CS259879B2 - Method of medicsmentous forms coating - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu povlékání pevných lékových forem nanesením filmů z kapalného·, filmotvorného prostředku, jehož kapalná část sestává převážně z vody, po nanesení na lékovou formu vzniká film usušením kapalného prostředku. Lékovou formou se v tomto smyslu míní nejen tablety, kapsle nebo dražé, avšak zejména také pelety, granule, krystaly a podobné kompaktní nebo aglomerované částice účinných látek.The invention relates to a process for coating solid dosage forms by depositing films of a liquid film-forming composition, the liquid part of which consists predominantly of water, after application to the dosage form a film is formed by drying the liquid composition. By dosage form in this context is meant not only tablets, capsules or dragees, but especially also pellets, granules, crystals and the like compacted or agglomerated active ingredient particles.

Vodné prostředky pro povlékání pevných lékových forem se všeobecně užívají již dlouhou dobu. Klasickým postupem pro toto použití je dražování pomocí cukerných roztoků, které se v současné době široce používají. V průběhu těchto postupů se kromě organických roztoků látek, které vytváří povlak, užívají také vodné prostředky, které obsahují ve vodě rozpustné deriváty celulózy, polyethylenglykoly, polyvinylalkohol nebo< polyvinylpyrrolidon jako pojivo nebo aespoň jako pomocné pojidlo.Aqueous compositions for coating solid dosage forms have generally been used for a long time. The classic procedure for this use is the draining with sugar solutions, which are currently widely used. In these processes, in addition to the organic solutions of the coating agents, aqueous compositions are also used which contain water-soluble cellulose derivatives, polyethylene glycols, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone as a binder or at least as an auxiliary binder.

Vodné prostředky pro povlékání mají tu výhodu, že nejsou hořlavé a jejich páry nejsou výbušné, mimoto nezpůsobuje odpařování vody z povlaku žádné znečištění ovzduší. Ve vodě rozpustné pojidlo, které je obsaženo ve známých povlakových prostředcích, však nemá zcela uspokojivé vlastnosti. Pokud jde o pojivo, odvozené od celulózy, jsou tyto materiály při vysoké vlhkosti vzduchu a vyšší teplotě, jako tomu bývá například v tropech, vystaveny působení mikroorganismů. Mimoto jsou vodné potahové materiály často nesnadno pigmentovatelné a je zapotřebí užít vysokého poměru pojivá к pigmentu. Při sušení těchto povlaků na pevných lékových formách se pak často získají povlaky s nedostatečným leskem, nedostatečnou odolností proti otěru a malou skl-adovatelností. Povlaky jsou také obvykle částečně hygroskopické, takže se lékové formy při vyšší vlhkosti vzduchu slepují.Aqueous coating compositions have the advantage that they are not flammable and their vapors are not explosive; moreover, the evaporation of water from the coating does not cause any air pollution. However, the water-soluble binder present in the known coating compositions does not have completely satisfactory properties. As for the cellulose-derived binder, these materials are exposed to microorganisms at high air humidity and higher temperatures, as is the case in the tropics, for example. In addition, aqueous coating materials are often difficult to pigment and a high binder to pigment ratio is required. Drying of these coatings on solid dosage forms often results in coatings with poor gloss, poor abrasion resistance, and poor shelf life. The coatings are also usually partially hygroscopic so that the dosage forms stick together at higher air humidity.

Dalším použitelným potahovým prostředkem na nevodném podkladu jsou alkoholové roztoky -akrylových nebo methakrylových polymerů, které nesou postranní skupinu s Obsahem terciárních aminoskupin. Tyto materiály byly popsány například v NSR patentovém spisu č. 1 093 381. Tyto povlakové materiály poskytují na pevných lékových formách, hladké, lesknoucí se povlaky, kte-. ré nejsou hygroskopické a nejsou vystaveny působení mikroorganismů. V kyselém prostředí žaludeční šťávy jsou terciární aminoskupiny polymerního materiálu převáděny na soli. V této formě je pak polymerní materiál snadno ve vodě rozpustný, takže se celý povlak v žaludku rozpustí během několika minut. Jedinou nevýhodou tohoto velmi užívaného povlakového materiálu je jeho obsah hořlavého rozpouštědla, které je nutno získávat zpět z odpadních plynů, vycházejících z povlékacího zařízení vzhledem к čistotě ovzduší.Another useful coating composition on a non-aqueous substrate is alcoholic solutions of acrylic or methacrylic polymers which carry a side group containing tertiary amino groups. These materials have been described, for example, in German Patent Specification No. 1,093,381. These coating materials provide, on solid dosage forms, smooth, shimmering coatings which provide a solid coating. are not hygroscopic and are not exposed to microorganisms. In the acidic environment of gastric juice, the tertiary amino groups of the polymeric material are converted into salts. In this form, the polymeric material is readily soluble in water so that the entire coating in the stomach dissolves within minutes. The only disadvantage of this widely used coating material is its flammable solvent content, which has to be recovered from the waste gases coming out of the coating device due to air purity.

Bylo by tedy zapotřebí navrhnout povlé kací prostředek, který by obsahoval ve vodě rozpustné pojivo, vhodnější než dosud používané prostředky. Vodný roztok tohoto prostředku by mělo být možno snadno vysoce pigmentovat -a při vysoké pigmentaci by měl prostředek poskytovat povlak s vysokým leskem. Povlaky na pevných lékových formách by měly být vysoce odolné proti otěru, neměly by se drobit, měly by být hydrosko.pické -a odolné proti napadení působení mikroorganismů. Nové prostředky by také neměly mít nepříjemnou chuť ani nepříjemný pach a somozřejmě by měly být zcela netoxické.Therefore, it would be desirable to provide a coating composition that contains a water-soluble binder more suitable than the compositions used hitherto. The aqueous solution of the composition should be readily highly pigmentable, and at high pigmentation the composition should provide a high gloss coating. Coatings on solid dosage forms should be highly abrasion-resistant, non-crumbly, hydrospecific, and resistant to attack by microorganisms. The new compositions should also not have an unpleasant taste or an unpleasant smell and, of course, they should be completely non-toxic.

Nyní bylo zjištěno, že ve vodě rozpustné polymerní materiály, sestávající převážně z akrylových a/nebo methakrylových monomerů a obsahující postranní skupinu s terciárními amonnými skupinami, jejichž dusíkový atom je kovalentně vázán na postranní řetězec, jsou mnohem výhodnější, než známé ve vodě -rozpustné prostředky pro povlékání, pokud jde o vlastnosti, které byly svrchu uvedeny. Tyto prostředky je tedy možno způsobem podle vynálezu užít ve formě roztoků jako; kapalné filmotvorné povlékací prostředky, jejichž kapalná součást sestává převážně z vody, к povlékání pevných lékových forem.It has now been found that water-soluble polymeric materials, consisting predominantly of acrylic and / or methacrylic monomers and containing a side group with tertiary ammonium groups, the nitrogen atom of which is covalently bonded to the side chain, are more preferred than known water-soluble compositions. for the coating properties mentioned above. Thus, the compositions may be used in the form of solutions such as; liquid film-forming coating compositions, the liquid component of which consists predominantly of water, for coating solid dosage forms.

Předmětem vynálezu je tedy způsob povlékání lékových forem nanášením filmů z kapalného, filmotvorného^ prostředku pro povlékání, jehož kapalný podíl sestává převážně z vody na lékovou formu s následným usušením vzniklého filmu, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání s obsahem rozpuštěného polymerního materiálu s obsahem 10 až 60 mol. % monomerních jednotek n«a bázi monomerů obecného vzorceAccordingly, the present invention provides a process for coating dosage forms by applying films of a liquid film-forming coating composition, the liquid portion of which consists predominantly of water to the dosage form, followed by drying the resulting film, characterized in that a coating composition containing dissolved polymeric material is used. containing 10 to 60 mol. % of the monomer units n 'and the monomer base of the general formula

RR

IAND

CHi = С—CO—A—B—N⁺HR¹R²,X~ kdeCHi = С — CO — A — B — N ⁺ HR ¹ R ² , X- where

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R represents a hydrogen atom or a methyl group,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu —NH—,A represents an oxygen atom or a group "NH",

В znamená alifatický nebo aralifatický uhlovodíkový zbytek, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,В is an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical containing 2 to 8 carbon atoms,

R¹ a R² znamenají stejné nebo různé alkylové zbytky o- 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylové zbytky nebo společně tvoří alkyleno-vý řetězec, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinou —NH—, aR ¹ and R ² represent the same or different alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms or cycloalkyl radicals or together form an alkylene chain, optionally interrupted by an oxygen atom or a "NH" group, and

X znamená jednosytný aniont kyseliny nebo ekvivalent vícesytného aniontu kyseliny, a 40 až 90 m-olárních % monomerních jednotek alkylesteru kyseliny akrylové a/ /nebo methakrylové, v rozpustném podílu ještě další nerozpustné dispergované pojivo, spoluvytvářející film.X represents a monohydric acid anion or equivalent of a polyhydric acid anion, and 40 to 90 mole% of the monomer units of the alkyl ester of acrylic and / or methacrylic acid, in soluble proportion, still another insoluble dispersed binder, co-forming the film.

Kapalný podíl sestává převážně z alespoň °/o, s výhodou z 90 až 100 % z vody. Mimoto mohou být přítomny přísady, mísitelné s vodou, a to pomocná rozpouštědla^ zvláčňovadla nebo prostředky, napomáhající tvorbě filmu, které za běžného sušení jsou netěkavé nebo málo těkavé, například ethylenglykol, ethylenglykolmonoether, propylenglykol, diethylenglykol, poyethyíenglykol, glycerol, glyceroltriester nebo ester kyseliny citrónové. Zpravidla obsahují povlékací prostředky pro lékové formy větší množství pigmentů a/nebo plniv. Plnivo, které se užívá při provádění způsobu podle vynálezu, velmi dobře váže pigmenty. Do jednoho hmotnostního dílu tohoto pojivá je možno zpracovat až 3 hmotnostní díly pigmentu obvykle se však užívají jeden až dva hmotnostní díly pigmentu na 1 díl pojivá. К tomuto účelu je možno užít pigmentů a plniv, která se běžně užívají pro tyto účely.The liquid fraction consists predominantly of at least 50%, preferably 90-100%, of water. In addition, water-miscible additives may be present, such as plasticizers or film-forming aids which, under normal drying conditions, are non-volatile or low volatile, for example ethylene glycol, ethylene glycol monoether, propylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, glyceroltriester or acid ester. lemon. As a rule, the coating compositions for the dosage forms contain a plurality of pigments and / or fillers. The filler used in the process of the invention binds pigments very well. Up to 3 parts by weight of pigment can be processed into one part by weight of the binder, but usually one to two parts by weight of pigment are used per part of binder. Pigments and fillers which are commonly used for this purpose can be used for this purpose.

Prostředek pro povlékání musí vytvářet film, to znamená, že po nanesení na povrch lékové formy se musí vytvořit uzavřený film o tloušťce 5 až 50 μνα, z něhož se usušením vytvoří souvislý stejnoměrný povlak. Viskozita povlékacího prostředku se má při teplotě místnosti pohybovat v rozmezí 20 až 50 mPa s, měřeno rotačním viskoslmetrem.The coating composition must form a film, i.e., when applied to the surface of the dosage form, a closed film having a thickness of 5 to 50 μνα must be formed and dried to form a continuous uniform coating. The viscosity of the coating composition should be in the range of 20 to 50 mPa s at room temperature, as measured by a rotary viscometer.

Typickým prostředkem pro povlékání podle vynálezu je prostředek, který obsahuje 60 až 90 % hmotnostních kapalného podílu, 5 až 15% hmotnostních rozpuštěného pojivá a popřípadě až 30 % hmotnostních nerozpustného, dispergovaného pojivá, spoluvytvářejícího film, a až 25 % hmotnostních pigmentů a plniv.A typical coating composition according to the invention is a composition comprising 60 to 90% by weight of a liquid fraction, 5 to 15% by weight of a dissolved binder and optionally up to 30% by weight of an insoluble, dispersed film-forming binder and up to 25% by weight of pigments and fillers.

Rozpuštěné pojivo sestává převážně z polymeru, vytvořeného z akrylových a/nebo methakrylových monomerů. Tyto monomery obsahují skupiny CHz = CH—CO—, popřípadě CH2 — C(CHs]—CO a tvoří alespoň 50, s výhodou 80 až 100 °/o hmotnostních polymerního materiálu. Jako komonomery, které nepatří do skupiny akrylových nebo methakrylových monomerů, je možno užít vinylestery, například vinylacetát, vinylpropionát nebo vinylbutyrát, vinylpyrrolidon, kyselinu maleinovou, fumarovou nebo itakonovou, jejich hemiestery a estery, styrol, vinyltoluol a vinylether.The dissolved binder consists mainly of a polymer formed from acrylic and / or methacrylic monomers. These monomers contain CH 2 = CH-CO- or CH 2 -C (CH 3) -CO groups and comprise at least 50, preferably 80 to 100%, by weight of polymeric material, as comonomers which do not belong to the group of acrylic or methacrylic monomers. vinyl esters such as vinyl acetate, vinyl propionate or vinyl butyrate, vinyl pyrrolidone, maleic, fumaric or itaconic acid, their hemiesters and esters, styrene, vinyltoluol and vinyl ether can be used.

Charakteristické pro polymer jsou postranní skupiny se skupinou terciární amonné soli, která se formálně vytváří formou soli terciární aminoskupiny s ekvivalentem kyseliny. Dusíkový atom aminoskupiny je kovalentně vázán s postranním řetězcem a je také součástí molekuly polymeru. Terciární dusíkový atom je vázán jednou valencí na meziskupinu, s výhodou alifatickou, která je spojena s hlavním řetězcem polymerních molekul. Obě další valence nesou alifatické zbytky, s výhodou nižší alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku.Characteristic of the polymer are side groups with a tertiary ammonium salt group which is formally formed in the form of a tertiary amine salt with an acid equivalent. The nitrogen atom of the amino group is covalently bonded to the side chain and is also part of the polymer molecule. The tertiary nitrogen atom is bound by one valence to an intermediate group, preferably aliphatic, which is linked to the backbone of the polymer molecules. Both other valences carry aliphatic radicals, preferably lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms.

Terciární aminoskupiny s výhodou patří к monemerním jednotkám polymerpího materiálu, které je formálně možno odvodit z akrylových nebo methakrylových monomerů obecného vzorceThe tertiary amino groups preferably belong to the monemeric units of the polymeric material which can be formally derived from the acrylic or methacrylic monomers of the general formula

RR

IAND

CH2 = C—CO—A— B—N ⁺ HR1R2,X kdeCH 2 = C-CO-A-B-N ⁺ HR ¹ R 2, X where

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R represents a hydrogen atom or a methyl group,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH—,A is O or -NH-,

В znamená alifatický nebo aralifatický uhlovodíkový zbytek o 2 až 8 atomech uhlíku,В means an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical having 2 to 8 carbon atoms,

R¹ a R² znamenají stejné nebo různé alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylové zbytky nebo mohou společně znamenat alkylenový řetězec, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinou —NH—,R ¹ and R ² represent the same or different C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl radicals or together may represent an alkylene chain optionally interrupted by an oxygen atom or a "NH" group,

X^- znamená jednosytný aniont kyseliny nebo ekvivalent vícesytného aniontu kyseliny.X ^- represents a monohydric acid anion or equivalent of a polyhydric acid anion.

Výhodnými sloučeninami jsou estery, v nichž A znamená atom kyslíku. В znamená s výhodou alkylenovou skupinu s alespoň třemi atomy uhlíku v přímém řetězci, popřípadě rozvětvenou mezi dusíkovým atomem amonné skupiny a skupinou A. Příkladem monomerů, které přecházejí tvorbou soli na monomery svrchu uvedeného vzorce, mohou být dimethylaminoethylakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát,Preferred compounds are esters in which A represents an oxygen atom. Is preferably a straight-chain alkylene group optionally branched between an ammonium nitrogen atom and an A group. Examples of monomers which convert to salt form into the monomers of the above formula are dimethylaminoethyl acrylate, dimethylaminoethyl methacrylate,

2- dimethylaminopropylakrylát nebo -methakrylát, pjperidinethylakrylát nebo -methakrylát, morfolinethylakrylát nebo -methakrylát, dimethylaminobenzylakrylát nebo -methakrylát,2-dimethylaminopropyl acrylate or -methacrylate, piperidine ethyl acrylate or -methacrylate, morpholinethyl acrylate or -methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate or -methacrylate,

3- dimethylamino-l,2-dimethylpropylakrylát nebo -methakrylát, 3-diethylaminio-2,2-dimethylpropylakrylát nebo -methakrylát, N-dimethylaminopropylakrylamid nebo -methakrylamid,3-dimethylamino-1,2-dimethylpropyl acrylate or -methacrylate, 3-diethylamino-2,2-dimethylpropyl acrylate or -methacrylate, N-dimethylaminopropylacrylamide or -methacrylamide,

N- J 3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl ] akrylamid nebo-methakrylamid aN- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] acrylamide or methacrylamide a

N- (3-morfolinpropyl) akrylamid nebo -methakrylamid.N- (3-morpholinopropyl) acrylamide or -methacrylamide.

S anorganickými nebo organickými kyselinami vytvářejí svrchu uvedené monomery s obsahem terciární aminoskupiny odpovídající terciární amonné soli. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná i kyselé soli vícesytných kyselin, například hydrogensíran sodný nebo dihydrogenfosforečnan sodný. Příkladem vhodné organické kyseliny může být kyselina octová nebo kyselina citrónová. Použitá kyselina musí být přijatelná z fyziologického hlediska, protožeWith inorganic or organic acids, the above-mentioned tertiary amine-containing monomers form the corresponding tertiary ammonium salts. Inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid and acidic salts of polybasic acids, for example sodium hydrogen sulphate or sodium dihydrogen phosphate, are suitable. An example of a suitable organic acid is acetic acid or citric acid. The acid used must be physiologically acceptable because

259479 je nutno počítat s jejím uvolněním v kyselém prostředí žaludku. Množství kyseliny nemusí stechiometricky odpovídat množství terciárních aminoskupin, protože část těchto skupin může zůstat volná. Je také možno použít přebytek kyselin. Tímto způsobem je možno· upravit pH na hodnotu, při níž mají pomocné prostředky, například pigmenty a zvláčňovadla, optimální stabilitu a při němž je také možno očekávat nejlepší ukládání povlaku na lékovou formu.259479 should be expected to be released in the acidic environment of the stomach. The amount of acid may not stoichiometrically correspond to the amount of tertiary amino groups since some of these groups may remain free. Excess acids can also be used. In this way, the pH can be adjusted to a value where the auxiliaries, such as pigments and emollients, have optimum stability and at which the best deposition of the coating on the dosage form can also be expected.

Obsah terciárních amonných skupin pro tvorbu solí v polymerním materiálu musí být dostatečný к tomu, aby se tato součást prostředku pro povlékání rozpouštěla, rozpustnost však na druhé straně není závislá pouze na těchto skupinách. V případě, Že polymerní materiál obsahuje větší množství silně hydrofilních monomerních jednotek, například hydroxyalkylesterů kyseliny akrylové nebo methakrylové, jsou tyto jednotky samy o· sobě příčinou rozpustnosti ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech. 6ím větší je podíl organického rozpouštědla v kapalném podílu, tím nižší může být obsah terciárních amonných skupin a dalších hydrofilních jednotek к dosažení požadované rozpustnosti. Rozpustnost ve vodě je možno zajistit v případě, že nejsou přítomny žádné karbonamidové nebo hydroxylové skupiny při obsahu alespoň 10 % molárních, s výhodou 1'5 až 60 % m. monomerních jednotek s terciárními amonnými skupinami, tvořícími sůl, tak jak to bylo uvedeno ve strukturním vzorci akrylových a/nebo methakrylových monomerů. V případě, že se nachází více než 20 molárních procent monomerních jednotek s terciárním dusíkovým atomem v aminoskupině nebo amonné skupině v postranním řetězci, stačí například více než 10 % molárních těchto skupin ve formě soli.The content of tertiary ammonium salt-forming groups in the polymeric material must be sufficient to dissolve this component of the coating composition, but solubility, on the other hand, is not solely dependent on these groups. When the polymeric material contains a plurality of strongly hydrophilic monomeric units, for example hydroxyalkyl esters of acrylic or methacrylic acid, these units themselves cause solubility in water or aqueous solvents. The greater the proportion of organic solvent in the liquid fraction, the lower the content of tertiary ammonium groups and other hydrophilic units may be to achieve the desired solubility. Water solubility can be ensured if no carbonamide or hydroxyl groups are present at a content of at least 10 mole%, preferably 1-5% to 60% m., Of the salt-forming tertiary ammonium groups as described in the structural formula of acrylic and / or methacrylic monomers. If more than 20 mole percent of monomer units with a tertiary nitrogen atom are present in the amino or ammonium group in the side chain, for example, more than 10 mole% of these groups in the form of a salt are sufficient.

Dalšími akrylovými nebo methakrylovými monomery, které se zpravidla podílí na výstavbě polymerního materiálu, jsou alkylestery kyseliny akrylové a/nebo* methakrylové, zejména nižší alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dále akrylamid a methakrylamid a svrchu uvedené hydroxyalkylestery, které obvykle obsahují 2 až 4 atomy uhlíku v hydroxyalkylovém zbytku. Alkylestery jsou výhodnými sloučeninami. Z těchto látek je nutno uvést zejména methylakrylát, ethylakrylát a n-butylakrylát.Other acrylic or methacrylic monomers which are generally involved in the construction of the polymeric material are the alkyl esters of acrylic and / or methacrylic acid, in particular the lower alkyl esters of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, acrylamide and methacrylamide and the aforementioned hydroxyalkyl esters 2 to 4 carbon atoms in the hydroxyalkyl radical. Alkyl esters are preferred compounds. Of these, mention may be made in particular of methyl acrylate, ethyl acrylate and n-butyl acrylate.

Hydrofilita pojivá by neměla být vyšší než je zapotřebí к rozpuštění v kapalném podílu. V případě, že se v polymerním materiálu při jeho výrobě nachází větší množství hydrofilních podílů, než je zapotřebí к zajištění rozpustnosti, může dojít к tomu, že vytvořený povlak bude také hygroskopický a v tomto případě by mohlo docházet při vysoké vlhkosti vzduchu ke slepování lékových forem. Patří к přednostem způsobu podle vynálezu, že к této hygroskopičnostl nedochází v případě, že se užije takové množství hydroflíních skupin, kterého je pravé zapotřebí к zajištění rozpustnosti v kapalném podílu.The hydrophilicity of the binder should not be higher than necessary to dissolve in the liquid fraction. If there is a greater amount of hydrophilic fractions in the polymer material during manufacture than is necessary to ensure solubility, the coating formed may also be hygroscopic and, in this case, the dosage forms may stick together at high air humidity . It is one of the advantages of the process according to the invention that such hygroscopicity does not occur when the amount of hydrophilic groups which is actually required to ensure solubility in the liquid fraction is used.

Kromě hydrofilnosti má význam také tvr dost pojivá. V případě, že má být dosaženo povlaku s požadovanou elastičností a odolností proti otěru, nesmí být pojivo příliš tvrdé. Výhodná je pevnost v tahu e_r > 10 N/nm² a prodloužení při přetržení 5_R>250 %, měřeno podle -DIN 53 455. Monomerní jednotky s terciárními postranními aminoskupinami poskytují poměrně tvrdá pojivá v případě, že se výlučně vyskytují v polymerním materiálu. Přidáním dostatečného podílu měkkých komonomerů, především nižších esterů kyseliny akrylové, je možno získat pojivá s nižší tvrdostí. Ke stejnému účelu může pojivo'navíc obsahovat zvláčňovadla.In addition to hydrophilicity, hard binder is also important. In order to achieve a coating with the desired elasticity and abrasion resistance, the binder must not be too hard. Tensile strength e _r > 10 N / nm ² and elongation at break 5 _R > 250%, as measured by -DIN 53 455, are preferred. . By adding a sufficient proportion of soft comonomers, in particular lower acrylic esters, binders with lower hardness can be obtained. For the same purpose, the binder may additionally contain plasticizers.

Polymerní materiál je možno získat radikálovou polymerací různých monomerů ve vodném roztoku nebo ve směsi vody a alkoholu. Je výhodné získat nejprve polymerní materiál, který není neutralizován a v němž se nachází místo monomerů s terciární amonnou skupinou vytvářející sůl základní monomer ve volné formě. Pro radikálovou polymerací těchto monomerních směsí jsou známy různé, již dlouho známé polymerační postupy, například polymerace v organických rozpouštědlech, polymerace v pevné formě a, protože polymerní materiály ve volné formě jsou méně rozpustné ve vodě, může být v příznivých případech užito také polymerace v emulzi ve vodné fázi. Organické roztoky polymerního materiálu a vodné disperze tohoto materiálu je možno převést na práškované produkty, například sušením za rozprašování. Takto získané polymerní materiály je pak možno roztavit ve vytlačováním zařízení a vytlačovat na jemný granulát.The polymeric material can be obtained by radical polymerization of various monomers in an aqueous solution or a mixture of water and alcohol. It is preferable first to obtain a non-neutralized polymeric material in which the base monomer is in free form instead of the tertiary ammonium salt-forming monomers. Various long-known polymerization processes are known for the free-radical polymerization of these monomer mixtures, for example polymerization in organic solvents, polymerization in solid form and, since polymeric materials in the free form are less soluble in water, emulsion polymerization can also be favorably used in the aqueous phase. Organic solutions of polymeric material and aqueous dispersions of this material can be converted into powdered products, for example by spray drying. The polymer materials thus obtained can then be melted by extrusion of the apparatus and extruded to a fine granulate.

Molekulární hmotnost polymerního materiálu ovlivňuje viskozitu prostředku pro povlékání také v závislosti na koncentraci, vztaženo na pevný podíl. Molekulová hmotnost materiálu se pohybuje s výhodou v rozmezí 50 000 až 250 000. Viskozita roztoku polymerního materiálu v kapalném podílu má být v nepřítomnosti pigmentů a plniv nejvýš 100 mPa s, s výhodou se má pohybovat v rozmezí 20 až 50 MPa s, přičemž obsah polymerního materiálu má tvořit alespoň 5 % hmotnostních tohoto roztoku.The molecular weight of the polymeric material also affects the viscosity of the coating composition also in relation to the concentration relative to the solids. The molecular weight of the material is preferably in the range of 50,000 to 250,000. The viscosity of the solution of the polymeric material in the liquid fraction should be no more than 100 mPa s in the absence of pigments and fillers, preferably in the range of 20 to 50 MPa s. % of the material should comprise at least 5% by weight of this solution.

Elasticita a tvrdost povlaku lékové formy závisí na poměru pigmentu a pojivá a na tvrdosti vlastního pojivá. Při volbě pojivá je tedy zapotřebí brát ohled na předpokládanou koncentraci použitého pigmentu.The elasticity and hardness of the coating of the dosage form depend on the ratio of pigment to binder and on the hardness of the binder itself. The choice of binder must therefore take into account the expected concentration of the pigment used.

V praxí je výhodné získávat prostředek pro povlékání v kapalné formě z polymerního materiálu ve volné formě. Polymerní materiál se rozpustí ve formě středně jemného až jemného prášku nebo ve formě granulátu za stálého míchání a za přidávání kyseliny _v kapalném podílu. S výhodou se užije studená voda. Je zvláště účelné použítIn practice, it is advantageous to obtain the coating composition in liquid form from the polymeric material in free form. The polymeric material is dissolved in the form of a medium to fine powder or in the form of a granulate with stirring and with the addition of acid in a liquid fraction. Preferably, cold water is used. It is particularly expedient to use

239879 takové práškované polymerní materiály, které jsou vhodné ve stavu, v němž nejsou neutralizovány pro výrobu povlaků na lékových formách při použití svých organických roztoků. Různé typy těchto materiálů jsou obecně známy.239879 powdered polymeric materials which are suitable in a state in which they are not neutralized to produce coatings on dosage forms using their organic solutions. Various types of these materials are generally known.

Tvrdost pojivá se zvyšuje tvorbou soli ve srovnání s výchozím volným polymerním materiálem.The hardness of the binder is increased by salt formation compared to the starting free polymeric material.

Tímto způsobem je možno při použití polymer lúho materiálu ve volné formě neutralizací kyselinou chlorovodíkovou, citrónovou nebo fosforečnou a přidáním 20 % zvláčňovadla získat pojivá, která se od sebe následujícím způsobem svou tvrdostí liší při odpařování a tor sním pokusu (τ_)ηκΊΧ podle normy DIN 53 455):In this way, when using leach polymer in free form by neutralizing with hydrochloric, citric or phosphoric acid and by adding 20% plasticizer, binders can be obtained which differ in their hardness in the following manner in the evaporation and test _sensing (τ _{) ηκΊΧ} according to DIN 53 455):

chloridová forma citrátová forma fosfátová forma т'пзх - 86 ^rc τΐην,χ ~ 59'Cchloride form citrate form phosphate form т'пзх - 86 ^r c τΐην, χ ~ 59'C

Přidáním například 10 až 20 % hmotnostních zvláčňovadla, vztaženo na hmotnost polymerního materiálu, je možno snížit tvrdost pojivá na příznivou hodnotu z hlediska jeho užití. Jako zvláčňovadla je možno užít kapalné, organické, většinou ve vodě omezeně rozpustné látky, které je možno mísit s polymerním materiálem za podmínek, které nezpůsobují těkavost výsledného povlékacího materiálu nebo ji způsobují jen na únosnou míru. Zvláčňovadlo je mísltelné s pojivém v případě, že při použití nepigmentovaného pojivá je možno usušením získat čirý film nebo v případě, že je možno pojivo rozpustit, ve větším množství zvláčňcvadla. Vhodnými látkami pro toto použití jsou sloučeniny s molekulovou hmotností v rozmezí 200 až 20 000, které obsahují jednu nebo větší počet hydrofilních skupin v molekule, například hydroxylové skupiny, etherové skupiny nebo aminoskupiny. Příkladem vhodných látek jsou alkylestery kyseliny citrónové, glyceroltriacetát a polyethylenglykoly 500 až 20 000.By adding, for example, 10 to 20% by weight of plasticizer, based on the weight of the polymeric material, it is possible to reduce the binder hardness to a favorable value for its use. As plasticizers, it is possible to use liquid, organic, mostly water-soluble substances, which can be mixed with the polymeric material under conditions which do not cause volatility of the resulting coating material or only make it tolerable. The plasticizer is miscible with the binder when a non-pigmented binder can be dried to obtain a clear film or, if the binder can be dissolved, in a larger amount of plasticizer. Suitable substances for use herein are those having a molecular weight in the range of 200 to 20,000 containing one or more hydrophilic groups per molecule, for example, hydroxyl groups, ether groups, or amino groups. Examples of suitable substances are citric acid alkyl esters, glycerol triacetate and polyethylene glycols of 500 to 20,000.

Polymerní materiály s obsahem amonných skupin v postranních řetězcích jsou hlavní složkou prostředků pro povlékání, je však možno užít ještě další polymer současně s těmito polymerními materiály, například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a polyethyelnglykoly.Polymeric materials containing ammonium groups in the side chains are a major component of the coating compositions, but it is possible to use an additional polymer along with these polymeric materials, such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycols.

Zvláštní význam má použití polymerního materiálu současně s dalším pojivém, které spoluvytváří film, není však ve vodné fázi rozpuštěno, nýbrž dispergováno. Velikost částic tohoto pojivá se pohybuje v rozmezí 0,05 až 1 μτη a tato velikost částic vytváří převážný podíl pojivá v materiálu povlaku. Dispergované částice se musí za podmínek způsobu podle vynálezu spojovat na souvislý film. Z NSR patentového spisu č. 1 617 351 (britský patentový spis 1 213 348) je známo vyrábět povlaky na lékových formách z vodných disperzí pojiv, vytvářejících film, které jsou za fyziologického pH nerozpustné.Of particular importance is the use of the polymeric material together with another binder which co-forms the film, but is not dissolved in the aqueous phase but dispersed. The particle size of the binder ranges from 0.05 to 1 μτη and this particle size forms the bulk of the binder in the coating material. The dispersed particles must be bonded to a continuous film under the process conditions of the invention. It is known from German Patent Specification No. 1,617,351 (British Patent Specification 1,213,348) to produce coatings on dosage forms from aqueous dispersions of film-forming binders which are insoluble at physiological pH.

К tomuto účelu je nutno postupovat tak, aby se později mohla účinná látka uvolnit z nerozpustného povlaku. Proto se dispergované částice zpracují spolu s látkami rozpustnými ve vodě nebo v alkalických roztocích, tyto látky se pak rozpustí v žaludeční a střevní soustavě a vzniklými póry se účinná látka dostane do nerozpustného obalu. Polymery, užívané v tomto případě jako ve vodě rozpustné látky, jako polyethylenglykoly, poíyvinylpyrrolidony, polyvinylalkoholу nebo škroby mají tu nevýhodu, že do určitého množství skoro nijak nepřispívají ke zvýšení propustnosti, avšak při dalším stoupnutí svého množství náhle způsobí silnou permeabilitu rozrušením filmu nebo botnáním, což vede ke ztrátě důležitých vlastností filmu, jakou je například tvrdost, lesk a také odolnost proti otěru.To this end, it is necessary to proceed in such a way that the active ingredient can later be released from the insoluble coating. Therefore, the dispersed particles are treated with substances soluble in water or in alkaline solutions, these substances are then dissolved in the stomach and intestinal system and the resulting pores get the active substance into an insoluble coating. Polymers used in this case as water-soluble substances, such as polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohol or starches, have the disadvantage that they do not contribute much to the permeability to a certain amount, but suddenly cause a high permeability by breaking the film or swelling as they increase. resulting in the loss of important film properties such as hardness, gloss and abrasion resistance.

Je neočekávané, že polymerní materiály s obsahem terciárních amonných skupin, užívané při provádění způsobu podle vynálezu, mají ten účinek, že se svým stoupajícím množstvím postupně zvyšují permeabilitu povlaků na lékových formách, vytvořených z disperzí nerozpustných pojiv. Povlaky, které sestávají z 30 % polymerního· materiálu s obsahem amonných skupin a ze 70 °/o nerozpustného podiva, mohou mít propustnost membrány z tenkého papíru, aniž by přitom byly podstatně ovlivněny mechanické vlastnosti výsledného povlaku. Tímto způsobem je tedy možno získat filmy s velmi dobrou tvrdostí a elastičností.It is unexpected that the tertiary ammonium polymeric materials used in the process of the present invention have the effect of increasing the permeability of the coatings on the dosage forms formed from the insoluble binder dispersions with increasing amounts. Coatings consisting of 30% ammonium-containing polymeric material and 70% insoluble binder may have a permeability of the tissue paper membrane without substantially affecting the mechanical properties of the resulting coating. In this way, films with very good hardness and elasticity can be obtained.

Výhodným provedením způsobu podle vynálezu je způsob výroby povlaků na pevných lékových formách z kapalného, filmotvorného prostředku na vodné bázi, který jako pojivo obsahuje směsA preferred embodiment of the process according to the invention is a process for the manufacture of coatings on solid dosage forms from a liquid, water-based film-forming composition which comprises a mixture as a binder.

A) až 4 % hmotnostních polymerního materiálu s terciárními amonnými skupinami, tvořícími sůl, v postranním řetězci, a(A) up to 4% by weight of polymeric material with salt-forming tertiary ammonium groups in the side chain, and

D) až 5'1 % hmotnostních pojivá, spoluvytvářejícího film, dispergovaného, avšak nerozpustného ve vodě ve fyziologickém rozmezí pH.D) up to 5% by weight of a film-forming binder dispersed but insoluble in water within the physiological pH range.

Polymery, označené svrchu B, jsou obsaženy ve farmakologicky přijatelných filmotvorných vodných disperzí, které byly uvedeny již v NSR patentovém spisu číslo 1 617 351. Jde například o polyvinylester, polyvinylacetaly, polyvinylchlorid, směsné polymery butadienu a styrolu a zejména estery kyseliny polyakrylové. Tyto estery zpravidla sestávají z více než 90 % hmotnostních z alkylesterů, s výhodou nižších alkylesterů kyseliny akrylové a/nebo kyseliny methakrylové.The polymers designated above are included in the pharmacologically acceptable film-forming aqueous dispersions already mentioned in German Patent Specification No. 1,617,351. These include, for example, polyvinyl ester, polyvinyl acetals, polyvinyl chloride, mixed polymers of butadiene and styrene, and in particular polyacrylic acid esters. These esters generally comprise more than 90% by weight of alkyl esters, preferably lower alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid.

Způsobem podle vynálezu je možno pota hovat veškeré pevné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, pelety, krystaly účinných látek nebo kapsle. К tomuto účelu je možno užít jakéhokoliv běžně používaného postupu pro výrobu povlaků, jako je dražování v dražovacím bubnu nebo dražování ve vířivé vrstvě. Je také možno užít nové prostředky povlékání к současnému povlékání a granulaei práškování účinných látek, čímž se získají granuláty, které je možno lisovat na tablety nebo plnit do kapslí.Any solid dosage forms such as tablets, dragees, pills, granules, pellets, active ingredient crystals or capsules can be coated by the method of the invention. For this purpose, any of the commonly used coating processes may be used, such as coating in a coating drum or coating in a fluidized bed. It is also possible to use novel coating compositions in addition to the simultaneous coating and granulation of the active ingredients, to obtain granules which can be compressed into tablets or filled into capsules.

Množství prostředku pro výrobu povlaků se vypočítá obecně tak, aby povlak vytvářel na lékové formě vrstvu o tloušťce 5 až 50 («m. Celková tloušťka vrstvy může vznikat tak, že se povlak ukládá ve větším počtu vrstev, které popřípadě mohou mít různé složení.The amount of coating composition is generally calculated so that the coating forms a layer with a thickness of 5 to 50 (m) on the dosage form. The total thickness of the coating may be such that the coating is deposited in a plurality of layers, optionally having different compositions.

Složení prostředku к povlékání se řídí podle zvoleného postupu při povlékání a podle požadovaných vlastností filmu. Je možno užít například suspenze s nízkou viskozltou s obsahem' pevných látek až 20 % a viskozitou nižší než 100 mPa s. Tyto suspenze se stříkají na lékové formy, například ve výřivých vrstvách nebo v rotačním bubnu. Prostředky s vyšší viskozitou a s vyšším obsahem pevných látek se používají v případě, že se současně užívá klasického dražování v bubnu po jednotlivých vsázkách;The composition of the coating composition is controlled according to the coating process selected and the desired film properties. For example, low viscosity suspensions with a solids content of up to 20% and a viscosity of less than 100 mPa s can be used. These suspensions are sprayed onto the dosage forms, for example in whirling layers or in a rotating drum. Compositions with higher viscosity and higher solids content are used when conventional single-dose drum coating is used simultaneously;

Během tvorby filmu se vhání do zařízení teplý vzduch o teplotě 40 až 80 °C к sušení filmu. Při výhodném provedení, při němž sestává kapalný podíl pouze z vody, je možno vypouštět odpadní vzduch přímo do atmosféry, aniž by byla ohrožena čistota ovzduší. Po nanesení požadovaného množství prostředku к povlékání se výsledný materiál suší několik hodin v sušičce nebo v proudu teplého vzduchu při teplotách 40 až 60 stupňů Celsia. Tímto způsobem je možno při vhodném složení prostředku к povlékání získat lékové formy s dobrým vzhledem, vysokým leskem, vysokou odolností proti otěru a dobrou skladovatelností i v tropických podmínkách.During film formation, warm air at a temperature of 40 to 80 ° C is blown into the device to dry the film. In a preferred embodiment, in which the liquid portion consists solely of water, the exhaust air can be discharged directly into the atmosphere without compromising air purity. After applying the desired amount of coating composition, the resulting material is dried for several hours in a dryer or in a stream of warm air at temperatures of 40 to 60 degrees Celsius. In this way, with a suitable coating composition, dosage forms with good appearance, high gloss, high abrasion resistance and good shelf life can be obtained even under tropical conditions.

Důležitá je také otázka uvolňování účinné látky z takto povlečených lékových forem. V případě, že se užije polymerní materiál s obsahem skupin amonných solí jako jediné pojivo nebo ve směsi s jiným pojivém, které je rovněž rozpustné ve vodě, získají se lékové formy, opatřené povlakem se snadnou rozpustností ve vodě, který se v oblasti fyziologického pH v rozmezí 1 až 8, tak jak se vyskytuje v trávicí soustavě, rozpustí v průběhu něolika minut a tím se také rychle uvolní účinná látka. Toto rozpuštění filmu je v žaludku nezávisle na příjmu potravin i na případných patologických stavech a dochází к němu stejně rychle i při žaludku, který je operativně zmenšen nebo po odstranění žaludku. V případě, že se léková forma dostává velmi rychle do střeva, rozpustí se povlak velmi rychle i tam při pH 5 až 8. Na druhé straně je doba rozpuš tění povlaku na lékové formě dostatečně pomalá к zakrytí případné nepříjemné chuti léčiva při polykání. Při delším pobytu v ústech se však povlak rozpustí, takže je vhodný i pro použití v případě sublinguálních tablet.Also important is the issue of release of the active ingredient from such coated dosage forms. When a polymeric material containing ammonium salt groups is used as a single binder or in admixture with another binder that is also water-soluble, dosage forms are provided with a coating that is readily water-soluble and which has a physiological pH within the range of 1 to 8, as it occurs in the digestive tract, dissolves within a few minutes, thereby also rapidly releasing the active ingredient. This dissolution of the film in the stomach is independent of food intake and possible pathological conditions and occurs equally quickly in the stomach, which is operatively reduced or after the stomach is removed. If the dosage form reaches the intestine very quickly, the coating dissolves very rapidly there also at pH 5-8. On the other hand, the dissolution time of the coating on the dosage form is sufficiently slow to cover any unpleasant swallowing taste of the drug. However, the coating dissolves over a prolonged stay in the mouth, making it suitable for use with sublingual tablets.

Při použití kombinace svrchu uvedených polymerních materiálů s disperzí látek, které nejsou rozpustné ve vodě, je možno vyrobit celou škálu povlaků, z nichž některé se rozpadají velmi rychle a druhé tak pomalu, že je možno je použít к povlékání retardovaných lékových forem, přičemž je možno zajistit stejně jako svrchu nezávislost rozpuštění tablet na okolním pH. Především směsi vodních disperzí neutrálních polymerních materiálů na bázi polyakrylesterů a polymethakrylesterů a svrchu uvedených polymerních materiálů z akrylových a methakrylových monomerů jsou velmi dobře snášeny. Je tedy možno způsobem podle vynálezu vyrobit různé povlékací systémy podle jednotlivých požadavků v závislosti na typu účinné látky a na požadovaném rozpuštění povlaku.By using the combination of the above polymeric materials with a dispersion of non-water-soluble substances, a variety of coatings can be produced, some of which disintegrate very quickly and others so slowly that they can be used to coat retarded dosage forms. to ensure, as above, that the dissolution of the tablets is independent of the surrounding pH. In particular, mixtures of aqueous dispersions of neutral polymeric materials based on polyacrylesters and polymethacrylesters and the above-mentioned polymeric materials of acrylic and methacrylic monomers are well tolerated. It is thus possible to produce different coating systems according to the invention according to the individual requirements, depending on the type of active substance and the desired dissolution of the coating.

Příklad 1Example 1

Z 50 hmotnostních dílů dimethylaminoinethylethakrylátu, 25 dílů methylmethakrylátu a 25 dílů n-butylmethakrylátu se radikálovou polymerací získá polymerní materiál, který se pak vytlačuje po odstranění plynů při teplotě 140 °C, zrnitý granulát s rovnoměrnou velikostí částic se mele a hrubší podíl s velikostí částic větší než 0,25 mm se odstraní proséváním.From 50 parts by weight of dimethylaminoinethylethacrylate, 25 parts by weight of methyl methacrylate and 25 parts by weight of n-butyl methacrylate, a polymeric material is obtained by free-radical polymerization, which is then extruded after degassing at 140 ° C. than 0.25 mm is removed by sieving.

1600 g polymerního prášku (s obsahem 5,1 M aminoskupin) se uvede do suspenze v 8,6 kg vody a pak se za míchání přidá 540 g, tj. 2,6 molu hydrátu kyseliny citrónové vzorce C8H5O7. H2O s molekulovou hmotností 210,14, což odpovídá 7,7 ekvivalentu karboxylových skupin. Pak se směs dále energicky míchá, takže se polymerní částice nespékají ani nelnou ke stěnám nádoby. Přibližně po 2 hodinách vznikne slabě zakalený žlutavý roztok o pH 3,25 a tento materiál se vylije na tloušťku vrstvy přibližně 100 ,um a usuší při teplotě místnosti na průhledný nelepivý film.1600 g of polymer powder (containing 5.1 M amino groups) were suspended in 8.6 kg of water and 540 g (2.6 mol) of C8H5O7 citric acid hydrate was added with stirring. H2O with a molecular weight of 210.14, corresponding to 7.7 equivalents of carboxyl groups. The mixture is then vigorously stirred so that the polymer particles do not sinter or adhere to the vessel walls. After about 2 hours, a slightly cloudy yellowish solution of pH 3.25 is formed and this material is poured to a layer thickness of approximately 100 µm and dried at room temperature to a transparent non-sticky film.

224 g svrchu uvedeného roztoku s obsahem 20 % polymerního materiálu se přidá do roztoku 3,4 g polyethylenglykolu 6 000 ve 30 g vody jako zvláčňovadla a 15g mastku a pak se dražování provádí v dražovacím bubnu o průměru 35 cm rychlostí 40 otáček za minutu při použití 3 kg tablet o průměru 7 mm, výšce 3,5 mm a hmotnosti 140 mg, přičemž se užívá vzdušné pistole s tryskou o průměru 1 mm při stříkacím tlaku 0,6 MPa po dobu 45 minut.224 g of the above solution containing 20% polymeric material is added to a solution of 3.4 g of polyethylene glycol 6000 in 30 g of water as plasticizer and 15 g of talc, and then the coating is carried out in a 35 cm diameter drum at 40 rpm using 3 kg tablets with a diameter of 7 mm, a height of 3.5 mm and a weight of 140 mg, using an air gun with a nozzle of 1 mm diameter at a spray pressure of 0.6 MPa for 45 minutes.

Tablety se pak suší průběžně při postřikování současným přívodem teplého vzduchu o teplotě 70 °C. Tímto způsobem vznikne hladký, matně se lesknoucí povlak fll mu, který se rychle rozpouští jak ve vodě, tak v umělé šfávě. V obou těchto prostředích se tablety, opatřené svrchu uvedeným povlakem, rozpadají do dvou minut.The tablets are then dried continuously by spraying with a simultaneous supply of warm air at 70 ° C. In this way, a smooth, matt-shining coating is formed which rapidly dissolves in both water and artificial juice. In both environments, the coated tablets disintegrate within two minutes.

Příklad 2Example 2

224 g roztoku polymerního materiálu v kyselině citrónové s obsahem 20 % polymerní soli, popsaného příkladu 1, se smísí s roztokem 3,4 g polyethylenglykolu 6 000 ve 30 g vody a 200 g 30% suspenze pigmentu následujícího složení:224 g of a solution of polymeric material in citric acid containing 20% of the polymer salt described in Example 1 are mixed with a solution of 3.4 g of polyethylene glycol 6000 in 30 g of water and 200 g of a 30% pigment suspension of the following composition:

mastek 32g oxid titaničitý 12g červený lak 12g polyethylenglykol 6 000 4g voda 140gtalc 32g titanium dioxide 12g red lacquer 12g polyethylene glycol 6000 4g water 140g

200 g200 g

Tato směs se nanese na 3 kg tablet o velikosti, uvedené v příkladu 1 a za podmínek, uvedených v příkladu 1, avšak doba postřiku trvá 75 minut. Získá se rovnoměrně zbarvený, matně lesklý povlak, který se ve vodě i v umělé žaludeční šťávě rychle rozpouští za dobu kratší než 2 minuty.This mixture is applied to 3 kg tablets of the size given in Example 1 and under the conditions of Example 1, but the spray time is 75 minutes. An evenly colored, matt shiny coating is obtained which dissolves rapidly in water and artificial gastric juice in less than 2 minutes.

Příklad 3Example 3

100 g polymerního materiálu, vyrobeného způsobem podle příkladu 1 z 50 % dimethylaminoethylmethakrylátu a vždy 25 % methylmethakrylátu a butylmethakrylátu s velikostí částic menší než 0,25 mm s 0,32 molu aminoskupin, se uvede do suspenze ve 419 g vody a pak se přidá za stálého míchání 480 g roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného o> koncentraci 1 M, což odpovídá 0,96 ekvivalentu kyseliny. Směs se míchá ještě 2 hodiny, čímž vznikne čirý žlutavý roztok.100 g of the polymer material produced according to the method of Example 1 from 50% dimethylaminoethyl methacrylate and 25% methyl methacrylate and butyl methacrylate in each case having a particle size of less than 0.25 mm with 0.32 mol of amino groups are suspended in 419 g of water. with stirring, 480 g of a 1 M sodium dihydrogen phosphate solution equivalent to 0.96 equivalent of acid. The mixture was stirred for a further 2 hours to give a clear yellowish solution.

335 g svrchu uvedeného roztoku s obsahem sušiny 17,5 % se smísí s roztokem 3,4 gramu polyethylenglykolu ve 30 g vody a pak se smísí s 200 g suspenze pigmentu z příkladu 2.335 g of the above solution with a dry matter content of 17.5% are mixed with a solution of 3.4 g of polyethylene glycol in 30 g of water and then mixed with 200 g of the pigment suspension of Example 2.

Směs se stříká stejně jako v příkladu 2 na 3 kg tablet, čímž se získají poměrně hladká a lesklá dražé, jejichž povlak se rozpouští ve vodě i v umělé žaludeční šťávě úplně do 2 minut.The mixture is sprayed, as in Example 2, onto 3 kg tablets, thereby obtaining a relatively smooth and shiny dragee whose coating dissolves in water and in artificial gastric juice completely within 2 minutes.

Příklad 4Example 4

Z 50 hmotnostních dílů 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl-l-methakrylátu a 50 hmotnostních dílů methylmethakrylátu se emulsní polymerací ve vodě s přidáním 3 % polyoxyethylen (20 j sorbitanmonooleátu Twen 80) a 0,1 % dodecylsíranu sodného jako emulgátorů a iniciátoru tvorby peroxidů získá disperze polymeru a potom se tato disperze suší rozprašováním, čímž se získá práškovaný polymer.Of 50 parts by weight of 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl-1-methacrylate and 50 parts by weight of methyl methacrylate with emulsion polymerization in water with the addition of 3% polyoxyethylene (20 µ sorbitan monooleate Twen 80) and 0.1% sodium dodecyl sulfate as emulsifiers and initiators The formation of peroxides is obtained by dispersing the polymer and then spray-drying the dispersion to obtain a pulverulent polymer.

g tohoto prášku s obsahem 0,125 molu aminoskupin, se uvede do suspenze ve 250 g vody a pak se za míchání přidá 13 g monohydrátu kyseliny citrónové, což odpovídá 0,186 ekvivalentům karboxylových skupin. Po třech hodinách vznikne žlutavý zakalený roztok. Po filtraci se získá 310 g téměř čirého, přibližně 20% roztoku, který je možno dále zpracovávat způsobem podle příkladu 2.g of this 0.125 mol amino group of powder is suspended in 250 g of water and then 13 g of citric acid monohydrate, corresponding to 0.186 equivalents of carboxyl groups, are added with stirring. After three hours a yellowish cloudy solution was formed. After filtration, 310 g of an almost clear, approximately 20% solution is obtained, which can be further processed as in Example 2.

Příklad 5Example 5

167,5 g roztoku z příkladu 3, který obsahuje 17,5 % polymerní soli, vzniklé za současného přidání dihydrogenfosforečnanu sodného, se smísí se 112 g emulzního polymerního materiálu, sestávajícího z neutrálních esterů kyseliny akrylové a methakrylové, a to 70 % ethylakrylátu a 30 % methylmethakrylátu, přičemž emulze má obsah sušiny 30 %, pak se směs ještě zředí 95 g vody. Po přidání 15 g mastku se směs stříká na 3 kg tablet o průměru 7 mm v dražovacím bubnu přibližně 50 minut, přičemž se dodržují podmínky postupu, uvedené v příkladu 1. V průběhu nanášení materiálu není možno pozorovat stékání, к němuž obvykle dochází při použití neutrálního emulzního polymerního materiálu. Doba rozpadu povlékaných tablet je i v tomto případě kratší než 2 minuty.167.5 g of the solution of Example 3, which contains 17.5% of a polymer salt formed with the addition of sodium dihydrogen phosphate, are mixed with 112 g of an emulsion polymeric material consisting of neutral acrylic and methacrylic esters, 70% ethyl acrylate and % of methyl methacrylate, the emulsion having a dry matter content of 30%, then the mixture is further diluted with 95 g of water. After the addition of 15 g of talc, the mixture is sprayed onto 3 kg tablets of 7 mm diameter in a coating drum for approximately 50 minutes, following the conditions of Example 1. During the application of the material, it is not possible to observe emulsion polymeric material. In this case, the disintegration time of the coated tablets is less than 2 minutes.

Příklad 6Example 6

600 g vytlačeného kopolymeru, sestávajícího* ze stejných podílů dimethylaminoethylmethakryíátu a methylmethakrylátu se smísí s 3,6 litru vody a pak se přidá 301 g d.ihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Zrna granulátu o velikosti 1 až 2 mm se při teplotě místnosti v průběhu 72 hodin úplně rozpustí. Roztok se zředí vodou na 6 000 g. 135 gramů tohoto roztoku, který obsahuje 13,5 g volného kopolymeru, se smísí se 405 g emulzního polymerního materiálu s obsahem 30 % pevných látek (121,5 g sušiny), sestávajícího ze stejných podílů methylmethakrylátu a ethylakrylátu. Poměr zásaditého kopolymerního materiálu к neutrálnímu kopolymernímu materiálu je tedy 1:9.600 g of extruded copolymer, consisting of equal proportions of dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate, are mixed with 3.6 liters of water and then 301 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate are added. The granules of 1-2 mm are completely dissolved at room temperature over 72 hours. Dilute the solution to 6000 g with water. 135 grams of this solution, containing 13.5 g of free copolymer, are mixed with 405 g of an emulsion polymeric material containing 30% solids (121.5 g of dry matter) consisting of equal proportions of methyl methacrylate and ethyl acrylate. Thus, the ratio of the basic copolymer material to the neutral copolymer material is 1: 9.

Pak se přidá ještě 200 g 15% suspenze pigmentu s následujícím složením:Then add 200 g of a 15% pigment suspension with the following composition:

mastek 8g stearát hořečnatý 10g oxid titaničitý 4g žlutý lak E 102 5g polyethylenglykol 6 000 3g voda 170gtalc 8g magnesium stearate 10g titanium dioxide 4g yellow lacquer E 102 5g polyethylene glycol 6,000 3g water 170g

200 g200 g

Pigmentovaná směs laku se stříká v laboratorním přístroji s vířivou vrstvou (UnlThe pigmented paint mixture is sprayed in a fluidized bed laboratory apparatus (Unl

Glatt) na 1,5 kg chlorfenaminmaleátových pelet o velikosti zrn 0,5 až 1,2 mm a s obsahem účinné látky 8 °/o. Současně se přivádí vzduch o teplotě 40 ^CC do zařízení v jeho spodní části a shora se přivádí do vířivé vrstvy tryskou o průměru 1 mm pod tlakem 0,1 až 0,2 MPa. Postřikování je ukončeno po 65 minutách. Tímto způsobem potažené pelety mají v umělé trávicí šťávě zpomalený rozklad, takže v průběhu 6 hodin se uvolní přibližně 80 % účinné látky.Glatt) per 1.5 kg of chlorphenamine maleate pellets with a grain size of 0.5 to 1.2 mm and an active substance content of 8%. At the same time, air at a temperature of 40 ^° C is supplied to the apparatus in its lower part and from above it is fed into the fluidized bed through a nozzle with a diameter of 1 mm under a pressure of 0.1 to 0.2 MPa. Spraying is complete after 65 minutes. The coated pellets have a delayed decomposition in the artificial digestive juice so that approximately 80% of the active ingredient is released within 6 hours.

Příklad 7 ......Example 7 ......

V případě, že se postupuje způsobem po dle příkladu 6 a užije se 270 g roztoku zásaditého kopolymerního materiálu s obsahem 27 g sušiny a 360 g emulzního polymerního materiálu s 30 % pevných látek (108 g sušiny), sestávajícího ze stejných podílů methylmethakrylátu a ethylakrylátu, takže poměr zásaditého a neutrálního kopolymerního materiálu je 2 : 8, načež se materiál smísí se svrchu uvedenou suspenzí pigmentu a pak se potahují chlorfenaminmaleátové pelety analogickým způsobem jako, v příkladu 6, je uvolňování účinné látky poněkud rychlejší, takže se v průběhu 4 hodin uvolní přibližně 80 % účinné látky.If the procedure of Example 6 is followed, 270 g of a solution of basic copolymer material containing 27 g of dry matter and 360 g of emulsion polymeric material with 30% solids (108 g of dry matter) consisting of equal proportions of methyl methacrylate and ethyl acrylate are used, so that the ratio of basic to neutral copolymer material is 2: 8, after which the material is mixed with the above pigment slurry and then coated with chlorophenamine maleate pellets in an analogous manner to Example 6, the release of the active substance is somewhat faster so that approximately 4 hours are released 80% of active substance.

Claims (7)

1. Způsob povlékání lékových forem nanášením filmů z kapalného, filmotvorného prostředku pro povlékání, jehož kapalný podíl sestává z vody na lékovou formu s následným usušením vzniklého filmu, vyznačující se tím, že se užije prostředek pno povlékání s obsahem rozpuštěného polymerního materiálu s obsahem 10 až 60 mol. % monomerních jednotek na bázi monomerů obecného vzorceCLAIMS 1. A method for coating dosage forms by applying films of a liquid film-forming coating composition, the liquid portion of which consists of water to the dosage form, followed by drying the resulting film, characterized in that a coating composition comprising dissolved polymeric material containing 10 to 60 mol. % of monomer units based on the monomers of the general formula RR IAND CHz= С—СО—A--B—N+HR1R2.XkdeCH 2 = С — СО — A - B — N + HR1R2.Xwhere R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R represents a hydrogen atom or a methyl group, A znamená atom kyslíku nebo skupinu —NH—, .A represents an oxygen atom or a group "NH",. В znamená alifatických nebo aralifatický uhlovodíkový zbytek, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,В is an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical containing 2 to 8 carbon atoms, R¹ a R² znamenají stejné nebo různé alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylové zbytky nebo společně tvoří alkylenový řetězec, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinou —NH—, aR ¹ and R ² represent the same or different C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl radicals or together form an alkylene chain, optionally interrupted by an oxygen atom or a "NH" group, and X znamená jednosytný aniont kyseliny nebo ekvivalent vícesytného aniontu kyseliny, a 40 až 90 mol. % monomerních jednotek alkylesteru kyseliny akrylové a/nebo methakrylové.X is a monohydric acid anion or equivalent of a polyhydric acid anion, and 40 to 90 mol. % of the monomer units of the alkyl ester of acrylic and / or methacrylic acid. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání, v němž svrchu uvedený polymerní materiál obsahuje navíc monomerní jednotky s obsahem ter ciárního dusíkového atomu aminoskupiny, který není neutralizován kyselinou.2. A method according to claim 1, wherein the coating composition comprises a polymeric material further comprising monomer units containing a tertiary nitrogen atom of the amino group which is not neutralized by acid. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije prostředek pro povlékání, který obsahuje zvláčňovadlo, které je mísitelné s polymerním materiálem a má omezenou rozpustnost ve vodě.3. A method according to claim 1 or 2, wherein the coating composition comprises a plasticizer which is miscible with the polymeric material and has limited solubility in water. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání který obsahuje navíc dispergované nerozpustné pojivo, které tvoří převážný podíl pojivá v prostředku pro povlékání.4. A method according to any one of claims 1 to 3, wherein the coating composition is additionally dispersed with an insoluble binder which is predominantly a binder in the coating composition. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání, který obsahuje5. The method of claim 4, wherein the coating composition comprises A)AND) 1 až 49 % hmotnostních polymerního materiálu s obsahem postranních skupin typu terciárních amonných solí,1 to 49% by weight of polymeric material containing tertiary ammonium salt side groups, B)(B) 99 až 51 % hmotnostních filmotvorného dispergovaného, za fyziologického pH nerozpustného pojivá.99 to 51% by weight of a film-forming dispersed binder which is insoluble at physiological pH. 6. Způsob podle bodu 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání, v němž je dispergovaným pojivém polyakrylester, který je tvořen z více než 90 % hmotnostních alkylestery kyseliny akrylové nebo/a methakrylové.6. A method according to claim 4 or 5, characterized in that a coating composition is used in which the dispersed binder is a polyacrylate ester composed of more than 90% by weight of alkyl esters of acrylic and / or methacrylic acid. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se prostředek pro. povlékání nanáší na lékové formy postřikem.7. A method according to any one of claims 1 to 6, wherein the means for. the coating is applied to the dosage forms by spraying.