormal wound healing, periodontal diseases, graft rejection, insulin resistance, bone diseases and HIV infection.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno vytvořit při použití organických a anorganických kyselin, jako jsou kyselina octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, jablečná, malonová, mandlová, ftalová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, naftalensulfonové, benzensulfonová, toluensulfonové, kafrosulfonová a podobné známé farmaceuticky přijatelné kyseliny. Soli je možno vytvořit také při použití organických a anorganických baží, s výhodou jde o alkalické soli, např. soli sodné, lithné nebo draselné v případě, že derivát obsahuje kyselou skupinu.Pharmaceutically acceptable salts may be formed using organic and inorganic acids such as acetic, propionic, lactic, citric, tartaric, succinic, fumaric, maleic, malic, malonic, almond, phthalic, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic, naphthalenesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, camphorsulfonic and the like known pharmaceutically acceptable acids. Salts may also be formed using organic and inorganic bases, preferably alkali salts such as sodium, lithium or potassium salts when the derivative contains an acidic group.

Alkylové, alkenylové, alkinylové a perfluoralkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Může přitom jít o nesubstituované skupiny nebo o skupiny, které jsou mono- nebo polysubstituovány skupinami ve významu R¹. Atomem halogenu se rozumí atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu. Výhodnými to · ·· toto ··'·· · · · · • * · · · » · · to- ·' to • · to · ··· · to· *i • ···· ······ • ••••••to ·· ··· toto ·· heteroarylovými kruhy jsou pyrrolový, furanový, thiofenový, pyridinový, pyrimidinový, pyridazinový, pyrazinový, triazolový, pyrazolový, imidazolový, isothiazolový, thiazolový, isoxazolový a oxazolový kruh. Výhodným heteroarylovým kruhem, kondenzovaným s fenylovým kruhem je indolový, isoindolový, benzofuranový, benzothiofenový, chinolinový, isochinolinový, chinoxaiinový, chinazolinový, benzotriazolový, indazolový, benzimidazolový, benzothiazolový, benzisoxazolový a benzoxazolový kruh. Pod pojmem „nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh“ se rozumí nasycený nebo částečně nenasycený, avšak nikoliv aromatický heterocyklický kruh, obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Výhodné nasycené nebo částečně nenasycené heterocykloalkylové kruhy zahrnují piperidinový, piperazinový, morfolinový, tetrahydropyranový, thiomo.rfolinový nebo pyrolidinový kruh. V případě, že skupina obsahuje více než jeden substituent stejného označení, např. v případě fenylového kruhu, substituovaného třemi skupinami R¹, mohou být tyto skupiny stejné nebo odlišné.The alkyl, alkenyl, alkynyl and perfluoroalkyl groups may be straight or branched. This may be the unsubstituted groups or groups which are mono- or polysubstituted by the group R ^first Halogen means bromine, chlorine, fluorine or iodine. Advantageous to this to the to to to to i to i · · to to to to to to to to to to to to to to These heteroaryl rings are pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazole, pyrazole, imidazole, isothiazole, thiazole, isoxazole and oxazole rings. A preferred heteroaryl ring fused to the phenyl ring is the indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, quinoxaiine, quinazoline, benzotriazole, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzisoxazole and benzoxazole rings. The term "saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl ring" refers to a saturated or partially unsaturated but not aromatic heterocyclic ring containing from 5 to 7 ring atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Preferred saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl rings include the piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, thiomorpholine or pyrrolidine ring. Where a group contains more than one substituent of the same designation, eg in the case of a phenyl ring substituted by three R ¹ groups, the groups may be the same or different.

Deriváty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé z těchto derivátů mohou obsahovat i více než jeden střed asymetrie, takže mohou vznikat optické izomery a diastereomery. Vynález zahrnuje všechny vznikající optické izomery a diastereomery a také racemické směsi a rozdělené čisté stereoizomery R a S a také jiné směsi těchto izomerú a jejich farmaceuticky přijatelné soli.The derivatives of the invention may contain an asymmetric carbon atom and some of these derivatives may contain more than one center of asymmetry, so that optical isomers and diastereomers may be formed. The invention encompasses all of the resulting optical isomers and diastereomers, as well as racemic mixtures and resolved pure stereoisomers R and S, as well as other mixtures of these isomers and their pharmaceutically acceptable salts.

Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž B znamená skupinuPreferred derivatives of the invention are those wherein B is a group

·· ·♦· · fefe ·· • - · · · > · * • · ··· · · · ·' nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ještě výhodnějšími deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichžEven more preferred derivatives of the invention are those in which:

B znamená skupinuB represents a group

W a X znamenají atomy uhlíku,W and X are carbon atoms,

T znamená atom dusíku,T represents a nitrogen atom,

U znamená atom uhlíku, popř. substituovaný R¹ nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.U represents a carbon atom; substituted with R ¹ or pharmaceutically acceptable salts of these derivatives.

B znamená skupinuB represents a group

W a X znamenají atomy uhlíkuW and X are carbon atoms

T znamená atom dusíku,T represents a nitrogen atom,

U znamená atom uhlíku, popř. substituovaný skupinou R¹, P znamená skupinuU represents a carbon atom; substituted with R ^1, P represents

R⁵ R ⁵

» · ·· · '4 4 4 444 a Q znamená skupinuAnd Q is a group

OO

NHOHNHOH

znamená fenyl nebo pyrazol, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný skupinou R¹, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.represents phenyl or pyrazole; mono-, di- or trisubstituted by R ^1, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

V případě, že R⁵ znamená Z, jde s výhodou o fenyl nebo pyridyl, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný skupinou R¹.When R ⁵ is Z, it is preferably phenyl or pyridyl, respectively. mono-, di- or trisubstituted by R ^first

Ve výhodném provedení je skupina Z vázána na atom síry, sulfonamidu ve významu V, fenylová skupina je případně monosubstituována R¹ a skupina R¹ znamená OR² nebo Z. V případě, že R¹ znamená Z, jde s výhodou o fenyl nebo pyridyl, popř. mono-, dinebo trisubstituovaný R¹. V případě, že R¹ znamená OR², znamená R²s výhodou alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo Z ve významu fenyi nebo pyridyl, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný R¹.In a preferred embodiment, Z is bonded to a sulfur atom, sulfonamide of the meaning of V, the phenyl group is optionally monosubstituted with R ¹ and R ¹ is OR ² or Z. When R ¹ is Z, it is preferably phenyl or pyridyl, or. mono-, di- or trisubstituted by R ^first In the case that R ¹ is OR ^2, R ² is preferably alkyl of 1-8 carbon atoms, or Z in the meaning of phenyl or pyridyl, respectively. mono-, di- or trisubstituted by R ^first

Deriváty podle vynálezu je možno připravit z běžně dodávaných výchozích látek podle následujících reakčních schémat. Dále budou uvedeny typické známé výchozí látky l-XXI. Následující schémata znázorňují přípravu reprezentativních derivátů podle vynálezu.The derivatives of the invention can be prepared from commercially available starting materials according to the following reaction schemes. Typical known starting materials I-XXI will be listed below. The following schemes illustrate the preparation of representative derivatives of the invention.

4· ···· • · · · • 9 ··· · • · · 9 ·4 · 9 · 9 9

IVIV

RR

vin

XX

• 0 0· » · 0 «• 0 0 ·

00·0 • 0 * • 0 0 0 000 · 0 • 0 * • 0 0 0 0

0 00 ► 0 0 »0 0 ► 0 0 »

I 0 0 0I 0 0 0

Sloučenina I:Compound I:

a) Springer, R. H., Scholten, Μ. B., O’Brien, D. E., Novinson, T., Miller, J. P., Robins, R. K. J., Med. Chem., 1982, 24(3), 235-42.(a) Springer, R.H., Scholten, Μ. B., O'Brien, D. E., Novinson, T., Miller, J.P., Robins, R.K.J., Med. Chem., 1982, 24 (3), 235-42.

b) Elworthy, T. R., Ford, A. P. D., et al. J. Med. Chem., 1997, 40(17), 2674-2687.b) Elworthy, T. R., Ford, A. P. D., et al. J. Med. Chem., 1997, 40 (17), 2674-2687.

Sloučenina II:Compound II:

Masui, T., Takukra, T. JP 46043792, JP 690307, CAN 76:59604. Sloučenina lil:Masui, T., Takukra, T. JP 46043792, JP 690307, CAN 76: 59604. Compound III:

Camparini, A., Ponticelli, F., Tedeschi, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans.Camparini, A., Ponticelli, F., Tedeschi, P.J. Chem. Soc., Perkin Trans.

I, 1982, 10, 2391-4.I, 1982, 10, 2391-4.

Sloučenina IV.Compound IV.

Abdalla, G. M., Sowell, J. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,5, 1201-7. Sloučenina V:Abdalla, G.M., Sowell, J.W.J. Heterocycl. Chem. 1990, 27.5, 1201-7. Compound V:

a) Denzel, T., Hoehn, H. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 813-817.a) Denzel, T., Hoehn, H.J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 813-817.

b) Al-Shaar, A. Η. M., Chambers, R. K., Gilmour, D. W., Lythgoe, D.(b) Al-Shaar, A. Η. M., Chambers, R.K., Gilmour, D.W., Lythgoe, D.

J. , McCIenaghan, I., Ramsden, C. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992,21,2789-2812.J., McClenaghan, I., Ramsden, C.A.J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992, 21, 2789-2812.

c) Elworthy, T. R., Ford, A. P. D. et al. J. Med. Chem., 1997, 40(17), 2674-2687.c) Elworthy, T. R., Ford, A. P. D. et al. J. Med. Chem., 1997, 40 (17), 2674-2687.

Sloučenina VI:Compound VI:

a) Forbes, I. T., Johnson, C. N., Jones, G. E., Loudon, J., Nicholass,(a) Forbes, T. T., Johnson, C. N., Jones, G. E., Loudon, J., Nicholass,

J. M. J. Med. Chem. 1990, 2640-2645.JM J Med. Chem. 1990, 2640-2645.

b) Kan, M. A., Guarconi, A. E. J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 807812.b) Kan, M.A., Guarconi, A.E. J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 807812.

Sloučenina VII:Compound VII:

J. M. J. Med. Chem. 1990, 2640-2645.JM J Med. Chem. 1990, 2640-2645.

b) Kan, M. A., Guarconi, A. E. J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807812.b) Kan, M.A., Guarconi, A.E. J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807812.

Sloučenina Vlil.Compound VIII.

Richardson, T. O., Neale, N., Carwell, N. J. Heterocyclic. Chem., 1995,32,359-361.Richardson, T.O., Neale, N., Carwell, N.J. Heterocyclic. Chem., 1995, 32, 359-361.

• fe fe· fe · · · · fe fefe ·· ···· • · • ··♦• fe fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · fe · f

Baker, J. M., Huddleston, P. R., Keenan, G. J. J. Chem Research Miniprint. 1982, 6, 1726-1746.Baker, J.M., Huddleston, P.R., Keenan, G.J. Chem Research Miniprint. 1982, 6, 1726-1746.

Sloučenina IX:Compound IX:

J. M. J. Med. Chem. 1990, 2640-2645.JM J Med. Chem. 1990, 2640-2645.

b) Kan, M. A., Guarconi, A. E. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 807812.b) Kan, M.A., Guarconi, A.E. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 807812.

Sloučenina X, XI a XII:Compounds X, XI and XII:

Elworthy, T. R., Ford, A. P. D., et al. J. Med. Chem. 1977, 40(17), 2674-2687.Elworthy, T. R., Ford, A. P. D., et al. J. Med. Chem. 1977, 40 (17), 2674-2687.

Sloučenina XIII:Compound XIII:

Heterocycles, 1997, 45, 980.Heterocycles, 1997, 45, 980.

Sloučenina XIV:Compound XIV:

Yokoyama, Naokata. Eur. Pat. Appl., 61 pp. CODEN: EPXXDW.Yokoyama, Naokata. Eur. Pat. Appl., 61 s. CODEN: EPXXDW.

EP 115469 A1 840808.EP 115469 A1 840808.

Sloučenina XV:Compound XV:

Mendes, Etienne, Vernieres, Jean Claude, Simiand, Jacques Edouard, Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl., 12 pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.Mendes, Etienne, Vernieres, Jean-Claude, Simiand, Jacques Edouard, Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl., 12 s. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.

Sloučenina XVI:Compound XVI:

Mendes, Etienne, Vernieres, Jean Claude, Simiand, Jacques Edouard, Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl. 12 pp. CODEN.EPXXDW. EP 346207 AI 891213.Mendes, Etienne, Vernieres, Jean-Claude, Simiand, Jacques Edouard, Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl. 12 pp. CODEN.EPXXDW. EP 346207 A1 891213.

Sloučenina XVII:Compound XVII:

Morita, Yoshiharu, Wagatsuma, Kazuo. Japan. Kokai, 4 pp. CODEN: JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa.Morita, Yoshiharu, Wagatsuma, Kazuo. Japan. Kokai, 4 s. CODEN: JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa.

Sloučeniny XVIII a XIX:Compounds XVIII and XIX:

Armitage, Bernard John, Leslie, Bruče William, Miller, Thomas Kerr, Morley, Christopher, PCT Int. Appl., 110 pp. CODEN: PIXXD2. WO 9500511 A1 950105.Armitage, Bernard John, Leslie, Bruce William, Miller, Thomas Kerr, Morley, Christopher, PCT Int. Appl., 110 s. CODEN: PIXXD1. WO 9500511 A1 950105.

Sloučenina XX:Compound XX:

····

4 04 0

0« ·»·»0 «·»

I « 0I «0

I 0 00*I 0 00 *

0 0 »· 000 * 0 0· 0*0 0 »· 000 * 0 0 · 0

Minami, S., Matsumoto, J., Kawaguchi, K., Mishio, S., Shimizu, M., Takase, Y., Nakamura, S., Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japan, Japan. Kokai. 3pp, CODEN:JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa. Sloučenina XXI:Minami, S., Matsumoto, J., Kawaguchi, K., Mishio, S., Shimizu, M., Takase, Y., Nakamura, S., Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japan, Japan. Kokai. 3pp. CODEN: JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa. Compound XXI:

Kihara, N., Tan, H., Takei, M., Ishihara, T., Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan, Suntory, Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho, 11 pp. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.Kihara, N., Tan, H., Takei, M., Ishihara, T., Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan, Suntory, Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho, 11 s. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.

Deriváty podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy pro organickou syntézu. V následujícím schématu I bude znázorněna reakce po jednotlivých stupních. Ve schématech je skupina A definována jako bicyklické heteroarylová skupina derivátu BThe derivatives of the invention can be prepared by conventional methods for organic synthesis. In the following Scheme I, the reaction is shown step by step. In the schemes, group A is defined as a bicyclic heteroaryl group of derivative B

Pro ilustrační účely je možno uvést, že bicyklické heteroarylová skupina A, tak jak je znázorněna je etyiester kyseliny 4-chlor-7trifluormetylchinolin-3-karboxylové, který je připraven z odpovídajícího anilinu a nechá se reagovat s N-benzyi-pmeíhoxybenzensulfonamidem, v němž Z znamená p-methoxybenzen, čímž se získá odpovídající Ν,Ν-disubstituovaný solfonamidoester, který se pak ve dvou stupních převede na odpovídající hydroxamovou kyselinu.By way of illustration, the bicyclic heteroaryl group A as depicted is 4-chloro-7-trifluoromethylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, which is prepared from the corresponding aniline and reacted with N-benzyl-methoxybenzenesulfonamide in which Z means p-methoxybenzene to give the corresponding Ν, Ν-disubstituted solfonamidoester, which is then converted to the corresponding hydroxamic acid in two steps.

Je také možno postupovat tak, že se nejprve nechá reagovat ester kyseliny 4-chlorchinolinkarboxylové se sloučeninou R⁷-NH2 a výsledný ester kyseliny R-(R⁷-amino)chinolinkarboxylové se pak nechá reagovat s příslušnou sloučeninou Z-SO2-CI. Hydrolýzou vzniklého esteru a reakcí s hydroxyiaminhydrochloridem se pak získá derivát podle vynálezu.Alternatively, the 4-chloroquinolinecarboxylic acid ester is first reacted with R ⁷ -NH 2 and the resulting R- (R ⁷ -amino) quinolinecarboxylic acid ester is then reacted with the corresponding Z-SO 2 -Cl compound. Hydrolysis of the resulting ester and reaction with hydroxylamine hydrochloride then provides the derivative of the invention.

ττ

Zavedení funkčních skupin do chinolinového kruhu Heckovou vazbou v přítomnosti paladia jako katalyzátoru mezi jodchinolinem a tributylvinylcínem je znázorněno ve schématu II. Použité alfa,betanenasycené estery a aminy je možno Heckovou reakcí navázat na haiogenchinolin. Obdobným způsobem je možno užít další reakční činidla typu trialkylcínu. Je také možno na jodchinolin navázat deriváty kyseliny borité, běžně dodávané nebo připravené, při použití Suzukiho reakce.The introduction of functional groups into the quinoline ring by Heck coupling in the presence of palladium catalyst between iodoquinoline and tributylvinyltin is shown in Scheme II. The alpha, beta-unsaturated esters and amines used can be coupled to haiogenchinoline by Heck reaction. Other trialkyltin-like reagents may be used in a similar manner. Boric acid derivatives, commercially available or prepared, can also be coupled to iodoquinoline using the Suzuki reaction.

• ·• ·

Navázání funkčních skupin na halogen chinoliny je možno uskutečnit také tak, že se v přítomnosti paládia jako katalyzátoru naváže alkin, tak jak je znázorněno ve schématu lil. Hydrogenací alkinů je pak možno připravit také olefiny a alkany.The coupling of the functional groups to the halogen quinolines can also be accomplished by coupling an alkyne in the presence of palladium catalyst as shown in Scheme III. The olefin hydrogenation can then also produce olefins and alkanes.

Ve schématech !V a V jsou ilustrovány dva postupy pro zavedení aminoskupin do substituentů, vázaného na dusíkový atom sulfonamidu ve sloučeninách podle vynálezu. Ve schématu IV se postupuje tak, že se NH-sulfonamid alkyiuje propargylbromidem za vzniku propargylsulfonamidu. Tento alkin se pak nechá reagovat s paraformaldehydem v přítomnosti primárního nebo sekundárního aminu a chloridu měďného, čímž se získá propargylamin, který se stejně jako svrchu převede na požadovanou hydroxamovou kyselinu.Schemes V and V illustrate two procedures for introducing amino groups into substituents attached to the sulfonamide nitrogen atom in the compounds of the invention. In Scheme IV, the NH-sulfonamide is alkylated with propargyl bromide to give propargylsulfonamide. This alkyne is then reacted with paraformaldehyde in the presence of a primary or secondary amine and cuprous chloride to give propargylamine which is converted to the desired hydroxamic acid as above.

Schéma IV.Scheme IV.

MeO.MeO.

RO₂CRO ₂ C

H ' S-N- A o₂ H 'SN-A o ₂

HCCCH₂BrHCCCH ₂ Br

--*NaH- * NaH

DMFDMF

MeO.MeO.

CO₂R (CH.O)_nCuClCO ₂ R (CH ₂ O) _n CuCl

Ý HNR₅R₆ N HNR ₅ R ₆

CONHOHCONHOH

Podle schématu V je možno selektivní hydrolýzou esteru pkarbethoxybenzyl sulfonamidové skupiny připravit monokarboxylovou kyselinu. Tuto kyselinu je pak možno převést na amin, což ve schématu není znázorněno a pak dále přeměnit na další ester A-CO₂-R a tento ester převést na odpovídající hydroxamát nebo jej redukovat na odpovídající alkohol působením diboranu. Alkohol je možno převést na analogický amin působením benzylbromidu s následnou přeměnou esteru A-CO₂R na odpovídající hydroxamát.According to Scheme V, a monocarboxylic acid can be prepared by selective hydrolysis of an ester of a pcarbethoxybenzyl sulfonamide group. This acid can then be converted to an amine (not shown in the scheme) and then converted to a further A-CO ₂ -R ester and converted to the corresponding hydroxamate or reduced to the corresponding alcohol by treatment with diborane. The alcohol can be converted to an analogous amine by treatment with benzyl bromide followed by conversion of the A-CO ₂ R ester to the corresponding hydroxamate.

·· ·· ·· ··· • · · · · »· 0 · · · · · · • ··· ·· ····· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Schéma V.Scheme V.

1) NaOH MeO. 2) BH₃-THF 1) PPh₃CBr-t1) NaOH MeO. 2) BH ₃ -THF 1) PPh ₃ CBr-t

2) HNR₅R_ó 2) HNR ₅ R ₆

KnCO' YKnCO 'Y

O₂ O2O ₂ O2

Způsoby, jimiž je možno dosáhnout různých přeměn substituentů na sulfonylové arylové skupině budou dále znázorněny ve schématech VI až Vlil. Jak je znázorněno ve schématu VI, je možno biarylsulfonylové skupiny syntetizovat Suzukiho vazbou na benzensulfonamidu, který se substituován bromem. Výchozí benzensulfonamid, substituovaný bromem, je možno připravit z běžně dodávaného brombenzensulfonylchloridu a aminokyseliny nebo aminoesteru vzorce H2N-A-CO2R s následnou alkylací výsledného NHsulfonamidu. Je také možno převést bromarylsulfonamid na odpovídající derivát kyseliny borité způsobem podle publikace Ishiyama a další, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508 s následnou vazbou na příslušný aryihalogenid.The methods by which various conversions of substituents on the sulfonyl aryl group can be achieved will be further illustrated in Schemes VI to IIIe. As shown in Scheme VI, biarylsulfonyl groups can be synthesized by Suzuki coupling to bromine substituted benzenesulfonamide. The bromine-substituted benzenesulfonamide can be prepared from commercially available bromobenzenesulfonyl chloride and the amino acid or aminoester of formula H 2 N-A-CO 2 R followed by alkylation of the resulting NHsulfonamide. It is also possible to convert the bromarylsulfonamide to the corresponding boronic acid derivative according to Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508 followed by binding to the respective aryl halide.

Schéma VI.Scheme VI.

COORCOOR

AxB(OH)2AxB (OH) 2

PdfPPh₃)₄ PdfPPh ₃ ) ₄

Na-tCO- (aq) DMENa-tCO- (aq) DME

1. Bis(Pinacoiato)diboron (dppfíPdCL; KOAc;1. Bis (Pinacoiato) diboron (dppfPdCL; KOAc;

DMSODMSO

2. aq. HCI2. aq. HCl

Ishiyama, T; Murata. M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.Ishiyama, T .; Murata. M .; Miyaura, N.J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.

ArXArX

Pd(PPh₃)₄NaCCb (aq) DMEPd (PPh ₃ ) ₄ NaCCb (aq) DME

COORCOOR

Způsoby pro výrobu sulfonylaryletherů jsou znázorněny ve schématech VII až IX. Podle schématu VII je možno syntetizovat biarylethery nebo arylheteroarylethery tak, že se vychází ze známých sulfonylchloridů a působí se např. podle mezinárodní patentové přihlášky Zook S. E., Dagnino, R., Deason, Μ. E., Bender, S. L., Melnick, M. J. WO 97/20824.Methods for making sulfonylary ethers are shown in Schemes VII to IX. According to Scheme VII, biaryl ethers or aryl heteroaryl ethers can be synthesized starting from known sulfonyl chlorides and, for example, according to the international patent application Zook S.E., Dagnino, R., Deason, Μ. E., Bender, S.L., Melnick, M.J. WO 97/20824.

Schéma VII.Scheme VII.

PyridinPyridine

R^: (R ¹)o-3 A o₂ R ^: (R ¹ ) o -3 A o ₂

'Ar 'CONHOH'Ar' CONHOH

Biarylethery je možno připravit také jiným způsobem z odpovídajících derivátů kyseliny borité nebo přes sulfonylfenoly, jak je znázorněno ve schématu Vlil.The biaryl ethers can also be prepared in another manner from the corresponding boronic acid derivatives or via sulfonylphenols, as shown in Scheme VIII.

• ·• ·

«······· · · · · · · · · ·«······· · · · · · · · · ·

Schéma Vlil.Scheme Vlil.

Cu(OAc)i —Pyridin EgNCu (OAc) i -Pyridine EgN

CH-,CbCH-, Cb

RXRX

X = OH. NHRX = OH. NHR

Arylethery je možno připravit také tak, že se atom fluoru v parafluorbenzensulfonamidu nahradí způsobem, znázorněným ve schématu IX. Popsaným způsobem je možno připravit arylethery nebo alkylethery.Aryl ethers can also be prepared by substituting the fluorine atom in parafluorobenzenesulfonamide as shown in Scheme IX. Aryl or alkyl ethers can be prepared as described.

Schéma IX.Scheme IX.

·· ·· ·· ···· ·· ·· • ·· to · e to '·«'·· • · · ···· « ·· *' • ···· ··· ··· • · » i ·«··· ········ ·· ··· ·· ································································· • · »i ·« ··· ········ ·· ··· ·· ··

Ve schématu Xje znázorněna syntéza pyrazolopyridinu, isoxazolopyridinu a isothiazolopyridinů podle vynálezu. Postupuje se tak, že se aminopyrazol, aminoisoxazol nebo aminoisothiazol kondenzuje s ethoxymethylenmalonátem za vzniku meziproduktu B. Tato látka se převede na pyrazolopyridin, isoxazolopyridin nebo isothiazolopyridin C zahřátím na 240 °C. Sloučenina C se pak převede na chlorester D reakcí s oxichloridem fosforečným. Nahrazením chloru sulfonamidem se získá sloučenina E. Hydrolýzou tohoto esteru a přeměnou karboxylátu na hydroxamát se pak získá sloučenina G. Soli těchto látek je možno připravit běžnými postupy.Scheme X illustrates the synthesis of pyrazolopyridine, isoxazolopyridine and isothiazolopyridines of the invention. This is accomplished by condensing aminopyrazole, aminoisoxazole or aminoisothiazole with ethoxymethylene malonate to form intermediate B. This compound is converted to pyrazolopyridine, isoxazolopyridine or isothiazolopyridine C by heating to 240 ° C. Compound C is then converted to the chloroester D by treatment with phosphorus oxychloride. Replacement of chlorine with sulfonamide yields compound E. Hydrolysis of this ester and conversion of the carboxylate to hydroxamate yields compound G. Salts of these compounds can be prepared by conventional procedures.

• fe• fe

Schéma X.Scheme X.

• fefefe • -·~ • fefe• fefefe • - · ~ • fefe

R¹ R ¹

CoHsOCH^COOEtjCoH 5 OCH 2 COOEtj

M ---— (R¹)o-iM ---— (R ¹ ) et al

M is N, O, or SM is N, O, or S

R¹ R ¹

NHCH=C(CO₂Et)2 (R¹)o-tNHCH = C (CO ₂ Et) 2 (R ¹ ) rt

B(B)

(R¹)o-1 Q(R ¹ ) o-1 Q

Pyrazolo[1,5-b]pyrimidiny podle vynálezu je možno připravit podle schématu XI při použití reakcí, popsaných pro schéma X.The pyrazolo [1,5-b] pyrimidines of the invention can be prepared according to Scheme XI using the reactions described for Scheme X.

Schéma XI.Scheme XI.

Mi c₂h^ch=(cooei )₂ Mi c ₂ h ^ ch = (cooei) ₂

R /-NH₂ -H PhíO/250 CR / NH ₂ -H PhíO / 250 C

CCOEíCCOEí

POCH cocePOCH coce

(COCl^/NHiOH lNNaOH(COCl 4 / NH 3 OH 1 N NaOH

yMHCH₂R^s yMHCH ₂ R ^p

TT

R2QR2Q

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu. Výchozí látky, meziprodukty a reakční činidla se běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit známými postupy.The following examples are intended to illustrate the invention but do not limit its scope. The starting materials, intermediates and reagents are commercially available or can be readily prepared by known methods.

· //· //

Pří k_l_a_d_y______Examples______

Příklad 1 )Example 1)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfony 1) -amino/-7-trifluorme thy l-chinolin-3-karboxy lovéPreparation of 4- [benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino] -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,85 g, (6,67 mmolu), N-benzyl-4-methoxyfenylsulfonsmidu, v 15,0 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno najednou 0,267 g, ( 6,67 mmolu), 60%ního hydridu sodného, a výsledná reakční směs byl8 míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 15,0 minut, a poté by lo k ní přidáno najednou 2,02 g, ( 6,67 mmolu), ethyl-4-chlor7-trif luorme thy 1-3-chinolinkarboxylátu, a výsledná směs byla zahřívána při teplotě 85,0°C, po dobu 24,0 hodin.To a solution prepared by dissolving 1.85 g (6.67 mmol) of N-benzyl-4-methoxyphenylsulfonamide in 15.0 mL of dimethylformamide was added 0.267 g (6.67 mmol) of 60% hydride in one portion. The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 15 minutes, and then 2.02 g (6.67 mmol) of ethyl 4-chloro-7-trif was added in one portion. The mixture was heated at 85.0 ° C for 24.0 hours.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a nalita do směsi, připravené smícháním 300,0 ml, vody, a 100,0 ml, 1N·. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté byla 2x extrahována vždy se 100,0 ml, ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiitrovány, 8 za va£us byly zahuštěny.The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured into a mixture prepared by mixing 300.0 mL of water, and 100.0 mL of 1N · 2. aqueous hydrochloric acid solution and then extracted twice with 100.0 ml each of ethyl acetate. The combined organic layers were dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.

Zbytek byl poté chromatografován ne silikagelu, za použití 15 - 50%ní směsi ethylacetát : hexan, jago elučního činidla.The residue was then chromatographed over silica gel using 15-50% ethyl acetate: hexane as eluent.

Bylo získáno 3,11 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 88,0%.3.11 g (88.0%) of the title compound are obtained.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 545,10,(M+H),MS (Electrospray): 545.10, (M + H),

999999

P ř í k 1 β d 2)Example 1 β d 2)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-be.nzensulfonyl)-amino/-8-j&ftif luorme thy l-chinolin-4-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -8-trifluoromethyl-4-quinoline-4-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), bylo ze použití 1,012 g, ( 3,34 mmolu), ethylIn an analogous manner to that described in the previous Example 1), 1.012 g (3.34 mmol) of ethyl were used.

4-chlor-8-trifluormethy 1-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 1,509 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 83,0%.4-chloro-8-trifluoromethyl-1-3-quinolinecarboxylate starting material, 1.509 g of the desired title quinoline ester, as a white solid, was prepared in a yield of 83.0%.

Příklad 3)Example 3)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-me thoxy-benzensulf onyl)-amino/-b-brom-chinolin-3-kar boxy lověPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -b-bromoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 0,848 g, ( 2,70 mmolu), eth,yl-6-brom-4-chlor3-chinolihkarboxylátu, připraveno 1,418 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle ..zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 95,0%.Using an analogous procedure to that described in Example 1 above, 1.418 g of the title quinoline ester was obtained using 0.848 g (2.70 mmol) of ethyl 6-bromo-4-chloro-3-quinolinecarboxylate. in the form of a white colored solid in a yield of 95.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 557,10,(M+H), *· '·» »«. ···* e *79 9 » · • 4 4 · ··· • 4 « 0 0 0 • · · · · «··»<··«· «· »*rElectrospray Mass Spec: 557.10, (M + H), @ +. · E 79 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Příklad 4)Example 4)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-7-brom-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -7-bromo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 0,777 g, ( 2,47 mmolu), ethyl-7-brom-4-chlor3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 1,169 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 85,0%.In an analogous manner to that described in Example 1 above, using 1.177 g of the title quinoline compound as a starting material, 0.777 g (2.47 mmol) of ethyl 7-bromo-4-chloro-3-quinolinecarboxylate was prepared. of the ester, as a white solid, in 85.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 557,10,(M+H),Electrospray Mass Spec: 557.10, (M + H),

Příklad 5)Example 5)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-6-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,216 g, ( 4,02 mmolu), ethyl-4-chlor-6-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 2,171 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 99,0%.In an analogous manner to that described in Example 1 above, using 2.116 g (4.02 mmol) of ethyl 4-chloro-6-trifluoromethyl-3-quinolinecarboxylate as the starting material, 2.171 g of the title compound were obtained. of said quinoline ester, as a white solid, in 99.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrosprsy): 545,00,(M+H),Mass Spectrometry, (electrospray): 545.00, (M + H),

Příklad 6)Example 6)

FF

I *0 ·· 0 0 0 00« ·* * · /· · « '« , 0 « yf y »00· 000' · z >7 0 · 0 · 0 · « 0 fy'/ 0 0 · · · , r «.i<· · 0-0-0 0 -.0 · ·*· ^0 0I * 0 ·· 0 0 0 00 · *, «, 0, 0 0 0 0 0 y y y y y y y 00 00 00 · · · · · · · , r «.i <· · 0-0-0 0 -.0 · · * · ^ 0 0

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxy-benzensulf onyl )-emino/-7-trif luorme thy l-chinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -emino) -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1 ,065 g, ( 2,00 mmolu), produktu, získanému v rémci výše popsaného Příkladu 1), vé 4,0 ml, směsi methanolu a tetrahydrofuranu, ( 1,0 : 1,0 ), byly přidány 2,0 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 25,O°C, po dobu 18,0 hodin.To a solution prepared by dissolving 1.065 g (2.00 mmol) of the product obtained in Example 1 above) in 4.0 mL of a mixture of methanol and tetrahydrofuran (1.0: 1.0) were added 2.0 mL of 1N sodium hydroxide solution was added, and the resulting reaction mixture was stirred at 25.0 ° C for 18.0 hours.

Poté byla reakční směs okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následně byla extrahována se 200,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byle zfiltrována, a za vakua byla zahuštěna.Then the reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid solution, followed by extraction with 200.0 ml of ethyl acetate. After separation of the organic and aqueous phases, the organic layer was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo.

Výsledný zbytek byl mechanicky zpracován a vydmut se směsí ethylacetátu a hexanu, ( 1,0 : 9,0), a zfiltrován.The resulting residue was worked up and taken up with a mixture of ethyl acetate and hexane (1.0: 9.0), and filtered.

Bylo získáno 828,0 mg žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 82,0%.828.0 mg of the desired carboxylic acid was obtained as a white solid in a yield of 82.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 517,10,(M+H),Electrospray Mass Spec: 517.10 (M + H),

Příklad 7)Example 7)

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxy-benzensulf onyl)-emino/-8-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -emino) -8-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem,!'popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 1,255 g,. ( 2,64 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2),,jako výchozího materiálu, připraveno 0,988 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny,An analogous procedure to that described in Example 6 above was carried out using 1.255 g. (2.64 mmol) of the product obtained as described in Example 2) above, as a starting material, 0.988 g of the desired title quinoline acid is obtained,

3Z ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 83,00%.3Z as a white solid, yield 83.00%.

Příklad 8)Example 8)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl )-amino/-6-bromchinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-bromoquinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo Z8 použití 1,198 g, (2,16 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), jjeko výchozího materiálu, připraveno 0,921 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyše liny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 81,0%. Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 529,00,(M+H),In an analogous manner to that described in Example 6 above, 0.98 g of the title quinoline slurry was obtained using 1.198 g (2.16 mmol) of the product obtained as described in Example 3 above as starting material. in the form of a white solid, in a yield of 81.0%. Mass Spectrometry, (electrospray): 529.00, (M + H),

F ř í k 1 a d 9)Fig. 1 a d 9)

Příprava 4-/benzyl- (4-me thoxy-benzensulf onyl) -amino/-7-bromchinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -7-bromoquinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 0,969 g, ( 1,74 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4), jako výchozího materiálu, připraveno 0,804 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 87,0%.In an analogous manner to that described in Example 6 above, using 0.969 g (1.74 mmol) of the product obtained as described in Example 4) as starting material, 0.804 g of the title quinolinic acid was obtained. , as a white solid, in 87.0% yield.

9 · ^:0 φ ·' '· φ 9 • 0 '0 ♦ '· 4'9 · ^: 0 φ · '' · φ 9 • 0 '0 ♦' · 4 '

0 0 • '0' 9 ··0 0 • '0' 9 ··

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray):Mass spectrometry (electrospray):

529,00,(M+H),529.00, (M + H).

Příklad 10) ^řípreva 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-6-trif luorme thy l-chinolin-3-karboxylové kyselinyExample 10) 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-trifluoromethyl-1-quinoline-3-carboxylic acid.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 2,043 g, ( 3,75 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 5), jako výchozího materiálu, připraveno 1,82 g, žádené, v nadpise uvedené, chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 88,0%.In an analogous manner to that described in Example 6 above, 1.82 g of the title compound were prepared using 2.043 g (3.75 mmol) of the product obtained in Example 5) as starting material. , quinolinic acid, as a white solid, yield 88.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 515,00,(M-H),Electrospray Mass Spec: 515.00 (M-H),

Příklad 11)Example 11)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-smino/-7-trifluorme thyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 0,636 g, (1,26 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 6), ve 12,50 ml, dichlormethanu, bylo přidáno nejprve 0,05 ml, dimethylformamidu, a poté ještě 1,26 ml, (2,52 mmolu), 2H roztoku oxalylchloridu,, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.To a solution prepared by dissolving 0.636 g (1.26 mmol) of the product obtained as described in Example 6 above) in 12.50 ml of dichloromethane was first added 0.05 ml of dimethylformamide and then another 1.26 ml. ml, (2.52 mmol), 2H solution of oxalyl chloride, and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1.0 hour.

4*4 4 44 * 4 4 4

• · '4' 4 • 4 4 '444• · 4 '4 • 4 4' 444

4 4 4 44 4 4 4

4' ' » '4 ♦ * 44 '' »'4' * 4

V jiné reakční baňce byío ku předložené směsi, připravené smícháním 350,0 mg, (13,00 mmolu), hydroxyl8minu-hydrochloridu, ve 14,0 ml, tetrahydrofuranu, a 3,0 ml, vody, přidáno při teplotě O°CJ 2,60 ml, (19,00 mmolu), triethylaminu, a ku vzniklé reakční směsi byl poté, co byls míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut, přidán najednou roztok, chloridu kyseliny, jehož příprava je už popsána výše v předcházející operaci, a výsledná reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla ještě míchána po dobu 4,0 hodin.In another reaction flask, to the present mixture, prepared by mixing 350.0 mg (13.00 mmol) of hydroxyl8minine hydrochloride in 14.0 mL of tetrahydrofuran and 3.0 mL of water was added at 0 ° C. 60 ml, (19.00 mmol) of triethylamine, and after stirring at room temperature for 15.0 minutes, the acid chloride solution as described above in the previous operation was added in one portion. , and the resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 4.0 hours.

Po přidání vody do reakční baňky, a po izolaci filtrací, bylo získáno 0,488 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 75,-0%.After addition of water to the reaction flask, and isolation by filtration, 0.488 g of the title compound was obtained in a yield of 75.0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 532,10,(M+H),Electrospray: 532.10, (M + H),

Příklad 12)Example 12)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulf onyl)-amino/-8-trifluorme thyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -8-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 11), bylo za použití 0,444 g, ( 3,75 mmolu), pro duktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), jako výchozího materiálu, připraveno 0,143 g, žádané, v nadpise uvedené, chinolin.hydroxamové kyseliny, ve formě krémově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 31,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, 0.143 g of the title compound was obtained using 0.444 g (3.75 mmol) of the product obtained in Example 7) as starting material. of quinoline hydroxamic acid, in the form of a cream-colored solid, in a yield of 31.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 532,10,(M+H), ♦ ·_Electrospray Mass Spec: 532.10, (M + H), +

3ó~ x^r.·3o ~ x ^r . ·

Příklad 13)Example 13)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulf onyl )-amino/-6-brom-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-bromo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0*527 g, ( 1,00 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 8), jako výchozího materiálu, připraveno 0,367 g, žádané, v nadpise uvedené ;x^hinolin*hvdroxámové kyseliny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 68,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, 0.367 g of the title compound was obtained using the product obtained in Example 8) as a starting material using 0 * 527 g (1.00 mmol). X-quinoline hydroxamic acid as a white solid, 68.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,90,(M+H),Electrospray Mass Spec: 541.90, (M + H),

PříkladH)ExampleH)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensul fonyl )-amino/-7-brom-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -7-bromo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0:,527 g, β·,00 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 9), jako výchozího materiálu, při prsveno 0,280 g, žádané, v nadpise uvedené chinolin-hvdroxámové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 52,0% Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,90,(M+H), /7) ϋIn an analogous manner to that described in Example 11) above, using 0.57 g (β · 00 mmol) of the product obtained in Example 9) as starting material, at 0.280 g, the desired product was of the title quinoline-hydroxamic acid, as a white solid, 52.0% yield (electrospray): 541.90, (M + H), (7) ϋ

, !♦»« ί. *1. · β · ·.» 0 _ _ # · 4 4 494, ♦ »« ί. * 1. · Β · ·. »0 _ _ # · 4 4 494

4 « 4 4 · • · · · · «··· 449 9 44 4494 4 4 • 449 9 44 449

Příklad 15)Example 15)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl )-amino/-6-trif luorme thyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladku 11), bylo ze použití 0,527 g, ( 1,06 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 10), jako výchozího materiálu, připraveno 0,435 g, žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny, ve formě krémově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 77,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, using 0.427 g (1.06 mmol) of the product obtained as described in Example 10) above as the starting material, 0.435 g of the title quinoline was obtained. hydroxamic acid, in the form of a cream-colored solid, in a yield of 77.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrosprey): 532,10,(M+H),MS (Electrosprey): 532.10, (M + H),

Příklad 16)Example 16)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-7-trifluormethyl-chinolin-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-yl-methylamino] -7-trifluoromethyl-quinoline-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), ve kterém byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nahrsžen s N(3-pyridinylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidem, byl připraven žádaný meziprodukt, t.j. ethylester kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulf onyl)-pyridin-3-yl-me thy lamino/-7-trif luorme thy 1-chinolin-3-karboxylové.In an analogous manner to that described in Example 1 above, in which N-benzyl-4-methoxybenzenesulfonamide was substituted with N (3-pyridinylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide, the desired intermediate, i.e. ethyl 4- (4-methoxybenzenesulfonyl) ester, was prepared. 1-Pyridin-3-yl-methylamino-7-trifluoromethyl-1-quinoline-3-carboxylic acid.

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 6), a 11), byla poté získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina. Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 533,00,(M+H ), ··Analogous to the procedures described in Examples 6) and 11) above, the title compound was obtained. Electrospray Mass Spec: 533.00, (M + H), ··

Příklad 17)Example 17)

Příprava hydroxyemidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-t-butyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -8-t-butyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyemide

Stupene)Degrees)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-t-butyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-t-butyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,167 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-butyl3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 1 ₁413 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolin-esteru,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 66,00%·Using an analogous procedure to that described in Example 1 above, using 1.167 g (4.00 mmol) of ethyl 4-chloro-8-butyl-3-quinolinecarboxylate as starting material, ₁ 413 g of the title compound was prepared. of said quinoline ester, as a white solid, in a yield of 66.00% ·

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 533,30,(M+H ),Electrospray Mass Spec: 533.30 (M + H),

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-t-buty1chinolin-3-keřboxylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-t-butylquinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 1,065 g, ( 2,00 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jsko výchozího materiálu, připraveno 0,478 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 47,0%.In an analogous manner to that described in Example 6 above, 0.478 g of the title compound were obtained using 1.065 g (2.00 mmol) of the ester obtained as described in Step a) above as starting material. quinoline acid, as a white solid, 47.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 503,20,(M-H), fl j<r •fe-fe · · fe · · · • fe feMass Spectrometry, (electrospray): 503.20, (M-H), fl j-fe · fe · fe · fe · fe · fe

Stupeň c)Step c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-8mino/-8-t-butyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -8mino) -8-t-butyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), byl® za použití karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.In analogy to the procedure described in Example 11 above, the title compound was prepared using the carboxylic acid obtained in Step b) above as starting material.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray)Mass Spectrometry (Electrospray)

520,30,(M+H)520.30, (M + H)

P ř í k 1 a d 18)Example 1 a d 18)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4~methoxvbenzensulfonyl)-amino/-8-methyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-methyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonvl)-amino/-8-me thyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-methyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,00 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-methyl3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,531 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 27,0%.In an analogous manner to that described in Example 1 above, using 1.00 g (4.00 mmol) of ethyl 4-chloro-8-methyl-3-quinolinecarboxylate as starting material, 0.531 g of the title compound was prepared. of said quinoline ester, as a white solid, in a yield of 27.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 491,30, (M+H),Electrospray Mass Spec: 491.30 (M + H),

3$3 $

4>.4 _: 44 ·* »«·· 44 ·· • 4 4 4444 4 4 44> .4 _: 44 · * »« ·· 44 ·· • 4 4444 4 4 4

4 · 4 4 444 44 • 4 ·* 4 4 4 4 44 4 444 44 4 4 4 4 4 4

444 4444 44 444 44 44444 4444 44 444 44 44

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-8mino/-8-methylchinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -8mino) -8-methylquinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použtí 0,470 g, ( 0,851 mmolu), esteru,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jako výchozího materiálu, připraveno 0,160 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 41,0%.Using an analogous procedure to that described in Example 6 above, using 0.470 g (0.851 mmol) of the ester obtained in step (a) above as a starting material, 0.160 g of the desired quinoline title compound was prepared. of acid, as a white solid, in 41.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray); 461,30,(M-H ),Mass Spectrometry (electrospray); 461.30, (M-H),

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-8-me'tfcyl- chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-methyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem,., popsaným výše v rámci Příkladu 11), byla za použití karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně c), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.In analogy to Example 11 above, the title compound was prepared using the carboxylic acid obtained in Step (c) above as starting material.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 478,30,(M+H ),Electrospray Mass Spec: 478.30, (M + H),

Příklad 19)Example 19)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo n.yl)-8mino/-8-ethyl-chinolin-3-karboxylové • 0 ·· • 0 **0· ·0 00 «· < *Preparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -8-amino) -8-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

0000 » · · 0 «00 · · » · 0 0 0 «0000 »· · 0 0 0 ·

0 0 0 0. ·· ft»0 0 0 0. ·· ft »

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-ethyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,055 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-ethyl3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,670 g, žádaného, v nadpise uvedeného cholinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné, látky, ve výtěžku 33,0%.In an analogous manner to that described in Example 1 above, 0.670 g of the title choline compound was prepared using 1.055 g (4.00 mmol) of ethyl 4-chloro-8-ethyl-3-quinolinecarboxylate as the starting material. of ester, as a white solid, in a yield of 33.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 505,30,(M+H ),MS (Electrospray): 505.30, (M + H),

Stupeň b) /·Stage b) / ·

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-8-ethylchinolin-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8-ethylquinoline-quinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo Z8 použití 0,615 g, ( 1,22 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), jsko výchozího materiálu, při praveno 0,353 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku, 60,0%.An analogous procedure to that described in Example 6 above was the use of 0.615 g (1.22 mmol) of the product obtained as described in Example 7) above as the starting material, said 0.353 g, as desired in the title quinoline. of acid, as a white solid, in 60.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie, ( elektrospray): 475,30,(M-H ),MS (Electrospray): 475.30, (M-H),

Stupeň c)Step c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino-8-ethyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- / Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino-8-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

toto ···> toto ·· • * to to *' to ···· · ·· to to to ««toto • to ··· toto ·«· · toto toto toto toto * * * * * * * * * * «« «« ««

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), byla z karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina.In an analogous manner to that described in Example 11 above, the title compound was prepared from the carboxylic acid obtained in Step b) above as starting material.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 492,30, (M+H),Electrospray Mass Spec: 492.30 (M + H),

P ř í k 1 a d 20)Example 1 a d 20)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-8-(1-me thyle thyl)-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8- (1-methyl-ethyl) -quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfony1)-amino/-8-(1-me thyle thy1)-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -8- (1-methyl-ethyl) -quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,111 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-isopropyl-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,754 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 36,0%.In an analogous manner to that described in Example 1 above, 0.754 g of the title compound was obtained using 1.111 g (4.00 mmol) of ethyl 4-chloro-8-isopropyl-3-quinolinecarboxylate as the starting material. of said quinoline ester, as a white solid, in a yield of 36.0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 519,30,(M+H ),Mass Spectrometry, (electrospray): 519.30, (M + H),

Stupeň b)Step b)

44 *4 444444 * 4444

Φ 4 4 Φ 4 Φ 'Φ' • · 4 4 ···Φ 4 4 Φ 4 Φ 'Φ' • · 4 4 ···

4 · 4 44 4

4*4 4 4444 ·· 444 • · 4 ’ * • 4 · · • 4 4 4 • 4 4 4 ·· 444 4 4444 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Příprava 4-/benzyl- (4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-8- (1 -methylethyl)-chinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -8- (1-methylethyl) -quinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 6), bylo za použití 0,686 g, ( 0,127 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jako výchozího materiálu, připraveno 0,532 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 82,0%.In an analogous manner to that described in Example 6 above, 0.532 g of the title quinoline acid was obtained as the starting material using 0.686 g (0.127 mmol) of the ester obtained in the previous step a) above. In the form of a white solid, yield 82.0%.

Hmotnostní, spektrometrie,(elektrospray): 489,20,(M-H ),Mass spectrometry (electrospray): 489.20, (M-H),

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl )-amino/-8- (1 -me thy le thyl )-chinolin-karboxy lovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -8- (1-methylethyl) -quinoline-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,440 g, ( 0,897 mmolu), příslušné hydroxamové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, připraveno 0,270 g, žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny, ve výtěžku 60,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, using 0.440 g (0.897 mmol) of the corresponding hydroxamic acid obtained in Step (b) above as starting material, 0.270 g of the title compound was obtained. of quinoline hydroxamic acid in 60.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 506,30,(M+H ),Electrospray Mass Spec: 506.30, (M + H),

Příklad 21)Example 21)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-8-jod-chinolin-3-k8rboxylové tt _Λ·· ·*- *·- 5··’ • · · · »·« • · · e * « • · 0 · « ···· ···· 00 000 _·· ·· * w 9· w • · · · · · · • · · · ·♦ ··Preparation of 4- / ethyl (4-methoxybenzenesulfonyl phenyl) amino / -8-iodo-quinoline-3-k8rboxylové tt ·· · _Λ * - * · - 5 ·· '• · · · »·« • · 000 · 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), ve kterém byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nshražen s N-ethyl-4-me thoxybeszensulf onsmidem^ a za použití 1,076 g,(5,00 mmolu), ethy1-8-jod-4-chlor-3-chinolink8rboxylátu, jako výchozích materiálů, bylo připreveno 2,438 g,„ ( 4,51 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného cholinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 90,0%.In an analogous manner to that described in Example 1 above, in which N-benzyl-4-methoxybenzenesulfonamide was precipitated with N-ethyl-4-methoxybesenesulfonamide, using 1.076 g (5.00 mmol) of ethyl 1-8-. The iodo-4-chloro-3-quinolinec8-carboxylate (2.41 g, 4.51 mmol) was prepared as a white solid, in a yield of 90.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,00,(M+H ),Mass Spectrometry, (electrospray): 541.00, (M + H),

Příklad 22)Example 22)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl) amino/-8-vinyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- [ethyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -8-vinyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Ku 2,438 g, ( 4,51 mmolu), produktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 21), ve 150,0 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno 1,43 g, ( 4,51 mmolu), tributylvinylstannanu,_s dále 520,0 mg( 10%), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O); 171,0 mg, (20%), jodidu mědného, a 5,0 ml, triethyl aminu.To 2,438 g (4.51 mmol) of the product ,, and diethyl oxalate, the above-described Example 21) in 150.0 ml. Of dimethylformamide was added 1.43 g (4.51 mmol), tributylvinyltin, _with further 520.0 mg (10%), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0); 171.0 mg (20%) of copper (I) iodide and 5.0 ml of triethyl amine.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána v stmosfeře dusíku při teplotě 85,0°C, po dobu 18,0 hodin, a poté byla nalita do směsi, ( 1,0 : 1,0), připravené smícháním 400,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 8 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, a tato reakční směs byla 2x extrahována vždy se 200,0 ml, ethylacetátu.The resulting reaction mixture was then stirred under nitrogen at 85.0 ° C for 18.0 hours and then poured into the mixture (1.0: 1.0), prepared by mixing 400.0 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 8 saturated aqueous ammonium chloride solution, and the reaction mixture was extracted twice with 200.0 ml each of ethyl acetate.

Spojené oirganické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnetým, zfiltrovány, a poté byly zahuštěny na rotační odparce. Vzniklý zbytek byl dále zpracován sloupcovou chromatografii,. za použití 300,0 ml, silikagelu, a gradientově eluce se směsí hexanu,, a ethylacetátu, ( 100% sž 0 ).The combined organic layers were dried with magnesium sulfate, filtered, and then concentrated on a rotary evaporator. The resulting residue was further subjected to column chromatography. using 300.0 mL of silica gel and gradient elution with a mixture of hexane and ethyl acetate (100% to 0).

·· ·· • · · • · · • · · • · ··· ·· · · · · · · · · · · · ·

*· ·» ·» ···· • · · · · · · • · · ···« • · · · · · 0 • · · · · ···· ···· ·· ·«<* · »» 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Bylo získáno 1,706 g, ( 3,88 mmolu), žádaného chinolinového esteru,, ve výtěžku 86,0%.1.706 g (3.88 mmol) of the desired quinoline ester were obtained in a yield of 86.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 441,10,(M+H),Electrospray Mass Spec: 441.10 (M + H),

Příklad 23)Example 23)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-6-fenylethinyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (methyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -6-phenylethynyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), a Příkladu 22), a při nahražení vinylstannenu. s fenylacetylenemí a N-benzy1-4-methoxybnezensulfonsmidu, s Nethy1-4-methoxybenzensulfonamidem, byl z ethyl-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu, získán meziprodukt, t.j. ethylester kyselinyBy analogous, combined procedures described above in Example 1) and Example 22), and in the replacement of vinylstannen. with phenylacetylene and N-benzyl-4-methoxybenzenesulfonamide, with N-ethyl-4-methoxybenzenesulfonamide, from ethyl 4-chloro-3-quinolinecarboxylate, an intermediate, i.e. ethyl ester, was obtained.

4-/ ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-6-fenylethinyl-chinolin-3-karboxylové.4- [ethyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -6-phenylethynyl-quinoline-3-carboxylic acid.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 51.5,30, (M+H ),Electrospray Mass Spec: 51.5,30, (M + H),

Příklad 24)Example 24)

Příprava 4-/e thyl- (4-me thoxybenzensulf onyl )-8mino-8-vinvlchinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (ethyl) - (4-methoxybenzenesulfonyl) -8mino-8-vinylquinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 1,593 g, ( 3,62 mmolu), produktu, získaného In an analogous manner to that described in Example 6 above, using 1.593 g (3.62 mmol) of the product

s. & c-e ee e e& c-e ee e e

v rámci výše popsaného Příkladu 22), jako výchozího materiálu, připraveno 1,333 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, a ve výtěžku 89,0%.Example 22), as a starting material, 1.333 g of the desired title quinoline acid was obtained as a white solid, in a yield of 89.0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray):Mass spectrometry (electrospray):

411,10,(M-H),411.10 (M-H),

Příklad 25)Example 25)

Příprava 4-/me thyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-6-fenylethinyl-chinoÍin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (methyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -6-phenylethynyl-quinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), byla v nadpise uvedená sloučenina synthetizována z produktu, získaného v rámci Příkladu 23), popsaného výše, jako výchozího materiálu.In an analogous manner to that described in Example 6 above, the title compound was synthesized from the product obtained in Example 23) described above as starting material.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 485,30,(M-H ),Mass Spectrometry, (electrospray): 485.30, (M-H),

Příklad 26)Example 26)

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-6-nitrochinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -6-nitroquinoline-3-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1) a Příkladu 6), bylo ze 5,613 g, ( 20,00 mmolu), ethyl-4-chlorIn an analogous manner to that described in Example 1) and Example 6) above, 5.613 g (20.00 mmol) of ethyl-4-chlorine was used.

6-nitro-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, ]ářiSÉ &6-nitro-3-quinolinecarboxylate as the starting material;

Šiti » · · · fe » · a • * ··· praveno 2,676 g, žádané, v nadpÍ3e uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 27,0%. ( pro dva ' s tupně ).The suture was 2.676 g (27.0%) of the title compound as a white solid. (for two's stupidly).

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 492,30,(M-H),Electrospray Mass Spec: 492.30 (M-H),

P ř í k 1 a d 27)Example 1 a d 27)

Příprava 4-/me?thyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-břómchinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4- (methyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -8-bromoquinoline-3-carboxylic acid

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), a Příkladu 6), ve kterých byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nahražen s N-methyl-4-methoxybenzensulfonamidem, byl připraven meziprodukt,t.j. 4-/s&ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-brom-chinolin-3-karboxylová kyselina.By analogous, combined procedures described above in Example 1) and Example 6) in which N-benzyl-4-methoxybenzenesulfonamide was replaced with N-methyl-4-methoxybenzenesulfonamide, an intermediate was prepared, i. 4- [S-ethyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -8-bromo-quinoline-3-carboxylic acid.

Hmotnostní spektrometrie,, (elektrospray): 449,20, (M-H).Electrospray Mass Spec: 449.20, (M-H).

Příklad 28)Example 28)

Příprava 4- £ methyl-/4-(pyridin-4-yl-oxy )-benzensulf onyl/-ami noj -6-jod-chinolin-3-karboxylové kyselinyPreparation of 4-Methyl- [4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonyl] -amino-6-iodo-quinoline-3-carboxylic acid

Analogickými kombinovanými postupy, popsanými výše vBy analogous combined procedures described above in

£»' rámci Příkladu 1), a Příkladu 6), ve kterých byl použit Nmethy1-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamid, byla ze ethyl6-j_Od-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu,připravena 4-£methyl-A( pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonyl/-amino^ -6-jod-chinolin3-karboxylová kyselina.£ » 'preparation 1) and Example 6) in which it was used Nmethy1-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide was obtained from ethyl 6-iodo-d _O 4-chloro-3-quinolinecarboxylate is prepared 4- [Methyl-N- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonyl] -amino-6-iodo-quinoline-3-carboxylic acid.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrosprey): 559,90,(M-H ), • · · · eeee ···· ·· · · ·Mass spectrometry, (electrosprey): 559.90, (M-H), eeee ·······

P ř í k 1 a d 29)Example 1 a d 29)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-8-vinyl/-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (ethyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -8-vinyl) -quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,484 g, ( 1,17 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsáného Příkladu 24), jako výchozího materiálu, připraveno 0,360 g, žádané, v nadpise uvedené hydroxámové kyseliny, ve výtěžku 72,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, using 0.384 g of the title hydroxamic acid as a starting material, 0.484 g (1.17 mmol) of the product obtained as described in Example 24) was prepared. , in 72.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,.( elektrospray): 428,00_r(M+H ),Electrospray Mass Spec: 428.00 _r (M + H),

Příklad 30)Example 30)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzen· sulfonyl)-amino/-6-nitro-chinolin-3-k8rboxylovéPreparation of 4- (Benzyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-nitro-quinolin-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,825 g, ( 1,67 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 26), jako výchozího materiálu, připraveno 0,227 g, (0,446 mmolu), žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny,, ve výtěžku 26,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, using 0.225 g (0.446 mmol) of the product obtained as described in Example 26 above as the starting material, 0.825 g (1.67 mmol) was obtained. of the title quinoline hydroxamic acid in 26.0% yield.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 509,00*(M+H), eeee eeeeMass Spectrometry, (Electrospray): 509.00 * (M + H), eeee eeee

Příklad 31)Example 31)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/methyl-(4-methoxy-benzensulf onyl )-amino/-8-brom-chinolin-3-karboxy lovéPreparation of 4- (Methyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -8-bromo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,664 g* ( 1,47 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popseného Příkladu 27* jako výchozího materiálu, připraveno 0,145 g, (0,311 mmolu), žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny.In an analogous manner to that described in Example 11 above, using 0.664 g * (1.47 mmol) of the product obtained as described in Example 27 * as starting material, 0.145 g (0.311 mmol) of the desired product was prepared. the title quinoline hydroxamic acid.

Hmotnostní spektrometrie, íelektrospray): 468,00,(M+H ),Mass spectrometry (electrospray): 468.00, (M + H),

P ř í k 1 a d 3.2)Example 1 a d 3.2)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4- £methy1-/4-(pyridin-4-yl-oxy-) benzensulfonyl/-amino -6-jod-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonyl] -amino-6-iodo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Eú 4^50· ml 2M roztoku oxalylchloridu, (0,90 mmolu), v di• ·Eu 4 ^ 50 · ml 2M solution of oxalyl chloride (0.90 mmol) in di

β e β ββ chlormethanu, vychlazenému na teplotu 0°C,, bylo přidáno po kapkách 0,69· ml, dimethylformamidu, a výsledná pevná látka byla udržována při teplotě 0°C, po dobu 15 minut. Poté bylo přidáno 2,50 g, ( 4,46 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 28), ve 50,0 ml, dimethylformamidu, výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté byla ponechána v klidu při teplotě 0°C, ještě po dobu 15,0 minut.β e β ββ chloromethane, cooled to 0 ° C, was added dropwise to 0.69 · ml of dimethylformamide, and the resulting solid was kept at 0 ° C for 15 minutes. Then 2.50 g (4.46 mmol) of the product obtained in Example 28 above in 50.0 ml of dimethylformamide was added, the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1.0 hour, and it was then allowed to stand at 0 ° C for a further 15.0 minutes.

Poté bylo ku reskční směsi přidáno najednou 5,0 ml, . 50%ního vodného roztoku hydroxylaminu, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,θ hodin.Poté byla reakční směs nalita do 300,0 ml, vody, a následně byla 4x extrahována vždy se 100,0 ml, dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty se 300,0 ml, solanky 8 vysušeny se síranem hořečnatým.Then 5.0 ml was added in one portion to the reaction mixture. 50% aqueous hydroxylamine solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3.0 hours. The reaction mixture was then poured into 300.0 ml of water, and then extracted 4 times with 100.0 ml of dichloromethane each. The combined organic layers were washed with 300.0 mL, brine 8 dried with magnesium sulfate.

Po zf i litr ování a zahuštění na rotační odparce byl získaný zbytek zpracován sloupcovou chromatografii, za použití gradientově eluce s methanolem v ethylacetátu,( 20 až 100,0%).After filtering and concentrating on a rotary evaporator, the obtained residue was subjected to column chromatography, eluting with a gradient of methanol in ethyl acetate (20 to 100.0%).

Bylo získáno 1,36 g, (2,36 mmolu), žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyselihy, ve výtěžku 53,0%.1.36 g (2.36 mmol) of the title quinoline hydroxamic acid are obtained in a yield of 53.0%.

Hmotnostní spektrometrie„(elektrospray): 576,90,(M+H),Electrospray Mass Spec: 576.90, (M + H),

Příklad 33)Example 33)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4- £methyl-/4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl/-amino -6-jod-chinolin-3-karboxylové, hydrochloridu jese e-ePreparation of 4- [methyl- [4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonyl] -amino-6-iodo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide hydrochloride is e-e.

SůSů

Ku 0,952 g, ( 1,65 mmolu), produktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 32), rozpuštěného ve 100,0 ml„ methanolu, a umístěného v Parrově reaktoru, byl přidán v atmosféře dusíku katalyzátor Degussa, ( 200,0 mg, 10%ní palladium na aktivním uhlí), a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku 0,245 MPa, při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny.To 0.952 g (1.65 mmol) of the product obtained in the previous Example 32 above, dissolved in 100.0 ml of methanol and placed in a Parr reactor, was added Degussa catalyst (200 ml) under a nitrogen atmosphere. 0 mg, 10% palladium on charcoal), and the resulting reaction mixture was hydrogenated at 50 psi at room temperature for 1.0 hour.

Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a zahuštěna na rotační odparce. Zbytek byl chromatografován za použití gradientově eluce s methanolem, a ethylacetátem, ( 5,0 až 35,0%).The mixture was then filtered through a pad of silica, and concentrated on a rotary evaporator. The residue was chromatographed using a gradient elution with methanol, and ethyl acetate (5.0-35.0%).

Získaný produkt byl poté rozpuštěn v methanolu, a vzniklý roztok byl probubláván bezvodým chlorovodíkem po dobu 5,0 minut, a rozpouštědlo bylo poté odstraněno na rotační odparce za použití vakuové pumpy.The product was then dissolved in methanol, and the resulting solution was bubbled with anhydrous hydrogen chloride for 5.0 minutes, and the solvent was then removed on a rotary evaporator using a vacuum pump.

Bylo získáno 0,707 g, (1,45? mmolu)_ř žádaného, v nadpise uvedeného produktu,, ve výtěžku 88,0%.Yield 0.707 g (1.45? Mmol) _of the desired title product in a yield ,, 88.0%.

Hmotnostní spektroskopie,(elektrospray): 450,90,(M+H ),Mass Spectroscopy, (electrospray): 450.90, (M + H),

Příklad 34)Example 34)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-6-fenyle thinyl-chinolin-3-karboxy lovéPreparation of 4- [ethyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino] -6-phenyl-ynyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 2,432 g,, (5,00 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popseného Příkladu 25), jako výchozího materiálu, bylo připravano 2,,159 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinhydroxámové kyseliny, ve výtěžku 86,0%.In an analogous manner to that described in Example 11 above, using 2.322 g (5.00 mmol) of the product obtained as described in Example 25 above as starting material, 2.15 g were obtained. of the title quinoline hydroxamic acid in 86.0% yield.

.· C-C'C'« « · • · · ·· C-C'C '«« · · · · ·

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray):Mass spectrometry (electrospray):

502,10,(M+H),502.10, (M + H);

P ř í k 1 a <3 35)Example 1 a <3 35)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/methyl-(4-methoxy-benzensulf ony 1 )-amino/-6-fenyle thyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -amino) -6-phenyl-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Ku 0,82 g, (1,64 mmolu)_r produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34), rozpuštěného ve 50,0 ml, methenolu, a umístěného v Parrově reaktoru, byl přidán v atmosféře dusíku katalyzátor Degussa, ( 200,0 mg_r 1Ο%ηί palladium na aktivním uhlí ), a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku 0,315 MPa, při teplotě místnosti, po dobu 1 ,0 hodiny.To 0.82 g (1.64 mmol) _{of the} product obtained as described in Example 34 above, dissolved in 50.0 ml of methanol, placed in a Parr reactor, was added Degussa catalyst (200, 0 mg ₍ 1% palladium on charcoal), and the resulting reaction mixture was hydrogenated at 50 psi at room temperature for 1.0 hour.

Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a zahuštěna na rotační odparce.The mixture was then filtered through a pad of silica, and concentrated on a rotary evaporator.

Bylo získáno 0,76 g, (1,50 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 92,0%.0.76 g (1.50 mmol) of the desired product are obtained in a yield of 92.0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 506,00,(M+H),Mass Spectrometry, (electrospray): 506.00, (M + H),

Příklad) 36)Example) 36)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(, 4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thy l-amino/-8-methoxy-chinolin-3-karboxy lovéPreparation of 4 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -8-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), za použití ěthyl-4-ehlor-8-methoxy-3-chinolink8rboxylátu, jakoIn an analogous manner to that described in Example 16 above, using ethyl 4-chloro-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate as

C-C β « • ·.' * * • · · · £2 • · · · β« ··· výchozího materiálu,, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.C-C β «• ·. ' The desired title compound was obtained in the form of a yellowish powder.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray):Mass spectrometry (electrospray):

495,30,(M+H), ? ř í k 1 δ d 37)495.30, (M + H). 1 δ d 37)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-methyl-amino/-8-brom-chinolin-3-ksrboxylovéPreparation of 4 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -8-bromo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), byls za použití ethyl-4-chlor-8-brom-3-chinolin-karboxylátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.Using the analogous procedure of Example 16 above, using the title 4-chloro-8-bromo-3-quinoline carboxylate as the starting material, the title compound was obtained as a white solid, powdered. character.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray): 543,20,(M+H ),Electrospray: 543.20, (M + H),

Příklad 38)Example 38)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thy l-amino/-8-benzyl-chinolin-3-kerboxylovéPreparation of 4 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -8-benzyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), byla za použití ethyl-4-chlor-8-benzv1-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená • · · '· sceeeeee ee eee sloučenina, ve formě béžově zbarvené látky, práškovitého charakteru.Using the analogous procedure described in Example 16 above, using the title 4-chloro-8-benzyl-3-quinolinecarboxylate as the starting material, the title compound was prepared in the form of the title compound. beige-colored, powder-like substance.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 555,40,(M+H),MS (Electrospray): 555.40, (M + H),

P ř í k 1 a d 35)Example 1 a d 35)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyriridin-3-yl-methyl-amino/-8-jod-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -8-iodo-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), byla za použití ethyl-4-chlor-8-jod-3-chinolinkarboxylátu,,. jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě Žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.An analogous procedure to that described in Example 16 above was using ethyl 4-chloro-8-iodo-3-quinolinecarboxylate. The title compound was obtained as a starting material, in the form of a yellowish powder, of the title compound.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 590_ř80,(M+H),MS (electrospray): _R 80 590 (M + H)

Příklad 40)Example 40)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridir&3-yi-methyl-amino/-8-fenyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethyl-amino] -8-phenyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem,, popssným výše v rámci Příkladu 16), byla za použití ethyl-4-chlor-8-fenyl-3-chinolin-karboxylátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená βββββββο βφβUsing the analogous procedure described above in Example 16), using the title 4-chloro-8-phenyl-3-quinoline carboxylate as the starting material, the desired ββββββββο βφβ was prepared.

Μ sloučenina, ve formě béžoVě zbarvené látky, práškovitého charakteru.The compound, in the form of a beige-colored substance, of a powdery nature.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,40, (M+H ),Electrospray Mass Spec: 541.40 (M + H),

Příklad 41)Example 41)

Příprsve hydroxyemidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thyl-smino/-8-thiofen-2-yl-chinolin-3-ksrboxylové4 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -8-thiophen-2-yl-quinolin-3-carboxylic acid hydroxyemide

Analogickými kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 22); 6); a 11); a za použití ethylesteru kyseliny / (4-me thoxy-benzensulf ony 1) -pyridin-3-yl-me thy l-amino/-8-br omchinolin-3-karboxylové, a 2-tributylstannylthiofenu, jako výchozích materiálů, byl8 připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.By analogous combination procedures described above in the Example 22); 6); and 11); and using [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-1-amino] -8-bromoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester and 2-tributylstannylthiophene as starting materials was prepared. the title compound in the form of a yellow powder;

Hmotnostní spektrometrie_t(elektrospray): 545,00,(M+H ),Electrospray Mass Spec _t : 545.00, (M + H),

Příklad 42)Example 42)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/( bifeny1-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl-me thyl-amino/-7-trifluorme thyl-chinolin-3-karboxylové • · · ·Preparation of 4 - [(Biphenyl-4-sulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/(4-brombenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-Bromobenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), při kterém byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nahrazen se N-(3-pyridinylmethyl)-4-brombenzensulfonamidem, jako výchozím materiálem, byl připraven žádaný, v nadpise uvedený meziproduktIn analogy to the procedure described in Example 1 above, substituting N-benzyl-4-methoxybenzenesulfonamide with N- (3-pyridinylmethyl) -4-bromobenzenesulfonamide as the starting material, the title intermediate was prepared.

Stupeň b)Step b)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/(bifenyl-4-sulfonyl)-pvridin3_yl__methyl-amino/-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of ethyl 4 - / (biphenyl-4-sulfonyl) -pvridin3_yl_ ethylamino _m / -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid

Ku 8,50 ml* odplyněného ethylenglykoldimethyletheru, bylo přidáno 500,0 mg, ( 0,85 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného Stupně β)* dále 110,0 mg,.To 8.50 ml * of degassed ethylene glycol dimethyl ether, 500.0 mg, (0.85 mmol), of the ester obtained in the above step (b) above, was added 110.0 mg.

(0,93 mmolu), fenylboronové kyseliny* 80,0 mg,( 0,07 mmolu), tetrakis(trifenylfosfin)pelledia, a 1,10 ml, (2,20 mmolu), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 36,0 hodin.(0.93 mmol), phenylboronic acid * 80.0 mg, (0.07 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) pelledium, and 1.10 mL, (2.20 mmol), 2M aqueous sodium carbonate, and the resulting reaction the mixture was refluxed under nitrogen for 36.0 hours.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna s ethylacetátem, promyta s vodou a se splankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfiltrována, a za vaku8 byla zahuštěna.The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and slurry, and dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený příslušný ethylester.The desired ethyl ester was obtained.

Stupeň c), a Stupeň d) fefefefe fefefefe ee '«fefe fefe fefeStep c), and Step d) fefefefe fefefefe ee '' fefe fefe fefe

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4—/ ( bifenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl-methyl-amino/-7-trifluorme thyl-amino/-čhinolin-3-karboxylovéPreparation of 4 - [(Biphenyl-4-sulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amino] -7-trifluoromethylamino] -quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 6), a Příkladu 11), byl konvertován ester, pískaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučenin^která byla získána ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, práškovítého charakteru.In an analogous manner to that described in Example 6) and Example 11) above, the ester whistled in the preceding step b) was converted to the desired title compound, which was obtained as a whitish-colored solid, powder-like character.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 579,10,(M+H ),Mass Spectrometry (Electrospray): 579.10, (M + H),

Příklad 43)Example 43)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(oktan-1-sulfonyl)-pyridin3-yl-me thy l-amino/-7-trif luorme thy l-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4 - [(octane-1-sulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-1-amino] -7-trifluoromethyl-3-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1); 6); a 11)*, při nahražení N-benzyl-4-methoxy benzensulfonamidu s N-(3-pyridinylmethyl)-oktansulfonamidem, jako výchozím materiálem, byla připravene žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.By analogous, combined procedures described above in Example 1); 6); and 11) *, when replacing N-benzyl-4-methoxy benzenesulfonamide with N- (3-pyridinylmethyl) -octansulfonamide as the starting material, the title compound was obtained as a yellow solid.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 539,50,(M+H),Mass Spectrometry (Electrospray): 539.50, (M + H),

Příklad 44) • 9 ν 0' ·· 00 ·« ί · · 0 · '· 0 • · · · '0 « «999 999Example 44) • 9 ν 0 00 00 «0 0 0 0 0 999 999 999

Příprava hydroxyamidu kyseliny4-/pyridin-3-yl-methyl-(toluen4-sulfonyl)-amino/-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylovéPreparation of 4- (pyridin-3-yl-methyl- (toluene-4-sulfonyl) -amino) -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), 6), a 11), a při nehrazení N-benzyl-4-metho xy-benzensulfonamidu, s N-(3-pyridinylmethyl)-toluensulfonamidem, jako výchozím materiálem, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.By analogous, combined procedures described above in Example 1), 6), and 11), and in the absence of substitution of N-benzyl-4-methoxybenzenesulfonamide, with N- (3-pyridinylmethyl) toluenesulfonamide as the starting material, the title compound was obtained in the form of a white powder.

Příklad 45)Example 45)

Příprava diethy1- £/-(1-fenyl-5-pyrazolyl)-amino/-methylenJ m8lonátuPreparation of diethyl 1- [1- (1-phenyl-5-pyrazolyl) -amino] -methylene-mesonate

Směs, připravená smícháním 15,90 g, ( 0,10 molu), 1-fenylMixture prepared by mixing 15.90 g (0.10 mol) of 1-phenyl

5-aminopyrazolu, a 21,60 g, (0,10 molu), diethyl-ethoxymethylenmalonátu, byle zahřívána na olejové lázni, při teplotě 115 12O,O°C,. po dobu 2,0 hodin.5-aminopyrazole, and 21.60 g (0.10 mol) of diethyl ethoxymethylenemalonate were heated in an oil bath at 115 ° C, 0 ° C. for 2.0 hours.

Po ochlazení byla krystalická hmota překrystalizována z horkého hexanu, obsahujícího 1% ethanolu. Po ochlazení ns teplotu místnosti, a zfiltrování, bylo získáno 24,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 75,0%.After cooling, the crystalline mass was recrystallized from hot hexane containing 1% ethanol. After cooling to room temperature, and filtering, 24.80 g of the title compound was obtained as a whitish-colored crystalline solid in a yield of 75.0%.

Teplota tání : 96,0 - 97,O°C_r Melting point: 96.0 - 97 ° C _R

Příklad 46)Example 46)

Příprava ethyl-4-hydroxy-1-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylátuPreparation of ethyl 4-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Směs, připravená smícháními 18,10) g_r ( 0,055 molu), diethyl- £/(1-fenyl-5-pyrazolyl)-8mino/-methylen^ -malonátu, a 150,0 ml, diethylftalátu , byla zahřívána při teplotě 240,0 250,0°C,. po dobu 1,0 hodiny,.The mixture prepared by mixing 18.10 µg _r (0.055 mol), diethyl N - (1-phenyl-5-pyrazolyl) -8mino-methylene-4-malonate, and 150.0 ml diethyl phthalate was heated to 240 ° C. M.p., 250.0 ° C. for 1.0 hour.

Poté byla reakční směs ochlazena a zředěna s hexanem.The reaction mixture was then cooled and diluted with hexane.

Po následném'prudkém zchlazení, byly získány krystaly, které byly promyty s hexanem, a směsí hexan : ethanol, (1,0: 1,0.After subsequent quenching, crystals were obtained which were washed with hexane and hexane: ethanol (1.0: 1.0.

Bylo získáno 11,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 70%.Yield: 11.0 g (70%) of the title compound as an off-white crystalline solid.

Teplota tání : 149,0 - 150,0°C,.Mp: 149.0-150.0 ° C.

Z podobné, v menším měřítku provedené operace, bylo 1,75 g, připravené sloučeniny překrystalizováno ze 110,0 ml, ethanolu, a bylo získáno 1,58 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.From a similar, smaller scale operation, 1.75 g of the title compound was recrystallized from 110.0 mL of ethanol to give 1.58 g of the title compound as an off-white crystalline solid.

Teplota tání : 149,0 - 150,0°C,Melting point: 149.0 - 150.0 ° C,

Příklad 47)Example 47)

Příprava e thyl-4-chlor-1 -feny 1-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylátu »9 99 '9999Preparation of ethyl 4-chloro-1-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate »9 99 '9999

9 9 · 9 9 9 • · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99999999 9· 9 9999999999 9 · 999

Směs, připravená smícháním 5,76 g,_; ( 20,33 mmolu)_ř ethyl4-hydroxy-1-fenyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 15,58 g, oxychloridu fosforečného, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny, a poté byla ochlazena, a pomelu nalita ne drceným led.Mixture prepared by mixing 5.76 g _; (20.33 mmol) _of ethyl 4-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazolo / 3,4-b / pyridin-5-carboxylate and 15.58 g. Of phosphorus oxychloride, heated under reflux stalks reflux for 1.50 hours, and then cooled, and poured over crushed ice.

Poté byla směs zfiltrována, a pevná látka byla promyta s ledovou vodou,, a vysušena.The mixture was then filtered, and the solid was washed with ice water and dried.

Bylo získáno 6,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.6.0 g of the title compound were obtained as a solid.

Teplota tání : 89,0 - 91,0°C,Melting point: 89.0 - 91.0 ° C,

Příklad 48)Example 48)

Příprava ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylátuPreparation of ethyl 4-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45); 46); a 47); za použití 1,3-dimethyl-5-aminopyr8Zolu, jako výchozího materiálu, byl připraven žádaný, v nadpise uvedený chlorovaný ester.Analogous to the procedures described above in Example 45); 46); and 47); starting from 1,3-dimethyl-5-aminopyrrole, the title chlorinated ester was prepared.

Teplota tání : 89,0 - 90,0°C,Melting point: 89.0 - 90.0 ° C,

Příklad 49)Example 49)

Příprava ethyl-4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-emino/-1,3 dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -emino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,16 g, (4,20 mmolu), benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-aminu, ve 6,0 ml, bezvodého 1-methyl-2-pyrrolidinonu,, bylo přidáno 0,168 g_ř ( 4,20 mmolu), hydridu sodného ( 60%ní produkt v oleji),, a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud neustal vývoj plynu.To a stirred solution of 1.16 g (4.20 mmol) of benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amine in 6.0 ml, and anhydrous 1-methyl-2-pyrrolidinone ,, was added 0.168 g _of (4 Sodium hydride (60% in oil), and the resulting mixture was stirred at room temperature until gas evolution ceased.

Takto připravená směs byla poté přidána ku směsi, připravené smícháním 1,01 g_r ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, ve 2,0 ml,. 1-methyl 2-pyrrolidinonu.The thus prepared mixture was then added to a mixture prepared by mixing 1.01 g _r (4.00 mmol) of ethyl 4-chloro-1,3-dimethylpyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylate in 2.0 ml ,. 1-methyl 2-pyrrolidinone.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 50,0°C přes noc, a poté ještě na olejové lázni, při teplotě 100,0°C, po dobu 1,5 dne. Poté byla směs nalita do 800,0 ml, vody, a následně byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), s vodou, a se solankou, a poté byl vysušen> se síranem sodným.The resulting reaction mixture was heated in an oil bath at 50.0 ° C overnight and then in an oil bath at 100.0 ° C for 1.5 days. The mixture was then poured into 800.0 mL of water, and then extracted with ethyl acetate. The extract obtained was washed successively with water, a 2N solution of citric acid (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid), water, and brine, and was then dried with sodium sulfate.

Po odstranění rozpouštědla, byl zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan :· ethylacetát, jako elučního činidla.After removal of the solvent, the residue was chromatographed on silica gel using hexane: ethyl acetate as eluent.

Bylo získáno 0,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.0.64 g of the title compound is obtained as a solid.

Teplota tání : 170,0 - 172,O°C,Melting point: 170.0 - 172.0 ° C,

Ve větším měřítku bylo zpracováno postupem, uvedeným výše, 5,07 g,- (0,02 mmolu), ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol(3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, 8 8,0 g,( 0,0289 mmolu), benzyl (4-methoxybenzensulfonyl)-aminu ( ve formě sodného anionu), ve 30,0 ml, 1-methyl-3-pyrrolidinonu, při zahřívání reakční směsi při teplotě 90,°°C, po dobu 3 dní.On a larger scale, 5.07 g, (0.02 mmol) of ethyl 4-chloro-1,3-dimethylpyrazole (3,4-b-pyridine-5-carboxylate, 8 8 g) were treated as described above. 0 g, (0.0289 mmol) of benzyl (4-methoxybenzenesulfonyl) -amine (as sodium anion) in 30.0 ml of 1-methyl-3-pyrrolidinone while heating the reaction mixture at 90 ° C. C, for 3 days.

Bylo získáno 3,65 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.3.65 g of the desired product are obtained.

• · «· «· ·· ·'··· 4 9·· · · ·• · 4 · · · · · · · · ·

Příklad. 50)Example. 50)

4-/benzy1-(4-me thoxybenzensulfony1)-amino/-1,3-dime thyl-1Hpyrazol-*/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny4- (Benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-3,4-b-pyridine-5-carboxylic acid

Směs, připravená smícháním 0,48 g,_; (0,97 mmolu), ethyl4-/benzy1-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dime thyl-1Hpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 0,29 ml, 10N roztoku hydroxidu sodného ve 4,0 ml, směsi tetrahydrofuran :: methanol, ( 1,0 : 1,0), hýla zahřívána na olejové lázni, při teplotě 70,0°G, po dobu 2,0 hodin, 8 poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno.Mixture prepared by mixing 0.48 g _; (0.97 mmol), ethyl 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate, and 0.29 ml 10N sodium hydroxide solution in 4.0 ml tetrahydrofuran :: methanol (1.0: 1.0), bead heated on an oil bath at 70.0 ° C for 2.0 hours, 8 thereafter the solvent was removed from the mixture under vacuum.

Zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, vody, a vzniklý roztok byl extrahován s 10,0 ml, diethyletheru.Po oddělení vodné a organické fáze, byl ku vodné vrstvě přidán 2N roztok kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ), ( pH 4,0 - 5,0), a vysrážená pevná látka byla zfiltrována a promyta s vodou.The residue was dissolved in 20.0 mL of water, and the resulting solution was extracted with 10.0 mL of diethyl ether. After separation of the aqueous and organic phases, 2N aqueous citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2-acid) was added to the aqueous layer. (3-tricarboxylic acid), (pH 4.0-5.0), and the precipitated solid was filtered and washed with water.

Byla získána pevná, bíle zbarvená látka, která byls za vakua přes noe vysušena, 8 byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krystalické, pevné látky.A white solid was obtained, which was dried under vacuum overnight to give the title compound as a crystalline solid.

Teplota tání : 165,0 - 167,0°C,Melting point: 165.0 - 167.0 ° C,

Příklad 51)Example 51)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-smino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-ksrboxylové kyseliny, draselné soliPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acid potassium salt

Směs, připravená smícháním 3,60 g,(7,28 mmolu), ethyl-Mixture prepared by mixing 3.60 g (7.28 mmol) of ethyl

•«fefe ? e e.e w·» · • ··* • · «••••fe·» ·· · · ·Fefe? e e.e w · · • fe fe fe fe fe fe fe fe

4-/benzy1-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dime thyl-1Hpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 0,44 g, ( 7,84 mmolu), hydroxidu draselného, ( pelety), v 15,0 ml, směsi methanolu a vody, ( 1,0 : 1,0), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate, and 0.44 g, (7.84 mmol) potassium hydroxide (pellets) in 15.0 mL methanol / water (1.0: 1.0) was heated to reflux overnight.

Poté byl ku reakční směsi přidán další hydroxid draselný ( 40,0 mg), a tato směs byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, během kterých se všechny pevné složky rozpustily.PS$é, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, byl ku zbytku přidán toluen, a opět;byl za vakua odstraněn. Poté byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, zfiltrován, a pevná složka byla promyta s ethyl acetátem.Additional potassium hydroxide (40.0 mg) was then added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux for 4.0 hours, during which all the solids dissolved. under vacuum, toluene was added to the residue, and again under vacuum. Then, the residue was treated mechanically and taken up with ethyl acetate, filtered, and the solid was washed with ethyl acetate.

Bylo získáno 3,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.3.80 g of the desired product are obtained in the form of a white solid.

P ř í kl a d 52)Example 52)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-./benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dime thy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4-./benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Ku vychlazenému roztoku 1,0 ml, (2,0 mmolu), oxalylchloridu v 8,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno po kapkách 0,154 ml, ( 2,00 mmoly), Ν,Ν-dimethylformsmidu, a vzniklý roztok byl míchán po dobu 15,0 minut.To a cooled solution of 1.0 mL (2.0 mmol) of oxalyl chloride in 8.0 mL of dichloromethane was added dropwise 0.154 mL (2.00 mmol) of Ν, dimethyl-dimethylformsmide, and the resulting solution was stirred for for 15.0 minutes.

Ku vychlazenému roztoku,připravenému v předcházející operaci, bylo přidáno 0,504 g, ( 1,00 mmol ), draselné soli kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dimethyl 1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, 8 tato směs byla míchána v etmosfeře dusíku, při teplotě místnosti, po dobuTo the cooled solution prepared in the previous operation was added 0.504 g (1.00 mmol) of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1,3-dimethyl 1H-pyrazole- (3) potassium salt. 4-b-pyridine-5-carboxylic acid, 8 this mixture was stirred under nitrogen atmosphere at room temperature for

Z-z e • 0 * · 000 ·«·· • 0 0 * »«· 0 0 0 0Z-z e 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0

000 0 000 00 0 0 0 00 0 0000000 0 000 00 0 0 0 00 0 0000

00 00000 00 00· 0« 0000 0000 00 00 · 0 «00

2,0 hodin. ( Roztok A).2.0 hours. (Solution A).

Roztok, připravený rozpuštěním 0,278 g,. ( 4,00 mmoly), hydroxy laminu.hydrochloridu, a 0,834 ml, ( 6,00 mmolu), triethylaminu _r v 5,0 ml, směsi vody a tetrahydrofuranu, (1,0: 4,0), byl vychlazen během 20,0 minut v ledem chlazené lázni, a ku tomuto roztoku byl přidán po kapkách vychlazený roztok A.Solution prepared by dissolving 0,278 g. (4.00 mmol), hydroxylamine hydrochloride, and 0.834 mL, (6.00 mmol), triethylamine _r in 5.0 mL, a mixture of water and tetrahydrofuran (1.0: 4.0), were cooled in 20 min. In an ice-cooled bath, and to this solution was added dropwise a cooled solution A.

Vzniklá směs byla poté vytemperována ne teplotu místnosti, a byla míchána přes noc. Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek extrahován s dichlormethanem, a dichlormethanový extrakt byl postupně promyt s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropen-1,2,3-trikarboxylová ), dále s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, s vodou, a solankou, a následně byla vysušena se síranem sodným.The resulting mixture was then allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. After removal of the solvent, the resulting residue was extracted with dichloromethane, and the dichloromethane extract was washed successively with 2N citric acid solution (2-hydroxypropene-1,2,3-tricarboxylic acid), water, 1N sodium bicarbonate solution, water, and brine, followed by drying with sodium sulfate.

Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 0,53 g, pevné látky, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem.After removal of the solvent, 0.53 g of a solid was obtained, which was mechanically treated and taken up with ethyl acetate.

Bylo získáno 0,278 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.0.278 g of the title compound was obtained as a white solid.

Teplota tání 184,0 - 186,0°C,Mp 184.0-186.0 ° C,

Příklad 53)Example 53)

Příprava ethy1-4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino-1,3-dimethyl-1H-pyrazole [3,4-b] pyridine-5-carboxylate]

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,39 g, (5,00 mmolu), (4-methoxybenzensulfonyl) (3-pyridinylmethyl)-aminu, ve 4,0 ml bezvodého 1-methyl-2-pyrilidinonu, bylo přidáno 0,20 g, (5,0 mmolu), hydridu sodného, ( 60%ní produkt v oleji), a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud • 4 ·To a solution prepared by dissolving 1.39 g (5.00 mmol) of (4-methoxybenzenesulfonyl) (3-pyridinylmethyl) -amine in 4.0 mL of anhydrous 1-methyl-2-pyrilidinone was added 0.20 g (5.0 mmol), sodium hydride (60% in oil), and the resulting mixture was stirred at room temperature until •

• 4' • · 4 4 444444 4 44444

4444 4444 «4 444 44 44 neustal vývoj plynu.4444 4444 «4 444 44 44 gas evolution has ceased.

Poté bylo ku aměsi přidáno 1,15 g, (4,54 mmolu), ethyl4-chlor-1,3-dimethylpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-kerboxylátu, a 2,0 ml,, bezvodého 1 -methyl-2-pyrrolidinonu, a tato směs byla míchána v uzavřené trubici, v atmosféře dusíku, na olejové lázni, při teplotě 90,0°c, po dobu 3 dnů. Poté byla reekční směs ochlazena, a po nalití do vody, byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrak byl promyt postupně s vodou, a se solankou,, a následně byl vysušen se síranem sodným, 8 po zfiltrování přes slabou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, . byl filtrační koláč promyt s ethylacetátem.Then, 1.15 g (4.54 mmol) of ethyl 4-chloro-1,3-dimethylpyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate and 2.0 ml of anhydrous ethyl acetate were added to the mixture. -methyl-2-pyrrolidinone, and this mixture was stirred in a sealed tube, under nitrogen atmosphere, in an oil bath, at 90.0 ° C, for 3 days. Then, the reaction mixture was cooled, and after pouring into water, it was extracted with ethyl acetate. The extract obtained was washed successively with water and brine, and was then dried with sodium sulfate, after filtering through a thin layer of aqueous magnesium silicate. The filter cake was washed with ethyl acetate.

Získaný filtrát byl zahuštěn do such8 za vakua, a bylo připraveno 1,30 g, pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla., ěylo získáno 0,35 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné -látky.The filtrate was concentrated to dryness under vacuum to give 1.30 g of a solid which was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent to give 0.35 g of the desired product. solid form.

Teplote tání : 152,0 - 154,0°C,Melting point: 152.0 - 154.0 ° C,

P ř í k 1 a d 54)Example 1 a d 54)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/- 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny . Směs_r připravená smícháním 1,34 g, ( 2,70 mmolu), ethyl4-/(4-me thoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methylamino/— 1,3— dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-kerboxylátu, dále 2,97 ml 1N roztoku hydroxidu draselného ve 7,80 ml, ethanolu, a 4,83 ml, vody,_; byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičemPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid. Mixture _r prepared by mixing 1.34 g, (2.70 mmol) of ethyl 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4- n-pyridine-5-kerboxylate, followed by 2.97 mL of a 1N solution of potassium hydroxide in 7.80 mL of ethanol, and 4.83 mL of water _; was heated to reflux

G'0 ΪΪΪ5G'0 ΪΪΪ5

0 0 · · · · • 0 0 · 0000 0 · · · · 0 0 · 000

0 0 0 0 0 0· 0 0 00 0 0 0 0 0 · 0 0 0

0000 0000 00 000 ee ee0000 0000 00 000 ee ee

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

00 po dobu 20,0 hodin.00 for 20.0 hours.

Poté byl ku reakční směsi přidán další 1N roztok hydroxidu draselného ,(0,54 ml), a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za V8kua, byl ku zbytku přidán toluen, a opět za vakua byl odstraněn. Zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, vody, a extrahován s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze·,, byla vodná vrstva okyselena s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), a vysrážená pevná látka byla odfiltrována, a promyta s vodou, a za vaku8 byla vysušena.Then an additional 1N potassium hydroxide solution (0.54 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux for 4.0 hours. After removal of the solvent under vacuum, toluene was added to the residue, and again removed in vacuo. The residue was dissolved in 20.0 mL of water, and extracted with ethyl acetate. After separation of the aqueous and organic phases, the aqueous layer was acidified with 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid), and the precipitated solid was filtered off, and washed with water, and under vacuum 8. dried.

Bylo získáno 0,98 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání 256,0 - 258,0°C,0.98 g of the title compound is obtained. Mp 256.0-258.0 ° C,

Příklad 55)Example 55)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/- 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny,. draselné soliPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid. potassium salts

Směs, připravená smícháním 0,34 g, ( 0,68 mmolu), ethyl4-/(4-methoxybenzensulfonyl)4pyridin-3-yl-methylamino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 0,748 ml,Mixture prepared by mixing 0.34 g (0.68 mmol) of ethyl 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) 4-pyridin-3-ylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate, and 0.748 ml,

IN roztoku hydroxidu draselného, ve 4,0 ml, směsi ethanolu a vody, ( 1,0 : 1,0 ), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.1N potassium hydroxide solution, in 4.0 mL, ethanol: water (1.0: 1.0), was heated at reflux for 24 hours.

Potéj po odstranění rozpouštědla za vakua, byl ku. zbytku přidáh toluen, a po odstranění rozpouštědla ζθ vakua, za •účelem odstranění vody, byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem.Then, after removal of the solvent under vacuum, it was added. toluene was added to the residue, and after removal of the solvent ζθ in vacuo to remove water, the residue was mechanically treated and taken up with ethyl acetate.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.The title product was obtained as a solid.

Teplota tání s c •e 0Melting point s c • e 0

160,0 - 167,0°C,160.0 - 167.0 ° C,

Příklad 60)Example 60)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-/3,4-b/pyridinA5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Vzorek 1,50 g, ( 2,459 mmolu), 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)?-pyridin-3-yl-methylemino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/3,4-b/-pyridin-5-kerboxylové kyseliny, byl rozpuštěn ve 2,70 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného, a ze: vzniklého roztoku byla odstraněna vod8 opakovaným přidáváním, a odstraňováním toluenu za vakua, a bylo získáno 1,34 g, pevné látky, ( draselná sůl kyseliny).Sample 1.50 g, (2.459 mmol), 4- [(4-methoxybenzenesulfonyl) -2-pyridin-3-ylmethylemino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole (3,4-b) pyridine-5 The carboxylic acid was dissolved in 2.70 ml of 1N potassium hydroxide solution and the resulting solution was removed with water by repeated addition and removal of toluene under vacuum to give 1.34 g of solid (potassium acid salt). .

Ku roztoku 2,65 ml, ( 5,30 mmolu), oxalylchloridu, vychlazenému v ledem chlazené lázni, bylo přidáno po kapkách 0,389 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a po uplynutí 5 minut, bylo ku zmíněné směsi přidáno 1,34 g, draselné soli, připravené ve výše popsané operaci, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut v ledem chlazené lázni, 8 poté byla vytemperována na teplotu místnosti( Směs A).To a solution of 2.65 ml (5.30 mmol) of oxalyl chloride, cooled in an ice-cooled bath, was added dropwise 0.389 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, and after 5 minutes, 1.34 g was added to the mixture. , the potassium salt prepared in the above operation, and the resulting reaction mixture was stirred for 10.0 minutes in an ice-cooled bath, then allowed to warm to room temperature (Mixture A).

Směs, připravená smícháním 0,737 g, ( 10,60 mmolu), hydroxylaminu. hydrochloridu, a 2,21 ml, ( 15,90 mmolu), triethylaminu, ve 9,39 ml, tetrahydrofuranu, a 2,45 ml, vody, byla vychlazena v ledem chlazené lázni( Směs B).Mixture prepared by mixing 0.737 g (10.60 mmol) of hydroxylamine. hydrochloride, and 2.21 ml, (15.90 mmol), triethylamine, in 9.39 ml, tetrahydrofuran, and 2.45 ml, water, were cooled in an ice-cooled bath (Mixture B).

Poté byla Směs A vychlazena v ledem chlszené lázni, a přidána ku vychlazené, a míchané Směsi B.Poté byly Směs A, a Směs B, ψίchány při teplotě 0°C, po dobu 10,0 minut a poté byly po vytemperování ne teplotu místnosti, přes noc míchány.Thereafter, mixture A was cooled in an ice-cooled bath, and added to the cooled, and stirred mixture B. Thereafter, mixture A and mixture B were stirred at 0 ° C for 10.0 minutes and then after warming to room temperature. , stirred overnight.

6^ • · · · ····· ········ ·· · ·· ·· · ·6 ^ · · · · · · · · · · · · ·

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl vzniklý zbytek neředěn s vodou, okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2'^.3-trikarboxylová ), a 2x extrahován vždy se 30,0 ml,, dichlormethanu. Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná vrstva neutralizována s pevným hydrogenuhličitanem sodným, až bylo docíleno pH 7,0. Vysrážená, pevná látka, byla promyta s vodou, a bylo, získáno 0,610 g, proetuktu, ve formě pevné látky.After removal of the solvent under vacuum, the resulting residue was undiluted with water, acidified with 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2,3,3-tricarboxylic acid), and extracted twice with 30.0 ml each of dichloromethane. After separation of the aqueous and organic phases, the aqueous layer was neutralized with solid sodium bicarbonate until a pH of 7.0 was reached. The precipitated solid was washed with water, and 0.610 g of the pro-product was obtained as a solid.

Teplota tání : 202,0 - 204,0°C,Melting point: 202.0 - 204.0 ° C,

Dichlořmethanový extrakt byl extrahován s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropsn-1,2.3-trikarboxylová), a oddělená vodná vrstv8 byla zneutralizována s pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vysrážená pevná látka byla odfilinována, a promyta s vodou.The dichloromethane extract was extracted with 2N citric acid solution, (2-hydroxypropsin-1,2,3-tricarboxylic acid), and the separated aqueous layer was neutralized with solid sodium bicarbonate. The precipitated solid was filtered off, and washed with water.

Bylo získáno 0,226 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny Teplot.8 tání : 196,0 - 198,0°C,0.226 g of the title compound are obtained. M.p. = 196.0-198.0 ° C;

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 483,50,(M+1),Mass Spectrometry (Electrospray): 483.50, (M + 1),

Příklad61)Example61)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-y1-me thylamino/-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylové. , hydrochloriduPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-yl-methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide. , hydrochloride

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,610 g, (1,265 mmolu), hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin 3-yl-methylamino/-1,3-dimethy1-5-karboxylové, ve 40,0 ml, íí <·To a solution prepared by dissolving 0.610 g (1.265 mmol) of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1,3-dimethyl-5-carboxylic acid hydroxyamide in 40.0 ml, m.p. ·

směsi, dichlormethan : methanol, ( 1,0 : 1,0), vychlazené na teplotuÍ0°C, bylo přidáno po kapkách 1,51 ml, 1M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 10,0°C, po dobu 10,0 minut, a poté byla během 1,0 hodiny vytemperována na teplotu místnosti.To the mixture, dichloromethane: methanol (1.0: 1.0), cooled to 0 ° C, was added dropwise 1.51 mL of a 1M solution of hydrogen chloride in diethyl ether, and the resulting reaction mixture was stirred at 10.0 ° C. , for 10.0 minutes, and then allowed to warm to room temperature over 1.0 hour.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl ku zbytku 2x přidán, a 2x vždy odstraněn za vakua toluen( 2,0 ml ), a výsledná pevná látka byl8 za vakua vysušena.After removal of the solvent under vacuum, toluene (2.0 mL) was added twice to the residue, and twice each time under vacuum, and the resulting solid was dried under vacuum.

Bylo získáno 0,641 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.0.641 g of the desired title product was obtained as a solid.

Teplota táníťí 170,.0 - 174,0°C,Melting point 170.0 - 174.0 ° C,

Příklad 62)Example 62)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-1-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -1-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava ethyl-4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1fenyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxvlátuPreparation of ethyl 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 49), byla za použití reakce produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 47), se benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-aminem, a hydridem sodným, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.In analogy to the procedure described in Example 49 above, using the product obtained in Example 47 above with benzyl (4-methoxybenzenesulfonyl) -amine and sodium hydride, the title compound was prepared.

·· ·· ·· ···· ·· «· fe? 7 ···. . : :: :·· ·· ·· ········ 7 ···. . : :::

• · ·· <«·«· ···· ···· «· ··· ·» ··• · ······················

Teplota tání : 124,0 - 126,O°C,Melting point: 124.0 - 126.0 ° C,

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1-fenyl1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karbox.ylové kyselinyPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 50), byl ester_r získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), hvdrolyzován na žádanou, v nadpise uvedenou kyselinu Teplota tání : 108,0 - 11O,O°C,In an analogous manner to that described in Example 50 above, the ester _r obtained in the preceding step a) was hydrolyzed to the desired acid, m.p. 108.0-11.0 ° C,

Stupeňc)Grades)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-smino/-1-fenyl-1H-pyrazól-/3,4-b/-pvridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 52), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertována na žádanou, v nadpise uvedenou hydroxámovou kyselinu.In an analogous manner to that described in Example 52 above, the carboxylic acid obtained in the previous step b) was converted to the desired hydroxamic acid.

Teplota tání : 152,0 - 154,O°C,Melting point: 152.0 - 154.0 ° C,

Příklad 63)Example 63)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonvl)pyridin-3-yl-me thylemino/-1-fenyl-1H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin·Preparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethyl] amino-1-phenyl-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine] hydroxyamide

5-karboxylové5-carboxylic acid

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava e thy 1-4-/(4-me thoxybenzensulfony1)-pyridin-3-y1-methylamino/-1 -fenyl-1 H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 1-4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-phenyl-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylate]

Analogickým postupem;; popsaným výše v rámci Příkladu 53), byla reakcí produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 47), se (4-methoxybenzensulfonyl)(3-pyridinmethyl)-8minem, a hydridem sočným, jako výchozím materiálem,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.Analogous procedure ;; as described above in Example 53), reacting the product obtained in Example 47 above with (4-methoxybenzenesulfonyl) (3-pyridinomethyl) -8min, and sodium hydride, as a starting material, to give the title compound as described above. compound.

Teplota tání : 89,0 - 91,0°G,Melting point: 89.0 - 91.0 ° G,

Stupeňb)Stage (b)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/Preparation of 4- ((4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino)

1-fenyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyselily1-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl hydrolyzován ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), na žádanou, v nadpise uvedenou kerboxylovou kyselinu.In an analogous manner to that described in Example 54 above, the ester obtained in the previous step a) above was hydrolyzed to the desired title carboxylic acid.

Teplota tání :Melting point :

136,0 - 138,0°C,136.0-138.0 ° C,

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-me thoxybenzensulf onyl )pyridin-3-yl-methylamino/-1-fenyl-1H-pyrezol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-phenyl-1H-pyrezol- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 60), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, vý še popsaného Stupně b), konvertována na příslušnou, žádanou a v nadpise uvedenou hydroxámottou-kyšelinu.In an analogous manner to that described in Example 60), the carboxylic acid obtained in the previous step b) was converted to the corresponding, desired and title hydroxamic acid.

Teplot8 tání : 1l4,0°C_r ( rozklad ),Teplot8 point: _r 1l4,0 ° C (decomposition)

P ř í k 1 a d 64)Example 1 a d 64)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-1-fenyl-1H-pvrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové. hydrochloriduPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-phenyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide. hydrochloride

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6j), byl produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 63), konvertován ne žádanou, příslušnou a v nadpise uvedenou hydrochloridovou sůl.In an analogous manner to that described in Example 6j) above, the product obtained in the preceding Example 63) was converted to the desired, appropriate and title hydrochloride salt.

Teplota tání : 161,0°C,, ( rozklad ),Melting point: 161.0 ° C (decomposition),

Příklad 65)Example 65)

• · • · 9 · ···· · ······· ·· ··· «« ·«• · · · 9 · ···· · ············ «« · «

Příprava β thy 1-4-chlor-1-feny1-3-me thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-py py ři d íbbt 5-ks rb oxylá tuPreparation of β-ethyl-4-chloro-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridyl 5-oxylbutyl

Stupeň a)Step a)

Příprava diethyl- ^/(-1-fenyl-3-methyl-5-pyrazolyl)-amino/methylen^ -malonátuPreparation of diethyl N - (- (1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolyl) amino) methylene-4-malonate

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 45), byla za použití 1 -fenyl-3-methyl-5-8minopyrazolu,' jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina Teplota tání :: 70,0 - 72,O°C,In analogy to the procedure described in Example 45 above, the title compound was prepared using 1-phenyl-3-methyl-5-8minopyrazole as starting material, m.p. 70.0-72.0 ° C. C,

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava ethy1-4-hydroxy-1-feny1-3-me thyl-1H-pyrezol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4-hydroxy-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrezol- (3,4-b) pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 46), byl methylen maíonát, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), konvertován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 46 above, the methylene malonate obtained in the previous step a) was converted to the title compound.

Teplote tání : 132,0 - 134,0°C,Melting point: 132.0 - 134.0 ° C,

Stupeň a:)Stupeň a :)

Příprava e thy 1-4-chlor-1-feny1-3-me thyl-1H-pyrszol-/3,4-b/-py ridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 1-4-chloro-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrsol- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47), byl hydroxy-ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsa ného Stupně b), konvertován na žádaný,, v nadpise uvedený chlor ester.In an analogous manner to that described in Example 47 above, the hydroxy ester obtained in the above step b) was converted to the title chloro ester.

Teplota tání : 108,0 - 110,0°C,Melting point: 108.0 - 110.0 ° C,

Příklad 66)Example 66)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo ny 1 )-amino/-1 -feny1-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pvridin-3-kar-. boxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino) -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide. boxylové

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava e thy l-4-/benzyl- (4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/-1 feny1-3-me thyl-1 H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karb oxylátuPreparation of ethyl 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -1-phenyl-3-methyl-1H-pyra from ol- [3,4-b] pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 49), byl produkt, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 65), rea gován s benzyl-(4-me thoxybenzensulf onyl)-aminem, a hydridem sodným, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Teplota tání : 164,0 - 166,O°C,In an analogous manner to that described in Example 49 above, the product obtained in Example 65 above was reacted with benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amine and sodium hydride to give the title compound. compound. Melting point: 164.0 - 166.0 ° C,

Stupeň b)Step b)

Příprava 4-/benzyl- (4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/-1 -fenyl3-me thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 50), byl ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), hydrolyzován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 50 above, the ester obtained in the preceding step a) was hydrolyzed to the title compound.

Teplota tání : 246,0 - 248,0°C,Melting point: 246.0-248.0 ° C,

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfony 1)-amino/-1 -feny 1-3-me thy 1-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 52), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertovaná na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 52 above, the carboxylic acid obtained in the previous step b) was converted to the title compound.

Teplota tání : 207,0 - 2l0,0°C,Melting point: 207.0-2.0.0 ° C,

Příklad 67)Example 67)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y 1-me thy lamino/-1 -feny 1-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine- 5-carboxylic acid

Stupeň a)Step a)

Příprava e thy 1-4-/ (4-me thoxybenzensulf onyl )-pyridin-3-y 1-me thylamino/-1 -f enyl-3-me thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 1-4- [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine -5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 53), byl produkt, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 65), řeágován se (4-me thoxybenzensulf onyl)-(3-pyridinylme thyl)-aminem, a hydridem sodným, a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina .In an analogous manner to that described in Example 53 above, the product obtained in Example 65 above was treated with (4-methoxybenzenesulfonyl) - (3-pyridinylmethyl) -amine, and sodium hydride, and was obtained in the title compound;

Teplota tání : 148,0 - 150,0°C,Melting point: 148.0 - 150.0 ° C,

Stupeň b)Step b)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methvlamino/1 -f eny 1-3-me thy 1-1 H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyselinyPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl] -methylamino] -phenyl-3-methyl-1H-pyrazine- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid acid

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), hydrolyzován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 54 above, the ester obtained in the preceding step b) was hydrolyzed to the title compound.

Teplota tání : 235,0 - 236,0°C,Melting point: 235.0 - 236.0 ° C,

Stupeň c)Step c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-ýl—me thylamino/-1 -fenyl-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 60-), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertována na příslušnou, žádanou a v nadpise uvedenou hydroxámovou kyselinu.In an analogous manner to that described in Example 60 - above, the carboxylic acid obtained in the previous step b) was converted to the corresponding, desired and title hydroxamic acid.

Teplota tání : 192,0 - 194,0°C,, » « « » β «' · • ···Melting point: 192.0 - 194.0 ° C ,, »« «» β «· · ···

Příklad 68)Example 68)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylamino/- f --fenyl-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-’karboxylové, hvdrochloriduPreparation of 4 - [(4-Methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] - ph-phenyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridin-5-yl] -amide carboxylic acid hydrochloride

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61), byl produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 67, jako výchozí materiál, konvertován na příslušnou, žádanou, s v nadpise uvedenou hydrochloridovou sůl.In an analogous manner to that described in Example 61 above, the product obtained in Example 67 above was converted as the starting material to the corresponding desired hydrochloride salt.

Teplota tání : 225,0 - 226,0°C,Melting point: 225.0 - 226.0 ° C,

Příklad 69)Example 69)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-2-y1-me thyl-amino-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridinPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-2-yl] -methyl-amino-1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine hydroxyamide

5-karboxylové5-carboxylic acid

Analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkájícícJ^se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze.?.připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-hydroxy acids. The desired title compound can also be prepared.

Η Ύ 99 99 99 fefefefe ·· ·· «<-/*· · '♦ fe ♦ 9 9 9 9 9 9 9 • fefefefe fefefe fefe» • · fefe fefefe·· ···· fefefefe fefe fefefe fee fefe ? řní k 1 a d 70)Ύ Ύ 99 99 99 fefefefe ·· ·· «<- / * · · '♦ fe ♦ 9 9 9 9 9 9 9 • fefefe fefefe fefe • • · fefe fefefe ·· ···· fefefefe fefe fefefe fee fefe? 1 and d 70)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfony1)-pyridin-4-y 1-me thy lamino/-1 ,3-dime thyl-1 H-pyrs zol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-4-yl-methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45, až 68), týkajícíh se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1 ,3-dime thyl-1 H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45 to 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyra-hydroxy-amides of ol- (3,4-b) -pyridine -5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

Příklad 71)Example 71)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thy lamino/-1 -isopropyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -1-isopropyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajícíh se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino) -1 ,3-dime thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5 -karbo xylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described in Examples 45) through 68) above, for the preparation of hydroxy-substituted amides (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) - pyridine-5-carboxylic acid can also be prepared by the title compound.

·· 4 4' 4 4 4 «44 Φ··· 4 4 '4 4 4

4 4 444 4 4 4 44 444 4 4 4 4

4 4 4 444 4 4 ·· ' · 4 4 4 4 4 4 44 4 4 444 4 4 ·· '· 4 4 4 4 4 4 4

44444444 4« 4 4 4 44 4444444444 4 4 44 44 44

Ρ ř ί k 1 8 d 72)1 k 1 8 d 72)

Příprava hydroxyamidu kyseliny $-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylsmino/-1 -benzyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5kerboxylovéPreparation of N - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethyl-amino] -1-benzyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45)’, až 68), týkajících se přípravy hvdroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) to 68) for the preparation of hydroxy-amides of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine- 5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

Příkled; 73)Příkled; 73)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1-benzy1-3-methyl-lH-py.razol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -1-benzyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hvdroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-emino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of hydroxyl amides of (substituted-4-emino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine -5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

Příklad 74)Example 74)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-2thienyImethylamino/-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -2-thienylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsenými výše v rámci Příkladů 45'), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1 ,3-d ime thyl-1 H-pyrs zol-/3,4-b/-pvridin-5-kerboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described in Examples 45 ') through 68) above, for the preparation of hydroxy-substituted amides (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrrolidine- / 3,4-b The 4-pyridine-5-carboxylic acid can also be prepared by the title compound.

• « · · ····• «· · ····

Příklad. 75)Example. 75)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4./(4-methoxybenzensulfonyl)-3thienylme thylamino/-1 ,3-dime thyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylovéPreparation of 4- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3-thienylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidu kyseliny ( substituo vaných-4-amino) -1 ,3-dime thyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (hydroxy-substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine hydroxyamide -5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

Příklad 76)Example 76)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thy lamin/-1 - (2,4-dime thoxyf eny 1 )-3-me thyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-3,4-hydroxyamide - N -pyridine-5-carboxylic acid

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-3,4-b/-p.yridin-5-karboxylové, lze připravit i žádenou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In analogy to the procedures described in Examples 45) through 68) above, for the preparation of (hydroxy-substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-3,4-b-pyrimidine-4-amino acid amides. 5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

·· · 0 ·· ····· · 0 ·· ···

0· 0 0 · ·0 · 0 0 · ·

Φ Φ φ Φ ΦΦΦ to φ Φ0 Φ 00 0 0 00Φ Φ φ ΦΦΦ to φ ΦΦΦ0 Φ 00 0 0 00

Ρ ř ί k 1 a d 77)1 k k 1 and d 77)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylamino/-1 -(2-methoxyfenyl)-3-methyl-1H-pyra zol/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl] hydroxyamide carboxyl

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-p.yridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (4-amino-substituted) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -p acid hydroxyamides The pyridine-5-carboxylic acid can also be prepared by the title compound.

Příklad 78)Example 78)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-amino^ -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) -amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (hydroxy-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-hydroxy-amides carboxylic acids, the title compound can also be prepared.

Přiklaď 79)Example 79)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methy1-/4-( fenoxybenzensulfonvl)-aminoj-/-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-k8rbox.ylovéPreparation of 4- (Methyl- [4- (phenoxybenzenesulfonyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carbonyl] hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se příprav'/ hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino) -1,3-dime thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karbox.ylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) hydroxyamides The pyridine-5-carboxyl group can also be prepared by the title compound.

ΟΛ 00 00 00 000» »0 00 /f/y · · · · · · * 00··ΟΛ 00 00 00 000 »» 0 00 f ΟΛ 00 · 00 00 00

Q / · · » · ··· 0 » · · * ······»···· • 0 0» 0 0 0 0 0 • •0» 0000 ·· ·»· »0 ·«Q / · »0 0 0» »» 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Příklad.. 80)Example .. 80)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4—/methyl-(4-methoxybenzensulfony 1)-amino/-1,3-dime thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pvridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino) -1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine- 5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

Příklad 81)Example 81)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/methyl-(4-propyloxybenzensulfony1)-amino/-1,3-dime thyl-1H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (methyl- (4-propyloxybenzenesulfonyl) -amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny substituovaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of hydroxy-substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-hydroxy-5-amino acids. carboxylic acids, the title compound can also be prepared.

S2Příklad 82)S2Example 82)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-1-methy1-3-feny1-1H-pyrezol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-methyl-3-phenyl-1H-pyrezol- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-hydroxy-amides carboxylic acids, the title compound can also be prepared.

Příklad 83)Example 83)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methylamino/-1-ethy1-3-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyri din-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-ethyl-3-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45) až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamides , the title compound may also be prepared.

Příklad 84)Example 84)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonvl)-pyridin-3-yl-me thylamino/-1-terč.-butyl-3-me thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/ pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-Methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-tert-butyl-3-methyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5- hydroxyamide carboxyl

ť) Λ • « « e ee 0 19 9 · · · · · · • · · · 1 fefeť) e e ee 0 19 9 1 fefe

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny (substituovaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine- 5-carboxylic acid, the title compound can also be prepared.

P ř í k 1 a d 85)Example 1 a d 85)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-1-methyl-3-terc.-buty1-1H-pyrazol-/3,4-b/ pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -1-methyl-3-tert-butyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny (substituovaných-4-amino)-1 3-dimethyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové,. lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.Analogous to the procedures described above in Examples 45) through 68) for the preparation of (substituted-4-amino) -1-3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5- (hydroxy-4-amino) -hydroxyamides. carboxyl ,. the title compound may also be prepared.

Příklad 86)Example 86)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-ksrb oxy lovePreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridin-5-carbonyl] hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprave ethy1-4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methy1amino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-kerboxylátuPreparation of ethyl 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethyl-amino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-kerboxylate

Z <ry • 99 9 99 9 9Z <ry • 99 9 99 9 9

Ku směsi, připravené smícháním 0,366 g, ( 8,40 mmolu), hydridu sodného, (60%ní produkt v oleji), se 10,0 ml, vysušeného 1-methyl-2-pyrrolidinonu, bylo přidáno po částech 2,34 g, 8,40 mmolu), methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylaminu,To the mixture prepared by mixing 0.366 g (8.40 mmol) of sodium hydride (60% product in oil) with 10.0 ml of dried 1-methyl-2-pyrrolidinone was added portionwise 2.34 g. , 8.40 mmol), methyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamine,

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti až do doby, kdy ustal vývin plynu, a poté bylo k ní přidáno 1,80 g* ( 7,00 mmolu), ethyl-4-chlor-3-methylisothÍ8zol-/5,4-b/pyridin-5-karboxylátu, a tato směs byla zahřívána při teplotě 80,0 - 90,0°C, po dobu 44,0 hodin.The resulting reaction mixture was stirred at room temperature until gas evolution ceased, and then 1.80 g * (7.00 mmol) of ethyl 4-chloro-3-methylisothiazole- (5,4-) was added. b) pyridine-5-carboxylate, and the mixture was heated at 80.0-90.0 ° C for 44.0 hours.

Po následném odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua, byl zbytek neředěn s vodou, a tato směs byla extrahována s ethyl ecetátem, a získaný extrakt byl promyt postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a nakonec byl vysušen se síranem sodným,After subsequent removal of the solvent from the mixture under vacuum, the residue was undiluted with water, and this mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained extract was washed successively with 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid). , with water, 1N sodium bicarbonate solution, and brine, and was finally dried with sodium sulfate,

Roztok byl poté zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrační koláč byl promyt s ethylacetátem. Získaný filtrát byl zahuštěn do sucha, a bvlo získáno 2,39 g., žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.The solution was then filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filter cake was washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness to give 2.39 g of the title compound as a yellow solid.

Teolota táníMelting theory

142,0 - 144,0°C,142.0-144.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H22^N4°5^S2 ^: Analytical evaluation of the compound of formula ^C 23 ^H 22 ^N 4 ° 5 ^S 2 ^:

VypočtenoCalculated

NalezenoFound

C 55,40, H 4,50, Ν 11,20, C 55,50, H 4,30, N 11,10,C 55.40, H 4.50, Ν 11.20, C 55.50, H 4.30, N 11.10,

Stupeň b)Step b)

Příprava 4-/(4-me thoxybenzensulfony1)-pyridin-3-yl-me thylamino/3-methylisothiazol-/5,4-b/-p,yridín-5-karboxylové kyselinyPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid

• 0 • 000• 0 • 000

0 00 0000 000 000

0 0 0 0 0 ·00 0 0 0 0 · 0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl vzorek esteru,(2,25 g), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně β), hydrolyzován s hydroxidem draselným, a bylo připreveno 0,46 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 54 above, a sample of the ester (2.25 g) obtained in the previous step (b) above was hydrolyzed with potassium hydroxide, and 0.46 g of the desired title compound was prepared. said compounds as a white solid.

Teplota tání : 234,0 - 236,0°C,Melting point: 234.0-236.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2,^H18^N4°5^S2^! Analytical evaluation of the compound of formula ^C 2, ^H 18 ^N 4 ° 5 ^S 2 ^!

Vypočteno ; G 53,60, H 3,90, N 11,90, %Calculated; G 53.60, H 3.90, N 11.90,%

Nalezeno : C 53,50, H 3,80, N 11,80, %Found: C 53.50, H 3.80, N 11.80,%

Stupeň c)Step c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 60), byly 2,0 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve formě draselné soli,konvertovány na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bvlo získáno 0,39 g, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 60 above, 2.0 g of the compound obtained in the previous step b) above as the potassium salt was converted to the title compound, which was obtained 0.39 g. g, in the form of a white colored solid.

Teplota tání : 145,0 - 149,O°C,Melting point: 145.0-149.0 ° C,

Stupeň d)Step d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylemino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové. hydrochloriduPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylemino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide. hydrochloride

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61), bylo ze použití 0,27 g, hydroxyamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připraveno 0,26 g, žádené, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 61 above, from 0.27 g of hydroxyamide obtained in the previous step c) above, 0.26 g of the title compound was obtained in the form of a yellow color, solids.

Teplota tání : 224,0°C, ( rozklad),Melting point: 224.0 ° C (decomposition)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^N^O^S^.HCl :Analytical evaluation of the compound according to the formula ^ N ^ O ^ S ^ · HCl:

Vypočteno : C 48,30, H 3,90, N 13,40, %H, 3.90; N, 13.40.

Nalezeno : C. 48,00, H 3,80, N 13,20,. % fefe ·· ·« fefefefe «9 • fefefe fefefe · • fefefe fefe· · • · · fefe · • · fefe · fefefefe fefefe fefefefe fefe fefefe ·· fefeFound: C. 48.00, H 3.80, N 13.20 ,. % fefe ·· · «fefefe« 9 • fefefe fefe · • fefefe feef · · • · · fefe · • · fefe · fefefe fefefe fefeefe fefe feefe ·· fefe

Příklad 87)Example 87)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylemino/-3-me thylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4 - [(4-Methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylemino] -3-methylisoxazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava ethyl-4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methyl amino/-3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl amino] -3-methylisoxazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), byl reakcí 1,70 g, ( 7,00 mmolu), ethyl-4-chlor-3-methvlisox8zol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu,. se 2,92 g, ( 0,0105 mmolu), (4-me thoxybenzensulf onyl)-pyridin-3-yl-me thy l-aminu, přípravě» T~01 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 86 above, the reaction was 1.70 g (7.00 mmol) of ethyl 4-chloro-3-methyl-isoxazole-5,4-b-pyridine-5-carboxylate. 2.92 g, (0.0105 mmol) of (4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-l-amine is obtained as a white solid (T-01 g), m.p. colored solids.

• · vzorce G_o^HN0_rS :Formula G _o ^ HNO _r S:

22 4 622 4 6

N 11,60, %N 11.60,%

N 11,50, %N 11.50,%

Teplota tání :Melting point :

tt • ···tt • ···

128,0 - 130,0°C,128.0 - 130.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dleAnalytical evaluation of the compound according to

Vypočteno : 0. 57,30, H 4,60,H, 4.60;

Nalezeno : 0; 57,30, H 4,70,Found: 0; 57.30, H 4.70,

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methylamino/3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny ,Preparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -3-methylisoxazole- [5,4-b] pyridine-5-carboxylic acid,

Směs, připravená smícháním 1,01 g, (2,10 mmolu), sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 10,0 ml, tetrahydrofuranu, a 2,93 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného, byla míchána při teplotě místnosti přes noc.The mixture prepared by mixing 1.01 g (2.10 mmol) of the compound prepared as described in step a) above with 10.0 ml of tetrahydrofuran and 2.93 ml of 1N potassium hydroxide solution was stirred at room temperature overnight.

Po následném odstranění rozpouštědla, byl vzniklý zbytek neředěn s vodou, a okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová),na pH 4,00. Pevná složka byla odfiltrována a promyte s vodou.After subsequent removal of the solvent, the resulting residue was undiluted with water, and acidified with a 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid) to pH 4.00. The solid was filtered off and washed with water.

Bylo získáno 0,88 g, žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.0.88 g of the desired carboxylic acid was obtained as a white solid.

Teplota tání : 244,0 - 246,0°C,Melting point: 244.0-246.0 ° C,

Vypočteno : Nalezeno :Calculated: Found:

C 55,50, H 4,00, C 55,20, H 4,00, vzorce gN^O^S :C 55.50, H 4.00, C 55.20, H 4.00, formulas gN ^O OS:

N 12,30, %N 12.30,%

N 12,20, %N 12.20,%

StupeňDegree

c)C)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thylamino/-3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylovéPreparation of 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -3-methylisoxazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 60), bylo konvertováno 0,86 g, ( 1,89 mmolu), vzorku sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo připraveno 0,42 g,, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 60 above, 0.86 g (1.89 mmol) of a sample of the compound obtained in the previous step b) was converted to the title compound, which was prepared. 0.42 g of an off-white solid.

Teplota tání : 150,0°C, ( rozklad ),Melting point: 150.0 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N O^S :Analytical evaluation of the compound of formula C CH HN NO ^S:

Vypočteno : C 53,70, H 4,10, N 14,90,- %H, 4.10; N, 14.90.

Nalezeno : ' O 53,40, H 4,50, N. 14,40, %Found: O 53.40, H 4.50, N. 14.40,%

Stupeňd)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methox,ybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-3-me thylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové. hydrochloriduPreparation of 4 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -3-methyl-isoxazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide. hydrochloride

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61), bylo za použití 0,25 g,_: hydroxyamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připraveno 0,25 g, v nad pise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, ze které bylo po mechanickém zpracování a vyjmutí s ethylacetátem, připraveno 0,27 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.Following the process described in Example 61), was a 0.25 _g: hydroxyamide, diethyl oxalate, the above-described step c), 0.25 g prepared in above writes said compound, as a solid, from which, after mechanical treatment and removal with ethyl acetate, 0.27 g of the title compound was obtained as an off-white solid.

Teplota tání : 212,0 - 215,0°C, • ·· ·Melting point: 212.0 - 215.0 ° C, • ·· ·

ΛΧΪ <Γ7ΛΧΪ <Γ7

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^iH^N^O^S. HC1Analytical evaluation of the compound of formula C 1 H 4 N 2 O 2 S. HCl

Vypočteno :: G 49,80,. H 4,00, N 13,80, %Calcd .: G 49.80 ,. H 4.00, N 13.80,%

Nalezeno : G 49,40, H 4,10, H l4,00_r %Found: G 49.40, H 4.10, H 14.00 _r %

Příklad) 88)Example) 88)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6-karboxylovéPreparation of 7 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava e^cthyl-7-/(4-'methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methvlamino/-2-methyIpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin-6-karboxylové kyselinyPREPARATION E ^c ethyl-7 - / (4-'methoxybenzensulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino / -2-methyIpyrazol- / 1, 5-a / pyrimidine-6-carboxylic acid

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 86), byla reakcí 1,80 g, ( 7,50 mmolu), ethy1-7-chlor-2-methyl-pyrszol-/1,5-a/-pyrimidin-6-karboxylátu, se 2,92 g, (10,50 mmolu), 44-methoxybenzensulfonyl)-pvrid.in*3-yl-methy1-aminem, připraveno 1,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 86 above, the reaction was 1.80 g (7.50 mmol) of ethyl 1-7-chloro-2-methyl-pyrsole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylate. 2.92 g (10.50 mmol), 44-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methyl-amine, 1.64 g of the title compound are obtained, in the form of a yellow colored solid. substances.

Teplota tání : 108,0 - 110,0°C,Melting point: 108.0 - 110.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H23^N5°5^{D r} Analytical evaluation of the compound of formula ^C 23 ^H 23 ^N 5 ° 5 ^{D r}

Vypočteno : C 57,40, H 4,80, N 14,50, %H, 4.80; N, 14.50.

Nalezeno : C 54,50, H 4,70, N; 14,40, %Found: C 54.50, H 4.70, N; 14,40,%

• · · · » ···• · · ·

Stupeň b)Step b)

Příprava 7-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/2-methylpyrazol-/1 ,5-e/-pyrimičin-6-ksrboxylové kyselinyPreparation of 7 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid

Směs, připravená smícháním 1,54 g, ( 3,20 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), 15,0 ml, tetrahydrofuranu, a 4,15 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, byla míchána při teplotě místnosti přes noc.The mixture, prepared by mixing 1.54 g (3.20 mmol) of the compound obtained in step a) above, 15.0 mL of tetrahydrofuran, and 4.15 mL of 1N sodium hydroxide solution was stirred at room temperature overnight.

Poté, co bylo ze směsi odstraněno za vakua rozpouštědlo, byl zbytek naředěn s vodou, a následně extrahován s diethyletherem,. a ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva okyselena s 2N roztokem kyseliny citrónové ( kyselina 2-hydroxypropa n-1,2.3-trikarbóxylová), na pH 5,0, a pevná složka byla odfiltrována a promyta s vodou. Poté byla pevná látka vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 76,0°GL.After the solvent was removed from the mixture in vacuo, the residue was diluted with water and then extracted with diethyl ether. and ethyl acetate. After separation of the aqueous and organic phases, the aqueous layer was acidified with 2N citric acid solution (2-hydroxyprop n-1,2,3-tricarboxylic acid) to pH 5.0, and the solid was filtered and washed with water. The solid was then dried in a vacuum oven at 76.0 ° GL.

Bylo získáno 1,03 g, žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.1.03 g of the desired title carboxylic acid was obtained as a white solid.

Teplota tání : 249,0 - 251,O°C,Melting point: 249.0-251.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S :Analytical evaluation of the compound of formula C CH HN ^O OS:

Vypočteno : C 55,60, H 4,20, N.15,40, %Calculated: C 55.60, H 4.20, N.15.40,%

Nalezeno : C 55,20, H 4,20, N 15,60, %Found: C 55.20, H 4.20, N 15.60,%

Stupeň o)Step o)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-/(4-methox,ybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylamino/-2-methylpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin-6karboxylovéPreparation of 7 - [(4-Methoxy-benzenesulfonyl) -pyridin-3-yl-methylamino] -2-methyl-pyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid hydroxyamide

Směs, připravená smícháním 1,00 g, ( 2,20 mmolu),. sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), dále 3,0 ml, směsi methanol : voda, ( 2,0 : 1,0), 8 2,43 ml,Mixture prepared by mixing 1.00 g (2.20 mmol). the compound obtained in step b) above, followed by 3.0 ml, methanol: water (2.0: 1.0), 8 2.43 ml,

1N roztoku hydroxidu draselného, bvla míchána po dobu 0,50 hodiny, 8 poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno.1N potassium hydroxide solution was stirred for 0.50 hours, then the solvent was removed from the mixture in vacuo.

Ku zbytku bylo přidáno 3x po sobě 10,0 ml, toluenu, který byl vždy po každém přidání odstraněn* Zbytek byl vysušen ve vakuové sušárně a poté, analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 60), byla draselná sůl konvertována na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 0,29 g, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.The residue was dried in a vacuum oven and then, analogously to the procedure described in Example 60 above), the potassium salt was converted to the desired title compound. the title compound was obtained as a yellow solid, 0.29 g.

Teplota tání : 185,O°C, ( rozklad ),Melting point: 185.0 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 02^0^0^ :Analytical evaluation of the compound of formula 02 ^ 0 ^ 0 ^:

Vypočteno : C 53,80, H 4,30, N 17,90, %H, 4.30; N, 17.90.

Nelezeno :· C 53,90, H 4,40, ' N 17,30, %Found: C 53.90, H 4.40, N 17.30,%

S t u p e ň d)S t u e d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pv ridin-3-yl-methylamino/-2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6karboxylové. hydrochloriduPreparation of 7 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid hydroxyamide. hydrochloride

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 61), bylo za použití 0,18 g, hvdroxvamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), jako výchozího materiálu, připraveno 0,22 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 61), 0.22 g of the title compound was prepared as starting material using 0.18 g of hydroxvamide obtained as described in Step c) above. in the form of a yellow colored solid.

Teplota tání : 1?0,0°C,( rozklad ),Melting point: 1? 0.0 ° C, (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^^qN^O^S. HCl :Analytical evaluation of the compound of formula C C ^ qNNO OS. HCl:

Vypočteno : C 50,00, H 4,20, N 16,60, %Calculated: C 50.00, H 4.20, N 16.60,%

Nalezeno : C 48,70, H 4,40, N 16,10, %Found: C 48.70, H 4.40, N 16.10,%

32.32.

ββ

Př ί k 1 8 d 89)To 1 8 d 89)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ /-4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf onyl/-me thylamino^ -1 ,3-dime thyl-1 H-pyra z ol-3,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4- [4- (4-Chloro-phenyloxy) -benzenesulfonyl] -methylamino-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-3,4-b-pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Stupene)Degrees)

Příprava N-methy 1-4-(4-chlorfenoxy)-benzen-suífonamiduPreparation of N-methyl-4- (4-chlorophenoxy) -benzenesulfonamide

Ku 20,0 ml, dvoumolárního roztoku methyleminu ve tetrahydrofuranu, ν'/chlazenému v ledem chlazené lázni, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 5,16 g, 4-(4-chlorfenyloxy)-benzen-sulfonylchloridu, v 50,0 ml, tetrahydrofuranu, a 20,0 ml, dichlormethanu.To a 20.0 ml, 2 molar solution of methylemine in tetrahydrofuran, cooled in an ice-cooled bath, was added a solution obtained by dissolving 5.16 g of 4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl chloride in 50.0 ml, tetrahydrofuran, and 20.0 mL of dichloromethane.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin, a poté, co bylo rozpouštědlo za vakua odstraněo, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi dichlormethan a vodu, ( 1,0 : 1,0), Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla. dichlormethanová vrstva promyta postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), solankou a poté byla Vysušena se se síranem sodným.The resulting reaction mixture was heated at reflux for 2.0 hours, and after the solvent was removed in vacuo, the resulting residue was partitioned between dichloromethane and water (1.0: 1.0). the aqueous layer was. the dichloromethane layer was washed successively with 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid), brine, and then dried over sodium sulfate.

Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrační koláč byl promyt s dichlormethsnem. Získný filtrát byl zahuštěn, a bylo získáno 4,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,pevné látky.Then the solution was filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filter cake was washed with dichloromethane. The resulting filtrate was concentrated to give 4.50 g of the title compound as a yellow solid.

Teplota tání :Melting point :

80,0 - 83,0°C, »·· ····80.0 - 83.0 ° C, »·· ····

Stupeň b)Step b)

Příprava ethyl-4- £/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfony1/-methylaminoj -1,3-dimethyl-lH-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4- [4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl] -methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole [3,4-b] pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 53), bylo reagováno 1,79 g, ( 6,00 mmolu), sloučeniny, získané v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 1,29 g,(5,00 mmolu),. ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylátu při teplotě 80,0 - 90,0°C, po dobu 48,0 hodin, a bylo získáno 3,12 g, pevné složky, která byla chromatografována n8 silikagelu, za použití směsi hexan :: diethylether,( 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.In an analogous manner to that described in Example 53 above, 1.79 g (6.00 mmol) of the compound obtained in the previous step (a) above was reacted with 1.29 g (5.00 mmol). mmol) ,. ethyl 4-chloro-1,3-dimethyl-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate at 80.0-90.0 ° C, for 48.0 hours, yielding 3.12 g, a solid which was chromatographed on n8 silica gel, eluting with hexane: diethyl ether (2.0: 1.0).

Bylo získáno 1,92 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.1.92 g of the title compound are obtained as a white solid.

Teplota tání :Melting point :

52,0 - 55,O°C,52.0-55 ° C,

Vypočteno : Nalezeno :Calculated: Found:

C 56,00, H 4,50, C 55,90,, H 4,40, vzorce C^^H^^CIN^O^S :C 56.00, H 4.50, C 55.90, H 4.40.

N 10,90, %N 10.90,%

N 10,60, %N 10.60,%

Stupene)Degrees)

Příprava draselné soli kyseliny 4-£ /4-(4-chlorfenyloxv)-benzen sulfonyl/-methylamino^ -1,3-dimethyl-1H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin 5-karboxylovéPreparation of 4- [4- (4-chlorophenyloxy) -benzene sulfonyl] -methylamino-1,3-dimethyl-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid potassium salt

Ku směsi, připravené smícháním 1,90 g, (3,69 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) a 4,05 ml, (4,06 mmolu), 1N roztoku hydroxidu draselného v 15,0 ml, tetrahydrofuranu, a míchané při teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů, bylo přidáno 0,75 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného,To a mixture prepared by mixing 1.90 g (3.69 mmol) of the ester obtained in the above step b) and 4.05 ml (4.06 mmol) of 1N potassium hydroxide in 15.0 ml, tetrahydrofuran, and stirred at room temperature for 2.0 days, was added 0.75 ml, 1N potassium hydroxide,

Χϊί.Χϊί.

θ tato směs byla zahříváne zs refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, a ku zbytku bylo přidáno 25,0 ml, toluenu, který byl následně zs vakua odstraněn.θ this mixture was heated from reflux overnight. Thereafter, the solvent was removed from the mixture under vacuum, and 25.0 ml of toluene was added to the residue, which was then removed under vacuum.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, a zbylá pevná látka byla zfiltrována, a ze vakua byla vysušena.The residue was worked up and taken up with ethyl acetate, and the remaining solid was filtered, and dried under vacuum.

Bylo získáno 1,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,1.60 g of the title compound are obtained, m.p.

S t u p e ň d)S t u e d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ /4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-methylaminoj -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4- [4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl] -methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 52), bylo 1,60 g, draselné sole, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), konvertováno na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeniu, které bylo získáno ve formě pevné látky 1,82 g, a která byla přečištěna na destičkách se silnou vrstvou silikagelu, za použití 4%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla.In an analogous manner to that described in Example 52), 1.60 g of the potassium salt obtained in the previous step c) was converted to the title compound, which was obtained as a solid 1.82. g, and which was purified on a thick silica gel plate using 4% methanol in ethyl acetate as eluent.

Bylo získáno 0,59 g, žádané a přečištěné, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky. Teplota tání : 12O,O°C, ( rozklad ),0.59 g of the desired and purified title compound was obtained as a pale yellow solid. Melting point: 120 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂₂H qCIN^O^S. H₂0 :Analytical evaluation of a compound of the formula C ₂₂ H qCIN ^ O ^ S. H ₂ 0:

Vypočteno : C 51,70, H 4,30, N 13,70, %H, 4.30; N, 13.70.

Nelezeno : £ 51,20, H 4,00,. N 13,60, %Found: £ 51.20, H 4.00 ,. N 13.60,%

99

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ /4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf onyl/-methylamino^ -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5ksrboxylovéPreparation of 4- [4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl] -methylamino-4-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

PříkladExample

90)90)

ZJXZJX

7í/ ·♦ ·*·· 9 97 / · · · * ·· 9 9

99 999 9

Stupeň a)Step a)

Příprava ethyl-£ /4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-methylaminoj -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl N - [4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl] -methylamino-3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), 'byla reakcí 1,17 g, ( 38,50 mmolu), N-methyl-4-(4-chlorfenoxy)benzen-sulfonamidu, jako výchozího materiálu, se 0,916 g,(3,57 mmolu), ethyl-4-«hlor-3-methylisothÍ8zol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, probíhající po dobu 33,0 hodin, připravena pevná látka, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem.In an analogous manner to that described in Example 86 above, the reaction was 1.17 g, (38.50 mmol) of N-methyl-4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonamide, starting material, with 0.916 g, ( 3.57 mmol) of ethyl 4- (4-chloro-3-methylisothiazole- [5,4-b] pyridine-5-carboxylate) over a period of 33.0 hours, a solid was obtained, which was mechanically treated and taken up with ethyl acetate.

Bylo získáno 0,99 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.0.99 g of the title compound was obtained as a white solid.

Teplota tání : 117,0 - 12O,O°C,Melting point: 117.0-12.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^23^20^^^3^5^2 :Analytical evaluation of the compound according to the formula ^ 23 ^ 20 ^^^ 3 ^ 5 ^ 2:

VypočtenoCalculated

NalezenoFound

C 53,30, H 3,90, C 53,20, H 3,90,C 53.30, H 3.90, C 53.20, H 3.90,

N 8,10, % N 7,80, %N 8.10,% N 7.80,%

Stupeň b)Step b)

Příprava draselné sole kyseliny 4- £/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf ony l/-me thylamino^ -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové •0 0000Preparation of the potassium salt of 4- [4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl-1-methylamino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid • 0 0000

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl8 směs, připravená smícháním 0,96 g, (1,85 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 2,40 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného v 15,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 2,0 : 1), zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.In an analogous manner to that described in Example 54 above, the mixture prepared by mixing 0.96 g (1.85 mmol) of the compound obtained in the previous step a) above and 2.40 mL of a 1N solution potassium hydroxide in 15.0 mL, tetrahydrofuran: ethanol (2.0: 1), was heated at reflux for 16.0 hours.

Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vaku8 odstraněno, bylo ku zbytku přidáno 25,0 ml, toluenu, a rozpouštědlo bylo opět odstraněno. Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut se ethylacetátem, a takto připravená pevná látka byla za vakua vysušena.After the solvent was removed from the mixture in vacuo, 25 ml of toluene was added to the residue, and the solvent was removed again. The residue was worked up and taken up in ethyl acetate, and the solid thus prepared was dried under vacuum.

Bylo získáno 0,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.0.80 g of the title compound are obtained.

Stupeňc)Grades)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenyloxy )-benzensulfonyl/-methylamino^ -3-me thylisothiazol-/5,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4- [4- (4-chlorophenyloxy) -benzenesulfonyl] -methylamino-3-methylisothiazole- [5,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 52), bylo 0,80 g, ( 1,51 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertováno,na v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 0,82 g, ve formě pevné látky, která byla chromátogKBfována na destičkách se silnou vrstvou silikagelu, za použití 4%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla, a bylo získáno 0,19 g, pevné látky, která byla mechanicky Zpracována a vyjmuta s hexanem.In an analogous manner to that described in Example 52 above, 0.80 g (1.51 mmol) of the compound obtained in the previous step (b) above was converted to the title compound, which obtained 0, 82 g as a solid which was chromatographed on thick silica gel plates using 4% methanol in ethyl acetate as eluent to give 0.19 g of a solid which was mechanically treated and taken up with hexane. .

Bylo získáno 0,12 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.0.12 g of the title compound is obtained.

Teplota tání : 115,O°C( rozklad),Melting point: 115, 0 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H17^ClN4°3^S2-^,/4 hexanu :Analytical evaluation of the compound of formula ^C 21 ^H 17 ^ClN 4 ° 3 ^S 2- ^{, / 4} hexane:

Z) t, »· ·· ·♦ ?··· r ···.Z) t, · · · ♦ · · ·

Vypočteno : Nalezeno :Calculated: Found:

C 51,30, C 51,90,C 51.30, C 51.90,

H 3,90, N 10,60, % H 4,10, N 10,40,. %H 3.90, N 10.60,% H 4.10, N 10.40. %

Příklad 91 )Example 91)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf onyl/-aminoj -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) -amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava N-methyl-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamiduPreparation of N-methyl-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide

Ku 163,0 ml, 2M roztoku methylaminu<v tetrahydrofuranu, byla pomalu přidána suspenze, připravená rozmícháním 35,0 g, /4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonylchloridu. hydrochloridu, v 800,0 ml, tetrahydrofuranu, a následném přidání dalších 550,0 ml, tetrahydrofuranu, byle reakční směs,, ve formě suspenze, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.To a 163.0 mL, 2M solution of methylamine in tetrahydrofuran was slowly added a suspension prepared by stirring 35.0 g of 4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl chloride. hydrochloride, in 800.0 mL of tetrahydrofuran, followed by addition of an additional 550.0 mL of tetrahydrofuran, as a slurry, was heated at reflux for 3.0 hours.

Poté, co bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno, byl zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.After the solvent was removed from the mixture in vacuo, the residue was partitioned between dichloromethane and water. After separation of the organic and aqueous phases, the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and with brine, and then dried with sodium sulfate, and the solvent was removed.

Bylo získáno 13,11 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.13.11 g of the title compound are obtained.

125,0 - 127,0°C,125.0 - 127.0 ° C,

Teplota tání :Melting point :

/i a ·· *· ·» ···· ·» ··/ i a ·· * · · »····

7^ * Z' '· · · ... · ·· « • · · · · ······ • ♦ · ♦ · · · · · ···· ···· ·· r·· ·· ··7 ^ * Z '' · · ... · · · · «· · · · · · · · · · · r · r · r · · ··

Stupeň b)Step b)

Příprava ethyl-4-£methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/aminoj -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4- (4-methyl- [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole [3,4-b] pyridine-5-carboxylate

Vodná vrstva, zbývající po zpracování předcházejícího, výše popsaného Stupně a), byla zneutralizována přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného ( vysrážela se sraženina.y pevné formě), a poté byla extrahována s dichlormethanem. Extrakt byl promyt se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno, a bylo získáno dalších 15,90 g, N-methyl-4-(pyrióin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu, připraveného už z části v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a).The aqueous layer remaining after the treatment of step (a) above was neutralized by addition of 1N sodium hydroxide solution (a precipitate precipitated in solid form) and then extracted with dichloromethane. The extract was washed with brine, and after drying with sodium sulfate, the solvent was removed, yielding an additional 15.90 g of N-methyl-4- (pyrrolidin-4-yloxy) -benzenesulfonamide, prepared in part within of step (a) above.

Část, (2,80 g,), (10,60 mmolu), N-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonamidu, byla poté přidána za stálého mícháni ku suspenzi, připravené rozmícháním 0,424 g, ( 10,60 mmolu), hydridu sodného (60%ní produkt v oleji), ve 20,0 ml, vysušeného methylpyrroličinonu, a vzniklá reakční směs byla míchána tak dlouho, dokud neustsl vývoj plynu. Poté bylo ku směsi přidáno 2,80 g ( 10,00 mmolu) ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylátu, a následně'ještě 20,0 ml, vysušeného 1methylpyrrolidinou.A portion, (2.80 g,), (10.60 mmol) of N-methyl-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide, was then added with stirring to a suspension prepared by stirring 0.424 g, (10, 60 mmol), sodium hydride (60% in oil), in 20.0 mL of dried methylpyrrolicinone, and the resulting reaction mixture was stirred until gas evolution ceased. Then, 2.80 g (10.00 mmol) of ethyl 4-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylate was added to the mixture, followed by 20. 0 ml, dried with 1-methylpyrrolidine.

Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0 - 90,0°C, po dobu 58,0 hodin.Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a zbytek byl extrahován se 100,0 ml, ethylacetátu, a získaný extrakt byl promyt se 100,0 ml, vody. Poté byl extrakt míchán se 40,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 1,0 hodiny, a poté byla oddělená vodná vrstva zneutralizována,(pH 6,0-7,0 ), přidáním 1N roztoku hydrogenuhličitahu sodného,The reaction mixture was heated at 80.0-90.0 ° C for 58.0 hours. Thereafter, the solvent was removed in vacuo, and the residue was extracted with 100.0 mL of ethyl acetate, and the obtained extract was washed with 100 mL. 0 ml of water. The extract was then stirred with 40.0 ml of 1N hydrochloric acid for 1.0 hour, and then the separated aqueous layer was neutralized (pH 6.0-7.0) by adding 1N sodium bicarbonate solution,

Reakční směs byle poté extrahována do ethylacetátu, a extrakt byl po promytí s vodou, a se solankou vysušen se síranem sodným. Roztok byl poté zfiltrován přes slabou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrační koláč byl promyt s ethylacetátem.The reaction mixture was then extracted into ethyl acetate, and the extract was washed with water, and dried with sodium sulfate with brine. The solution was then filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filter cake was washed with ethyl acetate.

Poté bvl filtrát zahuštěn do sucha, a zbytek byl kryse e • · · ·Then the bvl filtrate was concentrated to dryness and the residue was rat.

talizován ve směsi ethylacetátu a hexanu.talc in ethyl acetate / hexane.

Bylo získáno 3,43 g, žádaného ethyl-4- £methyl-/4-(4pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoJ -1,3-dime thyl-1H-pyrazol /3_}4-b/-pyridin-5-karboxylátu, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.Yield 3.43 g, of the desired ethyl 4- methyl- £ / 4- (4pyridinyloxy) benzenesulfonyl / -amino-1,3-Dimethyl-1H-pyrazole / _3} 4-b / pyridin-5-carboxylate , in the form of a slightly yellow colored crystalline substance.

Teplota tání : 117,0 - 119,0°C,Melting point: 117.0-119.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H23^N5°5^{S :} Analytical evaluation of the compound of formula ^C 23 ^H 23 ^N 5 ° 5 ^S:

Vypočteno : C 57,40, H 4,80, N 14,50, %H, 4.80; N, 14.50.

Nalezeno : C 57,30, H 4,70, N 14,50, %Found: C 57.30, H 4.70, N 14.50,%

Stupene)Degrees)

Příprava draselné sole kyseliny 4-£methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-8mino^ -1,3-dimethyl-1H-pvrazol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (methyl- [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -8-amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acid potassium salt

Směs, připravená smícháním 7,44 g, ( 15,50 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 18,54 mi; 1N roztoku hydroxidu draselného, ve 100,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, (_6,0 : 4,0), byl zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem , v atmosféře dusíku, přes noc.A mixture prepared by mixing 7.44 g, (15.50 mmol) of the compound obtained in the previous step b) above and 18.54 mi; A 1N solution of potassium hydroxide, in 100.0 mL, tetrahydrofuran: ethanol (66.0: 4.0), was refluxed under nitrogen atmosphere overnight.

Pot$, po bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, byl přidán toluen a ethanol, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem zfiltrován, a pevná složka byla za vakua vysušena.After the solvent was removed from the mixture, toluene and ethanol were added, and the solvent was removed in vacuo. The residue was treated mechanically and taken up with diethyl ether, filtered, and the solid was dried under vacuum.

Bylo získáno 7,57 g, draselné sole v nadpise uvedené, karboxylové kyseliny.7.57 g of the potassium salt of the title carboxylic acid were obtained.

• · /00 • ···• · / 00

Stupeň d)Step d)

Příprava 4-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -1,3-dime thyl-1Η-pyre zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyselinyPreparation of 4-Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl] -amino] -1,3-dimethyl-1'-pyrrolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid

Vzorek 0,18 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), byl rozpuštěn ve vodě, a získaný roztok byl upraven pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové ( kyselina 2-hvdroxypropsn-1,2,3-trikarboxylová), ne pH 6,0. Vysrážená pevná látka byla zfiltrována, a po promytí s vodou, byla za vakua vysušena.A sample of 0.18 g of the compound obtained in the above step c) was dissolved in water, and the resulting solution was treated with 2N citric acid solution (2-hydroxypropsin-1,2,3-tricarboxylic acid), not pH 6.0. The precipitated solid was filtered, and after washing with water, dried under vacuum.

Bylo získáno 0,045 žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.The title carboxylic acid (0.045) was obtained in the form of a white solid.

Teplota tání : 171,0 - 185,O°C,Melting point: 171.0 - 185.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο₂₁Η^^N^O^S,2H2O,Analytical evaluation of the compound according to the formula Ο ₂₁ Η ^^ N ^ O ^ S, 2H2O,

Vypočteno : C 51,50, H 4,70, N 14,30, %H, 4.70; N, 14.30.

Nalezeno : C 51,80, H 4,10, N 14,20, %Found: C 51.80, H 4.10, N 14.20,%

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methvl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-amino -1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -amino-1,3-dimethyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Ku vychlazené směsi ( teplota 0°C), připravené smícháním 2,20 ml, (4,40 mmolu), oxalylchloridu, v dichlormethanu, ( 2M roztok), bvlo přidáno nejprve po kapkách 0,308 ml,(4,00 mmolu), Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté 0,982 g, ( 2,00 mmoly), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného dod • · · ·To the cooled mixture (0 ° C), prepared by mixing 2.20 ml, (4.40 mmol), oxalyl chloride, in dichloromethane, (2M solution), was added first dropwise with 0.308 ml, (4.00 mmol), Ν , Ν-dimethylformamide, and then 0.982 g, (2.00 mmol) of the compound obtained in the foregoing, as described above.

Stupně d), ve formě dreselné sole, a 10,0 ml, dichlormethenu, ( Směa A).Steps d), in the form of a salt of salt, and 10.0 ml of dichloromethane, (Mix A).

Směs, připravená smícháním 0,444 ml, (8,00 mmolu), hydroxylaminu, ve vodě. (50%,hmotnostní poměry), dále 0,634 ml, triethylaminu, a 3,50 ml, tetrahydrofuranu, byla vychlazena, a přidána ku vychlazené Směsi A, připravené v předcházející, výše popsané operaci.A mixture prepared by mixing 0.444 mL (8.00 mmol) of hydroxylamine in water. (50%, weight ratios), followed by 0.634 ml of triethylamine, and 3.50 ml of tetrahydrofuran, were cooled, and added to the chilled Mixture A prepared in the previous operation described above.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 0°C, po dobu 15,0 minut, byla tato směs míchána ještě při teplotě místnosti, přes noc. Po odstranění rozpouštědla, byl zbytek vvtřepán mezi 10,0 ml, dichlormethanu, a 30,0 ml, vody. Pevná složka byla odfiltrována a nasuspendována do vody. Poté bylo pH směsi upraveno za míchání s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydróxypropan-1,2,3-trikarboxvlová), na hodnoty 6,0 až 7,0, a po zfiltrování byla pevná složka promyta s vodou, a dichlormethanem. a bvlo získáno 0,47 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.After the resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15.0 minutes, the mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of the solvent, the residue was shaken between 10.0 mL of dichloromethane and 30.0 mL of water. The solid was filtered off and suspended in water. Then, the pH of the mixture was adjusted to 6.0 to 7.0 with stirring with 2N citric acid (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid), and after filtration, the solid was washed with water, and dichloromethane. . and 0.47 g of the title compound was obtained as a white solid.

Teplota tání : 147,O°C, ( rozklad ),Melting point: 147.0 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H^o^N6°5^S*^H2° **Analytical evaluation of the compound of formula ^C 21 ^H 2 ^N 6 ° 5 ^S * ^H 2 ° **

Vypočteno : C 51,80, H 4,60, N 17,30, %H, 4.60; N, 17.30.

Nalezeno : C 51,30, H 4,80, N 17,40, %Found: C 51.30, H 4.80, N 17.40,%

Stupeň f)Step f)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulf ony l/-amino|-1,3-dime thyl-1 H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -1-amino-1,3-dimethyl-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

VozVoz

Ku vychlazené směsi, priprsvené smícháním 2,20 g,(4,70 mmolu), vzorku sloučeniny, získsné v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), se 40,0 ml, směsi dichlormethan : methanol, ( 1,0 : 1,0 ), bylo přidáno 5,64 ml, 1M roztoku chlorovodíku, v diethyletheru.To the cooled mixture, admixed with 2.20 g (4.70 mmol) of a sample of the compound obtained in the above step (e) above, with 40.0 mL of dichloromethane: methanol (1.0: 1, 0), 5.64 mL of a 1M solution of hydrogen chloride in diethyl ether was added.

Vzniklá směs byla míchána za chlazení ledem chlazenou lázní po dobu 10,0 minut, a poté ještě při teplotě místnosti po,dobu 1,0 hodiny.The resulting mixture was stirred under ice-cooling bath for 10.0 minutes and then at room temperature for 1.0 hour.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, bylo ku zbytku přidáno vždy podvskrát 25,0 ml toluenu, který byl vždy za vakua odstraněn. Zbylá pevná látka bvla mechanicky zpracována a vyj muta se 20,0 ml methanolu.After removal of the solvent under vacuum, 25.0 ml of toluene was added to the residue each time, which was removed under vacuum. The residual solid was mechanically treated and taken up in 20 ml of methanol.

Bylo získáno 1,60 g, žádaného, v nadpise Příkladu 91), uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. Teplota tání : 197,0 - 200,0°C,1.60 g of the title product of Example 91) were obtained as a white solid. Melting point: 197.0 - 200.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H2O^N6°5^S‘ ^H2^0: Analytical evaluation of the compound of formula ^C 21 ^H 2 O ^N 6 ° 5 ^S 1 ^H 2 ^0:

Vypočteno :: C 48,20, H 4,40, N 16,10, %H, 4.40; N, 16.10.

Nalezeno : 047,70, ’ H 4,70, N 15,90, %Found: 047.70, ´H 4.70, N 15.90,%

Příklad 92)Example 92)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pvridinyl)benzensulfonyl/-amino -3-me thyli sothia zol-/5,4-b/-pyridin5-karboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyl) benzenesulfonyl] -amino-3-methylsothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

9' ·9 '·

LOZLOZ

• · · · · · · ·· ··· ·· ··• · · · · · · · ·

Příprava ethyl-4-^ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/aminoJ-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) amino-3-methylisothiazole- (5,4-b) pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), bylo reagováno 1,28g,( 5,00 mmolu), ethyl-4-chlor-3-niethylisothiezol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, se 1,40 g,(5,30 mmolu), N-methy1-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidem, a bylo získáno 2,78 g, látky, olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 10,0 ml, ethylacetátu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 13,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.In an analogous manner to that described in Example 86 above, 1.28g (5.00 mmol) of ethyl 4-chloro-3-methylisothiezol- (5,4-b) pyridine-5-carboxylate was reacted with , 40 g, (5.30 mmol), N-methyl-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide, to give 2.78 g of an oily consistency which was dissolved in 10.0 mL ethyl acetate, and to the solution was added 13.0 mL of 1N hydrochloric acid.

Po oddělení organické vrstvy, bvlo u vodné vrstvy upraveno pH pomoci 1N roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 6,0; a tento roztok byl extrahován se 40,0 ml, dichlormethanu. Dichlor methsnový extrakt byl po promytí se solankou vysušen se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla bylo získáno 1,69 g pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.After separation of the organic layer, the aqueous layer was adjusted to pH 6.0 with 1N sodium hydroxide solution; and this solution was extracted with 40.0 mL of dichloromethane. The dichloromethane extract was washed with brine, dried with sodium sulfate, and the solvent was removed to give 1.69 g of a solid which was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent.

6ylo získáno 0,95 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.0.95 g of the desired title compound was obtained as a yellow solid.

Teplota tání : 57,0 - 60,0°C,Melting point: 57.0 - 60.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce θ22^20^Ν4°5^2^:; Analytical evaluation of a compound of the formula 20 ^ ^Ν θ22 4 ° 5 2 ^{^:;}

Vypočteno : O 54,50, H 4,20, N 11,60, %H, 4.20; N, 11.60.

Nalezeno : 054,40, H 4,10, N 11,20, %Found: 054.40, H 4.10, N 11.20,%

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-aminoj -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -amino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 50), byla směs, připravená smícháním 0,95 g; esteru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 2,S0 ml,In an analogous manner to that described in Example 50 above, the mixture was prepared by mixing 0.95 g; an ester prepared as described in step a) above and 2.0 ml,

1N roztoku hydroxidu draselného,, ve 2,50 ml, tetrahydrofuranu, a 25,0 ml, ethanolu, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0’ hodin, a poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno za vakua, byl. získán 1,0 g, pevné látky.A 1N solution of potassium hydroxide in 2.50 ml of tetrahydrofuran and 25.0 ml of ethanol was heated at reflux for 24.0 hours, and after the solvent was removed from the mixture under vacuum, it was. 1.0 g of solid is obtained.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), bylo 0,82 g vzorku výsledné draselné sole, reagováno s hydroxy laminem, a bylo získáno 0,78 g, pevné látky, která byla chrometografována na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanol, ( 85,0 : 15,0), jako elučního činidla.In an analogous manner to that described in Example 91 above, 0.82 g of a sample of the resulting potassium salt was reacted with hydroxylamine to give 0.78 g of a solid which was chromatographed on plates coated with a thick layer of silica gel using a mixture ethyl acetate: methanol, (85.0: 15.0), as eluent.

Sylo získáno 0,22 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.The title compound was obtained as a white solid (0.22 g) as an off-white solid.

Teplota tání : 146,O°C, ( rozklad),Melting point: 146, 0 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^c2q^hi^N^O^S^. 1 /2 H^O:Analytical evaluation of the compound of formula ^c 2q ^h 1 N 2 O 2 S 2. 1/2 H ^ O:

Vypočteno : C 50,00, H 3,80, N 14,60, %H, 3.80; N, 14.60.

Nalezeno : 0.49,70, H 4,00, N 13,80, %Found: 0.49.70, H 4.00, N 13.80,%

Stupenu)Degree)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf onyl/-amino^-3-me thylisothiazol-/5,4-b/-p.yridin-5karboxylové. hydrochloriduPreparation of 4- (methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) -amino] -3-methylisothiazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide. hydrochloride

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g, sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, ve 3,40 ml, směsi dichlormethan :To a solution prepared by dissolving 0.20 g of the compound prepared as described in Step b) above as starting material in 3.40 mL of a mixture of dichloromethane:

methanol, (1,0: 1,0), bylo přidáno 0,508 mlj 1N roztokumethanol (1.0: 1.0) was added 0.508 mL of 1N solution

chlorovodíku, v diethyletheru.hydrogen chloride, in diethyl ether.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byla pevná složks vysušena během 20,0 hodin za vakua.After removal of the solvent under vacuum, the solids were dried under vacuum for 20 hours.

Byla. získána hydrochloridová sůl, uvedená v nadpise žádané sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.It was. to obtain the hydrochloride salt of the title compound as an off-white solid.

Teplota tání : 186,0°C, ( rozklad ),Melting point: 186.0 ° C (decomposition)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂qH.jγΝ^Ο^ε^.ΗΟΙ,ί^Ο:Analytical evaluation of the compound of formula C ₂ qH.jγΝ ^ Ο ^ ε ^ .ΗΟΙ, ί ^ Ο:

Vypočteno: C 45,60, H 3,80, N 13,30, %H, 3.80; N, 13.30.

Nalezeno : C 45,60, H 4,10, N 12,70, %Found: C 45.60, H 4.10, N 12.70,%

Příklad 93)Example 93)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-^methyl-/4-(4-pyridinyl)benzensulfonyl/-aminoj -1-methy1-3-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/ pyridin-5-ksrboxylovéPreparation of 4- (4-Methyl- [4- (4-pyridinyl) benzenesulfonyl) -amino] -1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava ethy1-4-£ methy1-/4-(4-pvridipyloxy)-benzensulfonvl/sminoj -1-methy1-3-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4- (4-methyl-4- (4-pyridipyloxy) benzenesulfonyl) amino-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole [3,4-b] pyridine-5-carboxylate

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), bylo 1,45 g, ( 5,50 mmolu), N-methvl-4-(pyridiny1-4-oxy)-benzensulfonylamidu, reagováno se 1,58 g, ( 5,00 mmolu), ethy1-4chlor-1 -me thy 1-3-f eny 1-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátem, »· ···· ve 20,0 ml, 1 -methy1-pyrrolidinonu, a bylo získáno 1,62 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 91 above, 1.45 g (5.50 mmol) of N-methyl-4- (pyridinyl-4-oxy) -benzenesulfonylamide was reacted with 1.58 g (5, 00-mmol), ethyl-4-chloro-1-methyl-1-3-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) -pyridine-5-carboxylate, »· ···· at 20,0 ml of 1-methyl-pyrrolidinone, and 1.62 g of the title compound were obtained as an off-white solid.

Teplota tání :Melting point :

128,0 - 131,0 C,128.0 - 131.0 C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C28^H25^N5°5^S ’*Analytical evaluation of the compound of formula ^C 28 ^H 25 ^N 5 ° 5 ^S '*

VypočtenoCalculated

NalezenoFound

C 61,90, H 4,60, N 12,90, C 61,70, H 4,70, N 12,80,C 61.90, H 4.60, N 12.90, C 61.70, H 4.70, N 12.80,

S t u p e ň b) . Příprava. .. :dra se lné... sole. 4- £ me thyl-/4- (4-pyridiny loxy ') benzensulfonyl/-amino^ -1-methy1-3-fenyl-1H-pyrazol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylátu ( 2,94 mmolu),(B). Preparation. ..: dra se lané ... 4-Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole [3,4-b] pyridine-5-carboxylate (2,94) mmol),

Směs, připravená smícháním. 1,60 g, sloučeniny^získané' v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně a), a 3,53 mlj 1N roztoku hydroxidu draselného, v 8,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 1,0 : 1,0), bvla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.Mixture prepared by mixing. 1.60 g of the compound obtained in the preceding step a) and 3.53 ml of 1N potassium hydroxide solution in 8.0 ml of tetrahydrofuran: ethanol (1.0: 1.0), bvla was heated at reflux overnight.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, a zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem.Then the solvent was removed from the mixture, and the residue was worked up and taken up with diethyl ether.

Bylo získáno 1,62 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.1.62 g of the title compound are obtained as a solid.

Stupeň c)Step c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methyl-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulf ony l/-aminoj -1 -me thy1-3-f eny 1-1 H-pyra z ol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylové. hydrochloriduPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -amino] -1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole- (3,4-b) pyridine- 5-carboxylic acid. hydrochloride

Anslogickým postupem, popssným výše v rámci Příkledu 91), bylo 1,47 g, ( 2,66 mmolu), vzorku sloučeniny, získené v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně, b), reagováno s hydroxylaminem, a bylo získáno 0,49 g, pevné látky, která byla rozpuštěna, ( 0,45 g), v 15,0 ml, směsi dichlormethan : methanol, ( 1,0 : 1,0), a k takto připravenému, a vychlazenému roztoku, bylo přidáno.2,26 mlj 1N roztoku chlorovodíku v diethyletheru.In the above example, as described in Example 91), 1.47 g (2.66 mmol) of a sample of the compound obtained in the above step (b) was reacted with hydroxylamine to give 0.49 g. solid, which was dissolved (0.45 g), in 15.0 mL, dichloromethane: methanol (1.0: 1.0), and to the thus prepared and cooled solution was added. ml of a 1N solution of hydrogen chloride in diethyl ether.

Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté bvlo rozpouštědlo odstraněno.The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.0 hour, and then the solvent was removed.

Byla získána v nadpise uvedená hydrochloridová sůl žádané v nadpise Příkladu 93), uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.The title hydrochloride salt of the title compound of Example 93) was obtained as a white solid.

Teplota tání : 195,O°C,( rozklad),Melting point: 195, 0 ° C (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C26^H22^N6^5^S*^HC'¹‘*^H2^Analytical evaluation of the compound of formula ^C 26 ^H 22 ^N 6 ^O 5 ^S * ^HC ¹ '* ^H 2 ^O

Vypočteno : C 53,40, H 5,00, N 14,40, %H, 5.00; N, 14.40.

Nalezeno : 053,20, H 4,30, N 14,30, %Found: 053.20, H 4.30, N 14.30,%

Příklad 94)Example 94)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methv1-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulfonyl/-emino^ -3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5kerboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -emino-3-methylisoxazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava ethy 1-4- £ me thy 1-/4-( 4-pyridinyloxy)-benzensulf onyl/ amino? -3-methylisoxezol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu • ·' ♦·»· ·· 0 0 • «.'**' » 0 0 0Preparation of ethyl 1-4-methyl 1- [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl] -amino? -3-methylisoxezole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylate 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0' '0 0 « ·.0 0 0 0 '' 0 0 «·.

• · ' · · · « 0 '0• · 0 · 0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 91), bylo reakcí 1,45 g, ( 5,50 mmolu),. N-methyl-4-(pyridiny1-4-oxy) benzensulfonamidu, jako výchozího materiálu, se 1,20 g,(5,00 mmolu) „ e thy l-4š-chlor-3-me thy li s oxa z ol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylátem, připraveno 1,29 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.In an analogous manner to that described in Example 91 above, the reaction was 1.45 g (5.50 mmol). N-methyl-4- (pyridinyl-4-oxy) -benzenesulfonamide, starting material, with 1.20 g, (5.00 mmol) of ethyl 4-chloro-3-methyl-oxa from ol- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylate, 1.29 g of the title compound is obtained as a off-white solid.

Teplata tání : 155,0 - 157,O°C,Melting point: 155,0 - 157, 0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G22^H2Q?^I4%^S-^{,/2 H}2^O: Analytical evaluation of a compound of the formula ^G 22 ^H 2Q? ^I 4% ^S - ^{, / 2 H} 2 ^O:

Vypočteno : NalezenoCalculated: Found

G 55,30, H 4,40, N 11,70, % G 55,20, H 4,30,,. N. 11 ,60, %G 55.30, H 4.40, N 11.70,% G 55.20, H 4.30. N. 11, 60%

Stupeň b)Step b)

Příprava draselné sole 4-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulf onyl/-aminoj -3-me thylisoxazol-/5,4-b/-pyričin-5-karboxylátuPreparation of the potassium salt of 4- (methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl] -amino] -3-methylisoxazole- (5,4-b) -pyrine-5-carboxylate

Směs, připravená smícháním 1,84 g, ( 3,92 mmolu ), esteru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 4,71 ml,. 1N roztoku hydroxidu draselného, v 10,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 1,0 : 1,0), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.A mixture prepared by mixing 1.84 g (3.92 mmol) of the ester prepared as described in step a) above with 4.71 ml. A 1N solution of potassium hydroxide, in 10.0 mL, tetrahydrofuran: ethanol (1.0: 1.0), was heated at reflux overnight.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vekus odstraněno, byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem, a zfiltrován.After the solvent was removed from the reaction mixture to taste, the residue was mechanically worked up and taken up with diethyl ether, and filtered.

Bylo získáno 1,59 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.1.59 g of the title compound are obtained as a slightly yellow colored solid.

Stupeň c)Step c)

• 9 « ♦' • · · · · 4 • · · * « • * · » ·« '·-«·• 9 ♦ 4 4 4 4 · 4 * - - - -

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-^ methyl-/4-(4-pyridinyl-oxy)benzensulfonyl/-amino^ -3-methylisoxazól-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylovéPreparation of 4- (4-Methyl- [4- (4-pyridinyl-oxy) -benzenesulfonyl) -amino] -3-methyl-isoxazol-5,4-b-pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla reakcí 1,,45 g, draselné sole, zídksné v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), s hydroxylaminem, získána pevná látka, která byla vytřepána mezi 30,0 ml, dichlormethanu, a 30,0 ml, vody, a zfiltrována. Po oddělení organické a vodné fáze byla dicljlormethanová vrstva míchána s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), ( pH vodné fáze bylo 6,0 ).In analogy to the procedure described in Example 91 above, a solid which was shaken between 30.0 ml of dichloromethane was obtained by reacting 1,45 g of the potassium salt recovered in the previous step b) above with hydroxylamine. , and 30.0 mL of water, and filtered. After separation of the organic and aqueous phases, the dichloromethane layer was stirred with a 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid) (pH of the aqueous phase was 6.0).

Vysrážená pevná složka byla odfiltrována, a nssuspendována do vody. U vodné suspenze bylo upraveno pH pomocí IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,0, a suspenze byla zfiltrována.The precipitated solid was filtered off and suspended in water. The aqueous suspension was adjusted to pH 7.0 with 1 N sodium bicarbonate solution, and the suspension was filtered.

Pevná složka byla opět nasuspendována do vody, s pH vodné suspenze bylo upraveno pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1 ,2,3-trikarboxylová), na hodnotu 6,0, a tato směs byla míchána, a zfiltrována.The solid was re-suspended in water, the pH of the aqueous suspension was adjusted to 6.0 with 2N citric acid (2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid), and the mixture was stirred and filtered.

Bylo získáno 0,66 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání :: 141,,O°C, ( rozklad),0.66 g of the title compound is obtained. Melting point: 141, 0 ° C, (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^e26^H2₂ ^H6^O5^S· ^H2°Analytical evaluation of the compound of formula ^e 26 ^H 2 ₂ ^H 6 ^O 5 ^S · ^H 2 °

Vypočteno : 0 58,.90, H 4,40, N; 15,30, %H, 4.40; N; 15,30,%

Nalezeno C 56,30, H 4,30, Ni 15,20, %Found C 56.30, H 4.30, Ni 15.20,%

Stupeňd)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny &-£methy1-/4-(4-pyridinyl-oxy)benzensulfonyl/-eminoj- 3-methvlisoxazol-/5,4-b/-pyriidn-5kerboxylové. hydrochloridu //0 gu vychlezenému roztoku,, připravenému rozpuštěním O'¹,569 g, ( 1,25 mmolu), hydroxyamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), v 10,0 ml, styěsi, dichlormethan : methanol, ( 1,0: 1,0;),bylo přidáno 1,50 ml, 1N roztoku chloro vodíku v diethyletheru, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno.Preparation of? -? - Methyl- [4- (4-pyridinyl-oxy) -benzenesulfonyl] -emino] -3-methyl-isoxazole- (5,4-b) -pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide. hydrochloride // 0 ,, gu vychlezenému solution prepared by dissolving ^O-1, 569 g (1.25 mmol) hydroxyamide, diethyl oxalate, the above described step C) in 10.0 ml styes, dichloromethane: methanol, (1.0: 1.0;), 1.50 mL of a 1N solution of hydrogen chloride in diethyl ether was added, and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1.0 hour, and then the solvent was removed from the mixture.

Bylo získáno 0,582 g, hydrochloridové sole v nadpise Příkladu 94) uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky.0.582 g of the hydrochloride salt of Example 94) of the title compound was obtained as a faint brown solid.

Tepláte táníft 17O,O°C, ( rozklad ),Tepláte táníft 17O, 0 ° C, (decomposition),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce e_2QH₁^N^OgS.HCl.H^:Analytical evaluation of the compound of formula (e) _2Q H ₁ N 2 O 5 S 5 HCl · H 4:

Vypočteno : O 47,10, H 4,00, N 13,70, %H, 4.00; N, 13.70.

Nalezeno C 47,20,. H 4,50, N; 13,20, %Found: C, 47.20; H, 4.50, N; 13,20,%

Příklad. 95)Example. 95)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-amino^ -2-methylpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin~6karboxylovéPreparation of 7- (4-Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) -amino] -2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava ethyl-7- £methvl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/amino?-2-methvlpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin-6-karboxylátu /// < .·* • ···Preparation of ethyl 7- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) amino-2-methylpyrazole [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylate (//).

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), bylo. reagováno 1,19 g, ( 5,00 mmolu), ethyl-7-chlor-2-methylpyrazol-/1 ,5-8/-pyrimidin-6-karboxylátu, se 1,45 g, (5,50 mmolu), N-methyl-4-(pyridinyl-4-oxy)-benzensulfonamidem, ( ve formě sodné sole), ve 20,0 ml, 1-methyIpyrrolidinonu, při teplotě 80,0 - 90,0^GC,. po dobu 66,0 hodin.An analogous procedure described above in Example 86) was. reacted 1.19 g (5.00 mmol) of ethyl 7-chloro-2-methylpyrazole- [1,5-8] pyrimidine-6-carboxylate with 1.45 g (5.50 mmol), N-methyl-4- (pyridinyl-4-oxy) benzenesulfonamide (as the sodium salt) in 20.0 mL of 1 methyIpyrrolidinonu, at 80.0 to 90.0 C, ^G ,. for 66.0 hours.

Po odstranění rozpouštědla z reakční směsi, byl zbytek vytřepán mezi 30,0 ml, ethylscetátu, a 30,0 ml, vody, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva míchána se 30,0 ml,. 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 1,0 hodiny, a poté byla zfiltrována.After removal of the solvent from the reaction mixture, the residue was shaken between 30.0 ml of ethyl acetate and 30.0 ml of water, and after separation of the organic and aqueous phases, the organic layer was stirred with 30.0 ml. 1N hydrochloric acid solution, for 1.0 hour, and then filtered.

U oddělené vodné vrstvy bylo upraveno pH pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 6,0, a tato směs byla, extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným. Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu silikátu hořečnstého( vodného), a filtrační koláč byl promyt s ethylacetátem. Získaný filtrát byl zahuštěn do sucha, a pevný zbytek byl nasuspendován do 50,0 ml, vody, a pH vzniklé suspenze bylo za míchání upraveno s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0.The separated aqueous layer was adjusted to pH 6.0 with saturated aqueous sodium bicarbonate, and this mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine, and then dried with sodium sulfate. Then the solution was filtered through a thin layer of magnesium silicate (aqueous), and the filter cake was washed with ethyl acetate. The resulting filtrate was concentrated to dryness, and the solid residue was suspended in 50.0 mL of water, and the resulting suspension was adjusted to pH 7.0 with 1N sodium bicarbonate solution with stirring.

Poté byla směs extrahována s ethylacetátem,, a extrakt byl promyt se solankou, a vysušen se síranem sodným. Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát· byl zahuštěn do sucha.Then the mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine, and dried with sodium sulfate. Then the solution was filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filtrate was concentrated to dryness.

Bylo získáno 1,35 g„ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.1.35 g of the title compound are obtained as a yellow solid.

Teplota tání 139,0 - 144,0°C_r Mp 139.0-144.0 ° C _r

Analytické hodnocení sloučeniny, dle vzorce ^22^21^N4°5^^: Analytical evaluation of the compound according to the formula ^ 22 ^ 21 ^N 4 ° 5 ^ ^:

Vypočteno : & 56,50, H 4,50, N 15,00, %Calcd: & 56.50, H 4.50, N 15.00,%

Nalezeno :: & 56,80, H 4,60, N 14,90, % • 4 . · ·Found: < 56.80, H 4.60, N 14.90,% 4. · ·

F ·« * ♦ ř · « ♦F · «* ♦ · · · ·

Příprava draselné sole 7- methyl-/4-(4-pyridinvloxy )-benzensulfonyl/-aminoj -2-methylpyrazol-/1, 5-a/-pyrimidin-6-karboxylátuPreparation of the 7-methyl- [4- (4-pyridinvloxy) -benzenesulfonyl] -amino] -2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylate potassium salt

9·' ··♦♦ > « · » · ·· ·9 · '·· ♦♦>

Stupeň b)Step b)

Směs, připravená smícháním 1,25 g, (2,67 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 3,21 ml^_; 1N roztoku hydroxidu draselného, ve 15,0 nil, tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti přes noc.The mixture prepared by mixing 1.25 g (2.67 mmol) of the ester obtained in the previous step a) above and 3.21 ml of β _; A 1N potassium hydroxide solution, in 15.0 µl of tetrahydrofuran, was stirred at room temperature overnight.

Poté byla reakční směs zfiltrována, a pevná látka byla promyta s diethyletherem: vethylacetátem.Then, the reaction mixture was filtered, and the solid was washed with diethyl ether: ethyl acetate.

Bylo získáno 0,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny0.50 g of the title compound are obtained

Stupeň o)Step o)

Příprava 7-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminojPreparation of 7-Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl] -amino

2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6-karboxylové kyseliny2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid

U roztoku, připravenému rozpuštěním 0,15 g, vzorku sloučeniny, získané v rámci předcházejícího'^ výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, ve vodě, bylo upraveno pH pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové,( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3 trikarboxylová), na hodhotu 6,0, a vzniklá směs byla zfiltrová na, 8 bylo získáno 0,12 g, žádané, v nadpise uvedené karboxylo vé kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.For a solution prepared by dissolving 0.15 g of a sample of the compound obtained as described in Step b) above as starting material in water, the pH was adjusted with a 2N citric acid solution (2-hydroxypropane-1,2 acid). (3 tricarboxylic acid) at 6.0, and the resulting mixture was filtered to give 8.12 g of the desired carboxylic acid as a white solid.

Teplota tání :: 246,0 - 248,0°C,Melting point: 246.0-248.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce °₂O^H17^N5°5^S =Analytical evaluation of the compound according to the formula ° ₂ O ^H 17 ^N 5 ° 5 ^S =

Vypočteno : G 54,70, H 3,90, N 15,90, %Calculated: G 54.70, H 3.90, N 15.90,%

Nalezeno : C 54,20, H 4,10, N; 16,40, % ·· //3Found: C 54.20, H 4.10, N; 16.40,% ·· // 3

Stupeň d)Step d)

Příprava hydroxyemidu kyseliny 7-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf onyl/-eminoj -2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6karboxylovéPreparation of 7- (methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl) -emino] -2-methylpyrazole- [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid hydroxyemide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla z karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.In analogy to the procedure described in Example 91 above, the title compound was prepared from the carboxylic acid obtained in the previous step c) above.

Příklad 96)Example 96)

benzensulf ony l/-amino τ -7-methyl-1 ,8-naftyridin-3-karboxylovébenzenesulfonyl-1-amino-7-methyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava 2- (2,2-dikarbethoxy-l-vinylamino)-6-methylpyridinuPreparation of 2- (2,2-dicarbethoxy-1-vinylamino) -6-methylpyridine

Směs, připravená smícháním 10,80 g, (0,10 M)J 2-amino-6me thy lpyridinu, a 23,78 g, ( 0,12 M), diethyl-ethoxymethylenmalonátu, byla zahřívána na olejové lázni( předehřáté na teplotu 90,0°C), po dobu 1,0 hodiny.The mixture, prepared by mixing 10.80 g (0.10 M) of 2-amino-6-methylpyridine, and 23.78 g, (0.12 M) of diethyl ethoxymethylenemalonate was heated in an oil bath (preheated to a temperature of 90.0 ° C) for 1.0 hour.

Poté byle reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a pevná látka byla překrystalizována ze 100,0 ml, ethanolu.Then the reaction mixture was cooled to room temperature, and the solid was recrystallized from 100.0 mL of ethanol.

Bylo získáno 26,38 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny26.38 g of the title compound are obtained

Teplota tání :Melting point :

102,0 - 104,0°C102.0-104.0 ° C

107,0 - 108,0°C, ( uvedená v US patentu číslo 4,166.817, vy- ) ( daného 5.září, 1979) *0 09' «009 90 «0 * · · · 0·0 · «0 0 • * / 9 9 «'«« 0 0 0 9<107.0-108.0 ° C, (cited in U.S. Patent No. 4,166,817, issued on September 5, 1979) * 0 09 '' 009 90 '0 * · · 0 · 0 · «0 0 • * / 9 9 «'« «0 0 0 9 <

• 0 99 0' 00.0 «φ 0 • 9 « · '9 0 0 0 4• 0 99 0 '00.0' φ 0 • 9 '·' 9 0 0 0 4

0 0'0 00 00 00 (»0 · 9 0 000 0'0 00 00 00 (»0 · 9 0 00)

Teplota tání :Melting point :

Stupeň b)Step b)

Příprava ethyl-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylátuPreparation of ethyl 4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylate

Do? 100:,0 ml, Dowthermu, ( eutektická směs dif eny lu a difenyloxidu), předehřátému na teplotu 258,0°C, byl nakapán roztok, získaný rozpuštěním 20,79 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 40,0 ml,,Dowthermu, vyhřátému na teplotu 80,0°C.To? 100 ml of Dowtherm (eutectic mixture of diphenyl and diphenyloxide) preheated to 258.0 ° C was added dropwise a solution obtained by dissolving 20.79 g of the compound obtained in the previous step a) above. in 40.0 ml of Dowtherm heated to 80.0 ° C.

Při této operaci se snížila teplota reakční směsi ne 200,0°C, a poté, co se teplota směsi během 10,0 minut opět zvýšila ηβ 250,0°C, byla reakční směs zahřívána při teplotě 250,0°C po dobu 30,0 minut.In this operation, the temperature of the reaction mixture decreased to 200.0 ° C, and after the temperature of the mixture increased again ηβ 250.0 ° C within 10.0 minutes, the reaction mixture was heated at 250.0 ° C for 30 minutes. , 0 minutes.

Poté byla směs bezprostředně ochlazena na teplotu místnosti, a byla ponechána stát v klidu přes noc.Poté byla směs zfiltrována, a promyta s dichlormethanem, a hexanem.Then the mixture was immediately cooled to room temperature, and allowed to stand overnight. The mixture was then filtered, and washed with dichloromethane, and hexane.

Bylo získáno 4,24 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.4.24 g were obtained. the title compound as a brown colored solid.

Stupeň c?)Grade c?)

Příprava ethyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylátuPreparation of ethyl 4-chloro-7-methyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylate

Směs, připravená smícháním 4,20 g, (0,018 M'), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 45,0 ml, oxychloridu fosforečného, ( 0,48 M), byla zahřívána při teplotě 70,0 - 80,0°C, po dobu 4,0 hodin.The mixture prepared by mixing 4.20 g (0.018 M) of the compound obtained in the previous step b) above and 45.0 ml of phosphorus oxychloride (0.48 M) was heated to 70 ° C. 0 - 80.0 ° C, for 4.0 hours.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a zbytek byl nalit na droený led, Výsledná směs byla zneutralizována s 5N roztokem hydroxidu sodného na pH 6,0, a poté byla extrahována 3x_r vždy ge 250,0 ml,, diethyletheru.The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was poured onto ice droený The resulting mixture was neutralized with 5N NaOH to pH 6.0 and then extracted 3 times each _r ge ,, 250.0 ml of diethyl ether.

Získaný extrakt byl promyt se solankou, a vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za vakua, bylo získáno 2,24 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.The obtained extract was washed with brine, and dried with sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo afforded 2.24 g of the title compound as a yellow solid.

Teplota Temperature tání : melting: 72,0 72.0 Teplota Temperature tání : melting: 92,0 ( US 92.0 (US

- 74,0°C,- 74.0 ° C,

- 93,O°C, ( rozklad ), . patent číslo 4,166.817 ),93 ° C, (decomposition),. U.S. Patent No. 4,166,817),

Stupeň d.)Step d)

Příprava neoznačené, hnědě zbarvené,, pevné sloučeniny, (meziprodukt),Preparation of unlabeled, brown colored, solid compound (intermediate),

Ku směsi, připravené v 8tmosfeře dusíku smícháním 0,22 g, (5,50 mmolu), hydridu sodného, ( 60%ní produkt v oleji), se 20,0 ml, 1-methylpyrrolidinonu, bylo přidáno 1,45 g, (5,50 mmolu), N-methyl-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu.To a mixture prepared in 8 N atmosphere of nitrogen by mixing 0.22 g (5.50 mmol) of sodium hydride (60% product in oil) with 20.0 mL of 1-methylpyrrolidinone was added 1.45 g, ( 5.50 mmol) of N-methyl-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide.

Poté, co v reakční směsijustal vývoj plynu, bylo k ní přidáno 1,25 g, ( 5,00 mmolu), ethyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a teto směs byla vytřepána mezi vodu a ethylacetát, 8 směs byla zfiltrována přes infuzóriovou hlinku. Po oddělení organické vrstvy z filtrátu, byla promyta s vodou ia vysušena se síranem sodným.After gas evolution in the reaction mixture was added, 1.25 g (5.00 mmol) of ethyl 4-chloro-7-methyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylate obtained above was added thereto, of step (c) above, and this mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The mixture was filtered through diatomaceous earth. After separating the organic layer from the filtrate, it was washed with water and dried with sodium sulfate.

Roztok byl zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát byl za vakua zahuštěn..The solution was filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filtrate was concentrated in vacuo.

Bylo získáno 0,97 g, neoznačené, hnědě zbarvené, pevné látky.0.97 g of an unlabeled brown colored solid was obtained.

• fe• fe

9 99 • · ·’· fe fe · fe fe • fe • · · · 999 9 fe··· fefe fe fe':'fe ·' ·' fe fe' ·' · '«'fefe fe fe 'fe fe;9 99 · fe · fe fe · fe 999 999 fe fe fe: fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe ;

• · fefefe fefe ·Fefefe fefe

Hmotnosthí spektrometrie:Mass Spectrometry:

265,0,(75%),265.0, (75%),

479,0,(25,0%),479.0 (25.0%),

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf ony l/-sminoj -7-methyl-1 ,8-nsftyridin-3-ksrboxylovéPreparation of 4- (Methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -1-amino] -7-methyl-1,8-n-phthyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide

Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), ( hmotnostní spektrum = (M+H),479 ), byl po izolaci chromatografií na silikagelu, konvertován postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.The product obtained in the previous step (d) above (mass spectrum = (M + H), 479), after isolation by silica gel chromatography, was converted by the procedure described in Example 91 above to the desired title compound. compound.

Příklad 97)Example 97)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)» benzensulfonyl/-aminoj -2,3-dime thylimida zo*/4,5-b/-pyridin-6karboxylovéPreparation of 7- (4-Methyl- [4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -amino] -2,3-dimethylimide from (4,5-b) -pyridine-6-carboxylic acid hydroxyamide

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava 5-/2,2-bis-( ethoxykarbonyl)-1-vinylamino/-1,2-dimethyl imidazol-(diethyl)-/(1,2-dimethylimidazol-5-yl)-aminomethylen/malonátuPreparation of 5- (2,2-bis- (ethoxycarbonyl) -1-vinylamino) -1,2-dimethyl imidazole- (diethyl) - [(1,2-dimethylimidazol-5-yl) aminomethylene] malonate

Analogickým obecným postupem, popsaným v odborném časopise J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 2789,/1992/, byla směs, připra99 • 9 • 9 .^é*. r* /SK ·· • · ·An analogous general procedure described in J. Chem.Soc.Perkin Trans.1, 2789, (1992) was a mixture prepared for example. ^é *. r * / EN ·· • · ·

9 9·9 9 ·

9 9 vená smícháním 8,46 g,. ( 0,06 M)* 12-dimethyl-5-nitroimidazolu, dále 13,08 g_r ( 0,06 Μ), diethylethoxymethylenmalonátu, a 2,11 g, 5%ního palladia ηβ aktivním uhlí, ve 135,0 ml, dioxanu, redukována v Parrově hydrogenační aparatuře, při tlaku vodíku 0,245 až 0,280 MPa, po dobu 29,0 hodin.By mixing 8.46 g. (0.06 M) * 12-dimethyl-5-nitroimidazole, followed by 13.08 g _r (0.06 Μ), diethylethoxymethylene malonate, and 2.11 g, 5% palladium ηβ activated carbon, in 135.0 ml, dioxane, reduced in a Parr hydrogenation apparatus, at a hydrogen pressure of 0.245 to 0.280 MPa, for 29.0 hours.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po odstraněni rozpouštědla z filtrátu byla získána hnědě zbarvená látka, olejovité konzistence , která byla rozpuštěna ve 100,0 ml, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a pH získaného roztoku bylo upraveno pomocí 10N roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu pH 5,0.The reaction mixture was then filtered through diatomaceous earth, and the solvent was removed from the filtrate to give a brown, oily consistency which was dissolved in 100.0 mL of 2N hydrochloric acid, and the pH of the solution was adjusted with 10N sodium hydroxide, to pH 5.0.

Poté byla reakční směs 2x extrahována vždy se Í00,0 ml, ethylacetátu J ( extrakt byl zlikvidován ),. Poté bylo pH směsi upraveno na hodnotu pH 7,0, a po extrakcí se 150,0 ml, ethyl acetátu, bylo pH upraveno na pH 9,0, a směs byla opět 2x extra hována se 150,0 ml, ethylacetátu.Thereafter, the reaction mixture was extracted twice with 100.0 ml each of ethyl acetate J (the extract was discarded). Then the pH of the mixture was adjusted to pH 7.0, and after extraction with 150.0 mL of ethyl acetate, the pH was adjusted to pH 9.0, and the mixture was extracted twice more with 150.0 mL of ethyl acetate.

Extrakty o pH 7,0 a o pH 9,0 , byly spojeny, 8 promyty se solankou, a. poté byly vysušeny se síranem sodným. Roztok byl .zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát byl zahuštěn do sucha.The extracts at pH 7.0 and pH 9.0 were combined, washed 8 with brine, and then dried with sodium sulfate. The solution was filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filtrate was concentrated to dryness.

Bylo získáno 7,61 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.The title compound (7.61 g) was obtained as an brown oil.

Stupeň b)Step b)

Příprava ethyl-7-chlor-2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin-6karboxylátuPreparation of ethyl 7-chloro-2,3-dimethylimidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylate

Směs, připravená smícháním 7,90 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), 8 35,0 ml, oxychloridu fosforečného, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,y atmosféře dusíku, po dobu 7,0 hodin, a poté byla za vakua zahuštěna.The mixture, prepared by mixing 7.90 g, of the compound obtained under the above step a), 8 35.0 ml of phosphorus oxychloride, was heated under reflux under nitrogen for 7.0 hours, and then concentrated in vacuo.

• ·« ··· ·· ·· » ·· « ř «· «• «ř · · ř ř · ř

Vzniklý, černě zbarvený zbytek, bvl nalit za míchání ns drcený led, a pH směsi oylo upraveno a 5N roztokem hydroxidu aodného ne hodnotu pH 5,0.Poté byla směs extrahována postupně se 150,0 ml, ethylacetátu; 200,0 ml, diethyletheru; a 200,0 ml dichlormethanu.The resulting black residue was poured with stirring over crushed ice, and the pH of the mixture was adjusted to pH 5.0 with 5N aqueous sodium hydroxide solution. Then the mixture was extracted sequentially with 150.0 mL of ethyl acetate; 200.0 mL, diethyl ether; and 200.0 mL of dichloromethane.

Kyždý ze získaných extraktů byl promyt a 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a vysušen se síranem sodným. Poté byly všechny extrakty spojeny, a zfiltrovány pres tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn do sucha.Each of the extracts obtained was washed with 1N sodium bicarbonate solution, and with brine, and dried with sodium sulfate. Then, all the extracts were combined, and filtered through a thin layer of aqueous magnesium silicate, and the filtrate was concentrated to dryness under vacuum.

Bylo získáno 4,10g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.4.10 g of the title compound was obtained as a tan solid.

Teplota tání :: 85,0 - 90,0°C,Melting point: 85.0 - 90.0 ° C,

Vzorek výše zmíněné, v rámci Stupně b), získané sloučeniny, bvl překrystalizován z diethyletheru, a zjištěny následující analytické hodnoty :A sample of the above-mentioned compound (b) obtained in step b) was recrystallized from diethyl ether, and the following analytical values were found:

Teplota tání : 117,0 - 119,0°C,Melting point: 117.0-119.0 ° C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^ÍN^O^ 1/2 H₂0Analytical evaluation of a compound of the formula ^ ^ o ^ IN 1/2 H ₂ 0

Vypočteno :: C 48,80, H 4,,60, N 15,90, %Calculated: C 48.80, H 4.60, N 15.90,%

Nalezeno :: C 50,30, H 5,60, Ni 16,00, %Found: C 50.30, H 5.60, Ni 16.00,%

Stupeň c)Step c)

Příprava ,ethy1-7-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/amino>- 2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin-6-karboxylátuPreparation of ethyl 1- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino-2,3-dimethylimidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylate

Analogickým postupem, .popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla část 0,759 g„ ( 3,0 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), zahřívána při teplotě 80,0 - 90,0°C, ve 14,0 ml,, 1-methyIpyrrolidinonu,se sodnou solí N-methy 1-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu, připravené ze 0,871 g, (3,30 mmolu), N-methyl-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu, a 79,20 mg, 3,30 mmolu), hvdridu sodného,( 60%ní produkt v oleji), a tato směs byle zahřívána při teplotě 80,090,0°C, po dobu 2,5 dne, a poté ještě 3,0 hodiny při teplotě 100,0°C.In an analogous manner to that described in Example 91 above, a portion of 0.759 g (3.0 mmol) of the ester obtained in the preceding step b) was heated at 80.0-90.0 ° C. in 14.0 mL of 1-methylpyrrolidinone with N-methyl-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide sodium salt, prepared from 0.871 g, (3.30 mmol), N-methyl-4 - (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonamide, and 79.20 mg (3.30 mmol) of sodium hydride (60% in oil), and the mixture is heated to 80.090.0 ° C, for 2.5 days and then for 3.0 hours at 100.0 ° C.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, zbytek byl extrahován s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt s vodou.The solvent was then removed in vacuo, the residue was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water.

Po oddělení organické vrstvy, byla tato vrstva míchána s 30,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 0,50 hodiny, a oddělená vodná vsrtva byla upravena s pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného, na pH 6,0. Poté byla směs extrahována s ethylacetátem. a získaný extrakt byl vysušen se síranem sodným.Po odstraněni rozpouštědla za vakua, byl'· získán 1,0 g, látky olejovité konzistence_t který obsahoval žádaný, v nadpise uvedený produkt; t.j. ethyl-7-^methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulf onyl/-eminoj -2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin-6karboxylát.After separation of the organic layer, this layer was stirred with 30.0 mL of a 1N hydrochloric acid solution for 0.50 hours, and the separated aqueous layer was adjusted to pH 6.0 with 5N sodium hydroxide solution. Then the mixture was extracted with ethyl acetate. and the extract was dried over sodným.Po solvent removed under vacuum, was' · give 1.0 g of an oil that contained the desired _T, the title product; ie ethyl 7- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -emino -2,3-dimethylimidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylate.

Hmotnostní spketrometrie, ( elektrospray):Mass spectrometry (electrospray):

479,10,(M+H),479.10, (M + H).

Stupeň d)Step d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulfonyl/-aminoj -2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin6-karbox.ylovéPreparation of 7- (methyl) - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] -amino] -2,3-dimethylimidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9~1), byla sloučenina, připravená v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), konvertována na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 9-1 above, the compound prepared in the previous step c) was converted to the title compound.

42.042.0

P ř í k 1 8 d 98)Example 1 8 d 98)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 2-methy1-4-^methy1-/4-(4-pyri-. dinyloxy)-benzensulfonyl/-8minoj -thien-/3,4-b/-pyridin-3-karboxylovéPreparation of 2-methyl-4- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -8-amino-thien- (3,4-b) -pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide

Stupeň a)Step a)

Příprava 4-hydroxy-2-me thvl-thien-/3,4-b/-pyridin-3-kprboxylové kyselinyPreparation of 4-hydroxy-2-methyl-thien- (3,4-b) -pyridine-3-carboxylic acid

Směs připravená smícháním 10,0 g, ( 63,60 mmolu), methyl3-aminothiofen-4-k8rboxylátu, dále 10,10 g, (63,60 mmolu), ethyl-(trans)-3-ethoxykrotonoátu, a 40,0 mg, kyseliny p-toluensulfonové. monohydrátu, v 50,0 ml, p-xylenů, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chla.dičem přes noc, 8 poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno.Mixture prepared by mixing 10.0 g, (63.60 mmol), methyl 3-aminothiophene-4-carboxylate, 10.10 g, (63.60 mmol), ethyl (trans) -3-ethoxycrotonoate, and 40.0 mg, p-toluenesulfonic acid. of the monohydrate, in 50.0 mL of p-xylenes, was heated at reflux overnight, then the solvent was removed from the mixture in vacuo.

Ku vzniklému zbytku bylo přidáno 20,0 ml, p-xylenů, a 23,70 ml, ethoxidu sodného, ( 2l%ní produkt/hmotnostní poměry), ( 63,60 mmolu), v ethanolu, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.To the resulting residue was added 20.0 mL of p-xylenes and 23.70 mL of sodium ethoxide (2% product / weight ratio) (63.60 mmol) in ethanol and the mixture was heated to reflux under reflux for 3.0 hours.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, a zbytek byl po naředění s vodou upraven tak, že bylo upraveno pomocí 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové pH ne hodnotu 4,0, a sreženinaThen the solvent was removed from the mixture, and the residue was diluted with water to adjust the pH to 4.0 with 1N hydrochloric acid, and the precipitate

727 byla odfiltrována, a promyta s vodou, a s ethylacetátem.727 was filtered, and washed with water, and ethyl acetate.

Bylo získáno 4,95 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.4.95 g of the title compound are obtained as a brown solid.

• 9 ·· 90 ···· 99 09• 9 ·· 90 ··· 99 09

9999 9 9« 99 9 ·9999 9 9 «99 9 ·

9 « 999* 9 9 · «9 999 999 * 9 9 · «

9*«« 9 · « 0 « 9 • · «· 4 4 4 4 9 ··«· ·♦»· »9 999 99 «99 * «« 9 0 0 • 9 · 4 4 4 4 4 9 · 9 999 99 9 9

S t u p e ň b)S b a b)

Příprava methyl-4-chlor-2-methylthien-/3,4-b/-pyridin-3-ksrboxylátuPreparation of methyl 4-chloro-2-methylthien- (3,4-b) -pyridine-3-carboxylate

Roztok, připravený rozpuštěním 1,40 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně a), v 10,0 ml, vysušeného methanolu, byl probubláván plynných chlorovodíkem, po dobu 10,0 minut. Poté byl zmíněný roztok míchán při teplotě místnosti přes noc, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.The solution prepared by dissolving 1.40 g of the compound obtained in step (a) above in 10.0 ml of dry methanol was bubbled with gaseous hydrogen chloride for 10.0 minutes. The solution was stirred at room temperature overnight, and the solvent was removed in vacuo.

Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, a získaný roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným.The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, and the resulting solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine, and then dried with sodium sulfate.

Po odstranění rozpouštědla byla získána pevná látka, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem, a tato směs byla ochlazena a zfiltrována.After removal of the solvent, a solid was obtained, which was mechanically treated and taken up with ethyl acetate, and the mixture was cooled and filtered.

Bylo získáno 0,765 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě Žlutě zbarvené, pevné látky.0.765 g of the title compound was obtained as a yellow solid.

Stupene)Degrees)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 2-methy1-4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -thien-/3,4-b/-pyridin-3-karboxylové ·· 00 • 0 0Preparation of 2-Methyl-4- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -amino-thien- (3,4-b) -pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide ·· 00 • 0 0

0 0 »·0 0 »

000· • 0 • ·**000 · • 0

0000 ··»· • 0 0 0 «0 000000 ·· »· 0 0 0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla konvertována sloučenina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ns žádanou, v. nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 91 above, the compound obtained in the previous step b) above was converted to the title compound.

Příklad- 99)Example- 99)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 5-methyl-7-^ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -thien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylovéPreparation of 5-methyl-7- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -amino-thien- (3,2-b) -pyridine-6-carboxylic acid hydroxyamide

S t u p e ň a)S u u e a)

Příprava ethy1-3-/(2-methyloxykarbonyl-3-thienyl)-amino/-kroto nátuPreparation of ethyl 1-3 - [(2-methyloxycarbonyl-3-thienyl) -amino] -totrate

Analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Med. Chem. 33,2640,(1990), byla.směs, připravená smícháním 10,0 g, ( 63,60 mmolu), methyl-3-sminothiofen-2-karboxylátu^ dále 10,10 g, (63,60 mmolu), ethyl-(trans)-3-ethoxykrotonoátu, a 40,0 mg, kyseliny p-toluensulfonové. monohydrátu, ve 80,0 ml, xylenu, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.In an analogous manner to that described in J. Med. Chem. 33.2640, (1990), was a mixture prepared by mixing 10.0 g (63.60 mmol) of methyl 3-quinothiophene-2-carboxylate and further 10.10 g (63.60 mmol) of ethyl - (trans) -3-ethoxycotonoate, and 40.0 mg of p-toluenesulfonic acid. of the monohydrate, in 80.0 mL of xylene, was heated at reflux overnight.

Poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-tnkarboxylová), s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, se solankou, a nakonec byl vysušen se síraneqj sodným.Then the solvent was removed from the mixture in vacuo, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The resulting solution was washed with water, a 2N solution of citric acid (2-hydroxypropane-1,2,3-carboxylic acid), a 1N solution of sodium bicarbonate, brine, and finally dried with sodium sulfate.

Bylo získáno 16,0 g, pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ·· ·· ·· MM • · • ··· ·· ·· • · · • · · • · ···· ···* ·« ·*« ·· ·· ( 5,0 : 1,0), a bylo získáno 6,65 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.16.0 g of a solid was obtained, which was chromatographed on silica gel, using hexane: ethyl acetate, MM. (5.0: 1.0) to give 6.65 g of the desired compound as a yellow oil, oil-like.

Stupeňb) 'Stage (b) '

Příprava směsi methyl-7-hydroxy-5-methylthien-/3,2-b/-pyridin6-karboxylátu aPreparation of a mixture of methyl 7-hydroxy-5-methylthien- [3,2-b] pyridine-6-carboxylate and

ethyl-7-hydroxy-5-me thylthien-/3,2-b/-pyridin-6-ksrboxylátu, ( 1,0 :: 1,0 ),ethyl 7-hydroxy-5-methylthien- (3,2-b) -pyridine-6-carboxylate, (1.0 :: 1.0),

Ku vzorku 0,269 g, ( 1,00 mmol), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 3,50 ml, xylenů, ( vychlazených v ledem chlazené lázni), bylo přidáno 44,0 mg, hydridu sodného ( 60%ní produkt v oleji), ( 1,10 mmolu), a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.To a sample of 0.269 g, (1.00 mmol) of the compound obtained in the previous step a) above in 3.50 mL of xylenes (cooled in an ice-cooled bath) was added 44.0 mg of sodium hydride. (60% product in oil), (1.10 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3.0 hours.

Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek naředěn s vodou, a extrahován s ethylacetátem. Vodná vrstva bvls okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, na pH 4,0, a směs byla extrahována s ethylacetátem.Získaný extrakt byl promyt se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.After removal of the solvent, the resulting residue was diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid solution to pH 4.0, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained extract was washed with brine, and after drying with sodium sulfate, the solvent was removed.

Bylo získáno 190,0 mg, směsi, v nadpise uvedených esterů, ve formě pevné látky.190.0 mg of a mixture of the title esters was obtained as a solid.

Stupene)Degrees)

Příprava ethyl-7-hydroxy-5-me thylthien-/3,2-b/-pyridin-6-karbo xylátuPreparation of ethyl 7-hydroxy-5-methylthien- (3,2-b) -pyridine-6-carboxylate

Směs, připravená smícháním 5,0 g, ( 31,80 mmolu), methyl3-aminothiofen-2-ksrboxylátu, dále 5,03 g, ( 3},80 mmolu), ethyl· ( trans)-3-ethoxykrotonoátu, a 20,0 mg, kyseliny p-toluensulfonové. monohydrátu, ve 50,0 ml, p-xylenů, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byla ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů.Mixture prepared by mixing 5,0 g, (31,80 mmol), methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate, 5,03 g, (3}, 80 mmol), ethyl (trans) -3-ethoxycotonoate and 20 0 mg of p-toluenesulfonic acid. of the monohydrate, in 50.0 mL of p-xylenes, was heated at reflux for 1.0 h, and then allowed to stand at room temperature for 2.0 days.

Poté, co byla reakční směs za vakua zahuštěna, a vychlazena v ledem chlazené lážni, bylo k ní přidáno 12,40 ml, roztoku ethoxidu sodného,(21%ní produkt/ hmotnostní poměry), v ethanolu. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin,After the reaction mixture was concentrated in vacuo and cooled in an ice-cooled bath, 12.40 mL of a sodium ethoxide solution (21% product / weight ratio) in ethanol was added thereto. The reaction mixture was then heated at reflux for 2.0 hours,

Po odstranění rozpouštědla byl zbytek vytřepán mezi vodu, diethylether, 8 vodná vrstva byla oddělena a okyselena pomocí ÍN roztoku kyseliny chlorovodíkové, na pH 4,0. Poté byla směs extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt se solankou, a. poté byl vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 2,20 g, hnědě zbarvené, pevné látky, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetáte. Po vychlazení a zfiltrování, byl: získán?1,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slebě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.After removal of the solvent, the residue was partitioned between water, diethyl ether, and the aqueous layer was separated and acidified with 1N hydrochloric acid solution to pH 4.0. Then the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained extract was washed with brine, and then dried with sodium sulfate. Removal of the solvent yielded 2.20 g of a brown solid which was mechanically treated and taken up with ethyl acetate. After cooling and filtering, 1.0 g of the title compound is obtained as a pale yellow-brown solid.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 238,0,(M+H),Electrospray Mass Spec: 238.0 (M + H),

S t u p e ň d)S t u e d)

Příprava ethyl-7-chlor-5-methvlthien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylátuPreparation of ethyl 7-chloro-5-methylthien- (3,2-b) -pyridine-6-carboxylate

Směs, připravená smícháním 0,985 g, sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a 4,0 ml, oxychloridu fosforečného, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin, a poté byla směs nalita na ·· 9 9 · · ···· · · ·· • · · β β β 9 · · 9 · · · ···· · ·· ·The mixture, prepared by mixing 0.985 g, of the compound prepared as described in step c) above and 4.0 ml of phosphorus oxychloride, was heated at reflux for 2.0 hours, and then the mixture was poured onto · 9 9 · · 9 · · 9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 / ^· </ 9999 9999 99 999 99 99 drcený led. Poté byla reakční směs extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl zahuštěn do sucha. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu^ 8 získaný roztok byl promyt s vodou, a vysušen se síranem sodným. Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát byl zahuštěn do sucha, a bylo získáno 0,62 g, žádané, v nadpise uve děné sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.- · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 / ^ · </ 9999 9999 99 999 99 99 crushed ice. Then the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained extract was concentrated to dryness. The resulting residue was dissolved in dichloromethane. The resulting solution was washed with water, and dried with sodium sulfate. The solution was filtered through a thin pad of aqueous magnesium silicate, and the filtrate was concentrated to dryness to give 0.62 g of the title compound as a yellowish oil.

Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu:Thin layer chromatography on silica gel:

Rf = 0,9; ( ethylacetát : hexan, /1,0 : 1,0 ),Rf = 0.9; (ethyl acetate: hexane, 1.0: 1.0),

Stupeň e)Step e)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 5-methyl-7-£methyl-/4-(4-pyridinvloxy)-benzensulfonyl/-amino j -thien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylovéPreparation of 5-methyl-7-methyl- [4- (4-pyridinvloxy) -benzenesulfonyl] -amino] -thien- [3,2-b] pyridine-6-carboxylic acid hydroxyamide

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), bvlc reakci sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), se N-methy1-4-(pyridin-4-y1-oxy)-benzensulf ony lamidu, připraven ethyl-5-methy1-7- £methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -thien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylát, který byl analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91 ) konvertován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.In an analogous manner to that described in Example 86 above, bvlc reacting the compound obtained in the previous step (d) above with N-methyl-4- (pyridin-4-yloxy) -benzenesulfonyl, ethyl 5-Methyl-7- (4-methyl-4- (4-pyridinyloxy) -benzenesulfonyl) -amino) thien- (3,2-b) -pyridine-6-carboxylate, which was analogous to that described in Example 91 above. ) was converted to the title compound.

to to to to toto··this it this it this ··

126126

Zkouška na inhibici MMP-1, MMP-9 a MMP-13.Assay for inhibition of MMP-1, MMP-9 and MMP-13.

Standardní farmakologické zkoušky na inhibici uvedených enzymů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, např. ACPro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)-Leu-Gly-OEt působením metaloproteináz matrice MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), při tomto štěpení dochází k uvolnění produktů, které kolorimetricky reagují s DTNB (kyselina 5,5’-dithiobis-2-nirobenzoová). Účinnost enzymů se měří rychlostí zintenzivnění vznikající barvy. Thiopeptidový substrát se připravuje jako zásobní roztok s koncentrací 20 mM ve 100% DMSO, DTNB se rozpouští ve 100% DMSO jako zásobní roztok s koncentrací 100 mM a skladuje se při teplotě místnosti za’nepřístupu světla. Jak substrát, tak DTNB se ředí na koncentraci 1 mM pufrem pro substrát, který je tvořen 50 mM HEPES o pH 7,5 a 5 mM chloridu vápenatého těsně před použitím. Zásobní roztok enzymu se ředí pufrem, který obsahuje 50 mM HEPES o pHStandard pharmacological assays for inhibition of said enzymes are based on cleavage of thiopeptide substrates, e.g., ACPro-Leu-Gly (2-mercapto-4-methylpentanoyl) -Leu-Gly-OEt by MMP-1, MMP-13 (collagenase) matrix metalloproteinases, or MMP-9 (gelatinase), releasing the products which react colorimetrically with DTNB (5,5'-dithiobis-2-nirobenzoic acid). Enzyme activity is measured by the rate of intensification of the color produced. The thiopeptide substrate is prepared as a 20 mM stock solution in 100% DMSO, DTNB dissolves in 100% DMSO as a 100 mM stock solution and stored at room temperature in the dark. Both the substrate and DTNB are diluted to a concentration of 1 mM substrate buffer consisting of 50 mM HEPES pH 7.5 and 5 mM calcium chloride just prior to use. The enzyme stock solution is diluted with a buffer containing 50 mM HEPES at pH

7,5, 5 mM chloridu vápenatého a 0,02 % Brij na požadovanou výslednou koncentraci. Pufr, enzym, nosné prostředí nebo inhibitor a směs DTNB a substrátu se v uvedeném pořadí vloží do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními při celkovém reakčním objemu 200 mikrolitrů a vznik barevné reakce se sleduje 5 minut spektrofotometricky při 405 nm na odečítacím zařízení, načež se graficky vyjádří vznik barevné reakce v průběhu času.7.5, 5 mM calcium chloride and 0.02% Brij to the desired final concentration. The buffer, enzyme, vehicle or inhibitor and the mixture of DTNB and substrate are placed in 96 well plates at a total reaction volume of 200 microliters and the color reaction is monitored for 5 minutes spectrophotometrically at 405 nm on a reader and graphically expressed. formation of a color reaction over time.

Alternativně je možno použít fluorescenční peptidový substrát. Při provedení této zkoušky obsahuje peptidový substrát fluorescenční skupinu. Po rozštěpení substrátu působením MMP se kvantitativně stanoví fluorescence. Zkouška se provádí v pufru pro provedení zkoušky HCBC, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,0, 5 mM vápenatých iontů, 0,02 % Brij a 0,5 % Cysteinu tak, že se užije lidský rekombinantní enzym MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát se rozpustí v metanolu a skladuje se ve zmrazeném stavu po podílech 1 mM. Při provádění zkoušky se substrát i enzym ředí pufrem HCBC na požadovanou koncentraci. Sloučeniny se ukládají do vyhloubení ·· ·· ·· ···· 0· «· • · · β 0 β β · « » # • · 00000 · · * · • 000 0 ····*· • · 00 0*000 • 000 0000 00 ··· 0* 0 0Alternatively, a fluorescent peptide substrate may be used. In this assay, the peptide substrate contains a fluorescent moiety. Fluorescence is quantitated after cleavage of the substrate by MMP. The assay is performed in HCBC assay buffer containing 50 mM HEPES pH 7.0, 5 mM calcium ions, 0.02% Brij and 0.5% Cysteine using human recombinant MMP-1 enzyme, MMP -9 or MMP-13. The substrate was dissolved in methanol and stored frozen at 1 mM aliquots. In the assay, both substrate and enzyme are diluted with HCBC buffer to the desired concentration. Compounds are deposited in the recesses 0 0 0 0 0 0 0 000 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * 000 • 000 0000 00 ··· 0 * 0 0

127 ploten s 96 vyhloubeními s obsahem enzymů a reakce se zahájí přidáním substrátu. Pak se výsledek reakce odečítá jako excitace při 340 nm a emise při 444 nm po dobu 10 minut a graficky se vyjádří vzestup fluorescence v průběhu času.127 plates with 96 wells containing enzymes and the reaction is started by adding substrate. Then, the result of the reaction is read as excitation at 340 nm and emission at 444 nm for 10 minutes, and the increase in fluorescence over time is graphically expressed.

Pro jakýkoliv se svrchu uvedených postupů znamená sklon křivky pro průběh reakce v čase reakční rychlost. Byla potvrzena linearita reakční rychlosti(r² > 0,85). Průměr (x ± směrodatná odchylka) pro kontrolní rychlost se vypočítá a srovnává k vyjádření statistické významnosti pro p < 0,05 v případě použití různých inhibitorů srovnávacími testy. Pak je možno vyjádřit závislost účinku na velikosti dávky při použití různých dávek účinných látek a je také možno vypočítat hodnotu IC₅₀ při 95% Cl při použití lineární regrese.For any of the above procedures, the slope of the time course curve is the reaction rate. The linearity of the reaction rate was confirmed (r ² > 0.85). The mean (x ± standard deviation) for the control rate is calculated and compared to express statistical significance for p < 0.05 when using different inhibitors by comparative tests. Thereafter, the effect on dose size can be expressed using different doses of the active ingredients and the IC ₅₀ at 95% Cl can be calculated using linear regression.

Zkouška na inhibici MMP.in vivoIn vivo MMP inhibition assay

Část dialyzační trubice o velikosti 2 cm s oddělením látek s molekulovou hmotností 12 000 až 14 000 při šířce 10 mm s obsahem metaloproteinázy matrice (stromelysin, colagenáza nebo gelatináza v 0,5 ml pufru) se implantuje podkožně nebo intraperitoneálně krysám kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g nebo myším kmene CD-1 s hmotností 25 až 50 g při znecitlivění. Účinné látky se podávají perorálně, podkožně, intraperitoneálně nebo nitrožilně, kanylou do jugulární žíly. Podává se dávka v objemu 0,1 až 0,25 ml/zvíře. Pak se shromažďuje obsah dialyzační trubice a stanoví, se účinnosti enzymu.Part of a 2 cm dialysis tube with 12,000-14,000 molecular weight separation at 10 mm width containing matrix metalloproteinase (stromelysin, colagenase or gelatinase in 0.5 ml buffer) is implanted subcutaneously or intraperitoneally in Sprague-Dawley rats weighing 150-200 g or CD-1 mouse strain weighing 25-50 g under desensitization. The active compounds are administered orally, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously, via a jugular vein cannula. A dose of 0.1 to 0.25 ml / animal is administered. The contents of the dialysis tube are then collected and the enzyme activity determined.

Vypočítají se rychlosti enzymatické reakce pro každou dialyzační trubici. Užijí se trubice od nejméně tří zvířat pro výpočet průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka. Analýzou variance podle publikace Agents and Actions 21: 331, 1987 se pak stanoví statistická významnost při p < 0,05 ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí.The enzymatic reaction rates for each dialysis tube are calculated. Tubes from at least three animals are used to calculate the mean ± SEM. The analysis of variance according to Agents and Actions 21: 331, 1987 then determines statistical significance at p < 0.05 compared to vehicle-treated animals.

• · , . . 4 4 • · ·• ·,. . 4 4 • · ·

4 4 · 4 • 4 '··4 4 · 4 • 4 '··

128128

4······4 «4 4 · I »4 4 44 ······ 4 4 4 4 · I »4 4 4

Zkouška na inhibici TÁCETEA Inhibition Assay

Užije se mikrotitrační plotna s 96 vyhloubeními, do každého vyhloubení se uloží roztok, obsahující 10 mikrolitrů TÁCE v konečné koncentraci 1 mikrogram/ml, dále 70 mikrolitrů trispufru o pH 7,4 s obsahem 10 % glycerolu (konečná koncentrace 10 mM) a 10 mikrolitrů roztoku zkoumané látky v DMSO (konečná koncentrace 1 mikroM, koncentrace DMSO nižší než 1 %) a směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se zahájí přidáním fluorescenčního peptidového substrátu v konečné koncentraci 100 mikroM do každého vyhloubení a pak protřepáním na třepačce po dobu 5 s.A 96-well microtiter plate was used, each well containing a solution containing 10 microliters of TACE at a final concentration of 1 microgram / ml, followed by 70 microliters of pH 7.4 Tris-buffer containing 10% glycerol (10 mM final concentration) and 10 microliters. of a solution of the test substance in DMSO (final concentration 1 microM, DMSO concentration less than 1%) and the mixture was incubated for 10 minutes at room temperature. The reaction is initiated by adding a fluorescent peptide substrate at a final concentration of 100 microM to each well and then shaking on a shaker for 5 s.

Reakce se odečítá 10 minut (excitace při 340 nm, emise při 420 nm) a graficky se vyjádří vztah vzrůstu fluorescence v průběhu času. Sklonkřivky vyjadřuje reakční rychlost.The reaction is read for 10 minutes (excitation at 340 nm, emission at 420 nm) and the relationship of fluorescence increase over time is graphically expressed. Slopes represent the reaction rate.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² > 0,85). Průměr (x ± směrodatná odchylka) pro kontrolní rychlost se vypočítá a srovnává k vyjádření statistické významnosti pro p < 0,05 v případě použití různých inhibitorů srovnávacími testy. Pak je možno vyjádřit závislost účinku na velikosti dávky při použití různých dávek účinných látek a je také možno vypočítat hodnotu IC₅₀ při 95% Cl při použití lineární regrese.The linearity of the reaction rate was confirmed (r ² > 0.85). The mean (x ± standard deviation) for the control rate is calculated and compared to express statistical significance for p < 0.05 when using different inhibitors by comparative tests. Thereafter, the effect on dose size can be expressed using different doses of the active ingredients and the IC ₅₀ at 95% Cl can be calculated using linear regression.

Svrchu uvedené výsledky in vitro i in vivo pro inhibici metaloproteináz matrice a inhibici TÁCE jsou shrnuty v následující tabulce I.The above in vitro and in vivo results for matrix metalloproteinase inhibition and TACE inhibition are summarized in the following Table I.

Tabulka I. Inhibice MMP a TÁCE.Table I. Inhibition of MMP and TAT.

in vivoin vivo

Příklad Example MMP-1¹ MMP-1 ¹ MMP-9¹ MMP-9 ¹ MMP-13¹ MMP-13 ¹ TÁCE¹ TÁCE ¹ 11 11 172 172 11 11 7 7 > 1000 > 1000 12 12 933 933 2 2 1 1 190 190 13 13 82 82 15 15 Dec 9 9 3 % 3% 14 14 108 108 8 8 6 6 24 % 24%

'· · ········ · · · · · * * · ·'· · ········ · · · ·

129129

15 15 Dec 139 139 25 25 12 12 7 % 7% 16 16 99 99 6 6 3 3 36 % 36% 64 %(100) 63% (100) 17 17 3 100 3 100 8 8 16 16 401 401 18 18 152 152 26 26 627 627 19 19 Dec 194 194 2 2 4 4 314 314 20 20 May 344 344 6 6 9 9 589 589 29 29 200 200 5 5 4 4 30 30 22 22nd 11 11 467 467 47 47 31 31 225 225 2 2 2 2 80 80 32 32 456 456 1 1 1 1 24 24 33 33 1 012 1 012 1 1 1 1 34 34 301 301 9 9 12 12 20 20 May 35 35 234 234 4 4 5 5 49 49 36 36 46 46 2 2 1 1 226 226 81 %(50) 81% (49) 37 37 65 65 2 2 1 1 124 124 38 38 100 100 ALIGN! 4 4 3 3 336 336 39 39 75 75 2 2 2 2 53 53 40 40 151 151 3 3 4 4 120 120 41 41 136 136 2 2 2 2 161 161 65 % (50) 65% (49) 42 42 5 200 5 200 874 874 37 37 16% 16% 43 43 43 % 43% 71 % 71% 63 % 63% 20 % 20% 44 44 65 % 65% 59 % 59 73 % 73% 5 % 5% 52 52 45 45 2,4 2.4 1,4 1.4 236 236 74 %(100) 74% (100) 60 60 39 39 2,9 2.9 2,5 2.5 160 160 53 % (50) 53% (49) 61 61 36 36 2,3 2.3 2,3 2.3 214 214 72 % (50) 72% (49) 62 62 1 236 1 236 5,7 5.7 23 23 46 % 46% 63 63 721 721 6,8 6.8 23 23 64 64 913 913 5,5 5.5 19 19 Dec 66 66 512 512 0,81 0.81 0,27 0.27 5 % (25) 5% (24) 67 67 96 96 3,0 3.0 2,4 2.4 138±11 138 ± 11 68 68 96 96 3,0 3.0 2,4 2.4 115±5 115 ± 5 80 % (50) 80% (50) 86 86 131 131 6,9 6.9 10,0 10.0 118±6 118 ± 6

• · · · β• · · · β

130 • · fefe · · ·130 • fefe · · ·

87 87 111 111 8,9 8.9 10 10 147±5 147 ± 5 12 % (25) 12% (24) 88 88 643 643 10,4 10.4 18,7 18.7 40,5 % 40.5% 89 89 116 116 0,8 0.8 1,1 1.1 356±15 356 ± 15 6 % (25) 6% (24) 90 90 550 550 2,3 2.3 3,0 3.0 535+77 535 + 77 39 % (25) 39% (24) 91 (HCI) 91 (HCI) 1 805 1 805 1,8 1,8 11 11 38,7 % 38.7% 54 % (25) 54% (24) 92 92 60,2 % 60.2% 12,0 12.0 6,1 6.1 > 1 644 > 1,644 30 % (25) 30% (24)

při 10 mikroMat 10 microM

93 93 8 786 8 786 10,1 10.1 3,9 3.9 34,9 % 34.9% 49 % (25) 50% (25) 94 94 2 548 2 548 3,0 3.0 3,2 3.2 41,6 % 41.6% 12 % (25) 12% (24)

1. IC50 v nM nebo % inhibice při koncentraci 1 mikroMIC 50 in nM or% inhibition at a concentration of 1 microM

2. % inhibice (dávka v mg/kg), p.o. proti MMP-132.% inhibition (dose in mg / kg), p.o. against MMP-13

Na základě výsledků standardních farmakologických zkoušek bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory podle enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a TÁCE a je tedy možno je použít k léčení různých chorobných stavů, jako jsou kloubní záněty, nádorové metastázy, vředy, abnormální hojení ran, onemocnění periodontu, odmítnutí štěpu, rezistence proti inzulínu, kostní choroby a infekce HIV.Based on the results of standard pharmacological tests, the compounds of the invention have been shown to be inhibitors of the enzymes MMP-1, MMP-9, MMP-13 and TACE and can therefore be used to treat various disease states such as joint inflammation, tumor metastasis, ulcers, abnormal wound healing, periodontal disease, graft rejection, insulin resistance, bone disease and HIV infection.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčení patologických změn, zprostředkovaných metaloproteinázami matrice, jako jsou ateroskleróza, snížení nebezpečí koronární trombózy při atheroskleróze, restenóza, osteopenie, vyvolaná MMP, zánětiivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, novotvorba cév, nádorové metastázy a růst nádorů, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, proteinurie, výduť aorty, degenerativní ztráta chrupavky po poranění kloubů, demyelinizační choroby nervového systému, cirhóza jater, glomerulární choroby ledvin, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětiivá onemocnění tračníku, degenerace žluté skvrny v souvislosti s věkem, diabetická retinopathie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie u nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, • · • · · » · · ♦ · ·« · • 0 ·· ····· ···· ···» ·· ··· <* ··The compounds of the invention are also useful in the treatment of pathological changes mediated by matrix metalloproteinases such as atherosclerosis, reduced risk of coronary thrombosis in atherosclerosis, restenosis, osteopenia, central nervous system inflammation, skin aging, vascular neoplasm, tumor metastasis and tumor growth , rheumatoid arthritis, septic arthritis, corneal ulcers, proteinuria, aortic bulging, degenerative cartilage loss after joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, liver cirrhosis, glomerular kidney disease, premature rupture of fetal membranes, inflammatory bowel disease, yellow degeneration age, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy in prematurity, eye inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, 0 ·· ······················································· ·· ··· <* ··

131 krátkozrakost, oční nádory, novotvorba očních cév a odmítnutí rohovkového štěpu.131 myopia, eye tumors, re-formation of ocular vessels and rejection of corneal graft.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceutickými nosiči, které mohou být pevné nebo kapalné.The compounds of the invention may be administered as such or together with pharmaceutical carriers, which may be solid or liquid.

Z pevných nosičů je možno uvést řadu látek, které mohou současně působit jako látky pro úpravu chuti, kluzné látky, rozpouštědla, plniva, látky, napomáhající lisování tablet, pojivá nebo látky, napomáhající rozpadu tablet a různé povlaky. V práškové formě se nosiče mísí s jemně práškovou účinnou látkou. Při výrobě tablet se účinná látka mísí s nosičem a pak se lisuje na požadovanou velikost a požadovaný tvar. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosiči jsou např. fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škroby, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl, karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.Among the solid carriers there may be mentioned a number of substances which can simultaneously act as flavorings, glidants, solvents, fillers, tablet compression aids, binders or tablet disintegrants and various coatings. In powder form, the carriers are mixed with the finely powdered active ingredient. In the manufacture of tablets, the active ingredient is mixed with the carrier and then compressed to the desired size and shape. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers are, for example, calcium phosphate, calcium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starches, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium salt, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, low melting waxes and ion exchange resins.

Kapalné nosiče je možno použít pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo uvedena do suspenze ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek, použít je možno také farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat ještě další přísady, např. pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory a látky pro úpravu osmatického tlaku. Jako příklad kapalných nosičů pro orální a parenterální podání je možno uvést vodu (zvláště s obsahem přísad jako jsou celuóza a její deriváty, s výhodou sodná sůl karboxymethylcelulózy), alkoholy včetně jednosytných a vícesytných alkoholů, např. glykolů a jejich derivátů a také oleje, např. frakcionovaný kokosový a arašídový olej. Pro parenterální podání je možno použít jako nosič ester typu oleje, např. etyloleát nebo • ·Liquid carriers can be used to prepare solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs. The active ingredient of the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as water, an organic solvent or a mixture thereof, and pharmaceutically acceptable oils or fats may also be used. The liquid carrier may contain other additives, for example, co-solvents, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavorings, suspending agents, thickeners, colorants, viscosity regulators, stabilizers, and osmosis agents. Examples of liquid carriers for oral and parenteral administration include water (especially containing additives such as cellulose and its derivatives, preferably sodium carboxymethylcellulose), alcohols including monohydric and polyhydric alcohols such as glycols and derivatives thereof, as well as oils such as fractionated coconut and peanut oil. For parenteral administration, an oily ester such as ethyl oleate or a carrier may be used.

132 izopropylmiristát. Ve sterilních prostředcích pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.132 isopropylmiristát. In sterile compositions for parenteral administration, sterile liquid carriers must be employed.

Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno použít např. pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekční podání. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilně. Pro perorální podání je možno použít pevné i kapalné lékové formy.Liquid pharmaceutical compositions in the form of sterile solutions or suspensions may be used, for example, for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solutions can also be administered intravenously. For oral administration, both solid and liquid dosage forms can be used.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také rektálně ve formě běžných čípků. Pro podání inhalací do nosu nebo do průdušek nebo pro podání insuflací se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na vodné nebo částečně vodné roztoky, které je pak možno použít ve formě aerosolů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také transdermálně ve formě náplasti, obsahující účinnou látku a nosič, který je inertní vzhledem k účinné látce a netoxický pro pokožku a současně dovoluje průnik účinné látky vstřebáním do krevního proudu. Nosič může být např. krém nebo mazání, pasta, gel apod. Krémy a mazání mohou být viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasta obvykle obsahuje účinnou látku, dispergovanou ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně. Pro lepší vstřebávání je možno použít také neprodyšně uzavřené obvazy, např. s použitím polopropusné membrány, která kryje zásobník účinné látky v nosiči nebo matrici s obsahem účinné látky. Všechny tyto lékové formy jsou z literatury známy.The compounds of the invention may also be administered rectally in the form of conventional suppositories. For administration by nasal or bronchial inhalation or insufflation, the compounds of the invention are formulated as aqueous or partially aqueous solutions which can then be used in the form of aerosols. The compounds of the invention may also be administered transdermally in the form of a patch containing the active ingredient and a carrier which is inert to the active ingredient and non-toxic to the skin while permitting penetration of the active ingredient by absorption into the blood stream. The carrier may be, for example, a cream or ointment, a paste, a gel and the like. Creams and ointments may be viscous liquids or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsions. The paste usually contains the active ingredient dispersed in petrolatum or hydrophilic petrolatum. Tightly sealed dressings may also be used for better absorption, for example using a semipermeable membrane that covers the active substance reservoir in the active substance carrier or matrix. All of these dosage forms are known in the literature.

Dávkování pro specifického nemocného musí vždy určit ošetřující lékař. Dávka se určuje v závislosti na závažnosti onemocnění, na věku nemocného a na reakci na zahájené léčení. Léčení se obvykle zahájí malými dávkami, které jsou nižší než optimální dávka. Pak se dávky zvyšují až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nosní nebo inhalační podání stanoví ošetřující lékař na základě svých zkušeností. Předpokládané denní dávky při perorálním podání budou v rozmezí 2 až 500, s výhodou 2 až 50 a zvláště 5 až 25 mg/kg.The dose for the specific patient should always be determined by the attending physician. The dose is determined by the severity of the disease, the age of the patient and the response to treatment initiated. Treatment is usually initiated with small doses that are less than the optimal dose. Thereafter, the doses are increased until the optimum effect under the circumstances is reached. The precise dosages for oral, parenteral, nasal or inhalation administration will be determined by the attending physician based on his experience. Intended daily dosages for oral administration will be in the range of 2 to 500, preferably 2 to 50 and especially 5 to 25 mg / kg.

«· ·* ·· ···· ·· ·· < ♦ < · β * e * 4* <- 4' • · · · ··· · « · · • · · · · · » · · · · • 9 » · ·,·♦·· ········ ·· ·'· · · * «»· · · Β β β β β β β β 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - • 9 ·, · · · · · · · · · · »» »»

133133

S výhodou je farmaceutický prostředek vyráběn tak, že je rozdělen na jednotlivě dávky, např. na tablety nebo kapsle. V těchto případech může tableta nebo kapsle obsahovat jednotlivou dávku nebo může být zapotřebí použít větší počet jednotek najednou. Tyto lékové formy je možno zpracovávat na výsledná balení, která obsahují např. prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem kapaliny. Jednotlivou dávkou může být, jak již bylo uvedeno, také kapsle nebo tableta jako taková, nebo se užije příslušný počet těchto jednotek.Preferably, the pharmaceutical composition is manufactured so that it is divided into unit doses, eg tablets or capsules. In such cases, the tablet or capsule may contain a single dose or it may be desirable to use multiple units at a time. These dosage forms can be formulated into packs containing, for example, powders, vials, ampoules, pre-filled syringes or liquid-containing pads. As mentioned above, a single dose may also be a capsule or tablet as such, or the appropriate number of such units may be used.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

1. Deriváty hydroxamových kyselin vzorce B kde B znamenáA hydroxamic acid derivative of the formula B wherein B represents

4 4 4 ·4 4 4 ·

4 4' 4 • * * *4 4 '4

P a Q znamenají P and Q are R⁵ R ⁵ 0 0 r _b _Ňi q nebo v o^Azr _b _Ni q or v o ^A z X . ^^NHOH X. ^^ NHOH

za předpokladu že, v případě žeprovided that, in the event that:

P znamenáP stands for

O^AZ , znamená QO ^A Z, means Q

NHOH a obráceně, • 4 ·· *» ···» «· < «' « * · 4 · » · · • · · · »·· 4 4»NHOH and vice versa, 4 4 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

135135

T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹,T, U, W and X independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when T or U represents a carbon atom, any of these groups may be substituted by R ¹ ,

Y znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku, znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹,Y represents a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom, provided that at least one of T, U, W, X and Y has a meaning different from that of a carbon atom and provided that at most 2 of T, U, W and X represents nitrogen atoms, represents a phenyl ring or a heteroaryl ring containing from 5 to 6 ring atoms, and optionally 5 to 6 ring atoms; containing 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur except for the heteroatoms as defined by W or X, wherein the phenyl or heteroaryl ring is optionally present. substituted with one, two or three R ¹ groups,

Z znamená fenyl, naftyi, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až .3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,Z is phenyl, naphthyl, heteroaryl or heteroaryl, fused to phenyl, wherein the heteroaryl group contains 5 to 6 ring atoms and 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms wherein the phenyl, naphthyl, heteroaryl or fused phenyl and heteroaryl groups groups or. contain one, two or three R ¹ groups,

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR , -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³, -NO2i -N(R²)SO2R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,R ¹ is hydrogen or halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2) n Z, -OR, -CN, -COR ² , C 1 -C 4 perfluoroalkyl, -CONR ² R ³ , -S (O) XR ² , -OPO (OR ² ) OR ³ , -PO (OR ² ) R ³ , -CO ( O) NR ² R ^3, -COOR ^2, -CONR ² R ^3, -SO 3 H, -NR ² R ^3, -NR ² COR ^3, -NR ² COOR ^3, -SO 2 NR ² R ^3, -NO 2, -N (R ² ) SO ² R ³ , -NR ² CONR ² R ³ , -NR ² C (= NR ³ ) NR ² R ³ ,

-SO₂NHCOR⁴, -CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN,-SO ₂ NHCOR ⁴ , -CONHSO ² R ⁴ , tetrazol-5-yl, -SO ₂ NHCN,

-SO₂NHCONR²R³ nebo Z, ♦ 0 0·'·'··Ι » ί « i · »··-SO ₂ NHCONR ² R ³ or Z, ♦ 0 0 · · · · ί ί

136136

V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R²,V is a saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl ring of 5 to 7 ring atoms containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, and optionally 1 to 3 heteroatoms; mono- or disubstituted by R ^2,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = O až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.R ⁵ is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, Z or V, n = 1 to 6, x = 0 to 2, and pharmaceutically acceptable salts of these substances.

2. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1, v nichž B znamená a farmaceutické soli těchto látek.Hydroxamic acid derivatives according to claim 1, in which B represents a pharmaceutical salts thereof.

3. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 2, v nichž W a X znamenají atomy uhlíku,The hydroxamic acid derivative according to claim 2, wherein W and X are carbon atoms,

T znamená atom dusíku,T represents a nitrogen atom,

U znamená atom uhlíku, popř. substituovaný R¹, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.U represents a carbon atom; substituted with R ¹ , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

• ·• ·

0 «0 «

137137

4. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 3, v nichž P znamena a Q znamenáThe hydroxamic acid derivative according to claim 3, wherein P is and Q is

NHOH /NHOH /

•W znamená fenyl nebo pyrazol, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný R¹, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.W is phenyl or pyrazole; mono-, di- or trisubstituted R ¹ , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 ze skupiny hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-7trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-8trifluormethyichinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-6bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-7bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-6trifluormethyichinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-mathoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylemethylamino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové, ♦ to to* toto to· toto to to to β β e ě • » · · ··· to ···· to to · « '•••to toto'¹·· ·· ··· to to to • to to to· to ·· toHydroxamic acid derivatives according to claim 1 from the group of 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -7-trifluoromethylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [benzyl- (4-benzenesulfonyl) -amino] -8-trifluoromethyl-quinoline-hydroxyamide. 4- [benzyl- (4-benzenesulfonyl) -amino] -6-bromoquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [benzyl- (4-benzenesulfonyl) -amino] -7-bromoquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide 4- [benzyl- (4-benzenesulfonyl) -amino] -6-trifluoromethyquinoline-3-carboxylic acid, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -7-trifluoromethyl-quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide; to to toto toto to »» »» »» »» »» »» » ^{1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1} it ·· it

138 hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8tercbutylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8methylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 8-ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-chinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8(1-methylethyl)-chinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[ethyl-(4-methoxybenzěnsulfonyl)-amino]-8vinylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzěnsulfonyl)-amino]-6nitrochinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl]amino]-6-jodchinolin-3-karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl]amino]-6-jodchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[ethyi-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-6fenylethinylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-6fenylethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-benzylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-jodchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-fenylchinolin-3-karboxylové,138 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -8-tert-butylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -8-methylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 8-ethyl hydroxyamide 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -quinoline-3-carboxylic acid, 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -8 (1-methylethyl) -quinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide 4- [ethyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -8-vinylquinoline-3-carboxylic acid, 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -6-nitroquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [methyl- 4- [methyl- [4- (pyridin-4-yloxy) benzenesulfonyl] amino] -6-iodoquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- (methylbenzenesulfonyl) -amino] -8-bromoquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [methyl- [4- (pyridin-4-yloxy) benzenesulfonyl] amino] -6-iodoquinoline-3-carboxylic acid 4- [ethyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -6-phenylethynylquinoline-3-carboxyhydroxyamide 4- [methyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -6-phenylethylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -8-methoxyquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -8-bromoquinoline-3-carboxylic acid, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -8-benzylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -8-iodoquinoline-3-carboxylic acid, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -8-phenylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide,

139 ♦ · ·♦ fefe fefe·· «« fefe · » · « » < « β e c e • · · fe fefe· fe fe fe feÍ * fefefefe «fefe fe fe fe fefe · fe · · fefe fe •••fe ···· fefe fefefe ·< fefe hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-thiofen-2-ylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(bifenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-7trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(oktan-1-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl amino]-7trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[pyridin-3-ylmethyl-(toluen-4-sulfonyl)-amino]7-trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino] -1,3dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[(4methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]- 1fenyl-1H-pyrazolu[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3methylamino]-1-fenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[(4methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-methylamino]-1-fenyl-1H-pyrazol[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1 fenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[(4methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-1Hpyrazol[3,4-b]pyridin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-2ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, • 0 · · · ♦139 ♦ · ♦ fefe fefe · «« fefe · »·« »<« β ece • · fe fefe · fe fe fe feÍ * fefefefe «fefe fe fe fe fefe · fe · · fefe fe ••• fe · 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -pyridin-3-ylmethylamino] -8-thiophen-2-ylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [(biphenyl-4-sulfonyl) -pyridine hydroxyamide 3-ylmethylamino] -7-trifluoromethylquinoline-3-carboxylic acid, 4 - [(octane-1-sulfonyl) -pyridin-3-ylmethyl amino] -7-trifluoromethylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [pyridin-3-ylmethyl- 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine- (toluene-4-sulfonyl) amino] 7-trifluoromethylquinoline-3-carboxylic acid hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid 5-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) hydroxyamide hydrochloride pyridin-3-ylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3 4-b] pyridine-5-carboxylic acid, 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -1-phenyl-1H-pyrazole [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [( 4-Methoxybenzenesulfonyl) pyridine-3-methylamino] -1-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridine-3-methylamino] -1-phenyl-1H hydroxyamide hydrochloride -pyrazole [3,4b] pyridine-5-carboxylic acid 4- [benzyl- (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3 hydroxyamide hydrochloride 4-[(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-2-ylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid;

•000· ’• 000 · ’

140 • 0' «··· • · 0 • · · 0 0 • 0 ·® • f 0140 • 0 '«··· • · 0 • · 0 0 • 0 · ® • f 0

0 0 00 0 0

0» « 0 « · ·· 000 . 00 ··0 »« 0 «· ·· 000 00 ··

0-00:0 hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-4ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1-benzyl-3methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-2thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-3thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(fenoxybenzensulfonyl)amino]-1,3dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1,3dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-propyloxidbenzensulfonyí)amino]1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-methyl-3-fenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1 -ethyl-3-fenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1 -tercbutyl-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-methyl-3-tercbutyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamidkyseliny4[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 7[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[[4-(4chlorfenyloxy)benzensulfonyl]methylamino]-1,3-dimethyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridni-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[[4-(4-chlorfenyloxy)benzensulfonyl] methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-1-methyl-3-fenyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové a hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5karboxylové,0-00: 0 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-4-ylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [(4 4-Methylbenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-benzyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -1-benzyl-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -2-thienylmethylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid, 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) -3-thienylmethylamino] -1,3-hydroxyamide -dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-1H-hydroxy- 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-pyrazolo [3,4b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide 1- [1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid, 4- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4b] hydroxyamide pyridine-5-carboxylic acid, 4- [methyl- [4- (phenoxybenzenesulfonyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [methyl- (4-Methoxybenzenesulfonyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid 4- [methyl- (4-propyloxidobenzenesulfonyl) amino] 1,3-dimethyl-1 hydroxyamide 4 - [(4-Methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -1-ethyl-3-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, 4 - [(4- methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3ylmethylamino] -1-tert-butyl-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3ylmethylamino] hydroxyamide 4 - [(4-Methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -3-methylisothiazolo [5,4-b]] -1-methyl-3-tert-butyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide 4 - [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -3-methylisoxazolo [5,4-b] pyridine-5-carboxylic acid, pyridine-5-carboxylic acid, hydroxyamide 7 [(4-methoxybenzenesulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino] -2 methyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid, 4 - [[4- (4-chlorophenyloxy) benzenesulfonyl] methylamino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-, hydroxyamide 4 - [[4- (4-chlorophenyloxy) benzenesulfonyl] methylamino] -3-methylisothiazolo [5,4-b] pyridine-5-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] hydroxyamide amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4b] pyridine-5-carboxylic acid 4- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -3-methylisothiazolo [5,4] hydroxyamide -b] pyridine-5-carboxylic acid 4- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -1-methyl-hydroxyamide 1- [3-phenyl-1H-pyrazolo [3,4b] pyridine-5-carboxylic acid and 4- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -3-methylisoxazolo [5,4-b] pyridine hydroxyamide -5carboxylic,

0 0 0 00 0 0 0

142142

00' 0-000 '0-0

0 0 0 '0 • 0 • 00 0 0 '0 • 0 • 0

0 0 '0 00 0 ·· 00« «« 00:00 • 0 0'0 0 '0 0 0 ·· 00 «« «00:00 • 0 0'

0 0' 00 0 • 0 0 00 0 '00 0 • 0 0 0

0 0 0 •0 0 0 0 a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.0 0 0 • 0 0 0 0 and pharmaceutically acceptable salts thereof.

6. Deriváty hydroxamových kyseliny podle nároků 1 ze skupiny hydroxyamid kyseliny 7-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensuifonyl]aminoj-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin6-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-7-methyl-1,8-naftyridin-3karboxylové, hydroxyamid kyseliny 7-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin6-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 2-methyl-4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]thieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 5-methyl-7-[methyl-[4-(4pyridinyIoxy)benzensulfonyl]amino]-thíeno[3,2-b]pyridin-6-karboxylové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.6. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of 7- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6-carboxylic acid hydroxyamide, 4- [methyl- [4] hydroxyamide. - (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -7-methyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 7- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -2,3-dimethylimidazo [4,5-b] hydroxyamide 2-methyl-4- [methyl- [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] thieno [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid hydroxyamide, 5-methyl-7- [methyl] hydroxyamide - [4- (4-pyridinyloxy) benzenesulfonyl] amino] -thieno [3,2-b] pyridine-6-carboxylic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

7. Způsob inhibice patologických změn, zprostředkovaných působením methaloproteináz matrice u savců, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství derivátů hydroxamových kyselin vzorce7. A method for inhibiting pathological changes mediated by the action of matrix methaloproteinases in a mammal, comprising administering an effective amount of a hydroxamic acid derivative of the formula:

B kde B znamená nebo •fe fefe fe 'fe fe fe fe fe fe fe fe fefe • feB where B stands for or • fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe

143 •-•-fefe143 • - • -fefe

P a Q znamenajíP and Q are

NHOH za předpokladu že, v případě žeNHOH provided that, in the event that:

P znamená , znamená QP is, is Q

NHOH a obráceně,NHOH and vice versa,

9 09 0

49 .00 ίί ίίβί «β • <· « · · · ·0 « 0 • · · 0 0 · · 0 0 0·' • · '9 · · 000 99 0 · · 0 9 · 9 9 9 049 .00 ίί ίίβί β · 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 99 99 99 0 9 9 9 9 9 0

144144

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR², -GN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³,R ¹ represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl of 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, a - (CH 2) n Z, -OR ² , -GN, -COR ² , C 1 -C 4 perfluoroalkyl, -CONR ² R ³ , -S (O) XR ² , -OPO (OR ² ) OR ³ , -PO (OR ² ) R ³ , -CO (O) NR ² R ^3, -COOR ^2, -CONR ² R ^3, -SO 3 H, -NR ² R ^3, -NR ² COR ^3, -NR ² COOR ^3, -SO 2 NR ² R ^3,

-NO_2i -N(R²)SO₂R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,-NO ₂ -N (R ² ) SO ₂ R ³ , -NR ² CONR ² R ³ , -NR ² C (= NR ³ ) NR ² R ³ ,

-SO₂NHCOR⁴,-CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl,-SO2NHCN,-SO ₂ NHCOR ⁴ , -CONHSO ² R ⁴ , tetrazol-5-yl, -SO ₂ NHCN,

-SO₂NHCONR²R³ nebo Z,-SO ₂ NHCONR ² R ³ or Z,

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že léčeným stavem je ateroskleróza, tvorba aterosklerotických plaků,The method of claim 7, wherein the condition to be treated is atherosclerosis, atherosclerotic plaque formation,

145 snížení nebezpečí koronární thrombózy rupturou atherosklerotického plaku, osteopenie, vyvolaná působením MMP, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, novotvorba cév, metastázy nádorů, růst nádorové tkáně, osteoarthritis, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, abnormální hojení ran, kostní choroby, proteinurie, výduť aorty, degenerativní ztráta chrupavky po poranění kloubů, demielinizace nervového systému, cirhóza jater, choroby glomerulů ledvin, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivé choroby tračníku nebo choroby periodontu.145 reduction in the risk of coronary thrombosis by atherosclerotic plaque rupture, MMP-induced osteopenia, inflammatory diseases of the central nervous system, skin aging, vascular neoplasm, tumor metastasis, tumor growth, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, septic wound healing, ulceration of the hematitis, ulceration bone diseases, proteinuria, aortic aneurysm, cartilage degenerative loss following joint injury, demielinization of the nervous system, liver cirrhosis, renal glomerular disease, premature fetal membrane rupture, inflammatory bowel disease or periodontal disease.

9. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j i c i s e t i m, že léčeným stavem je degenerace žluté skvrny v souvislosti s věkem, diabetická retinopathie, proliferativní vitreoretinopathie, retinopatie u nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, krátkozrakost, oční nádory, novotvorba očních cév a odmítnutí rohovkového štěpu.The method of claim 7, wherein the condition to be treated is age-related degeneration of the yellow spot, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy in prematurity, eye inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, and neonatal formation. rejection of corneal graft.

10. Způsob inhibice patologických změn, zprostředkovaných působením enzymů pro přeměnu TNF-alfa u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátů hydroxamových kyselin vzorce kde B znamenáA method for inhibiting pathological changes mediated by the action of TNF-alpha converting enzymes in a mammal, comprising administering an effective amount of a hydroxamic acid derivative of the formula wherein B is

P nebo »· 44 ♦ ··· • ·P or »· 44 ♦ ··· • ·

44 4444 44

44 ·44·44 · 44 ·

4 4 · • 4 4 4 44 4 · 4 4 4

146146

Ρ a Q znamenají neboΡ and Q represent or

NHOH za předpokladu že, v případě že , znamená QNHOH provided that when Q is Q

NHOH a obráceně,NHOH and vice versa,

Y. znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku, znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹, • feY. represents a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom, provided that at least one of T, U, W, X and Y has a meaning different from that of a carbon atom and provided that at most 2 of T, U, W and X represents nitrogen atoms, represents a phenyl ring or a heteroaryl ring containing from 5 to 6 ring atoms and optionally 5 to 6 ring atoms; containing 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur except for the heteroatoms as defined by W or X, wherein the phenyl or heteroaryl ring is optionally present. substituted with one, two or three R ¹ groups;

147 ·· ·» fefe fefefefe • fe ♦ · · * · • · · ♦ · ·· • · · 1 9 t • . · · · · • ··· ···» ·· « ·· fe· fefe • · fe • · fe • ♦ · • e .· ·» ··147 ··· »fefe fefefefe • fe ♦ · 1 · t ·. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,;skupinu -(CH2)nZ, -OR², -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³,R ¹ represents hydrogen, halogen, alkyl of 1-8 carbon atoms, alkenyl of 2-6 carbon atoms, alkynyl of 2-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, - (CH2) n Z, -OR ² , -CN, -COR ² , perfluoroalkyl of 1 to 4 carbon atoms, -CONR ² R ³ , -S (O) XR ² , -OPO (OR ² ) OR ³ , -PO (OR ² ) R ³ , - CO (O) NR ² R ^3, -COOR ^2, -CONR ² R ^3, -SO 3 H, -NR ² R ^3, -NR ² COR ^3, -NR ² COOR ^3, -SO 2 NR ² R ^3,

-SO₂NHGOR⁴, -CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN,-SO ₂ NHGOR ⁴ , -CONHSO ² R ⁴ , tetrazol-5-yl, -SO ₂ NHCN,

-SO₂NHCONR²R³ nebo Z,-SO ₂ NHCONR ² R ³ or Z,

11. Způsob podle podle nároku 10, vyznačující se tím, že léčeným stavem je reumatoidní arthritis, odmítnutí štěpu, kachexie,The method of claim 10, wherein the condition to be treated is rheumatoid arthritis, graft rejection, cachexia,

148 • 000 ·»148 • 000 · »

9 99 9

9 · » e • · · 9 • 9 009 · e · · 9 • 9 00

00 ···« β e • ··· β 900 ··· «β e · ··· β 9

9 9.99 9.9

00 9 9900 9 99

99 99 β 00 0 • 9 9 <99 99 β 00 0 • 9 9 <

• · 9 9 6• 9 9 6

9 9 9 99

0 0 99 anorexie, záněty, horečnaté stavy, odolnost proti inzulínu, septickýAnorexia, inflammation, feverish states, insulin resistance, septic

Λ v šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění tračníku nebo infekce HIV.Λ shock, congestive heart failure, inflammatory diseases of the central nervous system, inflammatory bowel diseases or HIV infection.

12. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že jako . svou účinnou složku obsahuje deriváty hydroxamových kyselin vzorce12. A pharmaceutical composition comprising: a. its active ingredient comprises hydroxamic acid derivatives of the formula

B kde B znamenáB where B is

Pa Q znamenají neboPa Q means or

P znamená , znamená QP is, is Q

OO

IIII

NHOHNHOH

149 ·· ···· ·· «« • * · 4 9 4 9 _* . * ~ λ . 9 a >149 ·· ······ «« • * · 4 9 4 9 _ *. * ~ λ. 9 and>

• » · *’· v« y • · · · 4 4 94 4 9

94 4 44 «9 «>0 a obráceně,94 4 44 «9«> 0 and vice versa,

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR , -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³,R ¹ is hydrogen or halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2) n Z, -OR, -CN, -COR ² , C 1 -C 4 perfluoroalkyl, -CONR ² R ³ , -S (O) XR ² , -OPO (OR ² ) OR ³ , -PO (OR ² ) R ³ , -CO ( O) NR ² R ^3, -COOR ^2, -CONR ² R ^3, -SO 3 H, -NR ² R ^3, -NR ² COR ^3, -NR ² COOR ^3, -SO 2 NR ² R ^3,

-NOz, -N(R²)SO₂R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,-NO 2, -N (R ² ) SO ₂ R ³ , -NR ² CONR ² R ³ , -NR ² C (= NR ³ ) NR ² R ³ ,

-SOzNHCOR⁴, -CONHSOzR⁴, tetrazol-5-yl, -SO₂NHCN,-SO ² NHCOR ⁴ , -CONHSO ² R ⁴ , tetrazol-5-yl, -SO ₂ NHCN,

-S0₂NHC0NR²R³ nebo Z, -S0 ₂ NHC0NR ² R ³ or Z

-ϊ v-ϊ v

>* • 0> * • 0

00 ····00 ····

0 · • 000 • 00 · 000 • 0

150 ••00 ···· • · • 00 * 0 0 0 • ·· 0150 •• 00 ···· 00 · 0 0 0 0 · ·· 0

0 >0 «0> 0 «

00 0000 00

V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylovy kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R²,V is a saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl ring of 5 to 7 ring atoms containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; mono- or disubstituted by R ^2,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = 0 až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceutickým nosičem.R ⁵ is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, Z or V, n = 1 to 6, x = 0 to 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof, together with a pharmaceutical carrier.