CS250596B1 - 1-(1-alkyl-8 alpha-ergolinyl)-3,3-diethylureas and method of their production - Google Patents

Description

1- (l-Alkyl-Sa-ergolinyl) -3,3-cLethylmočoviny obecného vzorce I1- (1-Alkyl-5a-ergolinyl) -3,3-ethylurea of formula I

Hí:> Ň’^Í7X⁷' ‘ý . ’ Ϊ-,Κ fj í' T ‘ ‘ i ' ' ’s .✓ . i πHí:>'' ⁷⁷ X ⁷ '' ý. 'Ϊ-, Κ fj í' T '' i '''s .✓. i π

í?-~h......' _z.\ (, i) ve kterém? - ~ h ...... ' _z . \ (, i) in which

R značí akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou agonisté dopaminu s dopamin-antagonistickými účinky v některých částech CNS a lze jich používat k léčení hyperprolaktinemie, akromegalia a parkinsonismu.R is a C 1 -C 4 alkyl group, are dopamine agonists with dopamine antagonist effects in some parts of the CNS and can be used to treat hyperprolactinemia, acromegalia and parkinsonism.

Vyrábějí se demethylací l-(l-a!kyl-6-methyl-8«-ergollnyl J -3,3-diethylmcčovm bromkyanem a odštěpením kyanskupiny z intermediárně vzniklých 6-kyanderivátů.They are prepared by demethylation of 1- (1-alkyl-6-methyl-8'-allergolinyl) -3,3-diethylmercuric cyanogen bromide and cleavage of the cyano group from the intermediate 6-cyander derivatives.

Vynález se týká l-(l-alkyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočovin obecného vzorce IThe invention relates to 1- (1-alkyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylureas of the formula I

ve kterémin which

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a způsobu jejich výroby.R represents a C 1 -C 4 alkyl group and a process for their preparation.

Pojem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo sek.butylovou skupinu.The term (C 1 -C 4) -alkyl denotes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl or sec-butyl.

Některé podobné, v poloze 6 alkylované 1- (l-alkyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmoěoviny jsou známé jako látky s dopaminergní účinností, vyznačující se například významným inhibičním účinkem na sekreci prolaktlnu (Cs. autorské osvědčení 231214). Některé ergolinové deriváty nesubstituované v poloze 6, například methylester kyseliny 6-norlysergové a 6-nor-9,10-dihydrolysergové, byly připraveny aplikací von Braunovy demethylace bromkyanem (Fehr T. a spol., Helv. Chim. Acta 53, 2 197 /1970/). Ve skupině ergolinylmočovin byla uvedená metoda použita v čs. autorských osvědčeních 232 301 a číslo 232 303.Some similar, 6-position alkylated 1- (1-alkyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylureas are known to have dopaminergic activity, for example having a significant inhibitory effect on prolactin secretion (Cs. Certificate 231214). Some ergoline derivatives unsubstituted at the 6-position, such as 6-norlysergic acid methyl ester and 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid, were prepared by applying von Braun's cyanogen bromide (Fehr T. et al., Helv. Chim. Acta 53, 2197). 1970). In the group of ergolinylureas, this method was used in MS. 232 301 and 232 303.

1-Alkylované 8a-ergolinylmočoviny obecného vzorce I obsahují v molekule tři centra chirality v polohách 5,8 a 10, jejichž prostorové uspořádání je stejné jako u kyseliny 9,10-dihydroisolysergové — I: vodík na uhlíku v poloze 5 má konfiguraci /3'{5R), zbytek močoviny na uhlíku v poloze 8 má konfiguraci a(8S) a vodík na uhlíku v poloze 10 má konfiguraci a(10R).The 1-alkylated 8α-ergolinylureas of the formula I contain three chiral centers in the 5,8 and 10-positions in the molecule, the spatial arrangement of which is the same as that of 9,10-dihydroisolysergic acid-I: the hydrogen on the 5-position has a 3 'configuration (5R), the urea residue on carbon at the 8-position has the α (8S) configuration and hydrogen on the carbon at the 10-position has the α (10R) configuration.

Podle vynálezu se l-(l-alkyl-8a-ergolinylj-3,3-diethylmočoviny obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se l-(l-alkyl-6-methyl-8a-ergolinyl j -3,3-diethylmočoviny obecného vzorce IIAccording to the invention, 1- (1-alkyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylureas of the formula I can be prepared by the method of 1- (1-alkyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea of formula II

* K ve kterém* K in which

R má shora uvedený význam, převedou působením bromkyanu na 6-kyanergolinylmočoviny obecného vzorce IIIR is as defined above, converted by treatment with cyanogen bromide to the 6-cyanergolinylureas of formula III

ve kterémin which

R má shora uvedený význam, a ze sloučenin obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky odštěpí kyanová skupina za vzniku l-(l-alkyl-8a-ergollnyl)-3,3-diethylmočovin obecného vzorce I.R is as defined above, and from the compounds of formula III, a cyano group is reduced or hydrolytically cleaved to give 1- (1-alkyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylureas of formula I.

Demethylace se podle vynálezu provádí působením přebytečného bromkyanu na roztok ergolinylmočoviny obecného vzorce II ve vhodném inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 100 °C. Jako inertního rozpouštědla lze s výhodou používat halogenovaných alifatických rozpouštědel, jako dichlormethanu, chloroformu nebo tetrachlormethanu. Reakce probíhá od několika hodin (při zahřívání k varu v tetrachlormethanu) až po několik dnů (při provádění reakce při teplotě místnosti popř. při teplotách nižších). Vzniklé 6-kyanderiváty obecného vzorce III jsou neutrální látky, které lze snadno oddělit od výchozích bazických sloučenin obecného vzorce II extrakcí vodnými roztoky kyselin a/nebo sloupcovou chromatografii a krystalizací.The demethylation according to the invention is carried out by treating excess solution of the cyanogen bromide with a solution of the ergolinylurea of the formula II in a suitable inert solvent at a temperature of from 0 to 100 ° C. As an inert solvent, halogenated aliphatic solvents such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride can be advantageously used. The reaction proceeds from several hours (heating to boiling in carbon tetrachloride) to several days (when carrying out the reaction at room temperature or at lower temperatures). The resulting 6-cyander derivatives of the formula III are neutral substances which can be easily separated from the starting basic compounds of the formula II by extraction with aqueous acid solutions and / or by column chromatography and crystallization.

Odštěpení kyanové skupiny ze sloučenin obecného vzorce III lze provádět redukčními nebo hydrolytickými metodami. Redukční odštěpení se provádí např. zinkem v kyselině octové za varu, nebo působením alkalických kovů v prostředí hexamethylfosfortriamidu, nebo hydrogenolyticky ve vhodném inertním prostředí, jako např. v dimethylformamidu, v přítomnosti katalyzátoru, jako Raneyova niklu, vodíkem za normálního tlaku při teplotě místnosti až při 60 °C.The cleavage of the cyano group from the compounds of formula III can be carried out by reduction or hydrolysis methods. Reductive cleavage is carried out, for example, by zinc in acetic acid at boiling, or by treatment with alkali metals in hexamethylphosphoric triamide or hydrogenolytically in a suitable inert medium, such as dimethylformamide, in the presence of a catalyst such as Raney nickel. at 60 ° C.

Hydrolytické odštěpení kyanové skupiny se provádí působením vodněalkoholického roztoku hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu reakční směsi, po dobu 2 až 8 h. Jako hydroxidu alkalického kovu lze s výhodou použít hydroxidu sodného nebo draselného, výhodně ve formě roztoku ve 20 až 80% (v/v) vodném nižším alifa250596 tickém alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, o koncentraci 20 až 40 % (m/v). Ve srovnání s redukčními postupy poskytuje hydrolytické odštěpování kyanskupiny vyšší výtěžky žádaného produktu.The hydrolysis of the cyano group is carried out by treatment with an aqueous-alcoholic solution of alkali metal and alkaline earth metal hydroxides at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, for 2 to 8 h. The alkali metal hydroxide is preferably sodium or potassium hydroxide, preferably solution in 20 to 80% (v / v) of an aqueous lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol or propanol at a concentration of 20 to 40% (w / v). Compared to reduction procedures, hydrolytic cleavage of the cyano group provides higher yields of the desired product.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky, popsané v čs. autorském osvědčení 231 214.The starting compounds of formula (II) are known compounds described in U.S. Pat. certificate.

Ergolinylmočoviny obecného vzorce I jsou bezbarvé krystalické látky bazického charakteru, které se z reakční směsi izolují obvyklými postupy, výhodně extrakcí, sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizaci. Se silnými anorganickými a organickými kyselinami poskytují sloučeniny obecného vzorce I adiční soli. Pro terapeutické účely jsou vhodné ve vodě rozpustné soli s farmaceuticky vhodnými netoxickými kyselinami, jako např. s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, ethansulfonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, citrónovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravovat působením minimálně 1 molekvivalentu kyseliny na 1 mólekvivalent sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě, nebo v jejich směsích.The ergolinylureas of the formula I are colorless crystalline substances of basic nature which are isolated from the reaction mixture by conventional means, preferably by extraction, column chromatography and / or crystallization. With strong inorganic and organic acids, the compounds of formula I provide addition salts. For therapeutic purposes, water-soluble salts with pharmaceutically acceptable non-toxic acids such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, maleic, malic, tartaric, citric and the like are suitable. Said salts may be prepared by treating at least 1 mole equivalent of acid per mole equivalent of a compound of formula I in a suitable inert solvent, preferably methanol, ethanol, acetone, water, or mixtures thereof.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisté dopaminu s dopamino-antagonistickými účinky v některých částech CNS. Jejich dopaminergní účinek se projevuje jednak vyvoláváním rotačních pohybů u krys s jednostranným poškozením nigrostiatálních struktur, jednak inhibicí sekrece prolaktinu a zvyšováním sekrece gonadotropinů, a lze jich proto používat v humánní a veterinární terapii k léčení parkinsonismu, hyperprolaktinemií a akromegalie, nebo při vyvolávání říje u savčích samic. Tak např. 1-(l-propyl-8«-ergolinyl)-3,3-diethylmočovina vyvolává v dávce 0,5 mg/kg s. c. kontralaterální otáčení u krys s jednostrannou lézí nigrostriatálních drah 6-hydroxydopaminem. Tento účinek svědčí pro přímé agonlstické působení na dopaminové receptory především ve striatu. Jestliže se látka podá v tomto testu před apomorfinem, dojde k potencování účinku. Látka neoovlivňuje tělesnou teplotu myší až do dávky 1 mg/kg a tato dávka také neovlivňuje hypotermii vyvolanou apomorfinem. Naproti tomu došlo po této dávce k prohloubení hypotermie vyvolané klonidinem. Látka tedy má dopaminergní účinky, které však nezasahují všechny struktury, kde se dopaminový systém uplatňuje. Kromě toho ovlivňuje tato látka adrenergní receptory.The compounds of formula (I) are dopamine agonists with dopamine antagonistic effects in some parts of the CNS. Their dopaminergic effect is manifested both by inducing rotational movements in rats with unilateral damage to nigrostiatal structures and by inhibiting prolactin secretion and increasing secretion of gonadotropins, and can therefore be used in human and veterinary therapy for the treatment of parkinsonism, hyperprolactinemia and acromegaly, or induction female. For example, 1- (1-propyl-8 ' -ergolinyl) -3,3-diethylurea induces 0.5 mg / kg s. C. Contralateral rotation in rats with unilateral lesion of nigrostriatal pathways with 6-hydroxydopamine. This effect suggests a direct agonist effect on dopamine receptors, especially in the striatum. If the substance is administered prior to apomorphine in this test, potency is potentiated. The substance does not affect the body temperature of mice up to 1 mg / kg and this dose also does not affect apomorphine-induced hypothermia. In contrast, clonidine-induced hypothermia occurred after this dose. Thus, the substance has dopaminergic effects, but does not affect all structures where the dopamine system is applied. In addition, it affects adrenergic receptors.

Způsob výroby l-(l-alkyl-8a-ergolinyl )-3,3-diethylmočovin je objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány. Hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalových rozpouštědel.The process for preparing 1- (1-alkyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylureas is illustrated by the following non-limiting Examples. The melting points of the compounds are determined on the Kofler block and are not corrected. Specific rotation values refer to crystal-free substances.

Příklad 1Example 1

1- (6-Kyan-l-methyl-8a-ergolinyl J -3,3-diethylmočovina1- (6-Cyano-1-methyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea

K roztoku 3,0 g (8,5 mmol] l-(l,6-dimethyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmočoviny ve 170 ml dlchlormethanu se za míchání při teplotě 20 až 23 ^CC přidá roztok 2,1 g (20 milimolů) bromkyanu ve 12 ml dichlormethanu a směs se ponechá stát 4 dny při teplotě místnosti ve tmě. Roztok se etxrahuje 10% (m/vj vodným roztokem kyseliny vinné, organický podíl se promyje zředěným amoniakem (9:1) a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (2,7 gj se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu, acetonu a konc. vodného roztoku amoniaku v poměru 50 : 30:To a solution of 3.0 g (8.5 mmol) of 1- (1,6-dimethyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea in 170 ml of dichloromethane is added a solution of 2.1 with stirring at 20 to 23 ^° C. g (20 millimoles) of cyanogen bromide in 12 ml of dichloromethane and left to stand at room temperature in the dark for 4 days, extracted with 10% w / v aqueous tartaric acid, washed with dilute ammonia (9: 1) and water The crude product (2.7 gj was chromatographed on a silica gel column using toluene / acetone / conc. aqueous ammonia 50/30) to give the crude product.

: 0,3 k eluci látek. Ze spojených jednotkových frakcí se získá v nadpise uvedená látka (1,97 g, výtěžek 63,7 %), která po překrystallzování ze směsi aceton/hexan má teplotu tání 100 až 105 °C a optickou rotaci [«]d²⁰ — —99,4 ° (c = 0,2, pyridin). Příklad 2: 0.3 to elute the substances. From the combined unitary fractions gave the title compound (1.97 g, yield 63.7%) which, after překrystallzování from acetone / hexane melts at 100-105 ° C and an optical rotation [ «] ^D20 - -99 4 ° (c = 0.2, pyridine). Example 2

1- (6-Kyan-l-ethyl-8tf-ergolinyl )-3,3-diethylmočovina1- (6-Cyano-1-ethyl-8H-ergolinyl) -3,3-diethylurea

Roztok 369 mg (1 mmol) l-(l-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny v 25 mililitrech tetrachlormethanu se během 1 hodiny přikape k vroucímu roztoku 440 mg (4,15 mmolu) BrCN v 25 ml CC14. Reakční směs se poté vaří pod zpětným chladičem ještě 3 h, načež se ochladí na teplotu místnosti a vytrepe se 30 ml 1% vodného roztoku kyseliny vinné. Organická vrstva se oddělí, za vakua vodní vývěvy se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se rozpustí ve 25 ml dlchlormethanu. Tento roztok se vytřepe dvakrát 30 ml 1% vodného roztoku kyseliny vinné, vysuší se síranem sodným a těkavé látky se odpaří za vakua vodní vývěvy. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití chloroformu s 2 % methanolu k eluci látek, homogenní frakce se spojí, těkavé látky se odpaří za vakua vodní vývěvy a odparek se krystaluje ze směsi aceton/hexan. Získá se v nadpise uvedená sloučenina o t. t. 162 až 163°C, [a]_D ²⁰ = +122,2° (c = = 0,2, chloroform).A solution of 369 mg (1 mmol) of 1- (1-ethyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea in 25 ml of carbon tetrachloride was added dropwise over 1 hour to a boiling solution of 440 mg (4.15 mmol) of BrCN in 25 ml CCl 4. The reaction mixture was then refluxed for a further 3 hours, then cooled to room temperature and shaken with 30 ml of a 1% aqueous tartaric acid solution. The organic layer was separated, the solvent was distilled off under a water pump vacuum, and the residue was dissolved in dichloromethane (25 ml). This solution is shaken twice with 30 ml of a 1% aqueous tartaric acid solution, dried over sodium sulfate and the volatiles are evaporated off under a water pump vacuum. The residue is chromatographed on a silica gel column using chloroform with 2% methanol to elute the substances, the homogeneous fractions are combined, the volatiles are evaporated under a water pump vacuum and the residue is crystallized from acetone / hexane. Mp 162 DEG -163 DEG C., [ _.alpha. ] _D @ ²⁰ = + 122.2 DEG (c = 0.2, chloroform).

(·»(· »

Příklad 3Example 3

1- (6-Kyan-l-propyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmočovina1- (6-Cyano-1-propyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea

Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití l-(6-methyl-l-propyl-8of-ergolinylj-3,3-diethylmočoviny jako výchozí látky se získá v nadpise uvedená sloučenina t. t. 148 až 150 BC, [ce]_D ²⁰ = +110,0° (c = 0,2, chloroform).In the same manner as in Example 2, but using l- (6-methyl-propyl-8of ergolinylj-3,3-diethylurea as a starting material to afford the title compound mp 148-150 BC [ce] _D ²⁰ = + 110.0 ° (c = 0.2, chloroform).

Příkladě %Example%

1- (l-Methyl-8a-ergolinyl )-3,3-diethylmočovina1- (1-Methyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea

Do 45 ml 30% (m/v) roztoku hydroxidu draselného v 50% (v/v) vodném ethanolu se za míchání vnese 1,85 g (5,06 mmol) l-(6-kyan-l-methyl-8af-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny a směs se zahřívá 4 h k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučená ethanolická vrstva oddělí, vodná vrstva se extrahuje chloroformem, spojené organické podíly se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odestilují za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití směsi chloroform/ethanol 9/1 k eluci látek. Ze spojených jednotných frakcí se oddestilují rozpouštědla a odpárek (1,36 g, výtěžek 79,1 %) se prekrystaluje z acetonu. Získá se v nadpise uvedená látka o t. t. 172 až 174 °C, [a]_D ^{20 1=3} = +68,9°, (c = 0,2, pyridin).To 45 mL of a 30% (w / v) solution of potassium hydroxide in 50% (v / v) aqueous ethanol was added 1.85 g (5.06 mmol) of 1- (6-cyano-1-methyl-8α-) with stirring. ergolinyl) -3,3-diethylurea and the mixture is heated under reflux for 4 h. After cooling to room temperature, the precipitated ethanol layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform, the combined organics were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvents were distilled off under reduced pressure. The crude product is chromatographed on a silica gel column using chloroform / ethanol 9/1 to elute the compounds. Solvents were distilled off from the combined unitary fractions and the evaporation residue (1.36 g, 79.1% yield) was recrystallized from acetone. Mp 172-174 ° C; [α] _D ²⁰ = + 68.9 ° (c = 0.2, pyridine).

Příklad 5Example 5

Stejným způsobem jako v příkladu 4, ale za použití l-(6-kyan-l-ethyl-8of-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny, popř. l-(6-kyan-l-propyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny jako výchozích látek se získají:In the same manner as in Example 4, but using 1- (6-cyano-1-ethyl-8of-ergolinyl) -3,3-diethylurea, respectively. 1- (6-Cyano-1-propyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea starting materials were obtained from:

1- (l-ethyl-8a-ergolinyl) -3,3-diethylmočovina, t. t. 148 až 152%, [«)_D ²⁰ = +33,4 ° (c = 0,2, chloroform);1- (1-ethyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylurea, mp 148-152%, [α] _D ²⁰ = +33.4 ° (c = 0.2, chloroform);

1- (l-propyl-8«-ergolinyl) -3,3-diethylmočovina, t. t. 121 až 123%, [ce]_D ²⁰ = +35,3° (c == 0,2, chloroform).1- (1-propyl-8'-allergolinyl) -3,3-diethylurea, mp 121-123%, [ _.alpha. ] _D @ ²⁰ = + 35.3 DEG (c = 0.2, chloroform).

PŘEDMETSUBJECT

1. l-(l-Alkyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny obecného vzorce I1- (1-Alkyl-8α-ergolinyl) -3,3-diethylureas of formula I

Claims (4)

ve kterémin which R má shora uvedený význam převedou působením bromkyanu na 6-kyanergolinylmočoviny obecného vzorce III li ve kterémR is as defined above by the action of cyanogen bromide to give 6-cyanergolinylureas of the formula III in which: R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.R is C 1 -C 4 alkyl. 2. Způsob výroby l-(l-alkyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočovin obecného vzorce podle bodu 1, vyznačující se tím, že se l-(l-alkyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny obecného vzorce II ve kterém2. A process for the preparation of 1- (1-alkyl-8.alpha.-ergolinyl) -3,3-diethylureas having the general formula (1) according to claim 1, characterized in that 1- (1-alkyl-6-methyl-8.alpha.-ergolinyl) -3 3-Diethylureas of the general formula II in which R má shora uvedený význam, a ze sloučenin obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky odštěpí kyanová skupina.R is as defined above, and the cyano group is reduced or hydrolytically cleaved from the compounds of formula III. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se odštěpení kyanové skupiny provádí hydrolyticky působením vodně ethanolického roztoku hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin za varu reakční směsi.3. A process according to claim 2, wherein the removal of the cyano group is carried out hydrolytically by treatment with an aqueous ethanolic solution of alkali metal and alkaline earth metal hydroxides while boiling the reaction mixture. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako vodně alkoholického roztoku hydroxidu alkalického kovu použije 30% hmot./obj. roztoku hydroxidu draselného v 50% obj./obj. vodného ethanolu.4. The process of claim 3 wherein the aqueous-alcoholic alkali metal hydroxide solution used is 30% w / v. solution of potassium hydroxide in 50% v / v aqueous ethanol.