CS248920B1 - Způsob isolace alkoholamidů kyseliny lysergové - Google Patents

Description

Řeší se problém isolace butanolamidu a propanolamidu kyseliny lysergové III, připravených reakcí imidazolidu kyseliny lysergové I s aminoalkoholy obecného vzorce II

CH₂OH

H.N-CH _i, , *

R formě nerozpustné soli s vhodnou karbonovou kyselinou, jejíž sůl s přítomným amidem je naopak dobře rozpustná v použitém rozpouštědle. Vlastní isolace žádaného amidu pak probíhá již snadno převedením báze amidu kyseliny lysergové na sůl vhodné kyseliny a následnou krystalizaci.

/11/

CH-.OH I ²

H z reakčni směsi obsahující vedle rozpouštědla také uvolněný imidazol, který svou bázickou povahou brání snadné isolaci výše zmíněných alkoholamidů.

Postup je vyznačený tím, že se imidazol selektivně odstraní z reakčni směsi ve

Vynález se týká nového způsobu isolace alkoholamidů kyseliny lysergové obecného vzorce III, kde R značí methyl nebo ethyl, připravených reakcí imidazolidu kyseliny lysergové vzorce I s aminoalkoholy obecného vzorce II, kde R má výše uvedeny vyznám.

CH_nOH I ²

CO-NH-CH

CH.OH I ²

H_ON-CH ² I

R

II

I

L-/+/-2-Butanolamid kyseliny D-lysergové /Methylergcmetrin/ a L-/+/-2-propanolamid kyseliny D-lysergové /Ergcmetrih/ jsou farmakologicky významné látky, získávané převážně polosyntetickou cestou z kyseliny lysergové. Jednoduchý způsob přípravy alkoholamidů kyseliny lysergové obecného vzorce III reakcí příslušného aminoalkoholu s bezprostředně připraveným imidazolidem kyseliny lysergové vzorce I v prostředí dimethylformamidu jako rozpouštědla, popsaný v československém patentu č. 105 954 z roku 1961., poskytuje reakční směs obsahující vedle žádaného amidu kyseliny D-lysergové také příslušný amid kyseliny D-isolysergové, dále při reakci vzniklý imidazol, zbytky nezreagovanýoh výchozích komponent, neidentifikované štěpné produkty a vysokovroucí rozpouštědlo - dimethylformamid.

Odpaření rozpouštědla je vzhledem k jeho teplotě varu /153°/o,l MPa/ nevhodné, jelikož amidy kyseliny lysergové jsou termicky nestabilní. Odstranění vzniklého imidazolu je v tomto případě rovněž obtížné, neboř doporučované postupy jeho odstranění z reakční,směsi /např. Staab H. A., Luking M. a Durr F. H.; Chem. Berichte 95, 1 275 /1962// narážejí na potíže.

1. Snadnou sublimovatelnost imidazolu zde nelze použít vzhledem k již zmíněné termické nestabilitě produktu reakce.

2. Separace amidů kyseliny lysergové od imidazolu v horkém cyklohexanu nebo tetrachlorovaných uhlovodících je rovněž neproveditelná, jelikož by vyžadovala předchozí odpaření původního rozpouštědla.

3. Po přidání maleinové nebo ftalové kyseliny do reakční směsi se spolu se solí imidazolia tvoří podobné soli přítomného alkaloidu III, jelikož obě látky mají podobný bazický charakter.

Z těchto důvodů se patrně autoři výše zmíněného patentu rozhodli pro čtvrtou možnost odstranění imidazolu spolu s dimethylformamidem využitím jejich snadné rozpustnosti ve vodě.

Tak probíhá i dosavadní způsob isolace amidů kyseliny lysergové:

Reakční směs se vkape při teplotě -5 až -10 °C do 10-20 obj. dílů /vzhledem k použitému množství rozpouštědel/ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tím se vyloučí přítomné amidy kyseliny lysergové ve formě sraženiny, kdežto přítomný imidazol a dimethylformamid zůstanou rozpuštěny ve 'odě. Po separaci filtrací se sraženiny rozpustí v horkém acetonu /čímž se odstraní zbytky strženého chloridu sodného/ a po odpaření acetonu se odparek krystalizuje z vhodného rozpouštědla, aby se získal čistý amid kyseliny D-lysergové.

Nežádoucí zbarvení produktu se odstraňuje některým obecně známým postupem. Posledním výrobním stupněm je převedení báze amidu kyseliny D-lysergové na sůl s kyselinou maleinovou — v této formě je látka používána jako léková substance.

Výše uvedené nedostatky odstraňuje postup, který je předmětem vynálezu, umožňující isolovat z dané reakční směsi žádaný amid kyseliny D-lysergové ve vyšším výtěžku než dosud při současném snížení pracnosti a zvýšení kapacity výrobního zařízení, což je v průmyslovém měřítku nezanedbatelná výhoda. Do reakční směsi obsahující v prostředí dimethylformamidu vedle štěpných produktů reakce příslušný alkoholamid kyseliny lysergové a nežádoucí imidazol se přidá kyselina octová, citrónová, s výhodou vinná, která vytvoří s přítomným imidazolem nerozpustnou sůl.

Po separaci této nerozpustné soli filtrací se do matečných louhů přidá kyselina maleinová, která s příslušným alkoholamidera kyseliny lysergové tvoří v daném prostředí málo rozpustnou sůl. Sůl kyseliny maleinové s alkoholamidem kyseliny lysergové pro rekrystalizaci z methanolu nebo ethanolu již vyhovuje všem parametrům dle československého i britského lékopisu.

Způsob provedení blíže osvětlí uvedené příklady:

Příklad 1

5,84 g kyseliny D-lysergové rozpuštěné v 15,8 ml bezvodého dimethylformamidu /dále DMF/ bylo za laboratorní teploty v dusíkové atmosféře smíšeno se suspenzí 3,88 g N,N'-karbonyldiimidazolu v 6 ml bezvodého DMF. Po 30 minutách reakce byla reakční směs ochlazena na -5 °C a bylo přidáno 2,13 g L-/+/-2-aminobutanolu.

Po uplynutí dalších 30 minut byl k reakční směsi přikapán roztok 8,1 g kyseliny vinné v 12,3 ml methanolu. Vyloučený krystalický vínan imidazolia byl odfiltrován, z matečných louhů pak přídavkem 3,03 g kyseliny maleinové rozpuštěné v 6 ml methanolu vykrystalizoval maleinan methylergometrínu. Takto připravená sůl methylergometrinu byla rekrystalízóvéna ze 40 dílů ethanolu, bylo získáno 3,5 g čistého maleinanu methylergometrinia.

Příklad2

Obdobným způsobem jako v přikladu 1 bylo z 5,84 g kyseliny D-lysergové a 1,8 g L-/+/-2-aminopropanolu získáno 3,05 g čistého maleinu ergometrinia.

Claims (2)

1. Způsob isolace alkoholamidů kyseliny lysergové obecného vzorce XIX

CH.OH I ² kde R značí methyl nebo ethyl, připravených reakcí imidazolidu kyseliny lysergové vzorce I

CO-N ^=N

N ^xch₃ /1/

HN s aminoalkoholy obecného vzorce II

R η₂ν-^η-ch₂oh /11/ kde R má výše uvedený význam, v prostředí dimethylformamidu, vyznačený tím, že se přidá kyselina octová, citrónová nebo vinná do reakční směsi, vyloučí se nerozpustná sůl imidazolu, která se odfiltruje, k filtrátu se přidá kyselina maleinová a žádaný alkoholamld kyseliny lysergové se vyloučí ve formě těžko rozpustného maleinanu, tato sůl se po odfiltrování překrystaluje z vhodného rozpouštědla.

2. Způsob podle 1 vyznačený tím, že se k vysrážení nežádoucího imidazolu z reakční směsi použije s výhodou kyselina vinná.