JPS5885893A - ７−β−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 - Google Patents
７−β−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法Info
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- JPS5885893A JPS5885893A JP57193245A JP19324582A JPS5885893A JP S5885893 A JPS5885893 A JP S5885893A JP 57193245 A JP57193245 A JP 57193245A JP 19324582 A JP19324582 A JP 19324582A JP S5885893 A JPS5885893 A JP S5885893A
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- methyl
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- carboxymethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、構造式■
を有する７−β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シンーメトキシイミノアセトアミト”）−
１−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チ
アゾール−２−イル−チオメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸（一般名セフオジジン）の結晶質水溶性塩
類およびそれらの製造法に関するものである。
イル）−２−シンーメトキシイミノアセトアミト”）−
１−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チ
アゾール−２−イル−チオメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸（一般名セフオジジン）の結晶質水溶性塩
類およびそれらの製造法に関するものである。
セフオシジン（参照、はルギー特許第８６Ｓ６５２号）
は、高−抗菌活性および明確なβ−ラクタメース安定性
に加えて、きわたった長時間の***半減期を有している
。これらの性状は、当該薬物を有益な抗菌薬としている
。セフオシジンは、そのましい１１７）溶性の為に非経
口役８に使用されない。
は、高−抗菌活性および明確なβ−ラクタメース安定性
に加えて、きわたった長時間の***半減期を有している
。これらの性状は、当該薬物を有益な抗菌薬としている
。セフオシジンは、そのましい１１７）溶性の為に非経
口役８に使用されない。
一方、その非結晶質および結晶質水浴性塩類は。
非経口投与に著しく適している。セフオシジンの結晶質
水溶性塩類は、イルギー特許第８６５．６６２号には開
示されていない。
水溶性塩類は、イルギー特許第８６５．６６２号には開
示されていない。
多くの理由のため、セフオシジンの塩類を結晶形で得る
試みは価値あることである。それ故、通常は、高純度の
骸生成物は、結晶化によって得られる。さらに、塩類を
調製するのに用いられる溶媒類または他の物質類は、結
晶格子の中に介在するか吸収されているような場合、本
方法では、正確なまたは複製できる組成の生成物類を得
ることが可能である。この手段によって、生成物は容易
に標準規格に合せられる。さらＫは、結晶質物雀類は、
非晶質物質に比較しより容易に扱われる。
試みは価値あることである。それ故、通常は、高純度の
骸生成物は、結晶化によって得られる。さらに、塩類を
調製するのに用いられる溶媒類または他の物質類は、結
晶格子の中に介在するか吸収されているような場合、本
方法では、正確なまたは複製できる組成の生成物類を得
ることが可能である。この手段によって、生成物は容易
に標準規格に合せられる。さらＫは、結晶質物雀類は、
非晶質物質に比較しより容易に扱われる。
このこと（よ、たとえば濾過または遠心分離による該生
成物の単離を通じて特に１に要なことである。
成物の単離を通じて特に１に要なことである。
しかしながら、充填の容具度はたと夕ば情動性の増加に
よって高められる。
よって高められる。
しかるに、本発明は、構造式Ｉを布すセフオシジンの結
晶質水溶性塩類、ならびにその水および／または有機溶
媒類との付加物類または溶媒化合物類の製造を目的とす
る。非常に多様なセファロースポ１１ン類の結晶質塩類
を製造するための特許および他の文献で開示された製造
法のセフオシジンへの適用では期待した結果が得られな
かった。たとえば***特許公開公報＄１Ｅ２．７０８，
４５９号で開示されたセフオシキシムの結晶質ナトリウ
ム塩の製造法も成功裏には使用できなかった。本製造法
では、メタノール溶液からの当該塩の結晶化は、室温で
起る。しかしながら、セフオシジンの２ナトリウム塩の
溶解性は、他のセファロ−スポリン類のナトリウム塩に
比較し極端に高い。
晶質水溶性塩類、ならびにその水および／または有機溶
媒類との付加物類または溶媒化合物類の製造を目的とす
る。非常に多様なセファロースポ１１ン類の結晶質塩類
を製造するための特許および他の文献で開示された製造
法のセフオシジンへの適用では期待した結果が得られな
かった。たとえば***特許公開公報＄１Ｅ２．７０８，
４５９号で開示されたセフオシキシムの結晶質ナトリウ
ム塩の製造法も成功裏には使用できなかった。本製造法
では、メタノール溶液からの当該塩の結晶化は、室温で
起る。しかしながら、セフオシジンの２ナトリウム塩の
溶解性は、他のセファロ−スポリン類のナトリウム塩に
比較し極端に高い。
同様に、***特許公開公報館２，６１４，６６８号に開
示された、たとえばセフアゴリジン、セファロチンまた
はセファゾリンの結晶質ナトリウム塩類の製造のための
特殊な凍結乾燥法は、セフオシジンの４１晶質２す）
ＩＩウム塩を導いたにすぎなかった。
示された、たとえばセフアゴリジン、セファロチンまた
はセファゾリンの結晶質ナトリウム塩類の製造のための
特殊な凍結乾燥法は、セフオシジンの４１晶質２す）
ＩＩウム塩を導いたにすぎなかった。
当該技術の状態では、セフオシジンを卓越した結晶質塩
類へ変換が成功することは期待しえなかった。
類へ変換が成功することは期待しえなかった。
構造式ｌの酸と少くとも２倍等量の塩基性化合物と共に
水溶液とし、必要なら水と混和性有機溶媒を結晶化が起
るまで該水溶液へ添加することで、さらに望むならば当
該製造された付加物および溶媒和物より有機溶媒および
適宜に水が除去されることでセフオシジンの結晶質水溶
性塩類が得られることが判明した。
水溶液とし、必要なら水と混和性有機溶媒を結晶化が起
るまで該水溶液へ添加することで、さらに望むならば当
該製造された付加物および溶媒和物より有機溶媒および
適宜に水が除去されることでセフオシジンの結晶質水溶
性塩類が得られることが判明した。
当蚊塩基性化合物は、１モルのセフオシジンに対しわず
かに過剰に、好ましくは２モルが使用されつる。
かに過剰に、好ましくは２モルが使用されつる。
無機および有機塩基類は、本発明に基ずく当該塩類の製
造に対し適切なものである：この場合該塩基類は、たと
えばリチウム、ナ） １７ウムまたはカリウム、好まし
くはナトリウムおよびカリウムの如きアルカリ金属陽イ
オン類、しかし特に好ましくけ、たとえばｉグネシウム
およびカルシウムの如きアルカ１）土類金属陽イオン類
、アンモニウムまたはたとえばジエチルアンモニウムあ
るいはトリエチルアンモニウムの如き曾換されたアンモ
ニウムイオン類を含む。当し塩基類の陰イオン類は、水
酸イオン、重炭酸塩イオン、炭酸塩イオンまたは、炭素
原子数１〜８個、好ましくは１〜４個を有すたとえばギ
酸酢酸、プローオン酸、α−メチルプロピオン酸、２−
エチルヘキナン酸の如き有機酸の陰イオンであり、しか
しまた式中Ｒが炭素原子数１〜４個を有すたとえばメチ
ル、エチル、ｎ−ｉロピル、イソゾロビル、ｎ−ブチル
、イソブチル、２−メチルまたは第三級−ブチル、好ま
しくはメチルおよびエチル基の如きアルキル基である一
般弐ＲＯＯの陰イオン類でありうる。しかしながら、追
加的な、たぶん非常に適切である、陽イオン類は、たと
えば１１ジンあるいはアルギニンのプロトン化された型
のごとき塩基性アミノ酸類である。
造に対し適切なものである：この場合該塩基類は、たと
えばリチウム、ナ） １７ウムまたはカリウム、好まし
くはナトリウムおよびカリウムの如きアルカリ金属陽イ
オン類、しかし特に好ましくけ、たとえばｉグネシウム
およびカルシウムの如きアルカ１）土類金属陽イオン類
、アンモニウムまたはたとえばジエチルアンモニウムあ
るいはトリエチルアンモニウムの如き曾換されたアンモ
ニウムイオン類を含む。当し塩基類の陰イオン類は、水
酸イオン、重炭酸塩イオン、炭酸塩イオンまたは、炭素
原子数１〜８個、好ましくは１〜４個を有すたとえばギ
酸酢酸、プローオン酸、α−メチルプロピオン酸、２−
エチルヘキナン酸の如き有機酸の陰イオンであり、しか
しまた式中Ｒが炭素原子数１〜４個を有すたとえばメチ
ル、エチル、ｎ−ｉロピル、イソゾロビル、ｎ−ブチル
、イソブチル、２−メチルまたは第三級−ブチル、好ま
しくはメチルおよびエチル基の如きアルキル基である一
般弐ＲＯＯの陰イオン類でありうる。しかしながら、追
加的な、たぶん非常に適切である、陽イオン類は、たと
えば１１ジンあるいはアルギニンのプロトン化された型
のごとき塩基性アミノ酸類である。
水と混和しつる適切な有機１ｌＩＩ／＃類の例として、
エタノール、インプロパツール、プロパツール、ブタノ
ール、２−ブタノール、イソブタノール、第三級−メタ
ノール、アセトン、テトラヒト９０フラン、１．４−ジ
オキサンあるいはそれらの混合物がある。エタノール、
プロパぞノール、イソプロパツールおよびアセトンは、
特に好ましい。を全ｔ【結晶化のために、たとえば：ン
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエ
ンの如き水と非混和性の＃謀が、また水および水と混和
性の溶媒の混合液中で懸濁した結晶へ添加されつる。
エタノール、インプロパツール、プロパツール、ブタノ
ール、２−ブタノール、イソブタノール、第三級−メタ
ノール、アセトン、テトラヒト９０フラン、１．４−ジ
オキサンあるいはそれらの混合物がある。エタノール、
プロパぞノール、イソプロパツールおよびアセトンは、
特に好ましい。を全ｔ【結晶化のために、たとえば：ン
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエ
ンの如き水と非混和性の＃謀が、また水および水と混和
性の溶媒の混合液中で懸濁した結晶へ添加されつる。
本発明にもとすいて有機溶媒の添加により結晶化される
セフオシジン塩の水溶液濃度は、好都合には約５〜５０
％、好ましくは約１０〜５０％である。
セフオシジン塩の水溶液濃度は、好都合には約５〜５０
％、好ましくは約１０〜５０％である。
使用される有機溶媒あるいは有機溶媒混合液の全容量は
、該水溶液の約２０倍までである。等容量の使用もまた
ｂ［能であるが、しかし概して特別な有利性もない。該
水割液と有ｍｓ媒あるいは、有機溶媒類の混合物との混
和は、良質の結晶性さらにその結果、高純度生成物を得
るためにゆつくりと、たとすば滴下法で実施されるべき
である。
、該水溶液の約２０倍までである。等容量の使用もまた
ｂ［能であるが、しかし概して特別な有利性もない。該
水割液と有ｍｓ媒あるいは、有機溶媒類の混合物との混
和は、良質の結晶性さらにその結果、高純度生成物を得
るためにゆつくりと、たとすば滴下法で実施されるべき
である。
当該結晶化は、室温で都合よ〈実施される。しかしなが
ら、好結芽はたとえば０から６０℃でもまた得られてい
る。その後の＃）５時間あるいはそれｈｌ上の攪拌時間
は結晶化を完壁にする。
ら、好結芽はたとえば０から６０℃でもまた得られてい
る。その後の＃）５時間あるいはそれｈｌ上の攪拌時間
は結晶化を完壁にする。
このよう圧して得られたセフオａ）ジン塩類の結晶は、
たと犬ば７ＥｉＭの如き常用の実験室的方法により、希
望するなら無菌条件下で分離され、さらには、付着した
溶媒は、弱い真空条件下で除去される。付加物類あるい
は溶媒和物類としての当該結晶）ｔ、Ｊ１１モルあたり
２モルまでの水あるいは２モルまでの有ゆ溶媒をまだ含
有する。
たと犬ば７ＥｉＭの如き常用の実験室的方法により、希
望するなら無菌条件下で分離され、さらには、付着した
溶媒は、弱い真空条件下で除去される。付加物類あるい
は溶媒和物類としての当該結晶）ｔ、Ｊ１１モルあたり
２モルまでの水あるいは２モルまでの有ゆ溶媒をまだ含
有する。
結晶質生成物から有機溶媒の除去は種々の手段で実施さ
れうる。それ故、空気中（適当な、すなわち５０％以上
の湿度を含有する）あるいは温調空気下の気密容器中で
当該有機溶媒は水に交換されつる。水の取込みは、観し
て約１２−７２時間後に完結される。このようにして処
理された結晶はもはや有機溶媒は含有せず、塩１モル当
り６〜３．５モルの水をき有する。
れうる。それ故、空気中（適当な、すなわち５０％以上
の湿度を含有する）あるいは温調空気下の気密容器中で
当該有機溶媒は水に交換されつる。水の取込みは、観し
て約１２−７２時間後に完結される。このようにして処
理された結晶はもはや有機溶媒は含有せず、塩１モル当
り６〜３．５モルの水をき有する。
もし１過により得られた当該結晶が高真空度（１１１１
１１Ｈ？以下）に接しられると、たと丈ば濃硫酸あるい
は無水１１ン酸のみならず水酸化力１７ウムあるいは水
酸化ナト１１ウムさらにはシ１１カゲル（ブルーゲル）
の如き乾燥剤の存在下に有機溶媒および水が共に除去さ
れる。
１１Ｈ？以下）に接しられると、たと丈ば濃硫酸あるい
は無水１１ン酸のみならず水酸化力１７ウムあるいは水
酸化ナト１１ウムさらにはシ１１カゲル（ブルーゲル）
の如き乾燥剤の存在下に有機溶媒および水が共に除去さ
れる。
この′ような種晶が、結晶質生成物より有機溶媒を除去
すべく上Ｆした条件下にさらされると、塩１モル当り３
−３．５モルの水を再び吸収する、１７かし月下に定義
した結晶質特性は、消失しない。
すべく上Ｆした条件下にさらされると、塩１モル当り３
−３．５モルの水を再び吸収する、１７かし月下に定義
した結晶質特性は、消失しない。
水あるいは溶如を全く含有しない結晶質塩は、また有機
＃＃の作用によりｆ＃媒和物へ変換されつる。
＃＃の作用によりｆ＃媒和物へ変換されつる。
種々の水および溶媒な含有するセフオシジンの結晶質す
） ＩＪウム塩な用い実施された安定性調査は、特には
ほぼ完全無水の群では、たとえば６０℃で１ケ月間の保
存でも事実上抗菌作用の低下がないことを示し、それ故
に規定された水および溶媒含量さらには規定された結晶
性の当該塩の安定性に対する有益な効果が証明された。
） ＩＪウム塩な用い実施された安定性調査は、特には
ほぼ完全無水の群では、たとえば６０℃で１ケ月間の保
存でも事実上抗菌作用の低下がないことを示し、それ故
に規定された水および溶媒含量さらには規定された結晶
性の当該塩の安定性に対する有益な効果が証明された。
以下の実施例において本発明をさらに詳細に例証するが
、例示された実施例により本発明が制限されるものでは
ない。
、例示された実施例により本発明が制限されるものでは
ない。
実施４／４４１
７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノアセトアミ）”ｌ−５−（５
−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾール
−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン
６１２ナトリウムセフオシジン４６．０Ｐを１００１の
水に懸濁し。
２−シン−メトキシイミノアセトアミ）”ｌ−５−（５
−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾール
−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン
６１２ナトリウムセフオシジン４６．０Ｐを１００１の
水に懸濁し。
これｆｆ１３．２Ｐの無水炭酸水素す） ＩＪウムを添
加し、さらＫｉｔ混合液を完全Ｋｆｉ解するまで室温で
攪拌した。微黄伊を呈した皺溶液を２？の脱色用炭素と
共に攪拌し、１遇した。さらに、ｒ液を水で１５０ｄま
で希釈し、ついで、２５℃にて一定に攪拌しながら本溶
液にエタノール１００ｏＷＬｔを滴加した。エタノール
添加終了後、皺混合液をさらに氷冷下で攪拌し、その後
、固型分を戸別した。
加し、さらＫｉｔ混合液を完全Ｋｆｉ解するまで室温で
攪拌した。微黄伊を呈した皺溶液を２？の脱色用炭素と
共に攪拌し、１遇した。さらに、ｒ液を水で１５０ｄま
で希釈し、ついで、２５℃にて一定に攪拌しながら本溶
液にエタノール１００ｏＷＬｔを滴加した。エタノール
添加終了後、皺混合液をさらに氷冷下で攪拌し、その後
、固型分を戸別した。
セフオシジンの２ナトリウム塩３４．ＩＰが無色結晶と
して得られた・ 分析データ： Ｎａ 理険値６．４％（横
酸化残留物より） 実測値 ６．４慟Ｈ
２０理論値３．７ （１，５モル） （カールフイシキー法） 実測値 ６．
８エタノール 理論値 ９．
５（１，５モル）（ガスクロマトグラフィー法で）
実測値 ８５工Ｒ： β−ラクタム： １
．７７５傭−１’Ｈ−ＮＭＲ（ａ６−ＤＭＳＯ）：
δ＝２．１４（Ｓ：ρ見２−チアゾール）３．２３（
ＳＡＧす２−Ｃ０ＯＨおよびセフ−（−２−リ２） ３．２６（Ｓ ： ０Ｈ２−ＣＯＯＨおよ〆メセフー（
−２−ＯＨ２） ３Ｂ！ｌ（Ｓ： Ｎ−０−０Ｈ３） ４．０６．４．５１ （ＡＢ系ニ ーＦＨ２−Ｓ ： Ｊ ＝１３ Ｈｚ ）４．９２ （
ｄ ： Ｇ−６４： ） Ｊ＝５Ｈｚ５−０３（ｑ：Ｇ
−７−Ｈ： Ｊ＝５ＨｚＪ＝７Ｈｚ エタノールσ）共鳴 シグナル １０４： ｔ：鉗３ ３．４１：ｑ：す２ ６．６６（Ｓ：Ｇ−５−チアゾ
ール−Ｈ）Ｚ０２（幅広Ｓ；ＮＨ２） ９４２ （ｄ ： ＮＨＧＯ：Ｊ＝７Ｈｚ）Ｘ−線回折
パターン （Ｎ４−Ｆ”通板、−放射線ｘ＝ｔｓ４
１ｅｉ） ８．６６ １００ ７６６ α４６ ７．２５ Ｑ、５６ ５．５７ Ｑ、１７ ５．２２ （１４５ ４，９６０，５５ ４，６７０，０９ ４，５５０，５５ ４，５５α４６ ４．１０ α９Ｂ ＆９ Ｂ ０．４５ ９９０ ０．４０ ３．８１ ［１，４２ ｉ７９ ０．４３ ３．７５ ［１４０ 五６２ ［１１０ 五４７ ［１２６ ５，６９α４６ ３．２４ Ｑ、１７ ３．１５ Ｑ、０６ ３．０８ ０．１８ ２．８６ ０．０９ 十分な湿度を含有する空気中に１２−１６時間放置する
ことでこのような標品からエタノールを除去した。その
後では、懇−分光学においてエタノールは確りされえな
い、しかしＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析は最大
１％の含有を示すが、それは上記手段を延長することで
また除去されつる。
して得られた・ 分析データ： Ｎａ 理険値６．４％（横
酸化残留物より） 実測値 ６．４慟Ｈ
２０理論値３．７ （１，５モル） （カールフイシキー法） 実測値 ６．
８エタノール 理論値 ９．
５（１，５モル）（ガスクロマトグラフィー法で）
実測値 ８５工Ｒ： β−ラクタム： １
．７７５傭−１’Ｈ−ＮＭＲ（ａ６−ＤＭＳＯ）：
δ＝２．１４（Ｓ：ρ見２−チアゾール）３．２３（
ＳＡＧす２−Ｃ０ＯＨおよびセフ−（−２−リ２） ３．２６（Ｓ ： ０Ｈ２−ＣＯＯＨおよ〆メセフー（
−２−ＯＨ２） ３Ｂ！ｌ（Ｓ： Ｎ−０−０Ｈ３） ４．０６．４．５１ （ＡＢ系ニ ーＦＨ２−Ｓ ： Ｊ ＝１３ Ｈｚ ）４．９２ （
ｄ ： Ｇ−６４： ） Ｊ＝５Ｈｚ５−０３（ｑ：Ｇ
−７−Ｈ： Ｊ＝５ＨｚＪ＝７Ｈｚ エタノールσ）共鳴 シグナル １０４： ｔ：鉗３ ３．４１：ｑ：す２ ６．６６（Ｓ：Ｇ−５−チアゾ
ール−Ｈ）Ｚ０２（幅広Ｓ；ＮＨ２） ９４２ （ｄ ： ＮＨＧＯ：Ｊ＝７Ｈｚ）Ｘ−線回折
パターン （Ｎ４−Ｆ”通板、−放射線ｘ＝ｔｓ４
１ｅｉ） ８．６６ １００ ７６６ α４６ ７．２５ Ｑ、５６ ５．５７ Ｑ、１７ ５．２２ （１４５ ４，９６０，５５ ４，６７０，０９ ４，５５０，５５ ４，５５α４６ ４．１０ α９Ｂ ＆９ Ｂ ０．４５ ９９０ ０．４０ ３．８１ ［１，４２ ｉ７９ ０．４３ ３．７５ ［１４０ 五６２ ［１１０ 五４７ ［１２６ ５，６９α４６ ３．２４ Ｑ、１７ ３．１５ Ｑ、０６ ３．０８ ０．１８ ２．８６ ０．０９ 十分な湿度を含有する空気中に１２−１６時間放置する
ことでこのような標品からエタノールを除去した。その
後では、懇−分光学においてエタノールは確りされえな
い、しかしＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析は最大
１％の含有を示すが、それは上記手段を延長することで
また除去されつる。
実施ｆｌＪ ２
セフオシジン２ナトリウム
セフオシジン５１．０？および炭酸水素ナト１１ウム１
４．ＢＰを水２２０１に溶解させた。この溶液を室温で
イソプロノぞノール４！＋５０１１／へゆっくりと滴加
した。添加終了後に、最初には白濁した懸濁液より無色
結晶が沈殿した。ざらに４時間攪拌を続け、その後該固
型分吸引ｆ過し、さらに−昼夜乾燥した。４０℃／１５
０ｓｍＨ５’圧力下でシリカゲル（ブルーゲル）上でざ
らに８時間乾燥させた後、５４？の無色結晶状のセフオ
シジン・２ナトリ、ラムが得られた。
４．ＢＰを水２２０１に溶解させた。この溶液を室温で
イソプロノぞノール４！＋５０１１／へゆっくりと滴加
した。添加終了後に、最初には白濁した懸濁液より無色
結晶が沈殿した。ざらに４時間攪拌を続け、その後該固
型分吸引ｆ過し、さらに−昼夜乾燥した。４０℃／１５
０ｓｍＨ５’圧力下でシリカゲル（ブルーゲル）上でざ
らに８時間乾燥させた後、５４？の無色結晶状のセフオ
シジン・２ナトリ、ラムが得られた。
工Ｒニジβ−ラクタム： １．７７５ｃｍ−”実施例
３ セフオシジン５．８４Ｆおよび炭酸水素カリウム２．０
１を水３Ｑｍに溶解させ、さらに、濾過した。
３ セフオシジン５．８４Ｆおよび炭酸水素カリウム２．０
１を水３Ｑｍに溶解させ、さらに、濾過した。
蚊溶液Ｋ（：／プロパツール３０ｏＩｌｊを２０−２５
℃で添加し、さらに氷冷下で皺溶液をざらに１時間攪拌
した。戸別し、ＫＯＨ上で乾燥して、無色結晶状のセフ
オシジン・２カリウム塩を１４１得た。
℃で添加し、さらに氷冷下で皺溶液をざらに１時間攪拌
した。戸別し、ＫＯＨ上で乾燥して、無色結晶状のセフ
オシジン・２カリウム塩を１４１得た。
分析データ：
Ｈ２Ｏ理論値 １１％（Ｑ、５モル当り）（カールフ
ィシキー法） 実測値 １１％（イソプロノ
ノール） 理論値 ４．６％（Ｑ、５モ閥り
）（ガスクロマトグラフィー法で） 実測値 ５．４
％カリウム 理論値 １１１％（Ｗ
ｅ化残留物より） 実測値 １Ｑ、７％ＸＲニジ
β−ラクタム １．７７２ｍ−’Ｘ−線回析一リー
ン （Ｎｔ−、ｉ濾過板、銅放射−λ＝ｔ５４１８芙
） ３・９２ ０．８０ ６・７２ ０．６１ ３．６４ Ｑ、６４ ３．４３ Ｑ、５４ ｉ１３ ０．４４ ２．９７ ０．４３ 出発物質として用いたセフオシジンは、下記の方法で調
製されつる。
ィシキー法） 実測値 １１％（イソプロノ
ノール） 理論値 ４．６％（Ｑ、５モ閥り
）（ガスクロマトグラフィー法で） 実測値 ５．４
％カリウム 理論値 １１１％（Ｗ
ｅ化残留物より） 実測値 １Ｑ、７％ＸＲニジ
β−ラクタム １．７７２ｍ−’Ｘ−線回析一リー
ン （Ｎｔ−、ｉ濾過板、銅放射−λ＝ｔ５４１８芙
） ３・９２ ０．８０ ６・７２ ０．６１ ３．６４ Ｑ、６４ ３．４３ Ｑ、５４ ｉ１３ ０．４４ ２．９７ ０．４３ 出発物質として用いたセフオシジンは、下記の方法で調
製されつる。
２−（２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾー
ル−５−イル）−酢酸の６．１？・を７５ｍの水ＫＭ濁
し、さらに２２１Ｉｊ？の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨな６．５に調整した。１混合液を７０℃まで加熱し
、さらにセフオシジン１１９）をｔ有する７５１の水溶
液を２時間かけて皺温度で滴加した。＃混合液をさらに
７０℃に″Ｃ２時間攪拌し、さらＫ ２ＮＮａＯＨ溶液
（消費量：釣９−の２ＮＮａＯＨ溶液）を添加すること
ｋよってＦＨ値を６に一定に保持した。
ル−５−イル）−酢酸の６．１？・を７５ｍの水ＫＭ濁
し、さらに２２１Ｉｊ？の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨな６．５に調整した。１混合液を７０℃まで加熱し
、さらにセフオシジン１１９）をｔ有する７５１の水溶
液を２時間かけて皺温度で滴加した。＃混合液をさらに
７０℃に″Ｃ２時間攪拌し、さらＫ ２ＮＮａＯＨ溶液
（消費量：釣９−の２ＮＮａＯＨ溶液）を添加すること
ｋよってＦＨ値を６に一定に保持した。
最終的に、該混合液を２５℃まで冷却し、２ＮＨＧｔｑ
液約５８８１を添加し、ＣｐＨが２．８まで低下する）
さらＫＯ℃まで冷却した。沈殿物を吸引下Ｋｒ別し、２
００１１／の水と共和十分に攪拌した後、再び吸引して
戸別した後、さらに１００ｍ１ｊの水で洗浄した。Ｐ４
０□。上、２０℃、高真空度下で乾燥させた後、淡褐色
の生成物としてＩＱ、５Ｆのセフオシジンが得られた。
液約５８８１を添加し、ＣｐＨが２．８まで低下する）
さらＫＯ℃まで冷却した。沈殿物を吸引下Ｋｒ別し、２
００１１／の水と共和十分に攪拌した後、再び吸引して
戸別した後、さらに１００ｍ１ｊの水で洗浄した。Ｐ４
０□。上、２０℃、高真空度下で乾燥させた後、淡褐色
の生成物としてＩＱ、５Ｆのセフオシジンが得られた。
このようにして得られた１００？のセフオシジンを微粉
末化し、５００１の水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムと
共に水溶液とした。該溶液のｐＨを希塩酸で約６．５に
調整し、さらに懸濁物質類に由来するわずかに濁った核
溶液を１過し、ついで清澄な褐色Ｐ液を下記の如く調製
されたカラムへ導入した。
末化し、５００１の水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムと
共に水溶液とした。該溶液のｐＨを希塩酸で約６．５に
調整し、さらに懸濁物質類に由来するわずかに濁った核
溶液を１過し、ついで清澄な褐色Ｐ液を下記の如く調製
されたカラムへ導入した。
１に＃のポリスチレン吸着剤ＨＰ ２０ （ＸＡＤ２お
よび類ａｔ物もまた適合する）を−メタノールで彬潤さ
せ、全量が４５×１０ｃＩＲのクロマトグラフィー用カ
ラムへ充填し、さらにメタノールが無くなるまｆ水で洗
浄した。
よび類ａｔ物もまた適合する）を−メタノールで彬潤さ
せ、全量が４５×１０ｃＩＲのクロマトグラフィー用カ
ラムへ充填し、さらにメタノールが無くなるまｆ水で洗
浄した。
カラムへ導かれた粗セフオシジン・ナトリウム塩溶液を
、６リツトルの水で洗浄した。１．６リツトルからなる
第１分画は、生成物を含まず廃棄される。残部の溶出液
を攪拌し、ＰＨ５まで酸性化サセ、少量の結晶核を添加
した後環境温度を保持しつつＰＨ２，８までゆっくりと
酸性化させた。さらに６０分間攪拌を続け、ついで固型
分を戸別した。五酸化リン上で徹底的に乾燥させた後の
収量＝８２？の無色結晶型のセフオシジン。
、６リツトルの水で洗浄した。１．６リツトルからなる
第１分画は、生成物を含まず廃棄される。残部の溶出液
を攪拌し、ＰＨ５まで酸性化サセ、少量の結晶核を添加
した後環境温度を保持しつつＰＨ２，８までゆっくりと
酸性化させた。さらに６０分間攪拌を続け、ついで固型
分を戸別した。五酸化リン上で徹底的に乾燥させた後の
収量＝８２？の無色結晶型のセフオシジン。
特許出願人 ヘキストウ７クチエンゲゼルシヤフト第
１頁の続き ０発 明 者 ユルゲン・プラムバッハドイツ連邦共和
国デー６０００フラ ンクフルト・アム・マイン７１メ ルジガー・ヴエッグｌアー ０発 明 者 ヴアルター・デュールクハイマドイッ連
邦共和国デー６２３４ハッ タースハイム・アム・マイン・ イム・レルヘンフエルト４５ ０発 明 者 クラウス・フライシュマンドイツ連邦共
和国デー６５００マイ ンツ・ヴインケルガーゼ８
１頁の続き ０発 明 者 ユルゲン・プラムバッハドイツ連邦共和
国デー６０００フラ ンクフルト・アム・マイン７１メ ルジガー・ヴエッグｌアー ０発 明 者 ヴアルター・デュールクハイマドイッ連
邦共和国デー６２３４ハッ タースハイム・アム・マイン・ イム・レルヘンフエルト４５ ０発 明 者 クラウス・フライシュマンドイツ連邦共
和国デー６５００マイ ンツ・ヴインケルガーゼ８
Claims (4)
- （１）７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸の結晶質水溶性塩、およびその水および／または
有機溶媒類との付加物類および＃ｌ媒和物類。 - （２）７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４・−
イル）−２−シンーメトキシイ建ノア竜トアミｒ〕−３
−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チア
ゾール−２−イルチオメチル）セフ−５−エム−４−カ
ルボン酸、およびその水および／または有機溶媒類との
付加物類および溶媒和物類の製造方法であって、該方法
は、少くとも２倍等量の塩基性化合物を含有する水に７
−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−メトキシイミノアセトアミド”〕−５−＜５−
カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾール−
２−イルチオメチル）セフ−６−エム−４−カルボン酸
を溶解させ、晶出が起るまで水混和性有機溶媒を添加し
、さらに必要なら、当＃製造された付加物またはｔｊｔ
和物から有機＃媒および適宜に水を除去することからな
り、更に有機ｆｇ媒の作用によってその後も俗書和物へ
転換させることもできることを製置とする方法。 - （３） 特許請求の範囲第１項で請求されたセエフエ
ム誘導体を含有する、細菌感染に対し有効な製剤。 - （４）細菌感染に対し有効な製剤の製造方法であって該
方法は、特許請求の範囲館１項で請求されたセエフエム
誘導体を適宜、常用の製剤用駄形剤類または希釈剤類と
共に投与に適合した剤型へ調製することからなる。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813143537 DE3143537A1 (de) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3143537.8 | 1981-11-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885893A true JPS5885893A (ja) | 1983-05-23 |
| JPH045038B2 JPH045038B2 (ja) | 1992-01-30 |
Family
ID=6145473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57193245A Granted JPS5885893A (ja) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | ７−β−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590267A (ja) |
| EP (1) | EP0078532B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5885893A (ja) |
| KR (1) | KR880001412B1 (ja) |
| AT (1) | ATE24729T1 (ja) |
| CA (1) | CA1186682A (ja) |
| CS (1) | CS415691A3 (ja) |
| DE (2) | DE3143537A1 (ja) |
| DK (1) | DK163360C (ja) |
| ES (1) | ES8307823A1 (ja) |
| FI (1) | FI75573C (ja) |
| GR (1) | GR76735B (ja) |
| HU (1) | HU188604B (ja) |
| IE (1) | IE54066B1 (ja) |
| IL (1) | IL67134A (ja) |
| MA (1) | MA19638A1 (ja) |
| NO (1) | NO160582C (ja) |
| NZ (1) | NZ202332A (ja) |
| PH (1) | PH20488A (ja) |
| PT (1) | PT75778A (ja) |
| ZA (1) | ZA828004B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008079223A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Audio Technica Corp | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| DE3923541A1 (de) * | 1989-07-15 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN101723958B (zh) * | 2008-10-22 | 2011-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN101830915A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN102796118B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-04 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 |
| CN102898443B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-12-16 | 天津青松华药医药有限公司 | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
| CN104031066B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-06-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN108976247A (zh) * | 2018-10-22 | 2018-12-11 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪钠的精制方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-11-03 DE DE19813143537 patent/DE3143537A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-01 GR GR69684A patent/GR76735B/el unknown
- 1982-11-01 KR KR8204907A patent/KR880001412B1/ko active
- 1982-11-01 FI FI823718A patent/FI75573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 NO NO823625A patent/NO160582C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 NZ NZ202332A patent/NZ202332A/en unknown
- 1982-11-01 IL IL67134A patent/IL67134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 PH PH28074A patent/PH20488A/en unknown
- 1982-11-02 DK DK486482A patent/DK163360C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 EP EP82110072A patent/EP0078532B1/de not_active Expired
- 1982-11-02 ES ES517024A patent/ES8307823A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 IE IE2617/82A patent/IE54066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CA CA000414646A patent/CA1186682A/en not_active Expired
- 1982-11-02 ZA ZA828004A patent/ZA828004B/xx unknown
- 1982-11-02 AT AT82110072T patent/ATE24729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 PT PT75778A patent/PT75778A/pt unknown
- 1982-11-02 HU HU823506A patent/HU188604B/hu unknown
- 1982-11-02 DE DE8282110072T patent/DE3274984D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 JP JP57193245A patent/JPS5885893A/ja active Granted
- 1982-11-03 MA MA19850A patent/MA19638A1/fr unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,406 patent/US4590267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914156A patent/CS415691A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008079223A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Audio Technica Corp | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
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