CS250663B2 - Method of two-phase drug form production with niphedipine content - Google Patents

Method of two-phase drug form production with niphedipine content Download PDF

Info

Publication number
CS250663B2
CS250663B2 CS843770A CS377084A CS250663B2 CS 250663 B2 CS250663 B2 CS 250663B2 CS 843770 A CS843770 A CS 843770A CS 377084 A CS377084 A CS 377084A CS 250663 B2 CS250663 B2 CS 250663B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
nifedipine
solvent
granulate
precipitate
corn starch
Prior art date
Application number
CS843770A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Hegasy
Roland Rupp
Klaus-Dieter Raemsch
Helmut Luchtenberg
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6199643&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS250663(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CS250663B2 publication Critical patent/CS250663B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby dvoufázové lékové formy. Jde zejména o farmaceutické prostředky, které obsahují nifedipin a jsou použitelné jako léky při onemocněních srdce a oběhu krevního.
Je známo, že nifedipin má silný účinek na krevní oběh, zejména na koronární cévy a má antihypertensivní účinek, jak bylo popsáno v britském patentovém spisu č. 1 173 862. Vzhledem ke špatné rozpustnosti a vysoké citlivosti na světlo v případě niíedipinu vznikají při: výrobě farmaceutických prostředků velké obtíže, jak je zřejmé z četných publikací a patentových přihlášek, jejichž předmětem je zvláštní způsob výroby těchto prostředků. К využití účinku nifedipinu na koronární cévy se například vyrábí želatinové kapsle, které obsahují nifedipin v rozpuštěné formě a zajišťují rychlý účinek, jak je popsáno například v US patentovém spisu č. 3 784 684. Zpracováním do kapslí se zajišťuje rychlý účinek, který je důležitý u onemocnění koronárních cév. Nevýhodou prostředku s rychlým účinkem je krátké trvání tohoto účinku. Již tři hodiny po podání klesá koncentrace nifedipinu v krevní plasmě přibližně na 1/10 maximální počáteční koncentrace. V případě dlouhodobého léčení nemocných se onemocnění koronárních cév a se zvýšeným krevním tlakem by tedy bylo žádoucí podávat kapsle mnohokrát za den v krátkých časových odstupech, což činí nemocným obtíže.
Stejnou nevýhodou krátké doby účinku mají také pevné farmaceutické prostředky s obsahem nifedipinu, které jsou popsány například v britském patentovém spisu č. 1456 618 („pevný roztok v polyethylenglykolu“) nebo v evropském vykládacím spisu č. 1 247. Také v DOS 2 822 882 je popsán způsob, v němž se kompenzuje nesnadná rozpustnost nifedipinu použitím určitých látek, které zlepšují rozpouštění, a smáčedel.
Všechny tyto prostředky však opět mají nevýhodu krátkého účinku. Mimoto vede použití velkého množství pomocných látek, například pomocných látek pro rozpouštění, smáčedel a porézních nosičů často к tomu, že farmaceutický prostředek má v jednotlivé dávce příliš velkou hmotnost a nesnadno se podává.
Mimoto by bylo žádoucí udržet počet a množství pomocných látek a nosičů na co nejmenším počtu a na co nejmenším množství, protože je vždy výhodné vyrobit prostředek, který obsahuje vysokou koncentraci účinné látky a poměrně málo pomocných látek, aby bylo možno vyloučit nežádoucí biologické účinky.
Byly také prováděny pokusy získat prostředky s obsahem nifedipinu s delší dobou účinku. Tyto prostředky obsahovaly nifedipin v krystalické formě a byly popsány například v DOS 3 039 919. Volbou určité velikosti krystalů byly činěny pokusy zlepšit uvolňování nifedipinu ve vodném prostředí a tak zvýšit schopnost vstřebávání a biologickou dostupnost při perorálním podání. Získané tablety měly delší dobu účinku, obvykle více než 8 hodin, měly však tu nevýhodu, že účinek byl podstatně zpožděný. Pro ošetření náhlých koronárních příhod je zapotřebí, aby účinek bylo možno prokázat do několika minut.
Aby bylo možno využít úplně dobrých vlastností nifedipinu, bylo by žádoucí mít к dispozici farmaceutický prostředek, který by měl následující vlastnosti:
a) velmi rychlý nástup účinku, vhodný i pro ošetření akutních koronárních příhod,
b) dlouhou dobu účinku, vhodnou zejména к léčbě zvýšeného krevního tlaku а. к dlouhodobé léčbě onemocnění koronárních cév,
c) prostředek by mělo být možno vyrobit bez složitých postupů,
d) mělo by jít o malou lékovou formu s vysokým obsahem, účinné látky tak, aby ji bylo možno pohodlně a bezpečně podávat nemocným.
Vynález se týká způsobu výroby pevných dvoufázových lékových forem, které sestávají z kombinace nifedipinu a látky, která se s ním současně sráží, přičemž nifedipin se nachází v rozpuštěné, nekrystalové formě a zčásti také ve formě krystalické.
Výhodné jsou pevné dvoufázové lékové formy ve formě tablet, dražé, kapslí nebo oplatek, které obsahují svrchu uvedenou kombinaci, v níž se nachází jeden hmotnostní díl nifedipinu na 1 až 10, s výhodou 2 až 6 hmotnostních dílů látky, vytvářející sraženinu s nifedipinem a 1 až 5 hmotnostních dílů nifedipinu v krystalické formě.
Zvláště výhodné jsou pevné dvoufázové lékové formy jako tablety nebo dražé.
Jako látky, vytvářející sraženinu současně s nifedipinem, jsou výhodné zejména polyvinylpyrrolidon (PVP ], methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, zvláště výhodnou látkou pro toto použití je PVP.
Jako krystalický podíl nifedipinu se s výhodou užijí krystaly, jejichž průměrná velikost je 10 až 1 /zm a specifický povrch krystalů se pohybuje v rozmezí 0,5 až 6 m2/g, s výhodou 1,0 až 4 m2/g.
Sraženina nifedipinu a pomocné látky se získává tak, že se rozpustí nifedipin a pomocná látka ve vhodném organickém rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem pro toto použití jsou nižší chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid a chloroform, aceton a nižší alifatické alkoholy, jako například ethanol, isopropanol nebo směs těchto rozpouštědel. Po úplném rozpuštění se rozpouštědlo odstraní vhodným způsobem, například rozprašováním nebo odpařením ve vakuu a zbývající pevná sraženina se drží.
Je možno postupovat také tak, že se roztok nifedipinu a pomocné látky v organickém rozpouštědle přímo granuluje s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a nosiči a organické rozpouštědlo se pak odstraní z granulátů nebo prášků jakýmkoliv běžným způsobem, například sušením.
Z pomocných látek a nosičů je možno uvést například vodu, rostlinné oleje, jako podzemnicový nebo sezamový olej, alkoholy, jako ethylalkohol nebo glycerol, pevné nosiče, například přírodní hliníky, jako kaolin, jíl, mastek, křída nebo fosforečnan vápenatý, syntetické hlinky, například vysoce dispergovanou kyselinu křemičitou a křemičitany, cukry, jako třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr, emulgátory, a to neionogenní nebo aniontové, například estery alifatických kyselin a polyoxyethylenu, ethery polyoxyethylenu a alifatických alkoholů, alkylsulfonáty a arylsulfonáty, dispergační činidla, například celulóza nebo deriváty celulózy, jako methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, škroby, mléčný cukr, polyvinylpyrrolidon a zesítnění PVP, a mimoto kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek, kyselina stearová a laurylsíran sodný.
Krystaly nifedipinu se získávají mletím synteticky získaných krystalů nifedipinu. Toto mletí se provádí s výhodou v kladivovém nebo tyčovém mlýně, v nichž je možno snadno získat požadovanou velikost částic změnou otáček mlýnu, změnami množství přiváděného produktu a/nebo úpravou doby mletí.
К získání zvláště jemných krystalů nifedipinu s velikostí částic přibližně 1 μΐη je výhodné užít mlýnů, které pracují na principu proudu vzduchu.
Velikost částic se stanoví měřením specifického povrchu podle adsorpce plynů, tak, jak je uvedena v publikaci S. Brunauer: The absorption of gases and vapours, Princeton (1945).
Vzhledem к předchozímu stavu techniky а к dlouholetým snahám, nalézt pro těžce zpracovatelný nifedipin lékovou formu, která by měla současně rychlý i dlouhotrvající účinek, je zvláště překvapující, že tento úkol je možno vyřešit poměrně velmi jednoduchým způsobem podle vynálezu, jímž je možno získat plně účinnou galenickou formu, vhodnou pro plné využití účinku nifedipinu na koronární cévy a na zvýšený krevní tlak. V dalších pokusech bude prokázáno, že léková forma, vyrobená způsobem podle vynálezu, v sobě spojuje známé výhodné účinky, které má známá želatinová kapsle s obsahem nifedipinu, tj. rychlý nástup účinku a současně prodloužený účinek po větší počet hodin, který je možno vyjádřit jako douhodobé uržování koncentrace účinné látky v krevní plasmě.
Pěti zdravým mužům byla podána dvoufázová tableta, vyrobená způsobem podle příkladu 1 s obsahem 10 mg nifedipinu ve formě sraženiny s pomocnou látkou a 20 miligramy krystalického nifedipinu. Tableta byla podána perorálně. V následující tabulce 1 jsou uvedeny koncentrace nifedipinu v krevní plasmě v ^m/litr v průběhu 8 hodin.
Tatáž skupina pěti mužů byla podrobena ještě dalšímu pokusu, v němž byla perorálně podána tableta s obsahem 20 mg nifedipinu v krystalické formě. Koncentrace v plasmě má zpožděný nástup a je celkově nižší, jak je zřejmé z následující tabulky 2.
o o, oo
rH CO 00 OO CO 00
00 Og OO Cg b\ 00 CD τ-T co oo Ln CM CM CM CO CM CM eo O oo co co °1 Я. *4 *4 oo от cm o o ΙΩ Ю Ю oo co
TP Mg cm
CD
Koncentrace nifedipinu v krevní plasmě v po podání dvoufázové tablety získané způsobem 'podle příkladu .1
CM 'Φ oo o o ом
LO о. СО Ю CO co oo oo UO M8 rH со ю со со СМ ОТ ОТ CM rH rH rH гН
r=i
O >OO .£ nd o o uo
UD bo
CD líO o
UO O CO 00 o CD
CO rH n O CD CD
CD CM Ьч 00 CM ΙΩ
CD О ОТ 00 M* rH
НН гЧ гН Ή
ОТ CM CO CO CM CD Mg Mg cg cg cg oo r-f *-h о ю o CD M< О ОТ rH Ю CD bs CM Φ CO CD
CD <Φ bD Or CM cd co' cd rH oo
CD ' UO CM
CO oo 'Φ M< OD
Mg O~ rH ю CD co co Cd co in
LD rl rl Q
CD CO co b>
M*
OD oO cn 0 CM CM CM CM CM OM o V V V V V V cu до o rH CM OO Φ LD г-\ (Μ O Η Η HID ~ CDCD t< CO co co cdco
T a b u 1 к а 2
Koncentrace nifedipinu v plasmě v ^g/litr po podání tablety s obsahem 20 mg krystalického nifedipinu pokusná čas v hodinách o CD C\T cd trT Od
Od o co
LO 00
Ю oo rH CD 00 ID
CD 0^ LO CO CD rH
rH OH Od τ—1 rH Od
Q LO Ю CO 00 ID _T C0 rH К CO rH cm co г-t cm rH
CD
Od
ID
Od
CD
Od ca 4D O ω o rH Od 00 Ю
Srovnávací pokusy ukazují, že dvoufázová léková forma, vyrobená způsobem podle vynálezu, v sobě spojuje výhody různých dosud známých lékových forem, aniž by měla jejich nevýhody. Při použití této lékové formy je možno využít cenné vlastnosti nifedipinu na krevní tlak a na koronární cévy. Dvoufázová léková forma umožňuje jednoduché, pohodlné a bezpečné léčení a znamená podstatný pokrok.
Dvoufázový prostředek může mít formu tablet, dražé, granulátů, kapslí, čípků, oplatek a jiných pevných forem pro perorální podání. V některých případech může být také výhodné kombinovat tuto lékovou formu s dalšími účinnými látkami, například s 0-blokátory.
Způsob výroby této lékové formy spočívá v tom, že při výhodném provedení se nejprve vyrobí sraženina nifedipinu a pomocné látky ve formě granulátu (granulát I), ve druhém stupni se získá granulát II, který obsahuje krystalický nifedipin a nakonec se granulát I a granulát II smísí ve svrchu uvedeném poměru a zpracuje na vhodnou formu, například se lisuje na tablety nebo dražé nebo se plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1
Granulát I g nifedipinu se rozpustí společně se 40 g polyvinylpyrrolidonu (PVP) 25 v 60 g acetonu, s tímto roztokem se granuluje směs 105 g mikrokrystalické celulózy, 20 g kukuřičného škrobu a 10 g zesítěného PVP. Výsledná hmota se suší ve vakuu, pak se protlačí sítem a smísí se s 20 g kukuřičného škrobu, 14,6 g zesítěného PVP a 0,4 g stearanu horečnatého.
Granulát II g nifedipinu, 34,8 g mikrokrystalické celulózy, 12 g kukuřičného škrobu a 10 g mléčného cukru se smísí a granuluje kaší z 2 g kukuřičného škrobu ve vodě s přísadou 1 g polyoxyethylensorbitanmonooleátu (Tween 80). Vlhká hmota se suší a protlačí sítem a pak se smísí s 0,2 g stearanu horečnatého.
Granulát I а II se spolu smísí a pak se plní po 300 mg do kapslí z tvrdé želatiny nebo se směs lisuje na tablety.
Příklad 2
Granulát I g nifedipinu se rozpustí se 100 g PVP 25 ve 350 g acetonu a při použití tohoto roztoku se granuluje směs 420 g mikrokrystalické celulózy, 99,5 g kukuřičného škro bu a 25 g zesítěného PVP. Takto získaná hmota se pak suší a po usušení se protlačí sítem.
Granulát II
150 g nifedipinu se smísí se 150 g mikrokrystalické celulózy a 180 g kukuřičného škrobu a vzniklá směs se granuluje při použití kaše z 22,5 g kukuřičného škrobu ve vodě. Zvlhčená hmota se usuší a pak se protlačí sítem.
Granulát I а II se smísí se 100 g zesítěného PVP a 3 g stearanu horečnatého a pak se plní do kapslí z tvrdé želatiny nebo je výslednou směs možno lisovat na tablety.
Příklad 3
Granulát I
100 g nifedipinu se rozpustí spolu se 400 gramy PVP 25 v 750 g acetonu a při použití tohoto roztoku se granuluje směs 800 g mikrokrystalické celulózy, 161 g kukuřičného škrobu a 200 g zesítěného PVP. Získaná hmota se suší a pak se protlačí sítem.
Granulát II
100 g nifedipinu se smísí se 100 g mikrokrystalické celulózy a 120 g kukuřičného škrobu a pak se granuluje při použití kaše ze 14 g kukuřičného škrobu ve vodě s přísadou 1 g polyoxyethylensorbitanmonooleátu. Vlhká hmota se suší a pak se protlačí sítem.
Granulát I а II se smísí s 200 g zesítěného PVP a 4 g stearanu hořečnatého a získaná směs se plní po 220 mg do kapslí z tvrdé želatiny nebo se lisuje na tablety.
Příklad 4
Granulát I
100 g nifedipinu se rozpustí spolu s 1 000 gramů hydroxypropylmethylcelulózy v 800 gramech směsi rozpouštědel, která sestává z methylenchloridu a ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získaný materiál se drží.
Granulát II
200 g nifedipinu se smísí se 400 g mikrokrystalické celulózy a 240 g kukuřičného škrobu a granuluje při použití kaše z 30 g kukuřičného škrobu ve vodě. Získaná vlhká hmota se suší a pak se protlačí sítem.
Granulát I а II se smísí se 126 g zesítěného PVP a 4 g stearanu hořečnatého a směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny po
210 mg.
Podle varianty tohoto příkladu je možno
210 mg směsi granulátu I а II lisovat na tablety,
Příklad 5
Granulát I
100 g nifedipinu se rozpustí spolu se 600 gramy hydroxypropylmethylcelulózy v 500 gramech směsi rozpouštědel, která sestává z methylenchloridu a ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající materiál se drtí.
Granulát II
300 g nifedipinu se smísí se 400 g mikrokrystalické celulózy, 360 g kukuřičného škrobu a 100 g mléčného cukru a výsledná směs se granuluje při použití kaše ze 40 g kukuřičného škrobu ve vodě. Získaná vlhká hmota se usuší a pak se protlačí sítem.
Granulát I a granulát II se smísí s 96 g sodné soli ’ karboxymethylcelulózy a 4 g stearanu horečnatého a plní se do kapslí z tvrdé želatiny po 200 mg nebo je možno směs lisovat na tablety.
Příklad 6
Granulát I g nifedipinu spolu se 150 g PVP 25 se rozpustí ve 400 g acetonu a při použití tohoto roztoku se granuluje směs 500 g mikrokrystalické celulózy, 160 g kukuřičného škrobu a 40 g zesíleného PVP. Výsledná hmota se usuší a pak se protlačí sítem.
Granulát II
200 g nifedipinu se smísí s 200 g mikrokrystalické celulózy, 240 g kukuřičného škrobu a směs se granuluje při použití kaše z 30 g kukuřičného škrobu ve vodě. Vlhká hmota, získaná tímto způsobem, se suší a pak se protlačí sítem.
Granulát I a granulát II se smísí se 126 gramy zesítěného PVP a 4 g stearanu hořečnatého a plní se po 170 mg do kapslí z tvrdé želatiny nebo je možno směs lisovat na tablety.
Příklad 7
Granulát I g nifedipinu se rozpustí spolu s 200 g PVP 25 ve 400 g acetonu a při použití tohoto roztoku se granuluje směs 350 g mikrokrystalické celulózy, 40 g kukuřičného škrobu a 25 g zesítěného PVP. Hmota se suší a pak se protlačí sítem.
Granulát II
Granulát II se vyrábí způsobem, který byl popsán v příkladu 2.
Granulát I а II se smísí se 129,5 g zesíleného PVP a 3 g stearanu horečnatého a směs se lisuje na tablety o hmotnosti 130 miligramů.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby dvoufázové lékové formy s obsahem nifedipinu, vyznačující se tím, že se nifedipin a pomocná látka, která vytváří s nifedipinem současně sraženinu, rozpustí v organickém rozpouštědle a pak se rozpouštědlo odstraní buď okamžitě, nebo po granulací při použití farmaceutických pomocných látek a nosičů, načež se 1 hmotnostní díl nifedipinu v takto získané formě smísí s 1 až 5 díly krystalického nifedipinu s průměrnou velikostí částic 10 až 1 μιη a vzniklá směs se zpracuje na pevnou lékovou formu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo pro výrobu sraženiny nifedipinu a pomocné látky užijí nižší chlorované uhlovodíky o 1 až 3 ato mech uhlíku, aceton, nižší alifatické alkoholy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo směsi těchto rozpouštědel.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se roztok nifedipinu a pomocné látky, vytvářející s nifedipinem sraženinu, přímo granuluje s pomocnými látkami ze skupiny krystalická celulóza, škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon a pak se rozpouštědlo odstraní.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako pomocná látka, vytvářející sraženinu s nifedipinem, užije polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza.
CS843770A 1983-05-21 1984-05-18 Method of two-phase drug form production with niphedipine content CS250663B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833318649 DE3318649A1 (de) 1983-05-21 1983-05-21 Zweiphasenformulierung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250663B2 true CS250663B2 (en) 1987-05-14

Family

ID=6199643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS843770A CS250663B2 (en) 1983-05-21 1984-05-18 Method of two-phase drug form production with niphedipine content

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4562069A (cs)
EP (1) EP0126379B1 (cs)
JP (1) JPS59222475A (cs)
AT (2) ATE42198T1 (cs)
AU (1) AU564263B2 (cs)
BE (1) BE899691A (cs)
CA (1) CA1228550A (cs)
CH (1) CH658190A5 (cs)
CS (1) CS250663B2 (cs)
DD (1) DD222495A5 (cs)
DE (2) DE3318649A1 (cs)
DK (1) DK163278C (cs)
ES (1) ES8505817A1 (cs)
FI (1) FI82376C (cs)
FR (1) FR2550092B1 (cs)
GB (1) GB2139892B (cs)
GR (1) GR82018B (cs)
HK (1) HK63789A (cs)
HU (1) HU193287B (cs)
IL (1) IL71871A (cs)
IT (1) IT1218848B (cs)
KE (1) KE3889A (cs)
NO (1) NO164817C (cs)
NZ (1) NZ208214A (cs)
PH (1) PH21989A (cs)
PL (1) PL142890B1 (cs)
PT (1) PT78611B (cs)
SG (1) SG36089G (cs)
ZA (1) ZA843769B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
DE3580384D1 (de) * 1984-04-09 1990-12-13 Toyo Boseki Praeparat mit verzoegerter freigabe zum aufbringen auf die schleimhaeute der mundhoehle.
NL194389C (nl) * 1984-06-14 2002-03-04 Novartis Ag Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager.
DE3424553A1 (de) * 1984-07-04 1986-01-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US4867984A (en) * 1984-11-06 1989-09-19 Nagin K. Patel Drug in bead form and process for preparing same
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
DE3639073A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-26 Klinge Co Chem Pharm Fab Feste arzneizubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4954346A (en) * 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
GB8903328D0 (en) * 1989-02-14 1989-04-05 Ethical Pharma Ltd Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
GB9025251D0 (en) * 1990-11-20 1991-01-02 Solomon Montague C Nifedipine dosage forms
DE4130173A1 (de) * 1991-09-11 1993-03-18 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
IL123505A (en) 1996-07-08 2004-12-15 Penwest Pharmaceuticals Compan Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
EP0852141A1 (en) * 1996-08-16 1998-07-08 J.B. Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. Nifedipine containing pharmaceutical extended release composition and a process for the preparation thereof
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
IN186245B (cs) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6485748B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6168806B1 (en) 1999-03-05 2001-01-02 Fang-Yu Lee Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof
CA2352211C (en) * 1999-09-30 2009-03-24 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
WO2003033462A2 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
JP4598399B2 (ja) 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
CA2686756A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US20150011525A1 (en) * 2011-09-13 2015-01-08 Isp Investments Inc. Solid dispersion of poorly soluble compounds comprising crospovidone and at least one water-soluble polymer
US20130259931A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Bandi Parthasaradhi Reddy Oral pharmaceutical compositions of nebivolol and process for their preparation
US8313774B1 (en) * 2012-06-26 2012-11-20 Magnifica Inc. Oral solid composition

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
JPS5446837A (en) * 1977-09-19 1979-04-13 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipin composition, its preparation, and anti-stenocardia containing the same
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
EP0012523B2 (en) * 1978-11-20 1988-02-03 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS56110612A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
DE3033919A1 (de) * 1980-09-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5668619A (en) * 1980-10-09 1981-06-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Nifedipine-containing solid composition
JPS5785316A (en) * 1980-11-14 1982-05-28 Kanebo Ltd Preparation of easily absorbable nifedipine preparation
JPS57167911A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Liquid pharmaceutical of nifedipine
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
DE3142853A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen mit nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
JPS5877811A (ja) * 1981-11-04 1983-05-11 Kanebo Ltd 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法

Also Published As

Publication number Publication date
DD222495A5 (de) 1985-05-22
ES532515A0 (es) 1985-06-16
AU2806084A (en) 1984-11-22
HK63789A (en) 1989-08-18
IL71871A0 (en) 1984-09-30
HU193287B (en) 1987-09-28
DE3477733D1 (en) 1989-05-24
DK247284D0 (da) 1984-05-17
CH658190A5 (de) 1986-10-31
GB2139892B (en) 1987-04-23
IT8421013A0 (it) 1984-05-18
BE899691A (fr) 1984-11-19
DK163278C (da) 1992-09-07
IT1218848B (it) 1990-04-24
ZA843769B (en) 1984-12-24
FI841995A0 (fi) 1984-05-17
AT390879B (de) 1990-07-10
GR82018B (cs) 1984-12-12
KE3889A (en) 1989-09-01
HUT34690A (en) 1985-04-28
FR2550092B1 (fr) 1987-11-20
DK163278B (da) 1992-02-17
NO164817B (no) 1990-08-13
DK247284A (da) 1984-11-22
AU564263B2 (en) 1987-08-06
NO841838L (no) 1984-11-22
CA1228550A (en) 1987-10-27
ES8505817A1 (es) 1985-06-16
FI841995A (fi) 1984-11-22
GB2139892A (en) 1984-11-21
PL142890B1 (en) 1987-12-31
NZ208214A (en) 1986-10-08
ATE42198T1 (de) 1989-05-15
EP0126379B1 (de) 1989-04-19
FR2550092A1 (fr) 1985-02-08
PT78611A (en) 1984-06-01
ATA164884A (de) 1990-01-15
SG36089G (en) 1989-10-13
NO164817C (no) 1990-12-19
IL71871A (en) 1987-07-31
EP0126379A3 (en) 1986-07-09
PT78611B (en) 1986-07-15
FI82376C (fi) 1991-03-11
PH21989A (en) 1988-05-02
PL247744A1 (en) 1985-11-05
US4562069A (en) 1985-12-31
DE3318649A1 (de) 1984-11-22
EP0126379A2 (de) 1984-11-28
FI82376B (fi) 1990-11-30
JPS59222475A (ja) 1984-12-14
GB8412820D0 (en) 1984-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS250663B2 (en) Method of two-phase drug form production with niphedipine content
CA1146866A (en) Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
KR950002147B1 (ko) 서방형 신규 제약 제제
US20070065516A1 (en) Composition improved in the solubility or oral absorbability
CZ20014508A3 (cs) Protiplísňový orální prostředek obsahující itraconazol a způsob jeho přípravy
JP3285410B2 (ja) アントシアノシド類を含有する経口医薬組成物
US5268182A (en) Sustained-release drug dosage units of terazosin
JP2936209B2 (ja) サイクロスポリン含有組成物およびその製造方法
KR20100038188A (ko) 수분산성 건성 약학적 조성물의 신규 제조 방법 및 그에 의해 수득한 약학적 조성물
KR20000022294A (ko) 트리아졸 항진균 화합물을 함유하는 경구 조성물
JP3093242B2 (ja) 方 法
CZ283405B6 (cs) Způsob výroby flavano-lignanových přípravků se zlepšeným uvolňováním a resorbovatelností, takto získatelné přípravky a jejich použití pro výrobu léčiv
JP2016006090A (ja) レボノルゲストレルの結晶多形α及びその製造方法
DE3419131A1 (de) Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
CN1281447A (zh) (e)－3－[1－正丁基－5－[2－(2－羧基苯基)甲氧基－4－氯苯基]－1h－吡唑－4－基]－2－[(5－甲氧基－2,3－二氢苯并呋喃－6－基)甲基]丙－2－烯酸－精氨酸盐
JP2773895B2 (ja) ダナゾール組成物
JP2935117B2 (ja) ナノスフェア製剤
SI8710407A (sl) Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine
MXPA06000111A (es) Proceso para preparar formulaciones de farmacos que regulan lipidos.