CZ20001246A3 - Deriváty hydroxamových kyselin - Google Patents

Abstract

Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce B, kde B má specifický význam jsou látky, které jsou účinnými inhibitory metaloproteináz matrice a také enzymu pro přeměnu TNF-alfa aje proto možnoje použít ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení k léčení chorob, při jejichž vzniku se uvedené enzymy účastní. Jde zejména o zánětlivé choroby a o abnormální růst buněk.

Description

Deriváty hydroxamových kyselin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby derivátů hydroxamových kyselin. Jde o nepeptidové inhibitory metalloproteináz matrice, jako jsou gelatinázy, kolagenázy a stromelysiny a o inhibitory enzymů pro přeměnu TNF-alfa. Tyto látky je možno použít pro léčení chorob, při jejichž vzniku se uvedené enzymy účastní, jako jsou kloubní záněty, nádorové metastázy, nedostatečné hojení ran, vředová choroba, různé kostní choroby, výduť aorty, degenerativní onemocnění chrupavky, demyelinizace nervového systému a infekce HIV.

Dosavadní stav techniky

Metalloproteinázy matrice, MMP jsou enzymy, u nichž se předpokládá, že se účastní pathologické destrukce pojivové tkáně a bazálních membrán podle publikací Woessner, J. F., Jr. FASEB J.

1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H., Moore, W. G. I., Bodden, Μ. K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen B., DeCarlo, A., Engler, J. A. Crit.

Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4, 197, Cawston, T. E. Pharmacol. Ther.

1996, 70, 163, Powelí, W. C., Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1. Tyto endopeptidázy s obsahem zinku vytvářejí několik podskupin enzymů, jako kolagenázy, stromelysiny a gelatinázy.

V případě gelatináz bvlo prokázáno, že tato skupina enzymů má úzký vztah k růstu a šíření nádorů, kdežto kolagenázy jsou úzce spojeny se vznikem osteoarthritidy podle publikací Howell, D. S., Pelletier, J.-P. In Arthritis and Allied Conditions, McCarthy, D. J., Koopman, W. J., Eds.,

Lea and Febiger: Philadelphia, 1993, 12. vydání, svazek 2, s. 1723,

Dean, D. D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2, Crawford, H. C.,

Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994-95, 14, 234, Ray, J. M., StetlerStevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323.

Je známo, že u zhoubných nádorů je zvýšena úroveň exprese gelatinázy a současně může gelatináza degradovat bazální • · • · membránu, což usnadní vznik nádorových metastáz podle publikací Powell, W. C., Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol.

1996, 213, 1, Crawford, H. C., Martisian, L. M. Invasion Metast. 199495, 14, 234, Ray, J. M., Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. INvest. Drugs, 1996, 5, 323, Himelstein, Β. P., Canete-Soler, R., Bernhard, E.

J., Dilks, D. W., Muschel, R. J. Invasion Metast. 1994-95, 14, 246, Nuovo, G. J., MacConnell, P. B., Simsir, A., Valea, F., French, D. L. Cancer Res. 1995, 55, 267-275, Walther, Μ. M., Levý, A., Hurley, K., Venzon, D., Linehen, W. M., Stetler-Stevenson, W. J. Urol. 1995, 153 (Suppl. 4), 403A, Tokuraku, M., Sáto, H., Murakami, S., Okada, Y., Watanabe, Y., Seiki, M. Int. J. Cancer, 1995, 64, 355, Himelstein, B., Hua, J., Bernhard, E., Muschel, R. J. Proč. Am. Assoc. Cancer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632, Ueda, Y., Imai, K., Tsuchiya, H., FUjimoto,

N., Nakanishi, I., Katsuda, S., Seiki, M., Okada, Y. Am. J. Pathol. 1996, 148, 611, Gres, Τ. M., Mueller-Piilasch, F., Lerch, Μ. M., Friess,

H., Buechler, M., Adler, G. Int. J. Cancer, 1995, 62, 407, Kawashima, A., Nakanishi, I., Tsuchiya, H., Roessner, A., Obata, K., Okada, Y. Virchows Arch., 1994, 424, 547-552. Bylo také prokázáno, že v případě angiogeneze, nezbytné pro růst pevných nádorů se rovněž účastní geiatinázy podle publikací Crawford, H. C., Matrisian, L. M., Invasion Metast. 1994-95, 14, 234, Ray, J. M., Stetler-Stevenson, W.

G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323. Mimo to bylo také prokázáno, že gelatináza se účastní ruptury plaků při atheroskleróze podle publikací Dollery, C. M., McEwan, J. R., Henney, A. M. Circ. Res. 1995, 77, 863, Zempo, N., Koyama, N., Kenagy, R. D., Lea, H. J, Clowes, A. W. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 28, Lee, R. T., Schoen, F. J., Loree, Η. M., Lark, M. W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 1070. Dalšími stavy, u nichž rovněž dochází ke zprostředkování vzniku choroby působením MMP jsou restenózy, osteopenie, zánětlivá onemocnění nervového systému, stárnutí pokožky, růst nádorů, osteoarthritida, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, pomalé hojení ran, kostní choroby, proteinurie, výduť aorty, degenerativní ztráty chrupavkové tkáně po poranění kloubů, demyelinizační choroby nervového systému, cirhóza jater, glomerulární onemocnění ledvin, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění tračníku, onemocnění periodontu, degenerace žluté skvrny v souvislosti s věkem, degenerace sítnice u diabetiků, proliferativní vitreoretinopathie, retinopathie při předčasném porodu, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, krátkozrakost, oční nádory, oční angiogeneze a tvorba nových cév a odmítnutí štěpů rohovky.

Již dlouho bylo uvažováno, že látky typu MMP jsou důležitými mediátory destrukce tkání zejména u kloubních zánětů, protože bylo prokázáno, že tyto enzymy jsou schopné degradovat kolageny a , proteoglykany, které jsou hlavními strukturními složkami chrupavky podle publikací Sapolsky, A. I., Keiser, H., Howell, D. S., Woessner, J. F., Jr., J. Clin Invest. 1976, 58, 1030, Pelletier, J.-P., Martel-Peeltier, J., Howell, D. S., Ghandur-Mnaymneh, L., Enis, J. E., Woessner, J. F., Jr., Arthritis Rheum. 1983, 26, 63. Např. kolegenáza-3 byla klonována z buněk zhoubného nádoru mléčné žlázy v roce 1994 a první zprávy, týkající se arthritidy byly zveřejněny v roce 1995, jde o publikace Freiji, J. M., Diez-ítza, I., Balbin, M., Sanchez, L. M., Blasco, R., Tolivia, J., Lopez-Otin, C. J. Biol. Chem., 1994, 269, 16766, Flannery, C. R., Sandy, J. D. 102-17. 41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc. Orlando, Fl. Februarv 13-16, 1995. V poslední době se hromadí důkazy, že enzym MMP-13 se účastní vzniku arthritidy. Hlavní strukturní složkou kloubní chrupavky je kolagen typu II, který je výhodným substrátem pro tento enzym vzhledem k tomu, že uvedený enzym podstatně účinněji štěpí tento typ kolagenu než jiné kolageny podle publikací Knauper, V., Lopez-Otin, C., Smith, B., Knight, G., Murphy, G. J. Biol. Chem., 1996, 271, 1544-1550, Mitchell, P. G., Magna, H. A., Reeves, L. M., Lopresti-Morrow, L. L., Yocum. S. A., Rosner, P. J., Geoghegan, K. F., Hambor, J. E. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761. Enzym MMP-13 je produkován chondrocyty a jeho zvýšená hladina byla zjištěna v • ·

lidských osteoarthritických tkáních podle publikací Reboul, P.,

Pelletier, J.-P., Hambor, J., Magna, H., Tardif, G., Cloutier, J.-M., Martel-Pelletier, J. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), S268, Shlopov, Β. V., Mainardi, C. L., Hasty, K. A. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), S313, Reboul, P., Pelletier, J.-P., Tardif, G., Cloutier, J.-M., Martel-Pelletier, J. J. Clin. Invest.I 1996, 97, 2011). Účinné inhibitory MMP byly popsány již před více než 10 lety, šlo však o látky typu peptidů s nedostatečnou biologickou dostupností, takže je nebylo možno podrobit zkouškám na živočišných modelech arthritidy. Je žádoucí mít k dispozici inhibitory MMP nepeptidového typu, které jsou biologicky lépe dostupné.

Enzym pro přeměnu TNF-alfa katalyzuje tvorbu TNF-alfa z prekurzorové bílkoviny, která je vázána na membránu. TNF-alfa je cytokin, který napomáhá vzniku zánětlivé reakce a podle dnešních názorů se patrně účastní vzniku reumatoidní arthritidy, septického šoku, odmítnutí štěpu, odolnosti proti inzulínu a infekce HIV, mimo to jsou známy jeho dobře dokumentované protinádorově vlastnosti. Např. při výzkumech s použitím protilátek proti TNF-alfa u transgenických živočichů bylo prokázáno, že při blokování tvorby TNF-alfa dochází také k inhibici progrese kloubního zánětu podle publikací Rankin, E.

C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., isenberg, D. A., Panayi, G. S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334, Pharmaprojects, 1996, Thěrapeutic Updates 17 (Oct.), 197. Toto pozorování bylo v poslední době rozšířeno i na člověka. Dalšími chorobnými stavy, které mohou být zprostředkovány působením TNFalfa jsou městnavé srdeční selhání, kachexie, anorexie, různé zánětlivé stavy, horečnaté stavy, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému a tračníku.

Je možno očekávat, že malé molekuly, které mají schopnost vyvolat inhibici gelatinázy a TÁCE bude možno využít k léčení uvedených chorobných stavů. Řada těchto látek již byla popsána v literatuře, většina z nich jsou však peptidy nebo látky podobné • · peptidům, které vyvolávají různé farmakokinetické problémy včetně biologické dostupnosti, což omezuje jejich klinické využití. Pro potenciální chronické léčení svrchu uvedených chorobných stavů by mělo být možné mít k dispozici látky s nízkou molekulovou hmotností, vysokou biologickou dostupností a dlouhodobým účinkem. K tomuto účelu již byly popsány některé deriváty hydroxamových kyselin, které obsahují síru.

V US 5 455 258, 5 506 242 a 5 552 419, v EP606 046 a v mezinárodní patentových přihláškách W096/00214 a WO97/22587 se popisují nepeptidové inhibitory metaloproteináz matrice, z nichž je reprezentativní látkou sloučenina CGS27023A. Podrobně je tato látka popsána v publikaci MacPherson, et al. in J.Med. Chem., 1997, 40, 2525. Dalšími dokumenty, v nichž jsou popsány suifonomidové inhibitory MMP, které jsou variantami dále uvedeného sulfonamidhydroxamátu a také analogické sulfonamidkarboxyláty jsou EP-757984 a WO95/35275, WO95/32276, WO96/27583, WO97/19068 aWO97/27174.

CGS 27023A

Publikace, v nichž jsou popsány beta-sulfonamidhydroxamátové analogy tohoto inhibitoru MMP, v nichž je uhlíkový atom v poloze alfa vzhledem k hydroxamové kyselině spojen s atomem dusíku sulfonamidu, jsou např. WO96/33172 a WO97/20824.

• 9

SRN patentová přihláška DE19 542 189-A1 popisuje další příklady cyklických sulfonamidů jako inhibitorů MMP. V tomto případě je kruh s obsahem sulfonamidu kondenzován s fenylovým kruhem za vzniku isochinolinu.

HO,

Analogy sulfonamidhydroxamátových inhibitorů MMP, v nichž byl dusíkový atom sulfonamidu nahrazen atomem uhlíku byly popsány v EP780386 a ve WO97/24117.

HOHN

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří deriváty hydroxamových kyselin vzorce B kde B znamená

P a Q znamenají —X q nebo

X o

XX

ΝΉΟΗ za předpokladu že, v případě že

P znamená

Q znamená

NHOH a obráceně

T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹, « · ···· ···· • · · ··

Y znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku,

znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹,

Z znamená fenyl, naftyl, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR², -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR²,

2_n3

-conr²r³, -so3h, -NR^zR^ó, -NR^ZCOR, -nr^zcoor-\ -so2nr^zr°, ,2,-,3

-NO₂, -N(R^z)SO2R^j, -NR^zCONR²R³, -NR^zC(=NR°)NR^zR^j, -SO2NHCOR⁴, -CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO₂NHCONR²R³ nebo Z,

V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R², ···· · · ··

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

R⁴ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = 0 až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Deriváty podle vynálezu mají schopnost vyvolat inhibici enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzymu pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE a z tohoto důvodu je možno je použít při léčení arthritidy, nádorových metastáz, vředové choroby, pomalého hojení ran nebo abnormálního hojení ran, chorob periodontu, odmítnutí štěpu, odolnosti proti inzulínu, kostních chorob a infekce HIV.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno vytvořit při použití organických a anorganických kyselin, jako jsou kyselina octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, jablečná, malonová, mandlová, ftalová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, naftalensulfonové, benzensulfonová, toluensulfonové, kafrosulfonová a podobné známé farmaceuticky přijatelné kyseliny. Soli je možno vytvořit také při použití organických a anorganických baží, s výhodou jde o alkalické soli, např. soli sodné, lithné nebo draselné v případě, že derivát obsahuje kyselou skupinu.

Alkylové, alkenylové, alkinylové a perfluoralkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Může přitom jít o nesubstituované skupiny nebo o skupiny, které jsou mono- nebo polysubstituovány skupinami ve významu R¹. Atomem halogenu se rozumí atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu. Výhodnými to · ·· toto ··'·· · · · · • * · · · » · · to- ·' to • · to · ··· · to· *i • ···· ······ • ••••••to ·· ··· toto ·· heteroarylovými kruhy jsou pyrrolový, furanový, thiofenový, pyridinový, pyrimidinový, pyridazinový, pyrazinový, triazolový, pyrazolový, imidazolový, isothiazolový, thiazolový, isoxazolový a oxazolový kruh. Výhodným heteroarylovým kruhem, kondenzovaným s fenylovým kruhem je indolový, isoindolový, benzofuranový, benzothiofenový, chinolinový, isochinolinový, chinoxaiinový, chinazolinový, benzotriazolový, indazolový, benzimidazolový, benzothiazolový, benzisoxazolový a benzoxazolový kruh. Pod pojmem „nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh“ se rozumí nasycený nebo částečně nenasycený, avšak nikoliv aromatický heterocyklický kruh, obsahující 5 až 7 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Výhodné nasycené nebo částečně nenasycené heterocykloalkylové kruhy zahrnují piperidinový, piperazinový, morfolinový, tetrahydropyranový, thiomo.rfolinový nebo pyrolidinový kruh. V případě, že skupina obsahuje více než jeden substituent stejného označení, např. v případě fenylového kruhu, substituovaného třemi skupinami R¹, mohou být tyto skupiny stejné nebo odlišné.

Deriváty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé z těchto derivátů mohou obsahovat i více než jeden střed asymetrie, takže mohou vznikat optické izomery a diastereomery. Vynález zahrnuje všechny vznikající optické izomery a diastereomery a také racemické směsi a rozdělené čisté stereoizomery R a S a také jiné směsi těchto izomerú a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž B znamená skupinu

·· ·♦· · fefe ·· • - · · · > · * • · ··· · · · ·' nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ještě výhodnějšími deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž

B znamená skupinu

W a X znamenají atomy uhlíku,

T znamená atom dusíku,

U znamená atom uhlíku, popř. substituovaný R¹ nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.

Ještě výhodnějšími deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž

B znamená skupinu

W a X znamenají atomy uhlíku

T znamená atom dusíku,

U znamená atom uhlíku, popř. substituovaný skupinou R¹, P znamená skupinu

R⁵

» · ·· · '4 4 4 444 a Q znamená skupinu

O

NHOH

znamená fenyl nebo pyrazol, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný skupinou R¹, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

V případě, že R⁵ znamená Z, jde s výhodou o fenyl nebo pyridyl, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný skupinou R¹.

Ve výhodném provedení je skupina Z vázána na atom síry, sulfonamidu ve významu V, fenylová skupina je případně monosubstituována R¹ a skupina R¹ znamená OR² nebo Z. V případě, že R¹ znamená Z, jde s výhodou o fenyl nebo pyridyl, popř. mono-, dinebo trisubstituovaný R¹. V případě, že R¹ znamená OR², znamená R² s výhodou alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo Z ve významu fenyi nebo pyridyl, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný R¹.

Deriváty podle vynálezu je možno připravit z běžně dodávaných výchozích látek podle následujících reakčních schémat. Dále budou uvedeny typické známé výchozí látky l-XXI. Následující schémata znázorňují přípravu reprezentativních derivátů podle vynálezu.

4· ···· • · · · • 9 ··· · • · · 9 ·

IV

R

v

X

• 0 0· » · 0 «

00·0 • 0 * • 0 0 0 0

0 00 ► 0 0 »

I 0 0 0

Sloučenina I:

a) Springer, R. H., Scholten, Μ. B., O’Brien, D. E., Novinson, T., Miller, J. P., Robins, R. K. J., Med. Chem., 1982, 24(3), 235-42.

b) Elworthy, T. R., Ford, A. P. D., et al. J. Med. Chem., 1997, 40(17), 2674-2687.

Sloučenina II:

Masui, T., Takukra, T. JP 46043792, JP 690307, CAN 76:59604. Sloučenina lil:

Camparini, A., Ponticelli, F., Tedeschi, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans.

I, 1982, 10, 2391-4.

Sloučenina IV.

Abdalla, G. M., Sowell, J. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,5, 1201-7. Sloučenina V:

a) Denzel, T., Hoehn, H. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 813-817.

b) Al-Shaar, A. Η. M., Chambers, R. K., Gilmour, D. W., Lythgoe, D.

J. , McCIenaghan, I., Ramsden, C. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992,21,2789-2812.

c) Elworthy, T. R., Ford, A. P. D. et al. J. Med. Chem., 1997, 40(17), 2674-2687.

Sloučenina VI:

a) Forbes, I. T., Johnson, C. N., Jones, G. E., Loudon, J., Nicholass,

J. M. J. Med. Chem. 1990, 2640-2645.

b) Kan, M. A., Guarconi, A. E. J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 807812.

Sloučenina VII:

a) Forbes, I. T., Johnson, C. N., Jones, G. E., Loudon, J., Nicholass,

J. M. J. Med. Chem. 1990, 2640-2645.

b) Kan, M. A., Guarconi, A. E. J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807812.

Sloučenina Vlil.

Richardson, T. O., Neale, N., Carwell, N. J. Heterocyclic. Chem., 1995,32,359-361.

• fe fe· fe · · · · fe fefe ·· ···· • · • ··♦

Baker, J. M., Huddleston, P. R., Keenan, G. J. J. Chem Research Miniprint. 1982, 6, 1726-1746.

Sloučenina IX:

a) Forbes, I. T., Johnson, C. N., Jones, G. E., Loudon, J., Nicholass,

J. M. J. Med. Chem. 1990, 2640-2645.

b) Kan, M. A., Guarconi, A. E. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 807812.

Sloučenina X, XI a XII:

Elworthy, T. R., Ford, A. P. D., et al. J. Med. Chem. 1977, 40(17), 2674-2687.

Sloučenina XIII:

Heterocycles, 1997, 45, 980.

Sloučenina XIV:

Yokoyama, Naokata. Eur. Pat. Appl., 61 pp. CODEN: EPXXDW.

EP 115469 A1 840808.

Sloučenina XV:

Mendes, Etienne, Vernieres, Jean Claude, Simiand, Jacques Edouard, Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl., 12 pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.

Sloučenina XVI:

Mendes, Etienne, Vernieres, Jean Claude, Simiand, Jacques Edouard, Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Appl. 12 pp. CODEN.EPXXDW. EP 346207 AI 891213.

Sloučenina XVII:

Morita, Yoshiharu, Wagatsuma, Kazuo. Japan. Kokai, 4 pp. CODEN: JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa.

Sloučeniny XVIII a XIX:

Armitage, Bernard John, Leslie, Bruče William, Miller, Thomas Kerr, Morley, Christopher, PCT Int. Appl., 110 pp. CODEN: PIXXD2. WO 9500511 A1 950105.

Sloučenina XX:

··

4 0

4 0

0« ·»·»

I « 0

I 0 00*

0 0 »· 000 * 0 0· 0*

Minami, S., Matsumoto, J., Kawaguchi, K., Mishio, S., Shimizu, M., Takase, Y., Nakamura, S., Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japan, Japan. Kokai. 3pp, CODEN:JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa. Sloučenina XXI:

Kihara, N., Tan, H., Takei, M., Ishihara, T., Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan, Suntory, Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho, 11 pp. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.

Deriváty podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy pro organickou syntézu. V následujícím schématu I bude znázorněna reakce po jednotlivých stupních. Ve schématech je skupina A definována jako bicyklické heteroarylová skupina derivátu B

Pro ilustrační účely je možno uvést, že bicyklické heteroarylová skupina A, tak jak je znázorněna je etyiester kyseliny 4-chlor-7trifluormetylchinolin-3-karboxylové, který je připraven z odpovídajícího anilinu a nechá se reagovat s N-benzyi-pmeíhoxybenzensulfonamidem, v němž Z znamená p-methoxybenzen, čímž se získá odpovídající Ν,Ν-disubstituovaný solfonamidoester, který se pak ve dvou stupních převede na odpovídající hydroxamovou kyselinu.

Je také možno postupovat tak, že se nejprve nechá reagovat ester kyseliny 4-chlorchinolinkarboxylové se sloučeninou R⁷-NH2 a výsledný ester kyseliny R-(R⁷-amino)chinolinkarboxylové se pak nechá reagovat s příslušnou sloučeninou Z-SO2-CI. Hydrolýzou vzniklého esteru a reakcí s hydroxyiaminhydrochloridem se pak získá derivát podle vynálezu.

τ

Zavedení funkčních skupin do chinolinového kruhu Heckovou vazbou v přítomnosti paladia jako katalyzátoru mezi jodchinolinem a tributylvinylcínem je znázorněno ve schématu II. Použité alfa,betanenasycené estery a aminy je možno Heckovou reakcí navázat na haiogenchinolin. Obdobným způsobem je možno užít další reakční činidla typu trialkylcínu. Je také možno na jodchinolin navázat deriváty kyseliny borité, běžně dodávané nebo připravené, při použití Suzukiho reakce.

• ·

Navázání funkčních skupin na halogen chinoliny je možno uskutečnit také tak, že se v přítomnosti paládia jako katalyzátoru naváže alkin, tak jak je znázorněno ve schématu lil. Hydrogenací alkinů je pak možno připravit také olefiny a alkany.

Ve schématech !V a V jsou ilustrovány dva postupy pro zavedení aminoskupin do substituentů, vázaného na dusíkový atom sulfonamidu ve sloučeninách podle vynálezu. Ve schématu IV se postupuje tak, že se NH-sulfonamid alkyiuje propargylbromidem za vzniku propargylsulfonamidu. Tento alkin se pak nechá reagovat s paraformaldehydem v přítomnosti primárního nebo sekundárního aminu a chloridu měďného, čímž se získá propargylamin, který se stejně jako svrchu převede na požadovanou hydroxamovou kyselinu.

Schéma IV.

MeO.

RO₂C

H ' S-N- A o₂

HCCCH₂Br

--*NaH

DMF

MeO.

CO₂R (CH.O)_n CuCl

Ý HNR₅R₆

CONHOH

Podle schématu V je možno selektivní hydrolýzou esteru pkarbethoxybenzyl sulfonamidové skupiny připravit monokarboxylovou kyselinu. Tuto kyselinu je pak možno převést na amin, což ve schématu není znázorněno a pak dále přeměnit na další ester A-CO₂-R a tento ester převést na odpovídající hydroxamát nebo jej redukovat na odpovídající alkohol působením diboranu. Alkohol je možno převést na analogický amin působením benzylbromidu s následnou přeměnou esteru A-CO₂R na odpovídající hydroxamát.

·· ·· ·· ··· • · · · · »· 0 · · · · · · • ·

Schéma V.

1) NaOH MeO. 2) BH₃-THF 1) PPh₃ CBr-t

2) HNR₅R_ó

KnCO' Y

O₂ O2

Způsoby, jimiž je možno dosáhnout různých přeměn substituentů na sulfonylové arylové skupině budou dále znázorněny ve schématech VI až Vlil. Jak je znázorněno ve schématu VI, je možno biarylsulfonylové skupiny syntetizovat Suzukiho vazbou na benzensulfonamidu, který se substituován bromem. Výchozí benzensulfonamid, substituovaný bromem, je možno připravit z běžně dodávaného brombenzensulfonylchloridu a aminokyseliny nebo aminoesteru vzorce H2N-A-CO2R s následnou alkylací výsledného NHsulfonamidu. Je také možno převést bromarylsulfonamid na odpovídající derivát kyseliny borité způsobem podle publikace Ishiyama a další, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508 s následnou vazbou na příslušný aryihalogenid.

Schéma VI.

COOR

AxB(OH)2

PdfPPh₃)₄

Na-tCO- (aq) DME

1. Bis(Pinacoiato)diboron (dppfíPdCL; KOAc;

DMSO

2. aq. HCI

Ishiyama, T; Murata. M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.

ArX

Pd(PPh₃)₄ NaCCb (aq) DME

COOR

Způsoby pro výrobu sulfonylaryletherů jsou znázorněny ve schématech VII až IX. Podle schématu VII je možno syntetizovat biarylethery nebo arylheteroarylethery tak, že se vychází ze známých sulfonylchloridů a působí se např. podle mezinárodní patentové přihlášky Zook S. E., Dagnino, R., Deason, Μ. E., Bender, S. L., Melnick, M. J. WO 97/20824.

Schéma VII.

Pyridin

R^: (R ¹)o-3 A o₂

'Ar 'CONHOH

Biarylethery je možno připravit také jiným způsobem z odpovídajících derivátů kyseliny borité nebo přes sulfonylfenoly, jak je znázorněno ve schématu Vlil.

• ·

«······· · · · · · · · · ·

Schéma Vlil.

Cu(OAc)i —Pyridin EgN

CH-,Cb

RX

X = OH. NHR

Arylethery je možno připravit také tak, že se atom fluoru v parafluorbenzensulfonamidu nahradí způsobem, znázorněným ve schématu IX. Popsaným způsobem je možno připravit arylethery nebo alkylethery.

Schéma IX.

·· ·· ·· ···· ·· ·· • ·· to · e to '·«'·· • · · ···· « ·· *' • ···· ··· ··· • · » i ·«··· ········ ·· ··· ·· ··

Ve schématu Xje znázorněna syntéza pyrazolopyridinu, isoxazolopyridinu a isothiazolopyridinů podle vynálezu. Postupuje se tak, že se aminopyrazol, aminoisoxazol nebo aminoisothiazol kondenzuje s ethoxymethylenmalonátem za vzniku meziproduktu B. Tato látka se převede na pyrazolopyridin, isoxazolopyridin nebo isothiazolopyridin C zahřátím na 240 °C. Sloučenina C se pak převede na chlorester D reakcí s oxichloridem fosforečným. Nahrazením chloru sulfonamidem se získá sloučenina E. Hydrolýzou tohoto esteru a přeměnou karboxylátu na hydroxamát se pak získá sloučenina G. Soli těchto látek je možno připravit běžnými postupy.

• fe

Schéma X.

• fefefe • -·~ • fefe

R¹

CoHsOCH^COOEtj

M ---— (R¹)o-i

M is N, O, or S

R¹

NHCH=C(CO₂Et)2 (R¹)o-t

B

(R¹)o-1 Q

Pyrazolo[1,5-b]pyrimidiny podle vynálezu je možno připravit podle schématu XI při použití reakcí, popsaných pro schéma X.

Schéma XI.

Mi c₂h^ch=(cooei )₂

R /-NH₂ -H PhíO/250 C

CCOEí

POCH coce

(COCl^/NHiOH lNNaOH

yMHCH₂R^s

T

R2Q

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu. Výchozí látky, meziprodukty a reakční činidla se běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit známými postupy.

· //

Pří k_l_a_d_y______

Příklad 1 )

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfony 1) -amino/-7-trifluorme thy l-chinolin-3-karboxy lové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,85 g, (6,67 mmolu), N-benzyl-4-methoxyfenylsulfonsmidu, v 15,0 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno najednou 0,267 g, ( 6,67 mmolu), 60%ního hydridu sodného, a výsledná reakční směs byl8 míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 15,0 minut, a poté by lo k ní přidáno najednou 2,02 g, ( 6,67 mmolu), ethyl-4-chlor7-trif luorme thy 1-3-chinolinkarboxylátu, a výsledná směs byla zahřívána při teplotě 85,0°C, po dobu 24,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a nalita do směsi, připravené smícháním 300,0 ml, vody, a 100,0 ml, 1N·. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté byla 2x extrahována vždy se 100,0 ml, ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiitrovány, 8 za va£us byly zahuštěny.

Zbytek byl poté chromatografován ne silikagelu, za použití 15 - 50%ní směsi ethylacetát : hexan, jago elučního činidla.

Bylo získáno 3,11 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 88,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 545,10,(M+H),

999

P ř í k 1 β d 2)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-be.nzensulfonyl)-amino/-8-j&ftif luorme thy l-chinolin-4-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), bylo ze použití 1,012 g, ( 3,34 mmolu), ethyl

4-chlor-8-trifluormethy 1-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 1,509 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 83,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 545,10,(M+H),

Příklad 3)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-me thoxy-benzensulf onyl)-amino/-b-brom-chinolin-3-kar boxy lově

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 0,848 g, ( 2,70 mmolu), eth,yl-6-brom-4-chlor3-chinolihkarboxylátu, připraveno 1,418 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle ..zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 95,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 557,10,(M+H), *· '·» »«. ···* e *79 9 » · • 4 4 · ··· • 4 « 0 0 0 • · · · · «··»<··«· «· »*r

Příklad 4)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-7-brom-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 0,777 g, ( 2,47 mmolu), ethyl-7-brom-4-chlor3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 1,169 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 85,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 557,10,(M+H),

Příklad 5)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-6-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,216 g, ( 4,02 mmolu), ethyl-4-chlor-6-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 2,171 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 99,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrosprsy): 545,00,(M+H),

Příklad 6)

F

I *0 ·· 0 0 0 00« ·* * · /· · « '« , 0 « yf y »00· 000' · z >7 0 · 0 · 0 · « 0 fy'/ 0 0 · · · , r «.i<· · 0-0-0 0 -.0 · ·*· ^0 0

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxy-benzensulf onyl )-emino/-7-trif luorme thy l-chinolin-3-karboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1 ,065 g, ( 2,00 mmolu), produktu, získanému v rémci výše popsaného Příkladu 1), vé 4,0 ml, směsi methanolu a tetrahydrofuranu, ( 1,0 : 1,0 ), byly přidány 2,0 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 25,O°C, po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následně byla extrahována se 200,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byle zfiltrována, a za vakua byla zahuštěna.

Výsledný zbytek byl mechanicky zpracován a vydmut se směsí ethylacetátu a hexanu, ( 1,0 : 9,0), a zfiltrován.

Bylo získáno 828,0 mg žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 82,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 517,10,(M+H),

Příklad 7)

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxy-benzensulf onyl)-emino/-8-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem,!'popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 1,255 g,. ( 2,64 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2),,jako výchozího materiálu, připraveno 0,988 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny,

3Z ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 83,00%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 517,10,(M+H),

Příklad 8)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl )-amino/-6-bromchinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo Z8 použití 1,198 g, (2,16 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), jjeko výchozího materiálu, připraveno 0,921 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyše liny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 81,0%. Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 529,00,(M+H),

F ř í k 1 a d 9)

Příprava 4-/benzyl- (4-me thoxy-benzensulf onyl) -amino/-7-bromchinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 0,969 g, ( 1,74 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4), jako výchozího materiálu, připraveno 0,804 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 87,0%.

9 · ^:0 φ ·' '· φ 9 • 0 '0 ♦ '· 4'

0 0 • '0' 9 ··

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray):

529,00,(M+H),

Příklad 10) ^řípreva 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-6-trif luorme thy l-chinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 2,043 g, ( 3,75 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 5), jako výchozího materiálu, připraveno 1,82 g, žádené, v nadpise uvedené, chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 88,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 515,00,(M-H),

Příklad 11)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-smino/-7-trifluorme thyl-chinolin-3-karboxylové

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 0,636 g, (1,26 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 6), ve 12,50 ml, dichlormethanu, bylo přidáno nejprve 0,05 ml, dimethylformamidu, a poté ještě 1,26 ml, (2,52 mmolu), 2H roztoku oxalylchloridu,, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

4*4 4 4

• · '4' 4 • 4 4 '444

4 4 4 4

4' ' » '4 ♦ * 4

V jiné reakční baňce byío ku předložené směsi, připravené smícháním 350,0 mg, (13,00 mmolu), hydroxyl8minu-hydrochloridu, ve 14,0 ml, tetrahydrofuranu, a 3,0 ml, vody, přidáno při teplotě O°CJ 2,60 ml, (19,00 mmolu), triethylaminu, a ku vzniklé reakční směsi byl poté, co byls míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut, přidán najednou roztok, chloridu kyseliny, jehož příprava je už popsána výše v předcházející operaci, a výsledná reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla ještě míchána po dobu 4,0 hodin.

Po přidání vody do reakční baňky, a po izolaci filtrací, bylo získáno 0,488 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 75,-0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 532,10,(M+H),

Příklad 12)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulf onyl)-amino/-8-trifluorme thyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 11), bylo za použití 0,444 g, ( 3,75 mmolu), pro duktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), jako výchozího materiálu, připraveno 0,143 g, žádané, v nadpise uvedené, chinolin.hydroxamové kyseliny, ve formě krémově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 31,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 532,10,(M+H), ♦ ·_

3ó~ x^r.·

Příklad 13)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulf onyl )-amino/-6-brom-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0*527 g, ( 1,00 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 8), jako výchozího materiálu, připraveno 0,367 g, žádané, v nadpise uvedené ;x^hinolin*hvdroxámové kyseliny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 68,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,90,(M+H),

PříkladH)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensul fonyl )-amino/-7-brom-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0:,527 g, β·,00 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 9), jako výchozího materiálu, při prsveno 0,280 g, žádané, v nadpise uvedené chinolin-hvdroxámové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 52,0% Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,90,(M+H), /7) ϋ

, !♦»« ί. *1. · β · ·.» 0 _ _ # · 4 4 494

4 « 4 4 · • · · · · «··· 449 9 44 449

Příklad 15)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzensulfonyl )-amino/-6-trif luorme thyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladku 11), bylo ze použití 0,527 g, ( 1,06 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 10), jako výchozího materiálu, připraveno 0,435 g, žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny, ve formě krémově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 77,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrosprey): 532,10,(M+H),

Příklad 16)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-7-trifluormethyl-chinolin-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), ve kterém byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nahrsžen s N(3-pyridinylmethyl)-4-methoxybenzensulfonamidem, byl připraven žádaný meziprodukt, t.j. ethylester kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulf onyl)-pyridin-3-yl-me thy lamino/-7-trif luorme thy 1-chinolin-3-karboxylové.

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 6), a 11), byla poté získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina. Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 533,00,(M+H ), ··

Příklad 17)

Příprava hydroxyemidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-t-butyl-chinolin-3-karboxylové

Stupene)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-t-butyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,167 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-butyl3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 1 ₁413 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolin-esteru,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 66,00%·

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 533,30,(M+H ),

S t u p e ň b)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-t-buty1chinolin-3-keřboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 1,065 g, ( 2,00 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jsko výchozího materiálu, připraveno 0,478 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 47,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 503,20,(M-H), fl j<r •fe-fe · · fe · · · • fe fe

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-8mino/-8-t-butyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), byl® za použití karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray)

520,30,(M+H)

P ř í k 1 a d 18)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4~methoxvbenzensulfonyl)-amino/-8-methyl-chinolin-3-karboxylové

S t u p e ň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonvl)-amino/-8-me thyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,00 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-methyl3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,531 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 27,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 491,30, (M+H),

3$

4>.4 _: 44 ·* »«·· 44 ·· • 4 4 4444 4 4 4

4 · 4 4 444 44 • 4 ·* 4 4 4 4 4

444 4444 44 444 44 44

S t u p e ň b)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-8mino/-8-methylchinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použtí 0,470 g, ( 0,851 mmolu), esteru,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jako výchozího materiálu, připraveno 0,160 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 41,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray); 461,30,(M-H ),

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-8-me'tfcyl- chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem,., popsaným výše v rámci Příkladu 11), byla za použití karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně c), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 478,30,(M+H ),

Příklad 19)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo n.yl)-8mino/-8-ethyl-chinolin-3-karboxylové • 0 ·· • 0 **0· ·0 00 «· < *

0000 » · · 0 «00 · · » · 0 0 0 «

0 0 0 0. ·· ft»

S t u p e ň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-ethyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,055 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-ethyl3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,670 g, žádaného, v nadpise uvedeného cholinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné, látky, ve výtěžku 33,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 505,30,(M+H ),

Stupeň b) /·

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-8-ethylchinolin-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo Z8 použití 0,615 g, ( 1,22 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), jsko výchozího materiálu, při praveno 0,353 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku, 60,0%.

Hmotnostní spektrometrie, ( elektrospray): 475,30,(M-H ),

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino-8-ethyl-chinolin-3-karboxylové

toto ···> toto ·· • * to to *' to ···· · ·· to to to ««toto • to ··· toto ·«

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), byla z karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 492,30, (M+H),

P ř í k 1 a d 20)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-8-(1-me thyle thyl)-chinolin-3-karboxylové

Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfony1)-amino/-8-(1-me thyle thy1)-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití 1,111 g, ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-8-isopropyl-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,754 g, žádaného, v nadpise uvedeného chinolinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 36,0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 519,30,(M+H ),

Stupeň b)

44 *4 4444

Φ 4 4 Φ 4 Φ 'Φ' • · 4 4 ···

4 · 4 4

4*4 4 4444 ·· 444 • · 4 ’ * • 4 · · • 4 4 4 • 4 4 4 ·· 44

Příprava 4-/benzyl- (4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-8- (1 -methylethyl)-chinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 6), bylo za použití 0,686 g, ( 0,127 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jako výchozího materiálu, připraveno 0,532 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 82,0%.

Hmotnostní, spektrometrie,(elektrospray): 489,20,(M-H ),

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl )-amino/-8- (1 -me thy le thyl )-chinolin-karboxy lové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,440 g, ( 0,897 mmolu), příslušné hydroxamové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, připraveno 0,270 g, žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny, ve výtěžku 60,0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray): 506,30,(M+H ),

Příklad 21)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-8-jod-chinolin-3-k8rboxylové tt _Λ·· ·*- *·- 5··’ • · · · »·« • · · e * « • · 0 · « ···· ···· 00 000 _·· ·· * w 9· w • · · · · · · • · · · ·♦ ··

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), ve kterém byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nshražen s N-ethyl-4-me thoxybeszensulf onsmidem^ a za použití 1,076 g,(5,00 mmolu), ethy1-8-jod-4-chlor-3-chinolink8rboxylátu, jako výchozích materiálů, bylo připreveno 2,438 g,„ ( 4,51 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného cholinového esteru, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 90,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,00,(M+H ),

Příklad 22)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl) amino/-8-vinyl-chinolin-3-karboxylové

Ku 2,438 g, ( 4,51 mmolu), produktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 21), ve 150,0 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno 1,43 g, ( 4,51 mmolu), tributylvinylstannanu,_s dále 520,0 mg( 10%), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O); 171,0 mg, (20%), jodidu mědného, a 5,0 ml, triethyl aminu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána v stmosfeře dusíku při teplotě 85,0°C, po dobu 18,0 hodin, a poté byla nalita do směsi, ( 1,0 : 1,0), připravené smícháním 400,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 8 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, a tato reakční směs byla 2x extrahována vždy se 200,0 ml, ethylacetátu.

Spojené oirganické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnetým, zfiltrovány, a poté byly zahuštěny na rotační odparce. Vzniklý zbytek byl dále zpracován sloupcovou chromatografii,. za použití 300,0 ml, silikagelu, a gradientově eluce se směsí hexanu,, a ethylacetátu, ( 100% sž 0 ).

·· ·· • · · • · · • · · • · ·

*· ·» ·» ···· • · · · · · · • · · ···« • · · · · · 0 • · · · · ···· ···· ·· ·«<

Bylo získáno 1,706 g, ( 3,88 mmolu), žádaného chinolinového esteru,, ve výtěžku 86,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 441,10,(M+H),

Příklad 23)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-6-fenylethinyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), a Příkladu 22), a při nahražení vinylstannenu. s fenylacetylenemí a N-benzy1-4-methoxybnezensulfonsmidu, s Nethy1-4-methoxybenzensulfonamidem, byl z ethyl-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu, získán meziprodukt, t.j. ethylester kyseliny

4-/ ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-6-fenylethinyl-chinolin-3-karboxylové.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 51.5,30, (M+H ),

Příklad 24)

Příprava 4-/e thyl- (4-me thoxybenzensulf onyl )-8mino-8-vinvlchinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), bylo za použití 1,593 g, ( 3,62 mmolu), produktu, získaného

s. & c-e ee e e

v rámci výše popsaného Příkladu 22), jako výchozího materiálu, připraveno 1,333 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinové kyseliny,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, a ve výtěžku 89,0%.

Hmotnostní spektrometrie,( elektrospray):

411,10,(M-H),

Příklad 25)

Příprava 4-/me thyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-6-fenylethinyl-chinoÍin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6), byla v nadpise uvedená sloučenina synthetizována z produktu, získaného v rámci Příkladu 23), popsaného výše, jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 485,30,(M-H ),

Příklad 26)

Příprava 4-/benzyl-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-6-nitrochinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1) a Příkladu 6), bylo ze 5,613 g, ( 20,00 mmolu), ethyl-4-chlor

6-nitro-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, ]ářiSÉ &

Šiti » · · · fe » · a • * ··· praveno 2,676 g, žádané, v nadpÍ3e uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 27,0%. ( pro dva ' s tupně ).

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 492,30,(M-H),

P ř í k 1 a d 27)

Příprava 4-/me?thyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-břómchinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), a Příkladu 6), ve kterých byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nahražen s N-methyl-4-methoxybenzensulfonamidem, byl připraven meziprodukt,t.j. 4-/s&ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-8-brom-chinolin-3-karboxylová kyselina.

Hmotnostní spektrometrie,, (elektrospray): 449,20, (M-H).

Příklad 28)

Příprava 4- £ methyl-/4-(pyridin-4-yl-oxy )-benzensulf onyl/-ami noj -6-jod-chinolin-3-karboxylové kyseliny

Analogickými kombinovanými postupy, popsanými výše v

£»' rámci Příkladu 1), a Příkladu 6), ve kterých byl použit Nmethy1-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamid, byla ze ethyl6-j_Od-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu,připravena 4-£methyl-A( pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonyl/-amino^ -6-jod-chinolin3-karboxylová kyselina.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrosprey): 559,90,(M-H ), • · · · eeee ···· ·· · · ·

P ř í k 1 a d 29)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-8-vinyl/-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,484 g, ( 1,17 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsáného Příkladu 24), jako výchozího materiálu, připraveno 0,360 g, žádané, v nadpise uvedené hydroxámové kyseliny, ve výtěžku 72,0%.

Hmotnostní spektrometrie,.( elektrospray): 428,00_r(M+H ),

Příklad 30)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxy-benzen· sulfonyl)-amino/-6-nitro-chinolin-3-k8rboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,825 g, ( 1,67 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 26), jako výchozího materiálu, připraveno 0,227 g, (0,446 mmolu), žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny,, ve výtěžku 26,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 509,00*(M+H), eeee eeee

Příklad 31)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/methyl-(4-methoxy-benzensulf onyl )-amino/-8-brom-chinolin-3-karboxy lové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 0,664 g* ( 1,47 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popseného Příkladu 27* jako výchozího materiálu, připraveno 0,145 g, (0,311 mmolu), žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyseliny.

Hmotnostní spektrometrie, íelektrospray): 468,00,(M+H ),

P ř í k 1 a d 3.2)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4- £methy1-/4-(pyridin-4-yl-oxy-) benzensulfonyl/-amino -6-jod-chinolin-3-karboxylové

Eú 4^50· ml 2M roztoku oxalylchloridu, (0,90 mmolu), v di• ·

β e β ββ chlormethanu, vychlazenému na teplotu 0°C,, bylo přidáno po kapkách 0,69· ml, dimethylformamidu, a výsledná pevná látka byla udržována při teplotě 0°C, po dobu 15 minut. Poté bylo přidáno 2,50 g, ( 4,46 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 28), ve 50,0 ml, dimethylformamidu, výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté byla ponechána v klidu při teplotě 0°C, ještě po dobu 15,0 minut.

Poté bylo ku reskční směsi přidáno najednou 5,0 ml, . 50%ního vodného roztoku hydroxylaminu, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,θ hodin.Poté byla reakční směs nalita do 300,0 ml, vody, a následně byla 4x extrahována vždy se 100,0 ml, dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty se 300,0 ml, solanky 8 vysušeny se síranem hořečnatým.

Po zf i litr ování a zahuštění na rotační odparce byl získaný zbytek zpracován sloupcovou chromatografii, za použití gradientově eluce s methanolem v ethylacetátu,( 20 až 100,0%).

Bylo získáno 1,36 g, (2,36 mmolu), žádané, v nadpise uvedené chinolin-hydroxámové kyselihy, ve výtěžku 53,0%.

Hmotnostní spektrometrie„(elektrospray): 576,90,(M+H),

Příklad 33)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4- £methyl-/4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl/-amino -6-jod-chinolin-3-karboxylové, hydrochloridu jese e-e

Sů

Ku 0,952 g, ( 1,65 mmolu), produktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 32), rozpuštěného ve 100,0 ml„ methanolu, a umístěného v Parrově reaktoru, byl přidán v atmosféře dusíku katalyzátor Degussa, ( 200,0 mg, 10%ní palladium na aktivním uhlí), a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku 0,245 MPa, při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a zahuštěna na rotační odparce. Zbytek byl chromatografován za použití gradientově eluce s methanolem, a ethylacetátem, ( 5,0 až 35,0%).

Získaný produkt byl poté rozpuštěn v methanolu, a vzniklý roztok byl probubláván bezvodým chlorovodíkem po dobu 5,0 minut, a rozpouštědlo bylo poté odstraněno na rotační odparce za použití vakuové pumpy.

Bylo získáno 0,707 g, (1,45? mmolu)_ř žádaného, v nadpise uvedeného produktu,, ve výtěžku 88,0%.

Hmotnostní spektroskopie,(elektrospray): 450,90,(M+H ),

Příklad 34)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/ethyl-(4-methoxy-benzensulfonyl)-amino/-6-fenyle thinyl-chinolin-3-karboxy lové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), bylo za použití 2,432 g,, (5,00 mmolu), produktu, získaného v rámci výše popseného Příkladu 25), jako výchozího materiálu, bylo připravano 2,,159 g, žádané, v nadpise uvedené chinolinhydroxámové kyseliny, ve výtěžku 86,0%.

.· C-C'C'« « · • · · ·

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray):

502,10,(M+H),

P ř í k 1 a <3 35)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/methyl-(4-methoxy-benzensulf ony 1 )-amino/-6-fenyle thyl-chinolin-3-karboxylové

Ku 0,82 g, (1,64 mmolu)_r produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34), rozpuštěného ve 50,0 ml, methenolu, a umístěného v Parrově reaktoru, byl přidán v atmosféře dusíku katalyzátor Degussa, ( 200,0 mg_r 1Ο%ηί palladium na aktivním uhlí ), a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku 0,315 MPa, při teplotě místnosti, po dobu 1 ,0 hodiny.

Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a zahuštěna na rotační odparce.

Bylo získáno 0,76 g, (1,50 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 92,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 506,00,(M+H),

Příklad) 36)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(, 4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thy l-amino/-8-methoxy-chinolin-3-karboxy lové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), za použití ěthyl-4-ehlor-8-methoxy-3-chinolink8rboxylátu, jako

C-C β « • ·.' * * • · · · £2 • · · · β« ··· výchozího materiálu,, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray):

495,30,(M+H), ? ř í k 1 δ d 37)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-methyl-amino/-8-brom-chinolin-3-ksrboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), byls za použití ethyl-4-chlor-8-brom-3-chinolin-karboxylátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray): 543,20,(M+H ),

Příklad 38)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thy l-amino/-8-benzyl-chinolin-3-kerboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), byla za použití ethyl-4-chlor-8-benzv1-3-chinolinkarboxylátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená • · · '· sceeeeee ee eee sloučenina, ve formě béžově zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 555,40,(M+H),

P ř í k 1 a d 35)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyriridin-3-yl-methyl-amino/-8-jod-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16), byla za použití ethyl-4-chlor-8-jod-3-chinolinkarboxylátu,,. jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě Žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 590_ř80,(M+H),

Příklad 40)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridir&3-yi-methyl-amino/-8-fenyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem,, popssným výše v rámci Příkladu 16), byla za použití ethyl-4-chlor-8-fenyl-3-chinolin-karboxylátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená βββββββο βφβ

Μ sloučenina, ve formě béžoVě zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 541,40, (M+H ),

Příklad 41)

Příprsve hydroxyemidu kyseliny 4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thyl-smino/-8-thiofen-2-yl-chinolin-3-ksrboxylové

Analogickými kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 22); 6); a 11); a za použití ethylesteru kyseliny / (4-me thoxy-benzensulf ony 1) -pyridin-3-yl-me thy l-amino/-8-br omchinolin-3-karboxylové, a 2-tributylstannylthiofenu, jako výchozích materiálů, byl8 připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie_t(elektrospray): 545,00,(M+H ),

Příklad 42)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/( bifeny1-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl-me thyl-amino/-7-trifluorme thyl-chinolin-3-karboxylové • · · ·

S t u p e ň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/(4-brombenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), při kterém byl N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamid nahrazen se N-(3-pyridinylmethyl)-4-brombenzensulfonamidem, jako výchozím materiálem, byl připraven žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt

Stupeň b)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/(bifenyl-4-sulfonyl)-pvridin3_yl__methyl-amino/-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové

Ku 8,50 ml* odplyněného ethylenglykoldimethyletheru, bylo přidáno 500,0 mg, ( 0,85 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného Stupně β)* dále 110,0 mg,.

(0,93 mmolu), fenylboronové kyseliny* 80,0 mg,( 0,07 mmolu), tetrakis(trifenylfosfin)pelledia, a 1,10 ml, (2,20 mmolu), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 36,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna s ethylacetátem, promyta s vodou a se splankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfiltrována, a za vaku8 byla zahuštěna.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený příslušný ethylester.

Stupeň c), a Stupeň d) fefefefe fefefefe ee '«fefe fefe fefe

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4—/ ( bifenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl-methyl-amino/-7-trifluorme thyl-amino/-čhinolin-3-karboxylové

Analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 6), a Příkladu 11), byl konvertován ester, pískaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučenin^která byla získána ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, práškovítého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 579,10,(M+H ),

Příklad 43)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(oktan-1-sulfonyl)-pyridin3-yl-me thy l-amino/-7-trif luorme thy l-chinolin-3-karboxylové

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1); 6); a 11)*, při nahražení N-benzyl-4-methoxy benzensulfonamidu s N-(3-pyridinylmethyl)-oktansulfonamidem, jako výchozím materiálem, byla připravene žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 539,50,(M+H),

Příklad 44) • 9 ν 0' ·· 00 ·« ί · · 0 · '· 0 • · · · '0 « «999 999

Příprava hydroxyamidu kyseliny4-/pyridin-3-yl-methyl-(toluen4-sulfonyl)-amino/-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové

Analogickými, kombinovanými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), 6), a 11), a při nehrazení N-benzyl-4-metho xy-benzensulfonamidu, s N-(3-pyridinylmethyl)-toluensulfonamidem, jako výchozím materiálem, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 517,10,(M+H),

Příklad 45)

Příprava diethy1- £/-(1-fenyl-5-pyrazolyl)-amino/-methylenJ m8lonátu

Směs, připravená smícháním 15,90 g, ( 0,10 molu), 1-fenyl

5-aminopyrazolu, a 21,60 g, (0,10 molu), diethyl-ethoxymethylenmalonátu, byle zahřívána na olejové lázni, při teplotě 115 12O,O°C,. po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení byla krystalická hmota překrystalizována z horkého hexanu, obsahujícího 1% ethanolu. Po ochlazení ns teplotu místnosti, a zfiltrování, bylo získáno 24,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 75,0%.

Teplota tání : 96,0 - 97,O°C_r

Příklad 46)

Příprava ethyl-4-hydroxy-1-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylátu

Směs, připravená smícháními 18,10) g_r ( 0,055 molu), diethyl- £/(1-fenyl-5-pyrazolyl)-8mino/-methylen^ -malonátu, a 150,0 ml, diethylftalátu , byla zahřívána při teplotě 240,0 250,0°C,. po dobu 1,0 hodiny,.

Poté byla reakční směs ochlazena a zředěna s hexanem.

Po následném'prudkém zchlazení, byly získány krystaly, které byly promyty s hexanem, a směsí hexan : ethanol, (1,0: 1,0.

Bylo získáno 11,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 70%.

Teplota tání : 149,0 - 150,0°C,.

Z podobné, v menším měřítku provedené operace, bylo 1,75 g, připravené sloučeniny překrystalizováno ze 110,0 ml, ethanolu, a bylo získáno 1,58 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 149,0 - 150,0°C,

Příklad 47)

Příprava e thyl-4-chlor-1 -feny 1-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylátu »9 99 '9999

9 9 · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9

99999999 9· 9 99

Směs, připravená smícháním 5,76 g,_; ( 20,33 mmolu)_ř ethyl4-hydroxy-1-fenyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 15,58 g, oxychloridu fosforečného, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny, a poté byla ochlazena, a pomelu nalita ne drceným led.

Poté byla směs zfiltrována, a pevná látka byla promyta s ledovou vodou,, a vysušena.

Bylo získáno 6,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Teplota tání : 89,0 - 91,0°C,

Příklad 48)

Příprava ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylátu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45); 46); a 47); za použití 1,3-dimethyl-5-aminopyr8Zolu, jako výchozího materiálu, byl připraven žádaný, v nadpise uvedený chlorovaný ester.

Teplota tání : 89,0 - 90,0°C,

Příklad 49)

Příprava ethyl-4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-emino/-1,3 dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,16 g, (4,20 mmolu), benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-aminu, ve 6,0 ml, bezvodého 1-methyl-2-pyrrolidinonu,, bylo přidáno 0,168 g_ř ( 4,20 mmolu), hydridu sodného ( 60%ní produkt v oleji),, a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud neustal vývoj plynu.

Takto připravená směs byla poté přidána ku směsi, připravené smícháním 1,01 g_r ( 4,00 mmolu), ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, ve 2,0 ml,. 1-methyl 2-pyrrolidinonu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 50,0°C přes noc, a poté ještě na olejové lázni, při teplotě 100,0°C, po dobu 1,5 dne. Poté byla směs nalita do 800,0 ml, vody, a následně byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), s vodou, a se solankou, a poté byl vysušen> se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla, byl zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan :· ethylacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Teplota tání : 170,0 - 172,O°C,

Ve větším měřítku bylo zpracováno postupem, uvedeným výše, 5,07 g,- (0,02 mmolu), ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol(3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, 8 8,0 g,( 0,0289 mmolu), benzyl (4-methoxybenzensulfonyl)-aminu ( ve formě sodného anionu), ve 30,0 ml, 1-methyl-3-pyrrolidinonu, při zahřívání reakční směsi při teplotě 90,°°C, po dobu 3 dní.

Bylo získáno 3,65 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

• · «· «· ·· ·'··· 4 9·· · · ·

Příklad. 50)

4-/benzy1-(4-me thoxybenzensulfony1)-amino/-1,3-dime thyl-1Hpyrazol-*/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 0,48 g,_; (0,97 mmolu), ethyl4-/benzy1-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dime thyl-1Hpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 0,29 ml, 10N roztoku hydroxidu sodného ve 4,0 ml, směsi tetrahydrofuran :: methanol, ( 1,0 : 1,0), hýla zahřívána na olejové lázni, při teplotě 70,0°G, po dobu 2,0 hodin, 8 poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno.

Zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, vody, a vzniklý roztok byl extrahován s 10,0 ml, diethyletheru.Po oddělení vodné a organické fáze, byl ku vodné vrstvě přidán 2N roztok kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ), ( pH 4,0 - 5,0), a vysrážená pevná látka byla zfiltrována a promyta s vodou.

Byla získána pevná, bíle zbarvená látka, která byls za vakua přes noe vysušena, 8 byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání : 165,0 - 167,0°C,

Příklad 51)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-smino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-ksrboxylové kyseliny, draselné soli

Směs, připravená smícháním 3,60 g,(7,28 mmolu), ethyl-

•«fefe ? e e.e w·» · • ··* • · «••••fe·» ·· · · ·

4-/benzy1-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dime thyl-1Hpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 0,44 g, ( 7,84 mmolu), hydroxidu draselného, ( pelety), v 15,0 ml, směsi methanolu a vody, ( 1,0 : 1,0), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byl ku reakční směsi přidán další hydroxid draselný ( 40,0 mg), a tato směs byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, během kterých se všechny pevné složky rozpustily.PS$é, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, byl ku zbytku přidán toluen, a opět;byl za vakua odstraněn. Poté byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, zfiltrován, a pevná složka byla promyta s ethyl acetátem.

Bylo získáno 3,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

P ř í kl a d 52)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-./benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dime thy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Ku vychlazenému roztoku 1,0 ml, (2,0 mmolu), oxalylchloridu v 8,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno po kapkách 0,154 ml, ( 2,00 mmoly), Ν,Ν-dimethylformsmidu, a vzniklý roztok byl míchán po dobu 15,0 minut.

Ku vychlazenému roztoku,připravenému v předcházející operaci, bylo přidáno 0,504 g, ( 1,00 mmol ), draselné soli kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1,3-dimethyl 1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, 8 tato směs byla míchána v etmosfeře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu

Z-z e • 0 * · 000 ·«·· • 0 0 * »«· 0 0 0 0

000 0 000 00 0 0 0 00 0 0000

00 00000 00 00· 0« 00

2,0 hodin. ( Roztok A).

Roztok, připravený rozpuštěním 0,278 g,. ( 4,00 mmoly), hydroxy laminu.hydrochloridu, a 0,834 ml, ( 6,00 mmolu), triethylaminu _r v 5,0 ml, směsi vody a tetrahydrofuranu, (1,0: 4,0), byl vychlazen během 20,0 minut v ledem chlazené lázni, a ku tomuto roztoku byl přidán po kapkách vychlazený roztok A.

Vzniklá směs byla poté vytemperována ne teplotu místnosti, a byla míchána přes noc. Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek extrahován s dichlormethanem, a dichlormethanový extrakt byl postupně promyt s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropen-1,2,3-trikarboxylová ), dále s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, s vodou, a solankou, a následně byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 0,53 g, pevné látky, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem.

Bylo získáno 0,278 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.

Teplota tání 184,0 - 186,0°C,

Příklad 53)

Příprava ethy1-4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,39 g, (5,00 mmolu), (4-methoxybenzensulfonyl) (3-pyridinylmethyl)-aminu, ve 4,0 ml bezvodého 1-methyl-2-pyrilidinonu, bylo přidáno 0,20 g, (5,0 mmolu), hydridu sodného, ( 60%ní produkt v oleji), a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud • 4 ·

• 4' • · 4 4 44444

4444 4444 «4 444 44 44 neustal vývoj plynu.

Poté bylo ku aměsi přidáno 1,15 g, (4,54 mmolu), ethyl4-chlor-1,3-dimethylpyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-kerboxylátu, a 2,0 ml,, bezvodého 1 -methyl-2-pyrrolidinonu, a tato směs byla míchána v uzavřené trubici, v atmosféře dusíku, na olejové lázni, při teplotě 90,0°c, po dobu 3 dnů. Poté byla reekční směs ochlazena, a po nalití do vody, byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrak byl promyt postupně s vodou, a se solankou,, a následně byl vysušen se síranem sodným, 8 po zfiltrování přes slabou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, . byl filtrační koláč promyt s ethylacetátem.

Získaný filtrát byl zahuštěn do such8 za vakua, a bylo připraveno 1,30 g, pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla., ěylo získáno 0,35 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné -látky.

Teplote tání : 152,0 - 154,0°C,

P ř í k 1 a d 54)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/- 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny . Směs_r připravená smícháním 1,34 g, ( 2,70 mmolu), ethyl4-/(4-me thoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methylamino/— 1,3— dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-kerboxylátu, dále 2,97 ml 1N roztoku hydroxidu draselného ve 7,80 ml, ethanolu, a 4,83 ml, vody,_; byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem

G'0 ΪΪΪ5

0 0 · · · · • 0 0 · 000

0 0 0 0 0 0· 0 0 0

0000 0000 00 000 ee ee

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0

00 po dobu 20,0 hodin.

Poté byl ku reakční směsi přidán další 1N roztok hydroxidu draselného ,(0,54 ml), a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za V8kua, byl ku zbytku přidán toluen, a opět za vakua byl odstraněn. Zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, vody, a extrahován s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze·,, byla vodná vrstva okyselena s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), a vysrážená pevná látka byla odfiltrována, a promyta s vodou, a za vaku8 byla vysušena.

Bylo získáno 0,98 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání 256,0 - 258,0°C,

Příklad 55)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/- 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny,. draselné soli

Směs, připravená smícháním 0,34 g, ( 0,68 mmolu), ethyl4-/(4-methoxybenzensulfonyl)4pyridin-3-yl-methylamino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, a 0,748 ml,

IN roztoku hydroxidu draselného, ve 4,0 ml, směsi ethanolu a vody, ( 1,0 : 1,0 ), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Potéj po odstranění rozpouštědla za vakua, byl ku. zbytku přidáh toluen, a po odstranění rozpouštědla ζθ vakua, za •účelem odstranění vody, byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.

Teplota tání s c •e 0

160,0 - 167,0°C,

Příklad 60)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-/3,4-b/pyridinA5-karboxylové

Vzorek 1,50 g, ( 2,459 mmolu), 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)?-pyridin-3-yl-methylemino/-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/3,4-b/-pyridin-5-kerboxylové kyseliny, byl rozpuštěn ve 2,70 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného, a ze: vzniklého roztoku byla odstraněna vod8 opakovaným přidáváním, a odstraňováním toluenu za vakua, a bylo získáno 1,34 g, pevné látky, ( draselná sůl kyseliny).

Ku roztoku 2,65 ml, ( 5,30 mmolu), oxalylchloridu, vychlazenému v ledem chlazené lázni, bylo přidáno po kapkách 0,389 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a po uplynutí 5 minut, bylo ku zmíněné směsi přidáno 1,34 g, draselné soli, připravené ve výše popsané operaci, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut v ledem chlazené lázni, 8 poté byla vytemperována na teplotu místnosti( Směs A).

Směs, připravená smícháním 0,737 g, ( 10,60 mmolu), hydroxylaminu. hydrochloridu, a 2,21 ml, ( 15,90 mmolu), triethylaminu, ve 9,39 ml, tetrahydrofuranu, a 2,45 ml, vody, byla vychlazena v ledem chlazené lázni( Směs B).

Poté byla Směs A vychlazena v ledem chlszené lázni, a přidána ku vychlazené, a míchané Směsi B.Poté byly Směs A, a Směs B, ψίchány při teplotě 0°C, po dobu 10,0 minut a poté byly po vytemperování ne teplotu místnosti, přes noc míchány.

6^ • · · · ····· ········ ·· · ·· ·· · ·

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl vzniklý zbytek neředěn s vodou, okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2'^.3-trikarboxylová ), a 2x extrahován vždy se 30,0 ml,, dichlormethanu. Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná vrstva neutralizována s pevným hydrogenuhličitanem sodným, až bylo docíleno pH 7,0. Vysrážená, pevná látka, byla promyta s vodou, a bylo, získáno 0,610 g, proetuktu, ve formě pevné látky.

Teplota tání : 202,0 - 204,0°C,

Dichlořmethanový extrakt byl extrahován s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropsn-1,2.3-trikarboxylová), a oddělená vodná vrstv8 byla zneutralizována s pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vysrážená pevná látka byla odfilinována, a promyta s vodou.

Bylo získáno 0,226 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny Teplot.8 tání : 196,0 - 198,0°C,

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 483,50,(M+1),

Příklad61)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-y1-me thylamino/-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylové. , hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,610 g, (1,265 mmolu), hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin 3-yl-methylamino/-1,3-dimethy1-5-karboxylové, ve 40,0 ml, íí <·

směsi, dichlormethan : methanol, ( 1,0 : 1,0), vychlazené na teplotuÍ0°C, bylo přidáno po kapkách 1,51 ml, 1M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 10,0°C, po dobu 10,0 minut, a poté byla během 1,0 hodiny vytemperována na teplotu místnosti.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl ku zbytku 2x přidán, a 2x vždy odstraněn za vakua toluen( 2,0 ml ), a výsledná pevná látka byl8 za vakua vysušena.

Bylo získáno 0,641 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Teplota táníťí 170,.0 - 174,0°C,

Příklad 62)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo nyl)-amino/-1-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Stupeň a)

Příprava ethyl-4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1fenyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxvlátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 49), byla za použití reakce produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 47), se benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-aminem, a hydridem sodným, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

·· ·· ·· ···· ·· «· fe? 7 ···. . : :: :

• · ·· <«·«· ···· ···· «· ··· ·» ··

Teplota tání : 124,0 - 126,O°C,

S t u p e ň b)

Příprava 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1-fenyl1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karbox.ylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 50), byl ester_r získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), hvdrolyzován na žádanou, v nadpise uvedenou kyselinu Teplota tání : 108,0 - 11O,O°C,

Stupeňc)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-smino/-1-fenyl-1H-pyrazól-/3,4-b/-pvridin-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 52), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertována na žádanou, v nadpise uvedenou hydroxámovou kyselinu.

Teplota tání : 152,0 - 154,O°C,

Příklad 63)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonvl)pyridin-3-yl-me thylemino/-1-fenyl-1H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin·

5-karboxylové

S t u p e ň a)

Příprava e thy 1-4-/(4-me thoxybenzensulfony1)-pyridin-3-y1-methylamino/-1 -fenyl-1 H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem;; popsaným výše v rámci Příkladu 53), byla reakcí produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 47), se (4-methoxybenzensulfonyl)(3-pyridinmethyl)-8minem, a hydridem sočným, jako výchozím materiálem,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 89,0 - 91,0°G,

Stupeňb)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/

1-fenyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyselily

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl hydrolyzován ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), na žádanou, v nadpise uvedenou kerboxylovou kyselinu.

Teplota tání :

136,0 - 138,0°C,

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-me thoxybenzensulf onyl )pyridin-3-yl-methylamino/-1-fenyl-1H-pyrezol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 60), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, vý še popsaného Stupně b), konvertována na příslušnou, žádanou a v nadpise uvedenou hydroxámottou-kyšelinu.

Teplot8 tání : 1l4,0°C_r ( rozklad ),

P ř í k 1 a d 64)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-1-fenyl-1H-pvrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové. hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6j), byl produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 63), konvertován ne žádanou, příslušnou a v nadpise uvedenou hydrochloridovou sůl.

Teplota tání : 161,0°C,, ( rozklad ),

Příklad 65)

• · • · 9 · ···· · ······· ·· ··· «« ·«

Příprava β thy 1-4-chlor-1-feny1-3-me thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-py py ři d íbbt 5-ks rb oxylá tu

Stupeň a)

Příprava diethyl- ^/(-1-fenyl-3-methyl-5-pyrazolyl)-amino/methylen^ -malonátu

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 45), byla za použití 1 -fenyl-3-methyl-5-8minopyrazolu,' jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina Teplota tání :: 70,0 - 72,O°C,

S t u p e ň b)

Příprava ethy1-4-hydroxy-1-feny1-3-me thyl-1H-pyrezol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 46), byl methylen maíonát, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), konvertován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Teplote tání : 132,0 - 134,0°C,

Stupeň a:)

Příprava e thy 1-4-chlor-1-feny1-3-me thyl-1H-pyrszol-/3,4-b/-py ridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47), byl hydroxy-ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsa ného Stupně b), konvertován na žádaný,, v nadpise uvedený chlor ester.

Teplota tání : 108,0 - 110,0°C,

Příklad 66)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfo ny 1 )-amino/-1 -feny1-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pvridin-3-kar-. boxylové

S t u p e ň a)

Příprava e thy l-4-/benzyl- (4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/-1 feny1-3-me thyl-1 H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karb oxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 49), byl produkt, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 65), rea gován s benzyl-(4-me thoxybenzensulf onyl)-aminem, a hydridem sodným, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Teplota tání : 164,0 - 166,O°C,

Stupeň b)

Příprava 4-/benzyl- (4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/-1 -fenyl3-me thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 50), byl ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), hydrolyzován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Teplota tání : 246,0 - 248,0°C,

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/benzyl-(4-methoxybenzensulfony 1)-amino/-1 -feny 1-3-me thy 1-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 52), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertovaná na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Teplota tání : 207,0 - 2l0,0°C,

Příklad 67)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y 1-me thy lamino/-1 -feny 1-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Stupeň a)

Příprava e thy 1-4-/ (4-me thoxybenzensulf onyl )-pyridin-3-y 1-me thylamino/-1 -f enyl-3-me thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 53), byl produkt, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 65), řeágován se (4-me thoxybenzensulf onyl)-(3-pyridinylme thyl)-aminem, a hydridem sodným, a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina .

Teplota tání : 148,0 - 150,0°C,

Stupeň b)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methvlamino/1 -f eny 1-3-me thy 1-1 H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), hydrolyzován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Teplota tání : 235,0 - 236,0°C,

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-ýl—me thylamino/-1 -fenyl-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 60-), byla karboxylová kyselina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertována na příslušnou, žádanou a v nadpise uvedenou hydroxámovou kyselinu.

Teplota tání : 192,0 - 194,0°C,, » « « » β «' · • ···

Příklad 68)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylamino/- f --fenyl-3-me thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-’karboxylové, hvdrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61), byl produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 67, jako výchozí materiál, konvertován na příslušnou, žádanou, s v nadpise uvedenou hydrochloridovou sůl.

Teplota tání : 225,0 - 226,0°C,

Příklad 69)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-2-y1-me thyl-amino-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin

5-karboxylové

Analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkájícícJ^se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze.?.připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Η Ύ 99 99 99 fefefefe ·· ·· «<-/*· · '♦ fe ♦ 9 9 9 9 9 9 9 • fefefefe fefefe fefe» • · fefe fefefe·· ···· fefefefe fefe fefefe fee fefe ? řní k 1 a d 70)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfony1)-pyridin-4-y 1-me thy lamino/-1 ,3-dime thyl-1 H-pyrs zol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové

Analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45, až 68), týkajícíh se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1 ,3-dime thyl-1 H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 71)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thy lamino/-1 -isopropyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajícíh se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino) -1 ,3-dime thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5 -karbo xylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

·· 4 4' 4 4 4 «44 Φ·

4 4 444 4 4 4 4

4 4 4 444 4 4 ·· ' · 4 4 4 4 4 4 4

44444444 4« 4 4 4 44 44

Ρ ř ί k 1 8 d 72)

Příprava hydroxyamidu kyseliny $-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylsmino/-1 -benzyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5kerboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45)’, až 68), týkajících se přípravy hvdroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příkled; 73)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-1-benzy1-3-methyl-lH-py.razol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hvdroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-emino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 74)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-2thienyImethylamino/-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylové

Analogickými postupy, popsenými výše v rámci Příkladů 45'), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1 ,3-d ime thyl-1 H-pyrs zol-/3,4-b/-pvridin-5-kerboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

• « · · ····

Příklad. 75)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4./(4-methoxybenzensulfonyl)-3thienylme thylamino/-1 ,3-dime thyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidu kyseliny ( substituo vaných-4-amino) -1 ,3-dime thyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 76)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thy lamin/-1 - (2,4-dime thoxyf eny 1 )-3-me thyl-1 H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-3,4-b/-p.yridin-5-karboxylové, lze připravit i žádenou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

·· · 0 ·· ···

0· 0 0 · ·

Φ Φ φ Φ ΦΦΦ to φ Φ0 Φ 00 0 0 00

Ρ ř ί k 1 a d 77)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylamino/-1 -(2-methoxyfenyl)-3-methyl-1H-pyra zol/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-p.yridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 78)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-amino^ -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituo vaných-4-amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Přiklaď 79)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methy1-/4-( fenoxybenzensulfonvl)-aminoj-/-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-k8rbox.ylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se příprav'/ hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino) -1,3-dime thyl-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karbox.ylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

ΟΛ 00 00 00 000» »0 00 /f/y · · · · · · * 00··

Q / · · » · ··· 0 » · · * ······»···· • 0 0» 0 0 0 0 0 • •0» 0000 ·· ·»· »0 ·«

Příklad.. 80)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4—/methyl-(4-methoxybenzensulfony 1)-amino/-1,3-dime thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pvridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino) -1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 81)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/methyl-(4-propyloxybenzensulfony1)-amino/-1,3-dime thyl-1H-pyra z ol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny substituovaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

S2Příklad 82)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-1-methy1-3-feny1-1H-pyrezol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 83)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methylamino/-1-ethy1-3-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyri din-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45) až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny ( substituovaných-4-amino)-1,3-dimethy1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 84)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonvl)-pyridin-3-yl-me thylamino/-1-terč.-butyl-3-me thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/ pyridin-5-karboxylové

ť) Λ • « « e ee 0 19 9 · · · · · · • · · · 1 fefe

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny (substituovaných-4-amino)-1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové, lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

P ř í k 1 a d 85)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-1-methyl-3-terc.-buty1-1H-pyrazol-/3,4-b/ pyridin-5-karboxylové

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 45), až 68), týkajících se přípravy hydroxyamidů kyseliny (substituovaných-4-amino)-1 3-dimethyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové,. lze připravit i žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 86)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-ksrb oxy love

Stupeň a)

Příprave ethy1-4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methy1amino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-kerboxylátu

Z <ry • 99 9 99 9 9

Ku směsi, připravené smícháním 0,366 g, ( 8,40 mmolu), hydridu sodného, (60%ní produkt v oleji), se 10,0 ml, vysušeného 1-methyl-2-pyrrolidinonu, bylo přidáno po částech 2,34 g, 8,40 mmolu), methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylaminu,

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti až do doby, kdy ustal vývin plynu, a poté bylo k ní přidáno 1,80 g* ( 7,00 mmolu), ethyl-4-chlor-3-methylisothÍ8zol-/5,4-b/pyridin-5-karboxylátu, a tato směs byla zahřívána při teplotě 80,0 - 90,0°C, po dobu 44,0 hodin.

Po následném odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua, byl zbytek neředěn s vodou, a tato směs byla extrahována s ethyl ecetátem, a získaný extrakt byl promyt postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a nakonec byl vysušen se síranem sodným,

Roztok byl poté zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrační koláč byl promyt s ethylacetátem. Získaný filtrát byl zahuštěn do sucha, a bvlo získáno 2,39 g., žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teolota tání

142,0 - 144,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H22^N4°5^S2 ^:

Vypočteno

Nalezeno

C 55,40, H 4,50, Ν 11,20, C 55,50, H 4,30, N 11,10,

Stupeň b)

Příprava 4-/(4-me thoxybenzensulfony1)-pyridin-3-yl-me thylamino/3-methylisothiazol-/5,4-b/-p,yridín-5-karboxylové kyseliny

• 0 • 000

0 00 000

0 0 0 0 0 ·0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl vzorek esteru,(2,25 g), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně β), hydrolyzován s hydroxidem draselným, a bylo připreveno 0,46 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 234,0 - 236,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2,^H18^N4°5^S2^!

Vypočteno ; G 53,60, H 3,90, N 11,90, %

Nalezeno : C 53,50, H 3,80, N 11,80, %

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 60), byly 2,0 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve formě draselné soli,konvertovány na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bvlo získáno 0,39 g, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 145,0 - 149,O°C,

Stupeň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylemino/-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové. hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61), bylo ze použití 0,27 g, hydroxyamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připraveno 0,26 g, žádené, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 224,0°C, ( rozklad),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^N^O^S^.HCl :

Vypočteno : C 48,30, H 3,90, N 13,40, %

Nalezeno : C. 48,00, H 3,80, N 13,20,. % fefe ·· ·« fefefefe «9 • fefefe fefefe · • fefefe fefe· · • · · fefe · • · fefe · fefefefe fefefe fefefefe fefe fefefe ·· fefe

Příklad 87)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylemino/-3-me thylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Stupeň a)

Příprava ethyl-4-/(4-methoxy-benzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methyl amino/-3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), byl reakcí 1,70 g, ( 7,00 mmolu), ethyl-4-chlor-3-methvlisox8zol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu,. se 2,92 g, ( 0,0105 mmolu), (4-me thoxybenzensulf onyl)-pyridin-3-yl-me thy l-aminu, přípravě» T~01 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

• · vzorce G_o^HN0_rS :

22 4 6

N 11,60, %

N 11,50, %

Teplota tání :

tt • ···

128,0 - 130,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle

Vypočteno : 0. 57,30, H 4,60,

Nalezeno : 0; 57,30, H 4,70,

S t u p e ň b)

Příprava 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-y1-methylamino/3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny ,

Směs, připravená smícháním 1,01 g, (2,10 mmolu), sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 10,0 ml, tetrahydrofuranu, a 2,93 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného, byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Po následném odstranění rozpouštědla, byl vzniklý zbytek neředěn s vodou, a okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová),na pH 4,00. Pevná složka byla odfiltrována a promyte s vodou.

Bylo získáno 0,88 g, žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 244,0 - 246,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle

Vypočteno : Nalezeno :

C 55,50, H 4,00, C 55,20, H 4,00, vzorce gN^O^S :

N 12,30, %

N 12,20, %

Stupeň

c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-me thylamino/-3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 60), bylo konvertováno 0,86 g, ( 1,89 mmolu), vzorku sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo připraveno 0,42 g,, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 150,0°C, ( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N O^S :

Vypočteno : C 53,70, H 4,10, N 14,90,- %

Nalezeno : ' O 53,40, H 4,50, N. 14,40, %

Stupeňd)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/(4-methox,ybenzensulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino/-3-me thylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové. hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61), bylo za použití 0,25 g,_: hydroxyamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připraveno 0,25 g, v nad pise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, ze které bylo po mechanickém zpracování a vyjmutí s ethylacetátem, připraveno 0,27 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 212,0 - 215,0°C, • ·· ·

ΛΧΪ <Γ7

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^iH^N^O^S. HC1

Vypočteno :: G 49,80,. H 4,00, N 13,80, %

Nalezeno : G 49,40, H 4,10, H l4,00_r %

Příklad) 88)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/-2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6-karboxylové

Stupeň a)

Příprava e^cthyl-7-/(4-'methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methvlamino/-2-methyIpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin-6-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 86), byla reakcí 1,80 g, ( 7,50 mmolu), ethy1-7-chlor-2-methyl-pyrszol-/1,5-a/-pyrimidin-6-karboxylátu, se 2,92 g, (10,50 mmolu), 44-methoxybenzensulfonyl)-pvrid.in*3-yl-methy1-aminem, připraveno 1,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 108,0 - 110,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H23^N5°5^{D r}

Vypočteno : C 57,40, H 4,80, N 14,50, %

Nalezeno : C 54,50, H 4,70, N; 14,40, %

• · · · » ···

Stupeň b)

Příprava 7-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-methylamino/2-methylpyrazol-/1 ,5-e/-pyrimičin-6-ksrboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,54 g, ( 3,20 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), 15,0 ml, tetrahydrofuranu, a 4,15 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, co bylo ze směsi odstraněno za vakua rozpouštědlo, byl zbytek naředěn s vodou, a následně extrahován s diethyletherem,. a ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva okyselena s 2N roztokem kyseliny citrónové ( kyselina 2-hydroxypropa n-1,2.3-trikarbóxylová), na pH 5,0, a pevná složka byla odfiltrována a promyta s vodou. Poté byla pevná látka vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 76,0°GL.

Bylo získáno 1,03 g, žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 249,0 - 251,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S :

Vypočteno : C 55,60, H 4,20, N.15,40, %

Nalezeno : C 55,20, H 4,20, N 15,60, %

Stupeň o)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-/(4-methox,ybenzensulfonyl)-pyridin-3-yl-me thylamino/-2-methylpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin-6karboxylové

Směs, připravená smícháním 1,00 g, ( 2,20 mmolu),. sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), dále 3,0 ml, směsi methanol : voda, ( 2,0 : 1,0), 8 2,43 ml,

1N roztoku hydroxidu draselného, bvla míchána po dobu 0,50 hodiny, 8 poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno.

Ku zbytku bylo přidáno 3x po sobě 10,0 ml, toluenu, který byl vždy po každém přidání odstraněn* Zbytek byl vysušen ve vakuové sušárně a poté, analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 60), byla draselná sůl konvertována na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 0,29 g, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 185,O°C, ( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 02^0^0^ :

Vypočteno : C 53,80, H 4,30, N 17,90, %

Nelezeno :· C 53,90, H 4,40, ' N 17,30, %

S t u p e ň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-/(4-methoxybenzensulfonyl)-pv ridin-3-yl-methylamino/-2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6karboxylové. hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 61), bylo za použití 0,18 g, hvdroxvamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), jako výchozího materiálu, připraveno 0,22 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 1?0,0°C,( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^^qN^O^S. HCl :

Vypočteno : C 50,00, H 4,20, N 16,60, %

Nalezeno : C 48,70, H 4,40, N 16,10, %

32.

β

Př ί k 1 8 d 89)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ /-4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf onyl/-me thylamino^ -1 ,3-dime thyl-1 H-pyra z ol-3,4-b/-pyridin5-karboxylové

Stupene)

Příprava N-methy 1-4-(4-chlorfenoxy)-benzen-suífonamidu

Ku 20,0 ml, dvoumolárního roztoku methyleminu ve tetrahydrofuranu, ν'/chlazenému v ledem chlazené lázni, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 5,16 g, 4-(4-chlorfenyloxy)-benzen-sulfonylchloridu, v 50,0 ml, tetrahydrofuranu, a 20,0 ml, dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin, a poté, co bylo rozpouštědlo za vakua odstraněo, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi dichlormethan a vodu, ( 1,0 : 1,0), Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla. dichlormethanová vrstva promyta postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), solankou a poté byla Vysušena se se síranem sodným.

Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrační koláč byl promyt s dichlormethsnem. Získný filtrát byl zahuštěn, a bylo získáno 4,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,pevné látky.

Teplota tání :

80,0 - 83,0°C, »·· ····

Stupeň b)

Příprava ethyl-4- £/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfony1/-methylaminoj -1,3-dimethyl-lH-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 53), bylo reagováno 1,79 g, ( 6,00 mmolu), sloučeniny, získané v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 1,29 g,(5,00 mmolu),. ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5karboxylátu při teplotě 80,0 - 90,0°C, po dobu 48,0 hodin, a bylo získáno 3,12 g, pevné složky, která byla chromatografována n8 silikagelu, za použití směsi hexan :: diethylether,( 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,92 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :

52,0 - 55,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle

Vypočteno : Nalezeno :

C 56,00, H 4,50, C 55,90,, H 4,40, vzorce C^^H^^CIN^O^S :

N 10,90, %

N 10,60, %

Stupene)

Příprava draselné soli kyseliny 4-£ /4-(4-chlorfenyloxv)-benzen sulfonyl/-methylamino^ -1,3-dimethyl-1H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin 5-karboxylové

Ku směsi, připravené smícháním 1,90 g, (3,69 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) a 4,05 ml, (4,06 mmolu), 1N roztoku hydroxidu draselného v 15,0 ml, tetrahydrofuranu, a míchané při teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů, bylo přidáno 0,75 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného,

Χϊί.

θ tato směs byla zahříváne zs refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, a ku zbytku bylo přidáno 25,0 ml, toluenu, který byl následně zs vakua odstraněn.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, a zbylá pevná látka byla zfiltrována, a ze vakua byla vysušena.

Bylo získáno 1,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

S t u p e ň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ /4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-methylaminoj -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 52), bylo 1,60 g, draselné sole, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), konvertováno na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeniu, které bylo získáno ve formě pevné látky 1,82 g, a která byla přečištěna na destičkách se silnou vrstvou silikagelu, za použití 4%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,59 g, žádané a přečištěné, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky. Teplota tání : 12O,O°C, ( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂₂H qCIN^O^S. H₂0 :

Vypočteno : C 51,70, H 4,30, N 13,70, %

Nelezeno : £ 51,20, H 4,00,. N 13,60, %

9

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ /4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf onyl/-methylamino^ -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5ksrboxylové

Příklad

90)

ZJX

7í/ ·♦ ·*·· 9 9

99 9

Stupeň a)

Příprava ethyl-£ /4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-methylaminoj -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), 'byla reakcí 1,17 g, ( 38,50 mmolu), N-methyl-4-(4-chlorfenoxy)benzen-sulfonamidu, jako výchozího materiálu, se 0,916 g,(3,57 mmolu), ethyl-4-«hlor-3-methylisothÍ8zol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, probíhající po dobu 33,0 hodin, připravena pevná látka, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem.

Bylo získáno 0,99 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 117,0 - 12O,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^23^20^^^3^5^2 :

Vypočteno

Nalezeno

C 53,30, H 3,90, C 53,20, H 3,90,

N 8,10, % N 7,80, %

Stupeň b)

Příprava draselné sole kyseliny 4- £/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf ony l/-me thylamino^ -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové •0 0000

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 54), byl8 směs, připravená smícháním 0,96 g, (1,85 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 2,40 ml, 1N roztoku hydroxidu draselného v 15,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 2,0 : 1), zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vaku8 odstraněno, bylo ku zbytku přidáno 25,0 ml, toluenu, a rozpouštědlo bylo opět odstraněno. Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut se ethylacetátem, a takto připravená pevná látka byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 0,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Stupeňc)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenyloxy )-benzensulfonyl/-methylamino^ -3-me thylisothiazol-/5,4-b/-pyridin5-karboxylové

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 52), bylo 0,80 g, ( 1,51 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), konvertováno,na v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 0,82 g, ve formě pevné látky, která byla chromátogKBfována na destičkách se silnou vrstvou silikagelu, za použití 4%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla, a bylo získáno 0,19 g, pevné látky, která byla mechanicky Zpracována a vyjmuta s hexanem.

Bylo získáno 0,12 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 115,O°C( rozklad),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H17^ClN4°3^S2-^,/4 hexanu :

Z) t, »· ·· ·♦ ?··· r ···.

Vypočteno : Nalezeno :

C 51,30, C 51,90,

H 3,90, N 10,60, % H 4,10, N 10,40,. %

Příklad 91 )

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf onyl/-aminoj -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Stupeň a)

Příprava N-methyl-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu

Ku 163,0 ml, 2M roztoku methylaminu<v tetrahydrofuranu, byla pomalu přidána suspenze, připravená rozmícháním 35,0 g, /4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonylchloridu. hydrochloridu, v 800,0 ml, tetrahydrofuranu, a následném přidání dalších 550,0 ml, tetrahydrofuranu, byle reakční směs,, ve formě suspenze, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno, byl zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Bylo získáno 13,11 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

125,0 - 127,0°C,

Teplota tání :

/i a ·· *· ·» ···· ·» ··

7^ * Z' '· · · ... · ·· « • · · · · ······ • ♦ · ♦ · · · · · ···· ···· ·· r·· ·· ··

Stupeň b)

Příprava ethyl-4-£methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/aminoj -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Vodná vrstva, zbývající po zpracování předcházejícího, výše popsaného Stupně a), byla zneutralizována přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného ( vysrážela se sraženina.y pevné formě), a poté byla extrahována s dichlormethanem. Extrakt byl promyt se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno, a bylo získáno dalších 15,90 g, N-methyl-4-(pyrióin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu, připraveného už z části v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a).

Část, (2,80 g,), (10,60 mmolu), N-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonamidu, byla poté přidána za stálého mícháni ku suspenzi, připravené rozmícháním 0,424 g, ( 10,60 mmolu), hydridu sodného (60%ní produkt v oleji), ve 20,0 ml, vysušeného methylpyrroličinonu, a vzniklá reakční směs byla míchána tak dlouho, dokud neustsl vývoj plynu. Poté bylo ku směsi přidáno 2,80 g ( 10,00 mmolu) ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylátu, a následně'ještě 20,0 ml, vysušeného 1methylpyrrolidinou.

Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0 - 90,0°C, po dobu 58,0 hodin.Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a zbytek byl extrahován se 100,0 ml, ethylacetátu, a získaný extrakt byl promyt se 100,0 ml, vody. Poté byl extrakt míchán se 40,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 1,0 hodiny, a poté byla oddělená vodná vrstva zneutralizována,(pH 6,0-7,0 ), přidáním 1N roztoku hydrogenuhličitahu sodného,

Reakční směs byle poté extrahována do ethylacetátu, a extrakt byl po promytí s vodou, a se solankou vysušen se síranem sodným. Roztok byl poté zfiltrován přes slabou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrační koláč byl promyt s ethylacetátem.

Poté bvl filtrát zahuštěn do sucha, a zbytek byl kryse e • · · ·

talizován ve směsi ethylacetátu a hexanu.

Bylo získáno 3,43 g, žádaného ethyl-4- £methyl-/4-(4pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoJ -1,3-dime thyl-1H-pyrazol /3_}4-b/-pyridin-5-karboxylátu, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 117,0 - 119,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H23^N5°5^{S :}

Vypočteno : C 57,40, H 4,80, N 14,50, %

Nalezeno : C 57,30, H 4,70, N 14,50, %

Stupene)

Příprava draselné sole kyseliny 4-£methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-8mino^ -1,3-dimethyl-1H-pvrazol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylové

Směs, připravená smícháním 7,44 g, ( 15,50 mmolu), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 18,54 mi; 1N roztoku hydroxidu draselného, ve 100,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, (_6,0 : 4,0), byl zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem , v atmosféře dusíku, přes noc.

Pot$, po bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, byl přidán toluen a ethanol, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem zfiltrován, a pevná složka byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 7,57 g, draselné sole v nadpise uvedené, karboxylové kyseliny.

• · /00 • ···

Stupeň d)

Příprava 4-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -1,3-dime thyl-1Η-pyre zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové kyseliny

Vzorek 0,18 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), byl rozpuštěn ve vodě, a získaný roztok byl upraven pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové ( kyselina 2-hvdroxypropsn-1,2,3-trikarboxylová), ne pH 6,0. Vysrážená pevná látka byla zfiltrována, a po promytí s vodou, byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 0,045 žádané, v nadpise uvedené karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 171,0 - 185,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο₂₁Η^^N^O^S,2H2O,

Vypočteno : C 51,50, H 4,70, N 14,30, %

Nalezeno : C 51,80, H 4,10, N 14,20, %

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methvl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-amino -1,3-dime thyl-1H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Ku vychlazené směsi ( teplota 0°C), připravené smícháním 2,20 ml, (4,40 mmolu), oxalylchloridu, v dichlormethanu, ( 2M roztok), bvlo přidáno nejprve po kapkách 0,308 ml,(4,00 mmolu), Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté 0,982 g, ( 2,00 mmoly), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného dod • · · ·

Stupně d), ve formě dreselné sole, a 10,0 ml, dichlormethenu, ( Směa A).

Směs, připravená smícháním 0,444 ml, (8,00 mmolu), hydroxylaminu, ve vodě. (50%,hmotnostní poměry), dále 0,634 ml, triethylaminu, a 3,50 ml, tetrahydrofuranu, byla vychlazena, a přidána ku vychlazené Směsi A, připravené v předcházející, výše popsané operaci.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 0°C, po dobu 15,0 minut, byla tato směs míchána ještě při teplotě místnosti, přes noc. Po odstranění rozpouštědla, byl zbytek vvtřepán mezi 10,0 ml, dichlormethanu, a 30,0 ml, vody. Pevná složka byla odfiltrována a nasuspendována do vody. Poté bylo pH směsi upraveno za míchání s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydróxypropan-1,2,3-trikarboxvlová), na hodnoty 6,0 až 7,0, a po zfiltrování byla pevná složka promyta s vodou, a dichlormethanem. a bvlo získáno 0,47 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 147,O°C, ( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H^o^N6°5^S*^H2° **

Vypočteno : C 51,80, H 4,60, N 17,30, %

Nalezeno : C 51,30, H 4,80, N 17,40, %

Stupeň f)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulf ony l/-amino|-1,3-dime thyl-1 H-pyrszol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Voz

Ku vychlazené směsi, priprsvené smícháním 2,20 g,(4,70 mmolu), vzorku sloučeniny, získsné v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), se 40,0 ml, směsi dichlormethan : methanol, ( 1,0 : 1,0 ), bylo přidáno 5,64 ml, 1M roztoku chlorovodíku, v diethyletheru.

Vzniklá směs byla míchána za chlazení ledem chlazenou lázní po dobu 10,0 minut, a poté ještě při teplotě místnosti po,dobu 1,0 hodiny.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, bylo ku zbytku přidáno vždy podvskrát 25,0 ml toluenu, který byl vždy za vakua odstraněn. Zbylá pevná látka bvla mechanicky zpracována a vyj muta se 20,0 ml methanolu.

Bylo získáno 1,60 g, žádaného, v nadpise Příkladu 91), uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. Teplota tání : 197,0 - 200,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H2O^N6°5^S‘ ^H2^0:

Vypočteno :: C 48,20, H 4,40, N 16,10, %

Nalezeno : 047,70, ’ H 4,70, N 15,90, %

Příklad 92)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pvridinyl)benzensulfonyl/-amino -3-me thyli sothia zol-/5,4-b/-pyridin5-karboxylové

Stupeň a)

9' ·

LOZ

• · · · · · · ·· ··· ·· ··

Příprava ethyl-4-^ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/aminoJ-3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), bylo reagováno 1,28g,( 5,00 mmolu), ethyl-4-chlor-3-niethylisothiezol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu, se 1,40 g,(5,30 mmolu), N-methy1-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidem, a bylo získáno 2,78 g, látky, olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 10,0 ml, ethylacetátu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 13,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Po oddělení organické vrstvy, bvlo u vodné vrstvy upraveno pH pomoci 1N roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 6,0; a tento roztok byl extrahován se 40,0 ml, dichlormethanu. Dichlor methsnový extrakt byl po promytí se solankou vysušen se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla bylo získáno 1,69 g pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.

6ylo získáno 0,95 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 57,0 - 60,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce θ22^20^Ν4°5^2^:;

Vypočteno : O 54,50, H 4,20, N 11,60, %

Nalezeno : 054,40, H 4,10, N 11,20, %

S t u p e ň b)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-aminoj -3-methylisothiazol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 50), byla směs, připravená smícháním 0,95 g; esteru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 2,S0 ml,

1N roztoku hydroxidu draselného,, ve 2,50 ml, tetrahydrofuranu, a 25,0 ml, ethanolu, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0’ hodin, a poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno za vakua, byl. získán 1,0 g, pevné látky.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), bylo 0,82 g vzorku výsledné draselné sole, reagováno s hydroxy laminem, a bylo získáno 0,78 g, pevné látky, která byla chrometografována na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanol, ( 85,0 : 15,0), jako elučního činidla.

Sylo získáno 0,22 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 146,O°C, ( rozklad),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^c2q^hi^N^O^S^. 1 /2 H^O:

Vypočteno : C 50,00, H 3,80, N 14,60, %

Nalezeno : 0.49,70, H 4,00, N 13,80, %

Stupenu)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf onyl/-amino^-3-me thylisothiazol-/5,4-b/-p.yridin-5karboxylové. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g, sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, ve 3,40 ml, směsi dichlormethan :

methanol, (1,0: 1,0), bylo přidáno 0,508 mlj 1N roztoku

chlorovodíku, v diethyletheru.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byla pevná složks vysušena během 20,0 hodin za vakua.

Byla. získána hydrochloridová sůl, uvedená v nadpise žádané sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 186,0°C, ( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂qH.jγΝ^Ο^ε^.ΗΟΙ,ί^Ο:

Vypočteno: C 45,60, H 3,80, N 13,30, %

Nalezeno : C 45,60, H 4,10, N 12,70, %

Příklad 93)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-^methyl-/4-(4-pyridinyl)benzensulfonyl/-aminoj -1-methy1-3-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/ pyridin-5-ksrboxylové

S t u p e ň a)

Příprava ethy1-4-£ methy1-/4-(4-pvridipyloxy)-benzensulfonvl/sminoj -1-methy1-3-feny1-1H-pyrazol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), bylo 1,45 g, ( 5,50 mmolu), N-methvl-4-(pyridiny1-4-oxy)-benzensulfonylamidu, reagováno se 1,58 g, ( 5,00 mmolu), ethy1-4chlor-1 -me thy 1-3-f eny 1-1 H-pyra zol-/3,4-b/-pyridin-5-karboxylátem, »· ···· ve 20,0 ml, 1 -methy1-pyrrolidinonu, a bylo získáno 1,62 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :

128,0 - 131,0 C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C28^H25^N5°5^S ’*

Vypočteno

Nalezeno

C 61,90, H 4,60, N 12,90, C 61,70, H 4,70, N 12,80,

S t u p e ň b) . Příprava. .. :dra se lné... sole. 4- £ me thyl-/4- (4-pyridiny loxy ') benzensulfonyl/-amino^ -1-methy1-3-fenyl-1H-pyrazol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylátu ( 2,94 mmolu),

Směs, připravená smícháním. 1,60 g, sloučeniny^získané' v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně a), a 3,53 mlj 1N roztoku hydroxidu draselného, v 8,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 1,0 : 1,0), bvla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, a zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem.

Bylo získáno 1,62 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methyl-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulf ony l/-aminoj -1 -me thy1-3-f eny 1-1 H-pyra z ol-/3,4-b/pyridin-5-karboxylové. hydrochloridu

Anslogickým postupem, popssným výše v rámci Příkledu 91), bylo 1,47 g, ( 2,66 mmolu), vzorku sloučeniny, získené v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně, b), reagováno s hydroxylaminem, a bylo získáno 0,49 g, pevné látky, která byla rozpuštěna, ( 0,45 g), v 15,0 ml, směsi dichlormethan : methanol, ( 1,0 : 1,0), a k takto připravenému, a vychlazenému roztoku, bylo přidáno.2,26 mlj 1N roztoku chlorovodíku v diethyletheru.

Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté bvlo rozpouštědlo odstraněno.

Byla získána v nadpise uvedená hydrochloridová sůl žádané v nadpise Příkladu 93), uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 195,O°C,( rozklad),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C26^H22^N6^5^S*^HC'¹‘*^H2^

Vypočteno : C 53,40, H 5,00, N 14,40, %

Nalezeno : 053,20, H 4,30, N 14,30, %

Příklad 94)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£methv1-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulfonyl/-emino^ -3-methylisoxazol-/5,4-b/-pyridin-5kerboxylové

Stupeň a)

Příprava ethy 1-4- £ me thy 1-/4-( 4-pyridinyloxy)-benzensulf onyl/ amino? -3-methylisoxezol-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylátu • ·' ♦·»· ·· 0 0 • «.'**' » 0 0 0

0 0 0 0' '0 0 « ·.

• · ' · · · « 0 '0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 91), bylo reakcí 1,45 g, ( 5,50 mmolu),. N-methyl-4-(pyridiny1-4-oxy) benzensulfonamidu, jako výchozího materiálu, se 1,20 g,(5,00 mmolu) „ e thy l-4š-chlor-3-me thy li s oxa z ol-/5,4-b/-pyridin-5karboxylátem, připraveno 1,29 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Teplata tání : 155,0 - 157,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G22^H2Q?^I4%^S-^{,/2 H}2^O:

Vypočteno : Nalezeno

G 55,30, H 4,40, N 11,70, % G 55,20, H 4,30,,. N. 11 ,60, %

Stupeň b)

Příprava draselné sole 4-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulf onyl/-aminoj -3-me thylisoxazol-/5,4-b/-pyričin-5-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 1,84 g, ( 3,92 mmolu ), esteru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 4,71 ml,. 1N roztoku hydroxidu draselného, v 10,0 ml, směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 1,0 : 1,0), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vekus odstraněno, byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem, a zfiltrován.

Bylo získáno 1,59 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Stupeň c)

• 9 « ♦' • · · · · 4 • · · * « • * · » ·« '·-«·

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-^ methyl-/4-(4-pyridinyl-oxy)benzensulfonyl/-amino^ -3-methylisoxazól-/5,4-b/-pyridin-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla reakcí 1,,45 g, draselné sole, zídksné v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), s hydroxylaminem, získána pevná látka, která byla vytřepána mezi 30,0 ml, dichlormethanu, a 30,0 ml, vody, a zfiltrována. Po oddělení organické a vodné fáze byla dicljlormethanová vrstva míchána s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), ( pH vodné fáze bylo 6,0 ).

Vysrážená pevná složka byla odfiltrována, a nssuspendována do vody. U vodné suspenze bylo upraveno pH pomocí IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,0, a suspenze byla zfiltrována.

Pevná složka byla opět nasuspendována do vody, s pH vodné suspenze bylo upraveno pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1 ,2,3-trikarboxylová), na hodnotu 6,0, a tato směs byla míchána, a zfiltrována.

Bylo získáno 0,66 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání :: 141,,O°C, ( rozklad),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^e26^H2₂ ^H6^O5^S· ^H2°

Vypočteno : 0 58,.90, H 4,40, N; 15,30, %

Nalezeno C 56,30, H 4,30, Ni 15,20, %

Stupeňd)

Příprava hydroxyamidu kyseliny &-£methy1-/4-(4-pyridinyl-oxy)benzensulfonyl/-eminoj- 3-methvlisoxazol-/5,4-b/-pyriidn-5kerboxylové. hydrochloridu //0 gu vychlezenému roztoku,, připravenému rozpuštěním O'¹,569 g, ( 1,25 mmolu), hydroxyamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), v 10,0 ml, styěsi, dichlormethan : methanol, ( 1,0: 1,0;),bylo přidáno 1,50 ml, 1N roztoku chloro vodíku v diethyletheru, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno.

Bylo získáno 0,582 g, hydrochloridové sole v nadpise Příkladu 94) uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky.

Tepláte táníft 17O,O°C, ( rozklad ),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce e_2QH₁^N^OgS.HCl.H^:

Vypočteno : O 47,10, H 4,00, N 13,70, %

Nalezeno C 47,20,. H 4,50, N; 13,20, %

Příklad. 95)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl/-amino^ -2-methylpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin~6karboxylové

Stupeň a)

Příprava ethyl-7- £methvl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/amino?-2-methvlpyrazol-/1 ,5-a/-pyrimidin-6-karboxylátu /// < .·* • ···

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), bylo. reagováno 1,19 g, ( 5,00 mmolu), ethyl-7-chlor-2-methylpyrazol-/1 ,5-8/-pyrimidin-6-karboxylátu, se 1,45 g, (5,50 mmolu), N-methyl-4-(pyridinyl-4-oxy)-benzensulfonamidem, ( ve formě sodné sole), ve 20,0 ml, 1-methyIpyrrolidinonu, při teplotě 80,0 - 90,0^GC,. po dobu 66,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla z reakční směsi, byl zbytek vytřepán mezi 30,0 ml, ethylscetátu, a 30,0 ml, vody, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva míchána se 30,0 ml,. 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 1,0 hodiny, a poté byla zfiltrována.

U oddělené vodné vrstvy bylo upraveno pH pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 6,0, a tato směs byla, extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným. Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu silikátu hořečnstého( vodného), a filtrační koláč byl promyt s ethylacetátem. Získaný filtrát byl zahuštěn do sucha, a pevný zbytek byl nasuspendován do 50,0 ml, vody, a pH vzniklé suspenze bylo za míchání upraveno s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0.

Poté byla směs extrahována s ethylacetátem,, a extrakt byl promyt se solankou, a vysušen se síranem sodným. Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát· byl zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 1,35 g„ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání 139,0 - 144,0°C_r

Analytické hodnocení sloučeniny, dle vzorce ^22^21^N4°5^^:

Vypočteno : & 56,50, H 4,50, N 15,00, %

Nalezeno :: & 56,80, H 4,60, N 14,90, % • 4 . · ·

F ·« * ♦ ř · « ♦

Příprava draselné sole 7- methyl-/4-(4-pyridinvloxy )-benzensulfonyl/-aminoj -2-methylpyrazol-/1, 5-a/-pyrimidin-6-karboxylátu

9·' ··♦♦ > « · » · ·· ·

Stupeň b)

Směs, připravená smícháním 1,25 g, (2,67 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 3,21 ml^_; 1N roztoku hydroxidu draselného, ve 15,0 nil, tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs zfiltrována, a pevná látka byla promyta s diethyletherem: vethylacetátem.

Bylo získáno 0,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny

Stupeň o)

Příprava 7-£methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj

2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6-karboxylové kyseliny

U roztoku, připravenému rozpuštěním 0,15 g, vzorku sloučeniny, získané v rámci předcházejícího'^ výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu, ve vodě, bylo upraveno pH pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové,( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3 trikarboxylová), na hodhotu 6,0, a vzniklá směs byla zfiltrová na, 8 bylo získáno 0,12 g, žádané, v nadpise uvedené karboxylo vé kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :: 246,0 - 248,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce °₂O^H17^N5°5^S =

Vypočteno : G 54,70, H 3,90, N 15,90, %

Nalezeno : C 54,20, H 4,10, N; 16,40, % ·· //3

Stupeň d)

Příprava hydroxyemidu kyseliny 7-£ methyl-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf onyl/-eminoj -2-methylpyrazol-/1,5-a/-pyrimidin-6karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla z karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Příklad 96)

benzensulf ony l/-amino τ -7-methyl-1 ,8-naftyridin-3-karboxylové

S t u p e ň a)

Příprava 2- (2,2-dikarbethoxy-l-vinylamino)-6-methylpyridinu

Směs, připravená smícháním 10,80 g, (0,10 M)J 2-amino-6me thy lpyridinu, a 23,78 g, ( 0,12 M), diethyl-ethoxymethylenmalonátu, byla zahřívána na olejové lázni( předehřáté na teplotu 90,0°C), po dobu 1,0 hodiny.

Poté byle reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a pevná látka byla překrystalizována ze 100,0 ml, ethanolu.

Bylo získáno 26,38 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny

Teplota tání :

102,0 - 104,0°C

107,0 - 108,0°C, ( uvedená v US patentu číslo 4,166.817, vy- ) ( daného 5.září, 1979) *0 09' «009 90 «0 * · · · 0·0 · «0 0 • * / 9 9 «'«« 0 0 0 9<

• 0 99 0' 00.0 «φ 0 • 9 « · '9 0 0 0 4

0 0'0 00 00 00 (»0 · 9 0 00

Teplota tání :

Stupeň b)

Příprava ethyl-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylátu

Do? 100:,0 ml, Dowthermu, ( eutektická směs dif eny lu a difenyloxidu), předehřátému na teplotu 258,0°C, byl nakapán roztok, získaný rozpuštěním 20,79 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 40,0 ml,,Dowthermu, vyhřátému na teplotu 80,0°C.

Při této operaci se snížila teplota reakční směsi ne 200,0°C, a poté, co se teplota směsi během 10,0 minut opět zvýšila ηβ 250,0°C, byla reakční směs zahřívána při teplotě 250,0°C po dobu 30,0 minut.

Poté byla směs bezprostředně ochlazena na teplotu místnosti, a byla ponechána stát v klidu přes noc.Poté byla směs zfiltrována, a promyta s dichlormethanem, a hexanem.

Bylo získáno 4,24 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

Stupeň c?)

Příprava ethyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 4,20 g, (0,018 M'), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 45,0 ml, oxychloridu fosforečného, ( 0,48 M), byla zahřívána při teplotě 70,0 - 80,0°C, po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a zbytek byl nalit na droený led, Výsledná směs byla zneutralizována s 5N roztokem hydroxidu sodného na pH 6,0, a poté byla extrahována 3x_r vždy ge 250,0 ml,, diethyletheru.

Získaný extrakt byl promyt se solankou, a vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za vakua, bylo získáno 2,24 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota	tání :	72,0
Teplota	tání :	92,0 ( US

- 74,0°C,

- 93,O°C, ( rozklad ), . patent číslo 4,166.817 ),

Stupeň d.)

Příprava neoznačené, hnědě zbarvené,, pevné sloučeniny, (meziprodukt),

Ku směsi, připravené v 8tmosfeře dusíku smícháním 0,22 g, (5,50 mmolu), hydridu sodného, ( 60%ní produkt v oleji), se 20,0 ml, 1-methylpyrrolidinonu, bylo přidáno 1,45 g, (5,50 mmolu), N-methyl-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu.

Poté, co v reakční směsijustal vývoj plynu, bylo k ní přidáno 1,25 g, ( 5,00 mmolu), ethyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a teto směs byla vytřepána mezi vodu a ethylacetát, 8 směs byla zfiltrována přes infuzóriovou hlinku. Po oddělení organické vrstvy z filtrátu, byla promyta s vodou ia vysušena se síranem sodným.

Roztok byl zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát byl za vakua zahuštěn..

Bylo získáno 0,97 g, neoznačené, hnědě zbarvené, pevné látky.

• fe

9 99 • · ·’· fe fe · fe fe • fe • · · · 999 9 fe··· fefe fe fe':'fe ·' ·' fe fe' ·' · '«'fefe fe fe 'fe fe;

• · fefefe fefe ·

Hmotnosthí spektrometrie:

265,0,(75%),

479,0,(25,0%),

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)benzensulf ony l/-sminoj -7-methyl-1 ,8-nsftyridin-3-ksrboxylové

Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), ( hmotnostní spektrum = (M+H),479 ), byl po izolaci chromatografií na silikagelu, konvertován postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 97)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)» benzensulfonyl/-aminoj -2,3-dime thylimida zo*/4,5-b/-pyridin-6karboxylové

S t u p e ň a)

Příprava 5-/2,2-bis-( ethoxykarbonyl)-1-vinylamino/-1,2-dimethyl imidazol-(diethyl)-/(1,2-dimethylimidazol-5-yl)-aminomethylen/malonátu

Analogickým obecným postupem, popsaným v odborném časopise J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 2789,/1992/, byla směs, připra99 • 9 • 9 .^é*. r* /SK ·· • · ·

9 9·

9 9 vená smícháním 8,46 g,. ( 0,06 M)* 12-dimethyl-5-nitroimidazolu, dále 13,08 g_r ( 0,06 Μ), diethylethoxymethylenmalonátu, a 2,11 g, 5%ního palladia ηβ aktivním uhlí, ve 135,0 ml, dioxanu, redukována v Parrově hydrogenační aparatuře, při tlaku vodíku 0,245 až 0,280 MPa, po dobu 29,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po odstraněni rozpouštědla z filtrátu byla získána hnědě zbarvená látka, olejovité konzistence , která byla rozpuštěna ve 100,0 ml, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a pH získaného roztoku bylo upraveno pomocí 10N roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu pH 5,0.

Poté byla reakční směs 2x extrahována vždy se Í00,0 ml, ethylacetátu J ( extrakt byl zlikvidován ),. Poté bylo pH směsi upraveno na hodnotu pH 7,0, a po extrakcí se 150,0 ml, ethyl acetátu, bylo pH upraveno na pH 9,0, a směs byla opět 2x extra hována se 150,0 ml, ethylacetátu.

Extrakty o pH 7,0 a o pH 9,0 , byly spojeny, 8 promyty se solankou, a. poté byly vysušeny se síranem sodným. Roztok byl .zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát byl zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 7,61 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Stupeň b)

Příprava ethyl-7-chlor-2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin-6karboxylátu

Směs, připravená smícháním 7,90 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), 8 35,0 ml, oxychloridu fosforečného, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,y atmosféře dusíku, po dobu 7,0 hodin, a poté byla za vakua zahuštěna.

• ·« ··· ·· ·· » ·· « ř «· «

Vzniklý, černě zbarvený zbytek, bvl nalit za míchání ns drcený led, a pH směsi oylo upraveno a 5N roztokem hydroxidu aodného ne hodnotu pH 5,0.Poté byla směs extrahována postupně se 150,0 ml, ethylacetátu; 200,0 ml, diethyletheru; a 200,0 ml dichlormethanu.

Kyždý ze získaných extraktů byl promyt a 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a vysušen se síranem sodným. Poté byly všechny extrakty spojeny, a zfiltrovány pres tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 4,10g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :: 85,0 - 90,0°C,

Vzorek výše zmíněné, v rámci Stupně b), získané sloučeniny, bvl překrystalizován z diethyletheru, a zjištěny následující analytické hodnoty :

Teplota tání : 117,0 - 119,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^ÍN^O^ 1/2 H₂0

Vypočteno :: C 48,80, H 4,,60, N 15,90, %

Nalezeno :: C 50,30, H 5,60, Ni 16,00, %

Stupeň c)

Příprava ,ethy1-7-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/amino>- 2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin-6-karboxylátu

Analogickým postupem, .popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla část 0,759 g„ ( 3,0 mmolu), esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), zahřívána při teplotě 80,0 - 90,0°C, ve 14,0 ml,, 1-methyIpyrrolidinonu,se sodnou solí N-methy 1-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu, připravené ze 0,871 g, (3,30 mmolu), N-methyl-4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzensulfonamidu, a 79,20 mg, 3,30 mmolu), hvdridu sodného,( 60%ní produkt v oleji), a tato směs byle zahřívána při teplotě 80,090,0°C, po dobu 2,5 dne, a poté ještě 3,0 hodiny při teplotě 100,0°C.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, zbytek byl extrahován s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt s vodou.

Po oddělení organické vrstvy, byla tato vrstva míchána s 30,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 0,50 hodiny, a oddělená vodná vsrtva byla upravena s pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného, na pH 6,0. Poté byla směs extrahována s ethylacetátem. a získaný extrakt byl vysušen se síranem sodným.Po odstraněni rozpouštědla za vakua, byl'· získán 1,0 g, látky olejovité konzistence_t který obsahoval žádaný, v nadpise uvedený produkt; t.j. ethyl-7-^methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulf onyl/-eminoj -2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin-6karboxylát.

Hmotnostní spketrometrie, ( elektrospray):

479,10,(M+H),

Stupeň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 7-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy) benzensulfonyl/-aminoj -2,3-dimethylimidazo-/4,5-b/-pyridin6-karbox.ylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9~1), byla sloučenina, připravená v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), konvertována na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

42.0

P ř í k 1 8 d 98)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 2-methy1-4-^methy1-/4-(4-pyri-. dinyloxy)-benzensulfonyl/-8minoj -thien-/3,4-b/-pyridin-3-karboxylové

Stupeň a)

Příprava 4-hydroxy-2-me thvl-thien-/3,4-b/-pyridin-3-kprboxylové kyseliny

Směs připravená smícháním 10,0 g, ( 63,60 mmolu), methyl3-aminothiofen-4-k8rboxylátu, dále 10,10 g, (63,60 mmolu), ethyl-(trans)-3-ethoxykrotonoátu, a 40,0 mg, kyseliny p-toluensulfonové. monohydrátu, v 50,0 ml, p-xylenů, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chla.dičem přes noc, 8 poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno.

Ku vzniklému zbytku bylo přidáno 20,0 ml, p-xylenů, a 23,70 ml, ethoxidu sodného, ( 2l%ní produkt/hmotnostní poměry), ( 63,60 mmolu), v ethanolu, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, a zbytek byl po naředění s vodou upraven tak, že bylo upraveno pomocí 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové pH ne hodnotu 4,0, a sreženina

727 byla odfiltrována, a promyta s vodou, a s ethylacetátem.

Bylo získáno 4,95 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

• 9 ·· 90 ···· 99 09

9999 9 9« 99 9 ·

9 « 999* 9 9 · «

9*«« 9 · « 0 « 9 • · «· 4 4 4 4 9 ··«· ·♦»· »9 999 99 «9

S t u p e ň b)

Příprava methyl-4-chlor-2-methylthien-/3,4-b/-pyridin-3-ksrboxylátu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,40 g, sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně a), v 10,0 ml, vysušeného methanolu, byl probubláván plynných chlorovodíkem, po dobu 10,0 minut. Poté byl zmíněný roztok míchán při teplotě místnosti přes noc, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, a získaný roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla byla získána pevná látka, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem, a tato směs byla ochlazena a zfiltrována.

Bylo získáno 0,765 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě Žlutě zbarvené, pevné látky.

Stupene)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 2-methy1-4-£ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -thien-/3,4-b/-pyridin-3-karboxylové ·· 00 • 0 0

0 0 »·

000· • 0 • ·**

0000 ··»· • 0 0 0 «0 00

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91), byla konvertována sloučenina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ns žádanou, v. nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad- 99)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 5-methyl-7-^ methy1-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -thien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylové

S t u p e ň a)

Příprava ethy1-3-/(2-methyloxykarbonyl-3-thienyl)-amino/-kroto nátu

Analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Med. Chem. 33,2640,(1990), byla.směs, připravená smícháním 10,0 g, ( 63,60 mmolu), methyl-3-sminothiofen-2-karboxylátu^ dále 10,10 g, (63,60 mmolu), ethyl-(trans)-3-ethoxykrotonoátu, a 40,0 mg, kyseliny p-toluensulfonové. monohydrátu, ve 80,0 ml, xylenu, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-tnkarboxylová), s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, se solankou, a nakonec byl vysušen se síraneqj sodným.

Bylo získáno 16,0 g, pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ·· ·· ·· MM • · • ··· ·· ·· • · · • · · • · ···· ···* ·« ·*« ·· ·· ( 5,0 : 1,0), a bylo získáno 6,65 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Stupeňb) '

Příprava směsi methyl-7-hydroxy-5-methylthien-/3,2-b/-pyridin6-karboxylátu a

ethyl-7-hydroxy-5-me thylthien-/3,2-b/-pyridin-6-ksrboxylátu, ( 1,0 :: 1,0 ),

Ku vzorku 0,269 g, ( 1,00 mmol), sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 3,50 ml, xylenů, ( vychlazených v ledem chlazené lázni), bylo přidáno 44,0 mg, hydridu sodného ( 60%ní produkt v oleji), ( 1,10 mmolu), a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek naředěn s vodou, a extrahován s ethylacetátem. Vodná vrstva bvls okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, na pH 4,0, a směs byla extrahována s ethylacetátem.Získaný extrakt byl promyt se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 190,0 mg, směsi, v nadpise uvedených esterů, ve formě pevné látky.

Stupene)

Příprava ethyl-7-hydroxy-5-me thylthien-/3,2-b/-pyridin-6-karbo xylátu

Směs, připravená smícháním 5,0 g, ( 31,80 mmolu), methyl3-aminothiofen-2-ksrboxylátu, dále 5,03 g, ( 3},80 mmolu), ethyl· ( trans)-3-ethoxykrotonoátu, a 20,0 mg, kyseliny p-toluensulfonové. monohydrátu, ve 50,0 ml, p-xylenů, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byla ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů.

Poté, co byla reakční směs za vakua zahuštěna, a vychlazena v ledem chlazené lážni, bylo k ní přidáno 12,40 ml, roztoku ethoxidu sodného,(21%ní produkt/ hmotnostní poměry), v ethanolu. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin,

Po odstranění rozpouštědla byl zbytek vytřepán mezi vodu, diethylether, 8 vodná vrstva byla oddělena a okyselena pomocí ÍN roztoku kyseliny chlorovodíkové, na pH 4,0. Poté byla směs extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt se solankou, a. poté byl vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 2,20 g, hnědě zbarvené, pevné látky, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetáte. Po vychlazení a zfiltrování, byl: získán?1,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slebě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie,(elektrospray): 238,0,(M+H),

S t u p e ň d)

Příprava ethyl-7-chlor-5-methvlthien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 0,985 g, sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a 4,0 ml, oxychloridu fosforečného, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin, a poté byla směs nalita na ·· 9 9 · · ···· · · ·· • · · β β β 9 · · 9 · · · ···· · ·· ·

- · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 / ^· </ 9999 9999 99 999 99 99 drcený led. Poté byla reakční směs extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl zahuštěn do sucha. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu^ 8 získaný roztok byl promyt s vodou, a vysušen se síranem sodným. Poté byl roztok zfiltrován přes tenkou vrstvu vodného silikátu hořečnatého, a filtrát byl zahuštěn do sucha, a bylo získáno 0,62 g, žádané, v nadpise uve děné sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu:

Rf = 0,9; ( ethylacetát : hexan, /1,0 : 1,0 ),

Stupeň e)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 5-methyl-7-£methyl-/4-(4-pyridinvloxy)-benzensulfonyl/-amino j -thien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 86), bvlc reakci sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), se N-methy1-4-(pyridin-4-y1-oxy)-benzensulf ony lamidu, připraven ethyl-5-methy1-7- £methyl-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-aminoj -thien-/3,2-b/-pyridin-6-karboxylát, který byl analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 91 ) konvertován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

to to to to toto··

126

Zkouška na inhibici MMP-1, MMP-9 a MMP-13.

Standardní farmakologické zkoušky na inhibici uvedených enzymů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, např. ACPro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)-Leu-Gly-OEt působením metaloproteináz matrice MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), při tomto štěpení dochází k uvolnění produktů, které kolorimetricky reagují s DTNB (kyselina 5,5’-dithiobis-2-nirobenzoová). Účinnost enzymů se měří rychlostí zintenzivnění vznikající barvy. Thiopeptidový substrát se připravuje jako zásobní roztok s koncentrací 20 mM ve 100% DMSO, DTNB se rozpouští ve 100% DMSO jako zásobní roztok s koncentrací 100 mM a skladuje se při teplotě místnosti za’nepřístupu světla. Jak substrát, tak DTNB se ředí na koncentraci 1 mM pufrem pro substrát, který je tvořen 50 mM HEPES o pH 7,5 a 5 mM chloridu vápenatého těsně před použitím. Zásobní roztok enzymu se ředí pufrem, který obsahuje 50 mM HEPES o pH

7,5, 5 mM chloridu vápenatého a 0,02 % Brij na požadovanou výslednou koncentraci. Pufr, enzym, nosné prostředí nebo inhibitor a směs DTNB a substrátu se v uvedeném pořadí vloží do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními při celkovém reakčním objemu 200 mikrolitrů a vznik barevné reakce se sleduje 5 minut spektrofotometricky při 405 nm na odečítacím zařízení, načež se graficky vyjádří vznik barevné reakce v průběhu času.

Alternativně je možno použít fluorescenční peptidový substrát. Při provedení této zkoušky obsahuje peptidový substrát fluorescenční skupinu. Po rozštěpení substrátu působením MMP se kvantitativně stanoví fluorescence. Zkouška se provádí v pufru pro provedení zkoušky HCBC, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,0, 5 mM vápenatých iontů, 0,02 % Brij a 0,5 % Cysteinu tak, že se užije lidský rekombinantní enzym MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát se rozpustí v metanolu a skladuje se ve zmrazeném stavu po podílech 1 mM. Při provádění zkoušky se substrát i enzym ředí pufrem HCBC na požadovanou koncentraci. Sloučeniny se ukládají do vyhloubení ·· ·· ·· ···· 0· «· • · · β 0 β β · « » # • · 00000 · · * · • 000 0 ····*· • · 00 0*000 • 000 0000 00 ··· 0* 0 0

127 ploten s 96 vyhloubeními s obsahem enzymů a reakce se zahájí přidáním substrátu. Pak se výsledek reakce odečítá jako excitace při 340 nm a emise při 444 nm po dobu 10 minut a graficky se vyjádří vzestup fluorescence v průběhu času.

Pro jakýkoliv se svrchu uvedených postupů znamená sklon křivky pro průběh reakce v čase reakční rychlost. Byla potvrzena linearita reakční rychlosti(r² > 0,85). Průměr (x ± směrodatná odchylka) pro kontrolní rychlost se vypočítá a srovnává k vyjádření statistické významnosti pro p < 0,05 v případě použití různých inhibitorů srovnávacími testy. Pak je možno vyjádřit závislost účinku na velikosti dávky při použití různých dávek účinných látek a je také možno vypočítat hodnotu IC₅₀ při 95% Cl při použití lineární regrese.

Zkouška na inhibici MMP.in vivo

Část dialyzační trubice o velikosti 2 cm s oddělením látek s molekulovou hmotností 12 000 až 14 000 při šířce 10 mm s obsahem metaloproteinázy matrice (stromelysin, colagenáza nebo gelatináza v 0,5 ml pufru) se implantuje podkožně nebo intraperitoneálně krysám kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g nebo myším kmene CD-1 s hmotností 25 až 50 g při znecitlivění. Účinné látky se podávají perorálně, podkožně, intraperitoneálně nebo nitrožilně, kanylou do jugulární žíly. Podává se dávka v objemu 0,1 až 0,25 ml/zvíře. Pak se shromažďuje obsah dialyzační trubice a stanoví, se účinnosti enzymu.

Vypočítají se rychlosti enzymatické reakce pro každou dialyzační trubici. Užijí se trubice od nejméně tří zvířat pro výpočet průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka. Analýzou variance podle publikace Agents and Actions 21: 331, 1987 se pak stanoví statistická významnost při p < 0,05 ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí.

• · , . . 4 4 • · ·

4 4 · 4 • 4 '··

128

4······4 «4 4 · I »4 4 4

Zkouška na inhibici TÁCE

Užije se mikrotitrační plotna s 96 vyhloubeními, do každého vyhloubení se uloží roztok, obsahující 10 mikrolitrů TÁCE v konečné koncentraci 1 mikrogram/ml, dále 70 mikrolitrů trispufru o pH 7,4 s obsahem 10 % glycerolu (konečná koncentrace 10 mM) a 10 mikrolitrů roztoku zkoumané látky v DMSO (konečná koncentrace 1 mikroM, koncentrace DMSO nižší než 1 %) a směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se zahájí přidáním fluorescenčního peptidového substrátu v konečné koncentraci 100 mikroM do každého vyhloubení a pak protřepáním na třepačce po dobu 5 s.

Reakce se odečítá 10 minut (excitace při 340 nm, emise při 420 nm) a graficky se vyjádří vztah vzrůstu fluorescence v průběhu času. Sklonkřivky vyjadřuje reakční rychlost.

Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² > 0,85). Průměr (x ± směrodatná odchylka) pro kontrolní rychlost se vypočítá a srovnává k vyjádření statistické významnosti pro p < 0,05 v případě použití různých inhibitorů srovnávacími testy. Pak je možno vyjádřit závislost účinku na velikosti dávky při použití různých dávek účinných látek a je také možno vypočítat hodnotu IC₅₀ při 95% Cl při použití lineární regrese.

Svrchu uvedené výsledky in vitro i in vivo pro inhibici metaloproteináz matrice a inhibici TÁCE jsou shrnuty v následující tabulce I.

Tabulka I. Inhibice MMP a TÁCE.

in vivo

Příklad	MMP-11	MMP-91	MMP-131	TÁCE1
11	172	11	7	> 1000
12	933	2	1	190
13	82	15	9	3 %
14	108	8	6	24 %

'· · ········ · · · · · * * · ·

129

15	139	25	12	7 %
16	99	6	3	36 %	64 %(100)
17	3 100	8	16	401
18	152		26	627
19	194	2	4	314
20	344	6	9	589
29	200	5	4
30	22	11	467	47
31	225	2	2	80
32	456	1	1	24
33	1 012	1	1
34	301	9	12	20
35	234	4	5	49
36	46	2	1	226	81 %(50)
37	65	2	1	124
38	100	4	3	336
39	75	2	2	53
40	151	3	4	120
41	136	2	2	161	65 % (50)
42	5 200	874	37	16%
43	43 %	71 %	63 %	20 %
44	65 %	59 %	73 %	5 %
52	45	2,4	1,4	236	74 %(100)
60	39	2,9	2,5	160	53 % (50)
61	36	2,3	2,3	214	72 % (50)
62	1 236	5,7	23	46 %
63	721	6,8	23
64	913	5,5	19
66	512	0,81	0,27		5 % (25)
67	96	3,0	2,4	138±11
68	96	3,0	2,4	115±5	80 % (50)
86	131	6,9	10,0	118±6

• · · · β

130 • · fefe · · ·

87	111	8,9	10	147±5	12 % (25)
88	643	10,4	18,7	40,5 %
89	116	0,8	1,1	356±15	6 % (25)
90	550	2,3	3,0	535+77	39 % (25)
91 (HCI)	1 805	1,8	11	38,7 %	54 % (25)
92	60,2 %	12,0	6,1	> 1 644	30 % (25)

při 10 mikroM

93	8 786	10,1	3,9	34,9 %	49 % (25)
94	2 548	3,0	3,2	41,6 %	12 % (25)

1. IC50 v nM nebo % inhibice při koncentraci 1 mikroM

2. % inhibice (dávka v mg/kg), p.o. proti MMP-13

Na základě výsledků standardních farmakologických zkoušek bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory podle enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a TÁCE a je tedy možno je použít k léčení různých chorobných stavů, jako jsou kloubní záněty, nádorové metastázy, vředy, abnormální hojení ran, onemocnění periodontu, odmítnutí štěpu, rezistence proti inzulínu, kostní choroby a infekce HIV.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčení patologických změn, zprostředkovaných metaloproteinázami matrice, jako jsou ateroskleróza, snížení nebezpečí koronární trombózy při atheroskleróze, restenóza, osteopenie, vyvolaná MMP, zánětiivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, novotvorba cév, nádorové metastázy a růst nádorů, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, proteinurie, výduť aorty, degenerativní ztráta chrupavky po poranění kloubů, demyelinizační choroby nervového systému, cirhóza jater, glomerulární choroby ledvin, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětiivá onemocnění tračníku, degenerace žluté skvrny v souvislosti s věkem, diabetická retinopathie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie u nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, • · • · · » · · ♦ · ·« · • 0 ·· ····· ···· ···» ·· ··· <* ··

131 krátkozrakost, oční nádory, novotvorba očních cév a odmítnutí rohovkového štěpu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceutickými nosiči, které mohou být pevné nebo kapalné.

Z pevných nosičů je možno uvést řadu látek, které mohou současně působit jako látky pro úpravu chuti, kluzné látky, rozpouštědla, plniva, látky, napomáhající lisování tablet, pojivá nebo látky, napomáhající rozpadu tablet a různé povlaky. V práškové formě se nosiče mísí s jemně práškovou účinnou látkou. Při výrobě tablet se účinná látka mísí s nosičem a pak se lisuje na požadovanou velikost a požadovaný tvar. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosiči jsou např. fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škroby, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl, karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Kapalné nosiče je možno použít pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo uvedena do suspenze ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek, použít je možno také farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat ještě další přísady, např. pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory a látky pro úpravu osmatického tlaku. Jako příklad kapalných nosičů pro orální a parenterální podání je možno uvést vodu (zvláště s obsahem přísad jako jsou celuóza a její deriváty, s výhodou sodná sůl karboxymethylcelulózy), alkoholy včetně jednosytných a vícesytných alkoholů, např. glykolů a jejich derivátů a také oleje, např. frakcionovaný kokosový a arašídový olej. Pro parenterální podání je možno použít jako nosič ester typu oleje, např. etyloleát nebo • ·

132 izopropylmiristát. Ve sterilních prostředcích pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.

Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno použít např. pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekční podání. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilně. Pro perorální podání je možno použít pevné i kapalné lékové formy.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také rektálně ve formě běžných čípků. Pro podání inhalací do nosu nebo do průdušek nebo pro podání insuflací se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na vodné nebo částečně vodné roztoky, které je pak možno použít ve formě aerosolů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také transdermálně ve formě náplasti, obsahující účinnou látku a nosič, který je inertní vzhledem k účinné látce a netoxický pro pokožku a současně dovoluje průnik účinné látky vstřebáním do krevního proudu. Nosič může být např. krém nebo mazání, pasta, gel apod. Krémy a mazání mohou být viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasta obvykle obsahuje účinnou látku, dispergovanou ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně. Pro lepší vstřebávání je možno použít také neprodyšně uzavřené obvazy, např. s použitím polopropusné membrány, která kryje zásobník účinné látky v nosiči nebo matrici s obsahem účinné látky. Všechny tyto lékové formy jsou z literatury známy.

Dávkování pro specifického nemocného musí vždy určit ošetřující lékař. Dávka se určuje v závislosti na závažnosti onemocnění, na věku nemocného a na reakci na zahájené léčení. Léčení se obvykle zahájí malými dávkami, které jsou nižší než optimální dávka. Pak se dávky zvyšují až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nosní nebo inhalační podání stanoví ošetřující lékař na základě svých zkušeností. Předpokládané denní dávky při perorálním podání budou v rozmezí 2 až 500, s výhodou 2 až 50 a zvláště 5 až 25 mg/kg.

«· ·* ·· ···· ·· ·· < ♦ < · β * e * 4* <- 4' • · · · ··· · « · · • · · · · · » · · · · • 9 » · ·,·♦·· ········ ·· ·'· · · * «»

133

S výhodou je farmaceutický prostředek vyráběn tak, že je rozdělen na jednotlivě dávky, např. na tablety nebo kapsle. V těchto případech může tableta nebo kapsle obsahovat jednotlivou dávku nebo může být zapotřebí použít větší počet jednotek najednou. Tyto lékové formy je možno zpracovávat na výsledná balení, která obsahují např. prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem kapaliny. Jednotlivou dávkou může být, jak již bylo uvedeno, také kapsle nebo tableta jako taková, nebo se užije příslušný počet těchto jednotek.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty hydroxamových kyselin vzorce B kde B znamená

   4 4 4 ·

   4 4' 4 • * * *

   P a Q znamenají R⁵ 0 r _b _Ňi q nebo v o^Az X . ^^NHOH

   za předpokladu že, v případě že

   P znamená

   O^AZ , znamená Q

   NHOH a obráceně, • 4 ·· *» ···» «· < «' « * · 4 · » · · • · · · »·· 4 4»

   135

   T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹,

   Y znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku, znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹,

   Z znamená fenyl, naftyi, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až .3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,

   R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR , -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³, -NO2i -N(R²)SO2R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,

   -SO₂NHCOR⁴, -CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN,

   -SO₂NHCONR²R³ nebo Z, ♦ 0 0·'·'··Ι » ί « i · »··

   136

   V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R²,

   R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

   R⁴ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

   R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = O až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. 2. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1, v nichž B znamená a farmaceutické soli těchto látek.
3. 3. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 2, v nichž W a X znamenají atomy uhlíku,

   T znamená atom dusíku,

   U znamená atom uhlíku, popř. substituovaný R¹, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

   • ·

   0 «

   137
4. 4. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 3, v nichž P znamena a Q znamená

   NHOH /

   •W znamená fenyl nebo pyrazol, popř. mono-, di- nebo trisubstituovaný R¹, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
5. 5. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 ze skupiny hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-7trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-8trifluormethyichinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-6bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-7bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-benzensulfonyl)-amino]-6trifluormethyichinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-mathoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylemethylamino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-karboxylové, ♦ to to* toto to· toto to to to β β e ě • » · · ··· to ···· to to · « '•••to toto'¹·· ·· ··· to to to • to to to· to ·· to

   138 hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8tercbutylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8methylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 8-ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-chinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8(1-methylethyl)-chinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[ethyl-(4-methoxybenzěnsulfonyl)-amino]-8vinylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzěnsulfonyl)-amino]-6nitrochinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-8bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl]amino]-6-jodchinolin-3-karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl]amino]-6-jodchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[ethyi-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-6fenylethinylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-6fenylethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-bromchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-benzylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-jodchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-fenylchinolin-3-karboxylové,

   139 ♦ · ·♦ fefe fefe·· «« fefe · » · « » < « β e c e • · · fe fefe· fe fe fe feÍ * fefefefe «fefe fe fe fe fefe · fe · · fefe fe •••fe ···· fefe fefefe ·< fefe hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-pyridin-3ylmethylamino]-8-thiofen-2-ylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(bifenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-7trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(oktan-1-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl amino]-7trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[pyridin-3-ylmethyl-(toluen-4-sulfonyl)-amino]7-trifluormethylchinolin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino] -1,3dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[(4methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]- 1fenyl-1H-pyrazolu[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3methylamino]-1-fenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[(4methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-methylamino]-1-fenyl-1H-pyrazol[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1 fenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3karboxylové, hydrochlorid hydroxyamidu kyseliny 4-[(4methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-1Hpyrazol[3,4-b]pyridin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-2ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, • 0 · · · ♦

   •000· ’

   140 • 0' «··· • · 0 • · · 0 0 • 0 ·® • f 0

   0 0 0

   0» « 0 « · ·· 000 . 00 ··

   0-00:0 hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-4ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1-benzyl-3methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-2thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-3thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(fenoxybenzensulfonyl)amino]-1,3dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1,3dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-(4-propyloxidbenzensulfonyí)amino]1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-methyl-3-fenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1 -ethyl-3-fenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1 -tercbutyl-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-1-methyl-3-tercbutyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-yl methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamidkyseliny4[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 7[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3ylmethylamino]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[[4-(4chlorfenyloxy)benzensulfonyl]methylamino]-1,3-dimethyl-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridni-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[[4-(4-chlorfenyloxy)benzensulfonyl] methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-1-methyl-3-fenyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-5-karboxylové a hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5karboxylové,

   0 0 0 0

   142

   00' 0-0

   0 0 0 '0 • 0 • 0

   0 0 '0 00 0 ·· 00« «« 00:00 • 0 0'

   0 0' 00 0 • 0 0 0

   0 0 0 •0 0 0 0 a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
6. 6. Deriváty hydroxamových kyseliny podle nároků 1 ze skupiny hydroxyamid kyseliny 7-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensuifonyl]aminoj-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin6-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-7-methyl-1,8-naftyridin-3karboxylové, hydroxyamid kyseliny 7-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin6-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 2-methyl-4-[methyl-[4-(4pyridinyloxy)benzensulfonyl]amino]thieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 5-methyl-7-[methyl-[4-(4pyridinyIoxy)benzensulfonyl]amino]-thíeno[3,2-b]pyridin-6-karboxylové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
7. 7. Způsob inhibice patologických změn, zprostředkovaných působením methaloproteináz matrice u savců, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství derivátů hydroxamových kyselin vzorce

   B kde B znamená nebo •fe fefe fe 'fe fe fe fe fe fe fe fe fefe • fe

   143 •-•-fefe

   P a Q znamenají

   NHOH za předpokladu že, v případě že

   P znamená , znamená Q

   NHOH a obráceně,

   T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹,

   Y znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku, znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹,

   9 0

   49 .00 ίί ίίβί «β • <· « · · · ·0 « 0 • · · 0 0 · · 0 0 0·' • · '9 · · 000 99 0 · · 0 9 · 9 9 9 0

   144

   Z znamená fenyl, naftyl, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,

   R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR², -GN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³,

   -NO_2i -N(R²)SO₂R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,

   -SO₂NHCOR⁴,-CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl,-SO2NHCN,

   -SO₂NHCONR²R³ nebo Z,

   V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R²,

   R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

   R⁴ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

   R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = 0 až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že léčeným stavem je ateroskleróza, tvorba aterosklerotických plaků,

   145 snížení nebezpečí koronární thrombózy rupturou atherosklerotického plaku, osteopenie, vyvolaná působením MMP, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, novotvorba cév, metastázy nádorů, růst nádorové tkáně, osteoarthritis, reumatoidní arthritis, septická arthritis, vředy na rohovce, abnormální hojení ran, kostní choroby, proteinurie, výduť aorty, degenerativní ztráta chrupavky po poranění kloubů, demielinizace nervového systému, cirhóza jater, choroby glomerulů ledvin, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivé choroby tračníku nebo choroby periodontu.
9. 9. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j i c i s e t i m, že léčeným stavem je degenerace žluté skvrny v souvislosti s věkem, diabetická retinopathie, proliferativní vitreoretinopathie, retinopatie u nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, krátkozrakost, oční nádory, novotvorba očních cév a odmítnutí rohovkového štěpu.
10. 10. Způsob inhibice patologických změn, zprostředkovaných působením enzymů pro přeměnu TNF-alfa u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátů hydroxamových kyselin vzorce kde B znamená

    P nebo »· 44 ♦ ··· • ·

    44 44

    44 ·44·

    4 4 · • 4 4 4 4

    146

    Ρ a Q znamenají nebo

    NHOH za předpokladu že, v případě že , znamená Q

    NHOH a obráceně,

    T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹,

    Y. znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku, znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹, • fe

    147 ·· ·» fefe fefefefe • fe ♦ · · * · • · · ♦ · ·· • · · 1 9 t • . · · · · • ··· ···» ·· « ·· fe· fefe • · fe • · fe • ♦ · • e .· ·» ··

    Z znamená fenyl, naftyl, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,

    R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,;skupinu -(CH2)nZ, -OR², -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³,

    -NO_2i -N(R²)SO₂R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,

    -SO₂NHGOR⁴, -CONHSO2R⁴, tetrazol-5-yl, -SO2NHCN,

    -SO₂NHCONR²R³ nebo Z,

    V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylový kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R²,

    R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

    R⁴ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

    R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = 0 až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
11. 11. Způsob podle podle nároku 10, vyznačující se tím, že léčeným stavem je reumatoidní arthritis, odmítnutí štěpu, kachexie,

    148 • 000 ·»

    9 9

    9 · » e • · · 9 • 9 00

    00 ···« β e • ··· β 9

    9 9.9

    00 9 99

    99 99 β 00 0 • 9 9 <

    • · 9 9 6

    9 9 9 9

    0 0 99 anorexie, záněty, horečnaté stavy, odolnost proti inzulínu, septický

    Λ v šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění tračníku nebo infekce HIV.
12. 12. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že jako . svou účinnou složku obsahuje deriváty hydroxamových kyselin vzorce

    B kde B znamená

    Pa Q znamenají nebo

    NHOH za předpokladu že, v případě že

    P znamená , znamená Q

    O

    II

    NHOH

    149 ·· ···· ·· «« • * · 4 9 4 9 _* . * ~ λ . 9 a >

    • » · *’· v« y • · · · 4 4 9

    94 4 44 «9 «>0 a obráceně,

    T, U, W a X nezávisle znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku za předpokladu, že v případě, že T nebo U znamená atom uhlíku, může být kterákoliv z těchto skupin substituována skupinou R¹,

    Y znamená atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů T, U, W, X a Y má význam, odlišný od atomu uhlíku a za dalšího předpokladu, že nejvýš 2 ze symbolů T, U, W a X znamenají atomy dusíku, znamená fenylový kruh nebo heteroarylový kruh, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a popř. obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra kromě heteroatomů, definovaných ve významu W nebo X, přičemž tento fenylový nebo heteroarylový kruh je popř. substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R¹,

    Z znamená fenyl, naftyl, heteroaryl nebo heteroaryl, kondenzovaný s fenylem, v němž heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž fenylové, naftylové, heteroarylové nebo kondenzované fenylové a heteroarylové skupiny popř. obsahují jednu, dvě nebo tři skupiny R¹,

    R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)nZ, -OR , -CN, -COR², perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CONR²R³, -S(O)XR², -OPO(OR²)OR³, -PO(OR²)R³, -CO(O)NR²R³, -COOR², -conr²r³, -so3h, -nr²r³, -nr²cor³, -nr²coor³, -so2nr²r³,

    -NOz, -N(R²)SO₂R³, -NR²CONR²R³, -NR²C(=NR³)NR²R³,

    -SOzNHCOR⁴, -CONHSOzR⁴, tetrazol-5-yl, -SO₂NHCN,

    -S0₂NHC0NR²R³ nebo Z,

    -ϊ v

    >* • 0

    00 ····

    0 · • 000 • 0

    150 ••00 ···· • · • 00 * 0 0 0 • ·· 0

    0 >0 «

    00 00

    V znamená nasycený nebo částečně nenasycený heterocykloalkylovy kruh o 5 až 7 atomech v kruhu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a popř. mono- nebo disubstituovaný skupinou R²,

    R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

    R⁴ znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Z nebo V,

    R⁵ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, Z nebo V, n = 1 až 6, x = 0 až 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceutickým nosičem.