CS270600B2 - Method of new quinoline derivatives production - Google Patents

Method of new quinoline derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS270600B2
CS270600B2 CS888172A CS817288A CS270600B2 CS 270600 B2 CS270600 B2 CS 270600B2 CS 888172 A CS888172 A CS 888172A CS 817288 A CS817288 A CS 817288A CS 270600 B2 CS270600 B2 CS 270600B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
methyl
dihydro
mice
acid
Prior art date
Application number
CS888172A
Other languages
English (en)
Other versions
CS817288A2 (en
Inventor
Jun-Ichi Matsumoto
Akira Minamida
Tohru Hirose
Junji Nakano
Shinichi Nakamura
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of CS817288A2 publication Critical patent/CS817288A2/cs
Publication of CS270600B2 publication Critical patent/CS270600B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Způsob výroby chinolinových derivátů (57) Řešení ee týká způsobu výroby chinoli4 nových derivátů obecného vzorce I, kde R^ h znamená oyklopropylovou nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, X znamená atom vodíku * nebo atom fluoru, Z znamená skupinu A nebo
B, kde R£, R3 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ a R^ znamenají atom vodíku a n má hodnotu O nebo 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, Že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde X^ znamená atom fluoru, Y znamená atom vodíku nebo alkylovou akupiг nu mající 1 až 5 atomů uhlíku a Rj а X mají výáe uvedený význam, se sloučeninou o4 becného vzorce III, kde Z má výše uvedený význam, a popřípadě se výsledná sloučenina hydrolyzuje a popřípadě se takto připravená sloučenina převede na farmaceutioky přijatelnou sůl. Sloučeniny mají velmi dobrou antibakteriální účinnost.
(i) (A)
Z-H (B) (II) (III)
CS* 270600 B2
Tento vynález ее týká způsobu výroby nových chinoXinových derivátů, které mají velmi dobrou antibakteriální účinnost·
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vcorce L
kde p
znamená cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorofenylovou skupinu,
X znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
Z znamená skupinu obecného vzorce
nebo
kde R£, R^ a R^
R5 a R6 n
jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamenají atom vodíku a má hodnotu O nebo 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli·
Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat jako hydráty· Tyto hydráty jsou rovněž zahrnuty mezi sloučeniny podle vynálezu·
Mezi eloučeniny podle vynálezu patří i ty sloučeniny, které mají asymetrické atomy uhlíku (například, když R^ znamená methylovou skupinu v obecném vzorci I, atom uhlíku, na který je methylová skupina vázána), a existují proto v opticky aktivních formách· Tyto zahrnují D isomery, L isomery a jejich směsi·
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají pluralitu aaymetrických uhlíkových atomů (například, jestliže oba substituenty a R^ jsou methylové skupiny, dva uhlíkové atomy, na které jsou R^ a R^ vázány) a existují jako stereoisomery mající různé konfigurace· Tyto stereoisomery a jejich směsi jsou také zahrnuty mezi eloučeniny podle vynálezu·
Solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí soli vytvořené mezi sloučeninou obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo básí· Příklady takových solí zahrnují například soli sloučeniny obecného vzorce I s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná} s organiokými kyselinami jako je kyselina ootová, kyselina mléčná, kyselina ěíavelová, kyselina jantarová, methansulfonová kyselina, kyselina maleinová, kyselina malonová a kyselina glukonová; в kyselými aminokyselinami jako je například kyselina aspartová nebo kyselina glutamovái s kovy jako jo sodík, draslík, vápník, hořčík, zinek a stříbro; в organickými bázemi jako je dimethylamin, trletby lamin, dicyklohexylamin a benzylamin; e báztckými- aminokyselinami, jako je lysin a arginin.
Stav techniky týkající ee farmakologicky účinných sloučenin v této abLaati je dále shrnut a diskutován*
Evropská zveřejněná patentová přihláška č* 78362 a odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška č. 74667/1983 uvádějí l-oyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro—4-oxa-7-piperazinyl-ohinolin-3-karboxylovou kyselinu následujícího obecného vzorce lo
(lo), kde R znamená H, OH^, OgH^ nebo HOOHgOHg-, a její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami nebo hydráty*
Evropská zveřejněná patentová přihláška č* 113o93 a jí odpovídajíoí zveřejněná japonská patentová přihláška č* 13o88o/1984 uvádí sloučeniny obecného vzorce 11
(11).
kde R11 znamená H nebo OH- substituovanou alkylovou skupinu mající 1 až 12 atomů uhlíku, a R1·^, R1^, R1^ a R1^ jeou stejná nebo rozdílné a každý znamená alkylovou skupinu mající 1 aŽ 4 atomy uhlíku s tou podmínkou, že nejméně jeden z R^2 až R1^ znamená alkylovou skupinu, jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami, alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo hydráty*
US patent č* 4556658 a jemu odpovídající zveřejněná japonská patentová publikace č* 212474/1984 uvádí sloučeniny následujícího obecného vzorce 12
P
A (12), kde .N- znamená zbytky zahrnující popřípadě aubatituOTaný piperazinyl něha pyrra—
R22
Ildinyl, a jejich farmaceuticky použitelné sol»·
US patent č. 4бб5о79 a jemu odpovídájící japonská patentová publikace Č· 214773/
1985 popiauje sloučeniny následujícího obecného vzoroe 13
(13), kde znamená speoifickou pyrrolidinylovou nebo spiro-aminovou skupinu, nebo jinou
31 heterooyklickou skupinu, X znamená CH, CC1, OP N atd·, Y znamená Η, P, Cl, Br, znamená H, C^^galkyl nebo kation a R^g znamená O^^alkyl, vinyl, halogenalkyl, Cg^hydroxyalkyl, nebo C^g cykloalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole в kyselinami nebo bázemi·
Sloučeniny vzorců lot 11, 12 a 13 nemají, jak je z uvedených vzoroů zřejmé, substituent v poloze 5 kruhu·
Evropská zveřejněná patentová přihláSka č· 2767oo a jí odpovídající zveřejněná japonská patentová přihláška č· 2oll7o/1988 popisují sloučeniny následujícího obecného vzorce 14
(14), kde Y4^· znamená COOH, CN, esterovou skupinu nebo amidovou skupinu, X4^ znamená H, N0o, alkyl nebo halogen, X^ znamená H, halogen nebo alkyl a R44 *znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
R45 a jejich farmaoeuticky přijatelné hydráty, soli nebo estery·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují vynikající antibakteriální účinnost a Široké antibakteriální spektrum v testech in vitro· Jsou vysoce účinné nejen vůči Gram-negativním bakteriím zahrnujíoím Pseudomonas aeruginosa a rod Seratia, ale také vůči Gram-pozitivním bakteriím zahrnujícím Streptoooooi a vůči methicilinu rezistentní Staphylococcus aureus, vůči kterým běžná antibiotika ohinolinového typu vykazují relativně nízkou účinnost. Dále jsou vysoce účinné vůči glukózu nezkvaSujícím, anaerobním a rodu Vycoplasma, Chlamydia a Myoobaoterium, vůči kterým existuje málo účinných léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající chránicí účinek in vivo pro topikální a systémové infekce vyvolané různými bakteriemi a nízkou toxicitu v obecných testech toxicity u živočichů.
Proto jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako antibakteriální činidla podávaná orálně nebo injekčně.
A, Substituční reakce
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce
II ·
(II), kde X^ znamená atom fluoru, Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku a R^ а X mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obeoného vzorce III
Z - H (III), kde Z má výše uvedený význam.
Tato reakce může být provedena za míchání výohozíoh sloučenin obeoného vzorce II а III při lo až 18o °C po dobu lo minut až 24 hodin v inertním rozpouštědle. Příklady inertníoh rozpouštědel zahrnují alkoholy jako je ethanol, ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin a voda.
Výhodně se výše uvedená reakce provádí za přítomnosti akoeptoru kyseliny za použití výchozí sloučeniny obecného vzorce III v ekvivalentním množství nebo ve slabém přebytku vzhledem к výchozí sloučenině obecného vzorce III, Je-li to žádoucí, může být výchozí sloučenina obeoného vzoroe III použita v přebytku a sloužit tak jako akceptor kyseliny. Příklady akceptorů kyseliny jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, diisopropylethylamin, 1,θ-diazabicykloj^.4.ojundecan-7 (DBU) a pyridin.
Výchozí sloučenina obeoného vzoroe III použitá při této reakci může být použita, je-li to žádoucí, ve formě obráněné ohřánicí skupinou a po reakoi se tato chránicí skupina odštěpí obvyklým způsobem.
Chránicí skupinou může být jakákoliv chránicí skupina, která může být odstraněna bez porušení struktury sloučenin podle vynálezu, které reakcí vznikly. Skupiny použité v tomto vynálezu jsou obvykle používané skupiny při ochraně aminoskupiny v oblasti peptidů, aminocukrů, nukleovýoh kyselin nebo beta-laktamovýoh sloučenin.
Aminochránicí skupiny mohou být odštěpeny solvolýzou (včetně hydrolýzy) nebo redukcí podle charakteru chránících skupin.
Specifické příklady chránících skupin, které je možno eliminovat solvolýzou, zahrnují acylové skupiny jako je formyl, acetyl a trifluoracetyl; substituované nebo nesubstituované alkoxykarbonylové skupiny jako je etboxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl,p-methoxybenzyloxykarbonyl a beta-(p.toluensulfonyl)ethoxykarbonyl; tritylová skupina, trimethylsilylová skupina, o-nitrofenylsulfenylová skupina; difenylfoeCS 270600 B2 finylová skupina a tetrahydropyranylová skupina·
Tato reakce se provádí v rozpouštědle při 0 až 15a °C za přítomnosti seka nepři* tocozostl katalyzátoru jako je kyselina nebo báze·
Příklady kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, iqrse* lina broma vodí ková, kyselina sírová a kyselina fosforečná: organické kyseliny jako je kyselina octová, trlfluoroetová kyselina, kyselina mravenčí, toluensulfonová kyselina: Lewisovy kyseLiny jako jo bromid bcrltý a chlorid hlinitý· Příklady bází Jsou hydroxidy jako je hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný: alkoxidy alkalických kovů, jeká je msthoxid eodný a ethoxid sodný; a a— cetát sodný· Obvyklo ee jako rozpouštědlo používá voda· Podle charakteru sloučenin mohou být použita dalSí rozpouštědla jako je ethanol, dioxan, ethylenglykoldimethylethar, benzen nebo kyselina crotová, nebo směsi takových rozpouštědel a vodou.
Příklady chránících skupin, které mohou být eliminovány redukcí zahrnují arylsulfonylové skupiny jako je p-toluensulřonylt methylovou skupinu substituovanou fenylem nebo benzyloxyakupinou jako je benzyl, trityl nebo benzyloxymethyli aryImethoxykarbony· lové skupiny jako je benzyloxykarbonyl a p-methoxybenzyloxykarbonylj a halogenethoxykarbonylové skupiny jako je beta,beta,beta-trichlorethoxykarbonylová a beta-jodethoxykarbonylová skupina.
Tato reakce může být provedena za různých podmínek podle charakteru chránící skupiny, která má být odstraněna. Například se postupuje tak, že se na sloučeninu působí proudem vodíku v inertním rozpouštědle při lo až 6o °C za přítomnosti katalyzátoru jako je platina, palladium nebo Raneyův nikl (katalytická redukce) nebo se na ni působí kovovým sodíkem v kapalném amoniaku obvykle při -5o až -2o °C nebo se sloučenina zpracuje в kovem jako je zinek v kyselině octové nebo v alkoholu jako je methanol. Příklady rozpouštědel pro katalytickou redukci mohou zahrnovat ethylenglykoldimethylethar, dioxan, dimethylformamid, ethanol, ethylacetát a kyselinu octovou.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II může být připravena způsoby popsanými ve Srovnávacích příkladech 1 až 3 nebo způsoby s nimi v podstatě shodnými·
Jestliže sloučeniny podle vynálezu připravené výše uvedenými postupy jsou estery, mohou být převedeny na sloučeniny obeoného vzorce I hydrolýzou esterové skupiny obvyklými způsoby.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obeoného vzoroe I mohou být připraveny zpraoováním sloučenin obeoného vzoroe I s kyselinami nebo zpraoováním sloučenin obecného vzorce I s bázemi nebo kovovými solemi. Kyseliny vhodné pro tvorbu solí zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu ootovou, kyselinu mléčnou, kyselinu šíavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulionovou, kyselinu malelnovou, kyselinu malonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou·. Báze nebo soli kovů vhodné pro tvorbu solí zahrnují například hydroxidy kovů jako, je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany kovů jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, chlorid zineČnatý, síran zinečnatý, dusičnan zineČnatý a dusičnan stříbrný.
Sloučeniny podle vynálezu připravené jak je uvedeno výěe se izolují a čistí obvyklým způsobem a podle podmínek izolace a čištění mohou být získány ve formě soli nebo volné kyseliny. Mohou být navzájem převáděny za vzniku sloučenin podle vynálezu v požadovaných formáoh,
Stereoisomery sloučenin podle vynálezu mohou být izolovány obvyklým postupem jako je frakční krystalizaoe nebo ohromatografie. Pro přípravu sloučenin podle vynálezu, které mají specifickou konfiguraci, výše uvedenými reakcemi je výhodné použít výchozí sloučeniny v odpovídající konfiguraci.
Opticky aktivní isomery sloučenin podle vynálezu mohou být odděleny známými poetuРУ·
Sloučeniny obecného vzorce I, které se takto připraví, a jejich eoli jaou všechny nové sloučeniny a jsou hodnotnými antlbakterlálními činidly pro svoji velmi vysokou antibakteriální účinnost, Sloučenina obecného vzorce I a její soli mohou být použity nejen v medioíně pro lidi a zvířata, ale také při léčbě ryb, jako agrikulturní chemikálie a látky chránící potraviny.
Jestliže sloučeniny podle vynálezu se používají jako antibakteriální činidla pro lidi, je doporučeno je podávat v dávce 5 mg až 5 g na den jednou nebo několikrát denně, ačkoliv 0· dávka může měnit podle věku, tělesné hmotnosti a příznaků pacienta',' způsobu podání atd. Sloučeniny mohou být podány orálně nebo parenterálně, ”
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v získané práškové formě, ale mohou být také podány ve formě farmaceutického přípravku spolu в farmaceuticky vhodnými přísadami. Vhodnými příklady farmaceutických přípravků jsou tablety, roztoky, kapsle, granule, jemné granule, pelety, prášky, sirupy, injekce a mastě. Tyto farmaceutické přípravky ee připraví známými postupy. Přísady pro orální podání jsou takové přísady, které se obvykle používají pro přípravu farmaceutických přípravků a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, Jako je škrob, mannitol, krystalická celulóza, CMC Na, voda, ethanol atd. Přísady pro injekce jsou přísady obvykle pro tyto účely používané jako je voda, isotonický chlorid sodný, roztok glukózy a transfuzní roztok.
Výše uvedené kapalné přípravky a masti mohou být také použity pro lokální ošetření v otorhinolaryngologii a ophtalmologii.
Následující příklady ilustrují blíže způsob přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu.
Srovnávací příklad 1 l-Cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
1/ g 2,3t4,5-tetrafluor-6-methylbenzoové kyseliny (známá sloučenina), se zpracuje s thionylchloridem (27,5 g) a dimethylformamidem (o,5 ml) za vzniku 3o,8 g 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylchloridu, t,v, 77-8o °C (2 527 Pa),
2/
Výše uvedená sloučenina (3o,8 g) se nechá reagovat diethylethoxymagnesiummalonátem za vzniku diethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylmalonátu (43,9 g), К tomuto esteru se přidá voda (4oo ml) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (o,4o g), a směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší a odpaří se za sníženého tlaku, zbytek ee čistí ohromatografií na silikagelu, získá se ethyl-2,3,4,5tetrafluor-6-methylbenzoylacetát (23,5 g), t,v, 122 až 128 °C (665 Pa),
3/
Směs výše uvedené sloučeniny (6,0 g), acetanhydridu (5,5 g) a ethylorthoformiátu (4,8 g) se refluxuje po dobu 3 hodin. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v isopropyletheru (7o ml) a při teplotě místnosti se přidá cyklopropylamin (1,23 g), směs se míohá po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá n-hexan a vysrážené krystaly se odfiltrují, Rekrystalizaoí z n-hexanu se získá ethyl-3-cyklopropylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)akrylát (7,4 g), t,v. 76 až 77 °C,
4/
Výše uvedená sloučenina (7»4o g) ее rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (7o ml) a za chlazení ledem ее přidá tero.butoxid draselný (2,4 g). Po jednohodinovém míchání ее ke směsi přidá ledová voda a vysrážené kryβtály ее oddělí· Rekrystalizací z ethylacetátu ее získá athyl-l-oyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylát (5,5 g), t.t. 176 až 177 °C.
5/
Výše uvedená sloučenina (5#2 g) ее přidá ke směsnému roztoku (5o ml) koncentrované kyseliny eírové, ledové kyeeliny octové a vody (1 : 8 : 6) a směв se zahřívá na loo °C za míohání po dobu 1 hodiny· Po ochlazení ее přidá voda a vyerážené krystaly ее oddělí· Rekrystalizací z acetonitrilu ее zieká kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoohinolin-3-karboxylová (4,2 g), t.t. 242 až 243 °C·
Srovnávaoí příklad 2
6,7,8-Trifluor-1(2,4-difluorfenyl)-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
1/
Stejným způsobem, který je popsán ve srovnávacím příkladu 1 (3), se nechá reagovat ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylacetát (6,o g), acetanhydrld (5,5 g), ethylortoformiát (4,8 g) a 2,4-difluoranilin (2,78 g) za vzniku ethyl-3-(2,4-difluoranilino)-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)akrylát (7,9 g), který ее rekryatalizuje z n-hexynu, t.t· 69 až 71 °C.
2/
Výěe uvedená sloučenina (7,5 g) ее zpracuje s terč·butoxidem draselným stejným způsobem, který je popsán ve srovnávacím příkladu I (4) za vzniku ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2,4-dlfluorfenyl)-5-methy1-1,4-dlhydro-4-oxoohlnolin-3-karboxylát (6,5 g), který se rekrystalizuje z ethylacetátu, t.t. 152 až 154 °C.
3/
Výše uvedená sloučenina (6,o g) se zpracuje stejným způsobem jako je uvedeno ve srovnávacím příkladu 1 (5) za vzniku 6,7,8-trifluor-l-(2,4-difluorfenyl)-5*methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (5,1 g), t.t. 217 až 219 °C.
Referenční příklad 3 l-Cyklopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoohlnolin-3-karboxylová kyselina
1/ 2oo-g 2,4,5,6-tatrafluorisoftalonitrilu (známá sloučenina), se nechá reagovat 8 dlethýlfeálonátem (16o g) za přítomnosti fluoridu draselného za vzniku 2,5,6-trifluor-4-(diethoxykarbonylmethyl)lsoftalonitrilu (332 g) ve formě, oleje.
2/
Výše uvedená sloučenina (181 g) ее hydrolyzuje 6o% kyselinou sírovou za vzniku 4-karboxymethyl-2,5,6-trifluorisoftalové kyeeliny (125 g), t.t. 212 až 214 °C.
3/
Výše uvedená sloučenina (28 g) se zahřívá v dime thylsulf oxidu na 14o °C za přítomnosti triethylaminu za vzniku 3,4,6-trifluor-2-methylbenzoové kyseliny (13 g), t.t. 114 až 115 °C.
CS 27О6ОО B2
4/
Výše uvedená sloučenina (24 g) ee zpracuje a thionylchloridem za vzniku 3„4F6—triПиог—2-ciethylbenzoylchlrldu, t.v. 98 až loo °C (5 32o Pa).
Tato sloučenina ae nechá reagovat 0 diethylmalonátem sodným v suchém toluenu za vzniku dlethyl-(3,4,6-trifluor-2-methylbenzoyl)malonátu<
К uvedené sloučenině se přidá voda a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny a směs se refluxuje 4 hodiny za vzniku ethyl-(3,4,6-trifluor-2-methylbenzoyl)ace— tátu (15,2 g) ve formě oleje, t.v. (399 Pa) 112 až 116 °C.
5/ ......
Výše uvedená sloučenina (5,o g) se zpracuje s ethylorthoformiátem a acéťanhydridem za vzniku ethyl-3-ethoxy-2-(3,4,6-trifluor-2-methylbenzoyl)akrylátu, který se pak nechá reagovat в cyklopropylaminem za vzniku ethyl-3-cyklopropylamino-2-(3,4,6-trifluor-2-methylbenzoyl)akrylátu (4,5 g), t.t. 79 až 8o °C.
6/
Výše uvedená sloučenina (4,25 g) ae rozpustí v tetrahydrofuranu (35 ml) a za chlazení ledem se přidá terc.butoxid draselný. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut, přidá se ledová voda (loo ml) a vysrážené krystaly ae oddělí. Ke krystalům se přidají chloroform a voda a chloroformová vrstva se oddělí a suSí nad bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku ethyl-l-cyklopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (3,59 g), t.t. 19Θ až 2oo °C.
7/
Směs výše uvedené sloučeniny (3,3o g), ledové kyseliny octové (8 ml), vody (6 ml) a koncentrované kyseliny sírové (1 ml se zahřívá na 12o °C po dobu 1 hodiny za míchání. Po ochlazení ве ke směsi přidá voda (5o ml) a vysrážené krystaly se oddělí a promyjí se vodou. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá l-cyklopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (2,85 g), t.t. 229 až 231 °C.
Příklad 1 l-Cyklopropyl-6,8-dlfluor-5-methyl-7-(cis-3,5-dimethyl-l-pipera ziny1)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
Směs l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (o,5o g), ois-2,6-dlmethylpiperazlnu (o,61 g) a pyridinu (3o ml) refluxuje po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá ethanol a vysrážené krystaly se odfiltrují. Krystaly se rozpustí ve 3% vodné kyselině octové. Roztok se zpracuje s aktivním uhlím, pH se upraví na asi 8,0 IR vodným hydroxidem sodným a ochladí se ledem. Vysrážené krystaly se oddělí, promyjí se vodou a suší za vzniku l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxy lově kyseliny (o,42 g), t.t. 2oo až 2o2 °C. /hydrochlorid, t.t. 29o až 295 °C /rozkl./.
Příklad 2 l-Cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(3-methy1-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina l-Cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a 2-methylpiperazin (o,54 g) ee nechají reagovat způsobem stejným jako je popsán v příkladu 1 a získá se l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(3-methy1-1-piperaziny l)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,4o g), t.t. 188 až 191 °C.
Příklad 3
-Cyklopropy 1-6 ,8-difluor-5-methy 1-7- (1-pi pera z lny 1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-k»rbo— xylová kyselina
1-Cyklopropy1-6,7,8-trifluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a bezvodý piperazin (o,5o g) se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihyďro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyseliny (o,42 g), t.t. 21o - 211 °C.
Příklad 4
7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydřO-4-oxoehinolln-3-karboxylová kyselina l-Cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a 3-aminopyrrolidin (o,7 ml) se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku 7-(3-amino-l-pyrrolldinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (o,43 g)t t.t. 232-234 °C.
Příklad 5
7-(3-Aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina · l-Cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methy1-1,4-dlhydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a 3-aminomethylpyrrolidin (o,5o g) se nechá reagovat stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1 za vzniku 7-(3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-oyklopropyl-
6.8- difluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-karboxylová kyseliny (o,42 g). Sloučenina taje při lo9 až 112 °C a pak ztuhne a taje při 178 až 179 °C.
Příklad 6 l-Cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(4-niethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina l-Cyklopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a 1-methylpiperazin se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku l-cyklopropyl-6,8-dlfluor-5-methyl-7-(4-methyl-l-plperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-karboxylové kyseliny. T.t. 228 až 229 °C.
Příklad 7
6.8- Dlfluer-l-(2,4-difluorfenyl)-5-methyl-7-(1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
6,7,8-Trif luor-l-(2,4-dif luorf enyl )-5-methyl-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a bezvodý piperazin (o,5o g) se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku 6,8-dif luor-1-(2,4-dif luorf enyl)-5-methy 1-7-( 1-piperazlnyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (o,4o g), t.t. 274 až 277 °C·
Příklad 8
6.8- Difluor-l-(2,4-difluorfenyl)-5-methyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
6,7,8-Trif luor-1- (2,4-difluorfeny1) -5-me thy 1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a 2-methylpiperazin (o,5o g) se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku 6,8-difluor-l-(2,4-dlfluorfenyl)-5-methyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)—1,4-dihydro-4-oxoohinolin-3-karboxylové kyseliny (o,32 g), t,t· 236 až 238 °C,
Příklad 9
6,8-Difluor-l-(2,4-dlfluorfenyl)-5-methyl-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
6,7,8-Trif luor-1- (2,4-difluorfenyl)-5-methyl-l, 4-dihydro-4-oxochino lin-3-karboxylová kyselina (o,5o g) a cis-2,6-dimethylpiperazin (o,5o g) ee nechají reagoyat způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku 6,8-difluor-l-(2,4-difluorfenyl)-5-methyl-7-(cÍ8-3,5-dimothyl-l-plperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (o,51 g), t.t. 134 až 136 °C, 24o až 243 °C.
Příklad lo l-Cyklopropyl~6-fluoř-5-aethyl-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
Směs l-Cyklopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (3oo mg), bezvodého piperazinu (660 mg) a pyridinu (5 ml) se refluxuje po 45 minut· Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku· Ke zbytku se za chlazení ledem přidá aceton!trii· Vysrážené krystaly se odfiltrují a rozpustí ve 4% vodném hydroxidu sodném· pH roztoku se upraví na 8 lo% vodnou kyselinou octovou a chladí se ledem, Vysrážené krystaly ee oddělí,, promyjí se vodou a buší. Získá se l-cyklopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina (332 mg), t,t. 223 až 234 °C.
Stejným způsobem jako v příkladu lo se získají sloučeniny uvedené v příkladech 11 až 15·
Příklad 11 l-Cyklopropyl-6-.fluor-5-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t,t, 229 až 23o °C,
Příklad 12 l-Cyklopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(3-methyl-l-plperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxoohlnolin-3-karboxylová kyselina, t,t· 2o8 až 211 °C,
Příklad 13 l-Cyklopropyl-6-fluor-5-methy1-7-(de-3,5-diinethy 1-1-piperaziny1)-1,4-dihydr0-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t,t, 245 až 246 °C,
Příklad 14
7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t,t· 268 až 271 °C,
Příklad 15
7-(3-Aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-oyklopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t,t, 2o7 až 21o °C,
CS 27О6ОО B2
XI
Příklad 16 l-Cyklopropyl-6-f luor-5-meth3rl—7—(l-plporazinyl]—L*4-dihyčrc-<-cxoahinolin-3-tairboxylová kyselina
1/ l-Cyklopropyl-6,7-dif luor-5-fflethyl—I*4-dihydro-4-oxochinaIin-3-karbox3rloTá kyselí na a 1-acetylpiperazin ee nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu Io sa vzniku 7- (4-acetýl-l-piperazinyl)-1-сук 1 o propy 1-6—fluor-5-methyl—1^4-dlhyďra-4-cxachlnolin—3— karboxylové kyselina, t.t. 276 až 277 °C·
2/
Směs výše uvedené eloučeniny a 2o% kyseliny* chlorovodíkové ae refluxuje jro dobu hodin. Směs se zpracuje s aktivním uhlím a odpaří ee za sníženého tlaku» Ke zbytku se přidá acetonitril a vyerážené krystaly se odfiltrují, získá se l-oykloprapyl-6-fluor—5— methyl-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina* t»t» 233 až 234 °C.
Chemotherapeutická účinnost a některé další vlastnosti sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech 17 až 22.
Sloučeniny dle vynálezu:
sloučenina 1: l-cyklopropyl-6,8-difluor-5*methyl*7-(ois-3,5-dimathyl-l-piparazlnyl)-l,4-dlhydro-4»oxochinolin-3-karboxylová kyselina, sloučenina 2: l-cyklopropyl-6,8-difluor-5-methyl*7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina sloučenina 3: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-oyklopropyl-6«8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoohinolin-3-karboxylová kyselina sloučenina 4: l-cyklopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(cis-3,5-diniethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina sloučenina 5: l-cyklopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylóvá kyselina
Srovnávací známé látky:
sloučenina A: l-cyklopropyl-6-fluor-7-(l-piparazlnyl)-l,4-dihydro-4-oxoohinolin-3-karboxylová kyaelina-hydroohlorid (oiprofloxaoin) sloučenina B: l-cyklopropyl-6,8-diřluor-7-(l*piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylová kyselina . sloučenina C: 1-cyklopropyl-6,θ-difluor-7-(cis-3,5-dimethy1-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-
4-oxochinolln-3-karboxylová kyselina ť sloučenina- D: 8-kyano-l-oyklopropyl-6-fluor-5-methy1-7-(1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4— -oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
Příklad 17
Antibakteriální účinnost in vitro je uvedena v tabulce 1. Hodnoty v tabulce znamenají minimální inhibiční konoentraci (MIC, /Ug/ml), počítáno na volnou bázi. Minimální inhibiční koncentrace je stanovena metodou dvojnásobného ředění na agaru, která byla popsána Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29/1/, 76 /1981/) za použití Mueller-Hintonova agaru. Jedna smyčka přes noo kultivované kultury organismů v Mueller-Hintónově půdě byla inokulována do lo ml agarových vrstev v Petriho miskáoh obsahujíoích agar. Bakteriální inokulum obsahuje přibližně lo^ jednotek vytvářejíoích kolonie. Bakteriální růst byl sledován po 2ohodinové inkubaci při 37 °C. MIC je definována jako nejnižší koncentrace léčiva, která zabrání vizuálnímu růstu bakterií.
CS 2706Q0 B2
Antibakteriální účinnost in vitro
CS 270600: B2
Příklad 18
Antichlamydfcká dčihnoat je uvedena v tabulce 2a· Hodnoty r tabulce představují minimální lnhlblční koncentrace (HIC) C^ug/ml)· vztažena na volnou: bázi·
Minimální InhibiSní, koncentrace (MÍC) byly etanoveny náeledovně. McCoyovy buňky byly čerstvě kultivovány v BagTo/a mindJnnnr eesentíalVmodium (EMEM) (Plow) doplněném 4 % fetálního hovězího eéra a o,o3‘% L-glutamfnu. Buňky byly trypsinizovány a suspendovány ve stejném kulturním médiu na koncentraci buněk 1 - 2 . lo^ buněk/ml. Jeden mililitr· buněčné suspenze byl odplpetován do zkumavek s plochým dnem (14 mm v průměru) obsahujících krycí sklíčko (12 mm průměr). Zkumavky byly inkubovány ve vzduchu obsahujícím 5 % C02 při 36 °C po dobu 2o hodin· Půl mililitru suspenze chlamydií (asi 1-4· lo·5 částic) se přidá do každé zkumavky, která se pak centrifuguje při 1 5oo g 6o minut· Zkumavky se Inkubují 1 hodinu při 36 °C· Médium se zamění 1 ml EMEM doplněným 8 % fetálního hovězího séra, o,o3 % L-glutanaminu, 1 ^ug/ml cykloheximidu a o*5 % glukózy· který obsahuje léčiva v různých konoentraoíoh. Po dalěí inkubaci při 36 °C po dobu 4o až 48 hodin, se buňky na krycích sklíčkách oěetří Giemeaových roztokem· Sáatice v buňkách na krycích sklíčkách ae pozorují mikroskopem se zvětšením 2oo až 4oo· MIC je definována jako nejniŽší koncentrace léčiva· při které nejsou pozorovány částice ve věech buňkách na krycím sklíčku.
Tabulka 2
Antlohlawydlcká účinnost
Sloučenina Organismus 1 2 3 A В C D
C. Trachomatlos G/ur 931 0.013 o.o5 0.0I3 1 0.39 0.2 1.56
C. Trachomatlos G/ur 1242 0.025 o.lo 0· ol3 1 0.39 0.2 3.13
C. Traohomatlos G/ur 1317 0.013 o.lo o. ol3 2 0.39 0.2 3.13
C. Trachomatlos G/ur 1448 o.o25 o.lo o.el3 1 0.39 0.2 3.13
Příklad 19 .
Antimykoplasmatloká účinnost je uvedena v tabuloe 3· Hodnoty v tabulce představují minimální lnhlblční konoentraoe (MIO) Qug/ml)· počítáno na volnou bázi.

Claims (8)

  1. Antimykoplasmatloká účinnost je uvedena v tabuloe 3· Hodnoty v tabulce představují minimální lnhlblční konoentraoe (MIO) Qug/ml)· počítáno na volnou bázi.
    Minimální lnhlblční konoentraoe (MIC) hýla stanovena metodou dvojnásobného ředění na agaru. Použitými médii byla Chanookova půda a agar (PPLD půda a agar/Difoo) doplněný
  2. 2o % koňského séra a lo % Čerstvého extraktu z droždí. 2 až
  3. 3 dny stará kultura orgenismů hýla zředěna Chanockovou půdou na hustotu buněk asi lo^ buněk/mL. Jedna smyčka (asi 1 mikrometr) zředěných organismů byla nanesena na lo ml Chanockova agaru obsahujícího léčivo v Petriho miskách za použití násobného inokulátoru (Cathra International). Petrlho misky byly inkubovány při 37 °C po dobu 7 a 2 dní pro ЦусорХавша Pneumoniae a popřípadě jiné druhy Mycoplasma. Inkubace byla provedena anaerobně za použití Gaspako— va anaerobního systému (BBL) pro M. buccale, M.fermentans* M.hominis* M.orale a M.aali— varium a aerobně pro další druhy Mycoplaema. MIC byla definována jako nejnlžěí koncentrace sloučeniny* při které není detegován žádný růst organismu. .
    Tabulka 3
    Antimykoplaematická účinnost
    Sloučenina Organismus 1 A C M,pneumoniae Mac o,o5 o,78 0,2 A,laidlawii PG~8 o,o5 o,39 0,39 M,arginini G-23o o,o25 o,39 0,39 M.buccale CH-2o249 o,o25 °,39 o,2 M,fermentans PG-18 o,o25 0.2 o,l M.hominis PG-21 o,o5 1,56 o,2 M.orale CH-19299 o,2 1,56 0,78 M.salivarlum PG-2o o,l 3,13 o,78 M.hyorhlnis BST-7 o,o25 0,39 o.l
    Příklad 2o
    Účinnost in vivo vůči systémovým infekcím na njyěích je uvedena v tabulce
  4. 4<
    Každá ze suspenzí byla orálně podána myěi infikované testovanými organismy za podmínek uvedených dále a probitovou analýzou byla vypočtena střední účinná dávka (Εϋ^θ). Hodnoty v tabulce udávají ED^0 (mg/kg)t vztaženo na volnou bázi.
    Experimentální podmínky:
    Myěi: myěí samci (Std-ddY) o hmotnosti asi 2o g
    Infekce: Streptococcus pyogenea A65 intraperitoneální infekce 3·1ο' buňkami suspendovanými v lnfuzní půdě z mozku a srdce na myš
    Pseudomonas aeruginosa 12 intraperitoneální infekce asi
  5. 5·1ο^ buňkami na myě, suspendovanými v tryptosojové půdě ae 4 % mucínu
    Medikace: dvakrát, ihned a
  6. 6 hodin po infikování.
    Pozorování: po 7 dnech.
    Tabulka 4
    Účinnost in vivo vůči systémovým infekcím u myáí
    Sloučenina
    r 2 4' A В D Organiamus S*pyog®nes A65 5.σ1 8,36 7*74 23Л L3^o 4 P.aeruginoaa 12 1,46 l,o5 i,aa 2,78 1,22 1,64
    Příklad 21
    Suspenze obsahující sloučeniny padle vynálezu v různých koncentracích byla orářlnS podána myším samcům (ddY) v dávce o,I ml na lo g tělesné hmotnosti. Počet uhynulých: щуSí byl spočten po 7 dnech a podle Behrens-Kaerberovy metody byla vypočtena střední Xetální dávka (LD^Q, mg/kg). Výsledky jsou uvedeny v tabuloe 5#
    Tabulka 5
    Akutní orální toxicita na myších
    Sloučenina ы>5о (mg/kg) > 2 ooo
    2 ooo >2 ooo x” 2 ooo 7*2 ooo
    Příklad 22
    Suspenze obsahující sloučeninu 1 byla orálně podána myši v dávce 5 mg/kg. Po 24 hodin po podání byla shromažďována moč. Hladina sloučeniny v moči byla stanovena metodou tenké vrstvy v nádobce za použití Escherichia coli kp jako indikačního organismu.
    Tabulka 6
    Vylučování močí u myší
    Sloučenina koncentrace objem množství vyloučeno-močí za 24 hodin'
  7. 7,5 /Ug/ml 14>o ml o,lo5 mg
  8. 12,7 % předmSt vynXležu
    1. ’
    Způsob výroby chinolinovýoh derivátů obeoného vzorce I соон (I).
    kde znamená cyklopropylovou skupinu nebo 2,4*difluorofenylovou skupinu,
    X znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
    Z znamená skupinu obecného vzorce kde
    Rj a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ a Rg znamenají atom vodíku a n má hodnotu O nebo 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, sloučenina obecného vzorce II ______ že se nechá reagovat
    COOY (II),
CS888172A 1987-12-11 1988-12-09 Method of new quinoline derivatives production CS270600B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31479087 1987-12-11
JP28061088 1988-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS817288A2 CS817288A2 (en) 1989-11-14
CS270600B2 true CS270600B2 (en) 1990-07-12

Family

ID=26553846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS888172A CS270600B2 (en) 1987-12-11 1988-12-09 Method of new quinoline derivatives production

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0319906A3 (cs)
KR (1) KR890009912A (cs)
AU (1) AU2676688A (cs)
CS (1) CS270600B2 (cs)
DK (1) DK688888A (cs)
FI (1) FI885722A (cs)
IL (1) IL88617A0 (cs)
NO (1) NO885426L (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JP2777661B2 (ja) * 1988-10-20 1998-07-23 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環化合物
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
DE19649665A1 (de) * 1996-04-02 1997-10-09 Bayer Ag Neue substituierte Phenylketoenole
US7176313B2 (en) 2000-02-09 2007-02-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
IN2014CN00613A (cs) 2006-03-06 2015-08-21 Japan Tobacco Inc
US8420821B2 (en) 2006-03-06 2013-04-16 Japan Tobacco Inc. Process for production of 4-oxoquinoline compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN162769B (cs) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2676688A (en) 1989-06-15
DK688888D0 (da) 1988-12-09
CS817288A2 (en) 1989-11-14
FI885722A0 (fi) 1988-12-09
FI885722A (fi) 1989-06-12
KR890009912A (ko) 1989-08-04
NO885426L (no) 1989-06-12
NO885426D0 (no) 1988-12-06
EP0319906A3 (en) 1990-05-02
DK688888A (da) 1989-06-12
IL88617A0 (en) 1989-07-31
EP0319906A2 (en) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886810A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use
US4795751A (en) 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents
US4874764A (en) Benzoheterocyclic compounds
US4499091A (en) 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
US5385906A (en) Antibacterial quinolone compounds
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
CS270600B2 (en) Method of new quinoline derivatives production
EP0312085B1 (en) Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
EP0447484A1 (en) Antibacterial quinolone compounds
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
EP0314362A2 (en) Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
JPH07138256A (ja) キノリン誘導体
US5164392A (en) Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
CS277016B6 (en) Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
CS277409B6 (cs) Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli
JPH0794452B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0250108B2 (cs)
JPH0413355B2 (cs)
DD283640A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten
JPH0427235B2 (cs)